JP2002012591A - Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 安価な前駆体からＢＣＨ−１８９の類似体を
提供すること。 【解決手段】 式： 【化１】 を有し、ここでＲは水素、アルキル、シリルおよびアシ
ルからなる群から選択される、エナンチオマー富化され
た化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウィルス性ヌク
レオシド類似体、特にＢＣＨ−１８９（２′，３′−ジ
デオキシ−３′−チア−シチジン）を調製するための組
成物および方法に関する。さらに詳細には、本発明は、
ＢＣＨ−１８９および関連化合物のβ異性体の選択的合
成、およびエナンチオマーについて富化されたＢＣＨ−
１８９および関連化合物の選択的合成に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８１年に、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）およびその前駆症であるＡＩＤＳ関連合併
症（ＡＲＣ）として知られるようになった疾病について
証拠文献が出始めた。１９８３年にはＡＩＤＳの原因
は、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ＨＩＶ−１）と命
名されたウィルスであることが確立された。通常、この
ウィルスに感染した人は、いつかはＡＩＤＳを発症する
ことになる；ＡＩＤＳについての知られている全ての症
例は、最終的には常に死に至っている。

【０００３】ＡＩＤＳという疾病は、ＨＩＶ−１ウィル
スの複雑なライフサイクルの最終的な結果である。ビリ
オンのライフサイクルは、宿主ヒトＴ−４リンパ球免疫
細胞に、ビリオンの保護コート表面上の糖タンパク質と
リンパ球細胞上のＣＤ４糖タンパク質との結合を介して
結合した、ビリオンに始まる。結合するとビリオンは、
その糖タンパク質コートを脱ぎ捨てて、宿主細胞の膜内
に侵入し、そのＲＮＡコートを脱ぐ。ビリオンの酵素、
逆転写酵素は、ＲＮＡから一重鎖のＤＮＡを転写する工
程を制御する。このウィルスのＲＮＡは分解され、第２
のＤＮＡ鎖がつくられる。こうして二重鎖となったＤＮ
Ａは、ヒト細胞遺伝子に組み込まれ、これらの遺伝子が
細胞複製に使用される。

【０００４】この時点で、ヒト細胞は、細胞自身のＲＮ
Ａポリメラーゼを用いて、組み込まれたＤＮＡをウィル
スのＲＮＡへ転写することにより、その複製を行なう。
ウィルスＲＮＡは、糖タンパク質、構造タンパク質およ
びウィルス酵素に転写され、これらはウィルスＲＮＡと
一緒に元のウィルスに組み立てられる。宿主細胞は、Ｔ
−４リンパ球ではなくて新たなビリオン細胞の発芽で、
その複製ステップを終える。このようにして、ＨＩＶ−
１ウィルスの数は増加し、一方でＴ−４リンパ球の数は
減少していく。

【０００５】ビリオンのライフサイクルのほとんどの期
間が免疫細胞内の潜伏期間に費されるので、侵入したビ
リオンを死滅させる典型的なヒト免疫系の応答は困難を
背負っている。さらに、新たなビリオン細胞を形成する
際に使用される、ウィルスの逆転写酵素は、非常に特異
的というわけではなく、転写ミスを生じる結果、継続的
にウィルスの保護コート表面上の糖タンパク質の変化が
起こる。この特異性の欠除は、免疫系の効力を減じる。
なぜなら、１つの糖タンパク質に対して特異的につくら
れた抗体は、他に対しては不用であり得、そのためウィ
ルスの攻撃に利用できる抗体の数が少なくなるからであ
る。ウィルスは続けて増殖し、免疫応答系は引続き弱め
られる。結局、ＨＩＶは、身体の免疫系に大きな空隙地
帯をつくったまま保ち、これは日和見感染の発生を可能
にして、抗ウィルス剤および／または免疫モジュレータ
ーの投与がなければ、確実に死をもたらすことになる。

【０００６】抗ウィスル剤の標的として認識されてい
る、このウィルスのライフサイクルには３つの重要な点
がある：（１）ビリオンのＴ−４リンパ球またはマクロ
ファージのサイトヘの最初の結合、（２）ウィルスＲＮ
ＡからウィルスＤＮＡへの転写および（３）複製の間の
新たなビリオン細胞の組立て。

【０００７】第２の重要な点における、即ちウィルスＲ
ＮＡからウィルスＤＮＡへの転写工程における、ウィル
スの抑制は、ＡＩＤＳ治療に用いられる療法の大部分を
占める。この転写は、ビリオンの遺伝子がＲＮＡ内にコ
ードされ；宿主細胞はＤＮＡだけを読むので、ビリオン
が複製するためには生じなければならない工程である。
逆転写酵素にウィルスのＤＮＡの形成を完了させないよ
うにする薬剤を導入することによって、ＨＩＶ−１の複
製は停止し得る。

【０００８】３′−アジド−３′−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ＤＤ
Ｃ）、２′，３′−ジデオキシチミジエン（Ｄ４Ｔ）、
２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）およびこれ
らのヌクレオシドの種々のフルオロ−誘導体のような、
ヌクレオシド類似体は、逆転写酵素の段階でのＨＩＶ複
製の停止において、比較的有効である。また別の有望な
逆転写酵素抑制剤は、２′，３′−ジデオキシ−３′−
チア−シチジン（ＢＣＨ−１８９）である。これは、ヌ
クレオシドの糖成分が置き換わってオキサチオラン環を
含む。

【０００９】ＡＺＴは、宿主Ｔ−４リンパ球細胞内部の
ウィルスのＤＮＡの形成を妨げるので、有効な抗ＨＩＶ
薬剤である。ＡＺＴが細胞に入ると、細胞キナーゼは、
ＡＺＴをＡＺＴトリホスフェートにリン酸化することに
より、ＡＺＴを活性化する。その後、ＡＺＴトリホスフ
ェートは、ＨＩＶ逆転写酵素のリセブター部位に対し、
天然のチミジンヌクレオシドと競合する。天然のヌクレ
オシドは、２つの活性化末端を有している。１つは前の
ヌクレオシドと結びつくため、もう１つは次のヌクレオ
シドと結合するためである。ＡＺＴ分子は、１つ目の反
応末端のみを有する；アジドは３′，５′−ホスホジエ
ステルを続くヌクレオシドのリボース成分と共に形成し
得ないので、ＡＺＴアジド基は、一度ＨＩＶ酵素部位内
部に入ると、ウィルスのＤＮＡ形成を終結する。

【００１０】ＡＺＴの臨床上の利点は、延命性を増し、
日和見感染の頻度および重篤性を減らし、および末梢Ｃ
Ｄ４リンパ球数を増やすことにある。ＨＩＶ−１活性を
トラックするために用いられる抗原であるウィルスｐ２
４の、免疫吸着アッセイは、ＡＺＴの使用に伴い著しい
低下を示す。しかし、ＡＺＴの利点は、骨髄抑制、吐き
気、筋肉痛、不眠症、ひどい頭痛、貧血末梢神経疾患お
よび発作といった重要な副作用に対しても比較検討しな
ければならない。さらに、ＡＺＴの効果が見られるまで
には治療後最低６週間を要するのに対して、これらの好
ましくない副作用は処置のすぐ後で生じる。

【００１１】ＤＤＣおよびＤ４Ｔは共に、ＡＺＴと同様
の（Ｄ４Ｔ）または優れた（ＤＤＣ）活性を有する、Ｈ
ＩＶ複製の強力な抑制剤である。しかし、ＤＤＣおよび
Ｄ４Ｔは共に、各々の天然の類似体より低い効率で５′
トリホスフェートに変換され、デアミナーゼとホスフォ
リラーゼに耐性を有している。臨床的には、双方の化合
物には毒性がある。現在、ＤＤＩは、ＡＩＤＳの処置の
ためにＡＺＴと組み合わせて使用される。しかし、ＤＤ
Ｉは、散在性の膵炎および末梢神経症等の副作用を有す
る。３′−フルオロ−２′−３−ジデオキシチミジンに
関する初期の試験は、抗ウィルス活性がＡＺＴの活性と
対等のものであることを示す。

【００１２】ＢＣＨ−１８９に関する最近の試験では、
ＡＺＴおよびＤＤＣの副作用である衰退の原因となる細
胞毒性を持たずに、ＡＺＴおよびＤＤＣと同様の抗ＨＩ
Ｖ活性を有することが示された。この薬剤を使用する臨
床試験および処置には、ＢＣＨ−１８９の十分な量が必
要である。

【００１３】ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を
合成する、共通して用いられる化学的アプローチは、２
つの広い範疇に分類される：（１）元のヌクレオシド
を、炭水化物、塩基またはその両方を変換することによ
り改変するものおよび（２）炭水化物を改変し、塩基ま
たはその合成前駆体を合成の適切な段階で組み込むも
の。ＢＣＨ−１８９は、炭化水素環の炭素原子が硫黄原
子に置き換わっているので、第２のアプローチがさらに
適切である。β異性体だけが有用な生物学的活性を示す
ため、この後者の戦略において最も重要な因子は、塩基
をグリコシル化反応において炭水化物環のβ面から送り
込むことである。

【００１４】当該技術分野では、塩基を炭化水素のアノ
マーの中心に立体異性選択的に導入することは、炭水化
物環の２−置換基の隣接基を用いることによって制御さ
れ得ることは周知である（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１４：
１２３４（１９８１））。しかし、ＢＣＨ−１８９およ
びその類似体は２−置換基を持っていない。そのため、
制御性でかつ脱離が可能な官能基を導入する、さらなる
段階が合成に組み込まれない限り、この方法を利用でき
ない。合成段階が増加すると、合成全体の効率が下が
る。

【００１５】当該技術分野では、「所望されないα−ヌ
クレオシドの相当量が、２′−デオキシリボシド（ｄｅ
ｏｘｙｒｉｂｏｓｉｄｅｓ）の合成中に常に形成され
る」こともまた知られている（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１
４：１２４４（１９８１））。さらに、この引例は、ヌ
クレオシド合成においてＳｎＣｌ４のような簡単なＦｒ
ｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の使用が、反応混合物の
後処理において望ましくないエマルジョンを生成し、α
およびβ異性体の複合混合物を生じ、およびＳｎＣｌ_４
とさらに塩基性のシリル化されたヘテロ環、例えばシリ
ル化されたシトシンとの間の安定なδ−複合体を導くこ
とを教示している。これらの複合体は、より長い反応時
間を要し、収率は低く、好ましくない、非天然のＮ−３
−ヌクレオシドを生じる。従って、従来技術は、触媒と
してトリメチルシリルトリフレートまたはトリメチルシ
リルパークロレートを、ピリミジン塩基と炭水化物環と
をカップリングする間に使用して、生物学的に活性なβ
異性体を高収率で得ることを教示している。しかし、Ｂ
ＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を合成するた
めにこれらの触媒を使用すると、β異性体を優先的には
生成しない；これらの反応は、およそ５０：５０の割合
で異性体を生じる。

【００１６】従って、ＢＣＨ−１８９およびその類似体
の効率的な合成経路が必要とされている。これらの化合
物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連するβ−類似
体、の生物学的に活性な異性体の立体異性選択的合成経
路の必要もある。さらに、エナンチオマーの一方は不活
性であり、そのため５０％は不純物であるので、エナン
チオマーについて富化されたβ−ＢＣＨ−１８９の立体
異性選択的な合成経路も必要である。

【００１７】

【発明の開示】本発明は、安価な前駆体からの、ＢＣＨ
−１８９およびＢＣＨ−１８９の種々の類似体の非常に
効率的な、必要に応じて官能基を導入することのでき
る、合成経路の発見に関する。この合成経路により、こ
れらの化合物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連する
化合物、の生物学的に活性な異性体の立体異性選択的な
調製が可能になる。さらに、ヌクレオシドの４′位の立
体化学は制御し得、エナンチオマーについて富化された
β−ＢＣＨ−１８９およびその類似体を生成し得る。用
語「ＢＣＨ−１８９類似体」は、置換１，３−オキサチ
オランに結合した、５位が置換されたピリミジン塩基か
ら形成されたヌクレオシドを意味する。

【００１８】本発明の方法は、式ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２
−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、シリルまたはアシル基
のような保護基である）を有するアリルエーテルまたは
エステルをオゾン化し、式ＯＨＣ−ＣＨ_２−ＯＲを有す
るグリコアルデヒドを形成する工程；チオグリコール酸
をグリコアルデヒドに加え、式２−（Ｒ−オキシ）−メ
チル−５−オキソ−１，３−オキサチオランで示される
ラクトンを形成し；このラクトンをオキサチオラン環の
５位でその対応するカルボキシレートに変換し；このア
セテートを、シリル化されたピリミジン塩基と、有効量
のＳｎＣｌ４の存在下でカップリングし、５′−（Ｒ−
オキシ）−２′，３−ジデオキシ−３′−チア−ヌクレ
オシド類似体のβ異性体を形成する工程；およびこのＲ
保護基を水素で置換し、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−
１８９の類似体を形成する工程を包含する。

【００１９】本発明は、酵素による立体異性的な選択が
なされ得るように、適切なＲ保護基を選択することによ
って、４′位でエナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８
９またはＢＣＨ−１８９類似体の生成に用いられ得る。
例えば、このＲ保護基は、ブタ肝臓エステラーゼによる
立体異性選択的な酵素加水分解を行ない得るために、オ
キサチオランラクトンの２位での置換基がブチリルオキ
シであるように選択され得る。得られた光学的に活性な
加水分解されたラクトンは、その後、対応するジアセテ
ートに変換され得、シリル化されたピリミジン塩基と上
記のように結合され得る。

【００２０】従って、本発明の目的の１つは、このＢＣ
Ｈ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似体のβ異性体を高
収率で調製するための効率的な方法を提供することであ
る。さらに、本発明のもう１つの目的は、ＢＣＨ−１８
９およびＢＣＨ−１８９の類似体のラセミ混合体ではな
く、１種類だけの光学異性体を生成するための合成方法
を提供することである。本発明のさらなる目的は、エナ
ンチオマー富化されたβ−ＢＣＨ−１８９を生成する合
成経路を提供することである。

【００２１】さらに、本発明のもう１つの目的は、式２
−（Ｒ−オキシメチル−５−アシルオキシ−１，３−オ
キサチオランで示される、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ
−１８９類似体がそれから合成され得る中間体（ここで
Ｒはアルキル、シリルまたはアシル基のような保護基で
ある）、およびこれらの化合物を調製する方法を提供す
ることである。さらに、本発明の１つの目的は、エナン
チオマー富化された、２−アセトキシメチル−５−アセ
トキシ−１，３，−オキサチオランおよび２−ブトキシ
メチル−５−オキソ−１，３，−オキサチオランおよび
これらの化合物の調製方法を提供することである。

【００２２】本発明のまた別の目的は、式：

【００２３】

【化６】 を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９
類似体が合成され得る、中間体およびこれらの化合物の
調製方法を提供することであって、上記式において、Ｒ
はアルキル、シリルまたはアシルのような保護基であ
り、Ｙは水素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキ
ル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレ
ノアリールであり得る。

【００２４】さらに、本発明は、式：

【００２５】

【化７】 を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９
類似体が合成され得る、中間体およびこれらの化合物の
調製方法を提供し、上記式において、Ｒはアルキル、シ
リルまたはアシルのような保護基であり、Ｙは水素、メ
チル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、
セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、チオアリールおよびセレノアリールであり得
る。

【００２６】

【発明を実施するための最良の態様】ＢＣＨ−１８９
は、式：

【００２７】

【化８】 の化合物である。

【００２８】本発明のＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１
８９類似体の調製のための工程を、図１に説明する。１
のアリルエステルまたはエステルは、オゾン化され、ア
ルデヒド２を生じる。このアルデヒド２はチオグリコー
ル酸と反応して、ラクトン３を生じる。このラクトン３
は、還元剤；例えば、ジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムハイドライド（「Ｒｅｄ−Ａ
ｌ」^ＴＭと呼ばれる、３．４モルのトルエン溶液として
市販で入手し得る）およびＮａＢＨ_４；で処理され、続
いてカルボン酸無水物で処理され、カルボキシレート４
を生成する。このカルボキシレートはシリル化されたピ
リミジン塩基と、ＳｎＣｌ_４のような立体異性特異的カ
ップリングを触媒し得る、ルイス酸の存在下でカップリ
ングされ、置換ヌクレオシド５のβ異性体を、本質的に
１００：０の割合のβ：α異性体が生じる。置換された
ヌクレオシド５を脱保護して、ＢＣＨ−１８９またはＢ
ＣＨ−１８９類似体６を生成する。

【００２９】この工程は、４′位でエナンチオマー富化
されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を生
成するように、調整し得る。これは、ブタ肝臓エステラ
ーゼ、ブタ膵臓リパーゼまたはズブチリシンまたは３を
立体異性選択的に加水分解するその他の酵素のような酵
素で、３の立体異性選択的な酵素加水分解をなし得るよ
うに、適切なＲ保護基を選択することによりなされ得
る。得られた光学活性な３は、エナンチオマー富化され
たカルボキシレート４に変換され、上記のようにシリル
化されたピリミジン塩基とカップリングされ得、エナン
チオマー富化されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８
９類似体を生成する。

【００３０】１のこの保護基Ｒは、最終段階（５から６
の形への脱保護）が実施されるまで対応するアルコール
を保護するために、選択され得る。さらに、この保護基
は、所望するならば、後にエナンチオ−選択的加水分解
反応において使用される酵素の認識部位をさらに提供す
るために、選択され得る。例えば、本明細書中に詳細に
説明される方法による、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵
臓リパーゼ、またはズブチリシンを用いる処理により、
ＢＣＨ−１８９のβ異性体のアルキルエステルは、その
（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとに
分離され得る。この様に機能する基は、いかなる基も使
用され得る。例えば、アルキル、シリルおよびアシル保
護基またはこれらの基と実質的に同様の特性を有する基
が使用され得る。

【００３１】ここで使用されるアルキル保護基は、トリ
フェニルメチルまたは実質的にトリフェニルメチルと同
様の保護特性を有するアルキル基である。ここで使用さ
れるシリル保護基は、式：

【００３２】

【化９】 を有する３置換されたシリル基である。ここでＲ_１、Ｒ
_２およびＲ_３が低級−アルキル、例えばメチル、エチ
ル、ブチルおよび炭素原子が５個またはそれ以下のアル
キル；またはフェニルであり得る。さらに、Ｒ_１は、Ｒ
_２と同一であり得；Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はすべて同一
で有り得る。シリル保護基の例は、トリメチルシリルお
よびｔ−ブチルジフェニルシリルを含むが、これらに限
定はされない。

【００３３】アシル保護基（１にあるような）またはカ
ルボキシレート（４にあるような）を述べるためにここ
で使用されるアシル基は、式：

【００３４】

【化１０】 を有する。ここでＲ′は低級アルキル、例えば、メチ
ル、エチル、ブチルおよび炭素原子を５個またはそれ以
下のアルキル；アルキル基が１つ、２つまたはそれ以上
の簡単な置換基（この置換基はアミノ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、フェニル、および例えばメトキシおよびエト
キシのような低級アルコキシを含むが、これらに限定さ
れない）で置換された置換低級アルキル、；フェニル；
フェニル基が１つ、２つまたはそれ以上の簡単な置換基
で置換された置換フェニル（この置換基は低級アルキ
ル、クロロおよびブロモ、スルファト、スルフォニルオ
キシ、カルボキシル、例えばカルボメトキシおよびカル
ボエトキシ等のカルボ−低級−アルコキシ、アミノ、例
えばメチルアミノ、アミド、ヒドロキシ等のモノおよび
ジ低級アルキルアミノ、例えばメトキシおよびエトキシ
等の低級アルコキシ、アセトキシ等の低級−アルカノイ
ルオキシを含むがこれらに限定はされない）を含むが、
これらに限定はされない。

【００３５】ここで使用するシリル化されたピリミジン
塩基は、式：

【００３６】

【化１１】 を有し、ここでＸは３置換されたシリルオキシまたは３
置換されたシリルアミノ基のどちらかであり、Ｚは３置
換されたシリル基であり、およびＹはさらに以下に記載
される、化合物である。ここで使用される３置換された
シリル基が、式：

【００３７】

【化１２】 を有する基であり、ここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３が低級
−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチルおよび炭素
原子が５個またはそれ以下のアルキル、またはフェニル
であり得る。さらに、Ｒ_１は、Ｒ_２と同一であり得；Ｒ
_１、Ｒ_２およびＲ _３はすべて同一で有り得る。３置換さ
れたシリル基の例は、トリメチルシリルおよびｔ−ブチ
ルジフェニルシリルを含むが、これらに限定はされな
い。

【００３８】シリル化されたピリミジン塩基は、シリル
化（ｓｉｌｙａｔｅｄ）されたピリミジン塩基の５位
（図１のＹ置換基）において種々のＹ置換基によって、
ＢＣＨ−１８９類似体の輸送特性または代謝速度などの
特性を改善するために置換され得る。この置換基は、水
素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオア
ルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリール
を含むが、これらに限定はされない。

【００３９】図２、３および４、および下記の記述にお
いて、本発明に記載のＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１
８９の類似体の合成を例示する。

【００４０】図２は、アリルアルコール７を出発物質と
する、ＢＣＨ−１８９の合成を示す。ＮａＨオイル懸濁
液（４．５ｇ、６０％、１１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦで
２回（１００ｍｌ×２）洗浄し、得られた固体をＴＨＦ
（３００ｍｌ）中に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷却
し、アリルアルコール７（６．８ｍｌ、１００ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌
した。ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（２５．
８ｍｌ、１００．８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加
え、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この溶液
を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル
（２００ｍｌ×２）で抽出した。この抽出物を合わせ
て、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮
した。その残渣を減圧下（０．５〜０．６ｍｍＨｇで９
０〜１００℃）で蒸留して、無色の液体８（２８ｇ、９
４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。

【００４１】（^１Ｈ ＮＭＲ：７．７０−７．３５（１
０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；５．９３（１Ｈ，ｍ，
Ｈ_２）；５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ_１）Ｊ＝１．４およ
び１４．４Ｈｚ；５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ_１）Ｊ＝
１．４および８．７Ｈｚ；４．２１（２Ｈ，ｍ，
Ｈ_３）；１．０７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））

【００４２】シリルアリルエーテル８（１５．５ｇ、５
２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）に溶解
させ、−７８℃でオゾン化した。オゾン化が完了してか
ら、ＤＭＳ（１５ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ、３．９当量）
を−７８℃で加え、この混合物を室温にまで戻し、一晩
撹拌した。この溶液を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これを、減
圧下（０．５〜０．６ｍｍＨｇで１００〜１１０℃）で
蒸留して、無色の液体９（１５．０ｇ、５０．３ｍｍｏ
ｌ、９６％）を得た。

【００４３】（^１Ｈ ＮＭＲ：９．７４（１Ｈ，ｓ，Ｈ
−ＣＯ）；７．７０−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−
Ｈ）；４．２１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ_２）；１．２２（９
Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））

【００４４】シリル化されたグリコアルデヒド９（１
５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍ
ｌ）に溶解させ、チオグリコール酸（３．５０ｍｌ、５
０．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を２時間還
流し、得られた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで除
去した。この溶液を室温にまで戻し、飽和ＮａＨＣＯ_３
溶液で洗浄し、この水性洗浄液をジエチルエーテル（２
００ｍｌ×２）で抽出した。この抽出物を合わせて、水
（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、
濾過し、濃縮して、無色のオイル１０（１６．５ｇ、４
４．３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。これは減圧下で徐々
に固化した。ヘキサンからの再結晶化により、白色固体
１０（１５．８ｇ、８４％）を得た。

【００４５】（^１Ｈ ＮＭＲ：７．７２−７．３８（１
０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｈ_２）
Ｊ＝２．７Ｈｚ；３．９３（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ_２Ｏ）
Ｊ＝９．３Ｈｚ；３．８１（１Ｈ，ｄ，１Ｈ_４）Ｊ＝１
３．８Ｈｚ；３．７９（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ_２Ｏ）；
３．５８（１Ｈ，ｄ，１Ｈ_４）；１．０２（９Ｈ，ｓ，
ｔ−Ｂｕ））

【００４６】２−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキ
シ）−メチル−５−オキソ−１，２−オキサチオラン１
０（５．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５
０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を−７８℃にまで冷却し
た。Ｄｉｂａｌ−Ｈ溶液（１４ｍｌ、１．０Ｍヘキサン
溶液、１４ｍｍｏｌ）を、内部温度を常に−７０℃より
低く保ちながら、滴下して加えた。滴下が完了した後、
この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。無水酢酸
（５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に
まで戻し、一晩撹拌した。水（５ｍｌ）をこの混合物に
加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混
合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で蒸留し、Ｍｇ
ＳＯ_４（４０ｇ）を加え、この混合物を室温で１時間強
く撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を
２０％酢酸エチルヘキサン溶液でフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、無色の液体１１（３．６０ｇ、８．６
４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。これは６：１のアノマー
混合物であった。

【００４７】（主要な異性体の^１Ｈ ＮＭＲ：７．７０
−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；６．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｈ_５）Ｊ＝４．４Ｈｚ；５．４７（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_２）；４．２０−３．６０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ
_２Ｏ）；３．２７（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ _４）Ｊ＝４．４お
よび１１．４Ｈｚ；３．０９（１Ｈ，ｄ，１Ｈ_４）Ｊ＝
１１．４Ｈｚ；２．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ＣＯ）；
１．０５（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；少ない方の異性体の
^１Ｈ ＮＭＲ：７．７０−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香
族−Ｈ）；６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ_５）Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ；５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｈ _２）；４．２０−３．６０
（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２Ｏ）；３．２５（１Ｈ，ｄｄ，１
Ｈ_４）Ｊ＝３．９および１１．４Ｈｚ；３．１１（１
Ｈ，ｄ，１Ｈ_４）Ｊ＝１１．４Ｈｚ；２．０４（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ_３ＣＯ）；１．０４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））

【００４８】２−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキ
シ）−メチル−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラ
ン１１（０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１，２−ジ
クロロエタン（２０ｍｌ）に溶解させ、シリル化したシ
トシン１２（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、室温
で一度に加えた。この混合物を１０分間撹拌し、ＳｎＣ
ｌ４溶液（０．８０ｍｌ、１．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ液、
０．８０ｍｍｏｌ）に室温で滴下して加えた。さらに、
シトシン１２（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および
ＳｎＣｌ_４溶液（０．６０ｍｌ）を１時間後に同様に加
えた。この反応を２時間行ない、反応が完了した後、こ
の溶液を濃縮し、その残渣をトリエチルアミン（２ｍ
ｌ）でトリチュレートし、フラッシュクロマトグラフィ
ー（初めに酢酸エチルのみ、次に２０％エタノールの酢
酸エチルエタノール溶液で）にかけ、黄褐色の固体１３
（１００％β配位）（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、
８０％）を得た。

【００４９】（^１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ^６）：
７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｈ_６）Ｊ＝７．５Ｈｚ；７．６５
−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；７．２１およ
び７．１４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨ_２）；６．１９
（１Ｈ，ｔ，Ｈ_５）；５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｈ_５）；
５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｈ_２′）；３．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，−ＣＨ_２Ｏ）Ｊ＝３．９および１１．１Ｈｚ；３．
８７（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ_２Ｏ）；３．４１（１Ｈ，ｄ
ｄ，１Ｈ_４′）Ｊ＝４．５および１１．７Ｈｚ；３．０
３（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_４′）Ｊ＝？；０．９７（９Ｈ，
ｓ，ｔ−Ｂｕ））

【００５０】シリルエーテル１３（０．２３ｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂ
ｕ_４ＮＦ溶液（０．５０ｍｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、
０．５０ｍｍｏｌ）に室温で滴下して加えた。この混合
物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り
出してエタノール／トリエチルアミン（２ｍｌ／１ｍ
ｌ）を加え、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢
酸エチルで、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液
で）にかけ、白色の固体１４を、１００％のアノマー純
度で（ＢＣＨ−１８９；０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏ
ｌ、９８％）を得た。これをさらにエタノール／ＣＨＣ
ｌ_３／ヘキサン混合物から再結晶した。

【００５１】（^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．
９１（１Ｈ，ｄ，Ｈ_６）Ｊ＝７．６Ｈｚ；７．７６およ
び７．４５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨ_２）；６．１９
（１Ｈ，ｔ，Ｈ_５；５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｈ_５）Ｊ＝
７．６Ｈｚ；５．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＯＨ）；
５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｈ_２）；３．７４（２Ｈ，ｍ，−
ＣＨ_２Ｏ）；３．４２（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_４′）Ｊ＝
５．６および１１．５Ｈｚ；３．０９（１Ｈ，ｄｄ，１
Ｈ_４′）Ｊ＝４．５および１１．５Ｈｚ）

【００５２】ＢＣＨ−１８９およびその類似体は、シリ
ル化したウラシル誘導体が１１とカップリングすること
によっても、合成され得る。上記のシトシン誘導体１３
の調製で述べたように、ＳｎＣｌ_４（５．０ｍｌ）の存
在下で、シリル化したウラシル誘導体１５（１．８０
ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン
（５０ｍｌ）中の１１（１．７２ｇ、４．１３ｍｍｏ
ｌ）とカップリングさせた。この反応は５時間後に完了
した。初めに４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で、次に
酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白
色の泡沫１６（１．６０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、８３
％）を得た。（３４）

【００５３】（^１Ｈ ＮＭＲ：９．３９（１Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ，−ＮＨ）７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｈ_６）Ｊ＝７．９
Ｈｚ；７．７５−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−
Ｈ）；６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ_５′）；５．５１（１
Ｈ，ｄ，Ｈ_５）Ｊ＝７．９Ｈｚ；５．２３（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_２′）；４．１１（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ_２Ｏ）Ｊ＝
３．２および１１．７Ｈｚ；３．９３（１Ｈ，ｄｄ，−
ＣＨ_２Ｏ）；３．４８（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_４′）Ｊ＝
５．４および１２．２Ｈｚ；３．１３（１Ｈ，ｄｄ，１
Ｈ _４′）Ｊ＝３．２および１２．２Ｈｚ）

【００５４】ウラシル誘導体１６は、シトシン誘導体１
３に変換され得る。このウラシル誘導体１６（０．２０
ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ジクロロエタン
（２ｍｌ／１０ｍｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を
０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（７２μ
ｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加え、この
混合液を室温にまで戻し、１時間撹拌した。さらにトリ
フルオロ酢酸無水物（０．５０μｌ、０．３０ｍｍｏ
ｌ）を加え、この混合液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、
酢酸エチルで移動度を示さなかった。次に、この反応混
合液をＮＨ_３飽和メタノール溶液（３０ｍｌ）中に抜管
し、この混合液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を
濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、黄褐色の泡沫１３（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏ
ｌ、９１％）を得た。これはシトシンカップリング反応
から得られた化合物と同一であった。

【００５５】図３に、ＢＣＨ−１８９の５−メチルシチ
ジンおよびチミジン誘導体の合成を図示する。シトソン
誘導体１３の調製で述べた方法と同様にして、酢酸エス
テル１１（０．９３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の１．２−
ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液を、シリル化したチミ
ン誘導体１７（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＳ
ｎＣｌ_４（４０ｍｌ）と反応させた。

【００５６】（^１Ｈ ＮＭＲ：８．１０（１Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ，ＮＨ）；７．７５−７．３０（１１Ｈ，ｍ，１０
芳香続のＨ′ｓおよび１Ｈ６）；６．３２（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_１′）Ｊ＝５．４Ｈｚ；５．２５（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_４′）Ｊ＝４．２Ｈｚ；４．０１（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ
_５′）Ｊ＝３．９および１１．４Ｈｚ；３．９３（１
Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_５′）Ｊ＝４．５および１１．４Ｈｚ；
３．４１（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_２′）Ｊ＝５．４および１
１．７Ｈｚ；３．０４（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_２′）Ｊ＝
５．７および１１．７Ｈｚ；１．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
_３）；１．０７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））

【００５７】チミジン誘導体１８（０．２０ｇ、０．４
２ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ジクロロエタン（２ｍｌ／
１０ｍｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を０℃まで冷
却した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１００μ
ｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加え、この
混合液を続けて撹拌して室温に戻した。室温に達してか
ら、この混合液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、酢酸エチ
ルで移動度を示さなかった。次に、この反応混合液をＮ
Ｈ_３飽和メタノール溶液（２０ｍｌ）中に抜管し、この
混合液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、
その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐
色の泡沫１９（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９０
％）を得た。

【００５８】（^１Ｈ ＮＭＲ：７．７０−７．３０（１
２Ｈ，ｍ，１０芳香続のＨ′ｓ，およびＨ_６）；６．６
０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，１ＮＨ）６．３４（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_１′）Ｊ＝４．５Ｈｚ；５．２５（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_４′）Ｊ＝３．６Ｈｚ；４．０８（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ
_５′）Ｊ＝３．６および１１．４Ｈｚ；３．９６（１
Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_５′）Ｊ＝３．６および１１．４Ｈｚ；
３．５２（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_２′）Ｊ＝５．４および１
２．３Ｈｚ；３．０９（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_２′）Ｊ＝
３．９および１２．３Ｈｚ；１．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
_３）；１．０７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））

【００５９】シリルエーテル１９（０．１８ｇ、０．３
８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂ
ｕ_４ＮＦ溶液（０．５０ｍｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、
０．５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合
液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り
出しエタノール／トリエチルアミン（２ｍｌ／１ｍｌ）
を加えて、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸
エチルで、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液で）
にかけ、白色の固体２０（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏ
ｌ、９７％）を得た。これをさらにエタノール／ＣＨＣ
ｌ_３／ヘキサン混合液から再結晶し、８２ｍｇの純粋な
化合物（８９％）を得た。

【００６０】（^１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ_６−ＤＭＳＯ中）：
７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ_６）；７．４８および７．１０
（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ_２）；６．１９（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_１′）Ｊ＝６．５Ｈｚ；５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｏ
Ｈ）；５．１６（１Ｈ，ｔ，１Ｈ_４′）Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ；３．７２（２Ｈ，ｍ，２Ｈ_５′）３．３６（１Ｈ，
ｄｄ，１Ｈ_２′）Ｊ＝６．５および１４．０Ｈｚ；３．
０５（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_２′）Ｊ＝６．５および１４．
０Ｈｚ；１．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３））

【００６１】シリルエーテル１８（０．７０ｇ、１．４
６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂ
ｕ_４ＮＦ溶液（２ｍｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２ｍｍ
ｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合液を１時間撹
拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り出しエタノー
ル／トリエチルアミン（２ｍｌ／１ｍｌ）を加え、フラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、白色の固体２１
（０．３３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。

【００６２】（^１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ_６−アセトン中）：
９．９８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）；７．７６（１
Ｈ，ｄ，Ｈ_６）Ｊ＝１．２Ｈｚ；６．２５（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_４′）Ｊ＝５．７Ｈｚ；５．２４（１Ｈ，ｔ，
Ｈ_１′）Ｊ＝４．２Ｈｚ；４．３９（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）
Ｊ＝５．７Ｈｚ；３．８５（１Ｈ，ｄｄ，２Ｈ_５′）Ｊ
＝４．２および５．７Ｈｚ；３．４１（１Ｈ，ｄｄ，１
Ｈ_２′）Ｊ＝５．７および１２．０Ｈｚ；３．１９（１
Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_２′）Ｊ＝５．４および１２．０Ｈｚ；
１．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３））

【００６３】図４は、エナンチオマー富化されたＢＣＨ
−１８９およびその類似体の合成を図示している。アリ
ルブチレート２２（１９．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、
ＣＨ _２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）に溶解させ、−７８℃でオ
ゾン化した。オゾン化が完了してから、ジメチルスルフ
ィド（２０ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ、１．８当量）を−７
８℃で加え、この混合液を室温に戻し、一晩撹拌した。
この溶液を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これを減圧下で蒸留し
（０．５〜０．６ｍｍＨｇで７０〜８０℃）、無色の液
体２３（１７．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、８８％）を得
た。

【００６４】（^１Ｈ ＮＭＲ：９．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ
−ＣＯ）；４．６６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ_２Ｏ）；２．４
２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_２ＣＯ）Ｊ＝７．２Ｈｚ；１．７１
（２Ｈ，ｓｅｘ，−ＣＨ_２）；０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ_３）Ｊ＝７．２Ｈｚ）（ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９９
０，２９６０，２９００，１７５０，１７４０，１４６
０，１４２０，１３９０，１２８０，１１９０，１１１
０，１０６０，１０２０，９９０，８８０，８００，７
６０）

【００６５】ブチリルオキノアセトアルデヒト２３（１
５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）
に溶解させ、チオグリコール酸（８．０ｍｌ、１１５ｍ
ｍｏｌ）と混合した。この溶液を５時間還流し、得られ
た水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで除去した。この
溶液を室温にまで戻し、５００ｍｌの分液漏斗に移し
た。次に、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し
た。これらの水性洗浄液をジエチルエーテル（２００ｍ
ｌ×２）で抽出し、水層からすべての粗生成物を回収し
た。このエーテル抽出物をトルエン層に加え、得られた
混合液を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥し、濾過し、濃縮した。これを減圧下で蒸留し
（０．５〜０．６ｍｍＨｇで７０〜８０℃）、無色のオ
イル２４（１９ｇ、９３ｍｍｏｌ、８１％）を得た。

【００６６】（^１Ｈ ＮＭＲ：５．６５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｈ_５）Ｊ＝５．０および１．４Ｈｚ；４．３５（１Ｈ，
ｄｄ，−ＣＨ_２Ｏ）Ｊ＝３．２および１２．２Ｈｚ；
４．２９（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ_２Ｏ）Ｊ＝５．７および
１２．２Ｈｚ；３．７２（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ_２Ｓ）Ｊ＝
１６．２Ｈｚ；３．６４（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ_２Ｓ；２．
３４（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ_２ＣＯ）Ｊ＝７．２Ｈｚ；１．
６６（２Ｈ，ｓｅｘ，−ＣＨ_２）；０．９５（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ_３）Ｊ＝７．２Ｈｚ）（ＩＲ（ｎｅａｔ）：２
９８０，２９６０，２９００，１７８０，１７４０，１
４６０，１４１０，１３９０，１３５０，１３００，１
２９０，１２６０，１２２０，１１７０，１１１０，１
０８０，１０７０，１０００，９５０，９１０，８３
０，８２０，８００，７６０）．

【００６７】ブタ肝臓エステラーゼ溶液（９０μｌ）を
緩衝溶液（ｐＨ７、１００ｍｌ）に室温で加え、この混
合液を５分間強く撹拌した。酪酸エステル２４（２．８
ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を一度にエステラーゼ／緩衝溶
液に加え、この混合液を室温で２時間強く撹拌した。こ
の反応混合液を分液漏斗に注いだ。反応フラスコをエー
テル（１０ｍｌ）で洗浄し、この洗浄液を漏斗内で反応
混合液と合わせた。この混合液をヘキサンで３回（１０
０ｍｌ×３）抽出した。３回のヘキサン抽出物を合わせ
て、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、光学的に
活性な酪酸エステル２４（１．１２ｇ、５．４８ｍｍｏ
ｌ、４０％）を得た。エナンチオマーの過剰率は、トリ
ス（３−ヘプタフルオロプロピル−ヒドロキシメチレ
ン）−（＋）−カンフォラトユーロピウム（ＩＩＩ）誘
導体を化学シフト試薬として使用して、ＮＭＲ実験で測
定した。この工程は１種のエナンチオマーに関して約４
０％の優位性を示した。この反応から得られた残りの水
層を、２０時間ＣＨ_２Ｃｌ_２で連続抽出した。有機層を
抽出装置から取り出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過
し、濃縮し、オイル（１．２４ｇ）を得た。これは、Ｎ
ＭＲ分析により、少量の酪酸および酪酸エステル２４を
含む、２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オ
キサチオラン２５を優位に含んでいることが示された。

【００６８】ラクトン２５（０．８５ｇ、４．１６ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を
−７８℃に冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ溶液（９ｍｌ、
１．０Ｍヘキサン溶液、９ｍｍｏｌ）を滴下して加え
た。滴下の間、内部温度を−７０℃より低く保った。滴
下が完了した後、この混合液を−７８℃で０．５時間撹
拌した。無水酢酸（５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を加え、こ
の混合物を一晩撹拌しながら室温に戻した。水（５ｍ
ｌ）を反応混合液に加え、得られた混合液を１時間撹拌
した。次にＭｇＳＯ_４（４０ｇ）を加え、混合液を室温
で１時間強く撹拌した。この混合液を濾過し、濃縮し、
その残渣を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液でフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、無色の液体２６（０．４
１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、４５％）を得た。これは、Ｃ
−４位のアノマーの混合物であった。

【００６９】この２−アセトキシメチル−５−アセトキ
シ−１，３−オキサチオラン２６（０．４０ｇ、１．８
２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）
に溶解させ、これにシリル化したシトシン１２（０．７
０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、室温で一度に加えた。こ
の混合物を１０分間撹拌し、これにＳｎＣｌ_４溶液
（３．０ｍｌ、１．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、３．０ｍ
ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。さらに、１時間後に
ＳｎＣｌ_４溶液（１．０ｍｌ）を加えた。続いてこの反
応液をＴＬＣにかけた。カップリングが完了してから、
この溶液を濃縮し、その残渣をトリエチルアミン（２ｍ
ｌ）でトリチュレートし、フラッシュクロマトグラフィ
ー（初めに酢酸エチルのみ、次に２０％エタノールの酢
酸エチル溶液で）にかけ、黄褐色の固体２７（０．４２
ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。

【００７０】（^１Ｈ ＮＭＲ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｈ
_６）Ｊ＝７．５Ｈｚ；６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｈ_４′）；
Ｊ＝４．８Ｈｚ；５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｈ_５）Ｊ＝７．
５Ｈｚ；４．５２（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_５′）Ｊ＝５．７
および１２．３Ｈｚ；４．３７（１Ｈ，ｄｄ，１
Ｈ_５′）Ｊ＝３．３および１２．３Ｈｚ；３．５４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｈ_２′）Ｊ＝５．４および１２．０Ｈｚ；
３．１０（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ_３）；２．１１（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ_３））

【００７１】ＢＣＨ−１８９の５′−酢酸エステル２７
（１４０ｍｇ、０５２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール
（１０ｍｌ）に溶解させ、これにナトリウムメトキシド
（１１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この
混合液を加水分解が完了するまで室温で撹拌した。加水
分解には約１時間を要し、続けてこの反応液をＴＬＣに
かけた。完了した後、この混合液を濃縮し、その残渣を
取り出しエタノール（２ｍｌ）を加えた。このエタノー
ル溶液を、初めに酢酸エチルで、次に２０％エタノール
の酢酸エチル溶液でカラムクロマトグラフィーにかけ、
白色の泡沫（１１０ｍｇ、９２％）を得た。これは、Ｂ
ＣＨ−１８９１４の標準品のＮＭＲスペクトルと同一の
スペクトルを示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に従うＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１
８９類似体の合成の１つの実施態様を示す。

【図２】本発明に従うＢＣＨ−１８９の合成の１つの実
施態様を示す。

【図３】本発明に従うＢＣＨ−１８９の５−メチルシチ
ジンおよびチミジン誘導体の合成の１つの実施態様を示
す。

【図４】本発明に従うエナンチオマー富化されたＢＣＨ
−１８９の合成の１つの実施例を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウー−バエ チョイ アメリカ合衆国 ニュージャージー 08902 ノース ブランズウィック，リー ガル コート ７ Ｆターム(参考） 4B064 AE50 CA21 CC03 CD11 CD27 DA01 4C023 AA03 4C063 AA01 BB02 CC87 DD31 EE01

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 を有し、ここでＲは水素、アルキル、シリルおよびアシ
   ルからなる群から選択される、エナンチオマー富化され
   た化合物。
2. 【請求項２】 Ｒが水素である、請求項１に記載のエナ
   ンチオマー富化された化合物。
3. 【請求項３】 Ｒがアシルである、請求項１に記載のエ
   ナンチオマー富化された化合物。
4. 【請求項４】 式： 【化２】 を有し、ここでＲは水素、アルキル、シリルおよびアシ
   ル保護基からなる群から選択される、エナンチオマー富
   化された化合物。
5. 【請求項５】 Ｒがシリルである請求項４に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｒがアルキルである請求項４に記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 Ｒが水素である請求項４に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 Ｒがアシルである請求項４に記載の化合
   物。
9. 【請求項９】 アシルがＣ（Ｏ）−低級アルキルである
   請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 低級アルキルがメチルである請求項９
    に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＲがＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であ
    る請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 式： 【化３】 を有し、ここでＲは水素、アルキル、シリルおよびアシ
    ル保護基からなる群から選択され、Ｒ^２がアシルである
    化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒがアシルである請求項１２に記載の
    化合物。
14. 【請求項１４】 アシルがＣ（Ｏ）−低級アルキルであ
    る請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 低級アルキルがメチルである請求項１
    ４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ＲがＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であ
    る請求項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒが水素である請求項１２に記載の化
    合物。
18. 【請求項１８】 Ｒがアルキルである請求項１２に記載
    の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒがシリルである請求項１２に記載の
    化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ^２がＣ（Ｏ）−低級アルキルである
    請求項１２に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^２がアセチルである請求項１２に記
    載の化合物。
22. 【請求項２２】 式： 【化４】 を有し、ここでＲ’は低級アルキルである、エナンチオ
    マー富化された化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ’がメチルである請求項２２に記載
    のエナンチオマー富化された化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ’がプロピルである請求項２２に記
    載のエナンチオマー富化された化合物。
25. 【請求項２５】 式： 【化５】 を有し、ここでＲは水素またはアシルであり、Ｒ^２がア
    シルである、エナンチオマー富化された化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒが低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−である
    請求項２５に記載のエナンチオマー富化された化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ^２がＣＨ_３−Ｃ（Ｏ）−である請求
    項２５に記載のエナンチオマー富化された化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒが水素である請求項２５に記載の化
    合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ^２がＣ（Ｏ）−低級アルキルである
    請求項２５に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ^２がアセチルである請求項２９に記
    載の化合物。