CN1620295A - 制备用于合成抗病毒核苷的中间体 - Google Patents

制备用于合成抗病毒核苷的中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN1620295A
CN1620295A CNA028280636A CN02828063A CN1620295A CN 1620295 A CN1620295 A CN 1620295A CN A028280636 A CNA028280636 A CN A028280636A CN 02828063 A CN02828063 A CN 02828063A CN 1620295 A CN1620295 A CN 1620295A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acetaldehyde
contract
aldehyde
oxy
formyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028280636A
Other languages
English (en)
Inventor
K·A·瓦塔纳贝
J·杜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmasset Ltd
Original Assignee
Pharmasset Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmasset Ltd filed Critical Pharmasset Ltd
Publication of CN1620295A publication Critical patent/CN1620295A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明是制备α－酰氧基乙醛—合成1，3－氧硫杂环戊烷和1，3－二氧杂环戊烷核苷的关键中间体—的高效率方法。

Description

制备用于合成抗病毒核苷的中间体
本申请要求于2001年12月14日提交的U.S.S.N.60/341,378的优先权。
                       发明领域
本申请属于合成有机化学领域，具体来说，本申请涉及合成多用途的中间体α-酰氧基乙醛及其缩醛的改进方法，以及它们在合成一些生物活性核苷中的应用。
                       发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一种已经达到巨大患病比例的灾难性疾病。从1998年7月到1999年6月，仅在美国就报告了总共47,083例AIDS病例。在1998年有二百二十万以上的死亡病例，HIV/AIDS现在已成为第四大死亡原因，并且其影响还在增加。据机构统计，从二十世纪七十年代后期至今，已有一千六百万以上的人死于AIDS。
AIDS首先是在1981年引起US Center for Disease Control andPrevention(CDC)的注意，当时看上去健康的同性恋男子出现卡波西肉瘤(KS)和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)肺炎(PCP)，这是已知仅影响免疫缺陷患者的疾病。之后，在Pasteur Institute in Paris分离出了AIDS的病原体—淋巴腺病有关逆转录病毒，现在称为人免疫缺陷病毒(HIV)，后来US National Cancer Institute独立地证实了该病原体。
引起严重人健康问题的另一病毒是乙肝病毒(HBV)。HBV是仅次于烟草的人癌症原因。HBV引起癌症的机理是未知的。有人提出，HBV可能直接启动肿瘤发展，或者经由慢性炎症、硬化和与感染有关的细胞再生而间接启动肿瘤发展。
在2-6个月的培养期—期间宿主通常没有意识到感染—之后，HBV感染可导致急性肝炎和肝脏损伤，带来腹部疼痛、黄疸和一些酶的血液水平增加。HBV可引起暴发性肝炎，这是一种大部分肝脏被破坏的经常致命的疾病。
患者通常可从乙肝病毒感染的急性期中痊愈。然而，在某些患者中，高水平的病毒抗原在血液中持续存在延长的或不确定的时间，引起慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。患有慢性持续性HBV的患者在发展中国家最常见。到1991年中期，仅在亚洲就有约两亿两千五百万慢性HBV携带者，而在全球几乎有三亿携带者。慢性持续性肝炎可引起疲劳、肝硬化和肝细胞癌—一种主要肝癌。
在西方发达国家，高危HBV感染群体包括与HBV携带者或他们的血样接触的那些人。HBV的流行病学与HIV/AIDS类似，这是为什么在感染HIV或患有AIDS的患者当中HBV很常见的原因。然而，HBV的接触传染性比HIV更强。
在1985年，据报道合成的核苷3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT，齐多夫定，立妥韦)能抑制HIV复制，并且成为用于对抗AIDS的第一个被FDA批准的药物。从那以后，多种其它合成的核苷，包括2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)、2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)、2’，3’-二脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷(d4T)、(-)-2’，3’-二脱氧-3’-硫杂胞苷(3TC)和(-)-碳环2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧鸟苷(卡波韦)及其前药阿巴卡韦已被证实能有效地抗HIV。在细胞中被细胞激酶磷酸化成5’-三磷酸酯后，这些合成核苷掺入到病毒DNA的生长链内，由于它们缺乏3’-羟基而引起链终止。它们还能够抑制病毒酶逆转录酶。
氧硫杂环戊烷核苷BCH-189具有强的抗人免疫缺陷病毒(HIV)复制的活性(Belleau B.等人，5th International Conference on AIDS，Montreal，Canada，June 4-9，1989，#T.C.O.I)这一发现激励Chu等人合成了手性产物(+)-和(-)-BCH-189(Tetrahedron Lett.，1991，32，3791)。后者—拉米夫定也称为3TC或epivir目前在临床上用于治疗HIV感染和乙肝病毒(HBV)感染。3TC和干扰素是目前唯一被FDA批准的用于治疗HBV感染的药物。在大约14％的患者中，在用3TC治疗的6个月内，发展出了病毒耐药性。
后来证明了5-氟胞嘧啶类似物(-)-FTC抗HIV的活性比3TC更强(Choi W.等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9377)。最近已经发现，外消旋形式的FTC或Racivir表现出抗HIV的有益作用(SchinaziR.F.等人，Antimicrobial Agents Chemotherapy 1992，2423，US专利5,204,665、5,210,085、5,914,331、5,639,814)。Triangle Pharmaceuticals，Inc.目前正对β-(-)-顺式-2-羟基甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(FTC)分别进行治疗HIV和HBV的临床试验。参见Schinazi等人(1992)顺式-5-氟-1-[2-(羟基甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶的外消旋体和对映体选择性抑制人免疫缺陷病毒.Antimicrob.Agents Chemother.2423-2431；US专利5,210,085、5,914,331、5,814,639；WO 91/11186；WO 92/14743。
这些核苷是通过将硅烷化的嘌呤或嘧啶碱与1，3-氧硫杂环戊烷中间体缩合而制得的。US专利5,204,466公开了使用氯化锡作为路易斯酸将1，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化嘧啶缩合的方法，该方法提供了绝对的β-立体选择性(还参见Choi等人，loc.cit.)。有几篇US专利公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括将1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸酯与保护的硅烷化碱在基于硅的路易斯酸存在下缩合，然后将酯还原成相应的羟基甲基，以获得终产物(参见US.专利5,663,320、5,693,787、5,696,254、5,744,596、5,756,706、5,864,164)。
US专利5,272,151公开了使用2-O-保护的-5-O-酰化的-1，3-氧硫杂环戊烷，通过与硅烷化的嘌呤或嘧啶碱在钛催化剂存在下缩合来制备核苷。
US专利5,466,806、5,538,975和5,618,820公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括将碱与完整的糖部分偶联。
US专利6,215,004公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括不用使用路易斯催化剂将2-O-保护的-甲基-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化5-氟胞嘧啶缩合。
在所有情况下，1，3-氧硫杂环戊烷环都是通过一种以下方法制备的：(i)将衍生自乙醛酸酯或乙醇酸的醛与巯基乙酸在甲苯中于对甲苯磺酸存在下反应，以生成5-氧代-1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸(KrausJ-L.等人，Synthesis，1991，1046)；(ii)将无水乙醛酸酯与2-巯基乙醛缩二乙醇在甲苯中于回流状态下环化，以生成5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷内酯(US专利5,047,407)；(iii)将乙醛酸酯与巯基乙醛(二聚形式)缩合以生成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸酯，或(iv)将酰氧基乙醛与2，5-二羟基-1，4-二噻烷、二聚形式的2-巯基乙醛偶联，以形成2-(酰氧基)甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷。在合成核苷的过程中，必须将内酯、5-氧代化合物还原成相应的内半缩醛。还必须用硼烷-二甲硫络合物将2-甲酸或其酯还原成相应的2-羟基甲基衍生物。
关键的中间体醛可使用几种方法制得：(i)用四乙酸铅氧化1，4-二-O-苯甲酰基内消旋-赤藓醇(Ohle M.，Ber.，1941，74，291)、1，6-二-O-苯甲酰基D-甘露醇(Hudson C.S.等人，J.Am.Chem.Soc.，1939，61，2432)或1，5-二-O-苯甲酰基-D-阿拉伯糖醇(Haskins W.T.等人，J.Am.Chem.Soc.，1943，65，1663)；(ii)制备单酰化的乙二醇，然后将其氧化成醛(Sheikh E.Tetrahedron Lett.，1972，257；Mancuso A.J.& Swern D.Synthesis，1981，165；Bauer M.，J.Org.Chem.，1975，40，1990；Hanessian S.等人，Synthesis，1981，394)；(iii)将2-氯乙醇酰化，然后进行二甲亚砜氧化(Kornblum N.等人，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，4113)；(iv)将1，2-亚异丙基甘油氧化，然后进行脱丙酮化和高碘酸氧化(Shao M-J.等人，Synthetic Commun.，1988，18，359；Hashiguchi S.等人，Heterocycles，1986，24，2273)；(v)四乙酸铅氧化(Wolf F.J.&Weijtard J.Org.Synth.，Coll.Vol.，1963，4，124)；(vi)烯丙基或3-甲基-2-丁烯-1-醇酰化物的臭氧分解(ChouT.-S.等人，J.Chin.Chem.Soc.，1997，44，299；Hambeck R.& Just G.Tetrahedron Lett.，1990，31，5445)；(vii)和最近，将2-丁烯-1，4-二醇酰化，然后进行臭氧分解(Marshall J.A.等人J.Org.Chem.，1998，63，5962)。US专利6,215,004还公开了通过将2，2-二乙氧基乙醇酰化来制备酰氧基乙醛缩二乙醇的方法。
α-酰氧基乙醛不仅是合成氧硫杂环戊烷和二氧杂环戊烷核苷的关键中间体，而且是合成其它生物活性化合物例如mescarine(HopkinsM.H.等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，5354)、oxetanocin(Hambalek R.& Just J.，Tetrahedron Lett.，1990，31，5445)、kallolide A(Marshall J.A.等人，J.Org.Chem.，1998，63，5962)、(±)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene(GreseT.S.等人,J.Org.Chem.，1993，58，2468)和1，3-二氧杂环戊烷核苷的关键中间体。
由于氧硫杂环戊烷和二氧杂环戊烷核苷在抗病毒治疗中的重要性,本发明的一个目的是提供制备关键中间体α-酰氧基乙醛的改进方法。
本发明的另一个目的是提供易于进行且高效的制备α-酰氧基乙醛的方法。
本发明的另一个目的是提供无需使用铅的制备α-酰氧基乙醛的方法。
本发明的另一个目的是提供无需使用氧化或还原条件的制备α-酰氧基乙醛的方法。
本发明的另一个目的是提供无需使用臭氧的制备α-酰氧基乙醛的方法。
本发明的另一个目的是提供制备α-酰氧基乙醛的方法,所述方法无需低产率步骤，例如乙二醇单酰化或糖醇的选择性酰化。
                       发明概述
本发明是制备α-酰氧基乙醛—合成1，3-氧硫杂环戊烷和1，3-二氧杂环戊烷核苷的关键中间体的高效方法。可用合适的共环化剂将α-酰氧基乙醛环化，以形成氧硫杂环戊烷或二氧杂环戊烷环，然后与任何所需的嘌呤或嘧啶碱偶联以形成所需核苷。可依据该方法由可利用的前体制得的核苷类似物的实例包括BCH-189、3TC、外消旋或富含对映体的FTC、β-D-二氧杂环戊烷基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和外消旋或富含对映体的5-氟-胞嘧啶-1，3-二氧杂环戊烷(FDOC)。依据本发明制得的化合物还可用作制备多种其它生物活性化合物的合成中间体，这些生物活性化合物包括但不限于mescarine、oxetanocin、kallolideA、(±)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene，或它们的可药用盐或前药，以及可通过官能团变化获得的其它衍生物。
本发明方法使用廉价的2，2-二烷氧基乙基卤前体。在一个实施方案中，本发明提供了制备下式所示α-酰氧基乙醛的方法：
Figure A0282806300151
其中R是氢、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、链烯基(包括但不限于C2-9链烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10或C6-10芳基)，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且R可以是手性基团；所述方法包括以下步骤：
a)将下式所示2，2-二烷氧基乙基卤
其中X是卤素(F、Cl、Br、I)、OTs、OMs或任何其它合适的离去基团；R’独立地为烷基(包括但不限于C1-9烷基)、链烯基(包括但不限于C2-9链烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)、芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)、芳烷基、杂芳基或杂环；
与式-OC(＝O)R所示合适的羧酸盐反应，其中R是氢、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、链烯基(包括但不限于C2-9链烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)，所述基团可任选被一个或多个取代基取代；
以获得下式所示缩醛
Figure A0282806300162
和
b)将所述缩醛水解以形成α-酰氧基乙醛。
在本发明的一个实施方案中，可如下所示用下述化合物将α-酰氧基乙醛进一步环化：巯基乙酸；巯基乙醛(二聚形式)；巯基乙醛缩二烷基醇，例如缩二乙醇；活化和/或保护的巯基乙酸或巯基乙醛；或巯基乙酸或巯基乙醛的任何其它化学等同物，以形成1，3-氧硫杂环戊烷。
其中L是离去基团，包括但不限于O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或卤素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，可如下所示用下述化合物将α-酰氧基乙醛进一步环化：乙醇酸；乙醇醛(二聚形式)；乙醇醛缩二烷基醇例如缩二乙醇；活化和/或保护的乙醇酸或乙醇醛；或乙醇酸或乙醇醛的任何其它化学等同物，以形成1，3-二氧杂环戊烷。
Figure A0282806300171
其中L是离去基团，包括但不限于O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或卤素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，可任选在路易斯酸例如BF3.Et2O、TMSCl、TMSI、TMSTf、SnCl4或TiCl4存在下，将1，3-氧硫杂环戊烷或1，3-二氧杂环戊烷与嘌呤或嘧啶碱进一步偶联，所述嘌呤或嘧啶碱包括但不限于胞嘧啶、胸苷、尿苷、鸟嘌呤、腺嘌呤或肌苷，所述嘌呤或嘧啶碱可任选按照需要被基团，包括但不限于卤素(F、Cl、Br、I)例如5-氟胞嘧啶，烷基、链烯基、炔基、环烷基或酰基取代，以形成保护的核苷，然后任选立体选择性或非立体选择性地脱保护。
Figure A0282806300172
Y是O或S；B是嘌呤或嘧啶或如本文所述的其衍生物。
R’取代基对于反应来说通常不是特别重要，因为它们在α-酰氧基乙醛的形成期间被水解和除去。因此，R’取代基可以是不影响反应的任何基团。
在一个实施方案中，R是作为手性基团选取的，其以5’-位酯的形式保留在所形成的核苷中。因此让手性R基团在适当位置上，以有助于通过分步结晶、手性或常规色谱法、酶拆分等来分离对映体。已知有多种手性基团可用于该目的，例如薄荷基(L或D)、去甲麻黄碱(D或L)。一般情况下，可使用有助于分离对映体的任何手性基团。优选的手性R基团是其手性中心与核苷很接近的那些。
在一个具体的本发明实施方案中，核苷是β-D-核苷。在另一个本发明实施方案中，核苷是β-L-核苷。
                       发明详述
本发明是制备α-酰氧基乙醛—合成1，3-氧硫杂环戊烷和1，3-二氧杂环戊烷核苷的关键中间体的高效方法，所述核苷特别是由可利用的前体制得的BCH-189、3TC、外消旋或富含对映体的FTC、β-D-DAPD和外消旋或富含对映体的FDOC，所述方法不包括低产率步骤，例如乙二醇单酰化或糖醇的选择性酰化，不需要氧化或还原，并且是能够实现大规模生产的方法。可用合适的共环化剂将α-酰氧基乙醛环化，然后按照需要通过本领域已知方法与嘌呤或嘧啶碱偶联。依据本发明制得的化合物还可用作制备多种其它生物活性化合物的合成中间体，这些生物活性化合物包括但不限于mescarine、oxetanocin、kallolideA、(±)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene，或它们的可药用盐或前药，以及可通过官能团转换获得的其它衍生物。
本发明方法使用廉价的2，2-二烷氧基乙基卤前体。在一个实施方案中，本发明提供了制备下式所示α-酰氧基乙醛的方法：
其中R是氢、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、链烯基(包括但不限于C2-9链烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10或C6-10芳基)，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且可任选是手性基团；所述方法包括以下步骤：
a)将下式所示2，2-二烷氧基乙基卤
Figure A0282806300191
其中X是卤素(F、Cl、Br、I)、OTs、OMs或任何其它合适的离去基团；每个R’独立地为烷基(包括但不限于C1-9烷基)、链烯基(包括但不限于C2-9链烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)、芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)、芳烷基、杂芳基或杂环；
与式-OC(＝O)R所示合适的羧酸盐反应，其中R是氢、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、链烯基(包括但不限于C2-9链烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)，所述基团可被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代；
以获得下式所示缩醛
Figure A0282806300192
和
b)将所述缩醛水解以形成α-酰氧基乙醛。
在本发明的一个实施方案中，可如下所示用下述化合物将α-酰氧基乙醛进一步环化：巯基乙酸；巯基乙醛(二聚形式)；巯基乙醛缩二烷基醇，例如缩二乙醇；活化和/或保护的巯基乙酸或巯基乙醛；或巯基乙酸或巯基乙醛的任何其它化学等同物，以形成1，3-氧硫杂环戊烷。
Figure A0282806300201
其中L是离去基团，包括但不限于O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或卤素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，可如下所示用下述化合物将α-酰氧基乙醛进一步环化：乙醇酸；乙醇醛(二聚形式)；乙醇醛缩二烷基醇例如缩二乙醇；活化和/或保护的乙醇酸或乙醇醛；或乙醇酸或乙醇醛的任何其它化学等同物，以形成1，3-二氧杂环戊烷。
其中L是离去基团，包括但不限于O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯或卤素(Cl、Br、I、F)；且R和R’如上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，可任选在路易斯酸例如BF3.Et2O、TMSCl、TMSI、TMSTf、SnCl4或TiCl4存在下，将1，3-氧硫杂环戊烷或1，3-二氧杂环戊烷与嘌呤或嘧啶碱进一步偶联，所述嘌呤或嘧啶碱包括但不限于胞嘧啶、胸苷、尿苷、鸟嘌呤、腺嘌呤或肌苷，所述嘌呤或嘧啶碱可任选按照需要被基团，包括但不限于卤素(F、Cl、Br、I)(例如5-氟胞嘧啶)，烷基、链烯基、炔基、环烷基或酰基取代，以形成保护的核苷，然后任选立体选择性或非立体选择性地脱保护。
Figure A0282806300211
Y是O或S；B是嘌呤或嘧啶或其衍生物，如本文所述。
I.定义
本文所用术语“基本上不含”、“基本上不存在”或“分离的”是指包含至少95％，优选99％-100％重量的所指定的核苷对映体的核苷组成。在优选的实施方案中，本发明方法制得的化合物基本上不含相反构型的对映体。
除非另有说明，本文所用术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯、仲或叔烃。该术语包括取代和未取代的烷基。烷基可任选被不给反应带来不利影响或者改善反应过程的任何基团取代，这样的基团包括但不限于卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，这些基团是未保护的，或者按照需要被保护的，这是本领域技术人员已知的，例如参见Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis.JohnWiley & Sons，Second Edition，1991，该文献引入本文以供参考。
在上下文中，当使用术语C(烷基范围)时，该术语独立地包括该范围的每一个成员，就像具体和单独指出一样。作为非限制性实例，术语“C1-9”独立地代表在该范围内的每一个成员。烷基包括但不限于下列烷烃的基团：甲烷、乙烷、丙烷、环丙烷、2-甲基丙烷(异丁烷)、正丁烷、2，2-二甲基丙烷(新戊烷)、环丁烷、1，1-二甲基环丙烷、2-甲基丁烷、反式-1，2-二甲基环丙烷、乙基环丙烷、正戊烷、甲基环丁烷、顺式-1，2-二甲基环丙烷、螺环戊烷、环戊烷、2，2-二甲基丁烷、1，1，2-三甲基环丙烷、2，3-二甲基丁烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、1，2，3-三甲基环丙烷、正己烷、乙基环丁烷、甲基环戊烷、2，2-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、环己烷、2，2，3-三甲基丁烷、3，3-二甲基戊烷、1，1-二甲基环戊烷、2，3-二甲基戊烷、2-甲基己烷、反式-1，3-二甲基环戊烷、顺式-1，3-二甲基环戊烷、3-甲基己烷、反式-1，2-二甲基环戊烷、3-乙基戊烷、四环烷(quadricyclane)(四环[2，2，1，02.6，03.5]庚烷)、正庚烷、2，2，4-三甲基戊烷、顺式-1，2-二甲基环戊烷、甲基环己烷、乙基环戊烷、1，1，3-三甲基环戊烷、2，2-二甲基己烷、2，5-二甲基己烷、1，反式-2，顺式-4-三甲基环戊烷、2，4-二甲基己烷、2，2，3-三甲基戊烷、1，反式-2，顺式-3-三甲基环戊烷、3，3-二甲基己烷、2，3，4-三甲基戊烷、1，1，2-三甲基环戊烷、2，3，3-三甲基戊烷、2，3-二甲基己烷、3-乙基-2-甲基戊烷、1，顺式-2，反式-4-三甲基环戊烷、1，顺式-2，反式-3-三甲基环戊烷、2-甲基庚烷、4-甲基庚烷、3，4-二甲基己烷、1，顺式-2，顺式-4-三甲基环戊烷、3-乙基-3-甲基戊烷、3-乙基己烷、3-甲基庚烷、环庚烷(软木烷)、反式-1，4-二甲基环己烷、1，1-二甲基环己烷、顺式-1，3-二甲基环己烷、反式-1-乙基-3-甲基环戊烷、反式-1-乙基-2-甲基环戊烷、顺式-1-乙基-3-甲基环戊烷、1-乙基-1-甲基环戊烷、2，2，4，4-四甲基戊烷、1，顺式-2，顺式-3-三甲基环戊烷、反式-1，2-二甲基环己烷、2，2，5-三甲基己烷、反式-1，3-二甲基环己烷、正辛烷、异丙基环戊烷、2，2，4-三甲基己烷、顺式-1-乙基-2-甲基环戊烷、顺式-1，2-二甲基环己烷、2，4，4-三甲基己烷、正丙基环戊烷、2，3，5-三甲基己烷、乙基环己烷、2，2-二甲基庚烷、2，2，3，4-四甲基戊烷、2，4-二甲基庚烷、甲基环庚烷、2，2，3-三甲基己烷、4-乙基-2-甲基己烷、3-乙基-2，2-二甲基戊烷、4，4-二甲基庚烷、2，6-二甲基庚烷、2，5-二甲基庚烷、3，5-二甲基庚烷、二环[4.2.0]辛烷、顺式-二环[3.3.0]辛烷、2，4-二甲基-3-乙基戊烷、1，1，3-三甲基环己烷、3，3-二甲基庚烷、2，2，5，5-四甲基己烷、2，3，3-三甲基己烷、3-乙基-2-甲基己烷、反式-1，3，5-三甲基环己烷、2，3，4-三甲基己烷、顺式-1，3，5-三甲基环己烷、反式-1，2，4-三甲基环己烷、2，2，3，3-四甲基戊烷、4-乙基-3-甲基己烷、3，3，4-三甲基己烷、2，3-二甲基庚烷、3，4-二甲基庚烷、3-乙基-3-甲基己烷、4-乙基庚烷、2，3，3，4-四甲基戊烷、2，3-二甲基-3-乙基戊烷、反式-1，2，3-三甲基环己烷、1-异丙基-e-甲基环戊烷(蒲勒烷)、4-甲基辛烷、1-异丙基-2-甲基环戊烷、3-乙基庚烷、2-甲基辛烷、顺式-1，2，3-三甲基环己烷、3-甲基辛烷、2，4，6-三甲基庚烷、顺式-1，2，4-三甲基环己烷、3，3-二乙基戊烷、2，2-二甲基-4-乙基己烷、2，2，4-三甲基庚烷、2，2，4，5-四甲基己烷、2，2，5-三甲基庚烷、2，2，6-三甲基庚烷、2，2，3，5-四甲基己烷、诺蒎烷(7，7-二甲基二环[3.1.1]庚烷)、反式-1-乙基-r-甲基环己烷、环辛烷、1-乙基-2-甲基环己烷、正壬烷、1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚烷(葑烷)、反式-1-乙基-4-甲基环己烷、顺式-1，1，3，5-四甲基环己烷、顺式-1-乙基-4-甲基环己烷、2，5，5-三甲基庚烷、2，4，4-三甲基庚烷、2，3，3，5-四甲基己烷、2，2，4，4-四甲基己烷、异丙基环己烷、1，1，2，2-四甲基环己烷、2，2，3，4-四甲基己烷、2，2-二甲基辛烷、3-乙基-2，2，4-三甲基戊烷、3，3，5-三甲基庚烷、2，3，5-三甲基庚烷、2，4-二甲基辛烷、d，1-顺式-1-乙基-3-甲基环己烷、d，1-2，5-二甲基辛烷、1，1，3，5-四甲基环己烷、正丁基环戊烷、正丙基环己烷、2，3，5-三甲基庚烷、2，5-二甲基-3-乙基己烷、2，4，5-三甲基庚烷、2，4-二甲基-3-异丙基戊烷、2，2，3-三甲基庚烷、2，4-二甲基-4-乙基己烷、2，2-二甲基-3-乙基己烷、2，2，3，4，4-五甲基戊烷、1，1，3，4-四甲基环己烷、5-乙基-2-甲基庚烷、2，7-二甲基辛烷、3，6-二甲基辛烷、3，5-二甲基辛烷、4-异丙基庚烷、2，3，3-三甲基庚烷、4-乙基-2-甲基庚烷、2，6-二甲基辛烷、2，2，3，3-四甲基己烷、反式-1-异丙基-4-甲基环己烷(对位薄荷烷)、4，4-二甲基辛烷、2，3，4，5-四甲基己烷、5-乙基-e-甲基庚烷、3，3-二甲基辛烷、4，5-二甲基辛烷、3，4-二乙基己烷、4-丙基庚烷、1，1，4-三甲基环庚烷(优香芹烷)、反式-1，2，3，5-四甲基环己烷、2，3，4，4-四甲基己烷、2，3，4-三甲基庚烷、3-异丙基-2-甲基己烷、2，2，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷(α-frenchane)、3-甲基庚烷、2，4-二甲基-3-乙基己烷、3，4，4-三甲基庚烷、3，3，4-三甲基庚烷、3，4，5-三甲基庚烷、2，3-二甲基-4-乙基己烷、1-甲基-e-丙基环己烷、2，3-二甲基辛烷、d，1-蒎烷、2，3，3，4-四甲基己烷、3，3-二甲基-4-乙基己烷、5-甲基壬烷、4-甲基壬烷、3-乙基-2-甲基庚烷、d，1-1-异丙基-3-甲基环己烷(d，1-间薄荷烷)、2，2，3，3，4-五甲基戊烷、反式-1，2，4，5-四甲基环己烷、3，3-二乙基己烷、2-甲基壬烷、d-1-异丙基-3-甲基环己烷(d-间薄荷烷)、3-乙基-4-甲基庚烷、4-乙基-3-甲基庚烷、4-乙基-4-甲基庚烷、1-β-蒎烷、3-甲基壬烷、3-乙基辛烷、4-乙基辛烷、3-乙基-2，2，3-三甲基戊烷、1-1-异丙基-3-甲基环己烷(1-间薄荷烷)、顺式-1-异丙基-4-甲基环己烷(顺式-对薄荷烷)、顺式-1，2，3，5-四甲基环己烷、2，3-二甲基-3-乙基己烷、1-异丙基-4-甲基环己烷(对薄荷烷)、3，4-二甲基-3-乙基己烷、3，3，4，4-四甲基己烷、环壬烷、1-异丙基-2-甲基环己烷(邻薄荷烷)、顺式-1，2，4，5-四甲基环己烷、1-甲基-1-丙基环己烷、1-甲基-4-丙基环己烷、1-甲基-2-丙基环己烷、正戊基环戊烷、正丁基环己烷和异戊基环己烷。本领域技术人员应当理解，相关烷基是通过给烷加上“基”后缀来命名的。
本文所用术语“链烯基”是指含有一个或多个双键的不饱和直链或支链烃基。本文所公开的链烯基可任选被不给反应带来不利影响的任何基团取代，这样的基团包括但不限于烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯，这些基团是未保护的，或者按照需要被保护的，这是本领域技术人员已知的，例如参见Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis. JohnWiley & Sons，Second Edition，1991，该文献引入本文以供参考。链烯基的非限制性实例包括甲烯基、乙烯基、甲基乙烯基、异丙烯基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基和1，4-丁烷-二基。
本文所用术语“炔基”是指含有一个或多个三键的不饱和直链或支链无环烃基。炔基可任选被不给反应过程带来不利影响的任何基团取代，这样的基团包括但不限于羟基，卤素(独立地包括F、Cl、Br和I)，包括三氟甲基在内的全氟烷基，氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酰基、酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、硫醇基、烷硫基、叠氮基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，这些基团是未保护的，或者按照需要被保护的，这是本领域技术人员已知的，例如参见Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley & Sons，Second Edition，1991，该文献引入本文以供参考。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基和己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基。
术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括具有烷基部分的直链或支链含氧基团，如甲氧基。术语“烷氧基烷基”还包括具有一个或多个连接在烷基上的烷氧基的烷基，以形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可被一个或多个卤素原子例如氟、氯或溴取代，以提供“卤代烷氧基”。这样的基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基和氟丙氧基。
术语“烷基氨基”是指分别含有一个或两个连接在氨基上的烷基的“一烷基氨基”和“二烷基氨基”。术语芳基氨基是指分别含有一个或两个连接在氨基上的芳基的“一芳基氨基”和“二芳基氨基”。术语“芳烷基氨基”包括连接在氨基上的芳烷基。芳烷基氨基是指分别含有一个或两个连接在氨基上的芳烷基的“一芳烷基氨基”和“二芳烷基氨基”。术语芳烷基氨基还是指含有连接在氨基上的一个芳烷基和一个烷基的“一芳烷基一烷基氨基”。
单独或联合使用的术语“芳基”是指包含1、2或3个环的碳环芳系，其中这样的环可以以侧挂方式连接在一起，或者可以稠合在一起。芳基的非限制性实例包括苯基或通过将氢从下列芳环上除去而形成的芳基：苯、甲苯、乙基苯、1，4-二甲苯、1，3-二甲苯、1，2-二甲苯、异丙基苯(枯烯)、正丙基苯、1-乙基-3-甲基苯(间乙基甲苯)、1-乙基-4-甲基苯(对乙基甲苯)、1，3，5-三甲基苯(均三苯)、1-乙基-2-甲基苯(邻乙基甲苯)、叔丁基苯、1，2，4-三甲基苯(假枯烯)、异丁基苯、仲丁基苯、3-异丙基-甲基苯(3-异丙基甲苯；间伞花烃)、1，2，3-三甲基苯(连三甲苯)、反式-丙烯基苯、茚满、4-异丙基-1-甲基苯(4-异丙基甲苯；4-伞花烃)、2-异丙基-甲基苯(2-异丙基甲苯；2-伞花烃)、1，3-二乙基苯、1-甲基-3-丙基苯(间丙基甲苯)、茚、正丁基苯、1-甲基-4-丙基苯(对丙基甲苯)、1，2-二乙基苯、1，4-二乙基苯、1，3-二甲基-5-乙基苯、1-甲基-2-丙基苯(邻丙基甲苯)、2，2-二甲基-1-苯基丙烷(新戊基苯)、1，4-二甲基-2-乙基苯、2-甲基茚满、3-甲基-2-苯基丁烷、1-甲基茚满、1，3-二甲基-4-乙基苯、3-叔丁基-甲基苯(3-叔丁基甲苯)、1，2-二甲基-4-乙基苯、1，3-二甲基-2-乙基苯、3-苯基戊烷、1-乙基-3-异丙基苯、2-甲基-2-苯基丁烷、4-叔丁基-1-甲基苯(4-叔丁基甲苯)、1-乙基-2-异丙基苯、2-苯基戊烷、1，2-二甲基-3-乙基苯、3-仲丁基-1-甲基苯(3-仲丁基甲苯)、3-异丁基-1-甲基苯(3-异丁基甲苯)、d-2-甲基-1-苯基丁烷、1，3-二甲基-5-异丙基苯、2-苯基-顺式-2-丁烯、4-异丁基甲基苯(对异丁基甲苯)、2-仲丁基-1-甲基苯(2-仲丁基甲苯)、2-异丁基-1-甲基苯(邻异丁基甲苯)、1，4-二甲基-2-异丙基苯、1-乙基-4-异丙基苯、d，1-2-甲基-1-苯基丁烷、1，2，3，5-四甲基苯(异杜烯)、3-甲基-1-苯基丁烷(异戊基苯)、1，3-二甲基-2-异丙基苯、1，3-二甲基-4-异丙基苯、3-甲基茚、4-仲丁基-1-甲基苯(对仲丁基甲苯)、2-叔丁基-1-甲基苯(2-叔丁基甲苯)、3，5-二乙基-1-甲基苯(3，5-二乙基甲苯)、2-丁基-1-甲基苯(2-丁基甲苯)、1-乙基-3-丙基苯、1，2-二甲基-4-异丙基苯、1，2-二甲基-3-异丙基苯、1-乙基-2-丙基苯、1，3-二异丙基苯、1，2-二乙基-4-甲基苯、1，2-二异丙基苯、1，4-二甲基-2-丙基苯、1，2，3，4-四甲基苯(连四甲苯)、1-乙基-4-丙基苯、3-丁基-1-甲基苯(间丁基甲苯)、2，4-二乙基-1-甲基苯(2，，4-二乙基甲苯)、正戊基苯、3-甲基-3-苯基戊烷、1，3-二甲基-5-叔丁基苯、1，3-二甲基-4-丙基苯、1，2-二乙基-3-甲基苯、4-丁基-1-甲基苯、4-丁基-1-甲基苯、1，2，3，4-四氢萘、1，3-二乙基-2-丙基苯、2，6-二乙基-1-甲基苯、1，2-二甲基-4-丙基苯、1，3-二甲基-5-丙基苯、2-甲基-3-苯基戊烷、4-叔丁基-1，3-二甲基苯、1，4-二异丙基苯、1，2-二甲基-3-丙基苯、1-叔丁基-4-乙基苯、d，1-3-苯基己烷、2-乙基-1，3，5-三甲基苯、3-乙基-4-异丙基-1-甲基苯、5-乙基-1，2，4-三甲基苯、6-乙基-1-2，4-三甲基苯、2-苯基己烷、2-甲基-1-苯基戊烷、4-异丙基-1-丙基苯、1，3-二丙基苯、5-乙基-1，2，3-三甲基苯、1，2，4-三乙基苯、1，3，5-三乙基苯、2-甲基-1，2，3，4-四氢萘、1-甲基-1，2，3，4-四氢萘、4-乙基-1，2，3-三甲基苯、1，4-二丙基苯、3-甲基-1-苯基戊烷、2-丙基-1，3，5-三甲基苯、1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、3-叔丁基-1-异丙基苯、1-甲基-3-戊基苯、4-叔丁基-1-异丙基苯、2-甲基-2-苯基己烷、2，4-二异丙基-1-甲基苯、3-甲基-3-苯基己烷、正己基苯、3-苯基庚烷、2，6-二异丙基-1-甲基苯、5-丙基-1，2，4-三甲基苯、6-甲基-1，2，3，4-四氢萘、2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、2-苯基庚烷、5-甲基-1，2，3，4-四氢萘、2-乙基-1，2，3，4-四氢萘、环己基苯、1-乙基-1，2，3，4-四氢萘、2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、1，4-二仲丁基苯、1，5-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、3-乙基-3-苯基己烷、6-乙基-1，2，3，4-四氢萘、2-甲基-1-苯基-1-丁烯、5-乙基-1，2，3，4-四氢萘、正庚基苯、1-甲基萘、5，6-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘、2-乙基萘、1，7-二甲基萘、1，6-二甲基萘、1，3-二甲基萘、正辛基苯、1-烯丙基萘、1-异丙基萘、1，4-二甲基萘、1，1-二苯基乙烷、2-异丙基萘、2-丙基萘、1-丙基萘、1，3，7-三甲基萘、1-异丙基-7-甲基萘、正壬基苯、2-丁基萘、2-叔丁基萘、1-叔丁基萘、1-丁基萘、4，5-苯并茚满、正癸基苯、1-戊基萘、2-戊基萘、正十一烷基苯、1-己基萘、2-己基萘、正十二烷基苯、1-庚基萘、2-庚基萘、十三烷基苯、1-辛基萘、2-辛基萘、1-壬基萘、2-壬基萘、1-癸基萘、1，2，6-三甲基萘、二苯基甲烷、1，2，3-三甲基萘、1，6，7-三甲基萘、2-异丙基甘菊环、1，4-二甲基-7-异丙基甘菊环、2，6-二甲基菲、1，2，5-三甲基萘、1-丙基菲、5-异丙基甘菊环、5-异丙基甘菊环、2-丙基菲、2-甲基萘、1-乙基-5-甲基萘、9-异丙基萘、6-异丙基甘菊环、2-乙基-6-甲基萘、2-异丙基菲、6-异丙基-1-甲基菲、2-乙基甘菊环、2，5-二甲基菲、1，3，5-三甲基萘、3-乙基-6-甲基菲、2-甲基甘菊环、1，3，8-三甲基萘、4-甲基菲、1，4-二甲基菲、联苄、亚甲基芴、3，5-二甲基菲、1，3-二甲基甘菊环、7-甲基-3，4-苯并菲、五甲基苯、1，2，4-三甲基萘、3，3-二甲基茋、1，4，5，7-四甲基萘、1，2，4，8-四甲基萘、2，9-二甲基菲、1，5-二甲基菲、2-苄基萘、1-苄基萘、1-苄基萘、1，2-二甲基甘菊环、9-丙基菲、1，7-二甲基-4-异丙基萘、3-甲基菲、3，4-二甲基菲、1-乙基菲、对称-二苯基乙炔、9-乙基菲、1，4，5-三甲基萘、4-甲基芴、1，4，6，7-四甲基萘、1，2，3-三甲基菲、1，8-二甲基萘、8-甲基-3，4-苯并菲、2-乙基菲、3，4-苯并菲、1，3，7-三甲基菲、4-异丙基-1-甲基菲、4，8-二甲基甘菊环、联苯、2-甲基-3，4-苯并菲、3-甲基芘、1，4，7-三甲基菲、1，4-二甲基蒽、4，9-二甲基-1，2-苯并蒽、苯并芴、1，3-二甲基菲、1-甲基-3，4-苯并菲、3-异丙基-1-甲基菲、1，2-联萘、2，3-二甲基菲、1-乙基-2-甲基菲、1，5-二甲基萘、6-甲基-3，4-苯并菲、萘、1，3，6，8-四甲基萘、1-乙基-7-甲基菲、9-甲基蒽、1-异丙基-7-甲基菲、6-甲基甘菊环、1，3-二甲基蒽、2，2-二甲基茋、1-甲基蒽、1，7-二甲基菲、1，6-二苯基萘、1，6-二甲基菲、1，9-二甲基菲、9-甲基菲、1，2，10-三甲基蒽、7-乙基-1-甲基菲、三苯基甲烷、5-异丙基萘并蒽、3，9-二甲基-1，2-苯并蒽、5，6-苯并茚满、12-异丙基萘并蒽、二氢苊、2，7-二甲基萘、7-异丙基-1-甲基芴、甘菊环、惹烯、菲、2，7-二甲基菲、2，3，6-三甲基萘、2-苯基萘、1，2，3，4-四氢蒽、2，3-二甲基萘、亚乙基芴、1，7-二甲基芴、1，1-二萘基甲烷、荧蒽、2，6-二甲基萘、2，4-二甲基菲、芴、4，10-二甲基-1，2-苯并蒽、4h-环戊烷并(def)菲、1，3，8-三甲基菲、11-甲基萘并蒽、5-甲基、1，2，5，6-四甲基萘、环庚烷并(fg)二氢苊、1，2，7-三甲基菲、1，10-二甲基-1，2-二苯并蒽、9，10-二甲基-1，2-苯并蒽、苯并(bc)醋蒽烯、1-甲基菲、1，6，7-三甲基菲、1，1-二(二氢苊)、反式-茋、3，4-苯并芴、9-异丙基萘并蒽、6-甲基萘并蒽、5，8-二甲基-1，2-苯并蒽、8-异丙基萘并蒽、1，4，5，8-四甲基萘、12-甲基萘并蒽、2-甲基-1，2-苯并芘、1，5-二甲基蒽、7-甲基萘并蒽、3，6-二甲基菲、5-甲基-3，4-苯并菲、1，4-二甲基、1，2-二甲基菲、8，10-二甲基-1，2-苯并蒽、1，2，8-三甲基菲、3-甲基-1，2-苯并芘、9-甲基-1，2-苯并芘、9-苯基芴、2-甲基萘并蒽、芘、9-甲基萘并蒽、4-甲基、反式，反式-1，4-二苯基-1，3-丁二烯、亚肉桂基芴、5-甲基萘并蒽、1，2-苯并蒽、8-甲基萘并蒽、1，1-联萘、二-1-萘并茋、6-甲基、3-甲基萘并蒽、2，6-二甲基-1，2-苯并蒽、环戊二烯并菲、10，11-苯并荧蒽、六甲基苯、3-甲基、胆蒽、6-甲基-1，2-苯并芘、6，7-二甲基-1，2-苯并蒽、1，2-苯并芘、5，10-二甲基-1，2-苯并蒽、4，5-苯并芘、9，10-二甲基蒽、10-甲基萘并蒽、5，6-二甲基-1，2-苯并蒽、2，2-联萘、1，2-苯并芴、1，8-二甲基菲、8-甲基-1，2-苯并芘、联芴(bifluorenylidene)、1，2，7，8-二苯并蒽、4-甲基萘并蒽、1，2，3，4-二苯并蒽、二-2-芴基甲烷、2，3-苯并芴、5-甲基-1，2-苯并芘、蒽、11，12-苯并荧蒽、4-甲基-1，2-苯并芘、2，8-二甲基、2-甲基、6，1 2-二甲基、1，2-苯并菲、二-2-萘并茋、1-甲基、2，3，6，7-二苯并菲、2，3，5，6-二苯并菲、1，2，5，6-二苯并蒽、苝、苉、1，2，3，4，5，6，7，8-四苯并蒽、蒄。术语芳基包括取代和未取代的芳基。芳基可任选被不给反应带来不利影响的任何基团取代，这样的基团包括但不限于卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何其它可变官能团，这些基团是未保护的，或者按照需要被保护的，这是本领域技术人员已知的，例如参见Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis.JohnWiley&Sons，Second Edition，1991，该文献引入本文以供参考。芳基的非限制性实例包括杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、杂芳烷氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、羟基芳烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基和杂芳基烯基、芳烷氧羰基。
术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有烷基取代基的芳基。
本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“杂原子”是指氧、硫、氮和磷。
术语“酰基”是指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分是不给反应过程带来不利作用或提供有利作用的任何基团。非限制性实例选自直链、支链或环状烷基或低级烷基，烷氧基烷基，包括甲氧基甲基，芳烷基，包括苄基，芳氧基烷基例如苯氧基甲基，芳基，包括可任选被卤素、烷基或烷氧基取代的苯基，磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲烷磺酰基，一、二或三磷酸酯，三苯甲基或一甲氧基三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲硅烷基(例如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。
除非另有说明，本文所用术语“保护的”是指加到氧、氮或磷原子上以防止其发生进一步反应或出于其它目的的基团。多种氧和氮保护基是有机合成领域技术人员众所周知的。
术语“嘌呤碱”或“嘧啶碱”包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷硫基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶，5-卤代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤，任选在6-位被包括氨基或羰基在内的取代基取代的2-(Br、F、Cl或I)-嘌呤以及任选在2-位被包括氨基或羰基在内的取代基取代的6-(Br、Cl或I)-嘌呤。可按照需要或需求将在所述碱上的氧或氮官能团保护。合适的保护基是本领域技术人员众所周知的，并包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙酰基，甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族”是指在芳环中包含至少一个氧、硫、氮或磷的芳基。
术语“杂环”是指非芳族环状基团，其中在环中包含至少一个杂原子例如硫、氧、氮或磷。
杂芳基和杂环基的非限制性实例包括呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异恶唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪、和喋啶基、氮杂环丙烷、噻唑、异噻唑、1，2，3-恶二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧氮杂环丙烷、吩嗪基、吩噻嗪基、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、喋啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷硫基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5-卤代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔基嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟基烷基嘌呤和N6-烷硫基嘌呤以及异恶唑基。所述杂芳基可任选如上文关于芳基所述取代基被取代。所述杂环基或杂芳基可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。可按照需要将所述杂芳基部分或完全氢化。作为非限制性实例，可使用二氢吡啶来代替吡啶。可按照需要或需求将在杂环基或杂芳基上的氧或氮官能团保护。合适的保护基是本领域技术人员众所周知的，并包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、酰基例如乙酰基和丙酰基，甲磺酰基和对甲苯磺酰基。杂环基或杂芳基可被不给反应带来不利影响的任何基团取代，这样的基团包括但不限于上文关于芳基所述的那些。
术语“手性”是指其中碳原子与4个不同取代基连接的任何碳中心。手性基团可以呈D或L构型。手性基团的实例包括但不限于薄荷基、去甲麻黄碱、2-辛基、3-羟基丁酸乙酯、4-氯-3-羟基丁酸乙酯、4-氯-3-羟基丁酸乙酯、2-羟基-4-苯基丁酸乙酯、2-(1-羟基乙基)-吡啶、3-羟基丁酸甲酯、3-羟基丁酸乙酯、2-羟基-4-苯基-丁酸、1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-丙醇、6-甲基-5-庚烯-2-醇、1-(2-萘基)-乙醇、反式-4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、1-苯基乙醇、1-苯基-2-丙醇、4-苯基-2-丁醇、乳酸乙酯、4-氰基苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-氰基苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-溴苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-溴苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-甲氧基苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-甲氧基苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-氯苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-氯苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-硝基苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、4-硝基苯基苯基甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-(4-甲基苯基)甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-(4-甲基苯基)甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-苯基-d5甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯、(4-溴苯基)-苯基-d5甲醇手性二氯邻苯二甲酸酯和手性二氯邻苯二甲醇(dichlorophthalic alcohol)。
II.立体化学
由这些偶联反应形成的核苷可具有不对称中心，并且可作为外消旋体、外消旋混合物、个别非对映体或对映体存在，其中所有异构形式都包括在本发明范围内。具有手性中心的核苷可以以旋光形式和外消旋形式存在和分离出来。这样的化合物可表现出多晶现象。由偶联反应形成的核苷可包括具有本文所述有用性质的外消旋、旋光性、多晶或立体异构体或其混合物的形式。旋光形式可通过例如以下方法制得：使用重结晶技术从外消旋形式拆分，由旋光原料合成，手性合成，使用手性固定相进行色谱分离，或酶拆分。
在一个实施方案中，R是作为手性基团选取的，其以5’-位酯的形式保留在所形成的核苷中。因此让手性R基团在适当位置上，以有助于通过分步结晶、手性或常规色谱法、酶拆分等来分离对映体。旋光形式的化合物可使用本领域已知的任何方法来制得，包括通过重结晶技术从外消旋形式拆分，由旋光原料合成，手性合成，或使用手性固定相进行色谱分离。
用于获得旋光物质的方法的实例包括至少下列方法：
i) 物理分离晶体-一种用手分离个别对映体的肉眼可见晶体的技术。如果存在个别对映体的晶体，即如果物质是凝聚物，并且晶体是清楚可见的，可使用该技术；
ii) 同时结晶-一种个别对映体单独从外消旋体溶液中结晶出来的技术，只有当较晚结晶出来的对映体是固态凝聚物时，才可以使用该技术；
iii) 酶拆分-一种利用对映体与酶的反应速度不同来部分或完全分离外消旋体的技术；
iv) 酶不对称合成-一种这样的合成技术，其中在至少一个合成步骤中使用酶反应来获得对映纯或富含对映体的所需对映体的合成前体；
v) 化学不对称合成-一种这样的合成技术，其中在能在产物中产生不对称(即手性)的条件下合成所需对映体，这样的条件可使用手性催化剂或手性助剂来实现；
vi) 非对映体分离-一种这样的技术，其中将外消旋化合物与对映纯试剂(手性助剂)反应，以将个别对映体转化成非对映体。然后利用它们更显著的结构差异通过色谱法或结晶来分离所得非对映体，之后除去手性助剂以获得所需对映体；
vii) 一级或二级不对称转化-一种这样的技术，其中从外消旋体向非对映体的转化达到这样的平衡，即在溶液中从所需对映体向非对映体的转化占优势，或者优先从所需对映体结晶出非对映体打破了该平衡，这样最终基本上所有物质都从所需对映体转化为结晶的非对映体。这样所需对映体就从非对映体中释放出来；
viii) 动力拆分-该技术是指利用对映体与手性非外消旋试剂或催化剂在动力条件下的不同反应速度来部分或完全拆分外消旋体(或进一步拆分部分拆分的化合物)；
ix) 由非外消旋前体进行对映体特异性合成-一种这样的合成技术，其中所需对映体是由非手性原料获得的，并且在合成过程中没有立体化学完整性或仅涉及非常小的立体化学完整性；
x) 手性液相色谱法-一种这样的技术，其中是利用外消旋体中对映体与固定相的不同相互作用来在液体流动相中分离外消旋体的对映体(包括经由手性HPLC)。固定相可由手性材料制成，或者流动相可含有另外的手性材料以激起不同的相互作用；
xi) 手性气相色谱法-一种这样的技术，其中是将外消旋体挥发，并且利用对映体在气体流动相中与含有非外消旋手性吸附固定相的柱的不同相互作用来分离它们；
xii) 用手性溶剂萃取-一种这样的技术，其中是利用一种对映体优先溶解到特定手性溶剂中来分离对映体；
xiii) 经由手性膜转运-一种这样的技术，其中是将外消旋体与薄膜屏障阻挡层接触。该阻挡层通常将两个可混溶的流体分隔开，其中一个流体含有外消旋体，并且驱动力例如浓度或压力差引起经由该膜阻挡层的优先转运。之所以达到分离是由于膜的非外消旋性质只容许外消旋体的一种对映体通过。
在一个实施方案中，使用手性色谱法，包括模拟移动床色谱法。多种不同的手性固定相可商购获得。
III.方法步骤的详细描述
该方法的关键中间体是下式所示合适的2，2-二烷氧基乙基卤
其中X是卤素(F、Cl、Br、I)，并且每个R’独立地为烷基(包括但不限于C1-9烷基)、链烯基(包括但不限于C2-9链烯基)、炔基(包括但不限于C2-9炔基)、芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)、芳烷基、杂芳基或杂环。
在另一个实施方案中，X是OTs、OMs或任何其它合适的离去基团。2，2-二烷氧基乙基卤可商购获得或者可通过任何已知方法，包括标准取代和/或加成技术制得。因为2，2-二烷氧基乙基卤很便宜，所以在一个实施方案中，2，2-二烷氧基乙基卤是购买的。
可将2，2-二烷氧基乙基卤与式-OC(＝O)R所示合适的羧酸盐反应，其中R是氢、烷基(包括但不限于C1-9烷基)、C2-9链烯基、炔基(包括但不限于C2-9炔基)或芳基(包括但不限于C4-10芳基或C6-10芳基)，所述基团可被一个或多个取代基取代。羧酸盐可商购获得或者可通过任何已知方法制得，包括将相应的羧酸与合适的碱反应，以获得羧酸的碱金属或碱土金属盐。该反应可在相容溶剂中于合适的温度进行，以生成相应的缩醛。
缩醛形成可在能够达到所需温度和能够溶解反应组分的任何反应溶剂中进行。非限制性实例是任何非质子溶剂，包括但不限于烷基溶剂例如己烷和环己烷，甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺或其任何组合。在一个实施方案中，溶剂是极性非质子溶剂，例如乙腈、DMF、DMSO或六甲基磷酰三胺，优选DMF。
缩醛形成可在能达到所需结果，即适于让反应以可接受的速度进行，同时不促进分解或产生过度副产物的任何温度下进行。优选的温度是回流条件，例如回流DMF的153℃。
将缩醛水解以生成α-酰氧基乙醛的反应可使用任何合适的有机酸或无机酸来进行。例如，可用甲酸水溶液促进水解。
该反应可在让反应以可接受的速度进行，同时不促进分解或产生过度副产物的任何温度下进行。优选的温度是室温。
合适的溶剂包括任何质子或非质子溶剂，包括但不限于烷基溶剂例如己烷和环己烷，甲苯、丙酮、乙酸乙酯、二噻烷、THF、二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或其任何组合，优选THF。
然后可通过已知方法将α-酰氧基乙醛环化以形成1，3-氧硫杂环戊烷环或1，3-二氧杂环戊烷环。例如，1，3-氧硫杂环戊烷环可通过一种下列方法制得：(i)将衍生自乙醛酸酯或乙醇酸的醛与巯基乙酸在甲苯中于对甲苯磺酸存在下反应，以生成5-氧代-1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸(Kraus J-L.等人，Synthesis，1991，1046)；(ii)将无水乙醛酸酯与2-巯基乙醛缩二乙醇在甲苯中于回流状态下环化，以生成5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷内酯(US专利5,047,407)；(iii)将乙醛酸酯与巯基乙醛(二聚形式)缩合以生成5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸酯，或(iv)将酰氧基乙醛与2，5-二羟基-1，4-二噻烷、二聚形式的2-巯基乙醛偶联，以形成2-(酰氧基)甲基-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷。在合成核苷的过程中，必须将内酯、5-氧代化合物还原成相应的内半缩醛。还必须用硼烷-二甲硫络合物将2-甲酸或其酯还原成相应的2-羟基甲基衍生物。1，3-二氧杂环戊烷环可使用乙醇酸；乙醇醛(二聚形式)；乙醇醛缩二烷基醇例如缩二乙醇；活化和/或保护的乙醇酸或乙醇醛，或乙醇酸或乙醇醛的任何化学等同物，以类似方法制得。在特定的实施方案中，1，3-二氧杂环戊烷环是用(三甲基甲硅烷基)乙酸三甲基甲硅烷基酯形成的。
β-D或β-L-核苷可通过将硅烷化的嘌呤或嘧啶碱与1，3-氧硫杂环戊烷或1，3-二氧杂环戊烷中间体缩合而制得。US专利5,204,466公开了使用氯化锡作为路易斯酸将1，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化嘧啶缩合的方法，该方法提供了完全的β-立体选择性(还参见Choi等人，loc.cit.)。许多US专利公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括将1，3-氧硫杂环戊烷-2-甲酸酯与保护的硅烷化碱在基于硅的路易斯酸存在下缩合，然后将酯还原成相应的羟基甲基，以获得终产物(参见US.专利5,663,320、5,693,787、5,696,254、5,744,596、5,756,706、5,864,164)。
US专利5,272,151公开了使用2-O-保护的-5-O-酰化的-1，3-氧硫杂环戊烷，通过与硅烷基化的嘌呤或嘧啶碱在钛催化剂存在下缩合来制备核苷。
US专利6,215,004公开了制备1，3-氧硫杂环戊烷核苷的方法，包括不用使用路易斯催化剂将2-O-保护的-甲基-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷与硅烷化5-氟胞嘧啶缩合。
通过类似方法，使用α-酰氧基乙醛作为前体，可合成其它生物活性化合物例如mescarine(Hopkins M.H.等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，5354)、oxetanocin(Hambalek R.& Just J.，Tetrahedron Lett.，1990，31，5445)、kallolide A(Marshall J.A.等人，J.Org.Chem.，1998，63，5962)、(-)-kumausallene和(+)-epi-kumausallene(GreseT.S.等人，J.Org.Chem.，1993，58，2468)。
提供下列实施例以进一步理解本发明制备方法。给出这些实施例是为了举例说明，而不是限制本发明的范围。可在不背离本发明方法的一般范围的情况下，用等同、类似或合适的溶剂、试剂或反应条件来代替实施例中描述的具体溶剂、试剂或反应条件。
                        实施例
熔点是用Met-temp II实验室装置测定的，并且未校正。核磁共振光谱是在Bruker250和AMX400 400MHz光谱仪上记录的，其中使用四甲基硅烷作为内标；化学位移(δ)是以百万分数(ppm)给出的，信号描述为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、bs(宽的单峰)、dd(双双峰)和m(多重峰)。UV光谱是在Beckman DU650分光光度计上获得的。旋光度是在Jasco DIP-370数字式旋光计测定的。质谱是用Micromass Inc.Autospec High Resolution双聚焦区段(EBE)MS质谱仪测定的。红外光谱是在Nicolet 510 FT-IR光谱仪上记录的。元素分析是通过Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA进行的。使用在Analtech，200mm硅胶GF板上进行的薄层色谱监测所有反应。无水1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和乙腈是通过在使用前从CaH2中蒸馏而获得的。无水THF是通过当Na和二苯甲酮溶液变紫色时从其中蒸馏而获得的。
Figure A0282806300371
                          实施例1
制备苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇(3)
将NaOBz(2，R1＝Ph，M＝Na)(0.055mol，7.9g)加到溴乙醛缩二乙醇(1，R2＝Et)(0.1mol，19.7g，15.0mL)在DMF(150mL)内的溶液中，将该混合物回流2小时。在回流下再分批加入NaOBz(0.055mol，7.9g)。继续回流总共5小时，然后让该混合物冷却至室温。加入水(150mL)，用EtOAc(4×50mL)萃取该混合物。将合并的萃取液用水(4×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物与甲苯(2×20mL)共沸，获得了苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇3(R1＝Ph，R2＝Et)，为深色油状产物(21.45g，90％)。该产物不用纯化直接用于下一步骤。
使用相应的羧酸钠，以类似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛缩二乙醇：
乙酰氧基乙醛缩二乙醇，
正丙酰氧基乙醛缩二乙醇，
异丙酰氧基乙醛缩二乙醇，
正丁酰氧基乙醛缩二乙醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二乙醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二乙醇，
戊酰氧基乙醛缩二乙醇，
己酰氧基乙醛缩二乙醇，
辛酰氧基乙醛缩二乙醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二乙醇。
使用相应的乙醛缩二甲醇，以类似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛缩醇：
乙酰氧基乙醛缩二甲醇，
正丙酰氧基乙醛缩二甲醇，
异丙酰氧基乙醛缩二甲醇，
正丁酰氧基乙醛缩二甲醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二甲醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二甲醇，
戊酰氧基乙醛缩二甲醇，
己酰氧基乙醛缩二甲醇，
辛酰氧基乙醛缩二甲醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二甲醇。
使用相应的乙醛缩二苯甲醇，以类似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛缩醇：
乙酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
正丙酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
异丙酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
正丁酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
戊酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
己酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
辛酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二苯甲醇。
使用相应的乙醛缩二新戊醇，以类似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛缩醇：
乙酰氧基乙醛缩二新戊醇，
正丙酰氧基乙醛缩二新戊醇，
异丙酰氧基乙醛缩二新戊醇，
正丁酰氧基乙醛缩二新戊醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二新戊醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二新戊醇，
戊酰氧基乙醛缩二新戊醇，
己酰氧基乙醛缩二新戊醇，
辛酰氧基乙醛缩二新戊醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
水杨酰氧基乙醛缩二新戊醇。
使用相应的乙醛缩二薄荷醇，以类似方法制得了下列示例性α-酰氧基乙醛缩醇：
乙酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
正丙酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
异丙酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
正丁酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
戊酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
己酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
辛酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二薄荷醇。
                       实施例2
将缩醛(3)水解成醛(4)
将缩醛3(R1＝Ph，R2＝Et)2.38g，10mol)在甲酸水溶液(HCO2H/H2O＝8/2v/v，24mL)中的溶液于室温搅拌3小时，减压浓缩至干(抽吸器)。将残余物与甲苯(2×10mL)一起蒸发，获得了醛4(R1＝Ph)。
或者，将缩醛3(R1＝Ph，R2＝Et，2.38g)用三氟乙酸(11mL)、THF(10mL)和水(3mL)的混合物在室温处理3小时，然后将溶剂蒸发，获得了相同的醛4(R1＝Ph)。该醛不用纯化直接用于下一反应。
使用相应的羧酸钠，以类似方法制得了下列α-酰氧基乙醛缩二乙醇：
乙酰氧基乙醛，
正丙酰氧基乙醛，
异丙酰氧基乙醛，
正丁酰氧基乙醛，
仲丁酰氧基乙醛，
叔丁酰氧基乙醛，
戊酰氧基乙醛，
己酰氧基乙醛，
辛酰氧基乙醛，
苯甲酰氧基乙醛，
对甲苯甲酰氧基乙醛，
间甲苯甲酰氧基乙醛，
邻甲苯甲酰氧基乙醛，
对氯苯甲酰氧基乙醛，
间氯苯甲酰氧基乙醛，
邻氯苯甲酰氧基乙醛，
对溴苯甲酰氧基乙醛，
间溴苯甲酰氧基乙醛，
邻溴苯甲酰氧基乙醛，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛，
对硝基苯甲酰氧基乙醛，
间硝基苯甲酰氧基乙醛，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛，
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛。
                          实施例3
环化和乙酰化
向上述醛4在无水THF(24mL)内的溶液中加入二噻烷-2，5-二醇(0.912g，6mmol)和BF3.Et2O(4.8mmol，0.64mL，可减少催化剂的量)，将该混合物在室温搅拌2小时。通过过滤除去固体。向滤液中加入下列物质：吡啶(28.8mmol，2.3g，2.3mL)、乙酸酐(15mmol，1.42mL)和4-二甲基氨基吡啶(1mmol，122mg)。然后将该混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc(100mL)中。将该混合物用水(3×10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物(用20％EtOAc在己烷中的混合物洗脱)，获得了外消旋的5-乙酰氧基-2-(苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷5(R1＝Ph)，为油状物。该方法获得了2.2g产物，三步的总产率为78％。
使用相应的酰氧基乙醛，以类似方法制得了下列2-(酰氧基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷：
5-乙酰氧基-2-(乙酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(正丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(异丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(正丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(仲丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(叔丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-戊酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-己酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(辛酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(O-乙酰基水杨酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷。

Claims (22)

1.制备下式所示α-酰氧基乙醛的方法：
其中R是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且R可以是手性基团；所述方法包括以下步骤：
a)将下式所示2，2-二烷氧基乙基卤
其中X是卤素或合适的离去基团；
并且每个R’独立地为烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环；
与式OC(＝O)R所示合适的羧酸盐反应，其中R是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任选被一个或多个取代基取代；
以获得下式所示缩醛
和
b)将所述缩醛水解以形成α-酰氧基乙醛。
2.权利要求2的方法，其中所述缩醛是α-酰氧基乙醛缩二烷基醇。
3.权利要求2的方法，其中所述α-酰氧基乙醛缩二烷基醇是α-酰氧基乙醛缩二乙醇。
4.权利要求3的方法，其中所述α-酰氧基乙醛缩二乙醇选自正丙酰氧基乙醛缩二乙醇，
异丙酰氧基乙醛缩二乙醇，
正丁酰氧基乙醛缩二乙醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二乙醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二乙醇，
戊酰氧基乙醛缩二乙醇，
己酰氧基乙醛缩二乙醇，
辛酰氧基乙醛缩二乙醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二乙醇，和
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二乙醇。
5.权利要求2的方法，其中所述α-酰氧基乙醛缩二烷基醇是α-酰氧基乙醛缩二甲醇。
6.权利要求5的方法，其中所述α-酰氧基乙醛缩二甲醇选自乙酰氧基乙醛缩二甲醇，
正丙酰氧基乙醛缩二甲醇，
异丙酰氧基乙醛缩二甲醇，
正丁酰氧基乙醛缩二甲醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二甲醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二甲醇，
戊酰氧基乙醛缩二甲醇，
己酰氧基乙醛缩二甲醇，
辛酰氧基乙醛缩二甲醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二甲醇，和
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二甲醇。
7.权利要求2的方法，其中所述α-酰氧基乙醛缩二烷基醇选自乙酰氧基乙醛缩二新戊醇，
正丙酰氧基乙醛缩二新戊醇，
异丙酰氧基乙醛缩二新戊醇，
正丁酰氧基乙醛缩二新戊醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二新戊醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二新戊醇，
戊酰氧基乙醛缩二新戊醇，
己酰氧基乙醛缩二新戊醇，
辛酰氧基乙醛缩二新戊醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二新戊醇，和
水杨酰氧基乙醛缩二新戊醇。
8.权利要求1的方法，其中所述缩醛是α-酰氧基乙醛缩二芳烷基醇。
9.权利要求8的方法，其中所述α-酰氧基乙醛缩二芳烷基醇选自乙酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
正丙酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
异丙酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
正丁酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
戊酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
己酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
辛酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二苯甲醇，和
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二苯甲醇。
10.权利要求1的方法，其中所述缩醛是α-酰氧基乙醛双萜缩醛。
11.权利要求10的方法，其中所述α-酰氧基乙醛双萜缩醛选自乙酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
正丙酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
异丙酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
正丁酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
仲丁酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
叔丁酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
戊酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
己酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
辛酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对甲苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间甲苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻甲苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对氯苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间氯苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻氯苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对溴苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间溴苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻溴苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
对硝基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
间硝基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛缩二薄荷醇，和
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛缩二薄荷醇。
12.权利要求1的方法，其中所述α-酰氧基乙醛选自乙酰氧基乙醛，
正丙酰氧基乙醛，
异丙酰氧基乙醛，
正丁酰氧基乙醛，
仲丁酰氧基乙醛，
叔丁酰氧基乙醛，
戊酰氧基乙醛，
己酰氧基乙醛，
辛酰氧基乙醛，
苯甲酰氧基乙醛，
对甲苯甲酰氧基乙醛，
间甲苯甲酰氧基乙醛，
邻甲苯甲酰氧基乙醛，
对氯苯甲酰氧基乙醛，
间氯苯甲酰氧基乙醛，
邻氯苯甲酰氧基乙醛，
对溴苯甲酰氧基乙醛，
间溴苯甲酰氧基乙醛，
邻溴苯甲酰氧基乙醛，
对甲氧基苯甲酰氧基乙醛，
间甲氧基苯甲酰氧基乙醛，
邻甲氧基苯甲酰氧基乙醛，
对硝基苯甲酰氧基乙醛，
间硝基苯甲酰氧基乙醛，
邻硝基苯甲酰氧基乙醛，和
O-乙酰基水杨酰氧基乙醛。
13.制备下式所示1，3-氧硫杂环戊烷的方法：
Figure A028280630008C1
其中R是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且R可以是手性基团；B是嘌呤或嘧啶碱；所述方法包括以下步骤：
a)根据权利要求1的方法制备α-酰氧基乙醛，然后与巯基乙酸、巯基醛或巯基乙醛缩二烷基醇反应，以形成下式所示中间体1，3-氧硫杂环戊烷：
其中R是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且R可以是手性基团；L是离去基团；和
b)将所述中间体1，3-氧硫杂环戊烷与嘌呤或嘧啶碱在路易斯酸存在下反应以获得所述1，3-氧硫杂环戊烷。
14.权利要求13的方法，其中所述离去基团选自O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯和卤素(F、Cl、Br、I)。
15.权利要求13的方法，其中所述路易斯酸选自TMSC1、TMSI、TMSTf、SnCl4和TiCl4。
16.制备下式所示1，3-二氧杂环戊烷的方法：
其中R是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且R可以是手性基团；B是嘌呤或嘧啶碱；所述方法包括以下步骤：
a)根据权利要求1的方法制备α-酰氧基乙醛，然后与乙醇酸、乙醇醛或乙醇醛缩二烷基醇反应，以形成下式所示中间体1，3-二氧杂环戊烷：
Figure A028280630009C2
其中R是氢、烷基、链烯基、炔基或芳基，所述基团可任选被一个或多个不给反应过程带来不利影响的取代基取代，并且R可以是手性基团；L是离去基团；和
b)将所述中间体1，3-二氧杂环戊烷与嘌呤或嘧啶碱在路易斯酸存在下反应以获得所述1，3-二氧杂环戊烷核苷。
17.权利要求16的方法，其中所述离去基团选自O-酰基、O-烷基、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯和卤素。
18.权利要求17的方法，其中所述路易斯酸选自TMSC1、TMSI、TMSTf、SnCl4和TiCl4。
19.权利要求1的方法，其中所述缩醛水解是用有机酸进行的。
20.权利要求19的方法，其中所述有机酸是甲酸水溶液。
21.权利要求13的方法，其中所述中间体1，3-氧硫杂环戊烷选自
5-乙酰氧基-2-(乙酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(正丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(异丙酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(正丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(仲丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(叔丁酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-戊酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-己酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(辛酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻甲苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻氯苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻溴苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(对甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻甲氧基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(间硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，
5-乙酰氧基-2-(邻硝基苯甲酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷，和
5-乙酰氧基-2-(O-乙酰基水杨酰氧基)甲基-1，3-氧硫杂环戊烷。
22.权利要求13或16的方法，其中所述嘧啶碱选自胞嘧啶和5-氟胞嘧啶。
CNA028280636A 2001-12-14 2002-12-12 制备用于合成抗病毒核苷的中间体 Pending CN1620295A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34137801P 2001-12-14 2001-12-14
US60/341,378 2001-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1620295A true CN1620295A (zh) 2005-05-25

Family

ID=23337303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028280636A Pending CN1620295A (zh) 2001-12-14 2002-12-12 制备用于合成抗病毒核苷的中间体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20030162992A1 (zh)
EP (1) EP1461041A4 (zh)
KR (1) KR20040101991A (zh)
CN (1) CN1620295A (zh)
AU (1) AU2002364160A1 (zh)
BR (1) BR0214940A (zh)
CA (1) CA2470202A1 (zh)
WO (1) WO2003051298A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1328240C (zh) * 2005-08-31 2007-07-25 四川大学 苯甲酰氧基乙醛的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4653966B2 (ja) * 2004-04-19 2011-03-16 ダイセル化学工業株式会社 ２−ベンゾイルオキシアセトアルデヒド誘導体の製造法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
ES2196004T3 (es) * 1989-02-08 2003-12-16 Iaf Biochem Int Procedimiento para preparar 1,3-oxatiolanos sustituidos con propiedades antivirales.
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
IT1244501B (it) * 1991-03-22 1994-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati amminoacilici e oligopeptidici dell'allopurinolo dotati di attivita' immunostimolante e composizioni farmaceutiche che li contengono
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
JPH0724096B2 (ja) * 1992-05-29 1995-03-15 ティーディーケイ株式会社 磁気ヘッドの加工方法
RU2244712C2 (ru) * 1998-08-12 2005-01-20 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиоланового нуклеозида, способ получения производного 1,3-оксатиоланил-5-она
AT410791B (de) * 2000-05-31 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von acyloxyacetaldehyden

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1328240C (zh) * 2005-08-31 2007-07-25 四川大学 苯甲酰氧基乙醛的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003051298A3 (en) 2003-09-04
KR20040101991A (ko) 2004-12-03
AU2002364160A1 (en) 2003-06-30
BR0214940A (pt) 2006-05-30
CA2470202A1 (en) 2003-06-26
WO2003051298A2 (en) 2003-06-26
US20030162992A1 (en) 2003-08-28
EP1461041A2 (en) 2004-09-29
EP1461041A4 (en) 2006-03-29
AU2002364160A8 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1038591C (zh) 非对映选择性合成核苷的方法
CN1033640C (zh) 有抗病毒性能的取代1，3-氧硫杂烷的制备方法
CN1084745C (zh) 1,3－氧硫杂茂烷及其衍生物的制备方法
CN1505635A (zh) 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
CN1098263C (zh) 吡啶－2－基－甲胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN88102038A (zh) 脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其制备方法药物组合物、用于核酸顺序和用作抗病毒剂
CN101048423A (zh) 亚磷酰胺化合物及低聚核糖核酸的制备方法
CN1141040A (zh) 具有免疫抑制剂活性的6-取代麦考酚酸及其衍生物
CN87107938A (zh) 3-吡咯烷基硫代-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸化合物及其制备方法
CN1035509A (zh) 头孢菌素类衍生物及其制备方法
CN1379779A (zh) 制备苯并噁嗪衍生物及其中间体的方法
CN1113240A (zh) 噁唑烷酮衍生物的制备方法
CN1684970A (zh) (1－膦酰甲氧基－2－烷基环丙基) 甲基核苷衍生物的(+)－反式－异构体、用于制备其立体异构体的方法、及其抗病毒剂的用途
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN1192014C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂的制备方法
CN1046715C (zh) Ｈｉｖ蛋白酶抑制剂的制备方法
CN1620295A (zh) 制备用于合成抗病毒核苷的中间体
CN1896065A (zh) 1－(3′,4′,5′－三取代苯基)－异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN101044122A (zh) 制备1,3－二氧戊环核苷的方法
CN1138040A (zh) 新的环己烷化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1910193A (zh) 核糖核酸化合物及低聚核酸化合物的液相合成法
CN1028993C (zh) 生产新的核酸衍生物的方法
CN1159332C (zh) 一种硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN1031536A (zh) 2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1078005

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1078005

Country of ref document: HK