CN1031536A - 2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种上式抗癌化合物或其盐。

其中R¹和R²之一是任意取代的呋喃基一低级 烷基或噻吩基一低级烷基；R¹和R²中的另一个是(i) 具有1或2个取代基的低级链烷酰基，所说取代基选 自：-NR³R⁴(其中R³和R⁴各代表氢原子、低级烷 基、低级烷氧基羰基或苯基一低级烷氧基羰基)，羟 基、低级烷硫基、在苯环上具有羟基或苯基一低级烷 氧基的苯基、以及苯基一低级烷氧基羰基、或(ii)任 意具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。

Description

本发明涉及新的（特别是治疗癌症的）2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物及其盐，以及制备该衍生物和其盐的方法和其应用。

1986年5月14日公开的公开号为0180897的欧洲专利申请、1987年12月2日公开的公开号为247381的欧洲专利申请和1988年1月27日公开的公开号为2192880的英国专利申请披露了某些2′-脱氧-5-氟尿苷化合物。这些化合物有极好的抗癌活性。然而，这些化合物就其在水中溶解度、吸收性、有效期、稳定性、毒性等一种或多种性质来说并不总是令人满意的。

为了改善2′-脱氧-5-氟尿苷的抗肿瘤活性和使其减少毒性，我们进行了大量的研究工作，成功地合成了一类新的2′-脱氧-5-氟尿苷，其中3′-与5′-氢之一、被任意具有某些取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基-低级烷基取代，3′-与5′-氢中的另一个被具有特定取代基的羰基取代。我们发现这些新化合物的抗癌活性、水中溶解度、吸收性、长效性、稳定性和治疗指数、和低毒性方面都是很突出的从而作为抗肿瘤剂是很有用的。

本发明提供了下式的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物或其盐：

其中：

R¹与R²之一是在呋喃或噻吩环上任意具有1到3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基;和

R¹和R²的另一个是（Ⅰ）有1或2个取代基的低级链烷酰基，所说的取代基选自-NR³R⁴基（其中R³和R⁴各自代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基）、羧基、低级烷硫基、在苯环上具有一个羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基和苯基-低级烷氧基羰基，或（Ⅱ）可以任意地具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。

本发明还提供了含有有效量上述式（1）化合物的抗癌组合物和其药物上可接受的载体。

本发明还进一步提供了治疗患者癌症的方法，包含给所说患者施以有效量的式（1）化合物。

整个说明书及权利要求（特别是指通式和反应图解）中的基团的 典型例子如下。

卤原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

低级烷基的例子是具有1到6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。

在呋喃或噻吩环上可以任意具有1到3个取代基的呋喃基低级烷基或噻吩基-低级烷基（所说的取代基选自羧基、卤原子和低级烷基）的例子包括在呋喃或噻吩环上可以任意具有1到3个取代基的呋喃基-C₁-C₆烷基或噻吩基-C₁-C₆烷基（所说取代基选自羧基、卤原子和C₁-C₆烷基），例如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-（2-呋喃基）乙基，2-（3-呋喃基）乙基，3-（2-呋喃基）丙基，1-甲基-2-（2-呋喃基）乙基，4-（2-呋喃基）丁基，5-（2-呋喃基）戊基，6-（2-呋喃基）己基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-（2-噻吩基）乙基，3-（2-噻吩基）丙基，1-甲基-2-（2-噻吩基）丙基，4-（2-噻吩基）丁基，1，1-二甲基-2-（2-噻吩基）乙基，5-（2-噻吩基）戊基，6-（2-噻吩基）己基，3-（3-噻吩基）丙基，6-（3-噻吩基）己基，（5-氯-2-呋喃基）甲基，（4-氯-2-呋喃基）甲基，（3-氯-2-呋喃基）甲基，（4，5-二氯-2-呋喃基）甲基，（3，5-二氯-2-呋喃基）甲基，（3，4，5-三氯-2-呋喃基）甲基，（5-溴-2-呋喃基）甲基，（4-溴-2-呋喃基）甲基，（3-溴-2-呋喃基）甲基，（4，5-二溴-2-呋喃基）甲基，（2，5-二溴-3-呋喃基）甲基，（3，4，5-三溴-2-呋喃基）甲基，（5-氟-2-呋喃基）甲基，（3-氟-2-呋喃基）甲基，4，5-二氟-2-呋喃基）甲基，（4-碘-2-呋喃基）甲基，（5-碘-3-呋喃基）甲基，（3，4，5-三碘-2-呋喃基）甲基，2-（4-氯-2-呋喃基）乙基，3-（3-溴-2-呋喃基）丙基，1-甲基-2-（5-氟-2-呋喃基）丙基，5-（4，5-二氯-2-呋喃基）戊基，6-（5-氯-3-呋喃基）己基，（5-甲基-2-呋喃基）甲基，（4-乙基-2-呋喃基）甲基，（3-丙基-2-呋喃基）甲基，（2-丁基-3-呋喃基）甲基，（5-叔丁基-2-呋喃基）甲基，（4-戊基-2-呋喃基）甲基，（5-己基-3-呋喃基）甲基，（3，5-二甲基-2-呋喃基）甲基，（3，4，5-三甲基-2-呋喃基）甲基，2-（5-甲基-2-呋喃基）乙基，3-（3-乙基-2-呋喃基）丙基，1，1-二甲基-2-（4，5-二甲基-2-呋喃基）乙基，4-（4-乙基-2-呋喃基）丁基，5-（5-丙基-2-呋喃基）戊基，6-（5-甲基-3-呋喃基）己基，（5-羧基-2-呋喃基）甲基，（5-羧基-3-呋喃基）甲基，（5-氯-2-噻吩基）甲基，（4-氯-2-噻吩基）甲基，（3-氯-2-噻吩基）甲基，（4，5-二氯-2-噻吩基）甲基，（3，4-二氯-2-噻吩基）甲基，（3，4，5-三氯-2-噻吩基）甲基，（5-溴-2-噻吩基）甲基，（4-溴-2-噻吩基）甲基，（3-溴-2-噻吩基）甲基，（3，5-二溴-2-噻吩基）甲基，（4，5-二溴-2-噻吩基）甲基，（3，4，5-三溴-2-噻吩基）甲基，（5-氟-3-噻吩基）甲基，（4-氟-2-噻吩基）甲基，（3，5-二氟-2-噻吩基）甲基，（5-碘-3-噻吩基）甲基，（3-碘-3-噻吩基）甲基，2-（4，5-二碘-2-噻吩基）乙基，3-（3-溴-2-噻吩基）丙基，1，1-二甲基-2-（4-氯-2-噻吩基）乙基，4-（5-氯-3-噻吩基）丁基，5-（4，5-二溴-2-噻吩基）戊基，6-（5-溴-2-噻吩基）己基，（5-甲基-2-噻吩基）甲基，（4-乙基-2-噻吩基）甲基，（5-丙基-2-噻吩基）甲基，（3-丁基-2-噻吩基）甲基，（5-叔丁基-2-噻吩基）甲基，（4-戊基-2-噻吩基）甲基，（5-己基-3-噻吩基）甲基，（3，5-二甲基-2-噻吩基）甲基，（4，5-二乙基-2-噻吩基）甲基，（3，4，5-三甲基-2-噻吩基）甲基，2-（5-乙基-2-噻吩基）乙基，3-（3-甲基-2-噻吩基）丙基，1，1-二甲基-2-（5-乙基-2-噻吩基）乙基，4-（3，5-二甲基-2-噻吩基）丁基，5-（5-乙基-2-噻吩基）戊基，6-（5-甲基-3-噻吩基）己基，（5-羧基-2-噻吩基）甲基，（5-羧基-3-噻吩基）甲基，等等。

低级烷氧基羰基的例子是其中烷氧基部分有1-6个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等等。

苯基-低级烷氧基羰基的例子是其中烷氧基部分有1至6个碳原子的苯基烷氧基羰基，例如苄氧基羰基，2-苯基乙氧基羰基，3-苯基丙氧基羰基，1，1-二甲基-2-苯基乙氧基羰基，4-苯基丁氧基羰基，2-苯基戊氧基羰基，6-苯基己氧基羰基等等。

低级烷硫基的例子是C₁-C₆的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等等。

在苯环上具有羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基的例子是在苯环上具有羟基或苯基C₁-C₆烷氧基作为取代基的苯基，例如2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2-苄氧基苯基，3-苄氧基苯基，4-苄氧基苯基，2-（2-苯基乙氧基）苯基，3-（3-苯基丙氧基）苯基，4-（1，1-二甲基-2-苯基乙氧基）苯基，2-（4-苯基丁氧基）苯基，3-（5-苯基戊氧基）苯基，4-（6-苯基己氧基）苯基，4-（2-甲基-3-苯基丁氧基）苯基等等。

低级链烷酰基的例子是C₁-C₆的链烷酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基，丁酰基，2-甲基丙酰基，戊酰基，3-甲基戊酰基，己酰基等等。

可以任意具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基的例子是可以任意具有（C₁-C₆烷氧基）羰基的吡咯烷基羰基，例如1-吡咯烷基羰基，2-吡咯烷基羰基，3-吡咯烷基羰基，（1-甲氧基羰基-2-吡咯烷基）羰基，（1-乙氧基羰基-3-吡咯烷基）羰基，（1-异丙氧基羰基-2-吡咯烷基）羰基，（2-正丁氧基羰基-3-吡咯烷基）羰基，（1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基）羰基，（3-戊氧基羰基-2-吡咯烷基）羰基，（1-己氧基羰基-2-吡咯烷基）羰基，（3-甲氧基羰基-1-吡咯烷基）羰基等等。

低级亚烷基的例子是C₁-C₆亚烷基，例如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1-甲基亚乙基，四亚甲基，2-甲基亚丙基，五亚甲基，六甲亚甲基等等。

优选的一组化合物是式（1）的那些化合物，式中R¹和R²之一，特别是R¹，是在噻吩环上可以任意具有1到3个取代基的噻吩基-低级烷基，所说的取代基选自羧基、卤原子和低级烷基，特别是在噻吩环上有1至3个卤原子的噻吩基-低级烷基。在这种情况下，优选的是R²或是（a）有1或2个式-NR³R⁴（式中R³和R⁴各自表示氢原子或低级烷基）的低级链烷酰基或吡咯烷基羰基，尤其是有一个-NH₂基的低级链烷酰基，或是（b）有1或2个羧基的低级链烷酰基。

另一类优选的化合物是式（1）的那些化合物，式中R¹是在呋喃环上可以有1到3个取代基的呋喃基-低级烷基，所说的取代基选自羧基、卤原子和低级烷基，特别是在呋喃环上有1至3个卤原子的呋喃基-低级烷基。在这种情况下，优选的是R²有一个-NH₂基的低级链烷酰基。

根据本发明的式（1）化合物可以用下面反应图解1或2所示的方法制备。

〔反应图解1〕

在上面的化学式中，R¹和R²的定义同上，R^1a和R^2a之一是氢 原子而另一个是在呋喃或噻吩环上可以任意具有1到3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基-低级烷基，所说的取代基选自羧基、卤原子和低级烷基。

根据上述反应，本发明的式（1）化合物（下文称作“化合物（1）”）可以通过酰化式（2）化合物（下文称作“化合物（2）”）的自由羟基来制备。通过上述酰化作用引入的酰基包括（Ⅰ）有1到2个取代基的低级链烷酰基，所说的取代基选自-NR³R⁴基（R³和R⁴分别表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基）、羧基、低级烷硫基、在苯环上有羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基和苯基-低级烷氧基羰基，或（Ⅱ）可任意具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。酰化反应可以用任何常用的酰化方法完成，例如酸酐法，混合酸酐法，N，N′-二环己基碳化二亚胺法（DCC方法），酰基卤法，等等。

（A）酸酐法是通过使化合物（2）与酸酐在适当溶剂中的反应来实施的。这个方法使用对应于将要引入的酰基的酸的酐作为酸酐。当酰基是具有羧基的低级链烷酰基时，优先使用下式表示的内酸酐：

其中B是低级亚烷基。

每摩尔化合物（2）至少用约1摩尔的酸酐，优选使用约1摩尔到约4摩尔。所用的溶剂是，例如，惰性溶剂，包括卤代烃象二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳等等，醚象二噁烷、四氢呋喃、二乙醚等等，酮象丙酮、甲基乙基酮等等，乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶，等等。这些溶剂最好是无水的。反应通常在约0℃到100℃，较好在约室温到约60℃的温度下进行，且在约20分钟到约3小时内完成。所说的反应最好在碱性化合物存在下进行。所用的碱性化合物的例子是有机碱化合物例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺以及类似的叔胺等和无机碱化合物例如碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钾等。

（B）混合酸酐法，除了反应温度一般是在约-30℃到60℃，优选的是-15℃到0℃外，可以在与上述酸酐法相同的反应条件下进行。可作混合酸酐使用的化合物通过对应于将要引入的酰基的羧酸化合物与其它酰基卤化物反应来制备，优选的酰基卤化物是异丁氧基羰基卤化物，乙氧基羰基卤化物或类似的低级烷氧基羰基卤化物，2，4，6-三异丙基苯磺酰基卤化物等等。

（C）DCC方法是通过在有脱水剂的存在下在适当溶剂中用对应于将要引入的酰基的酸化合物与化合物（2）反应来实施的。每摩尔化合物（2）使用至少约1摩尔，优选约1至4摩尔，酸化合物。所用溶剂的例子是惰性溶剂，包括卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，醚例如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚等，酮例如丙酮、甲基乙基酮等，乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等，且这些溶剂优选的是无水的。反应在约0℃到室温下进行，在约20分钟到约30小时内完成。反应中所用的脱水剂的例子是二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-（3-二甲氨基-丙基）碳化二亚胺，1-环己基-3-（2-吗啉代乙基）碳化二亚胺，等等。

（D）酰基卤方法是在有酸清除剂存在下在适当溶剂中通过用有将要引入的酰基的酰基卤与化合物（2）反应来完成。酰基卤中卤原子的例子有氟、氯、溴、碘等。每摩尔化合物（2）使用约1摩尔的酰基卤。可用的溶剂与上述酸酐法中所用的惰性溶剂相同。反应通常在约-10℃到100℃，较好约0℃至室温，下进行，在约2分钟到约3小时内完成。所用的酸清除剂包括例如在酸酐法中所用的相同的碱化合物。

当在上述反应图解1的方法中将要引入的酰基是具有能参加反应的氮原子（例如氨基（-NH₂）或亚氨基（＞NH）），羟基或羧基的基团时，用具有这样的用合适的保护基保护了的氮原子、羟基或羧基的化合物完成酰化反应是所期望的，然后从这样得到的化合物中通过反应除去保护基。氮原子保护基的例子是低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基。苯基-低级烷基可用作羟基或羧基的保护基。苯基-低级烷基的例子是烷基部分有1至6个碳原子的苯基-烷基，例如苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-甲基-3-苯基丁基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基，等。

除去保护基的反应用在这种反应中常用的合适方法完成，例如，一般在溶剂中使用适量的酸。所用酸的例子是无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、高氯酸等，有机酸包括低级链烷酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、丙酸等，苯甲酸，有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸等。所用溶剂的例子是一般的惰性溶剂包括水;低级醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等;酮例如丙酮、甲基乙基酮等;醚例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;芳烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等;低级链烷酸例如乙酸、丙酸等;二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺等;它们的混合物;等。反应温度并没有特别限定，但可以在很宽的范围内合适地确定。通常在约0℃到100℃，优选在室温到约80℃。反应在约3分钟到约20小时时间内完成。所用酸的量通常为2当量到过量，最好是过量。

当保护基是苄氧基羰基或苄基时，保护基也可以用催化还原方法除去。这个方法可以在有催化剂情况下在适当溶剂中通过氢化完成，所说的催化剂有钯-碳、钯-黑、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡、氧化铂、阮内镍等等。对催化剂的量并没有特别限定但通常是初始化合物的约1%到约10%（重量）。所用溶剂的例子是醚例如四氢呋喃、二噁烷等;醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等;酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;水;乙酸;二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等;它们的混合物;等等。

当反应溶液含有无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸等或有机酸例如乙酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等时，可以得到化合物（1）的相应的盐。

除去低级烷氧羰基的反应（除去保护基反应）也可以根据在已知出版物（化学学会志，化学通讯495（1979））中描述的方法进行，即使碘代三甲基硅烷在适当溶剂中反应。所用溶剂的实例是惰性溶剂例如氯仿、二氯甲烷和类似的卤代烃，二噁烷、四氢呋喃和类似的醚，苯、甲苯和类似的芳烃，二甲基甲酰胺，乙腈等。反应通常在约-20℃到约50℃，最好是在约0℃到室温，温度下进行，且在5分钟到约10小时的时间内完成。每摩尔被护反应剂通常使用约1.0摩尔，最好是使用约1.0到1.2摩尔，碘代三甲基硅烷。

〔反应图解-2〕

在上述化学式中，X是卤原子，R是呋喃或噻吩环上可以有1到3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基-低级烷基，所说取代基选自羧基，卤原子和低级烷基，R^1b和R^2b中的一个是氢原子而另一个是（Ⅰ）有1到2个取代基的低级链烷酰基，所说取代基选自-NR³R⁴基（R³和R⁴分别表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基）、羧基、低级烷硫基、在苯环上有一个羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基和苯基-低级烷氧基羰基，或（Ⅱ）可以任意含有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基，并且R¹和R²定义同上。

在上述反应中，在式（3）化合物（下文称为“化合物（3）”）和式（4）化合物（下文称为“化合物（4）”）之间的反应，即将R基引入的反应，可以在一般脱卤化氢反应的条件下完成。通常的脱卤化氢反应剂可以是任何一般用于此类反应的碱化合物，例如氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、钠、钾和类似的碱金属、氢化钠、氢化钾和类似的碱金属氢化物，等等。

上述反应可以在有溶剂或没有溶剂的情况下进行。使用的溶剂可以是任何常用的惰性溶剂。在这些溶剂中，最好是使用四氢呋喃，二噁烷和类似的醚，苯、甲苯、二甲苯、氯苯和类似的芳烃，丙酮、甲基乙基酮和类似的酮，乙腈、丙腈和类似的腈，二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，等等。

化合物（3）和化合物（4）的使用量并没有特别限制，可以在很宽的范围内合适地确定。每摩尔化合物（3）通常至少使用约1摩尔，优选约1到约5摩尔，化合物（4）。反应温度也没有特别限制，可以选自很宽的范围。一般约为0℃到100℃，优选是在室温到约80℃。反应通常在约30分钟到64小时，优选在约1小时到约5小时内完成。

当在反应图解-2方法中由R^1b和R^2b表示的基是能参与反应的氮原子、羟基或羧基时，最好是使用具有被护的氮原子、羟基或羧基的化合物进行脱卤化氢反应，所说的保护基与反应图解-1中定义的保护基一样，随后再进行除去保护基的反应。

用上述反应图解-1所述的相同方法进行除去保护基的反应。

在反应图解-1或-2中得到的本发明的化合物（1）中，具有能参与反应的氮原子，羟基或羧基的化合物可以转化为具有用保护基保护了的基团的本发明的化合物，例如，可以用将在下文中描述的引入保护基的一般反应来完成。

在反应图解-1或-2中用作起始化合物的化合物（2）或（3）是新的且可以，例如，用将要在下面反应图解-3或-4中说明的方法制备。

〔反应图解-3〕

在上面的化学式中，R^1a、R^2a和X的定义同上，R^1c和R^2c之一是氢原子而另一个是羟基的保护基或氢原子，R^a是在呋喃或噻吩环上可以任意含有1到3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩-低级烷基，所说取代基选自低级烷氧基羰基、卤原子和低级烷基。

在糖部分的3′-或5′-位上保护羟基的保护基包括如下基团：（A）用下式表示的三芳基取代的甲基

其中Ar是芳基。式（A）的基的例子是用三个芳基取代的甲基，例如可以任意含有卤原子、硝基、低级烷基或低级烷氧基作为取代基的苯基。

（B）下式表示的环醚残基：

其中R¹是氢原子或低级烷基且n是2或3。这个基的例子是2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，等。

（C）三-低级烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，等。

（D）苄基。

具有上面举例说明的任何保护基的式（5）的化合物（下文称为“化合物（5）”），例如可以通过R^1c和R^2c都是氢原子的相应化合物与引入保护基的合适反应剂反应来制备。

可用作引入保护基的反应剂是可产生式（A）保护基的三芳基-取代的甲基卤化物;可产生式（B′）保护基的不饱和环醚，（B′）用下式表示：

其中R¹和n的定义同式（B）;可产生（D）条下保护基的三低级烷基甲硅烷基卤化物和苄基卤化物。

使用任何上述卤化物引入保护基的反应可用上面反应图解-2中所示的相同的脱卤化氢反应的方法来完成。所用的卤化物的量是每摩尔初始化合物用约1到约2摩尔，优先选用1到约1.5摩尔。反应在约-30℃到约80℃下完成。

使用式（B′）的不饱和环醚引入保护基的反应可以，例如，在有酸催化剂的情况下，在对质子惰性的溶剂（例如四氢呋喃、二噁烷、乙腈等）中实施。使用的酸催化剂的例子是氢溴酸、氢氯酸和类似的氢卤酸、氯化铝、氟化硼、氯化锌和类似的路易斯酸，等等。反应是这样完成的：每摩尔初始物质使用约1到约1.5摩尔的反应剂，温度为约-30℃到约60℃，时间约2小时到约5小时。

在反应图解-3中，本发明的初始化合物（2）可以使化合物（5）与卤化物（4a）反应引入R^a基来制备，如果需要的话，随后通过反应除去3′-或5′-位置上的保护基。

引入R^a基的反应在与反应图解-2所述相同条件下进行。

当上述反应得到的化合物在3′-或5′-位上有保护基时，通过随后的除去保护基的反应得到期望的化合物（2）。除去保护基的反应通常使用适量常规酸解催化剂在溶剂中完成。适当催化剂例子是无机酸例如盐酸、硫酸、高氯酸等，低链烷酸例如甲酸、乙酸、丙酸等;有机酸例如苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸及类似的有机磺酸，等等。所用溶剂的例子是常用的惰性溶剂包括水;低级醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等;酮例如丙酮、甲基乙基酮等;醚例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;芳烃例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等;低级链烷酸例如乙酸、丙酸等;二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等;它们的混合物;等等。反应温度并没有特别限制，可以在很宽的范围内合适地确定，通常约0℃到约100℃，优先选用约室温到约80℃。反应在约3分钟到约20小时内完成。所用酸的量是催化量到过量，最好是过量。当保护基是苄基时，苄基也可以用通常的催化还原方法除去。所用的催化剂包括例如，氧化铂、钯-碳、钯-黑、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡、阮内镍;等等。催化还原方法可以在这样的催化剂存在下通过氢化来实施。所用催化剂的量并没有特别限制，但通常是约5%到约15%（基于初始化合物的重量）。使用的溶剂是例如常用的惰性溶剂，包括低级醇例如甲醇、乙醇、异丙醇等;醚例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等;酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;低级链烷酸例如乙酸、丙酸等;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等;它们的混合物;等等。

当反应是在反应图解-3中的脱酯化条件下实施时，R^a基中具有低级烷氧基羰基的基通过酯基的脱酯化可以转化成相应的羧基。

在化合物（2）中，R^a基含有低级烷氧基羰基的化合物可以用有效的脱酯化转化成具有相应羧基的化合物。

上述脱酯化反应是在这样的条件下完成的，即在适当溶剂中有水解催化剂的情况下，温度为室温到100℃且时间为30分钟到6小时，所说的溶剂有二噁烷、四氢呋喃或类似的醚、甲醇、乙醇或类似的低级醇，水等等。用作水解催化剂的例子是碱化合物例如氢氧化钠、氢氧化钾和类似的金属氢氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和类似的碱金属碳酸盐。

〔反应图解-4〕

在上式中，R^1b、R^2b、R^1c和R^2c定义同上。

在反应图解-4中式（5）的化合物（下文称为“化合物（5）”）的酰化反应可以用反应图解-1中化合物（2）的酰化反应的相同方法进行。化合物（5）的酰化反应最好是在如下条件下实施，即每摩尔化合物（5）使用将要引入的酰基的相应的酸酐约1摩尔到约1.5摩尔;使用在反应图解-1中的相同惰性溶剂;且在约-30℃到约80℃的温度范围内;反应时间为约1到6小时。

当将要引入的酰基具有能参加反应的氮原子、羟基或羧基时，期望在酰化前用上面反应图解-1中详述的相同方法保护氮原子、羟基或羧基。

当这样得到的化合物在3′-或5′-位上有羟基的保护基时，可以用一般方法进行除保护基的反应制备期望的化合物（3）。除去羟基-保护基的反应可以选择地完成：或使用前面除去氮保护基的反应中使用的弱酸性催化剂，或使用氢化方法。

在式（1）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物中，具有碱性基的化合物通过使药物上可接受的酸与该化合物反应可以容易地转化成酸加成盐。所用的酸的例子有无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸等和有机酸例如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、4-甲苯苯磺酸、甲磺酸等。

在式（1）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物中，具有酸性基的化合物可以通过用药物上可接受的碱化合物与该化合物作用容易地转化为该化合物的盐。碱化合物的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾等等。

在每一步骤中制备的最终化合物和这样得到的本发明化合物可以用通常的方法从反应产物中分离，随后进行提纯。使用的分离方法和提纯方法包括用溶剂萃取、再沉淀方法、重结晶方法、柱色谱法、制薄层色谱法、离子交换柱色谱法、凝胶色谱法、亲合色谱法等。

本发明的化合物包括所有可能存在的旋光异构体和立体异构体。

这样得到的本发明的所有化合物及其盐具有显著的抗癌效果和低毒性。例如，并没有观察到减少体重的副作用。因而，本发明的化合物是治疗人类和动物肿瘤的非常有用的抗肿瘤剂。尤其，本发明化合物具有优良的特性，包括（1）在水中的高的溶解度，（2）良好的吸收性，（3）长效性，（4）高稳定性，（5）大大降低的胃肠的毒性，因此免除腹泻、呕吐和胃肠出血，和（6）在产生期望的抗肿瘤效果的有效剂量和产生副作用（例如由于毒性引起的副作用）的剂量之间有很大的差别，从而使本发明的化合物有良好的治疗指数，安全性，等等。由此本发明的化合物可以以注射溶液、口服给药制剂、 栓剂等剂量形式给患者投药从而获得极好的药理效果。

本发明的期望产物可以用一般药物上可接受的组合物的形式使用，所说的组合物可以使用稀释剂或赋形剂例如填料、填充物、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等来制备。本发明的这些药物组合物的给药单位形式是可以变化和选择的，以满足各种治疗目的。该药物组合物的具体形式包括片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳剂、粒剂、胶囊剂、栓剂、注射液（液体、悬浮液等等）、软膏剂等等。

在制成片剂形状时，可以广泛地应用在本领域中熟知的那些载体，例如，可以例举赋形剂如乳糖、精制糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等等;粘合剂如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、凝胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶片、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等等;崩解剂如干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单酸甘油酯、淀粉、乳糖等等;崩解抑制剂例如精制糖、硬脂精、可可脂、氢化油等等;吸收剂例如季铵碱、十二烷基硫酸钠等等;湿润剂例如甘油、淀粉等等;吸附剂例如淀粉、乳糖、高岭土、皂粘土、胶体硅酸等等;和润滑剂例如精制滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等等。如果需要的话，片剂可以用常用包衣包复，例如包糖片剂、包明胶膜片剂、包有肠溶衣的片剂、包膜片剂、或双层片剂、多层片剂等等。为了制成丸剂形状，可以广泛地应用在本领域中熟知的那些载体，例如，赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石粉等等;粘合剂如粉状阿拉伯树胶、粉状黄蓍胶、明胶、乙醇等等;崩解剂例如昆布多糖粉（Laminarin），琼脂等等。为了制成栓剂形状，可以广泛地应用在本领域中熟知的那些载体，例如，聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成的甘油酯等等。用常用的方法将本发明化合物与上述各种载体混合，且将混合物包在硬明胶胶囊、软明胶胶囊等等中制备胶囊。在制备注射液的情况下，将制备的溶液，乳液和悬浮液进行灭菌，并且它们最好对血液是等渗的。为了制成溶液、乳液和悬浮液的形式，可以广泛地应用在本领域中熟知的那些稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基异十八烷醇、聚氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯等等。在制备等渗溶液的情况中，可以将足够量的氯化钠、葡萄糖或甘油加入以制成对血液等渗的溶液。注射制剂的药物组合物如果需要的话可以进一步地含有常用的加溶剂、缓冲溶液、缓和剂等等。为了制成糊剂形式，可以使用乳油和凝胶、稀释剂例如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土等等。

本发明的药物组合物也可以含有着色剂、保存剂、香料、调味剂、甜味剂等等，如果需要的话，还可以含有其它的药物。

根据本发明，在药物组合物中作为活性组分的化合物的含量并没有特别限制，并且可以在很宽的范围内选择，一般可以使用1～70%（重量）。

上述药物组合物的给药方法并没有特别限定，可以根据各自的给药形式通过适当方法给药，取决于年令、性别、其它条件和患者的症状等等。例如，片剂、丸剂、液体、悬浮液、乳剂、粒剂和胶囊可用于口服给药;注射液可单独地或与一般的可注射输液（例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液）配成混合物进行静脉内注射给药;如果需要的话， 注射液可以单独地肌内、皮内、皮下或腹膜内注射给药;可以通过直肠进行栓剂给药。

本发明期望的产品的剂量根据给药方法、年令、性别和其它条件，患者症状的情况可以适当的选择，一般地，本发明的药物组合物的给药量是约0.5到20毫克/千克体重/天，以本发明化合物（活性组分）计算，用作一次剂量或2到4次均分剂量。

下面的参照例、实施例、药理学试验和制备例将对本发明作更详细地说明。

关于参照例和实施例中的核磁共振波谱数据，在符号“C”或“N”的右边脚注的数字表示化合物中的位置。例如，术语“C₆-H”表示键连在6-位碳原子上的氢，同样，术语C₃′，₄′，₅′-H表示键连在3′、4′、5′-位碳原子上的氢。

参照例1

2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷的制备

向1.00克2′-脱氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在30毫升二噁烷中的溶液添加0.35克细粉状的氢氧化钾和0.29克的糠基氯，混合物在80℃下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，残余物溶于30毫升的乙酸乙酯，溶液用水洗涤、干燥并浓缩。残余物溶于15毫升80%的乙酸，溶液在80℃静置2小时，蒸去溶剂，残余物溶于30毫升乙酸乙酯，该溶液用水洗涤、干燥并浓缩。残余物用氯仿处理，过滤不溶物并用乙醇重结晶，由此得到0.37克2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷。

产率：55%

熔点：186-188℃

NMR（DMSO-d₆）：δ

11.82（1H，bs，NH），8.19（1H，d，J＝6Hz，C₆-H），

7.65-7.63（1H，m，呋喃环的C₅-H），

6.60-6.40（2H，m，呋喃环的C₃，₄-H），

6.09（1H，t，J＝7Hz，C₁′-H），5.22（1H，bs，C₅′-OH）

4.49（2H，S， ）

4.21-4.12（1H，m，C₃′-H），4.01-3.92（1H，m，C₄′-H），

3.64-3.55（2H，m，C₅′-H），2.25-2.11（2H，m，C₂′-H）

参照例2-13

用适当的起始原料，按照参照例1的一般方法制备具有下面结构式并列于下面表ⅠA的化合物。

下面的表ⅠA列出了这样获得的产物的结构、产率以及熔点或其形态，下面的表ⅠB列出了它们的核磁共振波谱数据。

实施例1

5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷和3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物的制备

向11.70克N-（叔丁氧基羰基）-氨基乙酸在200毫升乙腈中的溶液加入8.27克1，3-二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰冷却下搅拌3小时。

反应混合物在减压下浓缩，将这样形成的酐溶于200毫升吡啶，并向其中加入6.28克3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷，然后在室温下反应三天。蒸出溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用氯仿洗脱提纯，得到7.24克5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-氨基乙酰基〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷。

C₂₁H₂₅CIFN₃O₈S·H₂O的元素分析：

计算值：C，45.70%;H，4.93%;N，7.61%

实测值：C，46.01%;H，5.13%;N，7.68%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.85（1H，bs，N₃-H），7.92（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.20（1H，t，J＝6Hz，CONH），

6.99（2H，bs， ），6.18-6.03（1H，m，C₁′-H），

4.66（2H，S，

），

4.24-4.14（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.71（2H，d，J＝6Hz，COCH₂），

2.34-2.22（2H，m，C₂′-H），1.34（9H，S，CH₃×3）

然后，将如此得到的产物溶于20毫升4N盐酸-二噁烷中，该溶液在室温下搅拌1小时。

将反应混合物减压浓缩，残余物置于硅胶柱上，用8%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到3.77克3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物。

产率：48%

形式：吸湿粉末

C₁₆H₁₇ClFN₃O₆S·HCl·5/2H₂O的元素分析

计算值：C，37.29%;H，4.50%;N，8.15%

实测值：C，37.37%;H，4.68%;N，8.06%

NMR（DMSO-d₆）δ：

9.27（3H，bs，NH₂，HCl），8.01（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.00（2H，S，

），6.18-6.04（1H，m，C₁′-H），

4.68（2H，S，

），

4.38-4.05（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H）

3.81（2H，S，CH₂CO），2.47-2.26（2H，m，C₂′-H）

实施例2

用适当的起始原料，按照实施例1的一般方法，制备具有下面结构式并列于下面表2的化合物。

表2列出了所得产物的结构、产率、形态和核磁共振波谱数据。

实施例3

5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟-3′-O-（2-噻吩甲基）尿苷和2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基-3′-O-（2-噻吩甲基）尿苷氢氯化物的制备

用适当的起始原料，按照实施例1的一般步骤，得到1.04克5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟-3′-O-（2-噻吩甲基）尿苷。

C₂₁H₂₆FN₃O₈S·1/2H₂O的元素分析：

计算值：C，49.60%;H，5.35%;N，8.26%

实测值：C，49.67%;H，5.66%;N，8.16%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.84（1H，bs，N₃-H），7.92（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.55-7.48（1H，m， ），

7.28-6.96（3H，m，NH，

），

6.20-6.03（1H，m，C₁′-H），4.72（2H，S，

），

4.23-4.14（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.71（2H，d，J＝6Hz，COCH₂），

2.34-2.21（2H，m，C₂′-H），1.37（9H，S，CH₃×3）

将上述产物溶于50毫升无水乙腈，将其置于氮气气氛的反应系统中，在冰冷却下加入0.65毫升碘代三甲基硅烷并反应10分钟。

然后加入0.34毫升甲醇，混合物静置1小时，再添加2.08毫升1N盐酸。

反应混合物减压浓缩，残余物置于硅胶柱上，用8%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到0.21克2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基-3′-O-（2-噻吩甲基）尿苷氢氯化物。

产率：23%

形态：吸湿粉末

C₁₆H₁₈FN₃O₆S·HCl·H₂O的元素分析

计算值：C，42.34%;H，4.66%;N，9.26%

实测值：C，42.04%;H，5.01%;N，9.43%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.50（1H，bs，NH），8.30（3H，bs，NH₂，HCl），

7.97（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.52（1H，dd，J＝1Hz，J＝5Hz，

），

7.09-6.97（2H，m， ），

6.25-6.07（1H，m，C₁′-H），4.74（2H，S，

），

4.39-4.11（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.84（2H，S，CH₂CO），2.39-2.26（2H，m，C₂′-H）

实施例4

3′-O-（5-溴-2-噻吩甲基）-5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟尿苷和3′-O-（5-溴-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物的制备

在1.00克3′-O-（5-溴-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷在30毫升吡啶的溶液中加入0.62克N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酸和1.44克三异丙基苯磺酰氯，将该混合物在室温下搅拌48小时。

将反应混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层用1N盐酸和氯化钠饱和溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物置于硅胶柱上，用1%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到1.33克3′-O-（5-溴-2-噻吩甲基）-5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟尿苷。

C₂₁H₂₅BrFN₃O₈S的元素分析：

计算值：C，43.61%;H，4.36%;N，7.26%

实测值：C，43.37%;H，4.72%;N，7.06%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.85（1H，bd，N₃-H），7.92（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.27-7.09（2H，m，CONH，

），

6.94（1H，d，J＝4Hz，

），

6.11（1H，t，J＝6Hz，C₁′-H），

4.67（2H，S， ），

4.33-4.14（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.71（2H，d，J＝6Hz，COCH₂），

2.34-2.22（2H，m，C₂′-H），1.37（9H，S，CH₃×3）

然后，向如此制得的产物中加入5毫升4N盐酸-二噁烷，混合物在室温下静置15分钟。浓缩反应混合物，并向所得残余物中加入50毫升乙醚。过滤所得沉淀并将其置于硅胶柱上，用4%-7%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到0.73克3′-O-（5-溴-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物。

产率：58%

形态：吸湿粉末

C₁₆H₁₇BrFN₃O₆S·HCl·3/2H₂O的元素分析

计算值：C，35.47%;H，3.91%;N，7.76%

实测值：C，35.64%;H，4.06%;N，7.66%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.70（1H，bs，NH），9.15（3H，bs，NH₂，HCl），

8.01（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.12（1H，d，J＝4Hz， ），

6.90（1H，d，J＝4Hz， ），

6.11（1H，t，J＝6Hz，C₁′-H），

4.70（2H，S，

），

4.39-4.06（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.81（2H，S，CH₂CO），2.49-2.26（2H，m，C₂′-H）

实施例5

5′-O-（3-羧基丙酰基）-2′-脱氧-5-氟-3′-O-（2-噻吩甲基）-尿苷的制备

向1.24克2′-脱氧-5-氟-3′-O-（2-噻吩甲基）尿苷在30毫升吡啶中的溶液添加1.06克琥珀酸酐，混合物在80℃搅拌过夜。

将反应混合物减压浓缩，残余物在氯仿和水之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，并再一次减压浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用2%甲醇-氯仿洗脱纯化，得到1.44克5′-O-（3-羧基丙酰基）-2′-脱氧-5-氟-3′-O-（2-噻吩甲基）尿苷。

产率：90%

形态：粉末

C₁₈H₁₉FN₂O₈S·1/2H₂O的元素分析

计算值：C，47.89%;H，4.47%;N，6.21%

实测值：C，47.89%;H，4.69%;N，5.96%

NMR（DMSO-d₆）δ：

12.16（1H，bs，COOH），11.86（1H，bs，NH），

7.92（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.51（1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz，

）

7.11-6.96（2H，m，

），

6.17-6.02（1H，m，C₁′-H），4.72（2H，S， ），

4.20（4H，bs，C₃′，₄′，₅′-H），

2.52（4H，S，-COCH₂CH₂CO-），2.35-2.23（2H，m，C₂′-H）

实施例6

使用合适的起始原料，按照实施例5的一般方法，得到具有下面结构式并列于下面表3的化合物。

下表3列出了所得化合物的结构、产率、形态和核磁共振波谱数据。

实施例7

5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-β-丙氨酰〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷的制备

向2.01克N-（叔丁氧基羰基）-β-丙氨酸在50毫升乙腈中的溶液添加1.31克1，3-二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰冷却下搅拌2小时。

将反应混合物过滤并浓缩，向残余物中加入50毫升吡啶和1.00克3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷，混合物在室温下反应过夜。蒸出溶剂，残余物溶于30毫升乙酸乙酯，溶液用水洗涤、干燥并浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用氯仿洗脱提纯，从而得到0.85克所需的5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-β-丙氨酰〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷。

产率：59%

形态：吸湿粉末

C₂₂H₂₇ClFN₃O₈S·H₂O的元素分析：

计算值：C，46.69%;H，5.16%;N，7.42%

实测值：C，46.69%;H，5.28%;N，7.60%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.83（1H，bs，N₃-H），7.92（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.03-6.94（2H，m，

），6.79（1H，bs，NH），

6.20-6.01（1H，m，C₁′-H），4.66（2H，S，

），

4.19（4H，bs，C₃′，₄′，₅′-H），

3.28-3.06（2H，m，NHCH₂），

2.57-2.24（m，与DMSO缔合，C₂′-H和COCH₂），

1.36（9H，S，CH₃×3）

实施例8

3′-O-（N-苄氧基羰基氨基乙酰基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-糠基尿苷的制备

向2.56克N-苄氧基羰基氨基乙酸在50毫升乙腈中的溶液加入1.52克1，3-二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰冷却下搅拌2小时。

过滤并浓缩反应混合物，向残余物中添加50毫升吡啶和1.00克2′-脱氧-5-氟-5′-O-糠基尿苷，该混合物在室温下反应1天。蒸出溶剂，残余物溶于30毫升乙酸乙酯，该溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥并浓缩，将生成的残余物置于硅胶柱上，用1%甲醇-氯仿洗脱提纯，从而得到1.20克3′-O-（N-苄氧基羰基氨基乙酰基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-糠基尿苷。

产率：76%

形态：粉末

C₂₄H₂₄FN₃O₉的元素分析：

计算值：C，55.71%;H，4.68%;N，8.12%

实测值：C，55.83%;H，4.97%;N，8.35%

实施例9

3′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟-5′-O-（2-噻吩甲基）尿苷的制备

向2.05克N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酸在50毫升乙腈中的溶液加入1.45克1，3-二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰冷却下搅拌3小时。

过滤并浓缩反应混合物，向残余物中添加50毫升吡啶和1.00克2′-脱氧-5-氟-5′-O-（2-噻吩甲基）尿苷，混合物在室温下反应1天。蒸出溶剂，残余物溶于30ml乙酸乙酯溶液，用水洗涤、干燥并浓缩。将生成的残余物置于硅胶柱上，用1%甲醇-氯仿洗脱提纯，从而得到1.17克3′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟-5′-O-（2-噻吩甲基）尿苷。

产率：80%

形态：吸湿粉末

C₂₁H₂₆FN₃O₈S·H₂O的元素分析：

计算值：C，48.74%;H，5.45%;N，8.12%

实测值：C，48.85%;H，5.21%;N，7.93%

实施例10-18

按照实施例7的一般方法，使用合适的起始物料，制备具有下列结构式并列于下表4中的化合物。

实施例19

5′-O-β-丙氨酰-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷氢氯化物的制备

将10毫升4N盐酸-二噁烷加入到0.82克实施例7得到的5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-β-丙氨酰〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷中，该混合物在室温下搅拌30分钟。

减压浓缩反应混合物，用热乙酸乙酯洗涤残余物，得到0.69g所需的5′-O-β-丙氨酰-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷氢氯化物。

产率：95%

形态：吸湿粉末

C₁₇H₁₉ClFN₃O₆S·HCl·2.5H₂O的元素分析：

计算值：C，38.57%;H，4.76%;N，7.94%

实测值：C，38.56%;H，5.12%;N，7.61%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.85（1H，bs，N₃-H），

8.24-7.88（4H，m，C₆-H，NH₂，HCl），

7.05-6.95（2H，m，

），

6.17-6.03（1H，m，C₁′-H），4.67（2H，S，

），

4.35-4.20（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.18-2.97（2H，m，CH₂NH₂），

2.75（2H，t，J＝6Hz，COCH₂），2.37-2.25（2H，m，C₂′-H）

实施例20-23

使用适当的起始原料，按照实施例19的一般方法，制备具有下面结构式并列于下面表5的化合物。

实施例24

2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基-5′-O-L-酪氨酰尿苷的制备

向1.10克实施例14制备的5′-O-（O-苄基-N-苄氧基羰基-L-酪氨酰）-2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷在50毫升甲醇中的溶液加入0.11克5%钯-碳，在环境温度和压力条件下，将混合物在氢气流中搅拌2小时，滤出催化剂并减压蒸出溶剂。残余物置于硅胶柱上，用5%甲醇-氯仿洗脱提纯，从而得到0.13克2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基-5′-O-L-酪氨酰尿苷。

产率：17%

形态：吸湿粉末

C₂₃H₂₄FN₃O₈·1.5H₂O的元素分析：

计算值：C，53.49%;H，5.27%;N，8.14%

实测值：C，53.86%;H，5.58%;N，7.78%

NMR（DMSO-d₆）δ：

7.91（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.65-7.62（1H，m，

），

6.96（2H，d，J＝9Hz，

），

6.64（2H，d，J＝9Hz， ），

6.47-6.39（2H，m， ），

6.16-5.98（1H，m，C₁′-H），5.03（1H，bs，OH），

4.45（2H，S，

），

4.13-3.94（5H，m，C₃′，₄′，₅′-H，COCH），3.61-3.41（2H，m，NH₂），2.72（2H，d，J＝7Hz，CHCH₂），

2.23-2.10（2H，m，C₂′-H）

实施例25

按照实施例24的一般步骤，使用合适的起始原料，制备具有下列结构式，并列于下表6的化合物。

实施例26

3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5′-O-〔3-（二乙氨基）丙酰基〕-5-氟尿苷2，4，6-三异丙基苯磺酸酯的制备

向1.00克3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷在50毫升吡啶中的溶液加入0.72克N，N-二乙基-β-丙氨酸氢氯化物和1.61克三异丙基苯磺酰氯，将该混合物在室温下搅拌1天。减压浓缩反应混合物，残余物置于硅胶柱上，用2%甲醇-氯仿洗脱提纯，从而得到0.97克3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5′-O-〔3-（二乙氨基）丙酰基〕-5-氟尿苷2，4，6-三异丙基苯磺酸酯。

产率：46%

形态：吸湿粉末

C₂₁H₂₇ClFN₃O₆S·C₁₅H₂₃SO₃H·H₂O的元素分析：

计算值：C，53.62%;H，6.62%;N，5.21%

实测值：C，53.43%;H，6.51%;N，4.93%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.92（1H，d，NH），8.92（1H，bs，SO₃H），

7.95（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.05-6.59（4H，m， ，

（CH₃）₂

），

6.20-6.02（1H，m，C₁′-H），

4.72-4.42（4H，m， ，

2.35-2.21（2H，m，C₂′-H），1.27-1.07（24H，m，CH₃×8）

实施例27

5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-脯氨酰基〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷的制备

向2.29克N-（叔丁氧基羰基）-L-脯氨酸在50毫升乙腈中的溶液加入1.31克1，3-二环己基碳化二亚胺，将该混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。

过滤并浓缩反应混合物，向残余物中添加50毫升吡啶和1.00克3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷，混合物在室温下反应17小时。蒸去溶剂，残余物溶于30毫升乙酸乙酯，该溶液用水洗涤、干燥并浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用氯仿洗脱提纯，从而得到1.21克所需的5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-脯氨酰基〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷。

产率：80%

形态：吸湿粉末

C₂₄H₂₉ClFN₃O₈S·2H₂O的元素分析：

计算值：C，47.25%;H，5.45%;N，6.89%

实测值：C，46.81%;H，5.06%;N，6.55%

IR：KBr νC＝0（Cm^-1）：1750，1718，1665

实施例28

3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-L-脯氨酰基尿苷氢氯化物的制备

在1.21克实施例27中制备的5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-L-腈氨酰基〕-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷中添加20毫升4N的盐酸-二噁烷，该混合物在室温下搅拌30分钟。

减压浓缩反应混合物，用热乙酸乙酯洗涤残余物，得到0.88克所需的3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-L-脯氨酰基尿苷氢氯化物。

产率：82%

形态：吸湿粉末

C₁₉H₂₁ClFN₃O₆S·HCl·1.5H₂O的元素分析：

计算值：C，42.47%;H，4.69%;N，7.82%

实测值：C，42.17%;H，5.05%;N，7.64%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.86（1H，bs，N₃-H），9.79（2H，bs，NH，HCl），

7.99（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.05-6.97（2H，m，

），

6.20-6.02（1H，m，C₁′-H），4.69（2H，S， ），

4.46-4.13（5H，m，C₃′，₄′，₅′-H，COCH），

3.26（2H，t，J＝7Hz，CH₂NH），

2.37-1.79（6H，m，C₂′-H，NHCH₂CH₂CH₂）

实施例29

5′-O-（N-苄氧基羰基氨基乙酰基）-2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷的制备

向1.00克2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷在50毫升吡啶中的溶液加入1.39克N-苄氧基羰基氨基乙酰氯，该混合物在室温下反应过夜。

蒸出溶剂，残余物溶于30毫升乙酸乙酯，该溶液用水洗涤、干燥并浓缩，将残余物置于硅胶柱上，用1%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到0.32克（20%）所需的5′-O-（N-苄氧基羰基氨基乙酰基）-2′-脱氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷。

形态：粉末

C₂₄H₂₄FN₃O₉的元素分析：

计算值：C，55.71%;H，4.68%;N，8.12%

实测值：C，55.34%;H，5.01%;N，7.98%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.84（1H，bd，N₃-H），7.90（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.72-7.63（2H，m，NH， ），

7.34（5H，S， ），

6.44-6.34（2H，m， ），

6.10-5.95（1H，m，C₁′-H），5.04（2H，S，

），

4.48（2H，S， ）

4.27-4.10（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.82（2H，d，J＝6Hz，COCH₂），2.30-2.17（2H，m，C₂′-H）

实施例30

3′-O-（5-羧基糠基）-2′-脱氧-5-氟尿苷和5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-3′-O-（5-羧基糠基）-2′-脱氧-5-氟尿苷的制备

向5.00克2′-脱氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在100毫升二噁烷中的溶液添加5.74克氢氧化钾细粉和2.67克5-甲氧羰基糠基氯，在80℃下搅拌该混合物2.5小时。浓缩反应混合物，残余物溶于100毫升水，用1当量盐酸将反应混合物PH值调至4，然后用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥并浓缩。残余物中加入100毫升80%乙酸，混合物在80℃静置1小时，蒸出溶剂，用乙酸乙酯和甲醇洗涤残余物，得到2.53克（67%）3′-O-（5-羧基糠基）-2′-脱氧-5-氟尿苷。

形态：吸湿粉末

C₁₅H₁₅FN₂O₈·H₂O的元素分析：

计算值：C，46.40%;H，4.41%;N，7.21%

实测值：C，46.32%;H，4.56%;N，7.13%

NMR（DMSO-d₆）δ：

12.68（1H，bs，COOH），11.76（1H，bd，NH），

8.18（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.17（1H，d，J＝4Hz，

），

6.62（1H，d，J＝4Hz， ），

6.12-5.98（1H，m，C₁′-H），4.77（1H，bs，C₅′-OH），

4.56（2H，S， ），

4.19-4.12（1H，m，C₃′-H），3.99-3.88（1H，m，C₄′-H），

3.60（2H，bs，C₅′-H），2.29-2.06（2H，m，C₂′-H）

接着，向1.19克N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酸在30毫升乙腈中的溶液加入0.84克1，3-二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰冷却下搅拌1小时。

过滤并浓缩反应混合物，向残余物加入30毫升吡啶和0.63克3′-O-（5-羧基糠基）-2′-脱氧-5-氟尿苷，该混合物在室温下反应2小时，蒸出溶剂，残余物置于硅胶柱上，用5%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到0.59克所需的5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）-氨基乙酰基〕-3′-O-（5-羧基糠基）-2′-脱氧-5-氟尿苷。

产率：66%

形态：吸湿粉末

C₂₂H₂₆FN₃O₁₁·H₂O的元素分析：

计算值：C，48.44%;H，5.17%;N，7.70%

实测值：C，48.03%;H，5.35%;N，7.68%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.83（1H，bs，N₃-H），7.92（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.24-7.14（2H，m，NH，

），

6.62（1H，d，J＝4Hz， ），

6.15-5.98（1H，m，C₁′-H），

4.57（2H，S，

），

4.28-4.14（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.72（2H，d，J＝6Hz，COCH₂），2.28-2.17（2H，m，C₂′-H），

1.37（9H，S，CH₃×3）

实施例31

2′-脱氧-5-氟-3′-O-（3，4，5-三溴-2-噻吩甲基）尿苷和5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟-3′-O-（3，4，5-三溴-2-噻吩甲基）尿苷的制备

向5.00克2′-脱氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在100毫升二噁烷中的溶液加入5.74克氢氧化钾细粉和5.65克2，3，4-三溴-5-氯甲基噻吩，混合物在80℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，残余物溶于100毫升乙酸乙酯，该溶液用乙酸水溶液洗涤、干燥并浓缩。向残余物添加100毫升80%乙酸，混合物在80℃下静置1小时，蒸出溶剂，残余物置于硅胶柱上，用2%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到1.07克（18%）所需的2′-脱氧-5-氟-3′-O-（3，4，5-三溴-2-噻吩甲基）尿苷。

形态：粉末

C₁₄H₁₂FN₂O₅S的元素分析：

计算值：C，29.04%;H，2.09%;N，4.84%

实测值：C，29.00%;H，2.25%;N，4.38%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.81（1H，d，J＝5Hz，NH），8.18（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

6.16-6.01（1H，m，C₁′-H），5.21（1H，bs，C₅′-OH），

4.71（2H，S， ），4.29-4.24（1H，m，C₃′-H），

4.03-4.01（1H，m，C₄′-H），3.62（2H，bs，C₅′-H），

2.35-2.25（2H，m，C₂′-H）

然后，向1.21克N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酸在50毫升乙腈中的溶液加入0.86克1，3-二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰冷却下搅拌1小时。过滤并浓缩反应混合物，向残余物添加50毫升吡啶和1.00克2′-脱氧-5-氟-3′-O-（3，4，5-三溴-2-噻吩甲基）尿苷，该混合物在室温下反应2小时，蒸出溶剂，残余物溶于50毫升乙酸乙酯，该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸出溶剂，生成的残余物置于硅胶柱上，用1%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到1.00克（79%）所需的5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-5-氟-3′-O-（3，4，5-三溴-2-噻吩甲基）尿苷。

形态：粉末

C₂₁H₂₃Br₃FN₃O₈S的元素分析：

计算值：C，34.26%;H，3.15%;N，5.71%

实测值：C，34.41%;H，3.22%;N，5.56%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.86（1H，d，J＝5Hz，N₃-H），

7.93（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），7.20（1H，bt，NH），

6.18-6.02（1H，m，C₁′-H），4.72（2H，S，

），

4.27-4.15（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.72（2H，d，J＝6Hz，COCH₂），2.40-2.27（2H，m，C₂′-H），

1.37（9H，S，CH₃×3）

上述产物按照与实施例1的同样的方法在4N盐酸-二噁烷混合物中进行处理，得到2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基-3′-O-（3，4，5-三溴-2-噻吩甲基）尿苷氢氯化物。

形态：吸湿粉末

产率：96%

C₁₆H₁₅Br₃FN₃O₆S·HCl·H₂O的元素分析：

计算值：C，27.83%;H，2.63%;N，6.08%

实测值：C，27.51%;H，2.82%;N，5.94%

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.86（1H，bs，N₃-H），8.41（3H，bs，NH₂，HCl），

7.99（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），6.21-6.07（1H，m，C₁′-H），

4.73（2H，S， ），

4.42-4.15（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），3.84（2H，bs，COCH₂），2.54-2.37（m，C₂′-H，与DMSO缔合）

实施例32

2′-脱氧-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）-5-氟尿苷、5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）-5-氟尿苷和2′-脱氧-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物的制备

向5.00克2′-脱氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在100毫升二噁烷中的溶液加入2.50克氢氧化钾细粉和2.50克2，3-二氯-5-氯甲基噻吩，该混合物在80℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，残余物溶于100毫升乙酸乙酯，该溶液用乙酸水溶液洗涤、干燥并浓缩。向残余物中添加100毫升80%乙酸，该混合物在80℃静置1小时，蒸出溶剂。残余物置于硅胶柱上，用2%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到3.12克（74%）所需的2′-脱氧-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）-5-氟尿苷。

熔点：147-149℃

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.81（1H，bd，NH），8.18（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.12（1H，S， ），6.18-6.04（1H，m，C₁′-H），

5.20（1H，bs，C₅′-H），4.70（2H，S，

），

4.22（1H，bs，C₃′-H），4.01（1H，bs，C₄′-H），

3.61（2H，bs，C₅′-H），2.29-2.16（2H，m，C₂′-H）

接着，向0.66克N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酸在30毫升乙腈中的溶液加入0.47克1，3-二环己基碳化二亚胺，该混合物在冰冷却下搅拌2小时，过滤并浓缩反应混合物，向残余物添加30毫升吡啶和0.36克2′-脱氧-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）-5-氟尿苷，该混合物在室温下反应12小时，蒸出溶剂，将残余物溶于30毫升乙酸乙酯，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥并蒸出溶剂，将生成的残余物置于硅胶柱上，用1%甲醇-氯仿洗脱提纯，得到0.36克（72%）所需的5′-O-〔N-（叔丁氧基羰基）氨基乙酰基〕-2′-脱氧-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）-5-氟尿苷。

形态：粉末

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.86（1H，bd，N₃-H），7.92（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），

7.29-7.12（2H，m，NH，

），

6.21-6.07（1H，m，C₁′-H），4.67（2H，S，

），

4.31-4.12（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），

3.72（2H，d，J＝6Hz，COCH₂），2.36-2.24（2H，m，C₂′-H），

1.37（9H，S，CH₃×3）

然后，上述产物按照与实施例19同样的方式在4N盐酸-二噁烷混合物中进行处理，得到0.28克（96%）所需的2′-脱氧-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物。

形态：吸湿粉末

NMR（DMSO-d₆）δ：

11.86（1H，bs，N₃-H），8.73（3H，bs，NH₂，HCl），

8.03（1H，d，J＝7Hz，C₆-H），7.17（1H，S， ），

6.21-6.08（1H，m，C₁′-H），4.71（2H，S， ），

4.41-4.16（4H，m，C₃′，₄′，₅′-H），3.83（2H，bs，COCH₂），

2.42-2.32（2H，m，C₂′-H）

药理学试验1

用生理盐水稀释在ICR小鼠腹水中培养的肉瘤-180，再以每只小鼠2×10⁷个细胞的量移植到老鼠背部，移植后24小时，将溶于无菌生理盐水的试验化合物施用于小鼠的尾静脉，每日一次，连续7天。

在移植后的第10天将实心肿瘤从鼠背皮下割下来测量肿瘤重量，测定试验化合物组的肿瘤重量（T）与对照组的肿瘤重量（C）的比值（T/C）。T/C值为0.5时的50%肿瘤抑制剂量（半数有效量ED₅₀值）可由剂量和比值（T/C）的剂量响应曲线确定。

表7列出了结果。

试验化合物1：

3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物

试验化合物2：

3′-O-（5-溴-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物

试验化合物3：

5′-O-D-丙氨酰基-3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟尿苷氢氯化物

试验化合物4：

5′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-3′-O-氨基乙酰基尿苷氢氯化物

表7

试验化合物 ED₅₀（毫克/公斤）

1    5

2    5

3    7

4    7

制备例1

实施例1的最终化合物    50毫克

乳糖    97毫克

晶体纤维素    50毫克

硬脂酸镁    3毫克

制备具有上述组合物的胶囊    （每个200毫克）

制备例2

实施例4的最终化合物    10毫克

乳糖    184毫克

晶体纤维素    100毫克

硬脂酸镁    6毫克

制备具有以上组合物的胶囊（每个300毫克）。

制备例3

实施例6的化合物    10毫克

乳糖    240毫克

谷类淀粉    340毫克

羟基丙基纤维素    10毫克

制备具有以上组合物的颗粒（每个包装600毫克）。

制备例4

实施例2的化合物    10毫克

聚乙二醇（Macrogol）300    500毫克

注射用蒸馏水（适量）

制备具有上述组合物的注射溶液（每安瓿5毫升）。

Claims (22)

1、一种下式的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物或其盐：

其中：

R¹与R²之一是在呋喃或噻吩环上可任意具有1至3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基-低级烷基，所说的取代基选自羧基、卤原子和低级烷基；

R¹与R²中另一个是(I)具有1或2个取代基的低级链烷酰基，所说取代基选自-NR³R⁴(其中R³和R⁴各代表一个氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基)、羧基、低级烷硫基、在苯环上具有一个羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基、以及苯基-低级烷氧基羰基，或(Ⅱ)可任意具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。

2、按照权利要求1的化合物，其中R¹和R²之一是在噻吩环上可任意具有1至3个取代基的噻吩基-低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基。

3、按照权利要求1的化合物，其中R¹是在呋喃环上可任意具有1至3个取代基的呋喃基-低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基。

4、按照权利要求2的化合物，其中R¹是在噻吩环上可任意具有1至3个取代基的噻吩基-低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基。

5、按照权利要求2的化合物，其中R²是在噻吩环上可任意具有1至3个取代基的噻吩基-低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基。

6、按照权利要求4的化合物，其中R¹是在噻吩环上具有1至3个卤原子作为取代基的噻吩基-低级烷基。

7、按照权利要求4的化合物，其中R¹是在噻吩环上可任意具有1至3个取代基的噻吩基-低级烷基，所说取代基选自羧基和低级烷基。

8、按照权利要求6的化合物，其中R²是（Ⅰ）具有1或2个式-NR³R⁴基（其中R³和R⁴各代表一个氢原子或低级烷基）的低级链烷酰基或（Ⅱ）吡咯烷基羰基。

9、按照权利要求6的化合物，其中R²是具有1至2个羧基的低级链烷酰基。

10、按照权利要求8的化合物，其中R²是具有一个-NH₂基的低级链烷酰基。

11、按照权利要求7的化合物，其中R²是具有一个-NH₂基的低级链烷酰基。

12、按照权利要求3的化合物，其中R¹是在呋喃环上具有1至3个卤原子作为取代基的呋喃基-低级烷基。

13、按照权利要求12的化合物，其中R²是具有一个-NH₂基的低级链烷酰基。

14、按照权利要求3的化合物，其中R¹是在呋喃环上可任意具有1至3个取代基的呋喃基-低级烷基，所说取代基选自羧基和低级烷基。

15、按照权利要求14的化合物，其中R²是具有一个-NH₂基的低级链烷酰基。

16、按照权利要求2的化合物，它是3′-O-（5-氯-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰尿苷氢氯化物。

17、按照权利要求2的化合物，它是3′-O-（5-溴-2-噻吩甲基）-2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰尿苷氢氯化物。

18、按照权利要求2的化合物，它是2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰-3′-O-（4，5-二氯-2-噻吩甲基）尿苷氢氯化物。

19、按照权利要求2的化合物，它是2′-脱氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰-3′-O-（3，4，5-三溴-2-噻吩甲基）尿苷氢氯化物。

20、一种制备下式化合物或其盐的方法：

其中R¹和R²的定义如权利要求1，包括或者

（a）酰化下式化合物

其中R^1a和R^2a之一是氢原子，同时另一个是在呋喃或噻吩环上可任意具有1至3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基-低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基，或者

（b）

其中R^1b和R^2b之一是氢原子，而另一个是（Ⅰ）具有1至2个取代基的低级链烷酰基，所说取代基选自-NR³R⁴基（R³和R⁴各代表一个氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基）、羧基、低级烷硫基、在苯环上具有一个羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基以及苯基-低级烷氧基羰基，或（Ⅱ）可以任意具有一个低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基与式（4）化合物反应，

R-X（4）

其中X是卤原子，R是在呋喃或噻吩环上可具有1至3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基-低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基，若需要，将所得的具有碱性基团的式（1）化合物与酸反应，或将所得的具有酸性基团的式（1）化合物与碱反应。

21、一种治疗癌症的药物组合物包括有效量的权利要求1化合物及其药理上可接受的载体。

22、治疗患者癌症的方法包括将有效量的权利要求1化合物用于所说的患者。