RU2125558C1 - Способ получения 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина, обогащенный энантиомером нуклеозид, способ получения 1,3-оксатиолана, способ получения обогащенного энантиомером 2-ацилокси-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, энантиомеры, способ расщепления энантиомеров нуклеозида - Google Patents

Способ получения 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина, обогащенный энантиомером нуклеозид, способ получения 1,3-оксатиолана, способ получения обогащенного энантиомером 2-ацилокси-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, энантиомеры, способ расщепления энантиомеров нуклеозида Download PDF

Info

Publication number
RU2125558C1
RU2125558C1 RU92016627A RU92016627A RU2125558C1 RU 2125558 C1 RU2125558 C1 RU 2125558C1 RU 92016627 A RU92016627 A RU 92016627A RU 92016627 A RU92016627 A RU 92016627A RU 2125558 C1 RU2125558 C1 RU 2125558C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dideoxy
enantiomer
group
oxathiolane
enriched
Prior art date
Application number
RU92016627A
Other languages
English (en)
Inventor
Деннис Ц Лайотт
Ву-Биг Чой
Original Assignee
Эмори Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23879071&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2125558(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эмори Юниверсити filed Critical Эмори Юниверсити
Application granted granted Critical
Publication of RU2125558C1 publication Critical patent/RU2125558C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается способов и составов для приготовления противовирусных нуклеозидных аналогов, в частности 2',3'-дидезокси-3'-тиа-цитидин (ВСН-189). ВСН-189 или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин преимущественно в виде β-изомеров получают взаимодействием 1,3-оксатиолана формулы I, где R - гидрозащитная группа, R' - ацильная группа, с основанием, выбранным из группы, включающий силилированный цитозин или 5-фторцитозин в присутствии SnCl4. Этот путь синтеза дает возможность для стереоизбирательного получения биологически активного изомера β-ВСН-189 и родственных соединений. Более того, стереохимия в положении 4 нуклеозида может быть проконтролирована для получения обогащенного энантиомером β-ВСН-189 и его аналогов. 15 с. и 12 з. п.ф-лы, 4 ил.

Description

Способ получения 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3-'тиа-5-фторцитидина, обогащенной энантиомером нуклеозид, способ получения 1,3-оксатиолана, способ получения обогащенного энантиомером 2-ацилокси-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, энантиомера, способ расщепления энантиомеров нуклеозида.
Настоящее изобретение касается способов и составов для приготовления противовирусных нуклеозидных аналогов, в частности, ВСН-189 (2',3'-дидезокси-3'-тиа-цитидин). Более подробно, изобретение относится к избирательному синтезу β-изомера ВСН-189 и родственных соединений, а также избирательному синтезу ВСН-189 и родственных соединений, обогащенных энантиомером.
Предшествующий уровень техники
С 1981 г. началась документация заболевания, которое стало известно как Синдром Приобретенного Иммунного Дефицита /СПИД/, а также его предшественника, - связанного со СПИДом Комплекса /ПСК/. В 1983 г. была установлена причина заболевания СПИДом, и вирус был назван как Вирус Иммунодефицита человека, тип 1 /ВИЧ-1/. Обычно, у лица, зараженного вирусом, развивается СПИД, во всех случаях СПИД, а это всегда приводит к смерти.
Болезнь СПИД представляет собой конечный результат после прохождения вирусом ВИЧ-1 его собственного жизненного цикла. Жизненный цикл вириона начинается с прикрепления самого вириона с иммунной клеткой-хозяином, лимфоцитом Т-4 человека посредством связывания гликопротеина на поверхности защитной оболочки вириона с С 4-гликопротеином лимфоцитной клетки. Однажды прикрепившись, вирион сбрасывает собственную гликопротеиновую оболочку, проникает через мембрану клетки-хозяина и обнажает ее РНК. Фермент вириона, обратная транскриптаза, руководит процессом транскрибирования РНК в однонитевую ДНК. Вирусная РНК разрушается, и вторая нить ДНК синтезируется. Теперь двухнитевая ДНК интегрируется в гены клеток человека, и эти гены используются для воспроизведения клеток.
С этого момента клетки человека осуществляют процесс собственной репродукции, используя свою РНК-полимеразу для транскрипции ДНК, интегрированной в вирусную РНК. Вирусная РНК транслируется в гликопротеины, структурные белки и вирусные ферменты, которые компонуются с интактной вирусной РНК. Когда клетка-хозяин заканчивает репродуктивную стадию, новая клетка-вирион, не лимфоцит Т-4, дает начало новому процессу. Число вирусных клеток ВИЧ-1, таким образом, растет, в то время как число лимфоцитов Т-4 снижается.
Типичная для человека иммунная система ответной реакции, уничтожающая вторгшиеся вирионы, подвергается испытанию, потому что большая часть жизненного цикла вириона проходит в латентном состоянии в иммунной клетке. Кроме того, вирусная обратная транскриптаза - фермент, используемый для создания новых вирионных клеток, не является очень специфичным и допускает ошибки при транскрипции, что приводит к появлению непрерывно измененных гликопротеинов на поверхности вирусной защитной оболочки. Это отсутствие специфичности снижает эффективность иммунной системы, так как антитела, специфично вырабатываемые против одного гликопротеина, могут быть бесполезны против другого, и это приводит в итоге к снижению числа антител, способных бороться с вирусом. Вирус продолжает увеличиваться, в то время как защитная иммунная система продолжает ослабевать. В итоге ВИЧ устанавливает беспредельный контроль над иммунной системой организма, что позволяет начать наступление условно-патогенных инфекций, что без введения противовирусных средств и/или иммуномодуляторов приводит в конце концов к смерти.
В процессе жизненного цикла вируса есть три критических момента, которые были идентифицированы как "мишени" для действия противовирусных лекарств: (1) начальное прикрепление вириона к лимфоциту Т-4 или к участку макрофага; (2) транскрипция вирусной РНК в вирусную ДНК; (3) сборка новых вирионных клеток в процессе репродукции.
Ингибирование вируса на второй критической стадии, то есть в процессе транскрипции вирусной РНК в вирусную ДНК привело к созданию большого числа терапевтических средств, используемых для лечения больных СПИДом. Эта транскрипция должна осуществляться для вириона в целях репродукции, потому что гены вириона закодированы в РНК; клетка-хозяин считывает только ДНК. Вводя лекарства, которые блокируют обратную транскриптазу от полного образования вирусной ДНК, можно остановить репликацию ВИЧ-1.
Аналоги нуклеозидов, такие как 3'-азидо-3'-дизокситимидин (AZT), 2', 3'-дидезоксицитидин (DDC), 2',3'-дидезокситимидинен (D4T), 2',3'-дидезоксиинозин (DD1), и различные фтор-производные этих нуклеозидов являются относительно эффективными для остановки репликации ВИЧ на стадии обратной транскриптазы. Другой обещающий ингибитор транскриптазы - 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин (BCH-189), который содержит кольцо окситиолана, замещающее остаток сахара в нуклеозиде.
AZT успешно применяется как анти-ВИЧ лекарство, потому что нарушает образование вирусной ДНК внутри клетки-хозяина, лимфоцитов T-4. Когда AZT поступает в клетку, клеточные киназы активируют его посредством фосфолирования до AZT-трифосфата. Затем AZT-трифосфат вступает в конкуренцию с природными тимидиновыми нуклеозидами за рецепторный участок на ферменте, обратной транскриптазе ВИЧ. Природные нуклеозиды обладают двумя реакционно-активными концами: первый - для прикрепления к предыдущему нуклеозиду и второй для связывания с последующим нуклеозидом. Молекула AZT содержит только первый реакционно-активный конец; попав на участок ВИЧ-фермента, азидная группа AZT останавливает образование вирусной ДНК, так как азид не может образовывать 3',5'-фосфодиэфирную связь с рибозой последующего нуклеозида.
Преимущества AZT в клиническом аспекте заключаются в длительности существования, сниженной частоте и опасности условно-патогенных инфекций и повышенном количестве периферических CD 4-лимфоцитов.
При иммунносорбентном способе определения вирусного (белка) p24, антигена, применяемого для контроля над активностью ВИЧ-1, отмечается значительное снижение его, когда применяют AZT. Однако преимущества AZT должны быть оценены в отношении острых неблагоприятных реакций подавления костного мозга, рвоты, миалгий, бессонницы, сильных головных болей, анемии, периферической нейропатии и судорог. Более того, эти нежелательные побочные эффекты наблюдаются сразу же после начала лечения, в то время как не менее шести недель терапии необходимо для реализации преимуществ с использованием AZT.
Как DDC, так и D4T являются мощными ингибиторами репликации ВИЧ, активность которых сравнима с AZT (D 4T) или превосходит AZT (DDC). Однако как DDC, так и D4T превращаются в их 5'-трифосфаты менее эффективно, чем природные аналоги и обладают устойчивостью к дезаминазам и фосфорилазам. Клинически, оба соединения являются токсичными. В настоящее время DD1 применяется в сочетании с AZT для лечения СПИДа. Однако побочные эффекты DD1 включают спорадически возникающие панкреатиты и периферическую нейропатию. Начальные тесты на 3'-фтор-2'-3'-дидезокситимидин показывают, что его антивирусная активность сравнима с таковой для AZT.
Недавно проведенные тесты на BCH-189 показали, что он обладает анти-ВИЧ активностью, аналогичной с AZT и DDC, но без клеточной токсичности, которая вызывает ослабление побочных эффектов AZT и DDC. Для проведения клинических испытаний и лечения требуется достаточное количество BCH-189.
Обычно применяемые химические подходы для синтеза нуклеозидов или аналогов нуклеозидов можно классифицировать на две широкие категории: (1) модификация интактных нуклеозидов путем изменения их углеводного компонента, азотистого основания, или обоих и (2) модификация углеводов и основания или их синтетического предшественника на подходящей стадии синтеза. Поскольку в структуре BCH-189 атом углерода замещен на атом серы в углеводном кольце, второй подход представляется более осуществимым. Наиболее важным фактором в осуществлении этой последней стратегии является помещение основания из β-стороны углеводородного кольца в реакции гликозилирования, поскольку только β-изомеры обладают полезной биологической активностью.
В этой области техники хорошо известно, что стериоизбирательное включение оснований в аномерные центры углеводов можно контролировать посредством усиления эффекта по соседней группе в положении 2-заместителя по углеводному кольцу (Chem.Ber.114: 1234 (1981)). Однако BCH-189 и его аналоги не имеют 2-заместителя и, следовательно, не могут быть использованы в данной методике, пока не будут осуществлены дополнительные стадии для введения функциональной группы, что позволяет их использовать для синтеза. Эти дополнительные стадии снижают общую эффективность синтеза.
В этой области техники хорошо известно, что "значительные количества нежелательных α-нуклеозидов всегда образуются при синтезе 2'-дезоксирибозидов" (Chem. Ber. 114:1234, 1244 (1981)). Более того, эта ссылка учит, что использование простых катализаторов Friedel-Crafts, подобно SnCl4, при синтезе нуклеозидов ведет к образованию нежелательных эмульсий при обработке реакционной смеси, образуются сложные смеси α- и β-изомеров и стабильные комплексы между SnCl4 и более основными силицированными гетероциклами, такими как силицированный цитозин. Эти комплексы удлиняют время реакции, снижают выходы и ведут к образованию нежелательных неприродных N-3-нуклеозидов. Таким образом, известный уровень техники предусматривает использование триметилсилилтрифталата или триметилсилилперхлората в качестве катализатора при соединении пиримидиновых оснований с углеводным кольцом, что позволяет достичь высоких выходов биологически активных β-изомеров. Однако использование этих катализаторов для синтеза BCH-189 или аналогов BCH-189 не дает преимущественного получения β-изомера; результатом этих реакций является соотношение изомеров, равное приблизительно 50:50.
Таким образом, существует необходимость в эффективном синтетическом способе синтеза BCH-189 и его аналогов. Также существует необходимость пути синтеза биологически активного изомера этих соединений, β-BCH-189 и родственных β-аналогов.
Более того, есть необходимость в стереоселективном пути синтеза β-BCH-189, обогащенного энантиомером, поскольку другой энантиомер является неактивным и, следовательно, представляет 50% нежелательной примеси.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение связано с открытием исключительно эффективного пути синтеза соединения BCH-189 и различных аналогов BCH-189 из недорогих предшественников с выбором нужной функциональности. Этот путь синтеза позволяет осуществить стереоселективное получение биологически активного изомера этих соединений, β-BCH-189 и родственных соединений. Более того, стереохимия в 4'-положении нуклеозида может контролироваться, чтобы получать обогащенный энантиомером β-BCH-189 и его аналоги.
Термин "аналоги BCH-189" обозначает ссылку на нуклеозиды, которые образуются из пиримидиновых оснований, замещенных в положении 5 и которые соединяются с замещенными 1,3-оксатиоланами.
Способ настоящего изобретения включает озонирование аллилового эфира или эфира с формулой CH2= CH-CH2-OR, в которой R - защитная группа, такая как алкил, силил или ацил, что приводит к образованию гликоальдегида с формулой OCH-CH2-OR; добавление тиогликолевой кислоты к гликоальдегиду образует лактон с формулой 2-(R-окси)-метил-5-оксо-1,3-оксатиолан; превращение лактона в соответствующий ему карбоксилат в положении 5 оксатиоланового кольца; соединение ацетата с силицированным пиримидиновым основанием в присутствии SnCl4 с образованием β-изомера аналога 5'-(R-окси)-2',3'-дидезокси-3'-тиа-нуклеозида; и замещение защитной группы R на водород с образованием BCH-189 или аналога BCH-189.
Изобретение может быть использовано для получения BCH-189 или аналогов BCH-189, которые обогащены энантиомером по положению 4' посредством избирательного подбора защитной группы R, чтобы дать возможность ферменту осуществлять стереоселективный выбор. Например, защитная группа R может быть подобрана таким образом, чтобы заместитель в положении 2 оксатиоланового лактона будет бутирилокси-группа, а это дает возможность для стереоселективного ферментативного гидролиза эстеразой из печени свиньи. В итоге оптически активный гидролизованный лактон можно затем превратить в соответствующий ему диацетат и соединить с силицированным пиримидиновым основанием, как сказано выше.
Соответственно, одной из целей данного изобретения является создание эффективного способа для приготовления β-изомера BCH-189 и аналогов BCH-189 с высокими выходами. Более того, целью данного изобретения является создание способа синтеза для изготовления только одного оптического изомера, а не рацематной смеси BCH-189 и аналогов BCH-189. Еще одной целью этого изобретения является разработка пути синтеза для получения
Figure 00000003
BCH-189, обогащенного энантиомером.
В дополнение, целью этого изобретения является получение промежуточных веществ, из которых BCH-189 или аналоги BCH-189 могут быть синтезированы, и соответствующие формуле 2-(R-ок-симетил)-5-ацилокси-1,3-оксатиолан, где R представляет собой защитную группу, такую как алкил, силил или ацил, а также способ получения этих соединений. Более того, целью этого изобретения является получение обогащенного энантиомером 2-ацетоксиметил-5-ацетокси-1,3-оксатиолана и 2-бутоксиметил-оксо-1,3-оксатиолана, а также разработка способов получения этих соединений.
Другой целью этого изобретения является получение промежуточных соединений, из которых BCH-189 или аналоги BCH-189 могут быть синтезированы, следующей формулы:
Figure 00000004

где R - защитная группа, такая как алкил, силил или ацил;
Y - может быть водород, метил, галоид, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, тиоалкил, селеноалкил, фенил, циклоалкил, циклоалкенил, тиоарил и селеноарил,
а также разработка способов получения этих соединений.
Более того, это изобретение обеспечивает получение промежуточных соединений, из которых BCH-189 или аналоги BCH-189 могут быть синтезированы следующей формулы:
Figure 00000005

где R - защитная группа, такая как алкил, силил или ацил;
Y - может быть водород, метил, галоид, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, тиоалкил, селеноалкил, фенил, циклоалкил, циклоалкенил, тиоарил и селеноарил,
а также разработка способов получения этих соединений.
Фиг. 1 иллюстрирует один из вариантов синтеза BCH-189 и аналогов BCH-189 согласно настоящему изобретению;
фиг.2 иллюстрирует один из вариантов синтеза BCH-189 согласно настоящему изобретению;
фиг. 3 иллюстрирует один из вариантов синтеза 5-метил-цитидиновых и тимидиновых производных BCH-189 согласно настоящему изобретению;
фиг. 4 иллюстрирует один из вариантов синтеза BCH-189, обогащенного энантиометром согласно настоящему изобретению.
Лучший вариант осуществления изобретения.
BCH-189 является соединением следующей формулы:
Figure 00000006

Процесс получения BCH-189 и аналогов BCH-189 по данному изобретению представлен на фиг. 1. Аллиловый эфир или эфир
Figure 00000007
подвергают озонированию с образованием альдегида
Figure 00000008
, который реагирует с тиогликолевой кислотой с образованием лактона
Figure 00000009
. Лактон
Figure 00000010
обрабатывают восстанавливающим агентом: например, диизобутилалюминий-гидридом (DIBAL), бис(2-метоксиэтокси)алюминий-гидридом натрия (который можно приобрести в виде 3,4 молярного раствора в толуоле под торговым названием "Red-AI"TM), и NaBH4, с последующей обработкой карбоксильным ангидридом, получая карбоксилат β- Этот карбоксилат сочетают с силицированным пиримидиновым основанием в присутствии кислоты Льюиса, которая может катализировать стереоспецифическое сочетание, например с SnCl4, с образованием β изомера замещенного нуклеозида 5 с важным соотношением
Figure 00000011
: d - изомеров, равным 100:0. С замещенного нуклеозида
Figure 00000012
удаляют защитную группу, получая BCH-189 или аналог
Figure 00000013
BCH-189.
Эта методика может быть изменена для получения BCH-189 или аналогов BCH-189, обогащенных энантимером в положении 4', посредством подбора подходящей защитной группы R, что делает возможным стереоселективный ферментативный гидролиз
Figure 00000014
эстеразой из печени свиньи, липазой из поджелудочной железа свиньи или субтилизином, или другими ферментами, которые гидролизуют
Figure 00000015
в соответствии со стереоселективным механизмом. Образующийся оптически активный
Figure 00000016
может быть превращен в обогащенный энантиомером карбоксилат и подвергнут сочетанию с силицированным пиримидиновым основанием, как было отмечено выше при получении обогащенного энантиомером BCH-189 или аналогов BCH-189.
Защитная группа R в
Figure 00000017
может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить защиту соответствующего спирта до проведения заключительной стадии синтеза (снятие защиты с
Figure 00000018
с образованием
Figure 00000019
). Кроме того, защитную группу можно выбрать, по требованию, для обеспечения дополнительного участка узнавания для фермента, который применяют позже в реакции энантио-избирательного гидролиза. Можно использовать любую группу в этом способе. Например, можно использовать алкил, силил и ацил-защитные группы или группы, обладающие по существу такими же свойствами, как и отмеченные выше.
Примененная алкильная защитная группа представляет собой трифенилметильную или алкильную группу, обладающую по существу такими же защитными свойствами, как трифенилметильная группа. Силил-защитная группа, примененная здесь, представляет собой три-замещенную силильную группу следующей формулы:
Figure 00000020

где R1, R2 и R3 могут быть низшими алкилами, например, метилом, этилом, бутилом и алкилом с 5 углеродными атомами или меньше, или фенилом, более того, R1 может быть одинаков с R2; R1, R2 и R3 могут быть все идентичными.
Примеры силил-защитных групп включают триметилсилил и t-бутилдифенилсилил, но не ограничиваются ими.
Примененная ацильная группа приводится для описания ацил-защитной группы (как в
Figure 00000021
) или для описания карбоксилата (как в
Figure 00000022
), и имеет следующую формулу:
Figure 00000023

где R' - низший алкил, например, метил, этил, бутил и алкил с 5 углеродными атомами или меньше; замещенный низший алкил, где алкил содержит один, два или более простых заместителей, включая, но не ограничивая, амино, карбоксил, гидроксил, фенил, низший алкокси-заместитель, например, метокси и этокси; фенил; замещенный фенил, где фенил содержит один, два или более простых заместителей, включая, но не ограничивая, низший алкил, галоид, например, хлор и бром, сульфато, сульфонилокси, карбоксил, карбо-низший-алкокси-заместитель, например, карбометокси и карбэтокси, амино, моно- и ди-низшую алкиламино-группу, например, метиламино, амидо, гидрокси, низшую алкокси-группу, например, метокси и этокси, низшую алканоилокси-группу, например, ацетокси-группу.
Примененное здесь силицированное пиримидиновое основание представляет собой соединение следующей формулы:
где X - или три-замещенная силилокси- или три-замещенная силиламино-группа;
Z - три-замещенная силил-группа;
Y - группа, описанная ниже.
Примененная здесь три-замещенная силильная группа имеет следующую формулу:
Figure 00000024

где R1, R2 и R3 могут быть низшим алкилом, например, метилом, этилом, бутилом и алкилом с 5 углеродными атомами или менее, или фенилом. Более того, R1 может быть идентична с R2; R1, R2 и R3 могут быть все идентичны. Примеры три-замещенных силильных групп включают триметилсилил- и t-бутилдифенилсилил-группы, но лимитированы ими.
Силицированное пиримидиновое основание может быть замещено различными Y-заместителями, включая, но не лимитируя их, водород, метил, галоид, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, тиоалкил, селеноалкил, фенил, циклоалкил, циклоалкенил, тиоарил и селеноарил-группу, в положении 5 силицированного пиримидинового основания (Y-заместитель на фиг.1) для модификации свойств, таких как транспортные свойства или скорость метаболизма аналога BCH-189.
Иллюстративные примеры синтеза BCH-189 или аналогов BCH-189 согласно настоящему изобретению приведены на фиг.2 - 4 и в следующих описаниях.
На фиг. 2 представлен синтез BCH-189, исходя из аллилового спирта
Figure 00000025
. Масляную суспензию NaH (4,5 г, 60%, 110 ммоль) промывают дважды THF (тетрагидрофураном) (100 мл•2) и полученное твердое вещество суспендируют в THF (300 мл). Суспензию охлаждают до 0oC, и по каплям добавляют аллиловый спирт
Figure 00000026
(6,8 мл, 100 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 минут при 0oC. t-бутил-дифенилсилил-хлорид (25,8 мл, 100,8 ммоль) добавляют по каплям при 0oC и реакционную смесь перемешивают 1 час при 0oC. Раствор "тушат" водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл•2). Объединенные экстракты промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и остаток перегоняют под вакуумом (90-100oC при 0,5 - 0,6 мм рт.ст.), получая бесцветную жидкость
Figure 00000027
(28 г, 94 ммоль, 94%). (1H-ЯМР: 7,70-7,35 (10H, м, ароматический -H); 5,93 (1H, м, H2); 5,37 (1H, д, H1) J=1,4 и 14,4 Hz; 5,07 (1H, д, H1) J=1,4 и 8,7 Hz; 4,21 (2H, м, H3); 1,07 (9H, с, t-Bu).
Силилаллиловый эфир
Figure 00000028
(15,5 г, 52,3 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (400 мл) и озонируют при -78oC. По достижении полного озонолиза добавляют при -78oC DMS (диметилсульфоксид) (15 мл, 204 ммоль, 3,9 экв), и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают водой (100 мл•2), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и перегоняют под вакуумом (100-110oC при 0,5 - 0,6 мм рт.ст), получая бесцветную жидкость
Figure 00000029
(15,0 г, 50,3 ммоль, 96%). 1H-ЯМР: 9,74 (1H, с, H-CO); 7,70 - 7,35 (10H, м, ароматический H); 4,21 (2H, с, -CH2); 1,22 (9H, с,t-Bu)).
Силированный гликоальдегид
Figure 00000030
(15,0 г, 50,3 ммоль) растворяют в толуоле (200 мл) и одной порцией добавляют тиогликолевую кислоту (3,50 мл, 50,3 ммоль). Раствор отгоняют в течение 2 часов и образующуюся воду удаляют с помощью ловушки Dean-Stark'a. Раствор охлаждают до комнатной температуры и промывают насыщенным раствором NaHCO3, водные промывные воды экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл•2). Объединенные экстракты промывают водой (100 мл•2), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая бесцветное масло
Figure 00000031
(16,5 г, 44,3 ммоль, 88%), которое под вакуумом постепенно затвердевает.
Рекристаллизация из гексана дает белый твердый
Figure 00000032
(15,8 г, 84%). (1H-ЯМР: 7,72-7,38 (10H, м, ароматический H); 5,53 (1H, т, H2) J = 2,7 Hz; 3,93 (1H, дд, -CH2O) J = 9,3 Hz; 3,81 (1H, д, 1H4) J = 13,8 Hz; 3,79 (1H, дд, -CH2O); 3,58 (1H, д, 1H4); 1,02 (9H, с, t-Bu)).
2-(t-Бутил-дифенилсилилокси)-метил-5-оксо-1,2-оксатиолан
Figure 00000033
(5,0 г, 13,42 ммоль) растворяют в толуоле (150 мл) и раствор охлаждают до -78oC. Раствор Dibal (14 мл, 1,0 М в гексанах, 14 ммоль) добавляют по каплям, в то время как внутреннюю температуру поддерживают ниже -70oC в течение всего времени. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 30 минут при -78oC. Добавляют уксусный ангидрид (5 мл, 53 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. В смесь добавляют воду (5 мл) и полученную смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (300 мл), добавляют MgSO4 (40 г) и смесь интенсивно перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии с 20% EtOAc в гексанах, получая бесцветную жидкость
Figure 00000034
(3,60 г, 8,64 ммоль, 64%), которая представляет смесь аномеров в соотношении 6:1. (1H-ЯМР главного изомера: 7,70-7,35 (10H, м, ароматический H); 6,63 (1H, д, H5) J = 4,4 Hz; 5,47 (1H, т, H2); 4,20-3,60 (2H, м, -CH2O); 3,27 (1H, дд, 1H4) J = 4,4 и 11,4 Hz; 3,09 (1H, д, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,02 (3H, с, CH3CO); 1,05 (9H, с, t-Bu); 1H-ЯМР минорного изомера: 7,70-7,35 (10H, м, ароматический H); 6,55 (1H, д, H5) J = 3,9 Hz; 5,45 (1H, т, H2); 4,20-3,60 (2H, м, -CH2O); 3,25 (1H, дд, 1H4) J = 3,9 и 11,4 Hz; 3,11 (1H, д, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,04 (3H, с, CH3CO); 1,04 (9H, с, t-Bu)).
2-(t-Бутил-дифенилсилилокси)-метил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан
Figure 00000035
(0,28 г, 0,67 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и добавляют силилированный цитозин
Figure 00000036
(0,20 г, 0,78 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 10 минут и к ней прибавляют раствор SnCl4 (0,80 мл, 1,0 М раствор в CH2Cl2, 0,80 ммоль), по каплям при комнатной температуре. Цитозин
Figure 00000037
(0,10 г, 0,39 ммоль) и раствор SnCl4 (0,60 мл) прибавляют таким же образом часом позже. По завершении реакции в течение 2 часов раствор концентрируют и остаток тритируют триэтиламином (2 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала с чистым EtOAc и затем с 20% этанолом в EtOAc); получая твердый
Figure 00000038
красновато-коричневого цвета (100% в β-конфигурации) (0,25 г, 0,54 ммоль, 80%). (1H-ЯМР (DMSO-d6): 7,75 (1H, д, H6) J = 7,5 Hz; 7,65-7,35 (10H, м, ароматический H); 7,21 и 7,14 (2H, широкий, -NH2); 6,19 (1H, т, H5); 5,57 (1H, д, H5); 5,25 (1H, т, H2); 3,97 (1H, дд, -CH2O) J = 3,9 и 11,1 Hz; 3,87 (1H, дд, -CH2O); 3,41 (1H, дд, 1H4) J = 4,5 и 11,7 Hz; 3,03 (1H, дд, 1H4); 0,97 (9H, с, t-Bu)).
Силиэфир
Figure 00000039
(0,23 г, 0,49 ммоль) растворяют в THF (30 мл) и к нему добавляют раствор H-Bu4NF (0,50 мл, 1,0 М раствор в THF, 0,50 ммоль), по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 часа и концентрируют под вакуумом. Остаток отбирают смесью этанол-триэтиламин (2 мл/1 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала с EtOAc, затем с 20%-ным этанолом в EtOAc), получая белый твердый
Figure 00000040
100%-й чистотой аномера (BCH-189; 0,11 г, 0,48 ммоль, 98%), который далее перекристаллизовывают из смеси этанол/CHCl3/гексаны. (1H-ЯМР (DMSO-d6): 7,91 (1H, д, H6) J=7,6 Hz; 7,76 и 7,45 (2H, широкий, -NH2); 6,19 (1H, т, H5); 5,80 (1H, д, H5) J = 7,6 Hz; 5,34 (1H, широкий, -OH); 5,17 (1H, т, H2); 3,74 (2H, м, -CH2O); 3,42 (1H, дд, 1H4) J = 5,6 и 11,5 Hz; 3,09 (1H, дд, 1H4) J = 4,5 и 11,5 Hz)).
BCH-189 и его аналоги можно также синтезировать сочетанием силилированного производного урацила с
Figure 00000041
Силилированное производное урацила
Figure 00000042
(1,80 г, 7,02 ммоль) сочетают с
Figure 00000043
(1,72 г, 4,13 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) в присутствии SnCl4 (5,0 мл), как описано выше, при получении производного цитозина 13. Реакция завершается полностью после 5 часов. Методом мгновенной хроматографии, сначала с 40% EtOAc в гексане и затем с EtOAc получают
Figure 00000044
в виде белой пены (1,60 г, 3,43 ммоль, 83%). (1H-ЯМР: 9,39 (1H, широкий, -NH) 7,90 (1H, д, H6) J = 7,9 Hz; 7,75-7,35 (10H, м, ароматический H); 6,33 (1H, дд, H5); 5,51 (1H, д, H5) J = 7,9 Hz; 5,23 (1H, т, H5); 4,11 (1H, дд, -CH2O) J = 3,2 и 11,7 Hz; 3,93 (1H, дд. -CH2O); 3,48 (1H, дд, 1H4) J = 5,4 и 12,2 Hz; 3,13 (1H, дд, 1H4) J = 3,2 и 12,2 Hz)).
Производное урацила
Figure 00000045
может быть превращено в производное цитозина 13. Производное урацила 16 (0,20 г, 0,43 ммоль) растворяют в смеси пиридин/дихлорэтан (2 мл/10 мл) и раствор охлаждают до 0oC. Трифторуксусный ангидрид (72 мкл, 0,43 ммоль) добавляют по каплям при 0oC и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Дополнительно добавляют трифторуксусный ангидрид (0,50 мкл, 0,30 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Методом ТСХ не выявили подвижности с EtOAc. Реакционную смесь затем отбирают трубочкой и переводят в насыщенный аммиаком раствор метанола (30 мл), и смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Раствор концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии, получая красновато-коричневую пену
Figure 00000046
(0,18 г, 0,39 ммоль, 91%), которая была идентична с соединением, полученным при реакции сочетания цитозина.
На фиг. 3 представлен синтез 5-метилцитидиновых и тимидиновых производных ВСН-189. Ацетат 11 (0,93 г, 2,23 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) реагирует с силилированным производным тимина
Figure 00000047
(1,0 г, 3,70 ммоль) и раствором SnCl4 (4,0 мл), как описано при приготовлении производного цитозина
Figure 00000048
(1H-ЯМР: 8,10 (1H, широкий, NH); 7,75-7,30 (11H, м, 10 ароматических H и 1H6); 6,32 (1H, т, H1) J = 5,4 Hz; 5,25 (1H, т, H4) J = 4,2 Hz; 4,01 (1H, дд, 1H5) J = 3,9 и 11,4 Hz; 3,93 (1H, дд, 1H5) J = 4,5 и 11,4 Hz; 3,41 (1H, дд, 1H2) J = 5,4 и 11,7 Hz; 3,04 (1H, дд, 1H2) J= 5,7 и 11,7 Hz; 1,75 (3H, с, CH3); 1,07 (9H, с, t-Bu)).
Производное тимина 18 (0,20 г, 0,42 ммоль) растворяют в смеси пиридин/дихлорэтан (2 мл/10 мл), и раствор охлаждают до 0oC. К нему добавляют трифторуксусный ангидрид (100 мкл, 0,60 ммоль) по каплям при 0oC, и смесь отставляют при постоянном перемешивании, давая ей нагреться до комнатной температуры. По достижении комнатной температуры ее перемешивают в течение 1 часа. Методом ТСХ показано отсутствие подвижности с EtOAc. Затем реакционную смесь с помощью трубочки переводят в насыщенный аммиаком раствор метанола (20 мл), и смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Раствор концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии, получая красновато-коричневую пену
Figure 00000049
(0,18 г, 0,38 ммоль, 90%). (1Н-ЯМР: 7,07-7,30 (12H, м, 10 ароматических H, 1NH и H6); 6,0 (1H, широкий, 1NH); 6,34 (1H, т, H1) J = 4,5 Hz; 5,25 (1H, т, H4) J = 3,6 Hz; 4,08 (1H, дд, 1H5) J = 3,6 и 11,4 Hz; 3,96 (1H, дд, 1H5) J = 3,6 и 11,4 Hz; 3,52 (1H, дд, 1H2) J = 5,4 и 12,3 Hz; 3,09 (1H, дд, 1H2) J = 3,9 и 12,3 Hz; 1,72 (3H, с, CH3); 1,07 (9H, с, t-Bu)).
Силиловый эфир 19 (0,18 г, 0,38 ммоль) растворяют в THF (20 мл) и прибавляют раствор H-Bu4NF (0,50 мл, 1,0 М раствор в THF, 0,50 ммоль), по каплям, при комнатной температуре. Смесь перемешивают 1 час и концентрируют под вакуумом. Остаток отбирают с помощью смеси этанол/триэтиламин (2 мл/1 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала с EtOAc, затем с 20%-ным этанолом в EtOAc), получая белый твердый
Figure 00000050
(0,09 г, 0,37 ммоль, 97%), который далее перекристаллизовывают из смеси этанол/CHCl3/гексаны, получая 82 мг чистого соединения (89%). (1H-ЯМР: (в d6-DMSO): 7,70 (1H, с, H6); 7,48 и 7,10 (2H, широкий, NH2); 6,19 (1H, т, H1) J = 6,5 Hz; 5,31 (1H, т, OH); 5,16 (1H, т, 1H4) J = 5,4 Hz; 3,72 (2H, м, 2H5) 3,36 (1H, дд, 1H2) J = 6,5 и 14,0 Hz; 3,05 (1H, дд, 1H2) J = 6,5 и 14,0 Hz; 1,85 (3H, с, CH3)).
Силиловый эфир
Figure 00000051
(0,70 г, 1,46 ммоль) растворяли в THF (50 мл), и раствор H-Bu4NF (2 мл, 1,0 М раствор в THF, 2 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивают 1 час и концентрируют под вакуумом. Остаток отбирают смесью этанол/триэтиламин (2 мл/1 мл) и подвергают мгновенной хроматографии, получая белый твердый 21 (0,33 г, 1,35 ммоль. 92%). (1H-ЯМР: (в d6-ацетоне): 9,98 (1H, широкий, NH); 7,76 (1H, д, H6) J = 1,2 Hz; 6,25 (1H, т, H4) J = 5,7 Hz; 5,24 (1H, т, H1) J = 4,2 Hz; 4,39 (1H, т, OH) J = 5,7 Hz; 3,85 (1H, дд, 2H5) J = 4,2 и 5,7 Hz; 3,41 (1H, дд, 1H2) J = 5,7 и 12,0 Hz; 3,19 (1H, дд, 1H2) J = 5,4 и 12,0 Hz; 1,80 (3H, с, CH3)).
На фиг. 4 представлен синтез обогащенного энантиомером BCH-189 и его аналогов. Аллилбутират
Figure 00000052
(19,0 г, 148 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (400 мл) и озонируют при -78oC. По завершении озонолиза добавляют диметилсульфид (20 мл, 270 ммоль, 1,8 экв) при -78oC, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают водой (100 мл•2), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и перегоняют под вакуумом (70-80oC при 0,5-0,6 мм Нд), получая бесцветную жидкость
Figure 00000053
(17,0 г, 131 ммоль, 88%). (1H-ЯМР: 9,59 (1H, с, H-CO); 4,66 (2H, с, -CH2O); 2,42 (2H, т, CH2CO) J = 7,2 Hz; 1,71 (2H, секстет, -CH2); 0,97 (3H, т, CH3) J = 7,2 Hz; (ИК (чистый): 2990, 2960, 2900, 1750, 1740, 1460, 1420, 1390, 1280, 1190, 1110, 1060, 1020, 990, 880, 760).
Бутирилоксиацетальдегид
Figure 00000054
(15,0 г, 115 ммоль) растворяют в толуоле (200 мл) и смешивают с тиогликолевой кислотой (8,0 мл, 115 ммоль). Раствор перегоняют в течение 5 часов, и образующуюся воду удаляют с помощью ловушки Dean-Stark'a. Раствор охлаждают до комнатной температуры и переносят в делительную воронку объемом 500 мл. Затем раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3. Водные смывы экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл • 2) с целью рекуперации любого неочищенного продукта из водного слоя. Эфирные экстракты добавляют к толуольному слою и полученную смесь промывают водой (100 мл • 2), сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и отгоняют под вакуумом (70-80oC при 0,5-0,6 мм Нд), получая бесцветное масло
Figure 00000055
(19 г, 93 ммоль, 81%). (1H-ЯМР: 5,65 (1H, дд, H5) J = 5,0 и 1,4 Hz; 4,35 (1H, дд, -CH2O) J = 3,2 и 12,2 Hz; 4,29 (1H, дд, -CH2O) J = 5,7 и 12,2 Hz; 3,72 (1H, д, -CH2S) J = 16,2 Hz; 3,64 (1H, д, -CH2S); 2,34 (2H, т, -CH2CO) J = 7,2 Hz; 1,66 (2H, секстет, -CH2); 0,95 (3H, т, CH3) J = 7,2 Hz; (ИК (чистый): 2980, 2960, 2900, 1780, 1740, 1460, 1410, 1390, 1350, 1300, 1290, 1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070, 1000, 950, 910, 830, 820, 800, 760).
Раствор эстеразы из печени свиньи (90 мкл) добавляют к буферному раствору (pH 7, 100 мл) при комнатной температуре, и смесь интенсивно перемешивают в течение 5 минут. Бутират
Figure 00000056
(2,8 г, 13,7 ммоль) добавляют одной порцией к раствору фермент/буфер, и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в делительную воронку. Реакционную колбу промывают эфиром (10 мл) и смывы объединяют с реакционной смесью в воронке. Объединенную смесь экстрагируют гексанами трижды (100 мл • 3). Три гексановых экстракта объединяют и сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая оптически активный бутират
Figure 00000057
(1,12 г, 5,48 ммоль, 40%). Избыток энантиомера определяют методом ЯМР, используя производное Трис[3-гептафторпропил-гидроксиметилен)-(+)-камфорато]европия (III) в качестве реактива для химического сдвига; по этой методике обогащение для одного энантиомера составило примерно 40%. Оставшийся от реакции водный слой подвергают непрерывной экстракции с помощью CH2Cl2 в течение 20 часов. Органический слой из экстрактора удаляют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая масло (1,24 г), которое, по данным ЯМР-анализа, состоит преимущественно из 2-гидроксиметил-оксо-1,3-оксатиолана
Figure 00000058
с небольшим количеством масляной кислоты и бутирата 24.
Лактон 25 (0,85 г, 4,16 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл), и раствор охлаждают до -78oC. Раствор Dibal-H (9 мл, 1,0 М в гексанах, 9 ммоль) добавляют по каплям, в то время как внутреннюю температуру поддерживают ниже -70oC в процессе добавления. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 0,5 часа при -78oC. Уксусный ангидрид (5 мл, 53 ммоль) добавляют в смесь при непрерывном перемешивании и оставляют на ночь для достижения комнатной температуры. К реакционной смеси прибавляют воду (5 мл) и полученную смесь перемешивают 1 час. Затем вносят MgSO4 (40 г), и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтруют, концентрируют и остаток подвергают мгновенной хроматографии с 20% EtOAc в гексанах, получая бесцветную жидкость 26 (0,41 г, 1,86 ммоль, 45%), которая представляет смесь аномеров по положению C-4.
2-Ацетоксиметил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан
Figure 00000059
(0,40 г, 1,82 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (40 мл) и к ней добавляют силилированный цитозин 12 (0,70 г. 2,74 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 10 минут, и к ней добавляют раствор SnCl4 (3,0 мл, 1,0 М раствор в CH2Cl2, 3,0 ммоль), по каплям, при комнатной температуре. Дополнительно раствор SnCl4 (1,0 мл) добавляют через 1 час. Реакцию контролируют методом ТСХ. По завершении реакции сочетания раствор концентрируют, остаток тритируют триэтиламином (2 мл) и подвергают мгновенной хроматографии (сначала в чистом EtOAc и затем с 20%-ным этанолом в EtOAc), получая красновато-коричневый твердый 27 (0,42 г, 1,55 ммоль, 86%). (1H-ЯМР: 7,73 (1H, д, H6) J = 7,5 Hz; 6,33 (1H, т, H4) J = 4,8 Hz; 5,80 (1H, д, 5) J = 7,5 Hz; 4,52 (1H, дд, 1H5) J = 5,7 и 12,3; 4,37 (1H, дд, 1H5) J = 3,3 и 12,3 Hz; 3,54 (1H, дд, H2) J = 5,4 и 12,0 Hz; 3,10 (1H, дд, 1H3); 2,11 (3H, с, CH3)).
5'-Ацетат BCH-189
Figure 00000060
(140 мг, 0,52 ммоль) растворяют в безводном метаноле (10 мл) и к нему добавляют метоксил натрия (110 мг, 2,0 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивают при комнатной температуре до полного завершения гидролиза. Гидролиз длится примерно 1 час, и реакцию контролируют методом ТСХ. По завершении реакции смесь концентрируют, и остаток отбирают с помощью этанола (2 мл). Спиртовой раствор подвергают колоночной хроматографии, сначала применяя этилацетат и затем 20% этанол в EtOAc, получая белую пену (110 мн, 92%), ЯМР-спектр которой идентичен со спектром стандартного BCH-189, 14.

Claims (30)

1. Способ получения 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина преимущественно в виде β-изомеров, отличающийся тем, что проводят взаимодействие 1,3-оксатиолана общей формулы
Figure 00000061

где R - гидроксизащитная группа;
R' - ацильная группа,
с основанием, выбранным из группы, включающей силилированный цитозин или 5-фторцитозин в присутствии SnCl4.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксизащитной группой является силильная группа.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что основанием является цитозин.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что основанием является 5-фторцитозин общей формулы
Figure 00000062

где X - триалкилсилилоксигруппа;
Y - водород, метил, фтор;
Z - триалкилсилильная группа.
5. Обогащенный энантиомером нуклеозид общей формулы
Figure 00000063

R - водород, алкил, силил, ацил;
Y - водород.
6. Обогащенный энантиомером нуклеозид общей формулы
Figure 00000064

R - водород или ацил;
Y - водород.
7. Способ получения 1,3-оксатиолана общей формулы
Figure 00000065

где R - гидроксизащитная группа;
R' - ацильная группа,
отличающийся тем, что проводят стадии: а) азонирования соединения общей формулы CH2 CHCH2OR, где R имеет указанные значения, с образованием гликоальдегида общей формулы OHC CH2OR, где R - гидроксизащитная группа; в) добавления тиогликолевой кислоты к указанному гликоальдегиду с образованием лактона общей формулы
Figure 00000066

и с) восстановления лактона с получением целевого 1,3-оксатиолана.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что восстановление лактона осуществляют добавлением восстановителя с последующим добавлением ангидрида карбоновой кислоты.
9. Способ по пп.7 и 8, отличающийся тем, что восстановитель выбран из группы, состоящей из диизобутилалюминий-гидрида или NaBH4.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что гидроксизащитная группа выбрана из группы, включающей алкил, силил или ацил.
11. Способ получения обогащенного энантиомером 2-ацилоксиметил-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, отличающийся тем, что проводят стадии: а) смешивания стереоспецифичного фермента с лактоном общей формулы
Figure 00000067

где R - гидроксизащитная группа,
с образованием 2-гидроксиметил-5-оксо-1,3-оксатиолана, обогащенного энантиомером; в) восстановления и ацилирования указанного 2-гидроксиметил-5-оксо-1,3-оксатиолана, обогащенного энантиомером, с образованием 2-ацилоксиметил-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, обогащенного энантиомером.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что восстановление и ацилирование обогащенного энантиомером 2-гидроксиметил-5-оксо-1,3-оксатиолана проводят добавлением восстановителя с последующим добавлением карбоксиангидрида.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что восстановитель выбирают из группы, состоящей из диизо-бутил-алюминийгидрида или NaBH4.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что стереоспецифичный фермент выбирают из группы, состоящей из эстеразы из печени свиньи.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что гидроксизащитная группа выбрана из группы, состоящей из алкила, силила или ацила.
16. (-) Энантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина.
17. (-) Энантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина в существенно чистой форме.
18. (-) Энантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина существенно свободного от (+) -энантиомера β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина.
19. 2',3'-Дидезокси-3'-тиацитидин (β-ВСН-189) существенно в форме одного оптического изомера.
20. β-2',3'-Дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин.
21. Энантиомернообогащенный β-2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин.
22. Энантиомернообогащенный β-ВСН-189.
23. (-) Энантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фтортиацитидина.
24. (-) Энантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина, в существенно чистой форме.
25. (-) Энантиомер β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина существенно свободного от (+)-энантиомера β-изомера 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина.
26. 2',3'-Дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин существенно в форме одного оптического изомера.
27. Способ расщепления энантиомеров нуклеозида формулы
Figure 00000068

где Y - водород, фтор;
R - ацил,
отличающийся тем, что нуклеозид обрабатывают ферментом, выбранным из группы, включающей эстеразу из печени свиньи.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что Y - водород.
29. Способ по п.27, отличающийся тем, что ферментом является эстераза из печени свиньи.
30. Способ по п.27, отличающийся тем, что Y - фтор.
RU92016627A 1990-02-01 1991-01-31 Способ получения 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина, обогащенный энантиомером нуклеозид, способ получения 1,3-оксатиолана, способ получения обогащенного энантиомером 2-ацилокси-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, энантиомеры, способ расщепления энантиомеров нуклеозида RU2125558C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/473,318 US5204466A (en) 1990-02-01 1990-02-01 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US473,318 1990-02-01
PCT/US1991/000685 WO1991011186A1 (en) 1990-02-01 1991-01-31 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2125558C1 true RU2125558C1 (ru) 1999-01-27

Family

ID=23879071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU92016627A RU2125558C1 (ru) 1990-02-01 1991-01-31 Способ получения 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина, обогащенный энантиомером нуклеозид, способ получения 1,3-оксатиолана, способ получения обогащенного энантиомером 2-ацилокси-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, энантиомеры, способ расщепления энантиомеров нуклеозида

Country Status (22)

Country Link
US (8) US5204466A (ru)
EP (3) EP1772151A3 (ru)
JP (6) JPH07618B2 (ru)
KR (2) KR100188357B1 (ru)
AT (1) ATE170750T1 (ru)
AU (6) AU658136C (ru)
BG (1) BG62236B1 (ru)
CA (3) CA2481078C (ru)
DE (4) DE69130166T3 (ru)
DK (2) DK0513200T4 (ru)
ES (2) ES2076130T5 (ru)
FI (4) FI114471B (ru)
GR (1) GR950300024T1 (ru)
HK (1) HK1014664A1 (ru)
HU (4) HU9202496D0 (ru)
LU (1) LU91073I2 (ru)
MC (1) MC2233A1 (ru)
NL (1) NL300148I2 (ru)
NO (6) NO923014D0 (ru)
RO (1) RO108564B1 (ru)
RU (1) RU2125558C1 (ru)
WO (1) WO1991011186A1 (ru)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119202B1 (en) * 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US20090239887A1 (en) * 1990-02-01 2009-09-24 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6346627B1 (en) * 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
EP1142891B1 (en) * 1991-03-06 2007-05-02 Emory University Salts and amides of (-)cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine useful for the treatment of hepatitis B
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
CA2637774C (en) * 1993-09-10 2011-07-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US6689761B1 (en) 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
DE19514523A1 (de) * 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
WO1996040164A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
WO1997049411A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
EP0970078B1 (en) * 1997-03-19 2004-05-19 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
WO1998044913A2 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing mkc-442 in combination with other antiviral agents
DK1058686T3 (da) 1998-02-25 2007-03-05 Univ Emory 2'-fluornukleosider
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
EP2415776B1 (en) * 1998-08-10 2016-05-25 Novartis AG Beta-L-2'-Deoxy-Nucleosides for the Treatment of Hepatitis B
EP1104415B1 (en) * 1998-08-12 2004-11-10 Gilead Sciences, Inc. Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
CN1891221A (zh) 1998-11-02 2007-01-10 三角药物公司 对乙型肝炎病毒的联合治疗
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
JP2002528554A (ja) 1998-11-05 2002-09-03 サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド
MXPA01006425A (es) * 1998-12-23 2002-06-04 Iaf Biochem Int Analogos de nucleosido antivirales.
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
EP1600452A3 (en) 1999-11-12 2008-09-10 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
WO2001034618A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Pharmasset Limited Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) * 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US20030166606A1 (en) * 2000-08-09 2003-09-04 Kwan-Hee Kim 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients
CN1446225A (zh) * 2000-08-09 2003-10-01 可隆株式会社 5′－脱氧－n－(取代氧羰基)－5－氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物
US20030228320A1 (en) * 2000-08-18 2003-12-11 Ashdown Martin Leonard Retroviral immunotherapy
KR20090089922A (ko) 2000-10-18 2009-08-24 파마셋 인코포레이티드 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드
DE10104231A1 (de) 2001-01-31 2002-08-08 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen 1,3-Dioxolan-4-on-Derivaten
ATE383355T1 (de) * 2001-03-01 2008-01-15 Abbott Lab Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc
US6858721B2 (en) * 2001-05-01 2005-02-22 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing cytosine nucleoside compounds
US6600044B2 (en) 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
AUPS054702A0 (en) * 2002-02-14 2002-03-07 Immunaid Pty Ltd Cancer therapy
WO2003087119A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR SYNTHESIZING β-L-FLUORO-2´,3´DIDEHYDROCYTIDINE (β-L-FD4C)
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
US7456155B2 (en) * 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
TWI244393B (en) * 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
ATE496054T1 (de) 2002-08-06 2011-02-15 Pharmasset Inc Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxolan- nucleosiden
WO2004024095A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Idenix (Cayman) Limited ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES
HUE033832T2 (en) 2002-11-15 2018-01-29 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation
WO2004052296A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dioxolane thymine and combinations for use against 3tc/ azt resistant strains of hiv
PL377287A1 (pl) * 2002-12-12 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów
AU2004206827A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
RU2344128C2 (ru) 2003-03-24 2009-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бензилпиридазиноны как ингибиторы обратной транскриптазы
EP1639121A4 (en) * 2003-06-30 2008-04-16 Idenix Cayman Ltd SYNTHESIS OF BETA-L-2-DESOXYNUCLEOSIDES
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
EP2270511A3 (en) 2003-10-24 2011-08-24 Immunaid Pty Ltd Method of therapy
WO2005074654A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
JP4058057B2 (ja) * 2005-04-26 2008-03-05 株式会社東芝 日中機械翻訳装置、日中機械翻訳方法および日中機械翻訳プログラム
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
CA2634749C (en) * 2005-12-23 2014-08-19 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
BRPI0706400A2 (pt) * 2006-01-17 2011-03-29 Organon Nv processos para a hidrólise enzimática seletiva de terc-butil ésteres c-terminais de substratos de peptìdeo, para a sìntese convergente de um peptìdeo de dois ou mais fragmentos de peptìdeo, para a sìntese enzimática por etapas de um peptìdeo na direção do terminal c, e para a sìntese de peptìdeo
US9044509B2 (en) 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2007758B1 (en) * 2006-04-18 2010-10-20 Lupin Ltd. A novel crystalline form of lamivudine
KR101636221B1 (ko) 2006-07-07 2016-07-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터
RU2469032C2 (ru) 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
LT2487162T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
KR101173892B1 (ko) 2007-06-18 2012-08-16 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
CN101835374B (zh) 2007-07-09 2014-08-27 东弗吉尼亚医学院 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物
WO2009052050A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
US20100311961A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes, especially lamivudine
US8252919B2 (en) 2008-02-29 2012-08-28 Kaneka Corporation 2′-hydroxy-protected ribonucleoside derivative and production method thereof
WO2010055526A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Lupin Limited A novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
ES2548508T3 (es) 2009-05-27 2015-10-19 Biotempus Limited Métodos de tratamiento de enfermedades
WO2011007367A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Lupin Limited An improved process for preparation of efavirenz
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
CN102584800A (zh) * 2011-12-16 2012-07-18 四川大学 手性吲哚酮和当归内酯骨架化合物及不对称合成
JP2015520144A (ja) 2012-05-11 2015-07-16 アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ 疼痛の治療のための化合物の使用
MY176133A (en) * 2012-11-16 2020-07-24 Nucana Biomed Ltd Process for preparing nucleoside prodrugs
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
SI3252058T1 (sl) 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
CA2918707A1 (en) 2013-08-29 2015-03-05 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
AU2015245217A1 (en) 2014-04-08 2016-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3736274A1 (en) 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2017048727A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
GB201610327D0 (en) * 2016-06-14 2016-07-27 Univ Nelson Mandela Metropolitan Process for producing Lamivudine and Entricitabine
EP3601301A1 (en) 2017-03-31 2020-02-05 The University of Liverpool Prodrug compositions
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
JPS5839672A (ja) * 1981-09-03 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウラシル誘導体
WO1985000608A1 (en) * 1983-07-20 1985-02-14 Teijin Limited Antineoplastic agent
DE3534979A1 (de) * 1985-07-25 1987-01-29 Licentia Gmbh Netzgeraet
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
AU570853B2 (en) * 1985-08-26 1988-03-24 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases
ATE190064T1 (de) * 1985-09-17 2000-03-15 Wellcome Found Kombination therapeutische nukleoside mit weiteren therapeutisch wirksamen komponenten.
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US4963533A (en) * 1986-10-24 1990-10-16 Stichting Rega Vzw (Rega) Therapeutic application of dideoxycytidinene
AU613026B2 (en) * 1987-03-24 1991-07-25 Nycomed As 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US4900828A (en) * 1988-05-12 1990-02-13 Hoffmann-Laroche Inc. Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine
CA1318627C (en) * 1988-07-14 1993-06-01 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5106750A (en) * 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
JPH0269476A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ピリミジン誘導体の製法
JPH0269469A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ジヒドロフラン誘導体及びその製法
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
CA2005815C (en) * 1988-12-19 1999-08-03 Wellcome Foundation Limited (The) Antiviral acyclic nucleoside derivatives
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
CA2023856A1 (en) * 1989-09-26 1991-03-27 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US6346627B1 (en) * 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
IT1246983B (it) * 1990-11-13 1994-12-12 Consiglio Nazionale Ricerche L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
EP1142891B1 (en) * 1991-03-06 2007-05-02 Emory University Salts and amides of (-)cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine useful for the treatment of hepatitis B
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9307013D0 (en) * 1993-04-02 1993-05-26 Wellcome Found Therapeutic combinations
SE510803C2 (sv) * 1994-12-13 1999-06-28 Volvo Ab Tryckmediepåverkad manöveranordning
US5639787A (en) * 1995-02-28 1997-06-17 The Center For The Improvement Of Human Functioning Int'l, Inc. Therapeutic method for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.of Med. Chem. 1987, 30, 1270-78. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO2008011I2 (no) 2010-10-18
AU7300491A (en) 1991-08-21
AU2006207874B2 (en) 2010-02-11
NL300148I1 (nl) 2004-07-01
NO313048B1 (no) 2002-08-05
AU2010201878A1 (en) 2010-05-27
NO970386L (no) 1992-07-30
ES2076130T1 (es) 1995-11-01
DK0513200T3 (da) 1999-05-25
KR100381705B1 (ko) 2003-04-26
FI923446A0 (fi) 1992-07-30
WO1991011186A1 (en) 1991-08-08
NO923014L (no) 1992-07-30
JPH05505794A (ja) 1993-08-26
AU2006207874A1 (en) 2006-09-28
CA2075189C (en) 2004-11-30
FI20030933A (fi) 2003-06-24
RO108564B1 (ro) 1994-06-30
CA2481078C (en) 2009-12-15
DK0513200T4 (da) 2004-07-05
FI20060622A (fi) 2006-06-27
DK0872237T3 (da) 2007-04-23
JP2001019690A (ja) 2001-01-23
DE122004000015I1 (de) 2004-08-12
EP0513200A4 (en) 1993-04-07
ES2279559T3 (es) 2007-08-16
NO970385D0 (no) 1997-01-29
DE69130166D1 (de) 1998-10-15
EP1772151A2 (en) 2007-04-11
DE69133556D1 (de) 2007-03-08
JP2002012591A (ja) 2002-01-15
KR920703582A (ko) 1992-12-18
MC2233A1 (fr) 1993-02-23
NO970386D0 (no) 1997-01-29
DE513200T1 (de) 1995-07-13
NO326249B1 (no) 2008-10-27
US6114343A (en) 2000-09-05
FI116222B (fi) 2005-10-14
BG96717A (bg) 1993-12-24
NO2008011I1 (no) 2008-07-28
HUT62566A (en) 1993-05-28
AU4031995A (en) 1996-04-26
HK1014664A1 (en) 1999-09-30
AU698859B2 (en) 1998-11-12
FI121069B (fi) 2010-06-30
ES2076130T5 (es) 2004-12-16
NO20065640L (no) 1992-07-30
US6153751A (en) 2000-11-28
ES2076130T3 (es) 1999-03-01
JP2005053893A (ja) 2005-03-03
DE122004000015I2 (de) 2004-11-18
EP0872237A1 (en) 1998-10-21
AU2002300661B2 (en) 2006-06-08
EP0872237B1 (en) 2007-01-17
CA2481078A1 (en) 1991-08-08
JP4108645B2 (ja) 2008-06-25
ATE170750T1 (de) 1998-09-15
NO923014D0 (no) 1992-07-30
US5914400A (en) 1999-06-22
JP3530150B2 (ja) 2004-05-24
NO970385L (no) 1992-07-30
NO324979B1 (no) 2008-01-14
AU658136C (en) 2003-06-12
US5204466A (en) 1993-04-20
US5210085A (en) 1993-05-11
CA2075189A1 (en) 1991-08-02
AU698859C (en) 2003-01-30
HU211300A9 (en) 1995-11-28
EP0513200B2 (en) 2004-04-28
HU227485B1 (en) 2011-07-28
DE69130166T3 (de) 2005-04-14
HU9202496D0 (en) 1992-12-28
LU91073I2 (fr) 2004-04-23
FI114471B (fi) 2004-10-29
DE69133556T2 (de) 2007-08-16
JPH07618B2 (ja) 1995-01-11
AU658136B2 (en) 1995-04-06
FI20050672A (fi) 2005-06-22
JP4496377B2 (ja) 2010-07-07
US5814639A (en) 1998-09-29
AU4474599A (en) 1999-11-11
JP3844978B2 (ja) 2006-11-15
US5539116A (en) 1996-07-23
KR100188357B1 (ko) 1999-06-01
DE69130166T2 (de) 1999-04-08
GR950300024T1 (en) 1995-06-30
NL300148I2 (nl) 2004-11-01
FI923446A (fi) 1992-07-30
US20050004148A1 (en) 2005-01-06
JP2001352997A (ja) 2001-12-25
EP0513200B1 (en) 1998-09-09
EP0513200A1 (en) 1992-11-19
EP1772151A3 (en) 2007-06-13
CA2678778A1 (en) 1991-08-08
NO20083728L (no) 1992-07-30
BG62236B1 (bg) 1999-06-30
JP2006141408A (ja) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125558C1 (ru) Способ получения 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина или 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидина, обогащенный энантиомером нуклеозид, способ получения 1,3-оксатиолана, способ получения обогащенного энантиомером 2-ацилокси-5-ацилокси-1,3-оксатиолана, энантиомеры, способ расщепления энантиомеров нуклеозида
EP0869131A1 (en) 5-halo-5-deoxy sorbopyranose compounds
AU715577B3 (en) Method and compositions for the synthesis of BCH-189 and related compounds