KR100188357B1 - Bch-189와 그 관련화합물의 입체선택적 합성방법 및 bch-189의 신규한 유도체 - Google Patents
Bch-189와 그 관련화합물의 입체선택적 합성방법 및 bch-189의 신규한 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100188357B1 KR100188357B1 KR1019920701845A KR920701845A KR100188357B1 KR 100188357 B1 KR100188357 B1 KR 100188357B1 KR 1019920701845 A KR1019920701845 A KR 1019920701845A KR 920701845 A KR920701845 A KR 920701845A KR 100188357 B1 KR100188357 B1 KR 100188357B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- general formula
- bch
- hydrogen
- nucleoside
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title abstract description 8
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 silylamino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 8
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XRHVZWWRFMCBAZ-UHFFFAOYSA-L Endothal-disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2C(C([O-])=O)C(C(=O)[O-])C1O2 XRHVZWWRFMCBAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 claims description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229940045258 pancrelipase Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 8
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FYAVYWUBPQMCQN-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-5-one Chemical compound O=C1CSCO1 FYAVYWUBPQMCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- RJDQNCIJIBLJIS-UHFFFAOYSA-N (5-acetyloxy-1,3-oxathiolan-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)CS1 RJDQNCIJIBLJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical group C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHWKYXEOPMBQH-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methyloxathiolan-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OS1(C)CCC(=O)O1 XSHWKYXEOPMBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YWZKYDBWLSHNLP-UHFFFAOYSA-N [2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methyl-1,3-oxathiolan-5-yl] acetate Chemical compound O1C(OC(=O)C)CSC1(C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YWZKYDBWLSHNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CBQHYLHTQGRIFY-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-one Chemical compound CCCCOCC1OC(=O)CS1 CBQHYLHTQGRIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBNSRBQIIWQQC-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC=O YEBNSRBQIIWQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LNBHUCHAFZUEGJ-UHFFFAOYSA-N europium(3+) Chemical class [Eu+3] LNBHUCHAFZUEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WJTPULFEHRBUCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl perchlorate Chemical compound C[Si](C)(C)OCl(=O)(=O)=O WJTPULFEHRBUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 BCH-189 와 그 유도체를 필요시 선택적 기능성을 가진 전구물질로부터 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 합성방법은 β-BCH-189 와 그의 관련 화합물의 생물학적 활성 이성체의 입체선택적 제조방법을 제공한다. 게다가 뉴클레오시드(nucleoside)의 제4위치에서의 입체화학은 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) β-BCH-189 와 그 유도체의 생성을 조절할 수 있다.
Description
1981년에, 후천성 면역 결핍증 (에이즈)(AIDS)과 함께 그의 전구체인 후천성 면역 결핍증 관련 복합체(ARC)로 알려진 질병에 관해 조사연구가 개시되었고, 1983년에는 AIDS 질병의 원인은 인간 면역결핍 바이러스형-1(HIV-1)로 명명된 바이러스에 의한 것으로 밝혀졌다. 통상, 상시 바이러스에 감염된 사람은 결국 AIDS에 걸려서, 모든 경우에 종국적으로는 죽음에 이르고 있다.
에이즈(AIDS) 질병은 HIV-1 바이러스가 그의 복합적인 라이프 사이클을 영위함으로써 이루어진 결과이다. 비리온(virion)의 라이프 사이클은, 비리온의 방어 피막표면에 있는 당단백질이 임파구 세포에 있는 CD4 당단백질에 결합됨으로써, 비리온이 직접 인간의 T-4 임파구 면역 세포에 부착되어 시작된다. 한번 부착되면, 상기 비리온은 그의 당단백질 피막을 벗고, 숙주 세포의 막에 침투하여, 그것의 RNA를 벗겨낸다. 상기 비리온 효소인 역전사제(reverse transcriptase)는 RNA를 단일 나선인 DNA로 전사하는 과정을 지시한다. 상기의 바이러스성 RNA는 분해되어지고 제2의 DNA 나선이 생성된다. 2중 나선 DNA는 인간의 세포 유전자 속에 결합되고 이들 유전자는 세포 복제에 사용되어진다.
이 시점에서, 인간의 세포는 그의 RNA 폴리머라제를 사용하여 결합된 DNA를 바이러스성 RNA로 전사시킴으로써 그의 복제과정을 수행한다. 바이러스성 RNA는 당단백질, 구조단백질, 그리고 바이러스성 효소로 번역되고, 이들은 상기 바이러스성 RNA와 완전하게 결합된다. 숙주세포가 복제단계를 마치면, T-4 임파구가 아닌 새로운 비리온 세포가 발아한다. 따라서, T-4 임파구의 숫자는 감소하는 반면 HIV-1 바이러스 세포의 숫자는 증가하게 되는 것이다.
비리온의 라이프 사이클의 대부분은 상기 면역 세포 내에의 잠재기가 차지하기 때문에, 침입한 비리온을 죽이는 전형적인 인간의 면역체계 반응은 혹사되어진다. 또한, 새로운 비리온 세포를 만드는데 사용되는 효소인 바이러스성 역전사제는 특이성이 크지 않아서, 전사착오를 일으켜 바이러스성 방어피막의 표면에 계속적으로 바꾸어진 당단백질을 형성하는 결과를 가져온다. 어떤 하나의 당단백질에 대항하도록 제조되어진 항체들은 다른 당단백질에 대해서는 특이성이 없으므로 상기 특이성의 부족은 면역 체계의 효율을 감소시키며, 따라서 바이러스에 대항하여 싸울 항체의 숫자는 감소시키게 된다. 면역체계는 계속 약해지는데 반하여, 바이러스는 계속 성장하게 된다. 결국 상기의 HIV는 신체의 면역체계를 자유롭게 지배하고, 감염기회를 제공하여, 항바이러스 약제 및/또는 면역조절제를 투여하지 않고서는 죽음에 이르게 된다.
바이러스의 라이프 사이클에 있어서 항 바이러스성 약제의 목표가 되는 3가지 결정적 포인트는, (1) 비리온의 T-4 임파구 또는 대식세포에 대한 초기부착, (2) 바이러스성 RNA의 바이러스성 DNA로의 전사, 그리고 (3) 복제과정 중에서 새로운 비리온 세포의 결합이다.
상기의 2번째 결정적 포인트인 바이러스성 RNA의 바이러스성 DNA로의 전사과정에 있어서, 바이러스의 전사과정을 금지시키는 것이 에이즈 치료의 대부분을 차지하였다. 비리온의 유전자가 RNA에 암호화되어 있고, 숙주세포가 단지 DNA만을 판독하기 때문에, 상기의 비리온이 복제되도록 이러한 전사가 일어나야 한다. 상기의 역전사제가 바이러스성 DNA를 형성하는 것을 방해하는 약제를 투여함으로써, HIV-1의 자기복제를 멈추게 할 수 있다.
3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시시티딘(DDC), 2', 3'-디데옥시티미디넨(D4T), 2',3'-디데옥시이노신(DDI), 그리고 이들의 각종 플루오르-유도체와 같은 뉴클레오시드 유도체들은 역전사 단계에서 HIV의 자기 복제를 정지시키는데 상대적으로 효과적이다. 다른 바람직한 역전사 억제제는 2',3'-디데옥시-3'-티아-시티딘(BCH-189)이며, 이것은 뉴클레오시드에서 당부분을 치환하는 옥사티올레인 고리를 포함하고 있다.
AZT는 숙주 T-4 임파구 세포 내에서 바이러스성 DNA의 형성을 방해하기 때문에 훌륭한 항-HIV 약제이다. AZT가 상기 세포에 들어가면, 세포의 키나아제가 부인산 반응에 의해 AZT를 AZT 3중 인산염 (AZT triphosphate)으로 활성화시킨다. AZT 3중 인산염은 HIV 역전사제 효소의 수용체 부위에 대하여 본래의 티미딘 뉴클레오시드와 경쟁한다. 본래의 뉴클레오시드는 2개의 반응단을 갖는데, 첫째 단은 그 이전의 뉴클레오시드에 부착하고 둘째 단은 그 다음의 뉴클레오시드에 결합된다. 상기의 AZT분자는 단지 첫 번째 반응단만을 갖는다. 일단 HIV 효소 부위의 안쪽에 있을 때에는, AZT 아자이드(azide) 그룹은 바이러스성 DNA의 형성을 종결시키는데, 이것은 상기의 아자이드가 다음의 뉴클레오시드의 리보오스 부분과 함께 3',5'-포스포디에스테르를 생성시키지 못하기 때문이다.
AZT의 임상학적 유용성은 수명을 연장시키고 감염의 빈도와 정도를 감소시키고 말초성 CD4 임파구를 증가시키는데 있다. HIV-1의 활성 추적에 사용되는 항원인 바이러스성 P24에 대한 면역 흡수 분석은 AZT를 사용함으로써 현저하게 감소되었음을 나타낸다. 그러나, AZT는 뼈의 골수억압, 구토증, 근통증, 불면증, 심한 두통, 빈혈, 말초신경병, 그리고 발작증과 같은 심각한 역기능을 가져오는 불리한 점이 있다. 더구나, 이러한 부수적인 역기능은 치료제 투여후 곧바로 일어나는데 반하여, AZT의 유용성을 실현하기 위해서는 최소한 6주 정도가 필요하다.
DDC와 D4T는 AZT에 필적하거나 (D4T의 경우), 그보다 뛰어난 (DDC의 경우) 활성을 가진 HIV 복제에 대한 강력한 억제제이다. 그러나, DDC와 D4T는 그들의 자연적 유도체보다 비효율적으로 그들의 5' 삼중 인산염으로 전화되고, 탈아미노 효소와 인산 분해효소에 저항적이다. 임상학적으로, 상기 두 가지 화합물 모두 독성이 있다. 오늘날, DDI는 AIDS를 치료하기 위하여 AZT와 함께 사용된다. 그러나, DDI의 부작용에는 만성적인 췌장염과 말초신경병이 포함된다. 3'-플루오로-2'-3'-디데옥시티미딘에 대한 초기 테스트는, 그의 항바이러스 활성이 AZT의 활성에 필적함을 보여준다.
BCH-189에 대한 최근의 테스트는, 그의 항 HIV 활성은 AZT 및 DDC와 동일한 반면 AZT 및 DDC에 있어서 부작용의 원인이 되는 세포독성은 갖지 않는 것으로 나타나고 있다. 상기 약제를 사용하여 임상실험이나 치료를 하기 위해서는 충분한 양의 BCH-189가 필요하다.
뉴클레오시드 또는 그의 유도체를 합성하기 위하여 통상적으로 사용되는 화학적 접근 방법은 2개의 넓은 카테고리로 분류될 수 있는데, 이는 (1) 탄수화물, 염기, 또는 이들을 모두 변경시킴으로써 본래의 뉴클레오시드를 개조시키는 것과, (2) 합성공정중 적절한 단계에서 탄수화물을 개조시키고, 염기 또는 그의 합성 전구물질을 결합시키는 것이다. BCH-189가 탄수화물 고리에서 탄소원자를 황 원자로 대체시키기 때문에, 2번째의 접근방법이 보다 용이하다. 상기 2번째 접근 방법에서 가장 중요한 인자는 글리코실레이션 반응(glycosylation reaction)에서 탄수화물 고리의 β-면으로부터 염기를 전달하는 것을 포함하는데, 왜냐하면, 단지 β-이성체만이 유용한 생물학적 활성을 나타내기 때문이다.
종래에, 탄수화물 고리 위의 2-치환체의 주위그룹에 편승시킴으로써 탄수화물의 아노머성(anomieric)중앙에 염기를 입체선택적(stereoselective)으로 도입시키는 것이 조절 가능하다고 알려져 있다 (Chem. Ber. 114:1234 (1981)). 그러나, BCH-189와 그의 유도체는 2-치환체를 가지고 있지 않으며, 따라서 지시적이고 사용후 버릴 수 있는 기능 그룹을 도입시키기 위해 추가적인 단계를 합성공정에 결합시키지 않는 한 상기의 공정을 사용할 수 없다. 이들 추가적인 단계는 합성공정의 전효율을 떨어뜨리게 될 것이다.
또한, 상당량의 바람직하지 않은 α-뉴클레오시드가 2'-데옥시리보시드의 합성 중에 항상 형성되는 것으로 알려져 있다 (Chem. Ber. 114:1234, 1244(1981)). 더구나, 이 참고문헌은 뉴클레오시드 합성에 있어서 SnCl4와 같은 단순한 프리델-크라프트 촉매를 사용하면 반응 생성물에 바람직하지 못한 에멀젼을 생성하고, α 및 β-이성체의 복합 혼합물을 발생시키며, SnCl4와 시토신과 같은 보다 염기성의 실릴레이트화된(Silyated) 헤테로싸이클 사이에서 안정한 α-복합체를 형성한다. 이들 복합체들은 보다 더 긴 반응시간, 낮은 효율, 그리고 바람직하지 못한 부자연스런 N-3-뉴클레오시드를 생성시킨다. 따라서, 종래의 기술은 높은 수율로 생물학적으로 활성인 β-이성체를 얻기 위하여 피리미딘 염기를 탄수화물 고리에 결합시키는 중에 촉매로서 트리메틸실릴 트리플레이트(triflate) 또는 트리메틸실릴 퍼클로레이트의 사용할 것을 가르쳐 준다. 그러나, BCH-189 또는 그의 유도체를 합성하기 위하여 이들 촉매를 사용하여도 β-이성체가 별로 생산되지 않는다. 이들 반응은 약 50:50의 비율로 이성체를 생성시킨다.
따라서, BCH-189와 그의 유도체를 효율적으로 합성시킬 방법이 요구된다. 또한, β-BCH-189와 그의 β-유도체의 생물학적으로 활성을 가지는 이성질체를 생산할 수 있는 입체선택적인 합성방법이 필요하다. 나아가, 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) β-BCH-189를 생산할 수 있는 입체선택적인 합성방법이 필요한데, 다른 거울상이성질체는 활성이 없어서 50%가 불순물로 되는 결과를 가져오기 때문이다.
본 발명은 항바이러스성 뉴클레오시드유도체(nucleoside analogs), 특히 BC H-189 (2',3'-디데옥시-3'-티아-시티딘 (2',3'-dideoxy-3'-thia-cytidine))의 제조방법 및 그의 조성물에 관한 것이다. 좀더 상세하게는, 본 발명은 BCH-189의 β-이성체(isomer) 및 그 관련 화합물들의 선택적인 합성뿐만 아니라 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) BCH-189 및 그 관련 화합물들의 선택적인 합성에 관한 것이다.
제1도는 본 발명에 의한 BCH-189와 그 유도체의 합성방법을 나타낸 일 실시예.
제2도는 본 발명에 의한 BCH-189의 합성방법을 나타낸 다른 실시예.
제3도는 본 발명에 의한 BCH-189의 5-메틸시티딘과 티미딘 유도체의 합성방법을 나타낸 다른 실시예, 그리고,
제4도는 본 발명에 의한 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) BCH-189의 합성방법을 나타낸 다른 실시예를 도시한 것이다.
본 발명은 저렴한 전구물질들로부터 BCH-189와 그의 유도체를 필요에 따라 기능성을 도입하면서 놀라울 정도로 효율적으로 합성시키는 방법에 관한 것이다. 이 합성 방법은 β-BCH-189와 그의 관련 화합물의 생물학적으로 활성인 이성체를 입체 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 더구나, 뉴클레오시드의 제4위치에서의 입체 화학을 조절하여 거울상이성질체 농후 (enantiomerically-enriched) β-BCH-189와 그의 유도체를 생성할 수 있다.
BCH-189의 유도체라 함은 치환된 1,3-옥사티올레인에 결합되어 있는 제5위치에서 치환된 피리미딘 염기로부터 형성된 뉴클레오시드를 의미한다.
거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) 라 함은 하나의 이성질체가 다른 하나의 이성질체에 비해 보다 많이 존재하는 것, 즉 혼합물이 (+)-와(-)-이성질체의 50/50 혼합물이 아니라는 것을 의미한다.
실질적으로 순수한 형태라 함은 90%이상에서 99%까지의 고순도제품을 의미한다.
상응하는 (+)-거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않는이라 함은 하나의 이성질체가 95% 이상으로 존재하며 반면에 다른 하나의 이성질체가 5% 또는 그 이하로 존재하는 것을 의미한다.
본 발명에 의한 방법은 CH2=CH-CH2-OR의 식을 가진 알릴에테르 또는 에스테르를 오존화시켜서 OHC-CH2-OR의 식을 가진 글리코알데히드를 형성하며 (상기 식에서 R은 알킬, 실릴(silyl) 또는 아실 그룹을 나타낸다); 티오글리코산을 상기 글리코알데히드에 첨가하여 2-(R-옥시)-메틸-5-옥소-1,3-옥사티올레인의 식을 가진 락톤을 형성시키며; 상기의 락톤을 옥사티올레인 고리의 제5위치에서 그에 상응하는 카르복시레이트로 전화시키며; 상기의 아세테이트를 SnCl4의 존재 하에 실릴레이트화된 피리미딘 염기와 결합시켜 5'-(R-옥시)-2',3'-디데옥시-3'-티아-뉴클레오시드 유도체의 β-이성체를 형성시키며; 상기의 R 보호그룹을 수소로 치환시켜 BCH-189 또는 BCH-189의 유도체를 형성하는 것으로 구성된다.
본 발명은 효소에 의해 입체 선택성을 부여하기 위하여 적절한 R보호기를 선택함으로써 제4위치에 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) BCH-189 또는 그의 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다. 예컨대, 돼지 간의 에스테라제에 의해 입체선택적 효소성 가수분해가 가능하도록 옥사티올레인 락톤의 제2위치에서의 치환제가 부티릴옥시가 되도록 R보호기를 선택할 수도 있다. 결과적으로 나타나는 광학적으로 활성이고 가수분해된 상기의 락톤은 그의 상응하는 디아세테이트로 전환되어 상기와 같이 실릴레이트화된 피리미딘 염기와 결합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적의 하나는 BCH-189 및 그의 유도체를 고수율로 제조하는 효율적인 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 BCH-189 및 그의 유도체의, 라세미 혼합물이 아닌, 단 하나의 광학 이성체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) β-BCH-189를 제조하는 합성방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 BCH-189 또는 그의 유도체의 합성에 있어서 일반식 2-(R-옥시메틸)-5-아실옥시-1,3-옥사티올레인 중간체 (이때 일반식에서 R는 알킬, 실릴, 또는 아실과 같은 보호기이다) 및 이들 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) 2-아세톡시메틸-5-아세톡시-1,3-옥사티올레인 및 2-부톡시메틸-5-옥소-1,3-옥사티올레인과 이들 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 BCH-189 또는 그의 유도체가 합성될 수 있는 다음과 같은 일반식의 중간체와 이들 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 식에서, R은 알킬, 실릴 또는 아실과 같은 보호기이고, Y는 수소, 메틸, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록스알킬, 카르복스알킬, 티오알킬, 셀레노알킬, 페닐, 시클로알킬, 씨클로알케닐, 티오아릴, 그리고 셀레노아릴일 수 있다.
또한, 본 발명은 BCH-189 또는 그의 유도체가 합성될 수 있는 다음과 같은 일반식의 중간체와 이들 화합물의 제조방법을 제공하는 것이며;
이 때, 상기 식에서, R은 알킬, 실릴 또는 아실과 같은 보호기이고, Y는 수소, 메틸, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록스알킬, 카르복스알킬, 티오알킬, 셀레노알킬, 페닐, 씨클로알킬, 씨클로알케닐, 티오아릴, 그리고 셀레노아릴일 수 있다.
[최선의 실시예]
BCH-189는 다음과 같은 일반식의 화합물이다;
본 발명에 의한 BCH-189 및 그의 유도체의 제조방법은 제1도에 도시되어 있다. 알릴 에테르 또는 에스테르(1)을 오존화시켜 알데히드(2)를 얻고, 이것을 티오글리콜산과 반응시켜 락톤(3)을 얻는다. 상기 락톤(3)을 환원제로 처리하고 카르복시무수물로 처리하여 카르복시레이트(4)를 얻는다. 이때 상기의 환원제로서는, 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 [DIBAL-H], 소디움 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 [톨루엔 내의 3.4몰 용액으로 상품명RED-AL™으로서 상업적으로 구매 가능],또는 NaBH4를 사용한다. 상기 카르복시레이트를, SnCl4와 같은 입체 특이적 커플링을 촉매화 할 수 있는 루이스산의 존재 하에서 실릴레이트화된(silyated) 피리미딘 염기와 결합시켜 β:α이성체가 기본적으로 100;0의 비율이 되는 치환된 뉴클레오시드(5)의 β-이성체를 수득한다. 상기의 치환된 뉴클레오시드(5)는 탈보호되어(deprotected) BCH-189 또는 그의 유도체(6)를 생성한다.
이 공정을 수정하여 적절한 R보호기를 선택함으로써, 락톤(3)을 입체선택적으로 가수분해하는 돼지 간의 에스테라제, 돼지 췌장의 리파제, 섭틸리신, 또는 다른 효소와 같은 효소에 의해 락톤(3)을 입체선택적 효소성 가수분해를 하게 하여 제4위치에서 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) BCH-189 또는 그것의 유도체를 생산할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 광학적으로 활성인 락톤(3)은 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) 카르복시레이트(4)로 전화될 수 있고, 상기와 같이 실릴레이트화된 피리미딘 염기와 결합되어 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) BCH-189 또는 그의 유도체를 생성한다.
알릴에테르 또는 에스테르(1)에 있어서, 보호기 R은 합성공정의 마지막 단계(뉴클레오티드(5)가 탈보호되어 BCH-189 및 그 유도체를 형성하는 공정)가 완료될 때까지 그에 상응한 알코올을 보호하도록 선택될 수 있다. 또한, 상기의 보호기는, 필요하다면 후에 에난티오-선택성 가수분해 반응, 예를 들어 돼지간 에스테라제, 돼지췌장리파제 또는 섭틸리신을 본 명세서에서 상술하는 방법에 의해 처리함으로써 BCH-189 의 β-이성체의 알킬에스테르를 (+)와(-)-거울상이성질체로 분할할 수 있는 에난티오-선택성 가수분해 반응에서 사용되는 효소를 위한 추가적인 인식부위(additional recognition site)를 제공하기 위하여 선택될 수 있다. 이러한 방법으로 기능하는 어떠한 기(group)도 사용될 수 있다. 예컨대, 알킬, 실릴, 아실 보호기 또는 이들과 실질적으로 동일한 기능을 갖는 보호기들이 사용될 수 있는 것이다.
본 발명에 있어서 사용되는 알킬 보호기는 트리페닐메틸 또는 이와 실질적으로 동일한 보호기능을 갖는 알킬기를 의미한다. 본 발명에 있어서 사용되는 실릴 보호기는 다음과 같은 일반식을 갖는 제3위치가 치환된 실릴기를 의미한다.;
이때, 상기 식에서 R1, R2및 R3은 저급알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 부틸, 그리고 5개 또는 그 이하의 탄소를 갖는 알킬이거나 페닐이다. 또한, R1은 R2와 동일할 수 있으며; R1, R2및 R3는 모두 동일할 수도 있다. 예컨대, 트리알킬실릴보호기는 트리메틸실릴과 t-부틸디페닐실릴을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화합물(1)에서와 같이 아실 보호기 또는 화합물(4)에서와 같이 카르복시레이트를 나타내기 위하여, 본 발명에서 사용되는 아실기는 다음과 같은 일반식을 갖는 그룹이다;
이때, 상기 식에서, R'는 저급알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 부틸, 그리고 5개 또는 그 이하의 탄소원자를 갖는 알킬; 치환된 저급알킬로서, 이때 상기 알킬은 1, 2 또는 그 이상의 단순치환체를 포함하는데, 단순치환체로서 예컨대 아미노, 카르복실, 히드록시, 페닐, 저급알콕시(예: 메톡시, 에톡시)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니며; 페닐; 치환된 페닐로서, 이때 상기 페닐은 1,2 또는 그 이상의 단순 치환체를 포함하는데, 예컨대 저급알킬, 할로겐(예: 염소, 브롬), 설파토(sulfato), 설포닐옥시(sulfonyloxy), 카르복실(carboxyl), 카르보-저급-알콕시(carbo-lower-alkoxy)(예: 카르보메톡시, 카르보에톡시), 아미노, 모노-및 디-저급알킬아미노(예: 메틸아미노), 아미도(amido), 히드록시, 저급알콕시(예: 메톡시, 에톡시), 저급-알카노일옥시(lower-aklanoyloxy) (예: 아세톡시)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 실릴레이트화된 피리미딘 염기는 다음과 같은 일반식을 갖는 화합물을 의미한다;
단, 상기 식에서, X는 제3위치가 치환된 실릴옥시(silyloxy) 또는 제3위치가 치환된 실릴아미노기(silylamino)이고, Z는 제3위치가 치환된 실릴기이며, Y는 하기에서 다시 서술한다. 본 발명에서 사용되는 트리-치환 실릴기는 다음과 같은 일반식을 갖는 기를 의미한다;
단, 상기 식에서 R1, R2, 그리고 R3는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 부틸, 5개 이하의 탄소를 가진 알킬이거나, 페닐이다. 또한, R1은 R2와 동일할 수 있고; R1, R2, R3는 모두 동일할 수도 있다. 예컨대, 트리-치환 실릴기는 트리에틸실릴 및 t-부틸디페닐실린을 포함하지만, 그것에 한정되는 것은 아니다.
실릴레이트화된 피리미딘 염기는 BCH-189 유도체의 이동성 또는 신진대사율과 같은 특성을 변화시키기 위하여 실릴레이트화된 피리미딘 염기(제1도에서 Y치환체)의 제5위치에, 수소, 메틸, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 티오알킬(thioalkyl), 셀레노알킬(selenoalkyl), 페닐, 씨클로알킬, 씨클로알케닐, 티오아릴(thioaryl), 그리고 셀레노아릴(selenoaryl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 Y치환체로 치환될 수 있다.
본 발명에 의한 BCH-189 또는 그의 유도체의 예시적인 합성방법이 제2도, 제3도, 제4도에 도시되어 있는 바, 이를 상세히 설명한다.
제2도는 알릴(allyl)알코올(7)로 시작하는 BCH-189의 합성방법을 도시하고 있다. NaH 오일 현탁액(4.5g, 60%, 110m㏖)을 THF로 2번 (100㎖×2) 수세하고, THF(300㎖)에 현탁액 고체를 얻는다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 알릴알코올(7)(6.8㎖, 100m㏖)을 적가하며, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨다. t-부틸-디페닐실릴 클로라이드(25.8㎖, 100.8m㏖)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 용액을 물(100㎖)로 냉각시키고, 디에틸에테르 (200㎖×2)로 추출한다. 결합된 추출물을 물로 수세하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시키고, 농축시키고, 그 잔사물을 진공(90-100℃, 0.5-0.6㎜Hg)하에서 증류시켜 무색의 액(8)(28g, 94m㏖, 94%)을 수득한다.
상기의 실릴알릴에테르(8) (15.5g, 52.3m㏖)을 CH2Cl2(400㎖)에 용해시키고, -78℃에서 오존화시킨다. 오존분해(ozonolysis)를 완료한 때에, DMS (15㎖, 204m㏖, 3.9eq)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새도록 교반한다. 용액을 물 (100㎖×2)로 수세하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시키며, 진공(100-110℃, 0.5-0.6㎜Hg) 하에서 증류시켜 무색의 액(9)(15.0g, 50.3m㏖, 96%)을 얻는다.
실릴레이트화된 글리코알데히드(9)(15.0g, 50.3m㏖)를 톨루엔(200㎖)에 용해시키고, 티오글리콜산(3.50㎖, 50.3m㏖)을 한꺼번에 첨가한다. 그 용액을 2 시간동안 환류시키면서 그 결과로서 나타나는 물은 디인-스타크 트랩(Dean-stark trap)으로 제거한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척한 다음, 액상의 수세물을 디에틸에테르 (200㎖×2)로 추출한다. 결합된 추출물을 물 (100㎖×2)로 수세하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키며, 농축화시켜 무색의 오일(10)(16.5g, 44.3m㏖, 88%)을 수득하며, 이것을 진공 하에서 점차 고체화시킨다. 헥산(hexane)으로 재결정화시켜 백색의 고체(10)(15.8g, 84%)를 얻는다.
2-(t-부틸-디페닐실릴옥시)-메틸-5-옥소-1,2-옥사티올레인(10)(5.0g, 13.42m㏖)을 톨루엔(150㎖)에 용해시키고, 그 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 디발 에이취(Dibal-H)용액 (14㎖, 헥산에서 1.0M, 14m㏖)을 적가시키고, 이때 줄곧 -70℃ 이하로 유지시킨다. 적가를 완료한 다음, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한다. 아세트 무수물 (5㎖, 53m㏖)을 첨가시키고, 그 혼합물을 상온으로 가온시켜 밤새도록 교반시킨다. 물 (5㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반시킨다. 그 혼합물을 디에틸에테르 (300㎖)로 희석시키고, MgSO4(40g)를 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 격렬하게 1시간 동안 교반시킨다. 그 혼합물을 여과, 농축시키고, 잔사물을 헥산 중의 20% EtOAc으로 플래쉬(flash) 크로마토그래프 처리하여 무색의 액(11)(3.60g, 8.64m㏖, 64%)을 얻으며, 이것은 6:1의 아노머(anomer) 혼합물이다.
2-(t-부틸-디페닐실릴옥시)-메틸-5-아세톡시-1,3-옥사티올레인(11) (0.28g, 0.67m㏖)을 1,2-디클로로에탄 (20㎖)에 용해시키고, 실릴레이트화된 시토신(12) (0.20g, 0.78m㏖)을 상온에서 한꺼번에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 그것에 SnCl4용액 (0.8㎖, CH2Cl2에 1.0M 용액, 0.80m㏖)을 상온에서 적가시킨다. 추가적인 시토신(12)(0.1g, 0.39m㏖) 및 SnCl4용액 (0.60㎖)을 동일한 방법으로 1 시간 후에 첨가한다. 2시간 내에 반응을 마친 후에, 상기의 용액을 농축화시키고, 그 잔사물을 트리에틸아민(2㎖)으로 분말화시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여 (처음엔 순수한 EtOAc로 하고, 나중엔 EtOAc내의 20% 에탄올로 함) 황갈색의 고체(13)(100% β 구조임) (0.25g, 0.54m㏖, 80%)를 수득한다.
실릴에테르(13) (0.23g, 0.49m㏖)를 THF(30㎖)에 용해시키고, 그것에 n-Bu4NF용액 (0.50㎖, THF의 1.0M용액, 0.50m㏖)을 상온에서 적가한다. 그 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 농축시킨다. 잔사물을 에탄올/트리에틸아민 (2㎖/1㎖)으로 취하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 (처음엔 EtOAc로 처리하고, 나중엔 EtOAc의 20% 에탄올로 처리함) 100%의 백색고체(14) (BCH-189; 0.11g, 0.48m㏖, 98%)를 수득하며, 이것을 더욱 에탄올/CHCl3/헥산혼합물로 재결정화 시킨다.
BCH-189 및 그의 유도체는 실릴레이트화된 우라실 유도체를 화합물(11)과 커플링시킴으로써 합성될 수 있다. 시토신유도체(13)의 제조에 있어서 상기에 서술한 바와 같이 SnCl4(5.0㎖)의 존재 하 1,2-디클로로에탄 (50㎖)에서 실릴레이트화된 우라실유도체(15) (1.80g, 7.02m㏖)가 화합물(11)과 커플링된다. 반응은 5 시간 후에 완료된다. 처음엔 헥산 존재하의 40% EtOAc로 처리하고 나중엔 EtOAc로 처리한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 백색의 포움(16)(1.60g, 3.34m㏖, 83%)을 수득한다.
상기의 우라실 유도체(16)는 시토신 유도체(13)로 전화될 수 있다. 상기 우라실 유도체(16)(0.20g, 0.43m㏖)를 피리딘/디클로로에탄(2㎖/10㎖)의 혼합물에 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플릭 무수물(triflic anhydride)(72㎕, 0.43m㏖)을 0℃에서 적가시키고, 그 혼합물을 상온으로 가온시키며, 1 시간 동안 교반시킨다. 추가로 트리플릭 무수물(0.50㎕, 0.30m㏖)을 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨다. TLC의 결과 EtOAc에 의한 유동성(mobility)은 나타나지 않는다. 반응 혼합물을 NH3-포화 메탄용액 (30㎖)에 발관화시키고 (decannulated), 반응혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반시킨다. 용액을 농축시키고, 잔사물을 플래쉬 크로마토그래피하여 황갈색의 포움(13)(0.18g, 0.39m㏖, 91%)을 얻는데, 이것은 상기의 시토신 커플링 반응으로부터 수득한 화합물과 동일하다.
제3도는 BCH-189의 5-메틸시티딘과 티미딘 유도체의 합성방법을 도시하고 있다. 1,2-디클로로에탄 (50㎖)내의 아세테이트(11)(0.93g, 2.23m㏖)를 실릴레이트화된 티민 유도체(17) (1.0g, 3.70m㏖)와 반응시키고, 상기에서 언급한 시토신유도체(13)의 제조방법과 동일한 방법으로 SnCl4용액 (4.0㎖)을 반응시킨다.
티민유도체(18) (0.20g, 0.42m㏖)을 피리딘/디클로로에탄(2㎖/10㎖)의 혼합물에 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시킨다. 그것에 트리플릭 무수물 (100㎕, 0.60m㏖)을 0℃에서 적가시키고, 그 혼합물을 계속 교반시키면서 상온으로 가온시킨다. 상온에 도달한 후에 1 시간 동안 교반한다. TLC의 결과, EtOAc에 의한 유동성은 나타나지 않는다. 반응 혼합물을 NH3-포화메탄용액 (20㎖)에 발관화시키고, 그 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반시킨다. 용액을 농축화 시키고, 잔사물을 플래쉬크로마토그래피하여 황갈색의 포움(19)(0.18g, 0.38m㏖, 90%)을 수득한다.
실릴에테르(19)(0.18g, 0.38m㏖)를 THF (20㎖)에 용해시키고, n-Bu4NF용액(0.50㎖, THF내 1.0M용액, 0.50m㏖)을 상온에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 농축화시킨다. 잔사물을 에탄올/트리에틸아민 (2㎖/1㎖)으로 취하고, 플래쉬크로마토그래피하여 (처음엔 EtOAc로 하고, 나중엔 EtOAc 내의 20% 에탄올로 함) 백색의 고체(20) (0.09g, 0.37m㏖, 97%)을 얻는데, 이것을 에탄올/CHCl3/헥산 혼합물로 더욱 재결정하여 82㎎의 순수화합물(89%)을 수득한다.
실릴에테르(18)(0.70, 1.46m㏖)를 THF (50㎖)에 용해시키고, n-Bu4NF용액(2㎖, THF 내 1.0M용액, 2m㏖)을 상온에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 농축화시킨다. 잔사물을 에탄올/트리에틸아민 (2㎖/1㎖)으로 취하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체(21) (0.33g, 1.35m㏖, 92%)를 얻는다.
제4도는 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) BCH-189와 그의 유도체의 합성방법을 도시하고 있다. 알릴부틸레이트(22) (19.0g, 148m㏖)를 CH2Cl2(400㎖)에 용해시키고, -78℃에서 오존화시킨다. 오존분해(ozonolysis)가 완료되면, 디메틸설파이드 (20㎖, 270m㏖, 1.8eq)를 -78℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 상온으로 가온시켜 밤새도록 교반시킨다. 용액을 물(100㎖×2)로 수세시키고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 농축화시키며, 진공(70-80℃, 0.5-0.6㎜Hg)하에서 증류하여 무색의 액(23) (17.0g, 131m㏖, 88%)을 수득한다.
부티릴옥시아세트알데히드(23)(15.0g, 115m㏖)를 톨루엔 (200㎖)에 용해시키고, 티오글리콜산 (8.0㎖, 115m㏖)과 혼합시킨다. 용액을 5 시간 동안 환류하면서 물을 디인-스타크 트랩으로 제거한다. 용액을 상온으로 냉각시키고, 별도의 500㎖의 분리용 깔때기로 옮긴다. 용액을 포화 NaHCO3용액으로 세척한다. 이 액상의 수세물을 디에틸에테르 (200㎖×2)로 추출하여 상기 액상의 층으로부터 조제품(Crude products)을 회수한다. 에테르 추출물을 상기의 톨루엔 층에 첨가하고, 그 혼합물을 물(100㎖×2)로 수세하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고 농축화시키며, 진공(70-80℃, 0.5-0.6㎜Hg)하에서 증류하여 무색의 오일(24)(19g, 93m㏖, 81%)을 수득한다.
돼지 간의 에스터라제 용액 (90㎕)을 상온에서 완충용액(pH 7,100㎖)에 첨가하고, 그 혼합물을 5 분 동안 격렬하게 교반한다. 부티레이트(24)(2.8g, 13.7m㏖)를 상기 에스테라제/완충용액에 모두 한꺼번에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 분리용 깔때기에 붇는다. 반응 플라스크를 에테르(10㎖)로 세척하고, 그 세척물은 깔때기 내에서 반응혼합물과 결합된다. 결합된 혼합물은 헥산으로 3번 (100㎖×3)추출한다. 상기 3번의 헥산추출물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켜 광학적으로 활성인 부틸레이트(24)(1.12g, 5.48m㏖, 40%)를 수득한다. 화학적 쉬프트 시약으로서 트리스 [3-헵타플루오로프로필-히드록시메틸렌)-(+)-캄포라토] 유로피움(III)유도체를 사용한 NMR 시험에 의거, 초과량의 거울상이성질체를 측정한다. 이 절차에 의해 거울상이성질체가 약 40% 가량 풍부해졌음을 보여준다. 반응물로부터의 나머지 액상 층을 20시간 정도 CH2Cl2로 계속 추출한다. 유기 층을 추출 기기로부터 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고 농축화시켜 오일(1.24g)을 수득하는데, 이것은 NMR 분석에 의하면 대부분의 2-히드록시메틸-5-옥소-1,3-옥사티올레인(25)과 소량의 부틸산 및 부틸레이트(24)로 이루어져 있다.
상기의 락톤(25)(0.85g, 4.16m㏖)을 톨루엔(30㎖)에 용해시키고, 그 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 디발-에이취(Dibal-H)용액(9㎖, 헥산 내에서 1.0M, 9m㏖)을 적가시키면서, 이 동안의 내부 온도를 계속 -70℃이하로 유지시킨다. 적가 반응을 완료한 다음, 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반시킨다. 아세트무수물(5㎖, 53m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 계속 교반하면서 밤새도록 실온에 도달하도록 한다. 물(5㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 그의 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 그 후 MgSO4(40g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 혼합물을 여과시키고, 농축화시키며, 잔사물을 헥산 내의 20% EtOAc로 플래쉬 크로마토그래피하여 C-4 위치가 아노머(anomer)의 혼합물인 무색의 액(26)(0.41g, 1.86m㏖, 45%)을 수득한다.
2-아세톡시메틸-5-아세톡시-1,3-옥사티올레인(26)(0.40g, 1.82m㏖)을 1,2-디클로로에탄(40㎖)에 용해시키고, 그것에 실릴레이트화된 시토신(12)(0.70g, 2.74m㏖)을 실온에서 한꺼번에 첨가한다. 혼합물을 10분간 혼합시키고, 그것에 SnCl4용액(3.0㎖, CH2Cl2내에서 1.0M용액, 3.0m㏖)을 실온에서 적가시킨다. SnCl4용액 (1.0㎖)을 1시간 후에 추가한다. 반응물을 그 후에 TLC처리한다. 커플링을 완료하면, 용액을 농축시키고, 그 잔사물을 트리에틸아민 (2㎖)으로 가루화시켜 플래쉬(flash) 크로마토그래피하여 (처음에는 순수 EtOAc로 하고 그 후에는 EtOAc에서의 20% 에탄올로 함) 황갈색의 고체(27) (0.42g, 1.55m㏖, 86%)를 수득한다.
BCH-189의 5'-아세테이트(27)(140㎎, 0.52m㏖)를 무수메탄올(10㎖)에 용해시키고, 그것에 소디움메톡시드(110㎎, 2.0m㏖)를 첨가한다. 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 가수분해는 약 1시간 정도 걸리며, 반응물을 TLC 처리한다. 이것이 완료되면, 혼합물을 농축화시키고 잔사물을 에탄올(2㎖)로 처리한다. 에탄올 용액을, 처음엔 에틸아세테이트와 그 후엔 EtOAc내의 20%에탄올을 이용한 칼럼크로마토그래피 처리하여 백색의 포움 (110㎖, 92%)을 수득하는데, 이것은 NMR 스펙트럼 시험에 의하면 BCH-189(14)와 동일함을 알 수 있다.
Claims (25)
- 일반식(여기서 R은 수소원자 또는 알킬, 실릴 또는 아실기이고; Y는 수소 또는 불소원자임)을 갖는 뉴클레오시드 2',3'-디데옥시-3'-티아피리미딘의 제조방법에 있어서, SnCl4존재 하에 일반식(여기서 R'는 아실기이고 R은 산소보호기임)을 갖는 1,3-옥사티올란을,일반식(여기서 X는 치환된 실릴옥시 또는 3치환된 실릴아미노기이고; Y는 수소 또는 불소원자이며; Z는 일반식(여기서 R1, R2, 및 R3는 같거나 또는 다르고 각각 1 내지 5의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기를 나타냄)을 갖는 3치환된 실릴기임)을 갖는 실릴화된 피리미딘염기로 커플링하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 β-이성체를 주성분으로 하는 뉴클레오시드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 산소보호기(R)는 알킬기, 실릴기 또는 아실기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 실릴화된 피리미딘 염기는 다음과 같은 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.(여기서 X는 트리알킬실릴아미노이고; Y는 수소 또는 불소원자이며; Z는 트리알킬실릴기임.)
- 제1항에 있어서, 상기 뉴클레오시드는 다음과 같은 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.(여기서 Y는 수소 또는 불소원자임)
- 제1항에 있어서, 상기 뉴클레오시드는 다음과 같은 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 뉴클레오시드는 다음과 같은 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식 OHCCH2OR (이때 R은 산소보호기임)의 글리코알데히드를 티오글리콜산과 반응시켜 5-옥소-1,3-옥사티올란을 형성시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, (a) 5-옥소-1,3-옥사티올란의 카르보닐기를 환원제를 사용하여 알코올로 환원시키고; (b) 상기 알코올을 아실화시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 환원제는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소디움비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 및 NaBH4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 R은 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 R은 아실기이고 이때 아실기는 소디움 메톡사이드로 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 다음과 같은 일반식을 갖는 뉴클레오시드.(여기서 R은 수소원자 또는 알킬, 실릴 또는 아실기이고; Y는 불소원자임.)
- 다음과 같은 일반식을 갖는 거울상이성질체 농후(enantiomerically-enriched) 뉴클레오시드.(여기서 R은 수소원자 또는 아실기이고; Y는 수소 또는 불소원자임.)
- 다음과 같은 일반식의 1,3-옥사티올란을 제조하는 방법으로서,(여기서 R은 산소보호기이고; R'는 아실기임.)(a) CH2CHCH2OR을 오존화하여 일반식 OHCCH2OR (이때 R은 보호기임)의 글리코알데히드를 형성하는 단계; (b) 상기 글리코알데히드에 티오글리콜산을 첨가하여 다음과 같은 일반식의 락톤을 형성하는 단계; 및(c) 상기 락톤을 환원하여 1,3-옥사티올란을 형성하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 락톤의 환원은 환원제의 첨가에 이어 카르복실 무수물을 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 환원제는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소디움비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 및 NaBH4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 보호기는 알킬기, 실릴기 및 아실기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 (BCH-189)의 β-이성체의 (-)-거울상이성질체.
- 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘의 β-이성체의 (+)-거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 (BCH-189)의 β-이성체의 (-)-거울상이성질체.
- 다음과 같은 구조를 갖는 뉴클레오시드의 거울상이성질체를 분할하는 방법으로서,(이때 Y는 수소 또는 불소원자이고, R은 아실기임.)돼지간 에스테라제, 돼지췌장리파제 및 섭틸리신으로 구성된 군으로부터 선택된 효소로 뉴클레오시드를 처리하는 것을 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 Y는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 Y는 불소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 효소는 돼지간 에스테라제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 효소는 돼지췌장리파제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 (BCH-189)의 거울상이성질체농후(enantiomerically-enriched) β-이성체.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/473,318 US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1990-02-01 | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US7/473,318 | 1990-02-01 | ||
| US473,318 | 1990-02-01 | ||
| PCT/US1991/000685 WO1991011186A1 (en) | 1990-02-01 | 1991-01-31 | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR920703582A KR920703582A (ko) | 1992-12-18 |
| KR100188357B1 true KR100188357B1 (ko) | 1999-06-01 |
Family
ID=23879071
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019920701845A KR100188357B1 (ko) | 1990-02-01 | 1991-01-31 | Bch-189와 그 관련화합물의 입체선택적 합성방법 및 bch-189의 신규한 유도체 |
| KR10-1999-7008970A KR100381705B1 (ko) | 1990-02-01 | 1991-01-31 | 비씨에이취-189와 그 관련 화합물의 입체선택적 합성방법및 비씨에이취-189의 신규한 유도체 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1999-7008970A KR100381705B1 (ko) | 1990-02-01 | 1991-01-31 | 비씨에이취-189와 그 관련 화합물의 입체선택적 합성방법및 비씨에이취-189의 신규한 유도체 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5204466A (ko) |
| EP (3) | EP0872237B1 (ko) |
| JP (6) | JPH07618B2 (ko) |
| KR (2) | KR100188357B1 (ko) |
| AT (1) | ATE170750T1 (ko) |
| AU (6) | AU658136C (ko) |
| BG (1) | BG62236B1 (ko) |
| CA (3) | CA2075189C (ko) |
| DE (4) | DE69133556T2 (ko) |
| DK (2) | DK0872237T3 (ko) |
| ES (2) | ES2279559T3 (ko) |
| FI (4) | FI114471B (ko) |
| GR (1) | GR950300024T1 (ko) |
| HK (1) | HK1014664A1 (ko) |
| HU (4) | HUT62566A (ko) |
| LU (1) | LU91073I2 (ko) |
| MC (1) | MC2233A1 (ko) |
| NL (1) | NL300148I2 (ko) |
| NO (6) | NO923014D0 (ko) |
| RO (1) | RO108564B1 (ko) |
| RU (1) | RU2125558C1 (ko) |
| WO (1) | WO1991011186A1 (ko) |
Families Citing this family (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
| US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
| US7119202B1 (en) * | 1989-02-08 | 2006-10-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| PT674634E (pt) * | 1989-02-08 | 2003-09-30 | Iaf Biochem Int | Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais |
| US20090239887A1 (en) * | 1990-02-01 | 2009-09-24 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US6703396B1 (en) * | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| NZ241625A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
| US6812233B1 (en) * | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| DE69233693T2 (de) * | 1991-03-06 | 2008-01-24 | Emory University | Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB9109506D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US20050192299A1 (en) * | 1992-04-16 | 2005-09-01 | Yung-Chi Cheng | Method of treating or preventing hepatitis B virus |
| GB9311709D0 (en) * | 1993-06-07 | 1993-07-21 | Iaf Biochem Int | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate |
| US20020120130A1 (en) * | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| WO1995007086A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Emory University | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL113432A (en) | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| US6689761B1 (en) | 1995-02-01 | 2004-02-10 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for HIV infection |
| MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| DE19514523A1 (de) * | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Schering Ag | Neue Cytosin- und Cytidinderivate |
| AU722214B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-07-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity |
| NZ333099A (en) | 1996-06-25 | 2000-06-23 | Glaxo Group Ltd | synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US6022876A (en) * | 1996-11-15 | 2000-02-08 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections |
| US5792773A (en) * | 1996-11-15 | 1998-08-11 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection |
| US6071922A (en) | 1997-03-19 | 2000-06-06 | Emory University | Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides |
| JP2001518899A (ja) | 1997-04-07 | 2001-10-16 | トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用 |
| EP1754710A3 (en) | 1998-02-25 | 2007-12-19 | Emory University | 2'-Fluoroncucleosides |
| ES2276515T3 (es) | 1998-02-25 | 2007-06-16 | Emory University | 2'-fluoronucleosidos. |
| US6444652B1 (en) | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
| MXPA01001507A (es) * | 1998-08-10 | 2003-09-10 | Novirio Pharmaceuticals Ltd | °l-2'desoxi-nucleosidos para el tratamiento de hepatitis b. |
| RU2439069C2 (ru) * | 1998-08-12 | 2012-01-10 | Гайлид Сайенсиз, Инк. | Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| ATE287268T1 (de) | 1998-11-02 | 2005-02-15 | Gilead Sciences Inc | Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen |
| KR100618028B1 (ko) | 1998-11-05 | 2006-08-30 | 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 | 항-ｂ형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드 |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| JP2002533470A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | シャイアー・バイオケム・インコーポレイテッド | 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体 |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| US6653318B1 (en) | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
| TR200601782T2 (tr) * | 1999-11-12 | 2006-09-21 | Pharmasset Ltd. | 2'-Deoksi-L-Nükleositlerin sentezi. |
| EP1634888A3 (en) | 1999-11-12 | 2007-11-21 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| CA2308559C (en) | 2000-05-16 | 2005-07-26 | Brantford Chemicals Inc. | 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| JP5230052B2 (ja) * | 2000-05-26 | 2013-07-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 |
| US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
| US6875751B2 (en) * | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| US20030166606A1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-09-04 | Kwan-Hee Kim | 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients |
| EP1311524A2 (en) * | 2000-08-09 | 2003-05-21 | Kolon Industries, Inc. | 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients |
| US20030228320A1 (en) * | 2000-08-18 | 2003-12-11 | Ashdown Martin Leonard | Retroviral immunotherapy |
| EP1411954B1 (en) | 2000-10-18 | 2010-12-15 | Pharmasset, Inc. | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
| DE10104231A1 (de) | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen 1,3-Dioxolan-4-on-Derivaten |
| CA2690137C (en) * | 2001-03-01 | 2012-11-13 | Gilead Sciences, Inc. | Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc |
| US6858721B2 (en) * | 2001-05-01 | 2005-02-22 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method for producing cytosine nucleoside compounds |
| US6600044B2 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| ITMI20012317A1 (it) * | 2001-11-06 | 2003-05-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one |
| WO2003051298A2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Pharmasset Ltd. | Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides |
| AUPS054702A0 (en) * | 2002-02-14 | 2002-03-07 | Immunaid Pty Ltd | Cancer therapy |
| RU2310661C2 (ru) * | 2002-04-12 | 2007-11-20 | Акиллион Фармасьютикалз, Инк. | Способ синтеза бета-l-5-фтор-2', 3'-дидезокси-2', 3'-дидегидроцитидина (бета-l-fd4c) |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| WO2004002422A2 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| MXPA05001451A (es) | 2002-08-06 | 2005-09-30 | Pharmasset Ltd | Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano. |
| TWI244393B (en) * | 2002-08-06 | 2005-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine |
| WO2004024095A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Idenix (Cayman) Limited | ß-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES |
| CA2506129C (en) * | 2002-11-15 | 2015-02-17 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
| EP1569659A4 (en) * | 2002-12-09 | 2009-03-25 | Univ Georgia Res Found | DIOXOLAN THYMIN AND COMBINATIONS AGAINST 3TC / AZT RESISTANT HIV STRAINS |
| AU2003300901A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| ATE398455T1 (de) | 2003-01-14 | 2008-07-15 | Gilead Sciences Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| EP1608629A1 (en) | 2003-03-24 | 2005-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors |
| BRPI0412031A (pt) * | 2003-06-30 | 2006-09-19 | Idenix Cayman Ltd | sìntese de beta-l-2'-deóxi-nucleosìdeos |
| GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| US20070202119A1 (en) | 2003-10-24 | 2007-08-30 | Ashdown Martin L | Method Of Therapy |
| US7785839B2 (en) | 2004-02-03 | 2010-08-31 | Emory University | Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides |
| UA88313C2 (ru) | 2004-07-27 | 2009-10-12 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич |
| JP4058057B2 (ja) * | 2005-04-26 | 2008-03-05 | 株式会社東芝 | 日中機械翻訳装置、日中機械翻訳方法および日中機械翻訳プログラム |
| TWI471145B (zh) * | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| CN101291905A (zh) | 2005-10-19 | 2008-10-22 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 苯乙酰胺nnrt抑制剂 |
| US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
| WO2007075876A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| DK1979370T3 (da) * | 2006-01-17 | 2010-06-28 | Organon Nv | Selektiv enzymatisk hydrolyse af C-terminale tert-butyl-ester peptider |
| US9044509B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-06-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis |
| US8895531B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| JP5184511B2 (ja) * | 2006-04-18 | 2013-04-17 | ルピン・リミテッド | 新しい結晶形態のラミブジン |
| EP2049506B2 (en) | 2006-07-07 | 2024-05-08 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
| KR101475091B1 (ko) | 2006-12-13 | 2014-12-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체 |
| LT2487166T (lt) * | 2007-02-23 | 2016-11-10 | Gilead Sciences, Inc. | Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai |
| CN101307048B (zh) * | 2007-05-18 | 2011-03-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 立体选择性制备拉米夫定的方法 |
| RU2443703C2 (ru) | 2007-06-18 | 2012-02-27 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд | Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины |
| MX2010000424A (es) | 2007-07-09 | 2010-08-10 | Easter Virginia Medical School | Derivados de nucleosidos sustituidos con propiedades antivirales y antimicrobianas. |
| WO2009052050A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Pharmasset, Inc. | Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents |
| WO2009069011A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes |
| AU2008331167A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine |
| WO2009107692A1 (ja) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | 株式会社カネカ | ２’－水酸基が保護されたリボヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
| EP2350065A1 (en) | 2008-11-12 | 2011-08-03 | Lupin Ltd. | A novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same |
| EA021377B9 (ru) | 2008-12-09 | 2015-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
| WO2010082128A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| EP2982978A1 (en) | 2009-05-27 | 2016-02-10 | Immunaid Pty Ltd | Methods of treating diseases |
| US8710218B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-04-29 | Lupin Limited | Process for preparation of Efavirenz |
| US20120295930A1 (en) | 2010-02-03 | 2012-11-22 | Shankar Rama | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| WO2011141805A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of lamivudine |
| WO2013021290A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Lupin Limited | A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides |
| CN102584800A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-07-18 | 四川大学 | 手性吲哚酮和当归内酯骨架化合物及不对称合成 |
| AU2013257951A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-01-22 | Akron Molecules Ag | Use of compounds for the treatment of pain |
| PT3150616T (pt) * | 2012-11-16 | 2017-06-09 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Mistura de rp/sp gencitabina-[fenil-(benziloxi-l-alaninil)]-fosfato |
| ES2926068T3 (es) | 2012-12-21 | 2022-10-21 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico |
| PT3252058T (pt) | 2013-07-12 | 2021-03-09 | Gilead Sciences Inc | Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv |
| NO2865735T3 (ko) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| EP3038607A2 (en) | 2013-08-29 | 2016-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir |
| EP3105238A4 (en) | 2014-02-13 | 2017-11-08 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CA2942877A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Nitzan SHAHAR | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir |
| TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| NO2717902T3 (ko) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| WO2016003812A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| TWI806081B (zh) | 2014-07-11 | 2023-06-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療HIV之toll樣受體調節劑 |
| WO2016033164A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
| TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| ES2837383T3 (es) | 2015-04-02 | 2021-06-30 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica |
| EP3349757A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv |
| GB201610327D0 (en) * | 2016-06-14 | 2016-07-27 | Univ Nelson Mandela Metropolitan | Process for producing Lamivudine and Entricitabine |
| JP2020515607A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-05-28 | ザ ユニバーシティー オブ リヴァプール | プロドラッグ組成物 |
| CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000137A (en) * | 1975-06-10 | 1976-12-28 | American Home Products Corporation | Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides |
| JPS5259171A (en) * | 1975-11-10 | 1977-05-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of uracil derivatives |
| JPS6045196B2 (ja) * | 1976-08-09 | 1985-10-08 | 株式会社興人 | １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法 |
| JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| JPS5738774A (en) * | 1980-08-19 | 1982-03-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Uracil derivative and its preparation |
| JPS5839672A (ja) * | 1981-09-03 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ウラシル誘導体 |
| DE3481191D1 (de) * | 1983-07-20 | 1990-03-08 | Teijin Ltd | Antineoplastisches mittel. |
| DE3534979A1 (de) * | 1985-07-25 | 1987-01-29 | Licentia Gmbh | Netzgeraet |
| US4879277A (en) * | 1985-08-26 | 1989-11-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
| WO1987001284A1 (en) * | 1985-08-26 | 1987-03-12 | United States Of America, Represented By The Unite | Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine |
| ATE190064T1 (de) * | 1985-09-17 | 2000-03-15 | Wellcome Found | Kombination therapeutische nukleoside mit weiteren therapeutisch wirksamen komponenten. |
| US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| US4963533A (en) * | 1986-10-24 | 1990-10-16 | Stichting Rega Vzw (Rega) | Therapeutic application of dideoxycytidinene |
| AU613026B2 (en) * | 1987-03-24 | 1991-07-25 | Nycomed As | 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives |
| US5185437A (en) * | 1987-04-09 | 1993-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| US5011774A (en) * | 1987-07-17 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine |
| US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| NZ228645A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US5041449A (en) * | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US4900828A (en) * | 1988-05-12 | 1990-02-13 | Hoffmann-Laroche Inc. | Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine |
| CA1318627C (en) * | 1988-07-14 | 1993-06-01 | Jeffrey M. Howell | Enzymatic resolution process |
| US5106750A (en) * | 1988-08-30 | 1992-04-21 | G. D. Searle & Co. | Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents |
| JPH0269469A (ja) * | 1988-09-06 | 1990-03-08 | Kohjin Co Ltd | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 |
| JPH0269476A (ja) * | 1988-09-06 | 1990-03-08 | Kohjin Co Ltd | ピリミジン誘導体の製法 |
| GB8822546D0 (en) * | 1988-09-26 | 1988-11-02 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
| DE68922903T2 (de) * | 1988-12-19 | 1995-11-23 | Wellcome Found | Antivirale Pyrimidin- und Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. |
| PT674634E (pt) * | 1989-02-08 | 2003-09-30 | Iaf Biochem Int | Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais |
| NZ233197A (en) * | 1989-04-13 | 1991-11-26 | Richard Thomas Walker | Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
| US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
| CA2023856A1 (en) * | 1989-09-26 | 1991-03-27 | Jeffrey M. Howell | Enzymatic resolution process |
| US5071983A (en) * | 1989-10-06 | 1991-12-10 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| IE904378A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-07-03 | Abbott Lab | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6703396B1 (en) * | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5700937A (en) * | 1990-02-01 | 1997-12-23 | Emory University | Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IT1246983B (it) * | 1990-11-13 | 1994-12-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| WO1992010496A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-25 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES |
| US5179104A (en) * | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
| US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| NZ241625A (en) * | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| DE69233693T2 (de) * | 1991-03-06 | 2008-01-24 | Emory University | Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B |
| WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| GB9307013D0 (en) * | 1993-04-02 | 1993-05-26 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| SE510803C2 (sv) * | 1994-12-13 | 1999-06-28 | Volvo Ab | Tryckmediepåverkad manöveranordning |
| US5639787A (en) * | 1995-02-28 | 1997-06-17 | The Center For The Improvement Of Human Functioning Int'l, Inc. | Therapeutic method for the treatment of cancer |
-
1990
- 1990-02-01 US US07/473,318 patent/US5204466A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-31 EP EP98201737A patent/EP0872237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 EP EP91904454A patent/EP0513200B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 ES ES98201737T patent/ES2279559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 HU HU922496A patent/HUT62566A/hu unknown
- 1991-01-31 RO RO92-01056A patent/RO108564B1/ro unknown
- 1991-01-31 AT AT91904454T patent/ATE170750T1/de active
- 1991-01-31 CA CA002075189A patent/CA2075189C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 RU RU92016627A patent/RU2125558C1/ru active
- 1991-01-31 DE DE69133556T patent/DE69133556T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 DE DE200412000015 patent/DE122004000015I2/de active Active
- 1991-01-31 HU HU9202496A patent/HU227485B1/hu unknown
- 1991-01-31 HU HU922496Q patent/HU9202496D0/hu unknown
- 1991-01-31 CA CA002678778A patent/CA2678778A1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 CA CA002481078A patent/CA2481078C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 LU LU91073C patent/LU91073I2/fr unknown
- 1991-01-31 DK DK98201737T patent/DK0872237T3/da active
- 1991-01-31 DE DE0513200T patent/DE513200T1/de active Pending
- 1991-01-31 MC MC91US9100685D patent/MC2233A1/xx unknown
- 1991-01-31 DK DK91904454T patent/DK0513200T4/da active
- 1991-01-31 JP JP3504897A patent/JPH07618B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 KR KR1019920701845A patent/KR100188357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 AU AU73004/91A patent/AU658136C/en not_active Expired
- 1991-01-31 EP EP06077328A patent/EP1772151A3/en not_active Withdrawn
- 1991-01-31 KR KR10-1999-7008970A patent/KR100381705B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 WO PCT/US1991/000685 patent/WO1991011186A1/en active Application Filing
- 1991-01-31 ES ES91904454T patent/ES2076130T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 DE DE69130166T patent/DE69130166T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-22 US US07/659,760 patent/US5210085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-30 BG BG96717A patent/BG62236B1/bg unknown
- 1992-07-30 FI FI923446A patent/FI114471B/fi active IP Right Grant
- 1992-07-30 NO NO923014A patent/NO923014D0/no not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-10 US US08/015,992 patent/US5539116A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-16 US US08/017,820 patent/US5814639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 US US08/482,875 patent/US6114343A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/472,345 patent/US5914400A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00581P patent/HU211300A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-06-30 GR GR950300024T patent/GR950300024T1/el unknown
- 1995-12-11 AU AU40319/95A patent/AU698859C/en not_active Expired
-
1997
- 1997-01-29 NO NO19970386A patent/NO313048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 NO NO19970385A patent/NO324979B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116019A patent/HK1014664A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-22 US US09/337,910 patent/US6153751A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-26 AU AU44745/99A patent/AU4474599A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-05-30 JP JP2000160358A patent/JP2001019690A/ja active Pending
-
2001
- 2001-05-21 JP JP2001151618A patent/JP3530150B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-21 JP JP2001151617A patent/JP3844978B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-20 AU AU2002300661A patent/AU2002300661B2/en not_active Expired
-
2003
- 2003-06-24 FI FI20030933A patent/FI116222B/fi active IP Right Grant
- 2003-11-03 US US10/700,276 patent/US20050004148A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-23 NL NL300148C patent/NL300148I2/nl unknown
- 2004-05-17 JP JP2004146115A patent/JP4108645B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-22 FI FI20050672A patent/FI121069B/fi active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-10 JP JP2006033782A patent/JP4496377B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-06-27 FI FI20060622A patent/FI20060622A/fi not_active Application Discontinuation
- 2006-09-07 AU AU2006207874A patent/AU2006207874B2/en not_active Expired
- 2006-12-07 NO NO20065640A patent/NO326249B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-11 NO NO2008011C patent/NO2008011I2/no unknown
- 2008-08-28 NO NO20083728A patent/NO20083728L/no unknown
-
2010
- 2010-05-10 AU AU2010201878A patent/AU2010201878A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100188357B1 (ko) | Bch-189와 그 관련화합물의 입체선택적 합성방법 및 bch-189의 신규한 유도체 | |
| EP0869131A1 (en) | 5-halo-5-deoxy sorbopyranose compounds | |
| AU715577B3 (en) | Method and compositions for the synthesis of BCH-189 and related compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| O035 | Opposition [patent]: request for opposition | ||
| O132 | Decision on opposition [patent] | ||
| J210 | Request for trial for objection to revocation decision | ||
| G171 | Publication of modified document after post-grant opposition [patent] | ||
| J121 | Written withdrawal of request for trial | ||
| O074 | Maintenance of registration after opposition [patent]: final registration of opposition | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110112 Year of fee payment: 13 |
|
| EXPY | Expiration of term |