FI121069B - Menetelmä 2´,3´-dideoksi-3´-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä 2´,3´-dideoksi-3´-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI121069B
FI121069B FI20050672A FI20050672A FI121069B FI 121069 B FI121069 B FI 121069B FI 20050672 A FI20050672 A FI 20050672A FI 20050672 A FI20050672 A FI 20050672A FI 121069 B FI121069 B FI 121069B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxathiolane
enantiomerically enriched
dideoxy
process according
thia
Prior art date
Application number
FI20050672A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20050672L (fi
Inventor
Dennis C Liotta
Woo-Baeg Choi
Raymond F Schinazi
Original Assignee
Univ Emory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23879071&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI121069(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Emory filed Critical Univ Emory
Publication of FI20050672L publication Critical patent/FI20050672L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI121069B publication Critical patent/FI121069B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Menetelmä 2',3'-dideoksi-3'-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi
Tekninen ala 5 Tämä keksintö koskee menetelmää nukleosidi- isomeeriseoksen valmistamiseksi, joka seos käsittää 2',3'-dideoksi-3'-tia-pyrimidiininukleosidia, jonka kaava on NHo
tY
HO—, 10 joka on enantiomeerisesti rikastunut 4'-asemassa, jolloin Y on valittu ryhmästä fluori, kloori, bromi, jodi, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyyli, karboksialkyyli, tioalkyyli, selenoalkyyli, fenyyli, syk-15 loalkyyli, sykloalkenyyli, tioaryyli ja selenoaryyli, Tekniikan tausta
Vuonna 1981 alkoi sairautta, joka tuli tunnetuksi hankittuna immuunikato-oireyhtymänä (AIDS), sekä sen edeltäjää AIDS:iin liittyvää kompleksia (ARC) koskeva dokumen-20 tointi. Vuonna 1983 sairauden AIDS syyksi osoitettiin virus, jolle on annettu nimitys ihmisen immuunikatovirus tyyppi 1 (HIV-1). Tavallisesti virustartunnan saaneelle henkilölle lopulta kehittyy AIDS; kaikissa tunnetuissa AIDS-tapauksissa lopullinen seuraus on aina ollut kuolema. 25 Sairaus AIDS on lopullinen seuraus HIV-1-viruk- sesta, joka noudattaa monimutkaista elinkiertoaan. Virionin elinkierto alkaa virionin kiinnittyessä isäntäihmisen T-4-imusoluun siten että virionin suojakalvon pinnalla oleva glykoproteiini sitoutuu imusolun pinnalla olevan CD4-30 glykoproteiinin kanssa. Kiinnityttyään virioni ravistaa glykoproteiinikalvonsa, tunkeutuu isäntäsolun kalvoon ja vapauttaa RNArnsa. Virionin entsyymi käänteiskopioija ohjaa 2 prosessia, jossa RNA kopioituu yksisäikeiseksi DNA:ksi. Vi-rus-RNA hajotetaan ja toinen DNA-säie luodaan. Nyt kak-sisäikeinen DNA integroituu ihmisen solun geeneihin, ja noita geenejä käytetään solun lisääntymiseen.
5 Tässä vaiheessa ihmisen solu suorittaa lisääntymis- prosessinsa käyttäen omaa RNA-polymeraasiaan integroituneen DNA:n kopiointiin virus-RNA:ksi. Virus-RNA:lie suoritetaan translaatio glykoproteiineiksi, rakenneproteii-neiksi ja virusentsyymeiksi, jotka liittyvät yhteen vahin-10 goittumattoman virus-RNA:n kanssa. Kun isäntäsolu lopettaa lisääntymisvaiheen, uusi virionisolu, eikä T-4-imusolu, alkaa kasvaa edelleen. HIV-l-virussolujen lukumäärä siten kasvaa, kun taas T-4-imusolujen lukumäärä vähenee.
Tyypillinen ihmisen immuunijärjestelmän vaste, tun-15 keutuvan virionin tappaminen, on vaikeutunut, koska suuri osa virionin elinkierrosta kuluu latentissa tilassa immuunisolun sisällä. Lisäksi viruksen käänteiskopioija, entsyymi, jota käytetään uuden virionisolun valmistuksessa, ei ole kovin spesifinen ja aiheuttaa kopiointivirheitä, jotka johtavat 20 jatkuvasti muuttuneisiin glykoproteiineihin viruksen suojäävän kalvon pinnalla. Tämä spesifisyyden puute vähentää immuunijärjestelmän tehokkuutta, koska yhtä glykoproteiinia vastaan spesifisesti tuotetut vasta-aineet voivat olla hyödyttömiä toista vastaan, vähentäen siten viruksen vastusta-25 miseen käytettävissä olevien vasta-aineiden määrää. Virus jatkaa kasvamista, kun taas immuunijärjestelmä jatkuvasti heikentyy. Lopulta HIV suureksi osaksi hallitsee vapaasti ruumiin immuunijärjestelmää, sallien opportunististen infektioiden alkamisen ja taaten, että ilman virusvastaisten ai-30 neiden ja/tai immunomodulaattorien antamista kuolema seuraa.
Viruksen elinkierrossa on kolme kriittistä kohtaa, jotka on identifioitu virusvastaisten lääkkeiden kohteiksi: (1) virionin alkukiinnittyminen T-4-imusolun tai makrofaa-gin kohtaan, (2) virus-RNA:n kopiointi virus-DNA:ksi ja (3) 35 uuden virionisolun kokoonpano lisääntymisen aikana.
3
Viruksen estäminen toisessa kriittisessä vaiheessa, virus-RNA:n kopiontiprosessissa virus-DNA:ksi, on tarjonnut pääosan hoidoista, joita käytetään AIDS:in hoitamisessa. Tämän kopioinnin täytyy tapahtua, jotta virion lisääntyisi, 5 koska virionin geenit ovat koodattuina RNA:ssa; isäntäsolu lukee ainoastaan DNA:ta. Antamalla lääkkeitä, jotka estävät käänteiskopioijaa suorittamasta loppuun virus-DNA:n muodostamista voidaan HIV-l:n replikaatio pysäyttää.
Nukleosidianalogit kuten 3'-atsido-3'-deoksitymi-10 diini (AZT), 2',3'-dideoksisytidiini (DDC), 2',3'-dideoksi-tymidineeni (D4T), 2',3'-dideoksi-inosiini (DDI) ja näiden nukleosidien erilaiset fluorijohdannaiset ovat suhteellisen tehokkaita HIV:n replikaation pysäyttämisessä käänteisko-pioijavaiheessa. Vielä eräs lupaava käänteiskopioijän inhi-15 biittori on 2',3'-dideoksi-3'-tiasytidiini (BCH-189), joka sisältää oksatiolaanirenkaan korvaamassa sokeriosan nuk-leosidissa.
AZT on tuloksekas anti-HIV-lääke, koska se sabotoi virus-DNA:n muodostusta isäntä-T-4-imusolun sisällä. Kun 20 AZT tulee soluun, solun kinaasit aktivoivat AZT:n fosfory-loimalla sen AZT-trifosfaatiksi. AZT-trifosfaatti kilpailee sitten luonnollisten tymidiininukleosidien kanssa HlV-kään-teiskopioijaentsyymin reseptorikohdasta. Luonnollisessa nukleosidissa on kaksi reaktiokykyistä päätä, ensimmäinen 25 aikaisempaan nukleosidiin kiinnittymistä varten ja toinen seuraavaan nukleosidiin sitoutumista varten.
AZT-molekyylissä on ainoastaan ensimmäinen reak-tiokykyinen pää; HIV-entsyymikohdan sisällä AZT:n atsidi-ryhmä lopettaa virus-DNA:n muodostuksen, koska atsidi ei 30 voi tehdä 3',5'-fosfodiesteriä seuraavan nukleosidin riboo-siosan kanssa.
AZT:n kliinisiä etuja ovat lisääntynyt pitkäikäisyys, opportunisti-infektioiden vähentynyt esiintymistiheys ja ankaruus ja suurentunut periferisten CD4-35 imusolujen määrä. Virus-p24:ä, antigeeniä, jota käytetään HIV-l-aktiivisuuden jäljittämiseen, koskevat immunosorbent- 4 tianalyysit osoittavat merkittävää vähenemistä käytettäessä AZT:tä. Kuitenkin AZT:n etuja täytyy arvioida ottaen toisaalta huomioon vakavat epätoivottavat sivuvaikutukset, joita ovat luuytimen tukahduttaminen, pahoinvointi, lihas-5 kipu, unettomuus, ankarat päänsäryt, anemia, ääreisalueher-mosairaus ja taudinkohtaukset. Lisäksi näitä haitallisia sivuvaikutuksia esiintyy välittömästi hoidon alettua, kun taas AZT:n etujen toteuttamiseen tarvitaan vähintään kuuden viikon hoito.
10 Sekä DDC että D4T ovat tehokkaita HIV:n replikaa- tion inhibiittoreita, joiden aktiivisuus on verrattavissa AZT:hen (D4T) tai suurempi kuin sillä (DDC). Kuitenkin sekä DDC että D4T muutetaan niiden 5'-trifosfaateiksi tehottomammin kuin niiden luonnolliset analogit, ja ne ovat resis-15 tenttejä deaminaaseja ja fosforylaaseja kohtaan. Kliinisesti kumpikin yhdiste on myrkyllinen. Nykyään DDI:tä käytetään yhdessä AZT:n kanssa AIDS:in hoitoon. DDI:n sivuvaikutuksia ovat kuitenkin yksittäinen haimatulehdus ja ää-reisaluehermosairaus. 3'-fluori-2',3'-dideoksitymidiiniä 20 koskevat alkutestit osoittavat, että sen virusvastainen aktiivisuus on verrattavissa AZT:n aktiivisuuteen.
Viimeaikaiset BCH-189:ää koskevat testit ovat osoittaneet, että sillä on samankaltainen anti-HIV-aktiivi-suus kuin AZT:llä ja DDC:llä, mutta ilman myrkyllisyyttä 25 soluille, joka aiheuttaa AZT:n ja DDC:n heikentävät sivuvaikutukset. Tarvitaan riittävä määrä BCH-189 mahdollistamaan kliininen testaus ja hoito käyttäen tätä lääkettä.
Yleisesti käytetyt kemialliset lähestymistavat nuk-leosidien ja nukleosidianalogien syntetisoimiseksi voidaan 30 luokitella kahteen laajaan kategoriaan: (1) sellaiset, jot ka modifioivat ehyitä nukleosideja muuttamalla hiilihydraattia, emästä tai kumpaakin, ja (2) sellaiset, jotka modifioivat hiilihydraatteja ja liittävät emäksen tai sen synteettisen edeltäjän, sopivassa vaiheessa synteesissä. 35 Koska BCH-189:ssä rikkiatomi korvaa hiiliatomin hiilihyd-raattirenkaassa, toinen lähestymistapa on sopivampi. Tär- 5 kein tekijä tässä jälkimmäisessä strategiassa käsittää emäksen toimittamisen hiilihydraattirenkaan β-puolelta gly-kosylointireaktiossa, koska ainoastaan β-isomeerit osoittavat hyödyllistä biologista aktiivisuutta.
5 Alalla on tunnettua, että emästen stereoselektii- vistä lisäämistä hiilihydraattien anomeriakeskuksiin voidaan kontrolloida käyttämällä hyväksi hiilihydraattiren-kaassa olevan 2-substituentin myötävaikutusta naapuriryhmä-nä (Chem. Ber. 114 (1981) 1234). BCH-189:llä ja sen analo-10 geilla ei kuitenkaan ole 2-substituenttia eikä niillä sen vuoksi voida käyttää tätä menetelmää, ellei synteesiin liitetä lisävaiheita funktionaalisen ryhmän, joka on sekä suuntaava että poistettavissa, lisäämiseksi. Nämä lisävaiheet vähentäisivät synteesin kokonaistehokkuutta.
15 Alalla on myös tunnettua, että "huomattavia määriä epäsuotavia α-nukleosideja muodostuu aina 2'-deoksiribo-sidien synteesin aikana" (Chem. Ber. 114 (1981) 1234, 1244). Lisäksi tässä kirjallisuusviitteessä opetetaan, että yksinkertaisten Friedel-Crafts-katalyyttien kuten SnCl4 20 käyttö nukleosidisynteeseissä tuottaa epäsuotavia emulsioita reaktioseosta käsiteltäessä, aikaansaa a- ja β-iso-meerien kompleksiseoksia ja johtaa stabiileihin o-komp-lekseihin SnCl^n ja emäksisempien silyoitujen heterosyk-listen yhdisteiden kuten silyoidun sytosiinin kesken. Nämä 25 kompleksit johtavat pitempiin reaktioaikoihin, alempiin saantoihin ja epäsuotavien luonnottomien N-3-nukleosidien tuottamiseen. Alan aikaisemmat tiedot neuvovat siten trime-tyylisilyylitriflaatin tai trimetyylisilyyliperkloraatin käytön katalyyttinä kytkettäessä pyrimidiiniemäksiä hiili-30 hydraattirenkaan kanssa, jotta saataisiin aikaan biologisesti aktiivisten β-isomeerien suuria saantoja. Kuitenkaan näiden katalyyttien käyttö BCH-189:n tai BCH-189:n analogien syntetisoimiseksi ei tuota ensisijaisesti β-isomeeriä; nämä reaktiot johtavat isomeerien suhteeseen noin 50:50.
35 Tarvitaan siten tehokas synteesitie BCH-189:n ja sen analogien saamiseksi. Tarvitaan myös stereoselektiivi- β nen synteesitie näiden yhdisteiden biologisesti aktiivisen isomeerin, β-ΒΟΗ-189:η ja vastaavien β-analogien, saamiseksi. Lisäksi tarvitaan stereoselektiivinen synteesitie enan-tiomeerin suhteen rikastetun β-ΒΟΗ-189:η saamiseksi, koska 5 toinen enantiomeeri on inaktiivinen ja edustaa sen vuoksi 50 % epäpuhtautta.
Keksinnön kuvaus
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää nukleosi-di-isomeeriseoksen valmistamiseksi, joka seos käsittää 10 2',3'-dideoksi-3'-tia-pyrimidiininukleosidia, jonka kaava on NHj tf HO-, 15 joka on enantiomeerisesti rikastunut 4'-asemassa, jolloin Y on valittu ryhmästä fluori, kloori, bromi, jodi, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyyli, karboksialkyyli, tioalkyyli, selenoalkyyli, fenyyli, syk-loalkyyli, sykloalkenyyli, tioaryyli ja selenoaryyli, 20 menetelmälle on tunnusomaista, että se käsittää vaiheet, joissa (a) stereoselektiivinen entsyymi saatetaan reagoimaan laktonin kanssa, jonka kaava on RO-| λ
25 S
jossa R on asyylisuojaryhmä, jolloin muodostuu enantiomeerisesti rikastunut 2-hydroximetyyli-5-okso-l,3-oksatiolaani; 7 (b) enantiomeerisesti rikastunut 2-hydroksi-metyyli-5-okso-l,3-oksatiolaani saatetaan reagoimaan pel-kistimen ja karboksyylianhydridin kanssa, jolloin muodostuu enantiomeerisesti rikastunut 2-asyylioksimetyyli-5- 5 asyylioksi-1,3-oksatiolaani; (c) enantiomeerisesti rikastunut 2-asyylioksime-tyyli-5-asyylioksi-l,3-oksatiolaani liitetään silyloituun pyrimidiiniemäkseen SnCl^n läsnä ollessa, jolloin muodostuu 2' , 3' -dideoksi-4'-asyylioksimetyyli-3'-tia-pyrimidii- 10 nin β-isomeeri; ja (d) 2',3'-dideoksi-4' -asyylioksimetyyli-3' -tia-py-rimidiinista poistetaan suojaryhmä, jolloin muodostuu 2',3'-dideoksi-4'-hydroksimetyyli-3'-tia-pyrimidiini.
Keksintöä voidaan käyttää sellaisten BCH-189:n ja 15 BCH-189:n analogien valmistamiseksi, jotka on enantiomeerin suhteen rikastettu 4'-asemassa, valitsemalla sopiva R-suo-jaryhmä, jolloin mahdollistetaan stereoselektiivinen valinta entsyymin avulla. Esimerkiksi R-suojaryhmä voidaan valita siten, että oksatiolaanilaktonin 2-asemassa oleva substi-20 tuentti on butyryloksi, jotta mahdollistettaisiin stereose lektiivinen entsymaattinen hydrolyysi porsaan maksan este-raasin avulla. Tulokseksi saatu optisesti aktiivinen hydrolysoitu laktoni voidaan sitten muuttaa sen vastaavaksi di-asetaatiksi ja kytkeä silyoidun pyrimidiiniemäksen kanssa 25 kuten yllä.
Piirrosten lyhyt kuvaus
Kuvio 1 valaisee BCH-189:n ja BCH-189:n analogien synteesin yhtä suoritusmuotoa;
Kuvio 2 valaisee BCH-189:n synteesin yhtä suoritus- 30 muotoa;
Kuvio 3 valaisee BCH-189:n 5-metyylisytidiini- ja tymidiinijohdannaisten synteesin yhtä suoritusmuotoa; ja
Kuvio 4 valaisee enantiomeerin suhteen rikastetun BCH-189:n synteesin yhtä suoritusmuotoa.
8
Paras tapa suorittaa keksintö BCH-189 on seuraavan kaavan mukainen yhdiste: NH2 /) <τψ 5 Eräs menetelmä BCH-189:n ja BCH-189:n analogien valmistamiseksi on esitetty kuviossa 1. Allyylieetteri tai -esteri 1 otsonoidaan, jolloin saadaan aldehydi 2, joka reagoi tioglykolihapon kanssa, jolloin saadaan laktoni 3. Laktonia 3^ käsitellään pelkistimellä; esimerkiksi di-10 isobutyylialumiinihydridillä (DIBAL), natriumbis(2-metoksi-etoksi)alumiinihydridillä (joka voidaan hankkia kaupallisesti 3,4-molaarisena liuoksena tolueenissa, josta käytetään nimitystä "Red-Al"™) tai NaBH^llä, ja sen jälkeen karboksyylihappoanhydridillä, jolloin saadaan karboksylaat-15 ti 4. Tämä karboksylaatti kytketään silyoituun pyrimi-diiniemäkseen sellaisen Lewis-hapon läsnä ollessa, joka voi katalysoida stereospesifistä kytkemistä, kuten SnCl4, jolloin saadaan substituoidun nukleosidin 5 β-isomeeri β- ja α-isomeerien suhteen ollessa oleellisesti 100:0. Substitu-20 oidusta nukleosidista 5 poistetaan suojaus, jolloin saadaan BCH-189 tai BCH-189:n analogi 6.
Tämä menetelmä voidaan erityisesti suunnitella sellaisten BCH-189:n tai BCH-189:n analogien tuottamiseksi, jotka on enantiomeerin suhteen rikastettu 4'-asemassa, va-25 litsemalla sopiva R-suojaryhmä 3:n stereoselektiivisen ent-symaattisen hydrolyysin mahdollistamiseksi sellaisen entsyymin kuin porsaan maksan esteraasi, sian haiman lipaasi tai subitilisiini tai muiden entsyymien avulla, jotka hydrolysoivat 3:n stereoselektiivisellä tavalla. Tulokseksi 30 saatu optisesti aktiivinen 3. voidaan muuttaa enantiomeerin suhteen rikastetuksi karboksylaatiksi 4 ja kytkeä silyoi- 9 tuun pyrimidiiniemäkseen kuten yllä enantiomeerin suhteen rikastettujen BCH-189:n ja BCH-189:n analogien tuottamiseksi .
Suojaryhmä R l:ssä voidaan valita antamaan suojaus 5 vastaavalle alkoholille, kunnes synteesin viimeinen vaihe suoritetaan (suojauksen poisto 5:stä 6:n muodostamiseksi). Lisäksi suojaryhmä voidaan haluttaessa valita aikaansaamaan lisätunnistuskohta entsyymille, jota on tarkoitus käyttää myöhemmin enantioselektiivisessä hydrolyysireaktiossa. Voi-10 daan käyttää mitä tahansa ryhmää, joka toimii tällä tavalla. Esimerkiksi voidaan käyttää alkyyli-, silyyli- ja asyy-lisuojaryhmiä tai ryhmiä, joilla on oleellisesti samat ominaisuudet kuin näillä ryhmillä.
Alkyylisuojaryhmä tarkoittaa tässä käytettynä tri-15 fenyylimetyyliä tai alkyyliryhmää, jolla on oleellisesti samat suojausominaisuudet kuin trifenyylimetyylillä. Silyy-lisuojaryhmä tarkoittaa tässä käytettynä trisubstituoitua silyyliryhmää, jolla on kaava: -|-Si—r2 * I z R3 20 jossa Ri, R2 ja Rsb voivat olla alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, butyyli ja alkyyli, jossa on 5 hiiliatomia tai vähemmän; tai fenyyli. Lisäksi Ri voi olla identtinen R2:n 25 kanssa; Ri, R2 ja R3 voivat kaikki olla identtisiä. Esimerkkejä silyylisuojaryhmistä ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, trimetyylisilyyli ja t-butyylidifenyylisilyy- li.
Asyyliryhmä, käytettynä tässä kuvaamaan asyylisuo-30 jaryhmää (kuten jL:ssä) tai kuvaamaan karboksylaattia (kuten _4:ssä), on ryhmä, jolla on kaava: 10 -K° R’ jossa R' on alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, butyyli tai alkyyli, jossa on 5 hiiliatomia tai vähemmän; substitu-5 oitu alempialkyyli, jossa alkyylissä on yksi, kaksi tai useampia yksinkertaisia substituentteja mukaan lukien, mutta mainittuihin rajoittumatta, amino, karboksyyli, hydrok-si, fenyyli, alempi- alkoksi, esim. metoksi ja etoksi; fe-nyyli; substituoitu fenyyli, jolloin fenyylissä on yksi, 10 kaksi tai useampia yksinkertaisia substituentteja mukaan lukien, mutta mainittuihin rajoittumatta, alempialkyyli, halogeeni, esim. kloori ja bromi, sulfaatti, sulfonyloksi, karboksyyli, karboalempialkoksi, esim. karbometoksi ja kar-betoksi, amino, mono- ja dialempialkyyliamino, esim. metyy-15 liamino, amido, hydroksi, alempialkoksi, esim. metoksi ja etoksi, alempialkanoyloksi, esim. asetoksi.
Silyloitu pyrimidiiniemäs tarkoittaa tässä käytettynä seuraavan kaavan mukaista yhdistettä:
X
ZO^N^ 20 jossa X on joko trisubstituoitu silyloksi tai trisubstitu-oitu silyyliaminoryhmä, Z on trisubstituoitu silyyliryhmä ja Y on lähemmin kuvattu alempana. Trisubstituoitu silyyliryhmä tarkoittaa tässä käytettynä seuraavan kaavan mukaista 25 ryhmää: -|-Si-R2 r3 11 jossa Ri, R2 ja R3 voivat olla alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, butyyli tai alkyyli, jossa on 5 hiiliatomia tai vähemmän, tai fenyyli. Lisäksi Ri voi olla identtinen R2:n kanssa; Ri, R2 ja R3 voivat kaikki olla identtisiä. Esimerk-5 kejä trisubstituoiduista silyyliryhmistä ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, trimetyylisilyyli ja t-butyylidi-fenyylisilyyli.
Silyloitu pyrimidiiniemäs voi olla substituoitu erilaisilla Y-substituenteilla mukaan lukien, mutta mainit-10 tuihin rajoittumatta, vety, metyyli, halogeeni, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyyli, karboksialkyyli, tioalkyyli, selenoalkyyli, fenyyli, sykloalkyyli, sykloal-kenyyli, tioaryyli ja selenoaryyli, silyoidun pyrimi-diiniemäksen asemassa 5 (Y-substituentti kuviossa 1) , BCH- 15 189:n analogin ominaisuuksien kuten kuljetusominaisuuksien tai aineenvaihdunnan nopeuden modifioimiseksi.
Valaisevia esimerkkejä BCH-189:n tai BCH-189:n analogien synteesistä on annettu kuvioissa 2, 3 ja 4 ja seu-raavissa kuvauksissa.
20 Kuvio 2 esittää BCH-189:n synteesin lähtien allyy- lialkoholista 7. NaH:n öljysuspensiota (4,5 g, 60 %, 110 millimoolia) pestiin THF:lla kaksi kertaa (100 ml x 2) ja tulokseksi saatu kiinteä aine suspendoitiin THF:iin (300 ml). Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, allyylialkoholi 1_ 25 (6,8 ml, 100 millimoolia) lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0 °C:ssa. t-butyylidifenyyli-silyylikloridia (25,8 ml, 100,8 millimoolia) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Liuos sammutettiin vedellä (100 ml) ja uu-30 tettiin dietyylieetterillä (200 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin MgSO-ain avulla, suodatettiin, konsentroitiin ja jäännös tislattiin tyhjössä 90 - 100 °C:ssa paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg) , jolloin saatiin väritön neste J3 (28 g, 94 millimoolia, 94 %) . (1H-NMR: 7,70 - 7,35 35 (10H, m , aromaattinen-H) ; 5,93 (1H, m, H2) ; 5,37 (1H, dt, 12
Hi) J = 1,4 ja 14,4 Hz; 5,07 (1H, dt, Hi) J = 1,4 ja 8,7
Hz; 4,21 (2H, m, H3) ; 1,07 (9H, s, t-Bu) ) .
Silyyliallyylieetteri 8_ (15,5 g, 52,3 millimoolia) liuotettiin CH2Cl2:iin (400 ml) ja otsonoitiin -78 °C:ssa.
5 Otsonolyysin loppuun saattamisen jälkeen DMS (15 ml, 204 millimoolia, 3,9 ekv.) lisättiin -78 °C:ssa ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ajan. Liuos pestiin vedellä (100 ml x 2) , kuivattiin MgSChin avulla, suodatettiin, konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä 10 (100 - 110 °C paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg) , jolloin saatiin väritön neste .9 (15,0 g, 50,3 millimoolia, 96 %) . (XH-NMR: 9,74 (1H, s, H-CO) ; 7,70 - 7,35 (10H, m, aromaattinen-H); 4,21 (2H, s, -CH2) ; 1,22 (9H, s,t-Bu)).
Silyloitua glykoaldehydiä 9 (15,0 g, 50, 3 milli- 15 moolia) liuotettiin tolueeniin (200 ml) ja tioglykolihappoa (3,50 ml, 50,3 millimoolia) lisättiin kaikki yhdellä kertaa. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan poistaen tuloksena oleva vesi Dean-Stark-loukun avulla. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja pestiin kyl-20 lästetyllä NaHCCh-liuoksella ja vesipesuliuoksia uutettiin dietyylieetterillä (200 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (100 ml x 2), kuivattiin MgSC>4:n avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin väritön öljy 10 (16,5 g, 44,3 millimoolia, 88 %), joka jähmettyi vähitellen 25 tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä heksaanista saatiin valkea kiinteä aine 10 (15,8 g, 84 %) . (1H-NMR: 7,72 - 7,38 (10H, m, aromaattinen-H); 5,53 (1H, t,H2) J = 2,7 Hz; 3,93 (1H, dd, -CH2O) J = 9,3 Hz; 3,81 (1H, d, 1H4) J = 13,8 Hz; 3,79 (1H, dd, -CH20) ; 3,58 (1H, d, 1H4) ; 1,02 (9H, s, t-Bu).
30 2-(t-butyylidifenyylisilyloksi)metyyli-5-okso-l,2- oksatiolaania 1_0 (5,0 g, 13,42 millimoolia) liuotettiin tolueeniin (150 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Di-bal-H-liuosta (14 ml, 1,0 M heksaanissa, 14 millimoolia) lisättiin tipoittain pitäen sisälämpötila -70 °C:een ala-35 puolella koko ajan. Lisäämisen loppuunsuorittamisen jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -78 °C:ssa. Lisättiin 13 etikkahappoanhydridiä (5 ml, 53 millimoolia) ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ajan. Vettä (5 ml) lisättiin seokseen ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos lai-5 mennettiin dietyylieetterillä (300 ml), MgS04 (40 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin, konsentroitiin ja jäännös "flash"-kromatografoitiin käyttäen 20 % EtOAc hek-saanissa, jolloin saatiin väritön neste 11 (3,60 g, 8,64 10 millimoolia, 64 %), joka oli anomeerien 6:l-seos. (Pää-isomeerin 1H-NMR: 7,70 - 7,35 (10H, m, aromaattinen-H) ; 6,63 (1H, d, H5) J = 4,4 Hz; 5,47 (1H, t, H2) ; 4,20 - 3,60 (2H, m, -CH20) ; 3,27 (1H, dd, 1H4) J = 4,4 ja 11,4 Hz; 3,09 (1H, d, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,02 (3H, s, CH3CO); 1,05 (9H, s, 15 t-Bu); sivuisomeerin 1H-NMR: 7,70 - 7,35 (10H, m, aromaattinen-H); 6,55 (1H, d, H5) J = 3, 9 Hz; 5,45 (1H, t, H2) ; 4,20 - 3, 60 (2H, m, -CH20) ; 3,25 (1H, dd, 1H4) J = 3,9 ja 11,4 Hz; 3,11 (1H, d, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,04 (3H, s, CH3CO); 1,04 (9H, s, t-Bu)).
20 2-(t-butyylidifenyylisilyloksi)metyyli-5-asetoksi- 1,3-oksatiolaania 11 (0,28 g, 0,67 millimoolia) liuotettiin 1,2-dikloorietaaniin (20 ml) ja silyloitua sytosiinia 12 (0,20 g, 0,78 millimoolia) lisättiin kaikki yhdellä kertaa huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan 25 ja siihen lisättiin SnCl4-liuos (0,80 ml, 1,0 M liuos CH2Cl2:ssa, 0,80 millimoolia) tipoittain huoneenlämpötilassa. Lisää sytosiinia 12 (0,10 g, 0,39 millimoolia) ja
SnCl4-liuosta (0,60 ml) lisättiin samalla tavalla 1 tunti myöhemmin. Sen jälkeen kun reaktio oli tapahtunut loppuun 2 30 tunnissa, liuos konsentroitiin ja jäännöstä hierrettiin trietyyliamiinin (2 ml) kanssa ja sille suoritettiin "flash"-kromatografia (käyttäen ensin laimentamatonta EtOAc ja sitten 20 % etanolia EtOAc:ssa), jolloin saatiin nahan-ruskea kiinteä aine 13 (100 % β-konfiguraatiota) (0,25 g, 35 0,54 millimoolia, 80 %) . (1H-NMR (DMSO-d6) : 7,75 (1H, d, H6) J = 7,5 Hz; 7,65 - 7,35 (10H, m, aromaattinen H); 7,21 ja 14 7,14 (2H, leveä, -NH2) ; 6,19 (1H, t, H5) ; 5,57 (1H, d, H5) ; 5,25 (1H, t, H2'); 3,97 (1H, dd, -CH20) J - 3,9 ja 11,1 Hz; 3,87 (1H, dd, -CH20) ; 3,41 (1H, dd, 1H4.) J= 4,5 ja 11,7 Hz; 3,03 (1H, dd, IH4·) J = ?; 0,97 (9H, s, t-Bu) ) .
5 Silyylieetteriä 13 (0,23 g, 0,49 millimoolia) liuo tettiin THF:iin (30 ml) ja siihen lisättiin n-Bu4NF-liuosta (0,50 ml, 1,0 M liuos THFrssa, 0,50 millimoolia) tipoittain huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin etanoli/tri-10 etyyliamiiniin (2 ml/1 ml) ja sille suoritettiin "flash"-kromatografia (käyttäen ensin EtOAc, sitten 20 % etanolia EtOAc:ssa), jolloin saatiin valkea kiinteä aine IA 100 % anomeerin puhtautena (BCH-189; 0,11 g, 0,48 millimoolia, 98 %) , joka lisäksi uudelleenkiteytettiin etanoli/CHCla/hek-15 saani-seoksesta. (1H-NMR (DMSO-d6) : 7,91 (1H, d, Ηδ) J = 7,6 Hz; 7,76 ja 7,45 (2H, leveä, -NH2) ; 6,19 (1H, t, H5·); 5,80 (1H, d, H5) J = 7,6 Hz; 5,34 (1H, leveä, -OH); 5,17 (1H, t, H2.); 3,74 (2H, m, -CH20) ; 3,42 (1H, dd, 1H4.) J = 5,6 ja 11,5 Hz; 3,09 (1H, dd, 1H4.) J = 4,5 ja 11,5 Hz).
20 BCH-189 ja sen analogeja voidaan myös syntetisoida kytkemällä silyloitu urasiilijohdannainen lJL:teen. Silyloi-tu urasiilijohdannainen 15 (1,80 g, 7,02 millimoolia) kyt kettiin 11:teen (1,72 g, 4,13 millimoolia) 1,2-dikloori-etaanissa (50 ml) SnCl4:n (5,0 ml) läsnä ollessa kuten on 25 kuvattu yllä sytosiinijohdannaisen 13 valmistuksessa. Reaktio oli tapahtunut täydellisesti 5 tunnin kuluttua. Suorittamalla "flash"-kromatografia, käyttäen ensin 40 % EtOAc heksaanissa ja sitten EtOAc, saatiin valkea vaahto _16 (1,60 g, 3,43 millimoolia, 83 %). (1H-NMR: 9,39 (1H, leveä, -NH), 30 7,90 (1H, d, Ηδ) J = 7,9 Hz; 7,75 - 7,35 (10H, m, aromaat- tinen-H) ; 6,33 (1H, dd, H50; 5,51 (1H, d, H5) J = 7,9 Hz; 5,23 (1H, t, H2-); 4,11 (1H, dd, -CH20) J = 3,2 ja 11,7 Hz; 3,93 (1H, dd, -CH20) ; 3,48 (1H, dd, 1H4·) J = 5,4 ja 12,2 Hz; 3,13 (1H, dd, 1H4-) J = 3,2 ja 12,2 Hz).
35 Urasiilijohdannainen _16 voidaan muuttaa sytosiini- johdannaiseksi 13. Urasiilijohdannainen 16 (0,20 g, 0,43 15 millimoolia) liuotettiin pyridiini/dikloorietaani-seokseen (2 ml/10 ml) ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Trifliini-happo (triflic) -anhydridiä (72 μΐ, 0,43 millimoolia) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa ja seos lämmitettiin huoneen-5 lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan. Lisää trif-liinihappoanhydridiä (0,50 μΐ, 0,30 millimoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. TLC ei osoittanut mitään liikkuvuutta EtOAcrn kanssa. Reaktioseos siirrettiin sitten johtoputken avulla NH3:lla kyllästettyyn metanoli-10 liuokseen (30 ml) ja seosta sekoitettiin 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos konsentroitiin ja jäännökselle suoritettiin "flash"-kromatografia, jolloin saatiin nahan-ruskea vaahto 13 (0,18 g, 0,39 millimoolia, 91 %), joka oli identtinen sen yhdisteen kanssa, joka oli saatu sytosiinin 15 kytkentäreaktiosta.
Kuvio 3 valaisee BCH-189:n 5-metyylisytidiini- ja tymidiinijohdannaisten synteesiä. Asetaatin 11 (0,93 g, 2,23 millimoolia), joka oli 1,2-dikloorietaanissa (50 ml), annettiin reagoida silyloidun tyrniinijohdannaisen 17 (1,0 20 g, 3,70 millimoolia) ja SnCl-j-liuoksen (4,0 ml) kanssa samankaltaisella tavalla kuin on kuvattu sytosiinijohdannaisen L3 synteesiä varten. (XH-NMR: 8,10 (1H, leveä, NH) ; 7,75 - 7,30 (11H, m, 10 aromaattista H ja IHö) / 6,32 (1H, t, Hi·) J = 5,4 Hz; 5,25 (1H, t, H4·) J = 4,2 Hz; 4,01 (1H, 25 dd, lHsO J = 3,9 ja 11,4 Hz; 3,93 (1H, dd, 1H5·) J = 4,5 ja 11,4 Hz; 3,41 (1H, dd, 1H2>) J = 5,4 ja 11,7 Hz; 3,04 (1H, dd, 1H2.) J = 5,7 ja 11,7 Hz; 1,75 (3H, s, CH3) ; 1,07 (9H, s, t-Bu)).
Tyrniini johdannainen 1B_ (0,20 g, 0,42 millimoolia) 30 liuotettiin pyridiini/dikloorietaani-seokseen (2 ml/10 ml) ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Siihen lisättiin triflii-nihappoanhydridiä (100 μΐ, 0,60 millimoolia) tipoittain 0 °C:ssa ja seoksen annettiin jatkuvasti sekoittaen lämmetä huoneenlämpötilaan. Kun seos oli saavuttanut huoneenlämpö-35 tilan, sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan. TLC ei osoittanut liikkuvuutta EtOAcrn kanssa. Reaktioseos siirrettiin sitten 16 johtoputken avulla NHhilla kyllästettyyn metanoliliuokseen (20 ml) ja seosta sekoitettiin 12 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Liuos konsentroitiin ja jäännökselle suoritettiin "flash"-kromatografia, jolloin saatiin nahanruskea vaahto 5 1_9 (0,18 g, 0,38 millimoolia, 90 %) . (1H-NMR: 7,70 - 7,30 (12H, m, 10 aromaattista H, 1NH ja Ηε) ; 6,60 (1H, leveä, 1NH) ; 6,34 (1H, t, Hi-) J = 4,5 Hz; 5,25 (1H, t, H4-) J = 3,6 Hz; 4,08 (1H, dd, 1H5-) J = 3,6 ja 11,4 Hz; 3,96 (1H, dd, 1H5-) J = 3,6 ja 11,4 Hz; 3,52 (1H, dd, 1H2.) J = 5,4 ja 10 12,3 Hz; 3,09 (1H, dd, 1H2.) J = 3,9 ja 12,3 Hz; 1,72 (3H, s, CH3) ; 1,07 (9H, s, t-Bu) ) .
Silyylieetteriä _19 (0,18 g, 0,38 millimoolia) liuotettiin THF:iin (20 ml) ja n-Bu4NF-liuos (0,50 ml, 1,0 M liuos THFrssa, 0,50 millimoolia) lisättiin tipoittain huo-15 neenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin etanoli/trietyy-liamiiniin (2 ml/1 ml) ja sille suoritettiin "flash"-kromatografia (käyttäen ensin EtOAc, sitten 20 % etanolia EtOAcrssa), jolloin saatiin valkea kiinteä aine 20 (0,09 g, 20 0,37 millimoolia, 97 %), joka lisäksi uudelleenkiteytettiin etanoli/CHCls/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 82 mg puhdasta yhdistettä (89 %) . (1H-NMR: (d6-DMSO: ssa) : 7,70 (1H, s, Hö) ; 7,48 ja 7,10 (2H, leveä, NH2) ; 6,19 (1H, t, Hi·) J = 6,5 Hz; 5,31 (1H, t, OH); 5,16 (1H, t, 1H4·) J = 25 5,4 Hz; 3,72 (2H, m, 2H5·); 3,36 (1H, dd, 1H2·) J = 6,5 ja 14,0 Hz; 3,05 (1H, dd, 1H2·) J = 6,5 ja 14,0 Hz; 1,85 (3H, s CH3) ) .
Silyylieetteriä 18_ (0,70 g, 1,46 millimoolia) liuotettiin THF:iin (50 ml) ja n-Bu4NF-liuos (2 ml, 1,0 M liuos 30 THFrssa, 2 millimoolia) lisättiin tipoittain huoneenlämpö-tilassa. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin etanoli/trietyyliamii-niin (2 ml/1 ml) ja sille suoritettiin "flash"-kromato-grafia, jolloin saatiin valkea kiinteä aine 21 (0,33 g, 35 1,35 millimoolia, 92 %) , (1H-NMR: (d6-asetonissa): 9,98 (1H, leveä, NH) ; 7,76 (1H, d, H6) J = 1,2 Hz; 6,25 (1H, t, 17 Η4·) J = 5,7 Hz; 5,24 (1H, t, Hi·) J = 4,2 Hz; 4,39 (1H, t, OH) J = 5,7 Hz; 3,85 (1H, dd, 2H5·) J = 4,2 ja 5,7Hz; 3,41 (1H, dd, IH2O J = 5,7 ja 12,0 Hz; 3,19 (1H, dd, 1H2.) J = 5,4 ja 12,0 Hz; 1,80 (3H, s, CH3) ) .
5 Kuvio 4 valaisee enantiomeerin suhteen rikastettu jen BCH-189:n ja sen analogien synteesiä. Allyylibutyraat-tia 22 (19,0 g, 148 millimoolia) liuotettiin CH2Cl2:iin (400 ml) ja otsonoitiin -78 °C:ssa. Otsonolyysin loppuunsaattamisen jälkeen dimetyylisulfidia (20 ml, 270 millimoo-10 lia, 1,8 ekv.) lisättiin -78 °C:ssa ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ajan. Liuos pestiin vedellä (100 ml x 2), kuivattiin MgSO«s:n avulla, suodatettiin, konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä (70 -80 °C paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg) , jolloin saatiin väritön 15 neste 23 (17,0 g, 131 millimoolia, 88 %). (1H-NMR: 9,59 (1H, s, H-CO) ; 4,66 (2H, s, -CH20) ; 2,42 (2H, t, CH2CO) J = 7.2 Hz; 1,71 (2H, sekstetti, -CH2) ; 0,97 (3H, t, CH3) J = 7.2 Hz) (IR (laimentamattomana) : 2990, 2960, 2900, 1750, 1740, 1460, 1420, 1390, 1280, 1190, 1110, 1060, 1020, 990, 20 880, 800, 760) .
Butyryloksiasetaldehydiä 23 (15,0 g, 115 millimoo lia) liuotettiin tolueeniin (200 ml) ja sekoitettiin tio-glykolihapon (8,0 ml, 115 millimoolia) kanssa. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan poistaen sa-25 maila tuloksena oleva vesi Dean-Stark-loukun avulla. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siirrettiin 500 ml:n erotussuppiloon. Liuos pestiin sitten kyllästetyllä NaHCCb-liuoksella. Näitä vesipesuliuoksia uutettiin dietyylieette-rillä (200 ml x 2) kaiken raa’an tuotteen ottamiseksi tal-30 teen vesikerroksesta. Eetteriuutteet lisättiin tolueeniker-rokseen ja tulokseksi saatu seos pestiin vedellä (100 ml x 2), kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin, konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä (70 - 80 °C paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg), jolloin saatiin väritön öljy 2Λ (19 g, 93 millimoolia, 35 81 %) . (1H-NMR: 5,65 (1H, dd, H5) J = 5,0 ja 1,4 Hz; 4,35
(1H, dd, -CH20) J = 3,2 ja 12,2 Hz; 4,29 (1H, dd, -CH20) J
18 = 5,7 ja 12,2 Hz; 3,72 (1H, d, -CH2S) J = 16,2 Hz; 3,64 (1H, d, -CH2S) ; 2,34 (2H, t, -CH2CO) J = 7,2 Hz; 1,66 (2H, sekstetti, -CH2) ; 0,95 (3H, t, CH3) J = 7,2 Hz) (IR (lai mentamat t omana) : 2980, 2960, 2900, 1780, 1740, 1460, 1410, 5 1390, 1350, 1300, 1290, 1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070, 1000, 950, 910, 830, 820, 800, 760).
Porsaan maksan esteraasin liuosta (90 μΐ) lisättiin puskuriliuokseen (pH 7, 100 ml) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 5 minuutin ajan. Butyraat-10 tia 2_4 (2,8 g, 13,7 millimoolia) lisättiin, kaikki yhdellä kertaa, esteraasi/puskuriliuokseen ja seosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin erotussuppiloon. Reaktiokolvi pestiin eetterillä (10 ml) ja pesuliuos yhdistettiin reaktioseoksen kanssa 15 suppilossa. Yhdistettyä seosta uutettiin heksaanilla kolme kertaa (100 ml x 3) . Kolme heksaaniuutetta yhdistettiin ja kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin optisesti aktiivinen butyraatti 2Λ (1,12 g, 5,48 millimoolia, 40 %) . Enantiomeeriylimäärä määritettiin 20 NMR-kokeen avulla käyttäen tris(3-heptafluoripropyylihyd-roksimetyleeni- (+) -kamforaatto] europium (III) -johdannaista kemiallisen siirtymän reagenssina; tämä menetelmä osoitti noin 40 % rikastuksen yhden enantiomeerin suhteen. Reaktion jäljelle jääneelle vesikerrokselle suoritettiin jatkuvaa 25 uuttoa CH2Cl2:lla 20 tunnin ajan. Orgaaninen kerros poistettiin uuttolaitteesta, kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljy (1,24 g), jonka osoitettiin NMR-analyysin avulla koostuvan pääasiallisesti 2-hydroksimetyyliokso-l,3-oksatiolaanista 25 ja 30 pienistä määristä voihappoa ja butyraattia 24.
Laktonia 25 (0,85 g, 4,16 millimoolia) liuotettiin tolueeniin (30 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Di-bal-H-liuosta (9 ml, 1,0 M liuos heksaanissa, 9 millimoolia) lisättiin tipoittaan pitäen sisälämpötila -70 °C:een 35 alapuolella koko lisäämisen ajan. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan -78° 19 C:ssa. Lisättiin etikkahappoanhydridiä (5 ml, 53 millimoo-lia) ja seoksen annettiin jatkuvasti sekoittaen saavuttaa huoneenlämpötila yön aikana. Vettä (5 ml) lisättiin reak-tioseokseen ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1 tun-5 nin ajan. MgSCh (40 g) lisättiin sitten ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin, konsentroitiin ja jäännökselle suoritettiin "flash"-kromatografia käyttäen 20 % EtOAc heksaanissa, jolloin saatiin väritön neste 2_6 (0,41 g, 1,86 millimoolia, 10 45 %), joka oli C-4-aseman anomeerien seos.
2-asetoksimetyyli-5-asetoksi-l, 3-oksatiolaania 2_6 (0,40 g, 1,82 millimoolia) liuotettiin 1,2-dikloorietaaniin (40 ml) ja siihen lisättiin silyloitua sytosiinia 12 (0,70 g, 2,74 millimoolia), kaikki yhdellä kertaa, huoneenlämpö-15 tilassa. Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan ja siihen lisättiin SnCl4-liuos (3,0 ml, 1,0 M liuos CH2Cl2:ssa, 3,0 millimoolia), tipoittain, huoneenlämpötilassa. Lisää SnCl4-liuosta (1,0 ml) lisättiin 1 tunnin kuluttua. Reaktiota seurattiin TLC:n avulla. Kytkemisen loppuunsuorittamisen 20 jälkeen liuos konsentroitiin, jäännöstä hierrettiin tri-etyyliamiinin (2 ml) kanssa ja sille suoritettiin "flash"-kromatografia (käyttäen ensin laimentamatonta EtOAc, sitten 20 % etanolia EtOAc:ssa), jolloin saatiin nahanruskea kiinteä aine 2_7 (0,42 g, 1,55 millimoolia, 86 %) . (1H-NMR: 7,73 25 (1H, d, He) J = 7,5 Hz; 6,33 (1H, t, H4·) J = 4,8 Hz; 5,80 (1H, d, H5) J = 7,5 Hz; 4,52 (1H, dd, 1H5·) J = 5,7 ja 12,3 Hz; 4,37 (1H, dd, 1H5·) J = 3,3 ja 12,3 Hz; 3,54 (1H, dd, H2>) J = 5,4 ja 12,0 Hz; 3,10 (1H, dd, 1H3) ; 2,11 (3H, s, CH3) ) .
30 BCH-189:n 5'-asetaattia 21_ (140 mg, 0,52 millimoo- lia) liuotettiin vedettömään metanoliin (10 ml) ja siihen lisättiin natriummetoksidia (110 mg, 2,0 millimoolia) yhtenä annoksena. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes hydrolyysi oli tapahtunut täydellisesti. Hydrolyysi 35 kesti noin 1 tunnin ajan, ja reaktiota seurattiin TLC:n avulla. Loppuunsuorittamisen jälkeen seos sitten konsent- 20 roitiin ja jäännös otettiin etanoliin (2 ml). Etanoliliuok-selle suoritettiin pylväskromatografia käyttäen ensin etyyliasetaattia, sitten 20 % etanolia etyyliasetaatissa, jolloin saatiin valkea vaahto (110 mg, 92 %), jonka NMR-5 spektri oli identtinen autenttisen BCH-189:n 2A spektrin kanssa.

Claims (15)

1. Menetelmä nukleosidi-isomeeriseoksen valmistamiseksi, joka seos käsittää 2',3'-dideoksi-3'-tia-pyri-5 midiininukleosidia, jonka kaava on NHa xV HO-, joka on enantiomeerisesti rikastunut 4'-asemassa, 10 jolloin Y on valittu ryhmästä fluori, kloori, bro mi, jodi, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyyli, karboksialkyyli, tioalkyyli, selenoalkyyli, fenyyli, syk-loalkyyli, sykloalkenyyli, tioaryyli ja selenoaryyli, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vai-15 heet, joissa (a) stereoselektiivinen entsyymi saatetaan reagoimaan laktonin kanssa, jonka kaava on RO~i Λ 20 jossa R on asyylisuojaryhmä, jolloin muodostuu enantiomeerisesti rikastunut 2-hydroximetyyli-5-okso-l,3-oksatiolaani; (b) enantiomeerisesti rikastunut 2-hydroksi- 25 metyyli-5-okso-l,3-oksatiolaani saatetaan reagoimaan pel- kistimen ja karboksyylianhydridin kanssa, jolloin muodostuu enantiomeerisesti rikastunut 2-asyylioksimetyyli-5-asyylioksi-1,3-oksatiolaani; (c) enantiomeerisesti rikastunut 2-asyylioksime- 30 tyyli-5-asyylioksi-l,3-oksatiolaani liitetään silyloituun pyrimidiiniemäkseen SnCl4:n läsnä ollessa, jolloin muodostuu 2' , 3' -dideoksi-4' -asyylioksimetyyli-3' -tia-pyrimidii-nin β-isomeeri; ja (d) 2',3'-dideoksi-4'-asyylioksimetyyli-3'-tia-py- 5 rimidiinista poistetaan suojaryhmä, jolloin muodostuu 2' , 3' -dideoksi-4'-hydroksimetyyli-3'-tia-pyrimidiini.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että silyloidun pyrimidiiniemäksen kaava on x n-Vy zcrtr 10 jolloin X on valittu ryhmästä trialkyylisilyyliok-si ja trialkyylisilyyliamino, Y on valittu ryhmästä fluori, kloori, bromi, jodi, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, 15 hydroksialkyyli, karboksialkyyli, tioalkyyli, selenoalkyy- li, fenyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, tioaryyli ja selenoaryyli, ja Z on trialkyylisilyyli tai t-butyylidi-fenyylisilyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että Y on valittu ryhmästä fluori, kloori, bromi ja jodi.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on fluori.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että Z on trimetyylisilyyli tai t-bu- tyylidifenyylisilyyli.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on trialkyylisilyyliamino.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että steroselektiivinen entsyymi on valittu ryhmästä porsaan maksan esteraasi, sian haiman li-paasi ja subtilisiini.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että steroselektiivinen entsyymi on porsaan maksan esteraasi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R on asyylisuojaryhmä, jonka kaava on i P #WISHS9Bfcf R* jossa R' on alkyyli, jossa on enintään 5 hiiliato- 10 mia.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' on propyyli.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin on valittu ryhmästä di- 15 isobutyylialumiinihydridi (DIBAL-H), natrium-bis(2-metok- sietoksi)alumiinihydridi (RED-AL) ja NaBH4.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylianhydridi on etikkahap-poanhydridi.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enantiomeerisesti rikastunut 2-asyylioximetyyli-5-asyylioksi-l,3-oksatiolaani on 2-ase-toksimetyyli-5-asetoksi-l,3-oksatiolaani.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että suojaryhmän poisto vaiheessa (d) käsittää natriummetoksidin lisäämisen.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä nuk-leosidi-isomeeriseoksen valmistamiseksi, joka seos käsittää 2',3'-dideoksi-3'-tia-pyrimidiininukleosidia, jonka 30 kaava on NHz HO-, °*Y joka on enantiomeerisesti rikastunut 4'-asemassa, jolloin Y on fluori, 5 tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vai heet, joissa (a) stereoselektiivinen entsyymi saatetaan reagoimaan laktonin kanssa, jonka kaava on RO—1 Λ 10-0 10 ® jossa R on ryhmä, jonka kaava on ?........ // #innBf R' 15 jossa R' alkyyli, jossa on enintään 5 hiiliatomia, jolloin muodostuu enantiomeerisesti rikastunut 2-hydroksi-metyyli-5-okso-l, 3-oksatiolaani; (b) enantiomeerisesti rikastunut 2-hydroksime- 20 tyyli-5-okso-l,3-oksatiolaani saatetaan reagoimaan pelkis- timen ja etikkahappoanhydridin kanssa, jolloin muodostuu enantiomeerisesti rikastunut 2-asyylioksimetyyli-5-asyyli-oksi-1,3-oksatiolaani; (c) enantiomeerisesti rikastunut 2-asyylioksime- 25 tyyli-5-asyylioksi-l,3-oksatiolaani liitetään silyloituun 5-fluorisytosiiniin SnCl4:n läsnä ollessa, jolloin muodostuu 2',3'-dideoksi-4'-asyylioksimetyyli-3'-tia-5-fluorisy-tosiinin β-isomeeri; ja (d) 2',3'-dideoksi-4'-asyylioksimetyyli-3'-tia-5- fluorisytosiinistä poistetaan suojaryhmä, jolloin muodostuu 2' , 3' -dideoksi-4' -hydroksimetyyli-3' -tia-5-fluorisyto-siini.
FI20050672A 1990-02-01 2005-06-22 Menetelmä 2´,3´-dideoksi-3´-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi FI121069B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/473,318 US5204466A (en) 1990-02-01 1990-02-01 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US47331890 1990-02-01
PCT/US1991/000685 WO1991011186A1 (en) 1990-02-01 1991-01-31 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US9100685 1991-01-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20050672L FI20050672L (fi) 2005-06-22
FI121069B true FI121069B (fi) 2010-06-30

Family

ID=23879071

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI923446A FI114471B (fi) 1990-02-01 1992-07-30 Menetelmä nukleosidin 2', 3' -dideoksi-3' -tiapyrimidiini beta-isomeerin valmistamiseski
FI20030933A FI116222B (fi) 1990-02-01 2003-06-24 1,3-oksatiolaani
FI20050672A FI121069B (fi) 1990-02-01 2005-06-22 Menetelmä 2´,3´-dideoksi-3´-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi
FI20060622A FI20060622L (fi) 1990-02-01 2006-06-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen beta-2-hydroksimetyyli-5-(5-fluori-sytosin-1-yyli)-1,3-oksatiolaanin valmistamiseksi

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI923446A FI114471B (fi) 1990-02-01 1992-07-30 Menetelmä nukleosidin 2', 3' -dideoksi-3' -tiapyrimidiini beta-isomeerin valmistamiseski
FI20030933A FI116222B (fi) 1990-02-01 2003-06-24 1,3-oksatiolaani

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20060622A FI20060622L (fi) 1990-02-01 2006-06-27 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen beta-2-hydroksimetyyli-5-(5-fluori-sytosin-1-yyli)-1,3-oksatiolaanin valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (8) US5204466A (fi)
EP (3) EP1772151A3 (fi)
JP (6) JPH07618B2 (fi)
KR (2) KR100381705B1 (fi)
AT (1) ATE170750T1 (fi)
AU (6) AU658136C (fi)
BG (1) BG62236B1 (fi)
CA (3) CA2481078C (fi)
DE (4) DE513200T1 (fi)
DK (2) DK0872237T3 (fi)
ES (2) ES2076130T5 (fi)
FI (4) FI114471B (fi)
GR (1) GR950300024T1 (fi)
HU (4) HU227485B1 (fi)
LU (1) LU91073I2 (fi)
MC (1) MC2233A1 (fi)
NL (1) NL300148I2 (fi)
NO (6) NO923014D0 (fi)
RO (1) RO108564B1 (fi)
RU (1) RU2125558C1 (fi)
WO (1) WO1991011186A1 (fi)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
WO1994014802A1 (en) * 1989-02-08 1994-07-07 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US20090239887A1 (en) * 1990-02-01 2009-09-24 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5827727A (en) * 1990-02-01 1998-10-27 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
IE920701A1 (en) * 1991-03-06 1992-09-09 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2637774C (en) 1993-09-10 2011-07-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US6689761B1 (en) 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
DE19514523A1 (de) * 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
PT831852E (pt) 1995-06-07 2007-02-28 Uab Research Foundation Nucleósidos com actividade anti-vírus da hepatite b
EP0938321B1 (en) 1996-06-25 2004-01-14 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
WO1998041522A1 (en) 1997-03-19 1998-09-24 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
US6348587B1 (en) 1998-02-25 2002-02-19 Emory University 2′-Fluoronucleosides
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
KR100691737B1 (ko) * 1998-08-10 2007-03-12 이데닉스(케이만)리미티드 Ｂ형 간염의 치료용 β-Ｌ-2'-데옥시-뉴클레오시드
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
EP1535921A1 (en) 1998-08-12 2005-06-01 Gilead Sciences, Inc. Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
EP1382343B1 (en) * 1998-11-02 2010-02-17 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy to treat hepatitis B virus
IL142983A0 (en) 1998-11-05 2002-04-21 Centre Nat Rech Scient Nucleosides with anti-hepatisis b virus activity
RU2237479C2 (ru) * 1998-11-05 2004-10-10 Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик Нуклеозиды, обладающие активностью против вируса гепатита в
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
EA004767B1 (ru) 1998-12-23 2004-08-26 Шайре Байокем Инк. Аналоги нуклеозида (варианты) и их применение, комбинация и способ лечения вирусных инфекций, фармацевтическая композиция
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6653318B1 (en) * 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
EP1634888A3 (en) 1999-11-12 2007-11-21 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
IL149592A0 (en) * 1999-11-12 2002-11-10 Pharmasset Ltd Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2001272923A1 (en) 2000-05-26 2001-12-11 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US20030166606A1 (en) * 2000-08-09 2003-09-04 Kwan-Hee Kim 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients
WO2002011668A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Kolon Industries, Inc. 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients
US20030228320A1 (en) * 2000-08-18 2003-12-11 Ashdown Martin Leonard Retroviral immunotherapy
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
DE10104231A1 (de) * 2001-01-31 2002-08-08 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen 1,3-Dioxolan-4-on-Derivaten
CA2867970A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
US6858721B2 (en) * 2001-05-01 2005-02-22 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing cytosine nucleoside compounds
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
KR20040101991A (ko) * 2001-12-14 2004-12-03 파마셋, 리미티드 항바이러스성 뉴클레오사이드의 합성에 유용한 중간체의제조
AUPS054702A0 (en) * 2002-02-14 2002-03-07 Immunaid Pty Ltd Cancer therapy
CA2481572A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing .beta.-l-5-fluoro-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidine(.beta.-l-fd4c)
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
KR20050035194A (ko) * 2002-06-28 2005-04-15 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료용 2'-ｃ-메틸-3'-ｏ-ｌ-발린에스테르 리보푸라노실 사이티딘
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
IL166682A0 (en) 2002-08-06 2006-01-15 Pharmasset Ltd Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
CN100536853C (zh) * 2002-09-13 2009-09-09 艾登尼科斯（开曼）有限公司 β-L-2′-脱氧核苷用于治疗抗性HBV株以及联合治疗
CN1849142A (zh) * 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
CA2502625A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dioxolane thymine and combinations for use against resistant strains of hiv
KR20050109918A (ko) * 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
MXPA05010081A (es) 2003-03-24 2005-11-23 Hoffmann La Roche Bencil-piridazinonas como inhibidores de transcriptasa inversa.
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
JP2007527396A (ja) * 2003-06-30 2007-09-27 イデニクス（ケイマン）リミテツド β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドの合成
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
PT1692516E (pt) 2003-10-24 2011-03-07 Immunaid Pty Ltd Método de terapia
KR101157468B1 (ko) * 2004-02-03 2012-07-06 에모리 유니버시티 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
JP4058057B2 (ja) * 2005-04-26 2008-03-05 株式会社東芝 日中機械翻訳装置、日中機械翻訳方法および日中機械翻訳プログラム
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
JP2009515826A (ja) 2005-10-19 2009-04-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニル−アセトアミドｎｎｒｔ阻害剤
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
WO2007075876A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US20090093016A1 (en) * 2006-01-17 2009-04-09 N.V. Organon Selective Enzymatic Hydrolysis of C-Terminal Tert-Butyl Esters of Peptides
US9044509B2 (en) * 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
AU2007237818B2 (en) * 2006-04-18 2012-09-27 Lupin Limited A novel crystalline form of lamivudine
PL2049506T5 (pl) 2006-07-07 2024-09-09 Gilead Sciences, Inc. Modulatory farmakokinetycznych właściwości leków
JP5415957B2 (ja) 2006-12-13 2014-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としての２−（ピペリジン−４−イル）−４−フェノキシ−又はフェニルアミノ−ピリミジン誘導体
EP3150586B1 (en) 2007-02-23 2020-01-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
KR101173892B1 (ko) 2007-06-18 2012-08-16 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
RU2373218C2 (ru) * 2007-08-10 2009-11-20 Роберт Шалвович Бибилашвили 5'-фосфорсодержащие производные 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина новые противовирусные агенты
WO2009052050A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
WO2009069012A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
CN101918394A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷的方法
WO2009107692A1 (ja) 2008-02-29 2009-09-03 株式会社カネカ ２’－水酸基が保護されたリボヌクレオシド誘導体およびその製造方法
US20110288298A1 (en) * 2008-11-12 2011-11-24 Lupin Limited novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same
EA026557B1 (ru) 2008-12-09 2017-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Промежуточные соединения для получения модуляторов толл-подобных рецепторов
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
AU2010251880B2 (en) 2009-05-27 2015-07-30 Biotempus Pty Ltd Methods of treating diseases
EP2454244B1 (en) 2009-07-15 2013-06-26 Lupin Limited An improved process for preparation of efavirenz
WO2011095987A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
EP2739620A1 (en) 2011-08-05 2014-06-11 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
CN102584800A (zh) * 2011-12-16 2012-07-18 四川大学 手性吲哚酮和当归内酯骨架化合物及不对称合成
EP2846788A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Akron Molecules AG Use of compounds for the treatment of pain
EP3235824B1 (en) * 2012-11-16 2019-03-27 University College Cardiff Consultants Limited Mixture of rp/sp gemcitabine-[phenyl-(benzyloxy-l-alaninyl)]-phosphate
NZ709260A (en) 2012-12-21 2016-07-29 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
ES2859102T3 (es) 2013-07-12 2021-10-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
NO2865735T3 (fi) 2013-07-12 2018-07-21
HK1220390A1 (zh) 2013-08-29 2017-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 包括恩曲他滨，替诺福韦，达芦那韦和利托那韦的单位剂型以及包含达芦那韦和利托那韦的单体片剂
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015155673A1 (en) 2014-04-08 2015-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir
NO2717902T3 (fi) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
PT3166607T (pt) 2014-07-11 2022-12-07 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores de tipo toll para o tratamento do vih
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
SI3466490T1 (sl) 2015-04-02 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
WO2017048727A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
GB201610327D0 (en) * 2016-06-14 2016-07-27 Univ Nelson Mandela Metropolitan Process for producing Lamivudine and Entricitabine
WO2018178722A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 The University Of Liverpool Prodrug compositions
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
JPS5839672A (ja) * 1981-09-03 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウラシル誘導体
EP0151189B1 (en) * 1983-07-20 1990-01-31 Teijin Limited Antineoplastic agent
DE3534979A1 (de) * 1985-07-25 1987-01-29 Licentia Gmbh Netzgeraet
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
JPS62501712A (ja) * 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
AU595832B2 (en) * 1985-09-17 1990-04-12 Wellcome Foundation Limited, The Therapeutic nucleosides
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US4963533A (en) * 1986-10-24 1990-10-16 Stichting Rega Vzw (Rega) Therapeutic application of dideoxycytidinene
WO1988007532A1 (en) * 1987-03-24 1988-10-06 Nycomed A.S. 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US4900828A (en) * 1988-05-12 1990-02-13 Hoffmann-Laroche Inc. Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine
CA1318627C (en) * 1988-07-14 1993-06-01 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5106750A (en) * 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
JPH0269469A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ジヒドロフラン誘導体及びその製法
JPH0269476A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ピリミジン誘導体の製法
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
ATE123285T1 (de) * 1988-12-19 1995-06-15 Wellcome Found Antivirale pyrimidin- und purinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische präparate.
WO1994014802A1 (en) * 1989-02-08 1994-07-07 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
CA2023856A1 (en) * 1989-09-26 1991-03-27 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5827727A (en) * 1990-02-01 1998-10-27 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
IT1246983B (it) * 1990-11-13 1994-12-12 Consiglio Nazionale Ricerche L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
IE920701A1 (en) * 1991-03-06 1992-09-09 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9307013D0 (en) * 1993-04-02 1993-05-26 Wellcome Found Therapeutic combinations
SE510803C2 (sv) * 1994-12-13 1999-06-28 Volvo Ab Tryckmediepåverkad manöveranordning
US5639787A (en) * 1995-02-28 1997-06-17 The Center For The Improvement Of Human Functioning Int'l, Inc. Therapeutic method for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
DE69133556D1 (de) 2007-03-08
FI20060622A7 (fi) 2006-06-27
EP0513200B1 (en) 1998-09-09
HUT62566A (en) 1993-05-28
HK1014664A1 (en) 1999-09-30
US6114343A (en) 2000-09-05
DE69130166D1 (de) 1998-10-15
JP2005053893A (ja) 2005-03-03
AU2010201878A1 (en) 2010-05-27
BG96717A (bg) 1993-12-24
EP0513200B2 (en) 2004-04-28
CA2075189A1 (en) 1991-08-02
AU4031995A (en) 1996-04-26
GR950300024T1 (en) 1995-06-30
JP2001352997A (ja) 2001-12-25
ES2279559T3 (es) 2007-08-16
FI114471B (fi) 2004-10-29
AU658136C (en) 2003-06-12
HU227485B1 (en) 2011-07-28
DE513200T1 (de) 1995-07-13
WO1991011186A1 (en) 1991-08-08
KR100188357B1 (ko) 1999-06-01
DE69130166T2 (de) 1999-04-08
JP2002012591A (ja) 2002-01-15
NO970386L (no) 1992-07-30
LU91073I2 (fr) 2004-04-23
JP3844978B2 (ja) 2006-11-15
JP4108645B2 (ja) 2008-06-25
NO20083728L (no) 1992-07-30
FI20060622L (fi) 2006-06-27
RU2125558C1 (ru) 1999-01-27
NO923014L (no) 1992-07-30
NO324979B1 (no) 2008-01-14
NO970385L (no) 1992-07-30
FI20050672L (fi) 2005-06-22
FI923446A0 (fi) 1992-07-30
AU2002300661B2 (en) 2006-06-08
CA2075189C (en) 2004-11-30
US5204466A (en) 1993-04-20
US5914400A (en) 1999-06-22
NL300148I2 (nl) 2004-11-01
JP3530150B2 (ja) 2004-05-24
JPH05505794A (ja) 1993-08-26
EP1772151A2 (en) 2007-04-11
EP0513200A1 (en) 1992-11-19
US5539116A (en) 1996-07-23
DE69130166T3 (de) 2005-04-14
MC2233A1 (fr) 1993-02-23
JP2006141408A (ja) 2006-06-08
DE69133556T2 (de) 2007-08-16
NO970385D0 (no) 1997-01-29
US20050004148A1 (en) 2005-01-06
DK0872237T3 (da) 2007-04-23
AU4474599A (en) 1999-11-11
AU2006207874A1 (en) 2006-09-28
AU698859C (en) 2003-01-30
JP4496377B2 (ja) 2010-07-07
FI20030933A7 (fi) 2003-06-24
RO108564B1 (ro) 1994-06-30
KR100381705B1 (ko) 2003-04-26
FI923446L (fi) 1992-07-30
ES2076130T5 (es) 2004-12-16
AU2006207874B2 (en) 2010-02-11
NO326249B1 (no) 2008-10-27
EP0872237A1 (en) 1998-10-21
ATE170750T1 (de) 1998-09-15
DK0513200T3 (da) 1999-05-25
CA2481078C (en) 2009-12-15
JPH07618B2 (ja) 1995-01-11
CA2481078A1 (en) 1991-08-08
DE122004000015I1 (de) 2004-08-12
HU211300A9 (en) 1995-11-28
DK0513200T4 (da) 2004-07-05
US5210085A (en) 1993-05-11
NO20065640L (no) 1992-07-30
NO970386D0 (no) 1997-01-29
AU698859B2 (en) 1998-11-12
AU658136B2 (en) 1995-04-06
CA2678778A1 (en) 1991-08-08
EP1772151A3 (en) 2007-06-13
EP0872237B1 (en) 2007-01-17
NO923014D0 (no) 1992-07-30
NO2008011I1 (no) 2008-07-28
BG62236B1 (bg) 1999-06-30
JP2001019690A (ja) 2001-01-23
NO2008011I2 (no) 2010-10-18
NL300148I1 (nl) 2004-07-01
ES2076130T3 (es) 1999-03-01
US6153751A (en) 2000-11-28
DE122004000015I2 (de) 2004-11-18
EP0513200A4 (en) 1993-04-07
AU7300491A (en) 1991-08-21
ES2076130T1 (es) 1995-11-01
FI116222B (fi) 2005-10-14
HU9202496D0 (en) 1992-12-28
NO313048B1 (no) 2002-08-05
KR920703582A (ko) 1992-12-18
US5814639A (en) 1998-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI121069B (fi) Menetelmä 2´,3´-dideoksi-3´-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi
EP0869131A1 (en) 5-halo-5-deoxy sorbopyranose compounds
AU715577B3 (en) Method and compositions for the synthesis of BCH-189 and related compounds
HK1014664B (en) Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 121069

Country of ref document: FI