JP6775463B2 - Il−6関連疾患治療用組成物 - Google Patents
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Description
IL−6は、細胞上で二種の蛋白質を介してその生物学的活性を伝達する。一つは、IL−6が結合する分子量約80kDのリガンド結合性蛋白質のIL−6受容体である(非特許文献4、5)。IL−6受容体は、細胞膜を貫通して細胞膜上に発現する膜結合型の他に、主にその細胞外領域からなる可溶性IL−6受容体としても存在する。
もう一つは、非リガンド結合性のシグナル伝達に係わる分子量約130kDの膜蛋白質gp130である。IL−6とIL−6受容体はIL−6/IL−6受容体複合体を形成し、次いでgp130と結合することにより、IL−6の生物学的活性が細胞内に伝達される(非特許文献6)。
IL−6阻害剤は、IL−6の生物学的活性の伝達を阻害する物質である。これまでに、IL−6に対する抗体(抗IL−6抗体)、IL−6受容体に対する抗体(抗IL−6受容体抗体)、gp130に対する抗体(抗gp130抗体)、IL−6改変体、IL−6又はIL−6受容体部分ペプチド等が知られている。
抗IL−6受容体抗体に関しては、いくつかの報告がある(非特許文献7、8、特許文献1〜3)。その一つであるマウス抗体PM−1(非特許文献9)の相捕性決定領域(CDR;complementarity determining region)をヒト抗体へ移植することにより得られたヒト化PM−1抗体が知られている(特許文献1)。
現在IL−6受容体に対する抗体であるTOCILIZUMABが関節リウマチ、キャッスルマン病などの炎症性疾患の治療に用いられており(非特許文献10)、さらには視神経脊髄炎(NMO)といった疾患においても効果が確認されている(非特許文献11)。
また、IL−6抗体による重症筋無力症に対する治療効果といったものも報告されている(非特許文献12)
なお、本出願の発明に関連する先行技術文献情報を以下に示す。
即ち、本発明者らは、所定の投与量、投与方法による投与を行う医薬組成物を用いることにより抗抗体の発生を抑え、IL−6関連疾患を治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。
〔1〕IL−6阻害剤を有効成分とするIL−6関連疾患治療用医薬組成物であって、通常投与量と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い間隔で複数回投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与されることを特徴とする、医薬組成物。
〔2〕前記通常投与間隔が3〜5週間であることを特徴とする、〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕前記通常投与間隔が4週間であることを特徴とする、〔1〕に記載の医薬組成物。
〔4〕前記通常投与間隔よりも短い間隔で複数回投与される短間隔投与期間の投与間隔が1〜2週間であることを特徴とする、〔1〕乃至〔3〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔5〕前記通常投与間隔よりも短い間隔で複数回投与される短間隔投与期間の投与間隔が2週間であることを特徴とする、〔1〕乃至〔3〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔6〕前記短間隔投与期間が初回投与開始時から4週間であることを特徴とする、〔1〕乃至〔5〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔7〕前記通常投与における投与量が50〜800mg/回であることを特徴とする、〔1〕乃至〔6〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔8〕前記通常投与における投与量が120mg/回であることを特徴とする、〔1〕乃至〔7〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔9〕前記IL−6阻害剤がIL−6受容体抗体である、〔1〕乃至〔8〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔10〕前記IL−6受容体抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体のいずれかである、〔9〕に記載の医薬組成物。
〔11〕前記IL−6受容体抗体が、配列番号:1の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号:2の配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体である、〔9〕に記載の医薬組成物。
〔12〕前記IL−6受容体抗体が、配列番号:3の配列を有する重鎖及び配列番号:4の配列を有する軽鎖を含む抗体である、〔9〕に記載の医薬組成物。
〔13〕前記IL−6受容体抗体がSA237である、〔9〕に記載の医薬組成物。
〔14〕前記IL−6関連疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、クローン病、lymphoma、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎病、Still病、アミロイドーシス、多発性硬化症、移植、加齢黄斑変性症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、IgA 腎症、変形性関節症、喘息、糖尿病性腎症、GVHD、子宮内膜症、肝炎(NASH)、心筋梗塞、動脈硬化、セプシス、骨粗しょう症、糖尿病、多発性骨髄腫、前立腺癌、腎癌、B-cell non-Hodgkin's、膵癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌カケクシア、癌神経浸潤、心筋梗塞、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生、ぶどう膜炎、慢性甲状腺炎、遅延性過敏症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、中皮腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、汎ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神経炎、糖尿病網膜症、増殖硝子体網膜症、ドライアイ、術後炎症、視神経脊髄炎、重症筋無力症、または肺高血圧症である、〔1〕乃至〔13〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔15〕皮下投与製剤である、〔1〕乃至〔14〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔16〕通常投与と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い間隔で複数回投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与されることを特徴とする、IL−6阻害剤を投与する工程を含む、IL−6関連疾患を治療する方法。
〔17〕通常投与と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い間隔で複数回投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与されることを特徴とする、IL−6関連疾患を治療するためのIL−6阻害剤。
〔18〕通常投与と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い間隔で複数回投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与されることを特徴とする、IL−6関連疾患治療剤の製造のためのIL−6阻害剤の使用。
本発明は、IL−6関連疾患の治療に用いられる医薬組成物あるいは投与レジメンに関する。
本発明のIL−6阻害剤としては、例えば抗IL−6抗体、抗IL−6受容体抗体、抗gp130抗体、IL−6改変体、可溶性IL−6受容体改変体あるいはIL−6又はIL−6受容体の部分ペプチドおよび、これらと同様の活性を示す低分子物質が挙げられるが、特に限定されるものではない。本発明のIL−6阻害剤としては、好ましくはIL−6受容体を認識する抗体を挙げることが出来る。
本発明で使用される抗IL−6抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル又はモノクローナル抗体として得ることができる。本発明で使用される抗IL−6抗体として、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体としては、ハイブリドーマによって産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主によって産生されるものがある。この抗体はIL−6と結合することにより、IL−6のIL−6受容体への結合を阻害してIL−6の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。
このような抗体としては、MH166(Matsuda, T. et al., Eur. J. Immunol. (1988) 18, 951-956)やSK2抗体(Sato, K. et al., 第21回 日本免疫学会総会、学術記録(1991)21, 166)等が挙げられる。
具体的には、抗IL−6抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL−6は、Eur. J. Biochem (1987) 168, 543-550 、J. Immunol.(1988)140, 1534-1541 、あるいはAgr. Biol. Chem.(1990)54, 2685-2688に開示されたIL−6遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL−6の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL−6蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL−6蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL−6蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、MR16-1抗体(Tamura, T. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90, 11924-11928)、PM-1抗体 (Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906)、AUK12-20抗体、AUK64-7抗体あるいはAUK146-15抗体(国際特許出願公開番号WO 92-19759)などが挙げられる。これらのうちで、ヒトIL−6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはPM-1抗体が例示され、またマウスIL−6受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはMR16-1抗体が挙げられる。
具体的には、抗IL−6受容体抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトIL−6受容体は、欧州特許出願公開番号EP 325474に、マウスIL−6受容体は日本特許出願公開番号特開平3-155795に開示されたIL−6受容体遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
IL−6受容体の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のIL−6受容体蛋白質を公知の方法で精製し、この精製IL−6受容体蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、IL−6受容体を発現している細胞やIL−6受容体蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
このような抗体としては、AM64抗体(特開平3-219894)、4B11抗体および2H4抗体(US 5571513)B-S12抗体およびB-P8抗体(特開平8-291199)などが挙げられる。
具体的には、モノクローナル抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるgp130は、欧州特許出願公開番号EP 411946に開示されたgp130遺伝子/アミノ酸配列を用いることによって得られる。
gp130の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中又は、培養上清中から目的のgp130蛋白質を公知の方法で精製し、この精製gp130蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、gp130を発現している細胞やgp130蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。
感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗原を哺乳動物の腹腔内又は皮下に注射することにより行われる。具体的には、感作抗原をPBS(Phosphate-Buffered Saline)や生理食塩水等で適当量に希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺乳動物に4〜21日毎に数回投与するのが好ましい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができる。
このように免疫し、血清中に所望の抗体レベルが上昇するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞が取り出され、細胞融合に付される。細胞融合に付される好ましい免疫細胞としては、特に脾細胞が挙げられる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、センダイウィルス(HVJ)等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
当該ハイブリドーマは、通常の選択培養液、例えば、HAT培養液(ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養液)で培養することにより選択される。当該HAT培養液での培養は、目的とするハイブリドーマ以外の細胞(非融合細胞)が死滅するのに十分な時間、通常数日〜数週間継続する。ついで、通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生するハイブリドーマのスクリーニングおよびクローニングが行われる。
このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可能である。
例えば、抗IL−6受容体抗体産生ハイブリドーマの作製は、特開平3-139293に開示された方法により行うことができる。PM-1抗体産生ハイブリドーマをBALB/cマウスの腹腔内に注入して腹水を得、この腹水からPM-1抗体を精製する方法や、本ハイブリドーマを適当な培地、例えば、10%ウシ胎児血清、5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製)含有RPMI1640培地、ハイブリドーマSFM培地(GIBCO-BRL製)、PFHM-II培地(GIBCO-BRL製)等で培養し、その培養上清からPM-1抗体を精製する方法で行うことができる。
具体的には、目的とする抗体を産生する細胞、例えばハイブリドーマから、抗体の可変(V)領域をコードするmRNAを単離する。mRNAの単離は、公知の方法、例えば、グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 )、AGPC法(Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等により全RNA を調製し、mRNA Purification Kit (Pharmacia製)等を使用してmRNAを調製する。また、QuickPrep mRNA Purification Kit(Pharmacia製)を用いることによりmRNAを直接調製することができる。
目的とする抗体のV領域をコードするDNAが得られれば、これを所望の抗体定常領域(C領域)をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。又は、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。
具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域(FR; framework region)を連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる(欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照)。
CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい(Sato, K.et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。
キメラ抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の可変領域とヒト抗体由来のC領域からなり、またヒト化抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の相補性決定領域とヒト抗体由来のフレームワーク領域およびC領域からなり、両者はヒト体内における抗原性が低下しているため、本発明に使用される抗体として有用である。
また、ヒト抗体の取得方法としては先に述べた方法のほか、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することもできる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に周知であり、WO 92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388を参考にすることができる。
また、その他に本発明で使用される抗体発現に使用できるプロモーター/エンハンサーとして、レトロウィルス、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、シミアンウィルス40(SV40)等のウィルスプロモーター/エンハンサーやヒトエロンゲーションファクター1α(HEF1α)などの哺乳類細胞由来のプロモーター/エンハンサーを用いればよい。
例えば、SV40プロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mulliganらの方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114) 、また、HEF1αプロモーター/エンハンサーを使用する場合、Mizushimaらの方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 )に従えば容易に実施することができる。
抗体分泌のためのシグナル配列としては、大腸菌のペリプラズムに産生させる場合、pelBシグナル配列(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379-4383)を使用すればよい。ペリプラズムに産生された抗体を分離した後、抗体の構造を適切にリフォールド(refold)して使用する(例えば、WO96/30394を参照)。
哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
これらの動物又は植物に抗体遺伝子を導入し、動物又は植物の体内で抗体を産生させ、回収する。例えば、抗体遺伝子をヤギβカゼインのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードする遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。抗体遺伝子が挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はその子孫が産生する乳汁から所望の抗体を得る。トランスジェニックヤギから産生される所望の抗体を含む乳汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェニックヤギに使用してもよい。(Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702)。
また、カイコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を挿入したバキュロウィルスをカイコに感染させ、このカイコの体液より所望の抗体を得る(Maeda, S. et al., Nature (1985) 315, 592-594)。さらに、タバコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を植物発現用ベクター、例えばpMON530に挿入し、このベクターをAgrobacterium tumefaciensのようなバクテリアに導入する。このバクテリアをタバコ、例えばNicotiana tabacumに感染させ、本タバコの葉より所望の抗体を得る(Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.(1994)24, 131-138)。
具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる(例えば、Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137参照)。
また、一旦scFvをコードするDNAが作製されれば、それらを含有する発現ベクター、および該発現ベクターにより形質転換された宿主を常法に従って得ることができ、また、その宿主を用いて常法に従って、scFvを得ることができる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
例えば、上記アフィニティークロマトグラフィー以外のクロマトグラフィー、フィルター、限外濾過、塩析、透析等を適宜選択、組み合わせれば、本発明で使用される抗体を分離、精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらのクロマトグラフィーはHPLC(High performance liquid chromatography)に適用し得る。また、逆相HPLC(reverse phase HPLC)を用いてもよい。
具体的には、IL−6のアミノ酸配列を公知の分子モデリングプログラム、たとえば、WHATIF(Vriend et al., J. Mol. Graphics (1990) 8, 52-56 )を用いてその二次構造を予測し、さらに置換されるアミノ酸残基の全体に及ぼす影響を評価することにより行われる。適切な置換アミノ酸残基を決定した後、ヒトIL−6遺伝子をコードする塩基配列を含むベクターを鋳型として、通常行われるPCR法によりアミノ酸が置換されるように変異を導入することにより、IL−6改変体をコードする遺伝子が得られる。これを必要に応じて適当な発現ベクターに組み込み、前記組換え型抗体の発現、産生及び精製方法に準じてIL−6改変体を得ることができる。
IL−6改変体の具体例としては、Brakenhoff et al., J. Biol. Chem. (1994) 269, 86-93 、及びSavino et al., EMBO J. (1994) 13, 1357-1367 、WO 96-18648 、WO96-17869に開示されている。
具体的には、「続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成(監修:矢島治明、廣川書店、1991年)」に記載の方法に準じて行えばよい。固相合成法としては、例えば有機溶媒に不溶性である支持体に合成しようとするペプチドのC末端に対応するアミノ酸を結合させ、α-アミノ基及び側鎖官能基を適切な保護基で保護したアミノ酸をC末端からN末端方向の順番に1アミノ酸ずつ縮合させる反応と樹脂上に結合したアミノ酸又はペプチドのα-アミノ基の該保護基を脱離させる反応を交互に繰り返すことにより、ペプチド鎖を伸長させる方法が用いられる。固相ペプチド合成法は、用いられる保護基の種類によりBoc法とFmoc法に大別される。
IL−6部分ペプチド及びIL−6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US5210075に開示されている。
特許文献(WO2010/035769)に記載のIL−6受容体抗体であるSA237(特許文献WO2010/035769中では配列番号:26(本明細書では配列番号:3)の配列を有する重鎖及び配列番号:29(本明細書では配列番号:4)の配列を有する軽鎖を含む抗体)を、前記特許文献の記載にしたがって作製した。できた抗体を用いて、特許文献WO2011/090088に記載の方法により皮下投与製剤として調整した。
日本人及び白人健康成人男性を対象にSA237を皮下投与した際の安全性、忍容性、薬物動態及びバイオアベイラビリティを確認した。本試験では48例の日本人にSA237の皮下または点滴静脈内投与、24例の白人にSA237の皮下投与を実施した。24例までのSA237の単回投与時の安全性及び忍容性は概ね良好であった。60mg及び120mgの皮下投与時の絶対バイオアベイラビリティはそれぞれ64.6%及び69.4%であった。SA237を投与された72例中39例において抗SA237抗体の産生が確認された。
以下の基準を満たす患者を被験者として選択した。
(1)アメリカリウマチ学会(ACR)の1987年分類基準によって、関節リウマチ(RA)と診断される患者
(2)RAの罹病期間が6カ月以上の患者
(3)治験薬投与開始前2週間以内の検査においてCRP(C反応性タンパク質)が施設基準値上限を超える患者
(4)同意取得時において年齢20歳以上の患者
(5)文書で本人より治験参加の同意が得られている患者
(6)治験薬投与開始前16週間以降にMTX(メトトレキサート)による治療が実施されていない患者
(7)治験薬投与開始前12週間以降に(標準的なコレスチラミン療法又は活性炭による薬剤除去を実施された場合は、治験薬投与開始前4週間以降)にレフルノミドによる治療が実施されていない患者
(8)治験薬投与開始前4週間以降に上記以外のDMARD又は免疫抑制剤による治療が実施されていない患者
(9)治験薬投与開始前2週間以降にプレドニゾロン換算1日10mgを超える治療が実施されていない患者
主要評価期間では、SA237 120mgを0、2、4週に投与し、8週時以降はグループA、B、Cそれぞれ120、60、30mgを4週間隔で16週時まで投与し、その後、原則としてグループA、B、Cはそれぞれ血清中SA237濃度が検出限界未満になると予想される32、28、24週時まで観察(抗SA237抗体測定を含む)を実施した。
継続投与期間では、SA237 120mgを0、2、4週時に投与し、8週時以降は120mgを4週間隔で20週時まで投与し、32週時まで観察を実施した。
尚、被験薬は1バイアル中に120mgのSA237を含有する液1.0 mLを充てんしたものである。添加剤としてL−ヒスチジン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールを含有し、pHは5.5〜6.5となっている。また、投与は原則、腹部に皮下投与で行った。
評価方法:観察・検査は、表2及び表3に従い、観察・検査を行った。特に規定がない場合は治験薬投与前に実施した。既定の主要評価期間を完了していなくても、継続投与期間初回投与後または継続投与期間の初回投与同日となる場合は、以後の主要評価期間の観察・検査は実施不要とした。なお、試験期間について、以下のように定義した。
主要評価期間:治験薬の初回投与日から、原則としてグループA、B、Cはそれぞれ血清中SA237濃度が消失すると予想される32、28、24週時までの観察・検査とする。ただし、これ以前に血清中SA237濃度が検出限界未満であることが確認され継続投与を開始した場合は、継続投与期間の初回投与前の観察・検査までとする。
継続投与期間:主要評価期間の終了後、継続投与の初回投与開始日から、継続投与期間24週時の観察・検査までとする。
後観察期間:継続投与期間の24週時の観察・検査終了後から、32週時までとする。
結果:本試験における薬力学的評価のグラフを図2、図3に示す。血清中SA237濃度が一定に保たれていた主要評価期間のグループAの8週時〜20週時及び継続投与8週時〜24週時では、血清中sIL−6R濃度もほぼ一定に維持されていた。一方、主要評価期間のグループB及びグループCの8週時以降は、SA237濃度の低下に伴いIL−6阻害のPDマーカーである血清中sIL−6R濃度は低下した。
主要評価期間のIL−6阻害のPDマーカーであるCRPは、グループAでは4週時から20週時まで半数程度の被験者で定量下限値(0.005mg/dL)未満であり、平均値においても0.01mg/dL付近と低値で推移した。グループBでは16週時以降に、グループCでは8週時以降に0.1mg/dL以上まで上昇した。CRP正常化(0.3mg/dL以下)の割合においても、平均値の推移と同様の傾向であり、4週時に各グループで81.8〜90.9%となった後、8週時に比べて20週時では、グループAが100%で変わらず、グループBが81.8%から80.0%で同程度であり、グループCでは90.9%から33.3%に減少した。ほとんどの被験者、時点で血清中SA237濃度が定量できる濃度(0.2μg/mL)以上であれば、CRPはベースライン値から低下していると考えられた。
評価方法:DAS28(Modified disease activity score based on 28 joint counts)は関節リウマチの活動性を評価する指標であり、観察対象の28関節における圧痛関節数(TJC)、腫脹関節数(SJC)並びに、ESR、「被験者による全般評価」を用いて以下の計算式より算出し、投与開始から最終観察日までの推移を検討した。グループごと、時期ごとに要約統計量(平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値)を算出した。また、臨床的寛解率を算出した。
ACR20%、50%、70%改善基準は以下のとおり評価した。
抗SA237抗体が認められたのはグループB及びグループCの各1例計2/33例であった。この2例では、抗SA237抗体検出後の継続投与期間中の血清中SA237濃度は定量下限値未満であり、抗体が検出された時期以降、SA237投与による可溶性IL−6受容体(sIL−6R)濃度上昇及びCRP濃度低下は認められず、DAS28、CDAI及びSDAIが上昇した。また、この2例に抗体検出後認められた有害事象は重症度が軽度の糖尿病1件であった。本事象は、アレルギー反応ではなく、合併症の悪化であった。両被験者とも抗体検出後繰り返しSA237の投与を受けたものの、安全性上の問題は認められなかった。
RA患者を対象として、SA237 120mgを2週間隔で3回投与後、8週時以降4週間隔で120mgを3回投与したとき、4週時〜最終投与4週後まで安定した血清中薬物濃度が維持され、それによる血清中sIL−6R濃度の高値及びCRPの低値、ならびにDAS28を含むいずれの有効性評価項目の安定した改善が認められた。本治験全体での抗SA237抗体検出頻度は6.1%(2/33例)であり、抗SA237抗体検出例では、抗SA237抗体検出時以降、血清中SA237濃度低下を認めたものの、安全性における問題は認められず、許容しうる範囲であった。以上から、本投与方法において安全性上懸念される問題は認められなかった。
Claims (4)
- 配列番号:3の配列を有する重鎖及び配列番号:4の配列を有する軽鎖を含むIL−6受容体抗体を有効成分とするIL−6関連疾患の治療用もしくは予防用の皮下投与製剤であって、通常投与量と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い投与間隔で複数回投与される短間隔投与期間により免疫寛容が誘導され、ここで、前記短間隔投与期間の投与間隔が2週間であり、前記短間隔投与の後に通常投与され、前記通常投与量が120mg/回である、製剤。
- 前記IL−6受容体抗体がSA237である、請求項1に記載の製剤。
- 前記IL−6関連疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、クローン病、lymphoma、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎病、Still病、アミロイドーシス、多発性硬化症、移植、加齢黄斑変性症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、IgA 腎症、変形性関節症、喘息、糖尿病性腎症、GVHD、子宮内膜症、肝炎(NASH)、心筋梗塞、動脈硬化、セプシス、骨粗しょう症、糖尿病、多発性骨髄腫、前立腺癌、腎癌、B-cell non-Hodgkin's、膵癌、肺癌、食道癌、大腸癌、癌カケクシア、癌神経浸潤、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生、ぶどう膜炎、慢性甲状腺炎、遅延性過敏症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、中皮腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、汎ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩炎症、視神経炎、糖尿病網膜症、増殖硝子体網膜症、ドライアイ、術後炎症、視神経脊髄炎、重症筋無力症、または肺高血圧症である、請求項1または2に記載の製剤。
- ヒト投与用である、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の製剤。
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