JP3381220B2 - 急性疾患の処置のための製薬学的組成物 - Google Patents

急性疾患の処置のための製薬学的組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は製剤の舌下投与用の迅速作用性製薬学的組成
物、そのような組成物の製造方法、およびそのような組
成物の使用による急性疾患の処置方法に関する。 発明の背景 急性および／または重篤疾患は救急処置または入院の一
般的な原因である。このタイプの最も一般的な疾患の一
つは急性または突破性疼痛である。癌患者では、疼痛は
普通は非−ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）および
阿片類を単独でまたは組み合わせて用いて処置される。
オピオイドを必要とする癌による疼痛患者には普通は遅
延放出性阿片類（遅延放出性モルヒネまたはケトベミド
ン(ketobemidone)または経皮フェンタニル(fentanyl)）
が与えられる。癌による疼痛の顕著な特徴は不適切な鎮
痛期間である（突破性疼痛）。最も頻繁に、それらは患
者の身体的活動の増加による。しかしながら、長期作用
性鎮痛薬の増加する時間偶発性投与量の投与による突破
性疼痛の処置は例えば過剰な鎮静、悪心、および便秘の
如き副作用を引き起こす。
【０００２】急速作用性置を必要とする他の疾患および
症状は、例えば、肺水腫、胃食道逆流、不眠症および腎
石症である。
【０００３】現在入手可能な経口的、直腸的、または舌
下調合物は急性疾患を調節するのにあまり適していない
比較的長い開始時間または不規則的な吸収特性を有す
る。
【０００４】急性の手術による／手術後のまたは外傷に
よる／外傷後の疼痛並びに重篤疾病（例えば心筋梗塞、
腎石症、など）による疼痛の症状は普通は、鎮痛の急速
な開始を得るために（静脈内または筋肉内投与により）
非経口的に投与されるオピオイド鎮痛薬で処置される。
そのような場合には、急速な開始の経口的方法も治療的
にかなり関心がもたれている。他の急性疾患の処置のた
めにも、非経口的または直腸用の代わりに経口投与する
ことができる迅速作用性療組成物を提供することはかな
り関心がもたれている。
【０００５】しかしながら、経口投与することが有利で
あろう多くの製薬学的活性剤は飲み込みに適していな
い。例えば、それらは胃腸液により不活性化されるかも
しれず、水性媒体中の低い溶解度のために遅延活性を有
するかもしれず、または胃腸酵素による代謝に対して非
常に敏感であるかもしれずそしてペプチドホルモン類に
例示されるように劣悪な吸収性を有するかもしれない。
従って、活性成分を口腔粘膜を通して吸収するように処
理することがより好ましい。ここでは、最も好ましい投
与方法は舌下経路による。この投与では、製薬学的組成
物の投与量単位が舌の下に置かれ、そして活性化合物は
周囲の粘膜を通して吸収される。しかしながら、この投
与方法では、患者が唾液を飲み込むことにより薬品を飲
み込む危険が良く知られている。
【０００６】急性疼痛の処置のためには、フェンタニ
ル、すなわちＮ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）
−プロピオンアニリドまたはその製薬学的に許容可能な
塩類を使用することができる。この化合物はオピオイド
作用薬でありそして例えばモルヒネおよびメペリジン(m
eperidine)の如き阿片類の薬力学的効果の多くを共有す
る。しかしながら、これらの阿片類と比べると、フェン
タニルは催眠活性をほとんど示さず、ヒスタミン放出を
ほとんど誘発せず、しかも呼吸低下はより短期間であ
る。フェンタニルは静脈内、口腔（ロゼンジー経粘膜）
および経皮投与用に商業的に入手可能である。
【０００７】フェンタニルの非経口的投与後に、その鎮
痛作用はモルヒネおよびメペリジンのものより急速で且
つ長くない。静脈投与後の鎮痛の開始は迅速である。数
分以内にピーク鎮痛が得られる。例えば Farrar et a
l., J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90(8), p. 611-616
により記載されているように、ロゼンジによる経口腔
投与後に、ロゼンジの消費は普通は３０分間以内に完了
しそして２０分後にピーク血漿濃度が現れる。鎮痛は５
〜１５分以内に現れそして約２０〜５０分でピークに達
する。これは胃腸吸収用の経口投与より改良を与える
が、より迅速な鎮痛の開始が患者に実質的な利点を与え
るであろう。さらに、実質的な量のロゼンジで投与され
るフェンタニルが患者により飲み込まれる。これは望ま
しくなくそして過剰量の薬品の投与をもたらし、それは
副作用を引き起こすかもしれない。 発明の目的 本発明の１つの目的は、１種もしくは複数の薬理学的に
有効な血漿水準を投与後の短い時間内に与えるような方
法で少なくとも１種の製薬学的活性剤を経口投与するこ
とによる急性疾患の処置を提供することである。
【０００８】本発明の他の目的はこの目的に適する製薬
学的組成物を提供することである。
【０００９】本発明の別の目的はそのような組成物の製
造方法を提供することである。
【００１０】本発明の他の目的は生理的有効投与量の急
性疾患の処置で有用な少なくとも１種の製薬学的活性化
合物を含有する舌下投与用の薬品の製造方法を提供する
ことである。 図面の記述 添付図面の唯一の図は本発明に従う組成物中の活性剤の
バイオアベイラビリティの試験結果を示す。それは投与
後の時間に対する剤の血漿濃度を示すダイアグラムであ
る。 発明の要旨 本発明によると、急性疾患の経口処置は薬理学的に有効
な量の少なくとも１種の製薬学的活性剤を含んでなる処
方された混合物の舌下投与を含んでなる。該１種もしく
は複数の剤は生物付着(bioadhesion)および／または粘
膜付着(mucoadhesion)促進化合物と組み合わせて舌下投
与される。
【００１１】さらに本発明によると、薬理学的に有効な
量の少なくとも１種の製薬学的活性剤を含んでなる舌下
投与用の単一投与量製薬学的組成物も提供される。該組
成物も生物付着または粘膜付着促進化合物を含有する。
この組成物は飲み込まれる唾液による過誤の薬品吸収を
減少させそして少量の該１種もしくは複数の剤の投与を
可能にする。従って、それは副作用の危険性並びに治療
応答のイントラページェント(intrapatient)およびイン
ターペーシェント(interpatient)バリエーション(varia
tion)を減少させる。それにより、薬品蓄積の危険性が
減じられ、製剤調合物を急性疾患に罹っている患者にお
ける繰り返し投与に良く適するようにする。
【００１２】本発明の製薬学的組成物中に含有される１
種もしくは複数の活性剤の量は明らかに多くの因子に依
存し、それらは処置を行う医師により評価されるべきで
ある。そのような因子の中には、使用される特定の剤お
よび処置しようとする疾患のタイプ、患者の医学的状
態、などが挙げられる。
【００１３】フェンタニルが急性または突破性疼痛の処
置用に使用される場合には、本発明の組成物は０．０５
〜２０重量％のフェンタニルまたはその製薬学的に許容
可能な塩類の１種を含有すべきである。より好ましく
は、組成物は０．０５〜５重量％、そして特に０．１〜
１重量％のフェンタニルを含有する。含有量は１投与量
単位の組成物、例えば錠剤中のフェンタニルの量として
表示することもできる。この場合には、投与量単位は
０．０５〜２０ｍｇ、そして好ましくは０．１〜５ｍｇ
のフェンタニルを含有すべきである。フェンタニルが塩
の形態で使用される場合には、これらの百分率および量
をそれに応じて再計算すべきである。
【００１４】さらに本発明によると、舌下組成物は１種
もしくは複数の微粒形態の製薬学的活性剤でコーテイン
グされた１種もしくはそれ以上の生物付着および／また
は粘膜付着担体物質の処方された混合物を含んでなる。
【００１５】本発明に従う組成物をヨーロッパ特許ＥＰ
０ ３２４ ７２５に開示された迅速溶解性の処方さ
れた混合組成物を調合するための技術の使用により調合
することが好ましい。これらの組成物では、微細に分散
された状態の薬品が実質的により大きい担体粒子の表面
を被覆する。そのような組成物は水中で迅速に崩壊し、
それによりそれらの微小な薬品粒子の内容物を分散させ
る。
【００１６】しかしながら、迅速薬物溶解のための処方
された混合物を使用するこの先行技術は、従来の経口薬
物療法のために、すなわち飲み込まれる固体投与量形態
用に適していることだけがこれまで報告されていた。そ
のような調合物に関しては、薬物粒子の溶解は胃の中
で、すなわち薬物粒子を溶解させうる比較的大量の液体
が存在する環境の中で起こる。先行技術文献の全てにお
いて、処方された混合物の溶解試験は大量、典型的には
１リットルの水を用いて行われていた。溶媒として利用
可能な液体の量が数ミリリットルに制限されるような舌
下投与のための処方された混合物を使用する可能性は実
施可能なアプローチとして考えられなかった。従って、
固体投与形態調合物および投与経路の本発明の形態が陽
性で且つ有用な結果を与えることは予期されなかった。
そのような処方された混合物では、１種もしくは複数の
活性剤は１０μｍより小さい平均粒子寸法を有する。当
業者に既知であるように、この寸法は例えば乾燥ふるい
わけ分析により直接的に得られるように重量基準で決め
られる。
【００１７】生物付着および／または粘膜付着促進剤が
本発明に従う担体粒子にさらに加えられる。生物付着お
よび／または粘膜付着促進剤は１種もしくは複数の活性
剤を口粘膜に付着させる際に有効でありそして、さら
に、水との接触で膨潤し且つ膨張する性質を有すること
ができ、そしてその結果として唾液により湿らされた時
に錠剤または担体粒子を崩壊させる。生物／粘膜付着(b
io/mucoadhesion)促進剤は担体粒子の表面上に存在して
いなければならないが、場合によっては以下に記載され
ているようにこれらの粒子内に存在していてもよい。
【００１８】「粘膜付着」という表現は、例えば口腔中
のように粘液により覆われている粘膜に対する付着を示
すことを意味するが、「生物付着」という表現はより一
般的に粘液により覆われていない粘膜を包含する生物学
的表面に対する付着を示すことを意味する。これらの表
現は一般的には定義として重複し、そして普通は相互変
換可能に使用することができるが、「生物付着性」とい
う表現は、幾分広い範囲を有する。本明細書および請求
の範囲では、これらの二つの表現は本発明の目的に関し
ては同じ目的で機能し、そしてこれは共通用語「生物／
粘膜付着」の使用により表現される。
【００１９】適切には、担体粒子は全組成物を基準とし
て０．１〜２５重量％の生物／粘膜付着促進化合物を含
有する。実際には、１重量％より少ない含有量は不十分
な生物／粘膜付着効果を与えることが見いだされた。生
物／粘膜付着促進剤含有量の好ましい範囲は１〜１５重
量％である。
【００２０】生物／粘膜付着促進剤が重合体状物質、好
ましくは５，０００より大きい平均分子量（重量平均）
を有する物質であることが好ましい。粘膜付着促進剤界
面の水分付与水準が生物／粘膜付着力の発生において重
要である。従って、重合体の膨潤が速ければ速いほど、
生物／粘膜付着の開始は速くなる。生物付着化合物の水
分付与はそれらを本発明に従う吸収促進剤として有用に
する。
【００２１】好ましくは、担体粒子寸法は５０〜７５０
μｍ、そしてより好ましくは１００〜６００μｍであ
る。上記の範囲外にある粒子寸法を使用することもでき
るが、そのような寸法を有する粒子から製薬学的調合物
を調合する時には実用的な困難に遭遇する。使用される
担体は、製薬学的に許容可能であり、水中に高度に可溶
性であり、且つ生物／粘膜付着促進剤を加えるために適
する粒子中に調合することができるいずれかの物質を含
んでなることができる。多くのそのような物質が当業者
に既知である。適する例として、炭水化物、例えば糖、
マンニトールおよびラクトース、または製薬学的に許容
可能な無機塩類、例えば塩化ナトリウムもしくは燐酸カ
ルシウム、が挙げられる。
【００２２】本発明の一つの特に好ましい面によると、
担体は崩壊促進剤も含んでなる。崩壊促進剤は、それが
一部を形成する製薬学的組成物が錠剤に圧縮される時に
容易に破砕された破壊される脆い物質を意味する。生物
／粘膜付着促進剤も担体中に導入され並びに担体表面に
加えられ、生物／粘膜付着促進剤の別の表面が水分付与
用に露呈される。この効果は生物／粘膜付着促進剤が崩
壊剤としても機能する時に特に顕著である。マンニトー
ルおよびラクトースが崩壊促進剤として特に適すること
が見いだされた。
【００２３】組成物に対する製薬学的に許容可能な界面
活性剤の添加も本発明の好ましい特徴である。界面活性
剤の増加した湿潤効果が担体粒子の水分付与を促進さ
せ、それが生物／粘膜付着の開始をより速める。界面活
性剤は微細に分散された形態であり且つ１種もしくは複
数の活性剤と密に混合されなければならない。界面活性
剤の量は組成物の０．５〜５重量％、そしてより好まし
くは０．５〜３重量％であるべきである。
【００２４】適する界面活性剤の例としては、ラウリル
硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、肝汁酸塩類および
これらの混合物が挙げられる。
【００２５】当該技術で既知の種々の重合体を生物／粘
膜付着促進剤として使用することができる。これらの重
合体性質の他に、それらの膨潤能力が重要である。他方
で、それらが水中に実質的に不溶性であることも重要で
ある。水または唾液との接触時のそれらの容量による膨
潤係数は好ましくは少なくとも１０であるべきである
が、少なくとも２０の係数がより好ましい。そのような
生物／粘膜付着促進剤の例はセルロース誘導体、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒ
ドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチル
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎ
ａＣＭＣ）、澱粉誘導体、例えば中程度に架橋結合され
た澱粉、アクリル重合体、例えばカルボマーおよびその
誘導体（ポリカルボフィル(Polycarbophyl)、カルボポ
ル(Carobopol)R、など）、ポリエチレンオキシド（ＰＥ
Ｏ）、キトサン（ポリ−Ｄ−グルコサミン））、天然重
合体、例えばゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチ
ン、スクレログルカン、キサンタンゴム、グアーゴム、
ポリコ−(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)、微
結晶性セルロース（アビセル(Avicel)R）、およびクロ
スカラメロースを包含する。２種もしくはそれ以上の生
物／粘膜付着性重合体の組み合わせを使用することもで
きる。より一般的には、生物／粘膜付着特性を示す生理
的に許容可能な剤を担体中に加えるために成功裡に使用
することができる。生物／粘膜付着性はインビトロ(in
vitro)で例えば G. Sala et al., Proceed. Int. Symp
t. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989 に従
い測定することができる。
【００２６】代表的な生物／粘膜付着性重合体用の幾つ
かの適する商業的な原料は以下のものを包含する： カルボポル(Carbopol)Rアクリル共重合体−ＢＦグッド
リッチ・ケミカル・カンパンニー(BF Goodrich Chemica
l Co)、クリーブランド、０８、米国、 ＨＰＭＣ−ダウ・ケミカル・カンパニー(Dow Chemical
Co.)、ミドランド、ミシガン州、米国 ＮＥＣ（ナトロゾル(Natrosol)）−ハーキュレス・イン
コーポレーテッド(Hercules Inc.)、ウィルミントン、
デラウェア州、米国 ＨＰＣ（クルセル(Klucel)R）−ダウ・ケミカル・カン
パニー、ミドランド、ミシガン州、米国 ＮａＣＭＣ−ハーキュレス・インコーポレーテッド、ウ
ィルミントン、デラウェア州、米国 ＰＥＯ−アルドリッヒ・ケミカルズ(Aldrich Chemical
s)、米国 アルギン酸ナトリウム−エドワード・マンデル・カンパ
ニー・インコーポレーテッド(Edward Mandell Co., In
c.)、カルメル、ニューヨーク州、米国 ペクチン−ＢＦグッドリッチ・ケミカル・カンパンニ
ー、クリーブランド、オハイオ州、米国、 Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM（高い膨潤性を有する改質された
セルロースゴム）−ＦＭＣコーポレーション、米国 アクチゴム(Actigum)−メロ−ロウセロット−サチア(Me
ro-Rousselot-Satia)、バウプテ、フランス、 サチアキサン(Satiaxane)−サノフィ・バイオインダス
トリーズ(Sanofi BioIndustries)、パリ、フランス ガントレッツ(Gantrez)TM−ＩＳＰ、ミラノ、イタリ
ー、 キトサン(Chitosan)−シグマ(Sigma)、セントルイス、
ミズーリ州、米国。
【００２７】使用される生物／粘膜付着促進剤のタイプ
および割合により、生物／粘膜付着の速度および強度を
変えることができる。本発明の好ましい面の一つによる
と、膨潤に関して高く且つ急速な能力を有する物質が好
ましい。
【００２８】本発明の製薬学的組成物がそれに生物／粘
膜付着促進剤が加えられた時に適切に機能するために
は、この剤は担体粒子の表面に置かれなければならな
い。生物／粘膜付着促進剤は次に担体粒子と数種の方法
で混合することができる。本発明の好ましい態様では、
微細な粒子性質の生物／粘膜付着促進剤を粗い担体と一
緒に処方された混合物を製造するのに十分な時間にわた
り混合し、そこではより微細な粒子は担体粒子の表面に
付着した分離している主要粒子として存在する。それ
故、生物／粘膜付着促進剤はヨーロッパ特許第０ ３２
４ ７２５号に記載された活性化合物と同じ方法で混合
される。
【００２９】本発明のさらに別の態様では、生物／粘膜
付着促進剤はそれが担体粒子の表面上の周辺部配向の他
の種々の方法で担体粒子中に組み入れることができる。
例えば、微細に分散された担体を微細に分散された生物
／粘膜付着剤と生物／粘膜付着剤を溶解させたりまたは
それを膨潤させたりしない液体の中で一緒に粒状化する
ことができる。この場合には、乾燥成分を最初に混合
し、そして生ずる混合物を次に非−溶解性／非−膨潤性
の液体、例えば無水エタノールを用いて湿らせる。生ず
る物質を、例えばそれをフィルター中に強制的に通すこ
とにより、粒状化する。それを次に乾燥しそして微細に
粉砕する。或いは、湿った物質を乾燥させそして次に粒
状化することができる。本発明に従う担体粒子を製造す
る別の方法は担体剤を生物／粘膜付着剤を溶解させたり
またはそれを膨潤させたりしない溶媒の中に溶解させ、
その後に生物／粘膜付着促進剤を溶液に添加し、溶媒を
蒸発させ、そして残渣を粒状化させることによる。当業
者は他の方法も考えられる。適用される方法に関係な
く、生物／粘膜付着促進剤を含有する担体剤の適する粒
子寸法部分は最終段階において、例えば粒状混合物を適
当なメッシュ寸法のスクリーンまたはふるい、例えば３
５〜１７０の米国メッシュ寸法を通すことにより製造さ
れる。
【００３０】生物／粘膜付着促進剤は適切には１〜１０
０μｍの粒子寸法を有する。この剤の粒子を担体粒子と
混合して処方された混合物を製造しようとする場合に
は、それらの寸法は寸法範囲の下部内に入り、そして適
切にはそれらの寸法は１０μｍより小さい。生物／粘膜
付着促進剤を担体粒子中に組み入れようとする場合に
は、その粒子寸法は寸法範囲の上部内であることができ
る。
【００３１】本発明は迅速で且つ短い効果が望ましい医
学的症状、例えば疼痛、不眠症、アレルギー症状および
肺水腫、の処置用に使用される薬品の投与に特に関す
る。そのような薬品の非限定的な例として、モルヒネ
（鎮痛）、フェンタニル（鎮痛）、アルフェンタニル(a
lfentanyl)（鎮痛）、スフェンタニル(sufentanyl)（鎮
痛）、ブプレノルフィン(buprenorphine)（鎮痛）、ピ
ゾチフェン(pizotifen)（鎮痛）、スマトリプタン(suma
triptan)（鎮痛）、インドメタシン(indomethacin)（鎮
痛）、スリンダック(sulindac)（鎮痛）、ジクロフェナ
ック(diclofenac)（鎮痛）、ケトロラック(ketorolac)
（鎮痛）、ピロキシカム(piroxicam)（鎮痛）、テノキ
シカム(tenoxicam)（鎮痛）、イブプロフェン(ibuprofe
n)（鎮痛）、ナプロキセン(naproxen)（鎮痛）、ケトプ
ロフェン(ketoprofen)（鎮痛）、ブタゾリジン(butazol
idine)（鎮痛）、フェニルブタゾン(phenylbutazone)
（鎮痛）、ジアゼパム(diazepam)（不眠）、オキサゼパ
ム(oxazepam)（不眠）、ゾピクロネ(zopiclone)（不
眠）、ゾルピデム(zolpidem)（不眠）、プロピオマジン
(propiomazin)（不眠）、バレリアナ(valeriana)（不
眠）、レボメプロマジン(levomepromazin)（不眠）、シ
クリジン(cyclizine)（アレルギー）、セチリジン(ceti
rizine)（アレルギー）、テルフェナジン(terfenadine)
（アレルギー）、アクリバスチン(acrivastine)（アレ
ルギー）、フェキソフェナジン(fexofenadine)（アレル
ギー）およびフロセミド(furosemide)（利尿）が挙げら
れる。
【００３２】促進された吸収からの利益を得、且つ作用
の迅速な開始が望ましい医学的症状用に使用することが
できる他の薬品は、限定する意味はないが、種々のペプ
チド類および酵素、例えば心房性ナトリウム排泄増加ペ
プチド類（ＡＮＰ、ＡＮＦ、アウリクリン(auriculi
n)）（利尿）、脳ナトリウム排泄増加ペプチド類（利
尿）、血小板凝集抑制剤（抗凝血）、ストレプトキナー
ゼ（抗凝血）、ヘパリン（抗凝血）、ウロキナーゼ（抗
凝血）、レニン抑制剤（高血圧）、インシュリン（抗糖
尿病）、および睡眠誘導ペプチド（不眠）を包含する。
【００３３】胃酸への露呈を避けなければならず且つ本
調合物の生物／粘膜付着性により唾液を含有する活性薬
品の飲み込みを最少にしうる薬品の他の例は、限定する
意味はないが、Ｈ+、Ｋ+およびＡＴＰａｓｅ抑制剤（胃
酸減少）として使用されるベンズイミダゾール誘導体、
例えばオメプラゾール(omeprazole)、パントプラゾール
(pantoprazole)、ペルプラゾール(perprazole)およびラ
ンソプラゾール(lansoprazole)を包含する。他のＨ+、
Ｋ+およびＡＴＰａｓｅ抑制剤はイソチオシアン酸アリ
ル、トリフルオロペラジド(trifluorperazide)、ノリニ
ウムブロミド(nolinium bromide)、ＲＰ４０７４９およ
びフェノクチミン(fenoctimine)を包含する。
【００３４】本発明はフェンタニルおよび水中に易溶性
でないその製薬学的に許容可能な塩類、例えばクエン酸
塩またはマレイン酸塩の投与に特に適する。フェンタニ
ルまたはその塩の粒子は適当には約２４μｍの最大粒子
寸法を有するが、好ましくは約１０μｍより大きくない
であろう。十分な長さの期間にわたる成分の乾燥混合に
よりフェンタニルは担体粒子に付着される。この期間は
使用される混合装置に応じて変動しうる。当業者は実験
により活性物質、生物／粘膜付着促進剤、および担体の
ある組み合わせに関して、特定の混合装置を使用するこ
とにより、適切な混合時間を決めるのは難しくないであ
ろう。
【００３５】本発明の他の好ましい面は本発明の組成物
中への崩壊剤の導入を含んでなる。そのような剤は担体
粒子の分散を促進させるであろう。本発明に従う崩壊剤
の例は架橋結合されたポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチル澱粉、天然澱粉、微結晶性セルロースゴムおよ
びこれらの混合物を包含する。崩壊剤の好ましい含有量
は組成物の１％〜１０％である。理解できるように、崩
壊剤および生物／粘膜付着促進剤の定義は幾分重複して
おり、そして両方の機能が同一物質により果されること
が好ましい。しかしながら、これらの二つの範疇の賦形
剤は同等ではないことに注目することが重要であり、そ
して生物／粘膜付着性を有していない崩壊剤が有効に機
能することがあり、そして逆もまた同じである。
【００３６】本発明に従い製造される処方される混合物
は舌下投与を意図する色々な種類の製剤調合物中に導入
することができる。調合物に特定される形態とは関係な
く、その生物／粘膜付着促進特性は水または唾液との接
触時のその実際的に瞬間的な水分付与から生ずるため、
調合物が本質的に水を含まないことが重要である。過早
水分付与は粘膜付着促進性を激しく減少させそして活性
物質の時期尚早の溶解をもたらすであろう。
【００３７】好ましい舌下経路投与のための製薬学的組
成物は上記の処方された混合物を舌下調合物用の技術で
使用される従来の製剤用添加剤および賦形剤と組み合わ
せることにより得ることができる。適当な調合方法は当
業者に既知であり、例えば、Pharmaceutical Dosage Fo
rms: Tablets. Volume 1, 2nd Edition, Lieberman H A
et al.,; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel
1989, p. 354-356、およびそこに引用された文献を参照
のこと。適する添加剤は他の担体剤、防腐剤、潤滑剤、
滑り剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、および染料を含んでな
る。
【００３８】それ故、本発明は製造が容易で且つ安価で
あり、迅速な活性物質の放出を可能にし、１種もしくは
複数の活性剤の口粘膜を通る迅速な吸収を促進させ、そ
してそうでないなら微溶性である物質、例えばペプチド
類、の吸収を促進させる投与量形態を提供する。活性剤
の低投与量の使用は、再発性急性疾患の処置が必要な患
者に対する繰り返し投与スケジュールを可能にしながら
短期間の作用を維持するために提供される。
【００３９】本発明を次に好ましいが非限定的な態様を
示す実施例を参照することによりさらに詳細に説明す
る。 実施例１.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠
剤の製造 １０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造し
た：８１.５ｇのマンニトールおよび２.０ｇのＡｃ−Ｄ
ｉ−ＳｏTM（崩壊剤および生物／粘膜付着促進剤）を約
１７０ｍｌの無水エタノールと混合した。乾燥した混合
物を１ｍｍメッシュ幅の金属ふるいの中に強制的に通
し、そして約２５０〜４５０ミクロンの粒子寸法を有す
る生じた部分を５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニ
ルおよび１.ｇの微細に粉砕されたラウリル硫酸ナトリ
ウム（界面活性剤）と５０時間の期間にわたり混合し
た。生じた混合物を５.ｇのアビセル(Avicel)TMＰｈ１
０１および１０.ｇのアルギン酸ナトリウム（生物／粘
膜付着促進剤および崩壊剤）と６０分間の期間にわたり
混合した。生じた混合物を２００ＭＰａの圧縮圧力で圧
縮して錠剤にすると、各錠剤は１００ｍｇの重量を有し
そして０.５ｍｇのフェンタニルを含有していた。
【００４０】このようにして製造された錠剤の崩壊速度
をＵＳＰXXIII（パドル・メソッド(Paddle Method)）に
従い２種の撹拌速度、２５および１００ｒｐｍ、で試験
した。 実施例２.生物／粘膜付着促進性を有する迅速崩壊性錠
剤の製造 １０００個の錠剤のバッチを下記の組成物から製造し
た：９１.０ｇのマンニトール（２５０〜４５０μｍの
粒子寸法の顆粒品質）および１.０ｇのラウリル硫酸ナ
トリウムおよび５００ｍｇの微粉状にされたフェンタニ
ルをＶ−ミキサー中で２４時間の期間にわたり混合し
た。その後、５.０ｇのアビセルＰＨ１０１および２.ｇ
のＡｃ−Ｄｉ−ＳｏTM（ここでは両者とも崩壊剤および
生物／粘膜付着促進剤として使用された）をさらに２時
間にわたり混合した。最後に、０.５ｇのステアリン酸
マグネシウムを２分間にわたり混合した。生じた錠剤物
体を１３０ＭＰａの圧縮圧力で圧縮して錠剤にすると、
各錠剤は０.５ｍｇのフェンタニルを含有していた。
【００４１】崩壊時間を Ph. Eur. (latest edition)
に記載された装置を使用して試験した。
【００４２】崩壊時間が１５秒間より短かったことが見
いだされた。
【００４３】比較のために、従来の迅速溶解性錠剤も製
造した。２５０〜４５０ミクロンの粒子寸法を有する乾
燥マンニトールを微細粉状にされたフェンタニルと、賦
形剤のさらなる添加なしに、乾燥混合した。混合時間は
５０時間であった。生じた混合物を２００ＭＰａの圧縮
圧力で圧縮して錠剤にすると、各錠剤は０.５ｍｇのフ
ェンタニルを含有していた。
【００４４】この試験からの結果は、本発明に従う生物
／粘膜付着性を有する処方された混合物（実施例１）は
従来の迅速溶解性錠剤調合物のものと等しい溶解速度を
有することを示した。錠剤全体が２分間以内に溶解し
た。さらに、実施例２の錠剤に関して見られた迅速溶解
は従来の錠剤と等しいかまたはそれより良かった。 実施例３.舌下投与における吸収の評価 癌による突破性疼痛に罹っている一人の患者に４００μ
ｇのフェンタニルを実施例１に記載された通りにして調
合された舌下錠剤として投与した。フェンタニルの血漿
濃度を投与後２４０分間に時間にわたり監視し、そして
結果が添付図面に示されている。フェンタニルの吸収は
迅速であり、最大値が５分後にすでに得られたことがわ
かるであろう。これは、本発明に従う舌下調合物がこの
投与経路における溶解のために非常に少量の液体だけが
利用できるにもかかわらず活性剤の迅速な吸収を与える
ことを示す。 実施例４.生物／粘膜付着性の評価 本発明に従う調合物の生物／粘膜付着性のインビトロ(i
n vitro)評価のために、完成した投与量形態に対する生
物／粘膜付着性の評価を直接的に行う方法（Sara, G.E.
et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. M
at. 16:420, 1989）を使用した。評価はウサギの腸膜か
ら活性物質を除去するために必要な水流の測定に基づ
く。ウサギの粘膜片を３７℃に設定された適当な温度調
節室の中に水平に置いた。組織を最初に予め決められた
量の水で蠕動ポンプにより洗浄した。実施例１に従う予
備圧縮された組成物（５〜１５ｍｇ）を次に組織の上に
置きそしてそこに２分間とどめて確実に適切に溶解させ
た。この後、１０分間にわたり蠕動ポンプにより供給さ
れる水による溶離が行われた。洗い流されたフェンタニ
ルを集め、そして除去されたフェンタニルの割合を決定
するためにその量を放射免疫検定法（ＲＩＡ）により測
定した。溶離流速を高めてその後の試験を行った。結果
は表２に示されており、高い流速における除去割合は、 Ａ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例
１）、 Ｂ 本発明に従う生物／粘膜付着性混合物（実施例
２）、 Ｃ 生物／粘膜付着促進剤を含有しない迅速溶解のため
の従来の混合物 に関して挙げられている。 実施例５.フロセミド投与用の迅速崩壊性錠剤の製造 舌下投与用の生物／粘膜付着性を有する迅速崩壊性錠剤
を実施例１に従い製造し、各錠剤は２０ｍｇのフロセミ
ドを含有していた。錠剤は従来の経口調合物と比べて、
フロセミドの迅速放出および口粘膜を通るフロセミドの
吸収促進を示す。調合物は肺水腫の処置のために使用す
ることができる。 実施例６.心房ナトリウム排泄増加ペプチド（ＡＮＰ）
投与のための迅速崩壊性錠剤の製造 舌下投与における大分子の吸収をさらに促進させる生物
／粘膜付着性を有する急速崩壊性錠剤を実施例１に従い
製造し、各錠剤は０.７ｍｇのＡＮＰを含有していた。
錠剤は従来の経口調合物と比べて、ＡＮＰの迅速放出お
よび口粘膜を通るＡＮＰの吸収促進を示す。調合物は肺
水腫の処置のために使用することができる。 実施例７.オメプラゾール投与のための迅速崩壊性錠剤
の製造 舌下投与用の生物／粘膜付着性を有する迅速崩壊性錠剤
を実施例１に従い製造し、各錠剤は１０ｍｇのオメプラ
ゾールを含有していた。錠剤は従来の経口調合物と比べ
て、オメプラゾールの迅速放出および口粘膜を通るオメ
プラゾールの吸収促進並びに唾液中へのオメプラゾール
の飲み込み減少を示す。調合物は胃食道逆流の処置のた
めに使用することができる。 実施例８.ジクロフェナック投与のための迅速崩壊性錠
剤の製造 舌下投与用の生物／粘膜付着性を有する迅速崩壊性錠剤
を実施例１に従い製造し、各錠剤は５０ｍｇのジクロフ
ェナックを含有していた。錠剤は従来の経口調合物と比
べて、ジクロフェナックの迅速放出および口粘膜を通る
ジクロフェナックの吸収促進を示す。調合物は例えば腎
石症の如き疼痛症状の処置のために使用することができ
る。
【００４５】以上の記述において、本発明を種々の実施
例および好ましい態様を参照しながら記載してきた。し
かしながら、当業者には、本発明の範囲はこれらの実施
例および態様に限定されないこと並びに本発明の概念か
ら逸脱しないさらなる改変および変更が可能であること
は明らかである。発明の範囲はそれ故添付された請求の
範囲によってのみ限定される。 ［図面の簡単な説明］
【図１】図１は、本発明に従う組成物中の活性剤のバイ
オアベイラビリティの試験結果を示す。それは投与後の
時間に対する剤の血漿濃度を示すダイアグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/28 Ａ６１Ｋ 47/28 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (56)参考文献 特開 昭60−146824（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−148154（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−292732（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−92816（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 A61K 31/4468 A61K 47/20 A61K 47/24 A61K 47/26 A61K 47/28 A61K 47/32 A61K 47/34 A61K 47/36 A61K 47/38 A61K 47/42 A61K 47/46 A61P 25/04

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 担体粒子の表面に付着した少なくとも１
    種の製薬学的活性剤の微粒子と、主として担体粒子の表
    面に付着している生物付着(bioadhesion)および／また
    は粘膜付着(mucoadhesion)促進剤の本質的に水を含まな
    い処方された混合物を含んでなり、該担体粒子が該微粒
    子より実質的に大きく且つ水溶性である舌下投与による
    急性疾患の処置のための製薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 １種もしくは複数の該活性剤の微粒子が
    １０μｍより小さい重量基準の平均直径を有する請求項
    １に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 担体粒子の平均ふるい直径が７５０μｍ
    より小さい請求項１または２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 担体粒子の平均ふるい直径が１００〜６
    ００μｍである請求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 担体粒子が圧縮されたときに容易に破砕
    するであろう脆い材料を含んでなる請求項１〜４のいず
    れか１項に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 担体粒子が、全組成物を基準として、
    ０．１〜２５重量％の生物／粘膜付着(bio/mucoadhesio
    n)促進剤を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】 担体粒子が、全組成物を基準として、１
    〜１３重量％の生物／粘膜付着(bio/mucoadhesion)促進
    剤を含有する請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 生物／粘膜付着促進剤がアクリル重合
    体、セルロース誘導体、生物／粘膜付着性を有する天然
    重合体、およびそれらの混合物よりなる群から選択され
    る請求項６または７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 生物／粘膜付着促進剤がヒドロキシプロ
    ピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
    ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシ
    メチルセルロース、メチルセルロース、エチルヒドロキ
    シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微
    結晶性セルロースおよび改質されたセルロースゴムを含
    んでなるセルロース誘導体；クロスカラメロース(cross
    caramellose)；改質された澱粉；カルボマー(carbomer)
    およびその誘導体を含んでなるアクリル誘導体；ポリエ
    チレンオキシド；キトサン；ゼラチン；アルギン酸ナト
    リウム；ペクチン；スクレログルカン(scleroglucan)；
    キサンタンゴム；グアーゴム；ポリ−コ−（メチルビニ
    ルエーテル−無水マレイン酸）；並びにそれらの混合物
    よりなる群から選択される請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 微細に分散された形態であり且つ１種
    もしくは複数の活性剤と緊密に混合されている製薬学的
    に許容可能な界面活性剤をさらに含んでなる請求項１〜
    ９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 界面活性剤が組成物の０．５〜５重量
    ％の量で存在する請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 界面活性剤が組成物の０．５〜３重量
    ％の量で存在する請求項１１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウ
    ム、ポリソルベート類、肝汁酸塩類およびそれらの混合
    物よりなる群から選択される請求項１０〜１２のいずれ
    か１項に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 担体粒子が水溶性の製薬学的に許容可
    能な炭水化物および／または無機塩を含んでなる請求項
    １〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 担体粒子が材料であるマンニトール、
    ラクトース、燐酸カルシウムおよび糖の少なくとも１種
    を含んでなる請求項１４に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 担体粒子が舌下粘膜上での１種もしく
    は複数の活性剤の微粒子の分散を促進させる少なくとも
    １種の製薬学的崩壊剤を含有する請求項１〜１５のいず
    れか１項に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 崩壊剤が架橋結合されたポリビニルピ
    ロリドン、カルボキシメチル澱粉、天然澱粉、微結晶性
    セルロース、セルロースゴム、およびそれらの混合物よ
    りなる群から選択される請求項１６に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 崩壊剤が組成物の１〜１０重量％の量
    で存在する請求項１６または１７に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 製薬学的活性剤がフェンタニル(fenta
    nyl)またはその製薬学的に許容可能な塩である請求項１
    〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 舌下投与による急性疾患の処置のため
    の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 フェンタニルまたはその製薬学的に許
    容可能な塩の舌下投与による急性または突破性疼痛の処
    置のための請求項１９に記載の組成物。
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