JP2023093756A - 脂質ナノ粒子の生成方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】前駆体核酸脂質ナノ粒子の形成後に修飾剤を使用する核酸脂質ナノ粒子(LNP)組成物、その生成方法、ならびに、ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子発現を調節するための治療薬及び/または予防薬の送達に有用な核酸脂質ナノ粒子を提供する。【解決手段】核酸脂質ナノ粒子組成物の生成方法は、イオン化可能脂質を含む脂質溶液を核酸を含む溶液と混合し、それにより前駆体核酸脂質ナノ粒子を形成する工程、修飾剤を含む脂質ナノ粒子修飾剤を前駆体核酸脂質ナノ粒子に添加し、それにより修飾された核酸脂質ナノ粒子を形成する工程、および、前駆体核酸脂質ナノ粒子、修飾された核酸脂質ナノ粒子、またはその両方を処理することにより、核酸脂質ナノ粒子組成物を形成する工程を含む。【選択図】図1
Description
関連出願
本出願は、2017年11月22日に出願された米国仮出願第62/590,193号、2017年8月31日に提出された同62/553,088号;及び2017年8月31日に出願された同62/553,085号の優先権及び権益を主張し、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年11月22日に出願された米国仮出願第62/590,193号、2017年8月31日に提出された同62/553,088号;及び2017年8月31日に出願された同62/553,085号の優先権及び権益を主張し、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、核酸脂質ナノ粒子(LNP)組成物を生成する新規の方法、その生成された組成物、ならびに核酸などの1つ以上の治療薬及び/または予防薬を哺乳動物細胞もしくは臓器に送達し、及び/または哺乳動物細胞もしくは臓器でポリペプチドを産生するための核酸脂質ナノ粒子を含む方法を提供する。
小分子薬、タンパク質、及び核酸などの生物活性物質の効果的な標的化送達は、継続的な医学的な課題を表している。特に、細胞への核酸の送達は、そのような種の相対的な不安定性及び低い細胞透過性により困難になる。したがって、細胞への核酸などの治療薬及び予防薬の送達を促進するための方法及び組成物を開発する必要性が存在する。
脂質含有ナノ粒子または脂質ナノ粒子、リポソーム、及びリポプレックスは、小分子薬、タンパク質、及び核酸などの生物活性物質の細胞及び/または細胞内区画への輸送ビヒクルとして有効であることが証明されている。様々なそのような脂質含有ナノ粒子が実証されているが、安全性、有効性、及び特異性の改善は未だ足りていない。
いくつかの態様では、本開示は、核酸脂質ナノ粒子組成物を生成する方法であって、i)イオン化可能脂質を含む脂質溶液を核酸を含む溶液と混合し、それにより前駆体核酸脂質ナノ粒子を形成することと、ii)修飾剤を含む脂質ナノ粒子修飾剤を前駆体核酸脂質ナノ粒子に添加し、それによって修飾された核酸脂質ナノ粒子を形成することと、iii)前駆体核酸脂質ナノ粒子、修飾された核酸脂質ナノ粒子、またはその両方を処理し、それによって核酸脂質ナノ粒子組成物を形成することと、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理されない。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理される。
いくつかの実施形態では、脂質溶液は、第1のPGE脂質をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、第1のPEG脂質をさらに含む。
いくつかの実施形態では、脂質溶液は、PEG脂質を全く含まない。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、PEG脂質を全く含まない。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、リン脂質をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、構造脂質をさらに含む。
いくつかの実施形態では、修飾剤は、第2のPEG脂質及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である。
いくつかの実施形態では、修飾剤は第2のPEG脂質である。
いくつかの実施形態では、修飾剤は界面活性剤である。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される方法によって調製される前駆体核酸脂質ナノ粒子を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される方法によって調製される核酸脂質ナノ粒子組成物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、イオン交換(IEX)クロマトグラフィーアッセイを使用して、核酸脂質ナノ粒子組成物中のカプセル化された核酸の量の定量値を生成することを含む、核酸脂質ナノ粒子組成物を特性評価する方法を提供する。
別途説明されない限り、本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、本開示の所属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において記載されているものと類似または同等の方法及び物質を本開示の実施または試験において使用することができるが、適切な方法及び物質を以下に記載する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優位となるであろう。更に、物質、方法、及び例は、例示にすぎず、限定を意図しない。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
本開示は、一部には、脂質ナノ粒子を生成する方法が脂質ナノ粒子内の特定の成分の分布に影響を及ぼし、この分布が脂質ナノ粒子の物理的(例えば、安定性)及び/または生物学的(例えば、有効性、細胞内送達、免疫原性)特性に影響を及ぼし得、及び/または決定づけ得るという発見に基づいている。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、成分の有利な分布を有する脂質ナノ粒子を含む組成物をもたらす。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、生成された脂質ナノ粒子(LNP)製剤からの望ましくない特性変化を緩和する。
いくつかの実施形態では、望ましくない特性変化は、LNP製剤またはその中のLNPに対するストレスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ストレスは、LNP製剤の生成、精製、包装、保存、輸送、及び/または使用中に誘発される。いくつかの実施形態では、ストレスは、熱、せん断、過度の攪拌、膜濃度分極(荷電状態の変化)、脱水、凍結ストレス、乾燥ストレス、凍結/融解ストレス、及び/または噴霧ストレスである。いくつかの実施形態では、ストレスは、LNP製剤の凍結または凍結乾燥中に誘発される。
いくつかの実施形態では、望ましくない特性変化は、LNP製剤の物理的安定性の低下である。いくつかの実施形態では、望ましくない特性変化は、不純物及び/または目に見えない粒子の量の増加、あるいはLNP製剤中のLNPの平均サイズの増加である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、同等の方法(例えば、本明細書に開示されているステップi)、ia)、ib)、ii)、iia)、iib)、iic)、iid)、iie)、及びiif)のうちの1つ以上を含まない方法(例えば、ステップia)及び/またはステップiia)を含まない方法))によって生成されたLNP製剤と比較して、生成されたLNP製剤の物理的安定性の低下(例えば、LNPの平均サイズの増加)を緩和する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって生成されるLNP製剤は、同等の方法(例えば、本明細書に開示されているステップのうちの1つ以上の方法を含まない方法)によって生成されるLNP製剤の平均LNP直径と比較して、約99%以下、約98%以下、約97%以下、約96%以下、約95%以下、約90%以下、約85%以下、約80%以下、約75%以下、約70%以下、約65%以下、約60%以下、約55%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、または約10%以下の平均LNP直径を有する。
いくつかの実施形態では、望ましくない特性変化は、LNP製剤の化学的安定性の低下である。いくつかの実施形態では、望ましくない特性変化は、LNP製剤中の核酸(例えば、RNA(例えば、mRNA))の完全性の低下である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、同等の方法(例えば、本明細書に開示されているステップのうちの1つ以上の方法を含まない方法)によって生成されるLNP製剤と比較するとき、生成されたLNP製剤からの化学的安定性の低下(例えば、LNP製剤中の核酸の完全性の低下)を緩和する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法により生成されるLNP製剤は、LNP製剤を生成するために使用されるLNPの完全性とほぼ同一であるLNPの完全性を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって生成されるLNP製剤は、LNP製剤を生成するために使用されるLNPの完全性よりも約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、約8%以下、約6%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、または約1%以下だけ低いLNPの完全性を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法により生成されるLNP製剤は、同等の方法(本明細書に開示されているステップi)、ia)、ib)、ii)、iia)、iib)、iic)、iid)、iie)、及びiif)のうちの1つ以上を含まない方法(例えば、本明細書に開示されているステップのうちの1つ以上を含まない方法))により生成されたLNP製剤のLNPの完全性よりも高いLNPの完全性を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって生成されるLNP製剤は、同等の方法によって生成されたLNP製剤のLNPの完全性よりも約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約1倍以上、約2倍以上、約3倍以上、約4倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約20倍以上、約30倍以上、約40倍以上、約50倍以上、約100倍以上、約200倍以上、約300倍以上、約400倍以上、約500倍以上、約1000倍以上、約2000倍以上、約3000倍以上、約4000倍以上、約5000倍以上、または約10000倍以上高い、LNPの完全性を有する。
いくつかの実施形態では、望ましくない特性変化は、LNP製剤の生物学的特性の低下である。いくつかの実施形態では、望ましくない特性変化は、LNP製剤の有効性、細胞内送達、及び/または免疫原性の低下である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法により生成されるLNP製剤は、同等の方法(例えば、本明細書に開示されているステップのうちの1つ以上を含まない方法)により生成されたLNP製剤の有効性、細胞内送達、及び/または免疫原性よりも高い有効性、細胞内送達、及び/または免疫原性を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって生成されるLNP製剤は、同等の方法によって生成されたLNP製剤の有効性、細胞内送達、及び/または免疫原性よりも約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約1倍以上、約2倍以上、約3倍以上、約4倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約20倍以上、約30倍以上、約40倍以上、約50倍以上、約100倍以上、約200倍以上、約300倍以上、約400倍以上、約500倍以上、約1000倍以上、約2000倍以上、約3000倍以上、約4000倍以上、約5000倍以上、または約10000倍以上高い、有効性、細胞内送達、及び/または免疫原性を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって生成されたLNP製剤は、同等の方法によって生成されたLNP製剤の核酸発現(例えば、mRNA発現)よりも高い核酸発現(例えば、mRNA発現)を示す。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって生成されるLNP製剤は、同等の方法によって生成されたLNP製剤の核酸発現(例えば、mRNA発現)よりも約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約1倍以上、約2倍以上、約3倍以上、約4倍以上、約5倍以上、約10倍以上、約20倍以上、約30倍以上、約40倍以上、約50倍以上、約100倍以上、約200倍以上、約300倍以上、約400倍以上、約500倍以上、約1000倍以上、約2000倍以上、約3000倍以上、約4000倍以上、約5000倍以上、または約10000倍以上高い、核酸発現(例えば、mRNA発現)を示す。
脂質ナノ粒子(LNP)組成物の生成方法及びその生成されるLNP組成物
本開示は、核酸脂質ナノ粒子組成物を生成する方法であって、i)イオン化可能脂質を含む脂質溶液を核酸を含む溶液と混合し、それにより前駆体核酸脂質ナノ粒子を形成することと、ii)修飾剤を含む脂質ナノ粒子修飾剤を前駆体核酸脂質ナノ粒子に添加し、それによって修飾された核酸脂質ナノ粒子を形成することと、iii)前駆体核酸脂質ナノ粒子、修飾された核酸脂質ナノ粒子、またはその両方を処理し、それによって核酸脂質ナノ粒子組成物を形成することと、を含む、方法を提供する。
本開示は、核酸脂質ナノ粒子組成物を生成する方法であって、i)イオン化可能脂質を含む脂質溶液を核酸を含む溶液と混合し、それにより前駆体核酸脂質ナノ粒子を形成することと、ii)修飾剤を含む脂質ナノ粒子修飾剤を前駆体核酸脂質ナノ粒子に添加し、それによって修飾された核酸脂質ナノ粒子を形成することと、iii)前駆体核酸脂質ナノ粒子、修飾された核酸脂質ナノ粒子、またはその両方を処理し、それによって核酸脂質ナノ粒子組成物を形成することと、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理されない。本明細書で使用されるとき、この実施形態は、「後挿入」の方法またはプロセスと呼ばれることがある。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理される。本明細書で使用されるとき、この実施形態は、「後添加」の方法またはプロセスと呼ばれることがある。
いくつかの実施形態では、脂質溶液は、第1のPGE脂質をさらに含む。
いくつかの実施形態では、脂質溶液は、PEG脂質を全く含まない。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、第1のPEG脂質をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、PEG脂質を全く含まない。
いくつかの実施形態では、修飾剤は、第2のPEG脂質及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つである。いくつかの実施形態では、修飾剤は第2のPEG脂質である。いくつかの実施形態では、修飾剤は界面活性剤である。
いくつかの実施形態では、修飾剤は第2のPEG脂質である。いくつかの実施形態では、第1のPEG脂質と第2のPEG脂質とは同一である。いくつかの実施形態では、第1のPEG脂質と第2のPEG脂質とは同一ではない。
いくつかの実施形態では、第1のPEG脂質対修飾剤のモル比は、約1:100~約1:1、好ましくは約1:50~約1:1、好ましくは約1:25~約1:1、好ましくは約1:10~約1:1の範囲内である。いくつかの実施形態では、修飾剤は第2のPEG脂質であり、第1のPEG脂質対第2のPEG脂質のモル比は約1:100~約1:1、好ましくは約1:50~約1:1、好ましくは約1:25~約1:1、好ましくは約1:10~約1:1の範囲内である。いくつかの実施形態では、修飾剤は界面活性剤であり、第1のPEG脂質対界面活性剤のモル比は約1:100~約1:1、好ましくは約1:50~約1:1、好ましくは約1:25~約1:1、好ましくは約1:10~約1:1の範囲内である。
脂質混合物は、水混和性有機溶媒、好ましくは無水エタノールに可溶化することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は市販されている形態で使用される。例示的な一実施形態では、脂質の混合物は、イオン化可能脂質と第1のPEG脂質との混合物であり、有機溶媒に共可溶化される。いくつかの実施形態では、脂質混合物は、イオン化可能脂質及びPEG脂質、ならびに必要に応じてリン脂質及び/または構造脂質から本質的になる。好ましいモル範囲は、30~60mol%のイオン化可能脂質と0.01~10mol%の第1のPEG脂質、好ましくは0.01~5mol%、好ましくは0.01~4mol%、好ましくは0.01~3mol%、好ましくは0.01~2mol%、好ましくは0.01~1mol%、好ましくは0.01~0.8mol%、好ましくは0.01~0.6mol%、好ましくは0.01~0.5mol%、好ましくは0.01~0.25mol%の第1のPEG脂質である。脂質の総濃度は、好ましくは25mg/ml未満、好ましくは5mg/ml未満である。脂質混合物は、膜、例えば0.45または0.2μmフィルターを通して濾過されてもよい。
本発明によれば、脂質混合物は、好ましくは緩衝水溶液の形態の核酸溶液と組み合わせることができる。緩衝水溶液は、緩衝液が脂質混合物中のプロトン化脂質のpKaより低いpHを有する溶液であり得る。適切な緩衝液の例には、クエン酸塩、リン酸塩、及び酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい緩衝液は酢酸緩衝液である。好ましい緩衝液は、カプセル化される核酸の化学的性質に応じて、陰イオンの1~1000mMの濃度範囲にあり、緩衝液濃度の最適化は、高負荷レベルを達成するために重要であり得る。例えば、粒子を透析してエタノールを除去したり、pHを上昇させたり、または薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と混合したときに、粒子膜全体の浸透ポテンシャルのバランスをとる凍結防止剤及び/または非イオン溶質を加えることが適切であり得る。緩衝液中の核酸の量は、好ましくは約0.01~1.0mg/mL、好ましくは0.08~0.8mg/mLである。
脂質溶液(例えばエタノール)の添加時に、核酸水溶液の温度は25~45℃、好ましくは30~40℃である。いくつかの実施形態では、高温で核酸水溶液を短時間加熱すること(例えば、65℃で1~2分)が有用であり得る。脂質溶液は、空気-水界面に狭いストリームで噴霧するか、核酸水溶液に浸されたチューブを介して送達される脂質溶液間の液液界面のいずれかにより水溶液に添加され得る。
有機脂質溶液は、重力によって、または有機脂質溶液を制御された速度、好ましくは一定の速度で核酸水溶液に送達するポンプによって添加することができる。いくつかの実施形態では、有機脂質の送達は連続的である(例えば、連続流下で作動するポンプによる)。有機脂質溶液の送達は、1分~6時間、1分~100分、または1~25分で完了することができる。有機脂質溶液は、単一のスプレーもしくはストリームを介して、チューブまたはアウトレット(outlet)を介して、またはマルチアウトレットシステムを介して添加されてもよい。脂質有機溶液は核酸水溶液に添加されるが、得られる溶液は、攪拌、振盪、または再循環により混合されてもよい。本明細書で使用されるとき、「混合」は、好ましくは、乱流混合(「T混合」)、渦混合(「V混合」)、微小流体混合、またはその両方を含む。添加/混合ステップは、10~45%エタノール、好ましくは11~30%エタノール、より好ましくは12.5~25%エタノールである最終濃度をもたらす。好ましくは、形成は、有機相の脂質と水相の核酸との沈殿を誘発する溶液の乱流もしくは微小流体混合、またはLNPを作成するための膜を通しての核酸と脂質の既に相分離した混合物の押し出しを含む。
プロセスの1つのステップにおいて、第1のPEG脂質を含む脂質溶液は、核酸を含む溶液と混合され、それにより前駆体核酸脂質ナノ粒子を形成する。いくつかの実施形態では、前駆体核酸が提供される。別の態様では、前駆体脂質ナノ粒子が提供される。本明細書で使用されるとき、「前駆体脂質ナノ粒子」とは、本明細書に記載の脂質ナノ粒子の前駆体である脂質ナノ粒子を指す。いくつかの実施形態では、前駆体脂質ナノ粒子は、粒子形成プロセスの1つ以上のステップで形成及び/またはその間に存在し得る。脂質ナノ粒子がPEG分子を含むいくつかの実施形態では、前駆体脂質ナノ粒子は、比較的低い割合のPEG分子を含んでもよい(例えば、少なくとも約0.01mol%及び約1.0mol%以下、少なくとも約0.05mol%、少なくとも約0.1mol%、少なくとも約0.2mol%、少なくとも約0.3mol%、少なくとも約0.4mol%、少なくとも約0.5mol%、少なくとも約0.6mol%、少なくとも約0.7mol%、または0.8mol%)。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子内の核酸の全ては、イオン化可能脂質と結合している。いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子中の核酸の約80%~約100%、約85%~約100%、または約90%~約100%がイオン化可能脂質と結合しており、好ましくは約95%~約100%、好ましくは約98%~約100%、好ましくは約99%~約100%が結合している。
脂質ナノ粒子がPEG分子を含むいくつかの実施形態では、前駆体脂質ナノ粒子は、PEG分子よりも多くのイオン化可能脂質に結合する核酸を有し得る。例えば、前駆体脂質ナノ粒子中の核酸の少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%がイオン化可能脂質と結合している。いくつかのそのような場合、前駆体脂質ナノ粒子中の核酸の約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、または約10%未満がPEG分子と結合している(例えば、PEG脂質)。いくつかの実施形態では、前駆体脂質ナノ粒子中のイオン化可能脂質と結合している核酸対PEG脂質と結合している核酸の比は少なくとも約2:1である。いくつかの実施形態では、前駆体脂質ナノ粒子を含む組成物は、1つ以上の有機溶媒(例えば、エタノール)を含んでもよい。いくつかの実施形態では、核酸脂質ナノ粒子組成物は、前駆体脂質ナノ粒子に富んでいてもよい。例えば、核酸脂質ナノ粒子組成物中の脂質ナノ粒子の少なくとも約50%は、前駆体脂質ナノ粒子であり得る。
いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~30mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.01~10mol%の第1のPEG脂質とを含む。いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~30mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.01~1mol%の第1のPEG脂質とを含む。いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、約40~60mol%のイオン化可能脂質と;約5~15mol%のリン脂質と;約35~45mol%の構造脂質と;約0.01~10mol%の第1のPEG脂質とを含む。いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、約40~60mol%のイオン化可能脂質と;約5~15mol%のリン脂質と;約35~45mol%の構造脂質と;約0.01~1mol%の第1のPEG脂質とを含む。いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~30mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.01~0.75mol%の第1のPEG脂質とを含む。いくつかの実施形態では、前駆体核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~30mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.01~0.5mol%の第1のPEG脂質とを含む。
いくつかの実施形態では、処理には、透析または濾過、好ましくは透析濾過による有機溶媒(すなわち、エタノール)の除去処理が含まれ得る。本明細書で使用されるとき、「処理」には、LNPを精製、pH調整、緩衝液交換、及び/または濃縮するステップが含まれる。いくつかの実施形態では、処理には滅菌濾過などの濾過が含まれる。より好ましい実施形態では、処理には、タンジェント流濾過(TFF)が含まれる。エタノールを除去しながら、水溶液を、中性pH、pH6.5~7.8、pH6.8~pH 7.5、好ましくはpH7.0~pH7.2で緩衝化されたもの、例えばリン酸塩またはHEPES緩衝液に変換する。得られた水溶液は、保存または使用前に、例えば0.22μmフィルターによる濾過などにより滅菌することが好ましい。
いくつかの実施形態では、処理は凍結及び/または凍結乾燥を含んでもよい。凍結乾燥ステップは、適切なガラス容器、好ましくは1ml~10ml(例えば3ml)の円筒形ガラスバイアルで実施することができる。ガラスバイアルは、-40℃未満及び室温を超える温度の極端な変化に短時間耐え、均一な形状に切断する必要がある。核酸脂質ナノ粒子を含む組成物は、好ましくは約0.1ml~約5ml、0.2ml~約3ml、0.3ml~約1ml、または約0.4ml~約0.8ml(例えば、約0.5ml)の範囲の体積でバイアルに添加され、好ましくは約9mg/mlの脂質を含む。凍結乾燥のステップは、約-40℃を超える温度、または例えば約-30℃未満の温度で組成物を凍結し、凍結組成物を形成し、凍結組成物を乾燥させて、凍結乾燥組成物を形成することを含んでもよい。凍結ステップは、好ましくは、約100~180分(例えば、約130分)にわたって、好ましくは0.1~1℃/分(例えば、約0.5℃/分)で20℃から-40℃まで、最終的に温度が直線的に低下する結果となる。より好ましくは、5~15%(例えば、8~12%)のスクロースを使用することができ、乾燥ステップは、約50~150mTorrにおいてであり、最初は約-15~約-35℃の低温であり、その後室温から約25℃の高温で、3~7日で完了する。本開示の別の実施形態では、乾燥ステップは、約50~100mTorrであり、最初に約-40℃~約-20℃の低温で、次いでより高い温度である。
いくつかの実施形態では、方法は、核酸脂質ナノ粒子組成物を包装することをさらに含んでもよい。本明細書で使用する場合、「保存」または「包装」は、最終製品を最終包装に入れる前の、最終状態での製剤の保存またはLNPの製造中の保存を指し得る。保存及び/または包装のモードには、滅菌バッグでの冷蔵、バイアルでの冷蔵または冷凍製剤、バイアル及びシリンジでの凍結乾燥製剤などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~40mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.01~20mol%の第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質の総量とを含む。いくつかの実施形態では、核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~30mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.5~3.0mol%の第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質の総量とを含む。いくつかの実施形態では、核酸脂質ナノ粒子は、約40~60mol%のイオン化可能脂質と;約5~15mol%のリン脂質と;約35~45mol%の構造脂質と;約0.01~20mol%の第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質の総量とを含む。いくつかの実施形態では、核酸脂質ナノ粒子は、約40~60mol%のイオン化可能脂質と;約5~15mol%のリン脂質と;約35~45mol%の構造脂質と;約0.5~3mol%の第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質の総量とを含む。いくつかの実施形態では、核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~30mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.5~2.5mol%の第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質の総量とを含む。いくつかの実施形態では、核酸脂質ナノ粒子は、約30~60mol%のイオン化可能脂質と;約0~30mol%のリン脂質と;約15~50mol%の構造脂質と;約0.5~2.25mol%の第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質の総量とを含む。
いくつかの実施形態では、核酸LNP製剤中の非イオン性界面活性剤の濃度は、約0.00001%w/v~約1%w/v、例えば約0.00005%w/v~約0.5%w/v、または約0.0001%w/v~約0.1%w/vの範囲である。
いくつかの実施形態では、核酸LNP製剤中の非イオン性界面活性剤の濃度は、約0.000001wt%~約1wt%、例えば、約0.000002wt%~約0.8wt%、または約0.000005wt%~約0.5wt%の範囲である。
いくつかの実施形態では、安定化LNP製剤中のPEG脂質の濃度は、約0.01mol%~約50mol%、例えば約0.05mol%~約20mol%、約0.07mol%~約10mol%、約0.1mol%~約8mol%、約0.2mol%~約5mol%、または約0.25mol%~約3mol%の範囲である。
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子中の1つ以上の成分の分布は、少なくとも部分的に、成分が組み立てられるプロセスによって決定される場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子内の核酸(例えば、mRNA)の分布(例えば、アクセス可能性、配置)は、少なくとも部分的には、製剤化プロセスによって制御できる。例えば、製剤化プロセスは、以下により詳細に説明するように、mRNAの分布を調整することを可能にする1つ以上のステップを含んでもよい。例えば、製剤プロセスでは、粒子形成ステップ(例えば、ナノ沈殿反応)中に特定の成分(例えば、PEG脂質)を比較的低い重量パーセンテージで使用でき、及び/または、粒子形成後に特定の脂質ナノ粒子成分を追加できる。
いくつかの実施形態では、使用されるプロセスに関係なく、脂質ナノ粒子内の1つ以上の成分の分布は、少なくとも部分的に、脂質ナノ粒子内の別の成分の分布によって影響を受け得る。例えば、脂質ナノ粒子内の核酸の分布は、少なくとも部分的に、ポリエチレングリコールを含む分子(「PEG分子」とも呼ばれる)などの脂質ナノ粒子内の別の成分の分布によって決定され得る。理論に縛られることなく、PEG分子の特定の分布が有益なmRNA分布をもたらす特定の結合を促進すると考えられている。PEGを含む分子(例えば、PEG脂質)の分布がmRNAの分布に影響を与えるかどうかに関係なく、ポリエチレングリコールを含む分子(例えば、PEG脂質)の特定の分布は有益な特性をもたらし得る。
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールを含む分子(例えば、PEG脂質)の特定の分布を有する脂質ナノ粒子は、有益な物理的及び/または生物学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールを含む分子(例えば、PEG脂質)は、ポリエチレングリコールを含む分子(例えば、PEG脂質)の比較的高いパーセンテージ(例えば、大部分)が、脂質ナノ粒子の表面からアクセス可能であるように分布し得る。本明細書で使用されるとき、ポリエチレングリコールを含む分子(例えば、PEG脂質)に関して「アクセス可能」(「表面アクセス可能」とも呼ばれる)という用語は、脂質ナノ粒子の表面に局在するPEG分子及び/または、特定の条件下(例えば、生理学的条件、血清中、緩衝液中)で脂質ナノ粒子の表面に、容易な再編成などにより容易に局在化できるPEG分子を指し得る。表面アクセス可能でないPEG分子は、「残留」PEG分子と呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態では、残留PEG分子は、脂質ナノ粒子の1つ以上の内部領域に配置され得る。いくつかの実施形態では、表面アクセス可能なPEG分子は、脂質ナノ粒子の外部領域内に配置される場合がある。
いくつかの実施形態では、PEG分子の表面アクセス可能性は、1つ以上のアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)によって決定できる。一般に、任意の適切なin vitroアッセイが使用され得る。いくつかの実施形態では、拡散秩序化分光法(DOSY)NMRで評価された脂質ナノ粒子からのPEG分子のシェディングを使用して、脂質ナノ粒子及び/または組成物中の表面アクセス可能及び残留PEG分子の相対パーセンテージを決定できる。PEGシェディング及びDOSY NMRについては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Wilson, S.C.;Baryza, J.L.;Reynolds, A. J.;Bowman, K.;Rajan, S.;et al. (2015). Real Time Measurement of PEG Shedding from Lipid Nanoparticles in
Serum via NMR Spectroscopy. Molecular Pharmaceutics, 12(2):386-92でさらに説明される。いくつかの実施形態では、表面アクセス可能なPEG分子のパーセンテージは、特定の条件下(例えば、25℃のマウス血清中)で一定期間(例えば、6時間、24時間)後にシェディングしたPEG分子のパーセンテージに対応する。
Serum via NMR Spectroscopy. Molecular Pharmaceutics, 12(2):386-92でさらに説明される。いくつかの実施形態では、表面アクセス可能なPEG分子のパーセンテージは、特定の条件下(例えば、25℃のマウス血清中)で一定期間(例えば、6時間、24時間)後にシェディングしたPEG分子のパーセンテージに対応する。
いくつかの実施形態では、PEG分子は、半減期が比較的短くなる方法で分布していてもよい。本明細書で使用されるとき、ポリエチレングリコールを含む分子の「半減期」は、特定の条件下(例えば、25℃のマウス血清中)で、DOSY NMRにより決定されるとき、ポリエチレングリコールを含む分子の50%が脂質ナノ粒子の表面からシェディングするのにかかる時間である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、特定の同等の脂質ナノ粒子よりも半減期が短い場合がある。
いくつかの実施形態では、PEG分子の表面アクセス可能性、配置、及び/または半減期は、脂質ナノ粒子の1つ以上の生物学的及び/または物理的特性と相関する場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、PEG分子の表面アクセス可能性、配置、及び/または半減期は、脂質ナノ粒子及び/または組成物の免疫原性と相関する場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、比較的高いパーセンテージの表面アクセス可能なPEG分子及び/または比較的短い半減期は、免疫原性が低いか、またはそれがないことに対応する場合がある。特定の本発明の組成物は、同等の組成物よりも低い免疫原性を有し得る。
いくつかの実施形態では、PEG分子の表面アクセス可能性、配置、及び/または半減期は、脂質ナノ粒子の1つ以上の物理的特性と相関する場合がある。例えば、比較的高いパーセンテージの表面アクセス可能なPEG分子及び/または比較的短い半減期は、高い核酸カプセル化効率に対応する場合がある。別の例として、PEG分子の表面アクセス可能性、配置、及び/または半減期は、表面分極と相関する場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、比較的高いパーセンテージの表面アクセス可能なPEG分子及び/または比較的短い半減期を有する脂質ナノ粒子は、比較的低い表面分極(例えば、低い表面極性)を有する場合がある。
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、1つ以上の成分の有益な分布を有し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子は、2つ以上の成分(例えば、3つ以上の成分、4つ以上の成分、5つ以上の成分)の有益な分布を有し得る。例えば、脂質ナノ粒子は、核酸の有益な分布及びPEG分子の有益な分布を有することを有し得る。いくつかのそのような場合、脂質ナノ粒子は、各成分の有益な分布に関連する有利な特性のうちの少なくともいくつか(例えば、全て)を有し得る。
いくつかの実施形態では、組成物が提供される。組成物は、本明細書に記載の脂質ナノ粒子を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の比較的高いパーセンテージの脂質ナノ粒子を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、製剤中の他の脂質ナノ粒子よりも優れた1つ以上の特性を有し得る。製剤中の別の脂質ナノ粒子よりも優れた1つ以上の特性を有するそのような脂質ナノ粒子は、「強化脂質ナノ粒子」と呼ばれる場合がある。例えば、強化脂質ナノ粒子は、組成物中の別の脂質ナノ粒子(例えば、他の全ての脂質ナノ粒子)よりもアクセス可能でないmRNAを有し得る。いくつかの例では、強化脂質ナノ粒子は、アクセス可能なmRNAよりもアクセス可能でないmRNAを有する場合がある。特定の実施形態では、強化脂質ナノ粒子は、比較的高いパーセンテージ(例えば、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)の表面アクセス可能なPEG分子を有し得る。強化脂質ナノ粒子が、組成物中の総脂質ナノ粒子の比較的高いパーセンテージ(例えば、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)を構成するいくつかの実施形態では、組成物は強化脂質ナノ粒子に富んでいると呼ばれる場合がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子及び/または組成物は、少ない量のアクセス可能な核酸(例えばmRNA)を有する場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中の核酸の総量のうち、約50%以下、約45%以下、約40%以下、約35%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下が、アクセス可能な核酸(例えば、mRNA)である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物は、アクセス可能な核酸を含んでもよい。いくつかのそのような実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物は、少なくとも約0.01%、少なくとも約0.05%、少なくとも約0.1%、少なくとも約0.5%、少なくとも約1%、または少なくとも約2%のアクセス可能な核酸を含み得る。上述の範囲の全ての組み合わせが可能である(例えば、少なくとも約0.01%及び約50%以下)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子及び/または組成物は、有益な量のアクセス可能でない核酸(例えばmRNA)を有する場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中の核酸の総量のうち、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、約90%以下、または少なくとも約95%が、アクセス可能でない核酸(例えばmRNA)である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子及び/または組成物は、脂質ナノ粒子の1つ以上の内部領域に有益な量の核酸(例えばmRNA)が配置されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中の核酸の総量のうち、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、約70%以下、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、約90%以下、または少なくとも約95%が、脂質ナノ粒子の内部領域(複数可)に配置される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子及び/または組成物は、少なくとも部分的に(例えば、完全に)カプセル化された有益な量の核酸(例えば、mRNA)を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中の核酸の総量のうち、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、約70%以下、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、約90%以下、または少なくとも約95%が、少なくとも部分的に(例えば、完全に)カプセル化される。いくつかの実施形態では、少なくとも部分的に(例えば、完全に)カプセル化された核酸のパーセンテージは、本明細書に記載のin vitroアッセイ(例えば、IEX)により決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子及び/または組成物は、有益な量の表面アクセス可能なPEG分子(例えば、PEG脂質)を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中のPEGを含む分子(例えば、PEG脂質)の総量のうち、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、約90%以下、または少なくとも約95%が、表面アクセス可能なPEG分子である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子及び/または組成物は、有益な量のPEGを含む残留分子(例えば、PEG脂質)を有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中のPEG分子(例えば、PEG脂質)の総量のうち、約50%以下、約45%以下、約40%以下、約35%以下、約35%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下が、残留PEG分子である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物は残留PEG分子を含んでもよい。いくつかのそのような実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物は、少なくとも約0.01%、少なくとも約0.05%、少なくとも約0.1%、少なくとも約0.5%、少なくとも約1%、または少なくとも約2%の残留PEG分子を含み得る。上述の範囲の全ての組み合わせが可能である(例えば、少なくとも約0.01%及び約50%以下)。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物は残留PEG分子を含まない場合がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子及び/または組成物は、脂質ナノ粒子(複数可)の外部領域に有益な量のPEG分子(例えば、PEG脂質)が配置されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中のPEG分子(例えば、PEG脂質)の総量のうち、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、約70%以下、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、約90%以下、または少なくとも約95%が、脂質ナノ粒子(複数可)の外部領域(複数可)に配置されていてもよい。
脂質ナノ粒子がポリエチレングリコールを含む分子(例えば、PEG-脂質)を含むいくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールを含む分子の半減期は比較的短くてもよい。例えば、半減期は、約5時間以下、約4.5時間以下、約4時間以下、約3時間以下、約2.75時間以下、約2.25時間以下、約2.0時間以下、約1.75時間以下、約1.5時間以下、約1.25時間以下、約1.0時間以下、約0.75時間以下、または約0.5時間以下であり得る。いくつかの場合では、半減期は少なくとも約0.01時間、少なくとも約0.05時間、少なくとも約0.1時間、少なくとも約0.5時間であり得る。上述の範囲の全ての組み合わせが可能である(例えば、少なくとも約0.01時間及び約5時間以下、少なくとも約0.01時間及び約3時間以下、少なくとも約0.5時間及び約3時間以下)。
脂質ナノ粒子及び/または組成物がポリエチレングリコールを含む分子(例えば、PEG脂質)を含むいくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中のPEG分子のモルパーセンテージは比較的小さくてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中のPEG分子(複数可)のモルパーセンテージは、約5%以下、約4.5%以下、約4.0%以下、約3.5%以下、約3.0%以下、約2.5%以下、約2.0%以下、約1.5%以下、約1.0%以下、または約0.5%以下である。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物は、PEG分子(複数可)を含んでもよい。いくつかのそのような実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物は、少なくとも約0.01%、少なくとも約0.05%、少なくとも約0.1%、少なくとも約0.5%、少なくとも約1%、または少なくとも約2%のモルパーセントのPEG分子を含み得る。上述の範囲の全ての組み合わせが可能である(例えば、少なくとも約0.01%及び約5.0%以下)。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子及び/または組成物中のPEG分子(例えば、PEG脂質)のモルパーセンテージは、PEG分子(例えば、PEG脂質)の臨界ミセル濃度よりも低くてもよい。
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールを含む分子はPEG脂質であってもよい。いくつかのそのような実施形態では、PEG脂質は、1つ以上の脂肪族基を含み得る。いくつかの場合では、PEG脂質は2つ以上の脂肪族基を含み得る。2つ以上の脂肪族基は、同一の脂肪族鎖内にない脂肪族基を指すことを理解されたい。例えば、第1の脂肪族基の炭素原子は、第2の脂肪族基の炭素原子と直接的な炭素-炭素共有結合を形成しなくてもよい。すなわち、2つ以上の脂肪族基は互いに間接的に結合していてもよい。
LNP溶液の処理
本明細書で使用される「処理」という用語は、LNPを精製、pH調整、緩衝液交換、及び/または濃縮するための1つ以上のステップを含む。
本明細書で使用される「処理」という用語は、LNPを精製、pH調整、緩衝液交換、及び/または濃縮するための1つ以上のステップを含む。
いくつかの実施形態では、LNP溶液の処理ステップは以下を含む:
a)LNP溶液を濾過すること。
a)LNP溶液を濾過すること。
いくつかの実施形態では、濾過は、LNP溶液から有機溶媒(例えば、エタノール)を除去する。いくつかの実施形態では、処理には滅菌濾過などの濾過が含まれる。いくつかの実施形態では、処理には、タンジェント流濾過(TFF)が含まれる。いくつかの実施形態では、有機溶媒(例えば、エタノール)を除去すると、LNP溶液は中性pH、pH6.5~7.8、pH6.8~pH7.5、好ましくはpH7.0~pH7.2で緩衝化された溶液(例えばリン酸塩またはHEPES緩衝液)に変換される。いくつかの実施形態では、得られたLNP溶液は、保存または使用前に、例えば濾過(例えば、0.22μmフィルターを通して)により滅菌することが好ましい。
いくつかの実施形態では、LNP溶液の処理ステップはLNP溶液を包装することをさらに含む。
本明細書で使用する場合、「包装」は、最終製品を最終包装に入れる前の、最終状態での製剤の保存またはLNPの製造中の保存を指し得る。保存及び/または包装のモードには、滅菌バッグでの冷蔵、バイアルでの冷蔵または冷凍製剤、バイアル及びシリンジでの凍結乾燥製剤などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、LNP溶液を包装するステップは、次のうちの1つ以上のステップを含む:
b)凍結保護剤をLNP溶液に添加することと;
c)LNP溶液を凍結乾燥し、それにより凍結乾燥LNP組成物を形成することと;
d)LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物を保存することと;
再構成溶液をLNP溶液または凍結乾燥LNP組成物に添加し、それによりLNP製剤を形成すること。
b)凍結保護剤をLNP溶液に添加することと;
c)LNP溶液を凍結乾燥し、それにより凍結乾燥LNP組成物を形成することと;
d)LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物を保存することと;
再構成溶液をLNP溶液または凍結乾燥LNP組成物に添加し、それによりLNP製剤を形成すること。
いくつかの実施形態では、凍結保護剤は、凍結乾燥の前にLNP溶液に添加される。いくつかの実施形態では、凍結保護剤は1つ以上の凍結防止剤を含み、1つ以上の凍結防止剤のそれぞれは独立してポリオール(例えば、プロピレングリコール(すなわち、1,2-プロパンジオール)、1,3-プロパンジオール、グリセロール、(+/-)-2-メチル-2,4-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,2-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、エチレングリコール、もしくはジエチレングリコールなどのジオールもしくはトリオール)、非界面活性剤スルホベタイン(例えば、NDSB-201(3-(1-ピリジノ)-1-プロパンスルホネート)、オスモライト(例えば、L-プロリンもしくはトリメチルアミンN-オキシド二水和物)、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール200(PEG200)、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG3350、PEG4000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル550(mPEG550)、mPEG600、mPEG2000、mPEG3350、mPEG4000、mPEG5000、ポリビニルピロリドン(例えば、ポリビニルピロリドンK15)、ペンタエリスリトールプロポキシレート、もしくはポリプロピレングリコールP400)、有機溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)もしくはエタノール)、糖(例えば、D-(+)-スクロース、D-ソルビトール、トレハロース、D-(+)-マルトース一水和物、メソエリスリトール、キシリトール、ミオイノシトール、D-(+)-ラフィノース五水和物、D-(+)-トレハロース二水和物、もしくはD-(+)-グルコース一水和物)、または塩(例えば、酢酸リチウム、塩化リチウム、ギ酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、酢酸マグネシウム、塩化ナトリウム、ギ酸ナトリウム、マロン酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、もしくはそれらの水和物)、あるいはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、凍結保護剤はスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、凍結乾燥は適切なガラス容器(例えば、2、3、5、または10mlの円筒形ガラスバイアル)で実施された。ガラス容器は、好ましくは、-40℃未満から室温より高い温度を超える温度の極端な変化に短時間耐え、及び/または、均一な形状にカットされる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥のステップは、約-40℃より低い温度でLNP溶液を凍結し、それによって凍結LNP溶液を形成し、凍結LNP溶液を乾燥させて、凍結乾燥LNP組成物を形成することを含む。凍結ステップは、好ましくは、約100~180分(例えば、約130分)にわたって、好ましくは0.1~1℃/分(例えば、約0.5℃/分)で20℃から-40℃まで、最終的に温度が直線的に低下する結果となる。より好ましくは、5~15%(例えば、8~12%)のスクロースを使用することができ、乾燥ステップは、約50mTorr~約150mTorrの範囲の真空で、好ましくは最初に-10℃未満(例えば、約-35℃~約-15℃)、-20℃未満、-30℃未満、または-40℃未満より低い低温で実施され、その後、室温から約25℃までのより高い温度で実施され、好ましくは、乾燥ステップは3~7日で完了する。いくつかの実施形態では、乾燥ステップは、約50mTorrから約100mTorrの範囲の真空で、好ましくは最初に約0℃未満、約-10℃未満、約-20℃未満、または約-30℃未満(例えば、約-35℃)の低温で、次いでより高い温度で実施される。
いくつかの実施形態では、LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物は、再構成溶液を添加する前に、約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、または約25℃の温度で保存される。
いくつかの実施形態では、LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物は、再構成溶液を添加する前に、約-40℃~約0℃、約-35℃~約-5℃、約-30℃~約-10℃、約-25℃~約-15℃、約-22℃~約-18℃、または約-21℃~約-19℃の範囲の温度で保存される。
いくつかの実施形態では、LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物は、再構成溶液を添加する前に、約-20℃の温度で保存される。
いくつかの実施形態では、LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物は、再構成溶液を添加する前に、約-15℃~約25℃、約-10℃~約20℃、約-5℃~約15℃、約0℃~約10℃、約1℃~約9℃、または約2℃~約8℃の範囲の温度で保存される。
いくつかの実施形態では、LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物は、再構成溶液を添加する前に、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約12時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約1か月、約2か月、約3か月、約4か月、約6か月、約9か月、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、または約10年、保存される。
いくつかの実施形態では、LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物は、再構成溶液を添加する前に、約1か月~約10年、約3か月~約8年、約6か月~約6年、約9か月~約4年、約1年~約3年、または約1.5年~約2.5年の範囲の期間、保存される。
いくつかの実施形態では、LNP溶液または凍結乾燥LNP組成物は、再構成溶液を添加する前に、約2年、保存される。
LNP製剤の安定化方法
本開示は、核酸脂質ナノ粒子組成物を生成する方法を提供する。
本開示は、核酸脂質ナノ粒子組成物を生成する方法を提供する。
本開示は、ストレスが適用される前もしくはそのとき、またはその生成中に修飾剤をLNP製剤に添加することにより、ストレスの適用時に脂質ナノ粒子(LNP)製剤を安定化する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ストレスには、製剤の製造、精製、包装、保存、輸送、使用時に製剤に適用される熱、せん断、過度の攪拌、膜濃度分極(荷電状態の変化)、脱水、凍結ストレス、乾燥ストレス、凍結/融解ストレス、噴霧ストレスなどの任意のストレスが含まれる。例えば、ストレスは、不純物、目に見えない粒子、またはその両方の増量、LNPサイズの増加、カプセル化効率、治療効果、またはその両方の低下、及び忍容性の低下(例えば、免疫原性の増加)などのうちの1つ以上の望ましくない特性変化を製剤に引き起こし得る。
いくつかの実施形態では、適用されるストレスは、LNP製剤を生成すること、例えば有機溶媒(例えばエタノール)で脂質成分を混合して有機相を生成すること、mRNAを酸性溶液へと混合して水相を生成すること、水相のpH値を調整すること、及び/または有機相と水相とを混合してLNP製剤を生成することに由来する。例えば、上述の各混合ステップは、乱流混合またはマイクロ流体混合を含み得る。例えば、有機物を水相と混合する前に、各相は、例えば濾過(タンジェント流濾過またはTFFなど)を介して精製され得る。例えば、適用されるストレスはそのような精製に由来する。
いくつかの実施形態では、適用されるストレスは、LNP形成後のLNPの処理、例えば、タンジェント流濾過(TFF)による下流の精製及び濃縮に由来する。例えば、一般的なTFFプロセスでは、LNP分散液は様々な疎水性界面、せん断力、乱流に曝露される。例えば、典型的なTFFプロセス中に、膜の孔よりも大きい分子(すなわち、LNP)が膜表面に蓄積して、ゲルまたは濃度分極層を形成する。例えば、LNPの濃度の増加は不安定化ストレスとして機能し、より大きな粒子種を生成する可能性のある分子間相互作用を促進する。
いくつかの実施形態では、適用されるストレスはLNP製剤の精製に由来する。したがって、本開示は、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を濾過して第2のLNP製剤を得ることを含む、脂質ナノ粒子(LNP)製剤を精製する方法も特徴とする。
いくつかの実施形態では、適用されるストレスはLNP製剤の凍結または凍結乾燥に由来する。したがって、本開示は、修飾剤の存在下で第1のLNP製剤を凍結または凍結乾燥することを含む、脂質ナノ粒子(LNP)製剤を凍結または凍結乾燥する方法も特徴とする。
例えば、修飾剤は、約0.025%w/v~約1%w/vの範囲の濃度(例えば、約0.025%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約0.025~0.5%w/v、約0.05~1%w/v、約0.1~1%w/v、または約0.1~0.5%w/v)で存在する。例えば、修飾剤は、約0.025%w/w~約1%w/wの範囲の濃度(例えば、約0.025%w/w、約0.05%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約0.025~0.5%w/w、約0.05~1%w/w、約0.1~1%w/w、または約0.1~0.5%w/w)で存在する。
例えば、修飾剤は、約0.025%w/v~約1%w/vの範囲の濃度(例えば、約0.025%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約0.025~0.5%w/v、約0.05~1%w/v、約0.1~1%w/v、または約0.1~0.5%w/v)で存在する。例えば、修飾剤は、約0.025%w/w~約1%w/wの範囲の濃度(例えば、約0.025%w/w、約0.05%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約0.025~0.5%w/w、約0.05~1%w/w、約0.1~1%w/w、または約0.1~0.5%w/w)で存在する。
例えば、第3の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/v~約3%w/vの範囲の濃度(例えば、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約2.5%w/v、約0.1~2.5%w/v、約0.1~1%w/v、約0.1~0.5%w/v、または約0.1~0.4%w/v)で存在する。例えば、第3の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/w~約3%w/wの範囲の濃度(例えば、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、約0.1~2.5%w/w、約0.1~1%w/w、約0.1~0.5%w/w、または約0.1~0.4%w/w)で存在する。
例えば、第4の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/v~約3%w/vの範囲の濃度(例えば、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約0.1~2.5%w/v、約0.1~1%w/v、約0.1~0.5%w/v、または約0.1~0.4%w/v)で存在する。例えば、第4の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/w~約3%w/wの範囲の濃度(例えば、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、約0.1~2.5%w/w、約0.1~1%w/w、約0.1~0.5%w/w、または約0.1~0.4%w/w)で存在する。
例えば、修飾剤対核酸の重量比は約0.025:1~約100:1である。
例えば、修飾剤は、修飾剤対LNPの重量比が約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~約5:1、または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)となるように添加される。
LNP組成物を特性評価する方法
いくつかの実施形態では、LNPを含むLNP組成物中の核酸のアクセス可能性は、1つ以上のアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)によって決定され得る。一般に、任意の適切なin vitroアッセイが使用され得る。適切なアッセイは、核酸の様々なカプセル化状態及び/または核酸と脂質ナノ粒子の成分との結合状態を区別することができる。例えば、核酸のアクセス可能性は、イオン交換クロマトグラフィー(IEX)アッセイによって決定できる。ある特定の実施形態では、以下により詳細に説明されるように、特定の従来のアッセイは、核酸のアクセス可能性を決定するのに適さない場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、Ribogreenアッセイは、核酸(例えば、mRNA)のアクセス可能性を判定するには適さない。いくつかの実施形態では、in vitroアッセイを使用して、脂質ナノ粒子または組成物中のアクセス可能またはアクセス可能でない核酸(例えば、mRNA)の量の定量値を生成することができる。例えば、イオン交換クロマトグラフィー(IEX)アッセイを使用して、脂質ナノ粒子を含む組成物中のアクセス可能なまたはアクセス可能でないmRNAの量の定量値を生成することができる。一般に、全組成物及び/または組成物の画分(例えば、特定の脂質ナノ粒子を含む画分)について、アクセス可能でないまたはアクセス可能な核酸の量を決定してもよい。
いくつかの実施形態では、LNPを含むLNP組成物中の核酸のアクセス可能性は、1つ以上のアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)によって決定され得る。一般に、任意の適切なin vitroアッセイが使用され得る。適切なアッセイは、核酸の様々なカプセル化状態及び/または核酸と脂質ナノ粒子の成分との結合状態を区別することができる。例えば、核酸のアクセス可能性は、イオン交換クロマトグラフィー(IEX)アッセイによって決定できる。ある特定の実施形態では、以下により詳細に説明されるように、特定の従来のアッセイは、核酸のアクセス可能性を決定するのに適さない場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、Ribogreenアッセイは、核酸(例えば、mRNA)のアクセス可能性を判定するには適さない。いくつかの実施形態では、in vitroアッセイを使用して、脂質ナノ粒子または組成物中のアクセス可能またはアクセス可能でない核酸(例えば、mRNA)の量の定量値を生成することができる。例えば、イオン交換クロマトグラフィー(IEX)アッセイを使用して、脂質ナノ粒子を含む組成物中のアクセス可能なまたはアクセス可能でないmRNAの量の定量値を生成することができる。一般に、全組成物及び/または組成物の画分(例えば、特定の脂質ナノ粒子を含む画分)について、アクセス可能でないまたはアクセス可能な核酸の量を決定してもよい。
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子内の核酸のアクセス可能性は、脂質ナノ粒子の1つ以上の生物学的特性と相関している場合がある。ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子内の核酸のアクセス可能性は、タンパク質発現レベル及び/または細胞内核酸送達の有効性と相関している場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、アクセス可能でない核酸が比較的高いパーセンテージであるため、アクセス可能な核酸のパーセンテージが比較的低いことにより、タンパク質発現レベル(例えば、in vitro、in vivo)が高くなる場合がある。そのような場合、低いパーセンテージのアクセス可能なmRNAを有する組成物は、高いパーセンテージのアクセス可能なmRNAを有する同等の組成物よりも高いレベルのmRNA発現を有し得る。
いくつかの態様では、本開示は、クロマトグラフィーアッセイを使用してLNP組成物(例えば、本開示の方法によって調製されたLNP組成物)を特性評価する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、LNP組成物中のカプセル化された核酸(例えばmRNA)の量の定量値は、クロマトグラフィーアッセイを使用して測定される。
いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーアッセイは、イオン交換(IEX)クロマトグラフィーアッセイである。
いくつかの実施形態では、イオン交換クロマトグラフィー(IEX)アッセイによって決定されるとき、LNP組成物中のLNPの少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約95%、または少なくとも約95%が、その中にカプセル化されたmRNAを有する。
イオン交換(IEX)クロマトグラフィー法を開発して、通常のTミックス方法論(実施例4)またはVミックス方法論に従って生成された、イオン化可能脂質ベースのLNPにカプセル化されたmRNAのカプセル化効率を正確に決定した。IEXクロマトグラフィーを使用して、結合mRNAと遊離mRNAを分離できる。IEXスクリーニング法は、低塩濃度から高塩濃度への勾配変化があるとき、LNPから遊離mRNAを分離する。勾配が低塩濃度から高塩濃度に変化するとき、LNPは空隙に溶出し(ピーク1)、mRNAが溶出する(「アクセス可能なmRNA」と呼ばれるピーク2)。
理論に拘束されることなく、LNP(例えば、mRNAをカプセル化するLNP)の集団内で、mRNAは、例えば、完全にカプセル化されている、表面に結合している、ゆるくカプセル化されている(または他の物理的状態)など、様々な異なるカプセル化状態で存在し得ると考えられている。核酸のカプセル化効率を決定するための当該技術分野で認識されている方法、特に日常的に使用されるRibogreenアッセイでは、そのような物理的状態を区別することができない(例えば、構造的特徴及び状況における重要な違いを識別しない)。本発明のIEX法の有用性を例示するために、LNP試料集団は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)などの当該技術分野で認識されている分離技術に供することができる。これは、サイズに基づいて粒子を分画化する。画分は、例えば、生物学的アッセイ、例えば、in vitroタンパク質発現アッセイに供され得る。画分も同様に、本発明のIEX法によるカプセル化効率の決定に供することができる。
イオン化可能脂質
本開示は、好ましくは中心アミン部分及び少なくとも1つの生分解性基を含むイオン化可能脂質を提供する。本明細書に記載の脂質は、核酸などの治療薬及び/または予防薬を哺乳動物細胞または臓器に送達するための脂質ナノ粒子に有利に使用することができる。
本開示は、好ましくは中心アミン部分及び少なくとも1つの生分解性基を含むイオン化可能脂質を提供する。本明細書に記載の脂質は、核酸などの治療薬及び/または予防薬を哺乳動物細胞または臓器に送達するための脂質ナノ粒子に有利に使用することができる。
実施形態では、本開示のイオン化可能脂質は、式(IL-1):
の化合物のうちの1つ以上またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり得、式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択されるか、またはR2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び非置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各々のnは、1、2、3、4、及び5から独立して選択され;
各々のR5は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR6は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、M”は結合、C1-13アルキル、またはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;各々のRは、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のXは、F、Cl、Br、及びIからなる群から独立して選択され;ならびに、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2であるとき、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるときにQは、-N(R)2でないか、または(ii)nが1もしくは2であるときにQは、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキルではない。
の化合物のうちの1つ以上またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり得、式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択されるか、またはR2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び非置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各々のnは、1、2、3、4、及び5から独立して選択され;
各々のR5は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR6は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、M”は結合、C1-13アルキル、またはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;各々のRは、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のXは、F、Cl、Br、及びIからなる群から独立して選択され;ならびに、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2であるとき、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるときにQは、-N(R)2でないか、または(ii)nが1もしくは2であるときにQは、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、式(IL-I)の化合物のサブセットには、式(IL-IA)の化合物:
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9である。いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9である。いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物のサブセットには、式(IL-IB)の化合物:
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、全ての変数はここで定義されているものである。いくつかの実施形態では、mは、5、6、7、8、及び9から選択され;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9である。いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、全ての変数はここで定義されているものである。いくつかの実施形態では、mは、5、6、7、8、及び9から選択され;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9である。いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
いくつかの実施形態では、式(IL-I)の化合物のサブセットには、式
の化合物:
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、nは、2、3、または4であり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
の化合物:
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体が含まれ、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、nは、2、3、または4であり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
別の実施形態では、式(IL-I)の化合物は式(IL-IIc)または(IL-IIe):
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである。
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである。
別の実施形態では、式(IL-I)の化合物は式(IL-IIf):
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、Mは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され、nは、2、3、及び4から選択される。
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、Mは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され、nは、2、3、及び4から選択される。
さらなる実施形態では、式(IL-I)の化合物は式(IL-IId):
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、nは、2、3、または4であり;m、R’、R”、及びR2~R6は、本明細書において記載されるものである。いくつかの実施形態では、R2及びR3の各々は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され得る。
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、nは、2、3、または4であり;m、R’、R”、及びR2~R6は、本明細書において記載されるものである。いくつかの実施形態では、R2及びR3の各々は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され得る。
別の実施形態では、式(IL-1)の化合物は式(IL-IIg):
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびに、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、M”は、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)またはC2-6アルケニル(例えば、C2-4アルケニル)である。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
のもの、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびに、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、M”は、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)またはC2-6アルケニル(例えば、C2-4アルケニル)である。いくつかの実施形態では、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、イオン化可能脂質は、米国出願第62/220,091号、同62/252,316号、同62/253,433号、同62/266,460号、同62/333,557号、同62/382,740号、同62/393,940号、同62/471,937号、同62/471,949号、同62/475,140号、及び同62/475,166号、ならびにPCT出願第PCT/US2016/052352号に記載されている化合物の1つ以上である。
いくつかの実施形態では、イオン化可能脂質は、米国出願第62/475,166号に記載されている化合物1~280から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示のイオン化可能脂質は、式(IL-III):
の化合物のうちの1つ以上またはその塩もしくは異性体であり得、式中
Wは、
であり、
環Aは、
であり;
tは1または2であり;
A1及びA2はそれぞれ、CHまたはNから独立して選択され;
Zは、CH2または存在せず、ZがCH2であるとき、破線(1)及び(2)はそれぞれ単結合を表し;Zが存在しないとき、破線(1)及び(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、及びR5は、C5-20アルキル、C5-20アルケニル、-R”MR’、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択され;
RX1及びRX2は各々独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各々のMは、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-C(O)S-、-SC(O)-、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され;
M*はC1-C6アルキルであり、
W1及びW2は各々、-O-及び-N(R6)-からなる群から独立して選択され;
各々のR6が、H及びC1-5アルキルからなる群から独立して選択され;
X1、X2、及びX3は、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)O-、-OC(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-OC(O)-、-C(O)O-(CH2)n-、-CH(OH)-、-C(S)-、及び-CH(SH)-からなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のRは、C1-3アルキル及びC3-6炭素環からなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-12アルキル、C3-12アルケニル、及び-R*MR’からなる群から独立して選択され;ならびに
nは、1~6の整数であり;
環Aが
であるとき、
i)X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つが、-CH2-ではなく;及び/または
ii)R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの少なくとも1つが-R”MR’である。
の化合物のうちの1つ以上またはその塩もしくは異性体であり得、式中
Wは、
であり、
環Aは、
であり;
tは1または2であり;
A1及びA2はそれぞれ、CHまたはNから独立して選択され;
Zは、CH2または存在せず、ZがCH2であるとき、破線(1)及び(2)はそれぞれ単結合を表し;Zが存在しないとき、破線(1)及び(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、及びR5は、C5-20アルキル、C5-20アルケニル、-R”MR’、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択され;
RX1及びRX2は各々独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各々のMは、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-C(O)S-、-SC(O)-、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され;
M*はC1-C6アルキルであり、
W1及びW2は各々、-O-及び-N(R6)-からなる群から独立して選択され;
各々のR6が、H及びC1-5アルキルからなる群から独立して選択され;
X1、X2、及びX3は、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)O-、-OC(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-OC(O)-、-C(O)O-(CH2)n-、-CH(OH)-、-C(S)-、及び-CH(SH)-からなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のRは、C1-3アルキル及びC3-6炭素環からなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-12アルキル、C3-12アルケニル、及び-R*MR’からなる群から独立して選択され;ならびに
nは、1~6の整数であり;
環Aが
であるとき、
i)X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つが、-CH2-ではなく;及び/または
ii)R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの少なくとも1つが-R”MR’である。
いくつかの実施形態では、イオン化可能脂質は、米国出願第62/271,146号、同62/338,474号、同62/413,345号、及び同62/519,826号、ならびにPCT出願第PCT/US2016/068300号に記載されている化合物の1つ以上である。
いくつかの実施形態では、イオン化可能脂質は、米国出願第62/519,826号に記載されている化合物1~156から選択される。
いくつかの実施形態では、イオン化可能脂質は、米国出願第62/519,826号に記載されている化合物1~16、42~66、68~76、及び78~156から選択される。
式(IL-1)、(IL-IA)、(IL-IB)、(IL-II)、(IL-IIa)、(IL-IIb)、(IL-IIc)、(IL-IId)、(IL-IIe)、(IL-IIf)、(IL-IIg)、(IL-III)、(IL-IIIa1)、(IL-IIIa2)、(IL-IIIa3)、(IL-IIIa4)、(IL-IIIa5)、(IL-IIIa6)、(IL-IIIa7)、または(IL-IIIa8)による脂質の中心アミン部分は、生理学的pHでプロトン化されていてもよい。したがって、脂質は、生理学的pHで正または部分的に正の電荷を有してもよい。そのような脂質は、カチオン性またはイオン化可能(アミノ)脂質と呼ばれる場合がある。脂質は、両性イオン、すなわち、正電荷と負電荷の両方を有する中性分子であってもよい。
いくつかの実施形態では、イオン化可能な脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1、N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA(2R))、及び(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA(2S))からなる群から選択される。
ポリエチレングリコール(PEG)脂質
本明細書で使用されるとき、「PEG脂質」という用語は、ポリエチレングリコール(PEG)修飾脂質を指す。PEG脂質の非限定的な例には、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、PEG-セラミドコンジュゲート(例えば、PEG-CerC14またはPEG-CerC20)、PEG修飾ジアルキルアミン、及びPEG修飾1,2-ジアシルオキシプロパン-3-アミンが含まれる。このような脂質は、PEG化脂質とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
本明細書で使用されるとき、「PEG脂質」という用語は、ポリエチレングリコール(PEG)修飾脂質を指す。PEG脂質の非限定的な例には、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、PEG-セラミドコンジュゲート(例えば、PEG-CerC14またはPEG-CerC20)、PEG修飾ジアルキルアミン、及びPEG修飾1,2-ジアシルオキシプロパン-3-アミンが含まれる。このような脂質は、PEG化脂質とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
いくつかの実施形態では、PEG脂質には、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロールメトキシポリエチレングリコール(PEG-DMG)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)](PEG-DSPE)、PEG-ジステリルグリセロール(PEG-DSG)、PEG-ジパルメトレイル、PEG-ジオレイル、PEG-ジステアリル、PEG-ジアシルグリカミド(PEG-DAG)、PEG-ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(PEG-DPPE)、またはPEG-1,2-ジミリスチルオクスルプロピル-3-アミン(PEG-c-DMA)が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、PEG脂質の脂質部分には、約C14~約C22、好ましくは約C14~約C16の長さを有するものが含まれる。いくつかの実施形態では、PEG部分、例えばmPEG-NH2は、約1000、2000、5000、10,000、15,000、または20,000ダルトンのサイズを有する。一実施形態では、PEG脂質はPEG2k-DMGである。
一実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、非拡散性PEGであるPEG脂質を含むことができる。非拡散性PEGの非限定的な例には、PEG-DSG及びPEG-DSPEが含まれる。
PEG脂質は、米国特許第8158601号及び国際公開WO2015/130584
A2に記載されているものなど、当技術分野で知られており、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
A2に記載されているものなど、当技術分野で知られており、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一般に、本明細書に記載の様々な式の他の脂質成分のいくつか(例えば、PEG脂質)は、2016年12月10日に出願された「Compositions and Methods for Delivery of Therapeutic Agents」と題する国際特許出願PCT/US2016/000129に記載のように合成することができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
脂質ナノ粒子組成物の脂質成分は、PEGまたはPEG修飾脂質などのポリエチレングリコールを含む1つ以上の分子を含んでもよい。そのような種は、代替的にPEG化脂質と呼ばれる場合がある。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物を含む非限定的な群から選択され得る。いくつかの実施形態では、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
一実施形態では、本発明において有用なPEG脂質は、国際公開WO2012099755に記載されているPEG化脂質であり得、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるこれらの例示的なPEG脂質のいずれも、PEG鎖上にヒドロキシル基を含むように修飾され得る。いくつかの実施形態では、PEG脂質はPEG-OH脂質である。本明細書で一般的に定義されるように、「PEG-OH脂質」(本明細書では「ヒドロキシ-PEG化脂質」とも呼ばれる)は、脂質上に1つ以上のヒドロキシル(-OH)基を有するPEG化脂質である。いくつかの実施形態では、PEG-OH脂質には、PEG鎖に1つ以上のヒドロキシル基が含まれている。いくつかの実施形態では、PEG-OHまたはヒドロキシ-PEG化脂質は、PEG鎖の末端に-OH基を含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、本発明において有用なPEG脂質は、式(PL-1)の化合物である。本明細書に提供されるのは、式(PL-1)の化合物:
またはその塩であり、式中:
R3は、-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり、両端を含み;
L1は、必要に応じて置換されたC1-10アルキレンであり、必要に応じて置換されたC1-10アルキレンの少なくとも1つのメチレンは、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって独立して置き換えられ;
Dは、クリックケミストリーによって得られる部分または生理学的条件下で切断可能な部分であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Aは、式:
であり;
L2の各々の例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたC1-6アルキレンであり、必要に応じて置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって必要に応じて置き換えられ;
R2の各々の例は、独立して、必要に応じて置換されたC1-30アルキル、必要に応じて置換されたC1-30アルケニル、または必要に応じて置換されたC1-30アルキニルであり;必要に応じて、R2の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、-OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、-OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、または-N(RN)S(O)2Oによって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり;
環Bは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
pは1または2である。
またはその塩であり、式中:
R3は、-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり、両端を含み;
L1は、必要に応じて置換されたC1-10アルキレンであり、必要に応じて置換されたC1-10アルキレンの少なくとも1つのメチレンは、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって独立して置き換えられ;
Dは、クリックケミストリーによって得られる部分または生理学的条件下で切断可能な部分であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Aは、式:
であり;
L2の各々の例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたC1-6アルキレンであり、必要に応じて置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって必要に応じて置き換えられ;
R2の各々の例は、独立して、必要に応じて置換されたC1-30アルキル、必要に応じて置換されたC1-30アルケニル、または必要に応じて置換されたC1-30アルキニルであり;必要に応じて、R2の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、-OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、-OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、または-N(RN)S(O)2Oによって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり;
環Bは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
pは1または2である。
いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は、PEG-OH脂質(すなわち、R3が-OROであり、かつROが水素である)。いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は、式(PL-I-OH):
またはその塩である。
またはその塩である。
いくつかの実施形態では、本発明において有用なPEG脂質は、PEG化脂肪酸である。いくつかの実施形態では、本発明において有用なPEG脂質は、式(PL-II)の化合物である。本明細書に提供されるのは、式(PL-II)の化合物:
またはその塩であり、式中:
R3は、-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、-NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である。
またはその塩であり、式中:
R3は、-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、-NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である。
いくつかの実施形態では、式(PL-II)の化合物は、式(PL-II-OH):
またはその塩であり、式中:
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、-NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である。
またはその塩であり、式中:
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、-NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である。
いくつかの実施形態では、rは、10~80、20~70、30~60、または40~50の整数である。
いくつかの実施形態では、rは45である。
いくつかの実施形態では、R5はC17アルキルである。
いくつかの態様では、本明細書に記載の医薬組成物の脂質組成物は、PEG脂質を含まない。
いくつかの実施形態では、PEG脂質は、米国特許出願第62/520,530号に記載されているPEG脂質のいずれか1つである。いくつかの実施形態では、PEG脂質は、式(PL-III):
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sは1~100の整数である。
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sは1~100の整数である。
いくつかの実施形態では、修飾剤は界面活性剤である。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は両親媒性ポリマーである。
例えば、両親媒性ポリマーはブロックコポリマーである。
例えば、両親媒性ポリマーは凍結保護剤である。
例えば、両親媒性ポリマーは、約30℃、大気圧の水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマーは、約30℃、大気圧の水中で、約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、製剤中で、例えば、凍結または凍結乾燥の前で、両親媒性ポリマーの濃度は、そのCMCからCMCの約30倍の範囲である(例えば、そのCMCの約25倍、約20倍、約15倍、約10倍、約5倍、または約3倍まで)。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(Pluronic(登録商標))、ポロキサミン(Tetronic(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)及びポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。
例えば、両親媒性ポリマーはポロキサマーである。例えば、両親媒性ポリマーは以下の構造:
であり、式中、aは、10~150の整数であり、bは、20~60の整数である。例えば、aは約12かつbは約20、またはaは約80かつbは約27、またはaは約64かつbは約37、またはaは約141かつbは約44、またはaは約101かつbは約56である。
であり、式中、aは、10~150の整数であり、bは、20~60の整数である。例えば、aは約12かつbは約20、またはaは約80かつbは約27、またはaは約64かつbは約37、またはaは約141かつbは約44、またはaは約101かつbは約56である。
例えば、両親媒性ポリマーはP124、P188、P237、P338、またはP407である。
例えば、両親媒性ポリマーはP188である(例えば、ポロキサマー188、CAS番号9003-11-6、Kolliphor P188としても知られる)。
例えば、両親媒性ポリマーはポロキサミン、例えばテトロニック304またはテトロニック904である。
例えば、両親媒性ポリマーは、分子量約3kDa、10kDa、または29kDaのPVPなどのポリビニルピロリドン(PVP)である。
例えば、両親媒性ポリマーはPS20などのポリソルベートである。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
いくつかの実施形態では、LNP修飾剤は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は両親媒性ポリマーである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
例えば、非イオン性界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテル(Brij)、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される。
例えば、ポリエチレングリコールエーテルは、式(S-1):
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中:
tは1~100の整数であり;
R1BRIJは、独立して、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5PEGの1つ以上のメチレン基は、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中:
tは1~100の整数であり;
R1BRIJは、独立して、C10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5PEGの1つ以上のメチレン基は、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、C1-6アルキル、または窒素保護基である。
いくつかの実施形態では、R1BRIJは、C18アルキルである。例えば、ポリエチレングリコールエーテルは、式(S-1a):
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sは1~100の整数である。
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sは1~100の整数である。
いくつかの実施形態では、R1BRIJは、C18アルケニルである。例えば、ポリエチレングリコールエーテルは、式(S-1b):
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sは1~100の整数である。
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sは1~100の整数である。
いくつかの実施形態では、ポロキサマーは、ポロキサマー101、ポロキサマー105、ポロキサマー108、ポロキサマー122、ポロキサマー123、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー183、ポロキサマー184、ポロキサマー185、ポロキサマー188、ポロキサマー212、ポロキサマー215、ポロキサマー217、ポロキサマー231、ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー282、ポロキサマー284、ポロキサマー288、ポロキサマー304、ポロキサマー331、ポロキサマー333、ポロキサマー334、ポロキサマー335、ポロキサマー338、ポロキサマー401、ポロキサマー402、ポロキサマー403、及びポロキサマー407からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、Tween(登録商標)20、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、またはTween(登録商標)80である。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、Span(登録商標)20、Span(登録商標)40、Span(登録商標)60、Span(登録商標)65、Span(登録商標)80、またはSpan(登録商標)85である。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、Brij(登録商標)C10、Brij(登録商標)S10、Brij(登録商標)58、Brij(登録商標)S100、Brij(登録商標)O10、Brij(登録商標)O20、Brij(登録商標)S20、Brij(登録商標)58、Brij(登録商標)93である。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、PVP10kまたはPVP40kである。
いくつかの実施形態では、核酸LNP組成物中の非イオン性界面活性剤の濃度は、約0.00001%w/v~約1%w/v、例えば約0.00005%w/v~約0.5%w/v、または約0.0001%w/v~約0.1%w/vの範囲である。
いくつかの実施形態では、核酸LNP製剤中の非イオン性界面活性剤の濃度は、約0.000001wt%~約1wt%、例えば、約0.000002wt%~約0.8wt%、または約0.000005wt%~約0.5wt%の範囲である。
いくつかの実施形態では、核酸LNP製剤中のPEG脂質の濃度は、約0.01mol%~約50mol%、例えば約0.05mol%~約20mol%、約0.07mol%~約10mol%、約0.1mol%~約8mol%、約0.2mol%~約5mol%、または約0.25mol%~約3mol%の範囲である。
構造脂質
本明細書で使用されるとき、「構造脂質」という用語は、ステロールを指し、ステロール部分を含む脂質をも指す。
本明細書で使用されるとき、「構造脂質」という用語は、ステロールを指し、ステロール部分を含む脂質をも指す。
脂質ナノ粒子への構造脂質の組み込みは、粒子内の他の脂質の凝集を緩和するのを助ける。構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ-トコフェロール、ホパノイド、フィトステロール、ステロイド、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない群から選択できる。いくつかの実施形態では、構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ-トコフェロール、ホパノイド、フィトステロール、及びステロイドから各々独立して選択される2つ以上の成分の混合物である。いくつかの実施形態では、構造脂質はステロールである。いくつかの実施形態では、構造脂質は2つ以上のステロールの混合物である。本明細書で定義されるとき、「ステロール」は、ステロイドアルコールからなるステロイドのサブグループである。いくつかの実施形態では、構造脂質はステロイドである。いくつかの実施形態では、構造脂質はコレステロールである。いくつかの実施形態では、構造脂質はコレステロールの類似体である。いくつかの実施形態では、構造脂質はアルファ-トコフェロールである。
いくつかの実施形態では、構造脂質は、米国特許出願第62/520,530号に記載されている1つ以上の構造脂質であり得る。
リン脂質
リン脂質は、1つ以上の脂質二重層に集合する場合がある。一般に、リン脂質はリン脂質部分及び1つ以上の脂肪酸部分を含む。
リン脂質は、1つ以上の脂質二重層に集合する場合がある。一般に、リン脂質はリン脂質部分及び1つ以上の脂肪酸部分を含む。
リン脂質部分は、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択することができる。
脂肪酸部分は、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択することができる。
特定のリン脂質は、膜への融合を促進することができる。いくつかの実施形態では、カチオン性リン脂質は、膜(例えば、細胞膜または細胞内膜)の1つ以上の負に荷電したリン脂質と相互作用できる。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物(例えば、LNP)の1つ以上の要素(例えば、治療薬)が膜を通過することを可能にし、例えば、1つ以上の要素の標的組織への送達を可能にする。
分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を伴う天然種を含む非天然リン脂質種もまた想定される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、1つ以上のアルキン(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合で置き換えられたアルケニル基)で官能化または架橋することができる。適切な反応条件下で、アルキン基は、アジドへの曝露時に銅触媒による環化付加を起こし得る。そのような反応は、ナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化して膜透過もしくは細胞認識を促進するか、またはナノ粒子組成物をターゲティングまたはイメージング部分(例えば、色素)などの有用な成分に結合するのに有用である。
リン脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、及びホスファチジン酸などのグリセロリン脂質が含まれるが、これらに限定されない。リン脂質には、スフィンゴミエリンなどのスフィンゴ糖脂質も含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、DSPCの類似体またはバリアントである。いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、式(PL-I):
の化合物またはその塩であり、式中:
各々のR1は、独立して、必要に応じて置換されたアルキルであるか;または必要に応じて、2つのR1は、介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式カルボシクリルもしくは必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリルを形成するか;または、必要に応じて3つのR1が介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された二環式カルボシクリルもしくは必要に応じて置換された二環式ヘテロシクリルを形成し;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Aは、式:
であり;
L2の各々の例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたC1-6アルキレンであり、必要に応じて置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-によって必要に応じて置き換えられ;
R2の各々の例は、独立して、必要に応じて置換されたC1-30アルキル、必要に応じて置換されたC1-30アルケニル、または必要に応じて置換されたC1-30アルキニルであり;必要に応じて、R2の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり;
環Bは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
pは1または2であり;
ただし、この化合物は式:
であって、
式中、R2の各例が、独立して、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルであるものではない。
の化合物またはその塩であり、式中:
各々のR1は、独立して、必要に応じて置換されたアルキルであるか;または必要に応じて、2つのR1は、介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された単環式カルボシクリルもしくは必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリルを形成するか;または、必要に応じて3つのR1が介在原子と一緒になって、必要に応じて置換された二環式カルボシクリルもしくは必要に応じて置換された二環式ヘテロシクリルを形成し;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Aは、式:
であり;
L2の各々の例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたC1-6アルキレンであり、必要に応じて置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、-O-、-N(RN)-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、または-NRNC(O)N(RN)-によって必要に応じて置き換えられ;
R2の各々の例は、独立して、必要に応じて置換されたC1-30アルキル、必要に応じて置換されたC1-30アルケニル、または必要に応じて置換されたC1-30アルキニルであり;必要に応じて、R2の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり;
環Bは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
pは1または2であり;
ただし、この化合物は式:
であって、
式中、R2の各例が、独立して、非置換アルキル、非置換アルケニル、または非置換アルキニルであるものではない。
いくつかの実施形態では、リン脂質は、米国特許出願第62/520,530号に記載されているリン脂質のうちの1つ以上であり得る。
いくつかの実施形態では、リン脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 Diether PC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的群から選択することができる。いくつかの実施形態では、LNPにはDSPCが含まれる。いくつかの実施形態では、LNPにはDOPEが含まれる。いくつかの実施形態では、LNPにはDSPCとDOPEの両方が含まれる。
i)リン脂質頭部の修飾
いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾リン脂質頭部(例えば、修飾コリン基)を含む。いくつかの実施形態では、修飾された頭部を有するリン脂質は、修飾された第4級アミンを有するDSPCまたはその類似体である。いくつかの実施形態では、式(PL-I)の実施形態において、R1のうちの少なくとも1つはメチルではない。いくつかの実施形態では、R1の少なくとも1つは、水素でもメチルでもない。いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は以下の式:
のうちの1つまたはその塩であり、式中:
各々のtは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各々のuは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;各々のvは、独立して、1、2、または3である。
いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は、式(PL-I-a):
のものまたはその塩である。
いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾リン脂質頭部(例えば、修飾コリン基)を含む。いくつかの実施形態では、修飾された頭部を有するリン脂質は、修飾された第4級アミンを有するDSPCまたはその類似体である。いくつかの実施形態では、式(PL-I)の実施形態において、R1のうちの少なくとも1つはメチルではない。いくつかの実施形態では、R1の少なくとも1つは、水素でもメチルでもない。いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は以下の式:
のうちの1つまたはその塩であり、式中:
各々のtは、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
各々のuは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;各々のvは、独立して、1、2、または3である。
いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は、式(PL-I-a):
のものまたはその塩である。
いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、グリセリド部分の代わりに環状部分を含む。いくつかの実施形態では、本発明において有用なリン脂質は、グリセリド部分の代わりに環状部分を有するDSPCまたはその類似体である。いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は、式(PL-I-b):
のものまたはその塩である。
のものまたはその塩である。
ii)リン脂質尾部の修飾
いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾された尾部を含む。いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾された尾部を有するDSPCまたはその類似体である。本明細書において記載されるとき、「修飾された尾部」は、より短いまたはより長い脂肪族鎖、分岐が導入された脂肪族鎖、置換基が導入された脂肪族鎖、1つ以上のメチレンが環状またはヘテロ原子基で置換された脂肪族鎖、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、(PL-I)の化合物は、式(PL-I-a)のものまたはその塩であり、式中、R2の少なくとも1つの例は、必要に応じて置換されたC1-30アルキルであるR2の各々の例であり、R2のうちの1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられる。
いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾された尾部を含む。いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾された尾部を有するDSPCまたはその類似体である。本明細書において記載されるとき、「修飾された尾部」は、より短いまたはより長い脂肪族鎖、分岐が導入された脂肪族鎖、置換基が導入された脂肪族鎖、1つ以上のメチレンが環状またはヘテロ原子基で置換された脂肪族鎖、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、(PL-I)の化合物は、式(PL-I-a)のものまたはその塩であり、式中、R2の少なくとも1つの例は、必要に応じて置換されたC1-30アルキルであるR2の各々の例であり、R2のうちの1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられる。
いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は、式(PL-I-c):
のものまたはその塩であり、式中:
各々のxは、独立して、0~30の整数であり、その両端を含み;
各々の例は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-、からなる群から独立して選択されるGである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
のものまたはその塩であり、式中:
各々のxは、独立して、0~30の整数であり、その両端を含み;
各々の例は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)-、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-、からなる群から独立して選択されるGである。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、修飾ホスホコリン部分を含み、第4級アミンをホスホリル基に連結するアルキル鎖はエチレンではない(例えば、nは2ではない)。したがって、いくつかの実施形態では、本発明において有用または潜在的に有用なリン脂質は、式(PL-I)の化合物であり、式中、nは1、3、4、5、6、7、8、9、または10である。いくつかの実施形態では、式(PL-I)の化合物は以下の式のうちの1つ:
のものまたはその塩である。
のものまたはその塩である。
アジュバント
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の脂質を含むLNPは、1つ以上のアジュバント、例えば、グルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、及びPam3CSK4をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の脂質を含むLNPは、1つ以上のアジュバント、例えば、グルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、及びPam3CSK4をさらに含んでもよい。
治療薬
脂質ナノ粒子は、核酸などの1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含んでもよい。本開示は、哺乳動物細胞または臓器に核酸などの治療薬及び/または予防薬を送達し、哺乳動物細胞で目的のポリペプチドを産生し、それを必要とする哺乳動物の疾患または障害を治療する方法であって、核酸などの治療薬及び/または予防薬を含むLNPを、哺乳動物に投与すること、及び/または哺乳動物細胞に接触させることを含む、方法を特徴とする。
脂質ナノ粒子は、核酸などの1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含んでもよい。本開示は、哺乳動物細胞または臓器に核酸などの治療薬及び/または予防薬を送達し、哺乳動物細胞で目的のポリペプチドを産生し、それを必要とする哺乳動物の疾患または障害を治療する方法であって、核酸などの治療薬及び/または予防薬を含むLNPを、哺乳動物に投与すること、及び/または哺乳動物細胞に接触させることを含む、方法を特徴とする。
治療薬及び/または予防薬には、生物学的に活性な物質が含まれ、代替的に「活性剤」とも呼ばれる。治療薬及び/または予防薬は、細胞または臓器に送達されると、細胞、臓器、または他の身体組織もしくは系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。そのような種は、1つ以上の疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、特定の疾患、障害、または状態の治療に有用な小分子薬である。脂質ナノ粒子に有用な薬物の例には、抗悪性腫瘍薬(例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、及びストレプトゾトシン)、抗腫瘍薬(例えば、アクチノマイシンD、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗剤、及びメトトレキサート及びプリン及びピリミジン類似体などのヌクレオシド類似体)、抗感染薬、局所麻酔薬(例えば、ジブカイン及びクロルプロマジン)、ベータアドレナリン遮断薬(例えば、プロプラノロール、チモロール、及びラベタロール)、降圧剤(例えば、クロニジン及びヒドララジン)、、抗うつ薬(例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、及びドキセピン)、抗けいれん薬(例えば、フェニトイン)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びプロメタジン)、抗生物質/抗菌剤(例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、及びセフォキシチン)、抗真菌剤(ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブタコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、及びアンホテリシンB)、駆虫薬、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、免疫調節薬、神経伝達物質アンタゴニスト、緑内障治療薬、ビタミン、麻酔薬、ならびに造影剤が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、細胞毒素、放射性イオン、化学療法薬、ワクチン、免疫応答を誘発する化合物、及び/または別の治療薬及び/または予防薬である。細胞毒素または細胞傷害剤には、細胞に有害である可能性のあるあらゆる薬剤が含まれる。例には、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、例えば、メイタンシノール、ラケルマイシン(CC-1065)、及びそれらの類似体または同族体が含まれるが、これらに限定されない。放射性イオンには、ヨウ素(例えば、ヨウ素125またはヨウ素131)、ストロンチウム89、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、リン酸塩、コバルト、イットリウム90、サマリウム153、及びプラセオジムが含まれるが、これらに限定されない。ワクチンには、インフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、ペスト、肝炎、及び結核などの感染症に関連する1つ以上の状態に対する免疫を提供できる化合物及び製剤が含まれ、感染症由来の抗原及び/またはエピトープをコードするmRNAが含まれ得る。ワクチンには、がん細胞に対する免疫応答を誘導する化合物及び製剤も含まれ、腫瘍細胞由来の抗原、エピトープ、及び/またはネオエピトープをコードするmRNAが含まれ得る。免疫応答を誘発する化合物には、ワクチン、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)、及びその他の種が含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、治療薬及び/または予防薬はタンパク質である。本開示のナノ粒子に有用な治療用タンパク質には、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、因子VIR、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、インターフェロン、ヘパリン、B型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、コレラワクチンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ワクチン及び/または免疫応答を誘発できる化合物は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による化合物(例えば、化合物3、18、20、26、または29)を含む組成物を介して筋肉内投与される。他の治療薬及び/または予防薬には、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ラケルマイシン(CC-1065)、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びcis-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(従前はダウノマイシン)及びドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(従前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、及びアントラマイシン(AMC))、ならびに有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、及びマイタンシノイド)が含まれるが、これらに限定されない。
ポリヌクレオチド及び核酸
いくつかの実施形態では、治療薬は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語には、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれているか、または組み込むことができる任意の化合物及び/または物質が含まれる。本開示に従って使用するための例示的なポリヌクレオチドには、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、それらのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘発するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬はRNAである。本明細書に記載の組成物及び方法に有用なRNAは、ショートマー、アンタゴマー、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、スモールヘアピンRNA(shRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及びそれらの混合物からなる群から選択できるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、RNAはmRNAである。
いくつかの実施形態では、治療薬は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語には、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれているか、または組み込むことができる任意の化合物及び/または物質が含まれる。本開示に従って使用するための例示的なポリヌクレオチドには、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、それらのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘発するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬はRNAである。本明細書に記載の組成物及び方法に有用なRNAは、ショートマー、アンタゴマー、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、スモールヘアピンRNA(shRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及びそれらの混合物からなる群から選択できるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、RNAはmRNAである。
いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬はmRNAである。mRNAは、任意の天然に存在するかもしくは天然に存在しない、またはそうでなければ修飾されたポリペプチドを含む、目的のポリペプチドをコードしてもよい。mRNAによってコードされるポリペプチドは任意のサイズものであってよく、任意の二次構造または活性を有してもよい。いくつかの実施形態では、mRNAによってコードされるポリペプチドは、細胞内で発現すると治療効果を発揮し得る。
他の実施形態では、治療薬及び/または予防薬はsiRNAである。siRNAは、目的の遺伝子の発現を選択的にノックダウンまたは下方制御することができるものであってよい。例えば、siRNAは、siRNAを含むLNPのそれを必要とする対象への投与時に特定の疾患、障害、または状態に関連する遺伝子をサイレンシングするように選択され得る。siRNAは、目的の遺伝子またはタンパク質をコードするmRNA配列に相補的な配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、siRNAは免疫調節性siRNAであってもよい。
いくつかの実施形態では、治療薬及び/または予防薬は、shRNAまたはそれをコードするベクターもしくはプラスミドである。核への適切なコンストラクトの送達により、標的細胞内でshRNAが産生され得る。shRNAに関連するコンストラクト及びメカニズムは、関連技術分野で周知である。
本開示において有用な核酸及びポリヌクレオチドは、典型的には、目的のポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第1の領域(例えば、コード領域)、第1の領域の5’末端に位置する第1の隣接領域(例えば、5’-UTR)、第1の領域の3’末端に位置する第2の隣接領域(例えば、3’-UTR)、少なくとも1つの5’キャップ領域、及び3’安定化領域を含む。いくつかの実施形態では、核酸またはポリヌクレオチドは、ポリA領域またはコザック配列を(例えば、5’-UTR内に)さらに含む。場合によっては、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから切除できる1つ以上のイントロンヌクレオチド配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、5’キャップ構造、鎖終結ヌクレオチド、ステムループ、ポリA配列、及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。核酸の領域のいずれか1つは、1つ以上の複数の代替成分(例えば、代替ヌクレオシド)を含んでもよい。例えば、3’安定化領域は、L-ヌクレオシド、逆向きチミジン、もしくは2’-O-メチルヌクレオシドなどの代替ヌクレオシドを含んでもよく、及び/またはコード領域、5’-UTR、3’-UTR、もしくはキャップ領域は、5-置換ウリジン(例えば、5-メトキシウリジン)、1-置換シュードウリジン(例えば、1-メチル-シュードウリジン)、及び/または5-置換シチジン(例えば、5-メチル-シチジン)などの代替ヌクレオシドを含んでもよい。
一般に、ポリヌクレオチドの最短の長さは、ジペプチドをコードするのに十分なポリヌクレオチド配列の長さであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、トリペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、テトラペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ペンタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、オクタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ノナペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、デカペプチドをコードするのに十分である。
代替ポリヌクレオチド配列がコードできるジペプチドの例には、カルノシン及びアンセリンが含まれるが、これらに限定されない。
場合によっては、ポリヌクレオチドは、30ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態では、ポリヌクレオチド分子は、35ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態では、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも50ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも4000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも5000ヌクレオチドであるか、または5000ヌクレオチドを超える。
核酸及びポリヌクレオチドには、標準ヌクレオチド、A(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)のいずれかを含む、1つ以上の天然に存在する成分を含み得る。いくつかの実施形態では、(a)5’-UTR、(b)オープンリーディングフレーム(ORF)、(c)3’-UTR、(d)ポリAテール、及び(上述のa、b、c、またはd)のいずれかの組み合わせを含むヌクレオチドの全てまたは実質的に全ては、天然に存在する標準ヌクレオチド、A(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)を含む。
核酸及びポリヌクレオチドは、安定性の増加及び/またはポリヌクレオチドが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導の欠如を含む有用な特性を付与する、本明細書に記載の1つ以上の代替成分を含んでもよい。例えば、代替のポリヌクレオチドまたは核酸は、対応する変更されていないポリヌクレオチドまたは核酸と比較して、ポリヌクレオチドまたは核酸が導入される細胞において低下した分解を示す。これらの代替種は、タンパク質産生の効率、ポリヌクレオチドの細胞内保持、及び/または接触した細胞の生存率を高め、免疫原性を低下させ得る。
ポリヌクレオチド及び核酸は、天然に存在するものまたは天然に存在しないものであり得る。ポリヌクレオチド及び核酸は、1つ以上の修飾された(例えば、変更されたまたは代替の)核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。LNPに有用な核酸及びポリヌクレオチドには、核酸塩基、糖、またはヌクレオシド間結合(例えば、リン酸結合、ホスホジエステル結合、リン酸ジエステル骨格へ)などへの、あらゆる有用な修飾または変更を含めることができる。いくつかの実施形態では、変更(例えば、1つ以上の変更)が、核酸塩基、糖、及びヌクレオシド間結合のそれぞれに存在する。本開示による変更は、リボ核酸(RNA)のデオキシリボ核酸(DNA)への変更、例えば、リボフラノシル環の2’-OHの2’-H、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、またはそれらのハイブリッドへの置換であってもよい。さらなる変更については、本明細書で説明される。
ポリヌクレオチド及び核酸は、分子の全長に沿って均一に変更されても均一に変更されなくてもよい。例えば、1つ以上または全てのタイプのヌクレオチド(例えば、プリンもしくはピリミジン、またはA、G、U、Cのうちの1つ以上もしくは全て)は、ポリヌクレオチドもしくは核酸で、またはその所定の所定の配列領域で、均一に変更されても均一に変更されなくてもよい。場合によっては、ポリヌクレオチド(またはその所定の配列領域)の全てのヌクレオチドXが変更され、XはヌクレオチドA、G、U、Cのいずれか1つ、またはA+G、A+U、A+C、G+U、G+C、U+C、A+G+U、A+G+C、G+U+C、もしくはA+G+U+Cの組み合わせのいずれか1つであってよい。
ポリヌクレオチドの様々な位置に、異なる糖の変更及び/またはヌクレオシド間結合(例えば、骨格構造)が存在してもよい。当業者は、ヌクレオチド類似体または他の変更(複数可)は、ポリヌクレオチドの機能が実質的に低下しないような、ポリヌクレオチドの任意の位置(複数可)に位置してもよいことを理解するであろう。変更は、5’または3’末端の変更であってもよい。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドには3’末端に変更を含む。ポリヌクレオチドは、約1%~約100%(全体のヌクレオチド含量に関して、もしくは1つ以上のタイプのヌクレオチド、すなわちA、G、U、もしくはCのうちの1つ以上に関して)、または介在するパーセンテージ(例えば、1%~20%、1%~25%、1%~50%、1%~60%、1%~70%、1%~80%、1%~90%、1%~95%、10%~20%、10%~25%、10%~50%、10%~60%、10%~70%、10%~80%、10%~90%、10%~95%、10%~100%、20%~25%、20%~50%、20%~60%、20%~70%、20%~80%、20%~90%、20%~95%、20%~100%、50%~60%、50%~70%、50%~80%、50%~90%、50%~95%、50%~100%、70%~80%、70%~90%、70%~95%、70%~100%、80%~90%、80%~95%、80%~100%、90%~95%、90%~100%、及び95%~100%)の、代替ヌクレオチドを含んでもよい。任意の残りのパーセンテージは、標準的なヌクレオチド(A、G、U、またはCなど)の存在によって説明されることが理解されよう。
ポリヌクレオチドには、最小ゼロから最大100%の代替ヌクレオチド、または少なくとも5%の代替ヌクレオチド、少なくとも10%の代替ヌクレオチド、少なくとも25%の代替ヌクレオチド、少なくとも50%の代替ヌクレオチド、少なくとも80%の代替ヌクレオチド、もしくは少なくとも90%の代替ヌクレオチドなどの任意の介在するパーセンテージの代替ヌクレオチドを含んでもよい。例えば、ポリヌクレオチドは、代替ウラシルまたはシトシンなどの代替ピリミジンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%のウラシルが代替ウラシル(例えば、5-置換ウラシル)で置き換えられている。代替ウラシルは、単一の特有の構造を有する化合物で置き換えることができ、または異なる構造(例えば、2、3、4、もしくはそれ以上の特有の構造)を有する複数の化合物で置き換えることができる。場合によっては、ポリヌクレオチドの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%のシトシンが代替シトシン(例えば、5-置換シトシン)で置き換えられている。代替シトシンは、単一の特有の構造を有する化合物で置き換えることができ、または異なる構造(例えば、2、3、4、もしくはそれ以上の特有の構造)を有する複数の化合物で置き換えることができる。
場合によっては、核酸は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)が導入される細胞の自然免疫応答を実質的に誘発しない。誘導された自然免疫応答の特徴には、1)炎症誘発性サイトカインの発現増加、2)細胞内PRR(RIG-I、MDA5など)の活性化、及び/または3)タンパク質翻訳の停止もしくは減少が含まれる。
核酸は、他の薬剤(例えば、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、tRNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクター)を必要に応じて含むことができる。いくつかの実施形態では、核酸は、1つ以上の代替ヌクレオシドまたはヌクレオチド(すなわち、代替mRNA分子)を有する1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、核酸(例えば、mRNA)分子、製剤、組成物、またはそれらの関連する方法は、その全てが参照により本明細書に組み込まれる、WO2002/098443、WO2003/051401、WO2008/052770、WO2009127230、WO2006122828、WO2008/083949、WO2010088927、WO2010/037539、WO2004/004743、WO2005/016376、WO2006/024518、WO2007/095976、WO2008/014979、WO2008/077592、WO2009/030481、WO2009/095226、WO2011069586、WO2011026641、WO2011/144358、WO2012019780、WO2012013326、WO2012089338、WO2012113513、WO2012116811、WO2012116810、WO2013113502、WO2013113501、WO2013113736、WO2013143698、WO2013143699、WO2013143700、WO2013/120626、WO2013120627、WO2013120628、WO2013120629、WO2013174409、WO2014127917、WO2015/024669、WO2015/024668、WO2015/024667、WO2015/024665、WO2015/024666、WO2015/024664、WO2015101415、WO2015101414、WO2015024667、WO2015062738、WO2015101416に記載される特徴を含む1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
核酸塩基の代替物
代替のヌクレオシド及びヌクレオチドは、代替の核酸塩基を含むことができる。核酸の核酸塩基は、プリンもしくはピリミジンまたはその誘導体などの有機塩基である。核酸塩基は、標準的な塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、及びシトシン)であってよい。これらの核酸塩基を変更または完全に置き換えて、強化された特性、例えばヌクレアーゼ耐性などの安定性の向上を有するポリヌクレオチド分子を提供することができる。非標準または修飾塩基は、例えば、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び/またはチオ置換、1つ以上の融合または開環;酸化;及び/または還元を含むがこれらに限定されない1つ以上の置換または修飾を含んでもよい。
代替のヌクレオシド及びヌクレオチドは、代替の核酸塩基を含むことができる。核酸の核酸塩基は、プリンもしくはピリミジンまたはその誘導体などの有機塩基である。核酸塩基は、標準的な塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、及びシトシン)であってよい。これらの核酸塩基を変更または完全に置き換えて、強化された特性、例えばヌクレアーゼ耐性などの安定性の向上を有するポリヌクレオチド分子を提供することができる。非標準または修飾塩基は、例えば、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、及び/またはチオ置換、1つ以上の融合または開環;酸化;及び/または還元を含むがこれらに限定されない1つ以上の置換または修飾を含んでもよい。
代替ヌクレオチド塩基対形成には、標準のアデニンチミン、アデニン-ウラシル、またはグアニン-シトシン塩基対だけでなく、非標準または代替塩基を含むヌクレオチド及び/または代替ヌクレオチド間で形成された塩基対も含まれ、水素結合ドナーと水素結合アクセプターとの配置により、非標準塩基と標準塩基の間、または2つの相補的な非標準塩基構造間の水素結合が可能となる。そのような非標準の塩基対形成の一例は、代替ヌクレオチドのイノシンとアデニン、シトシン、またはウラシルの間の塩基対形成である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は代替ウラシルである。代替ウラシルを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、シュードウリジン(ψ)、ピリジン-4-オンリボヌクレオシド、5-アザ-ウラシル、6-アザ-ウラシル、2-チオ-5-アザ-ウラシル、2-チオ-ウラシル(s2U)、4-チオ-ウラシル(s4U)、4-チオ-シュードウリジン、2-チオ-シュードウリジン、5-ヒドロキシ-ウラシル(ho5U)、5-アミノアリル-ウラシル、5-ハロ-ウラシル(例えば、5-ヨード-ウラシルまたは5-ブロモ-ウラシル)、3-メチル-ウラシル(m3U)、5-メトキシ-ウラシル(mo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸(cmo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸メチルエステル(mcmo5U)、5-カルボキシメチル-ウラシル(cm5U)、1-カルボキシメチル-シュードウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシル(chm5U)、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシルメチルエステル(mchm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-ウラシル(mcm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオ-ウラシル(mcm5s2U)、5-アミノメチル-2-チオ-ウラシル(nm5s2U)、5-メチルアミノメチル-ウラシル(mnm5U)、5-メチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(mnm5s2U)、5-メチルアミノメチル-2-セレノ-ウラシル(mnm5se2U)、5-カルバモイルメチル-ウラシル(ncm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル(cmnm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(cmnm5s2U)、5-プロピニル-ウラシル、1-プロピニル-シュードウラシル、5-タウリノメチル-ウラシル(τm5U)、1-タウリノメチル-シュードウリジン、5-タウリノメチル-2-チオ-ウラシル(τm5s2U)、1-タウリノメチル-4-チオ-シュードウリジン、5-メチル-ウラシル(m5U、すなわち核酸塩基デオキシチミンを有する)、1-メチル-シュードウリジン(m1ψ)、5-メチル-2-チオ-ウラシル(m5s2U)、1-メチル-4-チオ-シュードウリジン(m1s4ψ)、4-チオ-1-メチル-シュードウリジン、3-メチル-シュードウリジン(m3ψ)、2-チオ-1-メチル-シュードウリジン、1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、ジヒドロウラシル(D)、ジヒドロシュードウリジン、5,6-ジヒドロウラシル、5-メチル-ジヒドロウラシル(m5D)、2-チオ-ジヒドロウラシル、2-チオ-ジヒドロシュードウリジン、2-メトキシ-ウラシル、2-メトキシ-4-チオ-ウラシル、4-メトキシ-シュードウリジン、4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン、N1-メチル-シュードウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウラシル(acp3U)、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュードウリジン(acp3ψ)、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウラシル(inm5U)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2-チオ-ウラシル(inm5s2U)、5,2’-O-ジメチル-ウリジン(m5Um)、2-チオ-2’-O_メチル-ウリジン(s2Um)、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(mcm5Um)、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(ncm5Um)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチル-ウリジン(cmnm5Um)、3,2’-O-ジメチル-ウリジン(m3Um)、及び5-(イソペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチル-ウリジン(inm5Um)、1-チオ-ウラシル、デオキシチミジン、5-(2-カルボメトキシビニル)-ウラシル、5-(カルバモイルヒドロキシメチル)-ウラシル、5-カルバモイルメチル-2-チオ-ウラシル、5-カルボキシメチル-2-チオ-ウラシル、5-シアノメチル-ウラシル、5-メトキシ-2-チオ-ウラシル、5-[3-(1-E-プロペニルアミノ)]ウラシルが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は代替シトシンである。代替シトシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、5-アザ-シトシン、6-アザ-シトシン、シュードイソシチジン、3-メチル-シトシン(m3C)、N4-アセチル-シトシン(ac4C)、5-ホルミル-シトシン(f5C)、N4-メチル-シトシン(m4C)、5-メチル-シトシン(m5C)、5-ハロシトシン(例えば、5-ヨードシトシン)、5-ヒドロキシメチル-シトシン(hm5C)、1-メチル-シュードイソシチジン、ピロロ-シトシン、ピロロ-シュードイソシチジン、2-チオ-シトシン(s2C)、2-チオ-5メチル-シトシン、4-チオ-シュードイソシチジン、4-チオ-1-メチル-シュードイソシチジン、4-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードイソシチジン、1-メチル-1-デアザ-シュードイソシチジン、ゼブラリン、5-アザ-ゼブラリン、5-メチル-ゼブラリン、5-アザ-2-チオ-ゼブラリン、2-チオ-ゼブラリン、2-メトキシ-シトシン、2-メトキシ-5-メチル-シトシン、4-メトキシ-シュードイソシチジン、4-メトキシ-1-メチル-シュードイソシチジン、リシジン(k2C)、5,2’-O-ジメチルシチジン(m5Cm)、N4-アセチル-2’-O-メチル-シチジン(ac4Cm)、N4,2’-O-ジメチル-シチジン(m4Cm)、5-ホルミル-2’-O-メチル-シチジン(f5Cm)、N4,N4,2’-O-トリメチル-シチジン(m42Cm)、1-チオ-シトシン、5-ヒドロキシ-シトシン、5-(3-アジドプロピル)-シトシン、及び5-(2-アジドエチル)-シトシンが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は代替アデニンである。代替アデニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、2-アミノ-プリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-ハロ-プリン(例えば、2-アミノ-6-クロロ-プリン)、6-ハロ-プリン(例えば、6-クロロ-プリン)、2-アミノ-6-メチル-プリン、8-アジド-アデニン、7-デアザ-アデニン、7-デアザ-8-アザ-アデニン、7-デアザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-8-アザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-2,6-ジアミノ-プリン、7-デアザ-8-アザ-2,6-ジアミノ-プリン、1-メチル-アデニン(m1A)、2-メチル-アデニン(m2A)、N6-メチル-アデニン(m6A)、2-メチルチオ-N6-メチル-アデニン(ms2m6A)、N6-イソペンテニル-アデニン(i6A)、2-メチルチオ-N6-イソペンテニル-アデニン(ms2i6A)、N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(io6A)、2-メチルチオ-N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(ms2io6A)、N6-グリシニルカルバモイル-アデニン(g6A)、N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(t6A)、N6-メチル-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(m6t6A)、2-メチルチオ-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(ms2g6A)、N6,N6-ジメチル-アデニン(m62A)、N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(hn6A)、2-メチルチオ-N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(ms2hn6A)、N6-アセチル-アデニン(ac6A)、7-メチル-アデニン、2-メチルチオ-アデニン、2-メトキシ-アデニン、N6,2’-O-ジメチル-アデノシン(m6Am)、N6,N6,2’-O-トリメチル-アデノシン(m62Am)、1,2’-O-ジメチル-アデノシン(m1Am)、2-アミノ-N6-メチル-プリン、1-チオ-アデニン、8-アジド-アデニン、N6-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)-アデニン、2,8-ジメチル-アデニン、N6-ホルミル-アデニン、及びN6-ヒドロキシメチル-アデニンが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、核酸塩基は代替グアニンである。代替グアニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、イノシン(I)、1-メチル-イノシン(m1I)、ワイオシン(imG)、メチルワイオシン(mimG)、4-デメチル-ワイオシン(imG-14)、イソワイオシン(imG2)、ワイブトシン(yW)、ペルオキシワイブトシン(o2yW)、ヒドロキシワイブトシン(OHyW)、低修飾ヒドロキシワイブトシン(OHyW*)、7-デアザグアニン、キューオシン(Q)、エポキシキューオシン(oQ)、ガラクトシル-キューオシン(galQ)、マンノシル-キューオシン(manQ)、7-シアノ-7-デアザ-グアニン(preQ0)、7-アミノメチル-7-デアザ-グアニン(preQ1)、アルケオシン(G+)、7-デアザ-8-アザ-グアニン、6-チオ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-8-アザ-グアニン、7-メチルグアニン(m7G)、6-チオ-7-メチル-グアニン、7-メチル-イノシン、6-メトキシ-グアニン、1-メチル-グアニン(m1G)、N2-メチル-グアニン(m2G)、N2,N2-ジメチル-グアニン(m22G)、N2,7-ジメチル-グアニン(m2,7G)、N2,N2,7-ジメチル-グアニン(m2,2,7G)、8-オキソ-グアニン、7-メチル-8-オキソ-グアニン、1-メチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-6-チオ-グアニン、N2,N2-ジメチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2Gm)、N2,N2-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m22Gm)、1-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m1Gm)、N2,7-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2,7Gm)、2’-O-メチル-イノシン(Im)、1,2’-O-ジメチル-イノシン(m1Im)、1-チオ-グアニン、及びO-6-メチル-グアニンが含まれるが、これらに限定されない。
ヌクレオチドの代替核酸塩基は、独立してプリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、またはヒポキサンチンの代替物であり得る。別の実施形態において、核酸塩基は、例えば、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、5-メチルシトシン(5-me-C)、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニン及びグアニンの6-メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの2-プロピル及び他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-プロピニルウラシル及びシトシン、6-アゾウラシル、シトシン及びチミン、5-ウラシル(シュードウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ(例えば、8-ブロモなど)、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシ及びその他の8-置換アデニン及びグアニン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル及びその他の5-置換ウラシル及びシトシン、7-メチルグアニン及び7-メチルアデニン、8-アザグアニン及び8-アザアデニン、デアザグアニン、7-デアザグアニン、3-デアザグアニン、デアザアデニン、7-デアザアデニン、3-デアザアデニン、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a]1,3,5トリアジノン、9-デアザプリン、イミダゾ[4,5-d]ピラジン、チアゾロ[4,5-d]ピリミジン、ピラジン-2-オン、1,2,4-トリアジン、ピリダジン;または1,3,5トリアジンを含むがこれらに限定されない塩基の天然に存在する及び合成の誘導体も含み得る。ヌクレオチドが略記A、G、C、T、またはUを使用して示されているとき、各文字は代表的な塩基及び/またはその誘導体を指し、例えば、Aにはアデニンまたはアデニン類似体、例えば7-デアザアデニンが含まれる)。
糖での変更
ヌクレオシドには、核酸塩基と組み合わせた糖分子(例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそのデオキシ誘導体などの5炭素または6炭素糖)が含まれるが、ヌクレオチドは、ヌクレオシド及びリン酸基または代替基(例えば、ボラノリン酸、チオリン酸、セレノリン酸、ホスホン酸、アルキル基、アミデート、及びグリセロール)を含むヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準的な種、例えば、標準的な核酸塩基、糖、及びヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドもしくはヌクレオチドであってもよく、または1つ以上の代替成分を含む代替のヌクレオシドもしくはヌクレオチドであってもよい。例えば、代替のヌクレオシド及びヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖上で変更されていてもよい。いくつかの実施形態では、代替のヌクレオシドまたはヌクレオチドには次の構造:
が含まれる。
式IV、V、VI、VIIの各々において、
m及びnの各々は、独立して、0~5の整数であり、
U及びU’の各々は、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、nuは、0~2の整数であり、各々のRUは、独立して、H、ハロ、または必要に応じて置換されたアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1、R2、R3、R4、及びR5の各々は、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアルケニルオキシ、必要に応じて置換されたアルキニルオキシ、必要に応じて置換されたアミノアルコキシ、必要に応じて置換されたアルコキシアルコキシ、任必要に応じて置換されたヒドロキシアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、アジド、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換アミノアルキル、必要に応じて置換されたアミノアルケニル、必要に応じて置換されたアミノアルキニルであるか、または存在せず;R3と、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5のうちの1つ以上との組み合わせ(例えば、R1’とR3との組み合わせ、R1”とR3との組み合わせ、R2’とR3との組み合わせ、R2”とR3との組み合わせ、または、R5とR3との組み合わせ)は、一緒に結合して必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R5と、R1’、R1”、R2’、またはR2”のうちの1つ以上との組み合わせ(例えば、R1’とR5との組み合わせ、R1”とR5との組み合わせ、R2’とR5との組み合わせ、R2”とR5との組み合わせ、または、R2”とR5との組み合わせ)は、一緒に結合して必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R4と、R1’、R1”、R2’、R2”、R3、またはR5のうちの1つ以上との組み合わせは、一緒に結合して必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’及びm”の各々は、独立して、0~3の整数(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)であり;
Y1、Y2、及びY3の各々は、独立して、O、S、Se、-NRN1-、必要に応じて置換されたアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアルキレンであり、RN1はH、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換アリールであるか、または存在せず;
各々のY4は、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアルケニルオキシ、必要に応じて置換されたアルキニルオキシ、必要に応じて置換されたチオアルコキシ、必要に応じて置換されたアルコキシアルコキシ、または必要に応じて置換されたアミノであり;
各々のY5は、独立して、O、S、Se、必要に応じて置換されたアルキレン(例えば、メチレン)、または必要に応じて置換されたヘテロアルキレンであり;
Bは、修飾または未修飾の核酸塩基である。
ヌクレオシドには、核酸塩基と組み合わせた糖分子(例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそのデオキシ誘導体などの5炭素または6炭素糖)が含まれるが、ヌクレオチドは、ヌクレオシド及びリン酸基または代替基(例えば、ボラノリン酸、チオリン酸、セレノリン酸、ホスホン酸、アルキル基、アミデート、及びグリセロール)を含むヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準的な種、例えば、標準的な核酸塩基、糖、及びヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドもしくはヌクレオチドであってもよく、または1つ以上の代替成分を含む代替のヌクレオシドもしくはヌクレオチドであってもよい。例えば、代替のヌクレオシド及びヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖上で変更されていてもよい。いくつかの実施形態では、代替のヌクレオシドまたはヌクレオチドには次の構造:
が含まれる。
式IV、V、VI、VIIの各々において、
m及びnの各々は、独立して、0~5の整数であり、
U及びU’の各々は、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、nuは、0~2の整数であり、各々のRUは、独立して、H、ハロ、または必要に応じて置換されたアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1、R2、R3、R4、及びR5の各々は、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアルケニルオキシ、必要に応じて置換されたアルキニルオキシ、必要に応じて置換されたアミノアルコキシ、必要に応じて置換されたアルコキシアルコキシ、任必要に応じて置換されたヒドロキシアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノ、アジド、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換アミノアルキル、必要に応じて置換されたアミノアルケニル、必要に応じて置換されたアミノアルキニルであるか、または存在せず;R3と、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5のうちの1つ以上との組み合わせ(例えば、R1’とR3との組み合わせ、R1”とR3との組み合わせ、R2’とR3との組み合わせ、R2”とR3との組み合わせ、または、R5とR3との組み合わせ)は、一緒に結合して必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R5と、R1’、R1”、R2’、またはR2”のうちの1つ以上との組み合わせ(例えば、R1’とR5との組み合わせ、R1”とR5との組み合わせ、R2’とR5との組み合わせ、R2”とR5との組み合わせ、または、R2”とR5との組み合わせ)は、一緒に結合して必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R4と、R1’、R1”、R2’、R2”、R3、またはR5のうちの1つ以上との組み合わせは、一緒に結合して必要に応じて置換されたアルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロアルキレンを形成し、それらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’及びm”の各々は、独立して、0~3の整数(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)であり;
Y1、Y2、及びY3の各々は、独立して、O、S、Se、-NRN1-、必要に応じて置換されたアルキレン、または必要に応じて置換されたヘテロアルキレンであり、RN1はH、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換アリールであるか、または存在せず;
各々のY4は、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアルケニルオキシ、必要に応じて置換されたアルキニルオキシ、必要に応じて置換されたチオアルコキシ、必要に応じて置換されたアルコキシアルコキシ、または必要に応じて置換されたアミノであり;
各々のY5は、独立して、O、S、Se、必要に応じて置換されたアルキレン(例えば、メチレン)、または必要に応じて置換されたヘテロアルキレンであり;
Bは、修飾または未修飾の核酸塩基である。
いくつかの実施形態では、2’-ヒドロキシ基(OH)は、多くの異なる置換基で修飾または置換できる。2’位の例示的な置換には、H、アジド、ハロ(例えば、フルオロ)、必要に応じて置換されたC1-6アルキル(例えば、メチル)、必要に応じて置換されたC1-6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ);必要に応じて置換されたC6-10アリールオキシ;必要に応じて置換されたC3-8シクロアルキル;必要に応じて置換されたC6-10アリール-C1-6アルコキシ、必要に応じて置換されたC1-12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載の任意のもの);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR、式中、RはHまたは必要に応じて置換されたアルキルであり、nは0~20(例えば、0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、及び4~20)の整数;2’-ヒドロキシがC1-6アルキレンまたはC1-6ヘテロアルキレン架橋によって同一のリボース糖の4’-炭素に接続されている「ロックド」核酸(LNA)、ここで例示的な架橋にはメチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋が含まれる;本明細書で定義されるアミノアルキル;本明細書で定義されるアミノアルコキシ;本明細書で定義されるアミノ;ならびに本明細書で定義されるアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。
一般的に、RNAには酸素を有する5員環である糖基リボースが含まれる。例示的な非限定的な代替ヌクレオチドには、リボースの酸素の置き換え(例えば、S、Se、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンによる);二重結合の追加(例えば、リボースをシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置き換えるため);リボースの環収縮(例えば、シクロブタンまたはオキセタンの4員環を形成するため);リボースの環拡大(例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、及びモルホリノ(ホスホルアミデート骨格も有する)などの追加の炭素またはヘテロ原子を有する6員または7員環を形成するため);多環式形態(例えば、グリコール核酸(GNA)などのトリシクロ及び「アンロックド」形態(例えば、R-GNAまたはS-GNA、ここでリボースがホスホジエステル結合に結合したグリコール単位で置き換えられている)、トレオース核酸(TNA、ここでリボースはα-L-トレオフラノシル-(3’→2’)で置き換えられている))、ならびにペプチド核酸(PNA、2-アミノ-エチル-グリシン結合がリボース及びホスホジエステル骨格を置き換える)が含まれる。
いくつかの実施形態では、糖基には、リボースの対応する炭素とは逆の立体化学配置を持つ1つ以上の炭素が含まれている。したがって、ポリヌクレオチド分子は、糖として、例えばアラビノースまたはL-リボースを含むヌクレオチドを含むことができる。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、糖がL-リボース、2’-O-メチル-リボース、2’-フルオロ-リボース、アラビノース、ヘキシトールであるヌクレオシド、LNA、またはPNAの少なくとも1つを含む。
ヌクレオシド間結合での変更
代替ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、リン酸骨格)で変更できる。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格の文脈において、語句「リン酸塩」及び「ホスホジエステル」は互換可能に使用される。骨格リン酸基は、1つ以上の酸素原子を異なる置換基で置き換えることで変更できる。
代替ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、リン酸骨格)で変更できる。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格の文脈において、語句「リン酸塩」及び「ホスホジエステル」は互換可能に使用される。骨格リン酸基は、1つ以上の酸素原子を異なる置換基で置き換えることで変更できる。
代替ヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、変更されていないリン酸部分の別のヌクレオシド間結合による大規模な置換を含むことができる。代替リン酸基の例には、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、水素ホスホネート、ホスホルアミデート、ホスホロジアミデート、アルキルまたはアリールホスホネート、及びホスホトリエステルが含まれるが、これらに限定されない。ホスホロジチオエートは、両方の非結合酸素が硫黄に置き換わっている。リン酸リンカーは、結合酸素を窒素(架橋ホスホロアミデート)、硫黄(架橋ホスホロチオエート)、及び炭素(架橋メチレンホスホネート)に置き換えることによっても変更できる。
代替のヌクレオシド及びヌクレオチドは、非架橋酸素のうちの1つ以上をボラン部分(BH3)、硫黄(チオ)、メチル、エチル、及び/またはメトキシで置き換えることを含むことができる。非限定的な例として、同一の位置(例えば、アルファ(α)、ベータ(β)、またはガンマ(γ)位)の2つの非架橋酸素を硫黄(チオ)及びメトキシで置き換えることができる。
リン酸部分の位置の1つ以上の酸素原子の置き換え(例えば、α-チオリン酸)は、非天然ホスホロチオエート骨格結合を介してRNA及びDNAに安定性(エキソヌクレアーゼ及びエンドヌクレアーゼに対するものなど)を付与するために提供される。ホスホロチオエートDNA及びRNAは、ヌクレアーゼ耐性が増加し、続いて細胞環境での半減期が長くなる。
リン原子を含まないヌクレオシド間結合を含む、本開示に従って使用され得る他のヌクレオシド間結合は、本明細書に記載されている。
配列内リボソーム進入部位
ポリヌクレオチドは、配列内リボソーム進入部位(IRES)を含んでもよい。IRESは、唯一のリボソーム結合部位として機能する場合もあれば、mRNAの複数のリボソーム結合部位のうちの1つとして機能する場合もある。2つ以上の機能的リボソーム結合部位を含むポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドにIRESが提供されるとき、さらに必要に応じて、第二の翻訳可能な領域が提供される。本開示に従って使用できるIRES配列の例には、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、古典的なブタ熱ウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)、またはクリケット麻痺ウイルス(CrPV)由来のものが含まれるが、これらに限定されない。
ポリヌクレオチドは、配列内リボソーム進入部位(IRES)を含んでもよい。IRESは、唯一のリボソーム結合部位として機能する場合もあれば、mRNAの複数のリボソーム結合部位のうちの1つとして機能する場合もある。2つ以上の機能的リボソーム結合部位を含むポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドにIRESが提供されるとき、さらに必要に応じて、第二の翻訳可能な領域が提供される。本開示に従って使用できるIRES配列の例には、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、古典的なブタ熱ウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)、またはクリケット麻痺ウイルス(CrPV)由来のものが含まれるが、これらに限定されない。
5’キャップ構造
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は5’キャップ構造を含んでもよい。ポリヌクレオチドの5’キャップ構造は核外輸送及びポリヌクレオチドの安定性の増加に関与し、細胞内のポリヌクレオチドの安定性及び成熟した環状mRNA種を形成するためのキャップ結合タンパク質(CBP)とポリA結合タンパク質との結合を通じた翻訳能力に関与するmRNAキャップ結合タンパク質(CBP)に結合する。キャップは、mRNAスプライシング中の5’近位イントロンの除去をさらに助ける。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は5’キャップ構造を含んでもよい。ポリヌクレオチドの5’キャップ構造は核外輸送及びポリヌクレオチドの安定性の増加に関与し、細胞内のポリヌクレオチドの安定性及び成熟した環状mRNA種を形成するためのキャップ結合タンパク質(CBP)とポリA結合タンパク質との結合を通じた翻訳能力に関与するmRNAキャップ結合タンパク質(CBP)に結合する。キャップは、mRNAスプライシング中の5’近位イントロンの除去をさらに助ける。
内因性ポリヌクレオチド分子は、末端グアノシンキャップ残基とポリヌクレオチドの5’末端転写センスヌクレオチドとの間に5’-ppp-5’-三リン酸結合を生成する5’末端キャップされていてもよい。次いで、この5’-グアニル酸キャップをメチル化して、N7-メチル-グアニル酸残基を生成することができる。ポリヌクレオチドの5’末端の末端及び/または前末端転写ヌクレオチドのリボース糖は、必要に応じて2’-O-メチル化されていてもよい。グアニル酸キャップ構造の加水分解及び開裂による5’-脱キャッピングは、分解のためにmRNA分子などのポリヌクレオチド分子を標的とし得る。
ポリヌクレオチドへの変更は、脱キャッピングを防止する非加水分解性のキャップ構造を生成し、これによりポリヌクレオチドの半減期を延長してもよい。キャップ構造の加水分解には5’-ppp-5’ホスホジエステル結合の切断が必要であるため、キャッピング反応中に代替ヌクレオチドを使用してもよい。例えば、New England Biolabs(Ipswich, MA)のVaccinia Capping Enzymeは、5’-ppp-5 ’キャップにホスホロチオエート結合を作成するために、製造者の取扱説明書に従ってα-チオ-グアノシンヌクレオチドとともに使用できる。α-メチル-ホスホネート及びセレノホスフェートヌクレオチドなどの追加の代替グアノシンヌクレオチドを使用してもよい。
追加の変更には、ポリヌクレオチドの5’末端及び/または5’前末端ヌクレオチドのリボース糖の、糖の2’-ヒドロキシ基における、2’-O-メチル化(上述のように)が含まれるが、これに限定されない。複数の異なる5’キャップ構造を使用して、mRNA分子などのポリヌクレオチドの5’キャップを生成することができる。
5’-キャップ構造には、国際特許公開WO2008127688、同WO2008016473、及び同WO2011015347に記載されているものが含まれ、各々のキャップ構造は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造的もしくは機能的キャップ類似体とも呼ばれるキャップ類似体は、天然(すなわち、内因性、野生型、または生理学的)の5’キャップとは、それらの化学構造が異なるが、キャップ機能を保持する。キャップ類似体は、化学的に(すなわち、非酵素的に)もしくは酵素的に合成してもよく、及び/またはポリヌクレオチドに連結されてもよい。
例えば、アンチリバースキャップアナログ(ARCA)キャップは、5’-5’-三リン酸基で連結された2つのグアノシンを含み、1つのグアノシンはN7-メチル基と3’-O-メチル基を含む(すなわち、N7,3’-O-ジメチル-グアノシン-5’-三リン酸-5’-グアノシン、m7G-3’mppp-G、これは、3’O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gと同等に示すことができる)。変更されていないもう一方のグアノシンの3’-O原子は、キャップされたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’末端ヌクレオチドに結合する。N7-及び3’-O-メチル化グアノシンは、キャップされたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の末端部分を提供する。
別の例示的なキャップはmCAPであり、これはARCAに類似しているが、グアノシンに2’-O-メチル基を有する(すなわち、N7,2’-O-ジメチル-グアノシン-5’-三リン酸-5’-グアノシン、m7Gm-ppp-G)。
キャップは、ジヌクレオチドキャップ類似体であってもよい。非限定的な例として、ジヌクレオチドキャップ類似体は、参照によりそのキャップ構造が本明細書に組み込まれる米国特許第8,519,110号に記載されているジヌクレオチドキャップ類似体などのボラノホスフェート基またはホスホロセレノエート基によって異なるリン酸塩位置で修飾することができる。
代替的に、キャップ類似体は、当該技術分野で公知の及び/または本明細書に記載のN7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体であってもよい。N7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例には、N7-(4-クロロフェノキシエチル)-G(5’)ppp(5’)G及びN7-(4-クロロフェノキシエチル)-m3’-OG(5’)ppp(5’)Gキャップ類似体が含まれる(例えば、そのキャップ構造が参照により本明細書に組み込まれる、Kore et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2013 21:4570-4574に記載されている様々なキャップ類似体及びキャップ類似体の合成方法を参照されたい)。他の例では、本開示のポリヌクレオチドに有用なキャップ類似体は、4-クロロ/ブロモフェノキシエチル類似体である。
キャップアナログにより、in vitro転写反応でポリヌクレオチドの同時のキャッピングが可能になるが、転写産物の20%までがキャップされずに残る。これは、内因性の細胞転写機構によって生成されるポリヌクレオチドの内因性5’-キャップ構造からのキャップ類似体の構造的な違いと同様に、翻訳能力の低下及び細胞安定性の低下につながり得る。
より確実な5’キャップ構造を生成するために、酵素を使用して、代替ポリヌクレオチドを転写後にキャップすることもできる。本明細書で使用されるとき、「より確実な」という語句は、構造的または機能的に、内因性または野生型の特徴を厳密に反映または模倣する特徴を指す。すなわち、「より確実な」特徴は、先行技術の合成特徴もしくは類似体と比較して、内因性、野生型、天然または生理学的な細胞機能及び/または構造のより良好な代表であるか、あるいは1つ以上の点において、対応する内因性、野生型、天然または生理学的な特徴を上回る。本開示のポリヌクレオチドにおいて有用なより確実な5’キャップ構造の非限定的な例は、とりわけ、当該技術分野で公知の合成5’キャップ構造(または野生型、天然、もしくは生理学的5’キャップ構造)と比較して、キャップ結合タンパク質の結合の強化、半減期の増加、5’-エンドヌクレアーゼに対する感受性の低下、及び/または、5’脱キャッピングの減少を有するものである。例えば、組換えワクシニアウイルスキャッピング酵素及び組換え2’-O-メチルトランスフェラーゼ酵素は、ポリヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドとグアノシンキャップヌクレオチドの間に標準的な5’-5’-三リン酸結合を作成することができ、キャップグアノシンはN7-メチル化を含み、ポリヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドは2’-O-メチルを含む。このような構造はCap1構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野で公知の他の5’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳能力、細胞安定性、及び細胞炎症誘発性サイトカインの活性化の低下をもたらす。他の例示的なキャップ構造には、7mG(5’)ppp(5’)N、pN2p(Cap0)、7mG(5’)ppp(5’)NlmpNp(Cap1)、7mG(5’)-ppp(5’)NlmpN2mp(Cap2)、及びm(7)Gpppm(3)(6,6,2’)Apm(2’)Apm(2’)Cpm(2)(3,2’)Up(Cap4)が含まれる。
代替ポリヌクレオチドは転写後にキャップされる場合があり、このプロセスがより効率的であるため、代替ポリヌクレオチドのほぼ100%がキャップされる場合がある。これは、in vitro転写反応の過程でキャップ類似体がポリヌクレオチドに連結しているときの約80%とは対照的である。
5末端キャップには、内因性キャップまたはキャップ類似体が含まれる場合がある。5’末端キャップには、グアノシン類似体が含まれる場合がある。有用なグアノシン類似体には、イノシン、N1-メチルグアノシン、2’-フルオロ-グアノシン、7-デアザ-グアノシン、8-オキソ-グアノシン、2-アミノ-グアノシン、LNA-グアノシン、及び2-アジド-グアノシンが含まれる。
場合によっては、ポリヌクレオチドは修飾された5’キャップを含む。5’キャップにおける修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を高め、ポリヌクレオチドの半減期を延長し、ポリヌクレオチドの翻訳効率を高めることができる。修飾された5’キャップには、以下の修飾のうち1つ以上が含まれるが、これらに限定されない:キャップ化グアノシン三リン酸(GTP)の2’位及び/または3’位での修飾、メチレン部分(CH2)による糖環酸素の置き換え(炭素環を生成した)、キャップ構造の三リン酸架橋部分の修飾、あるいは核酸塩基(G)部分の修飾。
5’-UTR
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の隣接領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域と同種でも異種でもよい。複数の5’-UTRが隣接領域に含まれていてもよく、同一の配列でも異なる配列でもよい。存在しないものを含む隣接領域の任意の部分は、コドン最適化されてもよく、コドン最適化の前及び/またはその後に、1つ以上の異なる構造的または化学的変更を独立して含んでもよい。
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の隣接領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域と同種でも異種でもよい。複数の5’-UTRが隣接領域に含まれていてもよく、同一の配列でも異なる配列でもよい。存在しないものを含む隣接領域の任意の部分は、コドン最適化されてもよく、コドン最適化の前及び/またはその後に、1つ以上の異なる構造的または化学的変更を独立して含んでもよい。
参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願第61/775,509号の表21、及び米国仮出願第61/829,372号の表21及び表22に示されているものは、代替ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の開始及び停止部位のリストである。表21では、各々の5’-UTR(5’-UTR-005~5’-UTR68511)は、その天然または野生型(同種)転写物と比べた開始及び停止部位によって同定される(ENST;ENSEMBLデータベースで使用される識別子)。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の1つ以上の特性を変更するために、代替ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)のコード領域に対して異種である5’-UTRを改変してもよい。次いで、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を細胞、組織、または生物に投与し、タンパク質レベル、局在化、及び/または半減期などの結果を測定して、異種5’-UTRが有する代替ポリヌクレオチド(mRNA)に対する有益な効果を評価することができる。A、T、C、またはGを含む1つ以上のヌクレオチドが末端に追加またはそこから除去される、5’-UTRのバリアントを利用してもよい。5’-UTRはまた、コドン最適化、または本明細書に記載の任意の方法で変更されてもよい。
5’-UTR、3’-UTR、及び翻訳エンハンサーエレメント(TEE)
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含んでもよい。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは転写プロモーターと開始コドンの間に位置してもよい。5’-UTRに少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、キャップ依存性またはキャップ非依存性翻訳を受けるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含んでもよい。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは転写プロモーターと開始コドンの間に位置してもよい。5’-UTRに少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、キャップ依存性またはキャップ非依存性翻訳を受けるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置し得る。
一態様では、TEEは、キャップ依存性またはカプチン非依存性翻訳などではあるが、これらに限定されない、ポリヌクレオチドの翻訳活性を促進することができるUTR内の保存されたエレメントである。ヒトを含む14種にわたるこれらの配列の保存は、これまでにPanek et al.(Nucleic Acids Research, 2013, 1-10)によって示されている。
1つの非限定的な例では、既知のTEEはGtxホメオドメインタンパク質の5’リーダーにあり得る(Chappell et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:9590-9594, 2004、そのTEEは参照により本明細書に組み込まれる)。
別の非限定的な例では、TEEは、米国特許公開第2009/0226470号及び同第2013/0177581号、国際特許公開WO2009/075886、同WO2012/009644、及び同WO1999/024595、米国特許第6,310,197号及び同第6,849,405号に開示されており、それぞれのTEE配列は参照により本明細書に組み込まれる。
さらに別の非限定的な例では、TEEは、配列内リボソーム進入部位(IRES)、HCV-IRES、または米国特許第7,468,275号、米国特許公開第2007/0048776号、同第2011/012410号、ならびに、国際特許公開WO2007/025008及び同WO2001/055369に記載されているものなどのIRES要素であってもよいが、これらに限定されず、それぞれのIRES配列は参照により本明細書に組み込まれる。IRES要素には、Chappell et al.(Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 101:9590-9594, 2004)、及びZhou et al. (PNAS 102:6273-6278, 2005)、ならびに米国特許公開第2007/0048776号及び同第2011/0124100号、ならびに国際特許公開WO2007/025008号によって記載されたGtx配列(例えば、Gtx9-nt、Gtx8-nt、Gtx7-nt)が含まれ得るが、これらに限定されず、それぞれのIRES配列は参照により本明細書に組み込まれる。
Natl. Acad. Sci. USA 101:9590-9594, 2004)、及びZhou et al. (PNAS 102:6273-6278, 2005)、ならびに米国特許公開第2007/0048776号及び同第2011/0124100号、ならびに国際特許公開WO2007/025008号によって記載されたGtx配列(例えば、Gtx9-nt、Gtx8-nt、Gtx7-nt)が含まれ得るが、これらに限定されず、それぞれのIRES配列は参照により本明細書に組み込まれる。
「翻訳エンハンサーポリヌクレオチド」は、本明細書で例示され、及び/または、従来技術(例えば、米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、同第7,183,395号、米国特許公開第20090/226470号、同第2007/0048776号、同第2011/0124100号、同第2009/0093049号、同第2013/0177581号、国際特許公開WO2009/075886、同WO2007/025008、同WO2012/009644、同WO2001/055371、同WO1999/024595、及び欧州特許第2610341号及び同2610340号を参照されたい、それぞれのTEE配列は参照により本明細書に組み込まれる)に開示される特定のTEE、またはそれらのバリアント、ホモログ、もしくは機能性誘導体の1つ以上を含むポリヌクレオチドである。
特定のTEEの1つ以上のコピーがポリヌクレオチド(例えば、mRNA)に存在してもよい。翻訳エンハンサーポリヌクレオチド内のTEEは、1つ以上の配列セグメントに編成してもよい。配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの1つ以上を保有することができ、各TEEは1つ以上のコピーで存在する。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドに複数の配列セグメントが存在する場合、それらは同種でも異種でもよい。したがって、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド内の複数の配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの同一もしくは異なるタイプ、特定のTEEの各々の同一もしくは異なるコピー数、及び/または各配列セグメント内のTEEの同一もしくは異なる編成を保有することができる。
特定のTEEの1つ以上のコピーがポリヌクレオチド(例えば、mRNA)に存在してもよい。翻訳エンハンサーポリヌクレオチド内のTEEは、1つ以上の配列セグメントに編成してもよい。配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの1つ以上を保有することができ、各TEEは1つ以上のコピーで存在する。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドに複数の配列セグメントが存在する場合、それらは同種でも異種でもよい。したがって、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド内の複数の配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの同一もしくは異なるタイプ、特定のTEEの各々の同一もしくは異なるコピー数、及び/または各配列セグメント内のTEEの同一もしくは異なる編成を保有することができる。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、国際特許公開WO1999/024595、同WO2012/009644、同WO2009/075886、同WO2007/025008、同WO1999/024595、欧州特許公開第2610341号、及び同第2610340号、米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、同第7,183,395号、ならびに米国特許公開第2009/0226470号、同第2011/0124100号、同第2007/0048776号、同第2009/0093049号、及び同第2013/0177581号に記載されている少なくとも1つのTEEを含み得、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれている。TEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2009/0226470号、同第2007/0048776号、同第2013/0177581号、及び同第2011/0124100号、国際特許公開WO1999/024595、同WO2012/009644、同WO2009/075886、及び同WO2007/025008、欧州特許公開第2610341号及び同第2610340号、米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、同第7,183,395号に記載されるTEEと、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%の同一性を有するTEEを少なくとも1つ含み得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、または60を超える、TEE配列を含んでもよい。ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR内のTEE配列は、同一または異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、ABABAB、AABBAABBAABB、またはABCABCABCなどのパターン、またはそのバリアントであり得、1回、2回、または3回を超えて繰り返され得る。これらのパターンでは、各文字A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルで異なるTEE配列を表す。
場合によっては、5’-UTRは、2つのTEE配列を分離するスペーサーを含んでもよい。非限定的な例として、スペーサーは、15ヌクレオチドスペーサー及び/または当該技術分野で公知の他のスペーサーであり得る。別の非限定的な例として、5’-UTRは、5’-UTR内で少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または9回を超えて反復する、配列-スペーサーモジュールを含んでもよい。
他の例では、2つのTEE配列を分離するスペーサーは、miR配列(例えば、miR結合部位及びmiRシード)などであるが、これらに限定されない、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節することができる当該技術分野で公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を分離するために使用される各スペーサーは、異なるmiR配列またはmiR配列の成分(例えば、miRシード配列)を含んでもよい。
場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR内のTEEは、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2009/0226470号、同第2007/0048776号、同第2013/0177581号、及び同第2011/0124100号、国際特許公開WO1999/024595、同WO2012/009644、同WO2009/075886、及び同WO2007/025008、欧州特許公開第2610341号及び同第2610340号、ならびに米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、及び同第7,183,395号に開示されるTEE配列の、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、または99%を超えるものを含み得る。別の実施形態では、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR内のTEEは、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第2009/0226470号、同第2007/0048776号、同第2013/0177581、及び同第2011/0124100号、国際特許公開WO1999/024595、同WO2012/009644、同WO2009/075886、同WO2007/025008、欧州特許公開第2610341号及び同第2610340号、ならびに米国特許第6,310,197号、同第6,849,405号、同第7,456,273号、及び同第7,183,395号に開示されるTEE配列の、5~30ヌクレオチドフラグメント、5~25ヌクレオチドフラグメント、5~20ヌクレオチドフラグメント、5~15ヌクレオチドフラグメント、5~10ヌクレオチドフラグメントを含み得る。
場合によっては、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR内のTEEは、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、Chappell et al.(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:9590-9594, 2004)及びZhou et al.(PNAS 102:6273-6278, 2005)、ならびに、Wellensiek et al(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements, Nature Methods, 2013;DOI:10.1038/NMETH.2522)に開示される補足表1及び補足表2に開示されるTEE配列の少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、または99%を超えて含み得る。別の実施形態では、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR内のTEEは、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、Chappell et al.(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:9590-9594, 2004)及びZhou et al.(PNAS 102:6273-6278, 2005)、ならびに、Wellensiek et al(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements, Nature Methods, 2013;DOE10.1038/NMETH.2522)に開示される補足表1及び補足表2に開示されるTEE配列の、5~30ヌクレオチドフラグメント、5~25ヌクレオチドフラグメント、5~20ヌクレオチドフラグメント、5~15ヌクレオチドフラグメント、5~10ヌクレオチドフラグメントを含み得る。
場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRで使用されるTEEは、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,468,275号及び国際特許公開WO2001/055369に記載されているものなどであるが、これらに限定されないIRES配列である。
場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRで使用されるTEEは、米国特許公開第2007/0048776号及び同第2011/0124100号、ならびに国際特許公開WO2007/025008及び同WO2012/009644に記載される方法によって同定することができ、そのそれぞれの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
場合によっては、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRで使用されるTEEは、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許公開第2009/0093049号、国際公開WO2001/055371に記載された転写調節エレメントであり得る。転写調節エレメントは、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許公開第2009/0093049号、及び国際公開WO2001/055371に記載される方法などであるが、これらに限定されない当該技術分野で公知の方法によって同定することができ、それぞれの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
さらに他の例では、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRで使用されるTEEは、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許公開第2009/0093049号、国際公開WO2001/055371に記載されるようなポリペプチドまたはその部分である。
本明細書に記載の少なくとも1つのTEEを含む5’-UTRは、ベクターシステムまたはポリヌクレオチドベクターなどであるが、これらに限定されないモノシストロン性配列に組み込まれ得る。非限定的な例として、ベクターシステム及びポリヌクレオチドベクターには、それぞれのTEE配列が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,456,273号及び同第7,183,395号、米国特許公開第2007/0048776号、同第2009/0093049号、及び同第2011/0124100号、ならびに国際特許公開WO2007/025008及び同WO2001/055371に記載のものが含まれ得る。
本明細書に記載のTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR及び/または3’-UTRに位置してもよい。3’-UTRに位置しているTEEは、5’-UTRに位置している、及び/または5’-UTRへの組み込みが記載されているTEEと同一及び/または異なるものであり得る。
場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18 少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、または60を超える、TEE配列を含んでもよい。本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTR内のTEE配列は、同一または異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、ABABAB、AABBAABBAABB、もしくはABCABCABCなどのパターン、またはそのバリアントであり得、1回、2回、または3回を超えて繰り返され得る。これらのパターンでは、各文字A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルで異なるTEE配列を表す。
一例では、3’-UTRは、2つのTEE配列を分離するスペーサーを含んでもよい。非限定的な例として、スペーサーは、15ヌクレオチドスペーサー及び/または当該技術分野で公知の他のスペーサーであり得る。別の非限定的な例として、3’-UTRは、3’-UTR内で少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または9回を超えて反復する、配列-スペーサーモジュールを含んでもよい。
他の例では、2つのTEE配列を分離するスペーサーは、本明細書に記載のmiR配列(例えば、miR結合部位及びmiRシード)などであるが、これに限定されない、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節することができる当該技術分野で公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を分離するために使用される各スペーサーは、異なるmiR配列またはmiR配列の成分(例えば、miRシード配列)を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のポリリボヌクレオチドは、miR及び/またはTEE配列を含む。いくつかの実施形態では、本開示のポリリボヌクレオチドへのmiR配列及び/またはTEE配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させることができ、それは翻訳を増加及び/または減少させることができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Kedde et al., Nature Cell Biology 2010 12(10): 1014-20を参照されたい。
センサー配列及びマイクロRNA(miRNA)結合部位
センサー配列には、例えば、マイクロRNA(miRNA)結合部位、転写因子結合部位、構造化mRNA配列及び/またはモチーフ、内因性核酸結合分子の疑似受容体として作用するように改変された人工結合部位、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。センサー配列の非限定的な例は、米国公開第2014/0200261号に記載されており、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
センサー配列には、例えば、マイクロRNA(miRNA)結合部位、転写因子結合部位、構造化mRNA配列及び/またはモチーフ、内因性核酸結合分子の疑似受容体として作用するように改変された人工結合部位、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。センサー配列の非限定的な例は、米国公開第2014/0200261号に記載されており、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含む本開示のポリリボヌクレオチド(例えば、リボ核酸(RNA)、例えばメッセンジャーRNA(mRNA))は、センサー配列をさらに含む。いくつかの実施形態では、センサー配列はmiRNA結合部位である。
miRNAは、ポリリボヌクレオチドに結合し、ポリリボヌクレオチドの安定性を低下させるか、ポリリボヌクレオチドの翻訳を阻害することにより、遺伝子発現を下方制御する19~25ヌクレオチドの長さの非コードRNAである。miRNA配列は、「シード」領域、すなわち、成熟miRNAの位置2~8の領域内の配列を含む。miRNAシードは、成熟miRNAの位置2~8または2~7を含むことができる。いくつかの実施形態では、miRNAシードは7ヌクレオチド(例えば、成熟miRNAのヌクレオチド2~8)を含むことができ、対応するmiRNA結合部位のシード相補部位は、miRNAの位置1とは反対のアデノシン(A)が隣接している。いくつかの実施形態では、miRNAシードは6ヌクレオチド(例えば、成熟miRNAのヌクレオチド2~7)を含むことができ、対応するmiRNA結合部位のシード相補部位は、miRNAの位置1とは反対のアデノシン(A)が隣接している。例えば、Grimson A, Farh KK, Johnston WK, Garrett-Engele P, Lim LP,
Bartel DP;Mol Cell. 2007 Jul 6;27(l):91-105を参照されたい。標的細胞または組織のmiRNAプロファイリングを行って、細胞または組織内のmiRNAの有無を判断できる。いくつかの実施形態では、本開示のポリリボヌクレオチド(例えば、リボ核酸(RNA)、例えばメッセンジャーRNA(mRNA))は、1つ以上のマイクロRNA標的配列、マイクロRNA配列、またはマイクロRNAシードを含む。そのような配列は、米国特許公開第2005/0261218号及び米国特許公開第2005/0059005号に教示されているものなどの任意の公知のマイクロRNAに対応することができ、そのそれぞれの内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
Bartel DP;Mol Cell. 2007 Jul 6;27(l):91-105を参照されたい。標的細胞または組織のmiRNAプロファイリングを行って、細胞または組織内のmiRNAの有無を判断できる。いくつかの実施形態では、本開示のポリリボヌクレオチド(例えば、リボ核酸(RNA)、例えばメッセンジャーRNA(mRNA))は、1つ以上のマイクロRNA標的配列、マイクロRNA配列、またはマイクロRNAシードを含む。そのような配列は、米国特許公開第2005/0261218号及び米国特許公開第2005/0059005号に教示されているものなどの任意の公知のマイクロRNAに対応することができ、そのそれぞれの内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、「マイクロRNA(miRNAまたはmiR)結合部位」という用語は、miRNAと相互作用、結合、または結合するためのmiRNAの全てまたは領域に対する十分な相補性を有する、5’UTR及び/または3’UTRを含む、ポリリボヌクレオチド内、例えばDNA内またはRNA転写物内の配列を指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドをコードするORFを含む本開示のポリリボヌクレオチドは、miRNA結合部位をさらに含む。例示的な実施形態では、ポリリボヌクレオチドの5’UTR及び/または3’UTR(例えば、リボ核酸(RNA)、例えばメッセンジャーRNA(mRNA))は、miRNA結合部位を含む。
miRNAに対して十分な相補性を有するmiRNA結合部位は、ポリリボヌクレオチドのmiRNA媒介調節、例えばポリリボヌクレオチドのmiRNA媒介翻訳抑制または分解を促進するのに十分な程度の相補性を指す。本開示の例示的な態様において、miRNAに対して十分な相補性を有するmiRNA結合部位は、ポリリボヌクレオチドのmiRNA媒介分解、例えば、mRNAの、miRNA誘導RNA誘導サイレンシング複合体(RlSC)媒介切断を促進するのに十分な程度の相補性を指す。miRNA結合部位は、例えば、19~25ヌクレオチドmiRNA配列、19~23ヌクレオチドmiRNA配列、または22ヌクレオチドmiRNA配列に対して相補性を有し得る。miRNA結合部位は、miRNAの一部のみ、例えば、天然に存在するmiRNA配列の全長の1、2、3、または4ヌクレオチド未満の部分のみに相補的であり得る。所望の調節がmRNA分解であるとき、全部または完全な相補性(例えば、天然に存在するmiRNAの長さの全てまたはかなりの部分にわたる全部の相補性または完全な相補性)が好ましい。
いくつかの実施形態では、miRNA結合部位には、miRNAシード配列との相補性(例えば、部分的または完全な相補性)を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、miRNA結合部位には、miRNAシード配列と完全な相補性を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、miRNA結合部位には、miRNA配列と相補性(部分的または完全な相補性など)を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、miRNA結合部位には、miRNA配列と完全な相補性を有する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、miRNA結合部位はmiRNA配列と完全な相補性を有するが、1、2、または3ヌクレオチドの置換、末端付加、及び/または短縮化がある。
いくつかの実施形態では、miRNA結合部位は、対応するmiRNAと同一の長さである。他の実施形態では、miRNA結合部位は、5’末端、3’末端、またはその両方で、対応するmiRNAよりも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヌクレオチド(複数可)短い。さらに他の実施形態では、マイクロRNA結合部位は、5’末端、3’末端、またはその両方で、対応するマイクロRNAよりも2ヌクレオチド短い。対応するmiRNAよりも短いmiRNA結合部位は、1つ以上のmiRNA結合部位を取り込んだmRNAを分解したり、mRNAの翻訳を妨げたりすることがなおも可能である。
いくつかの実施形態では、miRNA結合部位は、ダイサーを含む活性RISCの一部である対応する成熟miRNAに結合する。別の実施形態では、miRNA結合部位のRISC内の対応するmiRNAへの結合は、miRNA結合部位を含むmRNAを分解するか、またはmRNAが翻訳されるのを防ぐ。いくつかの実施形態では、miRNA結合部位はmiRNAと十分な相補性を持っているため、miRNAを含むRISC複合体はmiRNA結合部位を含むポリリボヌクレオチドを切断する。他の実施形態では、miRNA結合部位は不完全な相補性を有するため、miRNAを含むRISC複合体は、miRNA結合部位を含むポリリボヌクレオチドの不安定性を誘発する。別の実施形態では、miRNA結合部位は不完全な相補性を持っているため、miRNAを含むRISC複合体はmiRNA結合部位を含むポリリボヌクレオチドの転写を抑制する。
いくつかの実施形態では、miRNA結合部位は、対応するmiRNAから1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12のミスマッチ(複数可)を有する。
いくつかの実施形態では、miRNA結合部位は、対応するmiRNAの少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、または少なくとも約21の連続したヌクレオチドのそれぞれに相補的な、少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、または少なくとも約21の連続したヌクレオチドを有する。
1つ以上のmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチド内に改変することにより、問題のmiRNAが利用可能であれば、ポリリボヌクレオチドを分解または翻訳の減少の標的とすることができる。これにより、ポリリボヌクレオチドの送達時のオフターゲット効果を減らすことができる。例えば、本開示のポリリボヌクレオチドが組織または細胞に送達されることを意図していないが、そこで終わる場合、その組織または細胞に豊富なmiRNAは、1つ以上のmiRNAの結合部位がポリリボヌクレオチドの5’UTR及び/または3’UTRに入れるよう改変されている場合、目的の遺伝子の発現を阻害し得る。
逆に、miRNA結合部位は、特定の組織でのタンパク質発現を増加させるために、天然に存在するポリリボヌクレオチド配列から削除できる。例えば、特定のmiRNAの結合部位をポリリボヌクレオチドから除去して、miRNAを含む組織または細胞のタンパク質発現を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本開示のポリリボヌクレオチドは、正常及び/またはがん性細胞などであるが、これらに限定されない特定の細胞に細胞傷害性または細胞保護性mRNA治療薬を誘導するために、5’UTR及び/または3’UTRに少なくとも1つのmiRNA結合部位を含むことができる。別の実施形態では、本開示のポリリボヌクレオチドは、正常及び/またはがん性細胞などであるが、これらに限定されない特定の細胞に細胞傷害性または細胞保護性mRNA治療薬を誘導するために、5’-UTR及び/または3’-UTRに2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上のmiRNA結合部位を含むことができる。
複数の組織での発現の調節は、1つ以上のmiRNA結合部位の導入または除去によって実現できる。miRNA結合部位を除去または挿入するかどうかの決定は、miRNA発現パターン及び/または疾患におけるプロファイリングに基づいて行うことができる。miRNA、miRNA結合部位、ならびにそれらの発現パターン及び生物学における役割の同定が報告されている(例えば、Bonauer et al., Curr Drug Targets 2010 11:943-949;Anand and Cheresh Curr Opin Hematol 2011 18:171-176;Contreras and Rao Leukemia 2012 26:404-413(2011 Dec 20. doi: 10.1038/leu.2011.356);Bartel Cell 2009 136:215-233;Landgraf et al, Cell, 2007 129:1401-1414;Gentner and Naldini, Tissue Antigens. 2012 80:393-403、及びそれらの中の引用;それぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
miRNA及びmiRNA結合部位は、米国公開第2014/0200261号、同第2005/0261218号、及び同第2005/0059005号に記載された非限定的な例を含む、任意の公知の配列に対応することができ、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
miRNAがmRNAを制御し、それによりタンパク質発現を行うことが知られている組織の例には、肝臓(miR-122)、筋肉(miR-133、miR-206、miR-208)、内皮細胞(miR-17-92、miR-126)、骨髄細胞(miR-142-3p、miR-142-5p、miR-16、miR-21、miR-223、miR-24、miR-27)、脂肪組織(let-7、miR-30c)、心臓(miR-ld、miR-149)、腎臓(miR-192、miR-194、miR-204)、及び肺上皮細胞(let-7、miR-133、miR-126)が含まれるが、これらに限定されない。
具体的には、miRNAは、抗原提示細胞(APC)(例えば、樹状細胞及びマクロファージ)、マクロファージ、単球、Bリンパ球、Tリンパ球、顆粒球、ナチュラルキラーなどの免疫細胞(造血細胞とも呼ばれる)で差次的に発現することが知られている。免疫細胞特異的miRNAは、免疫原性、自己免疫、感染に対する免疫反応、炎症、ならびに遺伝子治療及び組織/臓器移植後の望ましくない免疫応答に関与している。免疫細胞固有のmiRNAは、造血細胞(免疫細胞)の発生、増殖、分化、及びアポトーシスの多くの側面も制御する。例えば、miR-142及びmiR-146は免疫細胞でのみ発現し、特に骨髄樹状細胞で豊富である。miR-142結合部位をポリリボヌクレオチドの3’-UTRに付加することにより、ポリリボヌクレオチドに対する免疫応答を遮断できることが実証されており、組織及び細胞内でのより安定した遺伝子導入が可能になる。miR-142は、抗原提示細胞の外因性ポリリボヌクレオチドを効率的に分解し、形質導入細胞の細胞傷害性除去を抑制する(例えば、Annoni A et al., blood, 2009, 114, 5152-5161;Brown BD, et al., Nat med. 2006, 12(5), 585-591;Brown BD, et al., blood, 2007, 110(13): 4144-4152、それらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる)。
抗原媒介性免疫応答とは、外来抗原によって誘発される免疫応答を指し、外来抗原は、生物に侵入すると、抗原提示細胞によって処理され、抗原提示細胞の表面に表示される。T細胞は提示された抗原を認識し、抗原を発現する細胞の細胞傷害性排除を誘導できる。
本開示のポリリボヌクレオチドの5’UTR及び/または3’UTRにmiR-142結合部位を導入すると、miR-142を介した分解により抗原提示細胞の遺伝子発現を選択的に抑制し、抗原提示細胞(例えば樹状細胞)の抗原提示を制限でき、それによりポリリボヌクレオチドの送達後の抗原媒介性免疫応答を防ぐ。ポリリボヌクレオチドは、細胞傷害性除去を誘発することなく、標的組織または細胞で安定して発現する。
いくつかの実施形態では、免疫細胞、抗原提示細胞で発現することが知られているmiRNAの結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに入れるよう改変され、miRNA媒介RNA分解により抗原提示細胞のポリリボヌクレオチドの発現を抑制し、抗原媒介性免疫応答を抑制することができる。ポリリボヌクレオチドの発現は、免疫細胞特異的なmiRNAが発現しない非免疫細胞で維持される。例えば、いくつかの実施形態では、肝臓特異的タンパク質に対する免疫原性反応を防ぐために、miR-122結合部位を除去し、miR-142(及び/またはmirR-146)結合部位を、本開示のポリリボヌクレオチドの5’UTR及び/または3’UTRへと入れるよう改変することができる。
APC及びマクロファージの選択的分解及び抑制をさらに促進するために、本開示のポリリボヌクレオチドは、単独であるいはmiR-142及び/またはmiR-146結合部位と組み合わせて、5’UTR及び/または3’UTRにさらなる負の調節エレメントを含むことができる。非限定的な例として、さらなる負の調節エレメントは、構成的減衰エレメント(CDE)である。
免疫細胞特異的miRNAには、hsa-let-7a-2-3p、hsa-let-7a-3p、hsa-7a-5p、hsa-let-7c、hsa-let-7e-3p、hsa-let-7e-5p、hsa-let-7g-3p、hsa-let-7g-5p、hsa-let-7i-3p、hsa-let-7i-5p、miR-10a-3p、miR-10a-5p、miR-1184、hsa-let-7f-l-3p、hsa-let-7f-2-5p、hsa-let-7f-5p、miR-125b-1-3p、miR-125b-2-3p、miR-125b-5p、miR-1279、miR-130a-3p、miR-130a-5p、miR-132-3p、miR-132-5p、miR-142-3p、miR-142-5p、miR-143-3p、miR-143-5p、miR-146a-3p、miR-146a-5p、miR-146b-3p、miR-146b-5p、miR-147a、miR-147b、miR-148a-5p、miR-148a-3p、miR-150-3p、miR-150-5p、miR-151b、miR-155-3p、miR-155-5p、miR-15a-3p、miR-15a-5p、miR-15b-5p、miR-15b-3p、miR-16-1-3p、miR-16-2-3p、miR-16-5p、miR-17-5p、miR-181a-3p、miR-181a-5p、miR-181a-2-3p、miR-182-3p、miR-182-5p、miR-197-3p、miR-197-5p、miR-21-5p、miR-21-3p、miR-214-3p、miR-214-5p、miR-223-3p、miR-223-5p、miR-221-3p、miR-221-5p、miR-23b-3p、miR-23b-5p、miR-24-1-5p、miR-24-2-5p、miR-24-3p、miR-26a-1-3p、miR-26a-2-3p、miR-26a-5p、miR-26b-3p、miR-26b-5p、miR-27a-3p、miR-27a-5p、miR-27b-3p、miR-27b-5p、miR-28-3p、miR-28-5p、miR-2909、miR-29a-3p、miR-29a-5p、miR-29b-1-5p、miR-29b-2-5p、miR-29c-3p、miR-29c-5p、miR-30e-3p、miR-30e-5p、miR-331-5p、miR-339-3p、miR-339-5p、miR-345-3p、miR-345-5p、miR-346、miR-34a-3p、miR-34a-5p、miR-363-3p、miR-363-5p、miR-372、miR-377-3p、miR-377-5p、miR-493-3p、miR-493-5p、miR-542、miR-548b-5p、miR548c-5p、miR-548i、miR-548j、miR-548n、miR-574-3p、miR-598、miR-718、miR-935、miR-99a-3p、miR-99a-5p、miR-99b-3p、及びmiR-99b-5pが含まれるが、これらに限定されない。さらに、マイクロアレイハイブリダイゼーション及びミクロトーム分析により免疫細胞で新規miRNAを同定することができる(例えば、Jima DD et al, Blood, 2010, 116:el 18-el27;Vaz C et al.,
BMC Genomics, 2010, 11,288、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
BMC Genomics, 2010, 11,288、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
肝臓で発現することが知られているmiRNAには、miR-107、miR-122-3p、miR-122-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1249、miR-129-5p、miR-1303、miR-151a-3p、miR-151a-5p、miR-152、miR-194-3p、miR-194-5p、miR-199a-3p、miR-199a-5p、miR-199b-3p、miR-199b-5p、miR-296-5p、miR-557、miR-581、miR-939-3p、及びmiR-939-5pが含まれるが、これらに限定されない。任意の肝臓特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、肝臓におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。肝臓特異的miRNA結合部位は、単独で、または本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
肺で発現することが知られているmiRNAには、let-7a-2-3p、let-7a-3p、let-7a-5p、miR-126-3p、miR-126-5p、miR-127-3p、miR-127-5p、miR-130a-3p、miR-130a-5p、miR-130b-3p、miR-130b-5p、miR-133a、miR-133b、miR-134、miR-18a-3p、miR-18a-5p、miR-18b-3p、miR-18b-5p、miR-24-1-5p、miR-24-2-5p、miR-24-3p、miR-296-3p、miR-296-5p、miR-32-3p、miR-337-3p、miR-337-5p、miR-381-3p、及びmiR-381-5pが含まれるが、これらに限定されない。任意の肺特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、肺におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。肺特異的miRNA結合部位は、単独で、または本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
心臓で発現することが知られているmiRNAには、miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-149-3p、miR-149-5p、miR-186-3p、miR-186-5p、miR-208a、miR-208b、miR-210、miR-296-3p、miR-320、miR-451a、miR-451b、miR-499a-3p、miR-499a-5p、miR-499b-3p、miR-499b-5p、miR-744-3p、miR-744-5p、miR-92b-3p、及びmiR-92b-5pが含まれるが、これらに限定されない。任意の心臓特異的マイクロRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、心臓におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。心臓特異的miRNA結合部位は、単独で、または本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
神経系で発現することが知られているmiRNAには、miR-124-5p、miR-125a-3p、miR-125a-5p、miR-125b-1-3p、miR-125b-2-3p、miR-125b-5p、miR-1271-3p、miR-1271-5p、miR-128、miR-132-5p、miR-135a-3p、miR-135a-5p、miR-135b-3p、miR-135b-5p、miR-137、miR-139-5p、miR-139-3p、miR-149-3p、miR-149-5p、miR-153、miR-181c-3p、miR-181c-5p、miR-183-3p、miR-183-5p、miR-190a、miR-190b、miR-212-3p、miR-212-5p、miR-219-1-3p、miR-219-2-3p、miR-23a-3p、miR-23a-5p、miR-30a-5p、miR-30b-3p、miR-30b-5p、miR-30c-1-3p、miR-30c-2-3p、miR-30c-5p、miR-30d-3p、miR-30d-5p、miR-329、miR-342-3p、miR-3665、miR-3666、miR-380-3p、miR-380-5p、miR-383、miR-410、miR-425-3p、miR-425-5p、miR-454-3p、miR-454-5p、miR-483、miR-510、miR-516a-3p、miR-548b-5p、miR-548c-5p、miR-571、miR-7-1-3p、miR-7-2-3p、miR-7-5p、miR-802、miR-922、miR-9-3p、及びmiR-9-5pが含まれるが、これらに限定されない。神経系において豊富なmiRNAには、miR-132-3p、miR-132-3p、miR-148b-3p、miR-148b-5p、miR-151a-3p、miR-151a-5p、miR-212-3p、miR-212-5p、miR-320b、miR-320e、miR-323a-3p、miR-323a-5p、miR-324-5p、miR-325、miR-326、miR-328、miR-922を含むがこれらに限定されないニューロンに特異的に発現するもの、ならびにmiR-1250、miR-219-1-3p、miR-219-2-3p、miR-219-5p、miR-23a-3p、miR-23a-5p、miR-3065-3p、miR-3065-5p、miR-30e-3p、miR-30e-5p、miR-32-5p、miR-338-5p、及びmiR-657を含むがこれらに限定されないグリア細胞で特異的に発現するものがさらに含まれる。任意のCNS特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、神経系におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。神経系特異的miRNA結合部位は、単独で、または本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
膵臓で発現することが知られているmiRNAには、miR-105-3p、miR-105-5p、miR-184、miR-195-3p、miR-195-5p、miR-196a-3p、miR-196a-5p、miR-214-3p、miR-214-5p、miR-216a-3p、miR-216a-5p、miR-30a-3p、miR-33a-3p、miR-33a-5p、miR-375、miR-7-1-3p、miR-7-2-3p、miR-493-3p、miR-493-5p、及びmiR-944が含まれるが、これらに限定されない。任意の膵臓特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、膵臓におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。膵臓特異的miRNA結合部位は、単独で、または本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
腎臓で発現することが知られているmiRNAには、miR-122-3p、miR-145-5p、miR-17-5p、miR-192-3p、miR-192-5p、miR-194-3p、miR-194-5p、miR-20a-3p、miR-20a-5p、miR-204-3p、miR-204-5p、miR-210、miR-216a-3p、miR-216a-5p、miR-296-3p、miR-30a-3p、miR-30a-5p、miR-30b-3p、miR-30b-5p、miR-30c-1-3p、miR-30c-2-3p、miR30c-5p、miR-324-3p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-363-3p、miR-363-5p、及びmiR-562が含まれるが、これらに限定されない。任意の腎臓特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、腎臓におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。腎臓特異的miRNA結合部位は、単独で、または本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
筋肉で発現することが知られているmiRNAには、let-7g-3p、let-7g-5p、miR-1、miR-1286、miR-133a、miR-133b、miR-140-3p、miR-143-3p、miR-143-5p、miR-145-3p、miR-145-5p、miR-188-3p、miR-188-5p、miR-206、miR-208a、miR-208b、miR-25-3p、及びmiR-25-5pが含まれるが、これらに限定されない。任意の筋肉特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、筋肉におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。筋肉特異的miRNA結合部位は、単独で、または本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位とさらに組み合わせて改変することができる。
miRNAは、内皮細胞、上皮細胞、脂肪細胞を含むがこれらに限定されない様々なタイプの細胞でも差次的に発現する。
内皮細胞で発現することが知られているmiRNAには、let-7b-3p、let-7b-5p、miR-100-3p、miR-100-5p、miR-101-3p、miR-101-5p、miR-126-3p、miR-126-5p、miR-1236-3p、miR-1236-5p、miR-130a-3p、miR-130a-5p、miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a-3p、miR-18a-5p、miR-19a-3p、miR-19a-5p、miR-19b-1-5p、miR-19b-2-5p、miR-19b-3p、miR-20a-3p、miR-20a-5p、miR-217、miR-210、miR-21-3p、miR-21-5p、miR-221-3p、miR-221-5p、miR-222-3p、miR-222-5p、miR-23a-3p、miR-23a-5p、miR-296-5p、miR-361-3p、miR-361-5p、miR-421、miR-424-3p、miR-424-5p、miR-513a-5p、miR-92a-1-5p、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-92b-3p、及びmiR-92b-5pが含まれるが、これらに限定されない。多くの新規miRNAは、ディープシークエンシング解析から内皮細胞において発見されている(例えば、Voellenkle C et al., RNA, 2012, 18, 472-484、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。任意の内皮細胞特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、内皮細胞におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。
上皮細胞で発現することが知られているmiRNAには、let-7b-3p、let-7b-5p、miR-1246、miR-200a-3p、miR-200a-5p、miR-200b-3p、miR-200b-5p、miR-200c-3p、miR-200c-5p、miR-338-3p、miR-429、miR-451a、miR-451b、miR-494、miR-802及びmiR-34a、miR-34b-5p、miR-34c-5p、miR-449a、miR-449b-3p、呼吸器繊毛上皮細胞に特異的なmiR-449b-5p、let-7ファミリー、miR-133a、miR-133b、肺上皮細胞に特異的なmiR-126、miR-382-3p、腎上皮細胞に特異的なmiR-382-5p、角膜上皮細胞に特異的なmiR-762が含まれるが、これらに限定されない。任意の上皮細胞特異的miRNAからのmiRNA結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドに導入またはそこから除去して、上皮細胞におけるポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。
さらに、miRNAの大規模な群は胚性幹細胞に富んでおり、幹細胞の自己再生、ならびに神経細胞、心臓、造血細胞、皮膚細胞、骨形成細胞、及び筋肉細胞などの様々な細胞系統の発生及び/または分化を制御する(例えば、Kuppusamy KT et al., Curr. Mol Med, 2013, 13(5), 757-764;Vidigal JA and Ventura A, Semin Cancer Biol. 2012, 22(5-6), 428-436;Goff LA et al., PLoS One,2009, 4:e7192;Morin RD et al., Genome Res,2008,18, 610-621;Yoo JK et al., Stem Cells Dev. 2012, 21(11), 2049-2057、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。胚性幹細胞に豊富なmiRNAには、let-7a-2-3p、let-a-3p、let-7a-5p、let7d-3p、let-7d-5p、miR-103a-2-3p、miR-103a-5p、miR-106b-3p、miR-106b-5p、miR-1246、miR-1275、miR-138-1-3p、miR-138-2-3p、miR-138-5p、miR-154-3p、miR-154-5p、miR-200c-3p、miR-200c-5p、miR-290、miR-301a-3p、miR-301a-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-302b-3p、miR-302b-5p、miR-302c-3p、miR-302c-5p、miR-302d-3p、miR-302d-5p、miR-302e、miR-367-3p、miR-367-5p、miR-369-3p、miR-369-5p、miR-370、miR-371、miR-373、miR-380-5p、miR-423-3p、miR-423-5p、miR-486-5p、miR-520c-3p、miR-548e、miR-548f、miR-548g-3p、miR-548g-5p、miR-548i、miR-548k、miR-548l、miR-548m、miR-548n、miR-548o-3p、miR-548o-5p、miR-548p、miR-664a-3p、miR-664a-5p、miR-664b-3p、miR-664b-5p、miR-766-3p、miR-766-5p、miR-885-3p、miR-885-5p、miR-93-3p、miR-93-5p、miR-941、miR-96-3p、miR-96-5p、miR-99b-3p及びmiR-99b-5pが含まれるが、これらに限定されない。予測される多くの新規miRNAは、ヒト胚性幹細胞のディープシークエンシングによって発見される(例えば、Morin RD et al., Genome Res,2008,18, 610-621;Goff LA et al.,
PLoS One, 2009, 4:e7192;Bar M et al., Stem cells, 2008, 26, 2496-2505、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
PLoS One, 2009, 4:e7192;Bar M et al., Stem cells, 2008, 26, 2496-2505、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
いくつかの実施形態では、胚性幹細胞特異的miRNAの結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドの3’UTRに含まれるか、またはそこから除去されて、胚性幹細胞の発生及び/または分化を調節し、変性状態(例えば、変性疾患)での幹細胞の老化を阻害し、あるいは疾患状態の幹細胞(例えば、がん幹細胞)の老化及びアポトーシスを刺激することができる。
多くのmiRNA発現研究は、様々ながん細胞/組織及びその他の疾患でのmiRNAの差次的発現をプロファイルするために実施される。いくつかのmiRNAは特定のがん細胞で異常に過剰発現し、他のmiRNAは過少発現している。例えば、miRNAは、がん細胞において(WO2008/154098、US2013/0059015、US2013/0042333、WO2011/157294);がん幹細胞において(US2012/0053224);膵臓癌及び疾患において(US2009/0131348、US2011/0171646、US2010/0286232、US8389210);喘息及び炎症において(US8415096);前立腺癌において(US2013/0053264);肝細胞癌において(WO2012/151212、US2012/0329672、WO2008/054828、US8252538);胚細胞癌において(WO2011/076143、WO2013/033640、WO2009/070653、US2010/0323357);皮膚T細胞リンパ腫において(WO2013/011378);大腸癌細胞において(WO2011/0281756、WO2011/076142);がん陽性リンパ節において(WO2009/100430、US2009/0263803);上咽頭癌において(EP2112235);慢性閉塞性肺疾患において(US2012/0264626、US2013/0053263);甲状腺癌において(WO2013/066678);卵巣癌細胞において(US2012/0309645、WO2011/095623);乳癌細胞において(WO2008/154098、WO2007/081740、US2012/0214699)、白血病及びリンパ腫において(WO2008/073915、US2009/0092974、US2012/0316081、US2012/0283310、WO2010/018563)差次的に発現しており、そのそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
非限定的な例として、特定の癌及び/または腫瘍細胞で過剰発現するmiRNAのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドの3’UTRから除去され、がん細胞において過剰発現したmiRNAにより抑制された発現を回復することができ、したがって、例えば、転写刺激及び/または抑制、細胞周期停止、アポトーシス及び細胞死などの対応する生物学的機能を改善する。miRNAの発現が上方制御されていない正常な細胞及び組織は、影響を受けない。
miRNAは、血管新生などの複雑な生物学的プロセスも調節できる(例えば、miR-132)(Anand and Cheresh Curr Opin Hematol 2011 18:171-176)。本開示のポリリボヌクレオチドにおいて、ポリリボヌクレオチドの発現を生物学的に関連する細胞タイプまたは関連する生物学的プロセスに合わせるために、そのようなプロセスに関与するmiRNA結合部位を除去または導入することができる。これに関連して、本開示のポリリボヌクレオチドは栄養要求性ポリリボヌクレオチドとして定義される。
ステムループ
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ヒストンステムループなどであるが、これに限定されないステムループを含み得る。ステムループは、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開WO2013/103659に記載されているものなどであるが、これらに限定されない約25または約26ヌクレオチドの長さのヌクレオチド配列であり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’に位置していてもよい(例えば、コード領域の3’末端に)。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載のポリヌクレオチドの3’末端に位置してもよい。場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、1つを超えるステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開WO2012/019780及び同WO201502667に記載されており、そのステムループ配列は参照により本明細書に組み込まれる。場合によっては、ポリヌクレオチドはステムループ配列、CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号1)を含む。他の場合では、ポリヌクレオチドはステムループ配列、CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号2)を含む。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ヒストンステムループなどであるが、これに限定されないステムループを含み得る。ステムループは、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開WO2013/103659に記載されているものなどであるが、これらに限定されない約25または約26ヌクレオチドの長さのヌクレオチド配列であり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’に位置していてもよい(例えば、コード領域の3’末端に)。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載のポリヌクレオチドの3’末端に位置してもよい。場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、1つを超えるステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開WO2012/019780及び同WO201502667に記載されており、そのステムループ配列は参照により本明細書に組み込まれる。場合によっては、ポリヌクレオチドはステムループ配列、CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号1)を含む。他の場合では、ポリヌクレオチドはステムループ配列、CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号2)を含む。
ステムループは、ポリヌクレオチドの第2の末端領域に位置してもよい。非限定的な例として、ステムループは、第2の末端領域の非翻訳領域(例えば、3’-UTR)内に位置してもよい。
場合によっては、ヒストンステムループを含むmRNAなどであるが、これに限定されないポリヌクレオチドは、3’-安定化領域(例えば、少なくとも1つの鎖終結ヌクレオシドを含む3’-安定化領域)の付加により安定化され得る。理論に束縛されることを望まないが、少なくとも1つの鎖終結ヌクレオシドの付加は、ポリヌクレオチドの分解を遅延させることができ、したがってポリヌクレオチドの半減期を増加させることができる。
他の場合では、ヒストンステムループを含むmRNAなどであるが、これに限定されないポリヌクレオチドは、オリゴ(U)の付加を防止及び/または阻害できるポリヌクレオチドの3’領域の変更により安定化され得る(例えば、国際特許公開WO2013/103659を参照されたい)。
さらに他の場合では、ヒストンステムループを含むmRNAなどであるが、これに限定されないポリヌクレオチドは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、ならびに当該技術分野で公知の、及び/または本明細書に記載の他の代替ヌクレオシドで終結するオリゴヌクレオチドの付加により安定化され得る。
場合によっては、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、ポリA領域、及び/または5’キャップ構造を含み得る。ヒストンステムループは、ポリA領域の前及び/または後にあり得る。ヒストンステムループ及びポリA領域配列を含むポリヌクレオチドは、本明細書に記載の鎖終結ヌクレオシドを含み得る。
他の例では、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、及び5’キャップ構造を含み得る。5’キャップ構造は、本明細書に記載のもの及び/または当該技術分野で公知のものを含むことができるが、これらに限定されない。
場合によっては、保存されたステムループ領域は、本明細書に記載のmiR配列を含んでもよい。非限定的な例として、ステムループ領域は、本明細書に記載のmiR配列のシード配列を含み得る。別の非限定的な例では、ステムループ領域はmiR-122シード配列を含んでもよい。
特定の例において、保存されたステムループ領域は、本明細書に記載のmiR配列を含んでもよく、TEE配列をも含んでもよい。
場合によっては、miR配列及び/またはTEE配列を組み込むと、ステムループ領域の形状が変化し、翻訳が増加及び/または減少する場合がある。(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Kedde et al. A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR
controls miR-221 and miR- 22 accessibility. Nature Cell Biology. 2010を参照されたい)。
controls miR-221 and miR- 22 accessibility. Nature Cell Biology. 2010を参照されたい)。
ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのヒストンステムループ及びポリA領域またはポリアデニル化シグナルを含み得る。少なくとも1つのヒストンステムループ及びポリA領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチド配列の非限定的な例は、国際特許公開WO2013/120497、同WO2013/120629、同WO2013/120500、同WO2013/120627、同WO2013/120498、同WO2013/120626、同WO2013/120499及び同WO2013/120628に記載され、これらのそれぞれの配列は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の場合、ヒストンステムループ及びポリA領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開WO2013/120499及び同WO2013/120628に記載されるポリヌクレオチド配列などの病原体抗原またはそのフラグメントをコードし得、この両方の配列は参照により本明細書に組み込まれる。他の場合、ヒストンステムループ及びポリA領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開WO2013/120497及び同WO2013/120629に記載されるポリヌクレオチド配列などの治療用タンパク質をコードし得、この両方の配列は参照により本明細書に組み込まれる。場合によっては、ヒストンステムループ及びポリA領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開WO2013/120500及び同WO2013/120627に記載されるポリヌクレオチド配列などの腫瘍抗原またはそのフラグメントをコードし得、この両方の配列は参照により本明細書に組み込まれる。他の場合、ヒストンステムループ及びポリA領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開WO2013/120498及び同WO2013/120626に記載されるポリヌクレオチド配列などのアレルゲン抗原または自己免疫自己抗原をコードし得、この両方の配列は参照により本明細書に組み込まれる。
ポリA領域
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、完全にまたは大部分がアデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成されていてもよい。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、完全にまたは大部分がアデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成されていてもよい。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
RNAの処理中、通常、アデノシンヌクレオチドの長鎖(ポリA領域)がメッセンジャーRNA(mRNA)分子に付加されて、分子の安定性を高める。転写直後に、転写産物の3’末端が切断されて3’-ヒドロキシが遊離する。次いで、ポリAポリメラーゼがアデノシンヌクレオチドの鎖をRNAに付加する。このプロセスは、ポリアデニル化と呼ばれ、100~250残基の長さのポリA領域を付加する。
固有のポリA領域の長さは、本開示の代替ポリヌクレオチドに特定の利点を提供し得る。
概して、本開示のポリA領域の長さは少なくとも30ヌクレオチドの長さである。別の実施形態では、ポリA領域は少なくとも35ヌクレオチドの長さである。別の実施形態では、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも70ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1700ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも1900ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態では、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。
場合によっては、ポリA領域は、本明細書に記載の代替ポリヌクレオチド分子上で、80ヌクレオチド、120ヌクレオチド、160ヌクレオチドの長さであってもよい。
他の例では、ポリA領域は、本明細書に記載の代替ポリヌクレオチド分子上で、20、40、80、100、120、140、または160ヌクレオチドの長さであってもよい。
場合によっては、ポリA領域は代替ポリヌクレオチド全体の長さに対して設計される。この設計は、代替ポリヌクレオチドのコード領域の長さ、代替ポリヌクレオチド(mRNAなど)の特定の特徴もしくは領域の長さ、または代替ポリヌクレオチドから発現する最終産物の長さに基づいてもよい。代替ポリヌクレオチドの任意の特徴(例えば、ポリA領域を含むmRNA部分以外)に対するとき、ポリA領域は追加特徴よりも、10、20、30、40、50、60、70、80、90、または100%大きい長さであってもよい。ポリA領域はまた、それが属する代替ポリヌクレオチドの部分として設計されてもよい。この文脈において、ポリA領域は、コンストラクトの全長、またはコンストラクトの全長からポリA領域を引いたものの10、20、30、40、50、60、70、80、または90%以上であってもよい。
特定の場合には、ポリA結合タンパク質の改変された結合部位及び/またはポリヌクレオチド(例えば、mRNA)のコンジュゲーションを使用して、発現を増強することができる。改変された結合部位は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の局所的な微小環境のリガンドの結合部位として機能できるセンサー配列であってもよい。非限定的な例として、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリA結合タンパク質(PABP)及びその類似体の結合親和性を変更するために少なくとも1つの改変された結合部位を含んでもよい。少なくとも1つの改変された結合部位の組み込みは、PABP及びその類似体の結合親和性を増加させ得る。
さらに、ポリA領域の3’末端の代替ヌクレオチドを使用して、3’末端を介して複数の異なるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を一緒に、PABP(ポリA結合タンパク質)に結合することができる。トランスフェクション実験は関連する細胞株で実施でき、タンパク質産生はトランスフェクション後12時間、24時間、48時間、72時間、及び7日目にELISAでアッセイできる。非限定的な例として、トランスフェクション実験を使用して、少なくとも1つの改変された結合部位の付加の結果としてPABPまたはその類似体の結合親和性に対する効果を評価することができる。
特定の場合では、翻訳開始を調節するためにポリA領域が使用されてもよい。理論に拘束されることを望まないが、ポリA領域はPABPを動員し、PABPは翻訳開始複合体と相互作用することができ、したがってタンパク質合成に不可欠であり得る。
場合によっては、本開示ではポリA領域を使用して3’-5’-エキソヌクレアーゼ消化から保護することもできる。
場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)はポリA-Gカルテットを含み得る。Gカルテットは、DNAとRNAの両方のGリッチシークエンスによって形成できる4つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態では、GカルテットはポリA領域の端部に組み込まれる。得られたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、安定性、タンパク質産生、及び様々な時点での半減期を含む他のパラメーターについてアッセイすることができる。ポリA-Gカルテットは、120ヌクレオチドのポリA領域のみを使用した場合に見られるタンパク質産生の少なくとも75%に匹敵するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
場合によっては、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)はポリA領域を含んでもよく、3’安定化領域の付加により安定化されてもよい。ポリA領域を有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’キャップ構造をさらに含み得る。
他の場合では、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)はポリA-Gカルテットを含み得る。ポリA-Gカルテットを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’キャップ構造をさらに含み得る。
場合によっては、ポリA領域またはポリA-Gカルテットを含むポリヌクレオチド(例えばmRNA)を安定化するために使用できる3’安定化領域は、国際特許公開WO2013/103659に記載されるものであってよいが、これに限定されず、そのポリA領域及びポリA-Gカルテットは、参照により本明細書に組み込まれる。他の場合では、本開示で使用され得る3’-安定化領域には、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、2’,3’-ジデオキシチミン、2’-デオキシヌクレオシド、またはO-メチルヌクレオシドなどの鎖終結ヌクレオシドが含まれる。
他の場合では、ポリA領域またはポリA-Gカルテットを含むmRNAなどであるが、これらに限定されないポリヌクレオチドは、オリゴ(U)の付加を防止及び/または阻害できるポリヌクレオチドの3’領域の変更により安定化され得る(例えば、国際特許公開番号WO2013/103659を参照されたい)。
さらに他の場合では、ポリA領域またはポリA-Gカルテットを含むmRNAなどであるが、これらに限定されないポリヌクレオチドは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、ならびに当該技術分野で公知の、及び/または本明細書に記載の他の代替ヌクレオシドで終結するオリゴヌクレオチドの付加により安定化され得る。
鎖終結ヌクレオシド
核酸は、鎖終結ヌクレオシドを含んでもよい。例えば、鎖終結ヌクレオシドには、それらの糖基2’及び/または3’位で脱酸素化されたヌクレオシドが含まれ得る。そのような種には、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、ならびに、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、及び2’,3’-ジデオキシチミンなどの2’,3’-ジデオキシヌクレオシドが含まれ得る。
核酸は、鎖終結ヌクレオシドを含んでもよい。例えば、鎖終結ヌクレオシドには、それらの糖基2’及び/または3’位で脱酸素化されたヌクレオシドが含まれ得る。そのような種には、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、ならびに、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、及び2’,3’-ジデオキシチミンなどの2’,3’-ジデオキシヌクレオシドが含まれ得る。
ゲノム編集技術
いくつかの実施形態では、核酸はゲノム編集技術に適している。
いくつかの実施形態では、核酸はゲノム編集技術に適している。
いくつかの実施形態では、ゲノム編集技術は、クラスター化等間隔短鎖回分リピート(CRISPR)または転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)である。
いくつかの実施形態では、核酸は、CRISPR RNA(crRNA)、トランス活性化crRNA(tracrRNA)、シングルガイドRNA(sgRNA)、及びDNA修復テンプレートからなるグループから選択されるゲノム編集技術に適した少なくとも1つの核酸である。
他の成分
LNPには、先行するセクションで説明した成分に加えて、1つ以上の成分を含めることができる。例えば、LNPは、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の小さな疎水性分子を含んでもよい。
LNPには、先行するセクションで説明した成分に加えて、1つ以上の成分を含めることができる。例えば、LNPは、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の小さな疎水性分子を含んでもよい。
脂質ナノ粒子はまた、1つ以上の透過性エンハンサー分子、糖、ポリマー、表面改変剤、または他の成分を含んでもよい。透過性エンハンサー分子は、例えば、米国特許出願公開第2005/0222064号に記載されている分子であってもよい。炭水化物には、単糖(例えば、グルコース)及び多糖類(例えば、グリコーゲンならびにその誘導体及び類似体)が含まれ得る。
ポリマーは、LNPをカプセル化または部分的にカプセル化するために含まれるか、及び/または使用されてもよい。ポリマーは、生分解性及び/または生体適合性であり得る。ポリマーは、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリレートから選択され得るが、これらに限定されない。例えば、ポリマーには、ポリ(カプロラクトン)(PCL)、エチレン酢酸ビニルポリマー(EVA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ポリ(L-乳酸-コ-グリコール酸)(PLLGA)、ポリ(D,L-ラクチド)(PDLA)、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン-コ-グリコリド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-PEO-コ-D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-PPO-コ-D,L-ラクチド)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ-L-リジン(PLL)、ヒドロキシプロピルメタクリレート(HPMA)、ポリエチレングリコール、ポリ-L-グルタミン酸、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ(エステルアミド)、ポリアミド、ポリ(エステルエーテル)、ポリカーボネート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ(エチレングリコール)(PEG)などのポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド(PEO)、ポリ(エチレンテレフタレート)などのポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルエーテル、ポリ(酢酸ビニル)などのポリビニルエステル、ポリ(塩化ビニル)(PVC)などのポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリシロキサン、ポリスチレン、ポリウレタン、アルキルセルロースなどの誘導体化セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ(メチル(メタ)アクリレート)(PMMA)、ポリ(エチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ヘキシル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソデシル(メタ)アクリレート)、ポリ(ラウリル(メタ)アクリレート)、ポリ(フェニル(メタ)アクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)などのアクリル酸のポリマーならびにそれらの共重合体及び混合物、ポリジオキサノン及びその共重合体、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、トリメチレンカーボネート、ポリ(A’-アクリロイルモルホリン)(PAcM)、ポリ(2-メチル-2-オキサゾリン)(PMOX)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)(PEOZ)、ならびにポリグリセロールが含まれ得る。
表面改変剤には、陰イオンタンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)、界面活性剤(例えば、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤)、糖または糖誘導体(例えば、シクロデキストリン)、核酸、ポリマー(例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、及びポロキサマー)、粘液溶解剤(例えば、アセチルシステイン、ヨモギ、ブロメライン、パパイン、クレロデンドラム、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、サイモシンβ4、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、及びエルドステイン)、ならびにDNase(例えば、rhDNase)が含まれ得るが、これらに限定されない。表面改変剤は、ナノ粒子内及び/またはLNPの表面上に配置され得る(例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによる)。
LNPはまた、1つ以上の官能化脂質を含んでもよい。例えば、脂質はアルキン基で官能化され、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環化付加反応を起こし得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、または画像化を促進するのに有用な1つ以上の基でこのように官能化されてもよい。LNPの表面はまた、1つ以上の有用な抗体と結合してもよい。標的細胞送達、画像化、及び膜透過に有用な官能基及びコンジュゲートは、当該技術分野で周知である。
これらの成分に加えて、脂質ナノ粒子は、医薬組成物に有用な任意の物質を含んでもよい。例えば、脂質ナノ粒子は、1つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、流動促進剤、液体ビヒクル、結合剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、潤滑剤、油、保護剤、及びその他の種などであるが、これらに限定されない、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または副成分を含んでもよい。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味料、香料などの賦形剤も含まれてもよい。薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野で周知である(例えば、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro;Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006を参照されたい)。
希釈剤の例には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、及び/またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。造粒剤及び分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン)(クロスポビドン)、カルボキシメチルデンプンナトリウム(グリコール酸デンプンナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファ化デンプン(デンプン1500)、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(VEEGUM(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、第4級アンモニウム化合物、及び/またはそれらの組み合わせからなる非限定的なリストから選択され得る。
界面活性剤及び/または乳化剤には、天然乳化剤(例えば、アカシアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン)、コロイド粘土(例えば、ベントナイト[ケイ酸アルミニウム]及びVEEGUM(登録商標)[ケイ酸マグネシウムアルミニウム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート[TWEEN(登録商標)20]、ポリオキシエチレンソルビタン[TWEEN(登録商標)60]、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート[TWEEN(登録商標)80]、ソルビタンモノパルミテート[SPAN(登録商標)40]、ソルビタンモノステアレート[SPAN(登録商標)60]、トリステアリン酸ソルビタン[SPAN(登録商標)65]、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン[SPAN(登録商標)80])、ポリオキシエチレンエステル(例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート[MYRJ(登録商標)45]、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びSOLUTOL(登録商標))、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、CREMOPHOR(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル[BRIJ(登録商標)30])、ポリ(ビニルピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、PLURONIC(登録商標)F68、POLOXAMER(登録商標)188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び/またはそれらの組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
結合剤はデンプン(例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト);ゼラチン;糖(例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール);天然及び合成ゴム(アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュコケの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサポール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、ケイ酸マグネシウムアルミニウム(VEEGUM(登録商標))、カラマツアラボガラクタン);アルギン酸塩;ポリエチレンオキシド;ポリエチレングリコール;無機カルシウム塩;ケイ酸;ポリメタクリレート;ワックス;水;アルコール;及びそれらの組み合わせ、または他の任意の適切な結合剤であり得る。
保存剤の例には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、及び/または他の保存剤が含まれ得るが、これらに限定されない。抗酸化剤の例には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び/または亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。キレート剤の例には、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び/またはエデト酸三ナトリウムが含まれる。抗菌性保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び/またはチメロサールが含まれるが、これらに限定されない。抗真菌性保存剤の例には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び/またはソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。アルコール保存剤の例には、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、及び/またはフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。酸性保存剤の例には、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び/またはフィチン酸が含まれるが、これらに限定されない。他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デシルオキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、GLYDANT PLUS(登録商標)、PHENONIP(登録商標)、メチルパラベン、GERMALL(登録商標)115、GERMABEN(登録商標)II、NEOLONE(商標)、KATHON(商標)、及び/またはEUXYL(登録商標)が含まれるが、これらに限定されない。
緩衝剤の例には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、d-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノスルホン酸緩衝液(例えば、HEPES)、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、及び/またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる非限定的な群から選択され得る。
油の例には、アーモンド、アプリコットカーネル、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレントシード、ルリヂサ、ケイド、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リトアキューブバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル、ピーチカーネル、ピーナッツ、ケシの実、パンプキンシード、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、サボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、及び小麦胚芽油、ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、ジエチルセバケート、ジメチコン360、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、及び/またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
製剤
本開示の製剤は、少なくとも1つの脂質ナノ粒子成分を含む。脂質ナノ粒子は、脂質成分と、核酸などの治療薬及び/または予防薬などの1つ以上の追加の成分を含んでもよい。LNPは、1つ以上の特定の用途または標的用に設計できる。LNPの要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、及び/または1つ以上の要素の有効性、毒性、費用、使いやすさ、可用性、もしくはその他の特徴に基づいて選択できる。同様に、LNPの特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的に合わせて選択することができる。LNP製剤の有効性及び忍容性は、製剤の安定性によって影響を受ける場合がある。
本開示の製剤は、少なくとも1つの脂質ナノ粒子成分を含む。脂質ナノ粒子は、脂質成分と、核酸などの治療薬及び/または予防薬などの1つ以上の追加の成分を含んでもよい。LNPは、1つ以上の特定の用途または標的用に設計できる。LNPの要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、及び/または1つ以上の要素の有効性、毒性、費用、使いやすさ、可用性、もしくはその他の特徴に基づいて選択できる。同様に、LNPの特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的に合わせて選択することができる。LNP製剤の有効性及び忍容性は、製剤の安定性によって影響を受ける場合がある。
いくつかの実施形態では、修飾剤対LNPの重量比は、約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~ 約5:1、または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)である。
LNPの脂質成分には、例えば、式(I)、(IA)、(II)、(Ila)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質、リン脂質(例えば、DOPEまたはDSPCなどの不飽和脂質など)、PEG脂質、及び構造脂質が含まれ得る。LNPの脂質成分には、例えば、式(I)、(IA)、(II)、(Ila)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質、リン脂質(例えば、DOPEまたはDSPCなどの不飽和脂質など)、及び構造脂質が含まれ得る。脂質成分の要素は、特定の画分で提供されてもよい。
いくつかの実施形態では、LNPの脂質成分には、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe)による脂質、リン脂質、PEG脂質、及び構造脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子の脂質成分には、約30mol%~約60mol%の式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)の化合物、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、約0mol%~約10mol%のPEG脂質が含まれ、ただし、総mol%が100%を超えない。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子の脂質成分には、約35mol%~約55mol%の式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)の化合物、約5mol%~約25mol%のリン脂質、約30mol%~約40mol%の構造脂質、約0mol%~約10mol%のPEG脂質が含まれる。特定の実施形態では、脂質成分には、約50mol%の前記化合物、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質が含まれる。別の実施形態では、脂質成分には、約40mol%の前記化合物、約20mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、及び約1.5mol%のPEG脂質が含まれる。いくつかの実施形態では、リン脂質はDOPEまたはDSPCであってよい。他の実施形態では、PEG脂質はPEG-DMGであってもよく、及び/または構造脂質はコレステロールであってもよい。
脂質ナノ粒子は、1つ以上の特定の用途または標的用に設計できる。例えば、LNPは、哺乳動物の体内の特定の細胞、組織、臓器、または系もしくは群にRNAなどの治療薬及び/または予防薬を送達するように設計されてもよい。脂質ナノ粒子の物理化学的特性は、特定の身体標的に対する選択性を高めるために変更し得る。例えば、粒径は、様々な臓器の開窓サイズに基づいて調整できる。LNPに含まれる治療薬及び/または予防薬は、所望の1つ以上の送達標的に基づいて選択することもできる。例えば、治療薬及び/または予防薬は、特定の適応症、状態、疾患、もしくは障害、及び/または特定の細胞、組織、臓器、またはその系もしくは群への送達(例えば、局所的または特異的送達)のために選択され得る。いくつかの実施形態では、LNPには、細胞内で翻訳されて目的のポリペプチドを産生することができる目的のポリペプチドをコードするmRNAが含まれ得る。そのような組成物は、特定の臓器に特異的に送達されるように設計されてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、哺乳動物の肝臓に特異的に送達されるように設計されてもよい。
LNPにおける治療薬及び/または予防薬の量は、脂質ナノ粒子のサイズ、組成、所望の標的及び/または用途、あるいは他の特性、ならびに治療薬及び/または予防薬の特性に依存し得る。例えば、LNPで有用なRNAの量は、RNAのサイズ、配列、及びその他の特性に依存し得る。LNP中の治療薬及び/または予防薬ならびに他の要素(例えば、脂質)の相対量も変動し得る。いくつかの実施形態では、LNPにおける脂質成分対核酸などの治療薬及び/または予防薬のwt/wt比は、約5:1~約60:1、例えば5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、及び60:1であってよい。例えば、脂質成分対治療薬及び/または予防薬のwt/wt比は、約10:1~約40:1であってもよい。いくつかの実施形態では、wt/wt比は約20:1である。LNPにおける治療薬及び/または予防薬の量は、例えば、吸収分光法(例えば、紫外可視分光法)を使用して測定され得る。
いくつかの実施形態では、LNPは1つ以上のRNAを含み、1つ以上のRNA、脂質、及びそれらの量は、特定のN:P比を提供するように選択され得る。組成物のN:P比は、1つ以上の脂質中の窒素原子対RNA中のリン酸基の数のモル比を指す。一般に、低いN:P比が好ましい。1以上のRNA、脂質、及びそれらの量は、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1、20:1、22:1、24:1、26:1、28:1、または30:1などの約2:1~約30:1のN:P比を提供するように選択され得る。いくつかの実施形態では、N:P比は約2:1~約8:1である。他の実施形態では、N:P比は約5:1~約8:1である。例えば、N:P比は、約5.0:1、約5.5:1、約5.67:1、約6.0:1、約6.5:1、または約7.0:1であり得る。例えば、N:P比は約5.67:1であり得る。
いくつかの実施形態では、LNPを含む製剤は、塩化物塩などの塩をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、LNPを含む製剤は、二糖類などの糖をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、製剤はさらに糖を含むが、塩化物塩などの塩は含まない。
物理的特性
LNPの特性は、その成分に依存する。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むLNPは、異なる構造脂質を含むLNPとは異なる特性を有し得る。同様に、LNPの特性は、その成分の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、リン脂質のより高いモル分率を含むLNPは、リン脂質のより低いモル分率を含むLNPとは異なる特性を有し得る。特性は、脂質ナノ粒子の調製の方法及び条件によっても異なり得る。
LNPの特性は、その成分に依存する。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むLNPは、異なる構造脂質を含むLNPとは異なる特性を有し得る。同様に、LNPの特性は、その成分の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、リン脂質のより高いモル分率を含むLNPは、リン脂質のより低いモル分率を含むLNPとは異なる特性を有し得る。特性は、脂質ナノ粒子の調製の方法及び条件によっても異なり得る。
脂質ナノ粒子は、様々な方法で特性評価し得る。例えば、LNPの形態及びサイズ分布を調べるために、顕微鏡法(例えば、透過型電子顕微鏡法または走査型電子顕微鏡法)を使用できる。ゼータ電位の測定には、動的光散乱または電位差測定(例えば、電位差滴定)を使用できる。動的光散乱を利用して、粒径を決定することもできる。Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments Ltd, Malvern, Worcestershire, UK)などの機器を使用して、粒子径、多分散性指数、及びゼータ電位などのLNPの複数の特性を測定することもできる。
LNPの平均サイズは、例えば動的光散乱(DLS)によって測定される数十nm~数百nmであり得る。例えば、平均サイズは、約40nm~約150nm、例えば約40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、または150nmであってよい。いくつかの実施形態では、LNPの平均サイズは、約50nm~約100nm、約50nm~約90nm、約50nm~約80nm、約50nm~約70nm、約50nm~約60nm、約60nm~約100nm、約60nm~約90nm、約60nm~約80nm、約60nm~約70nm、約70nm~約100nm、約70nm~約90nm、約70nm~約80nm、約80nm~約100nm、約80nm~約90nm、または約90nm~約100nmであり得る。いくつかの実施形態では、LNPの平均サイズは、約70nm~約100nmであってもよい。特定の実施形態では、平均サイズは約80nmであってもよい。他の実施形態では、平均サイズは約100nmであってもよい。
LNPは比較的同種であってもよい。多分散指数を使用して、LNPの均一性、例えば脂質ナノ粒子の粒径分布を示すことができる。小さい(例えば、0.3未満)多分散指数は、一般に狭い粒径分布を示す。LNPは、約0~約0.25、例えば、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、または0.25などの多分散性指数を有し得る。いくつかの実施形態では、LNPの多分散性指数は約0.10~約0.20であってよい。
LNPのゼータ電位を使用して、組成物の動電学的電位を示すことができる。例えば、ゼータ電位は、LNPの表面電荷を表し得る。より高い電荷を帯びた種が細胞、組織、及び体内の他の要素と望ましくない相互作用をする可能性があるため、正または負の比較的低い電荷をもつ脂質ナノ粒子が、一般的に望ましい。いくつかの実施形態では、LNPのゼータ電位は約-10mV~約+20mV、約-10mV~約+15mV、約-10mV~約+10mV、約-10mV~約+5mV、約-10mV~約0mV、約-10mV~約-5mV、約-5mV~約+20mV、約-5mV~約+15mV、約-5mV~約+10mV、約-5mV~約+5mV、約-5mV~約0mV、約0mV~約+20mV、約0mV~約+15mV、約0mV~約+10mV、約0mV~約+5mV、約+5mV~約+20mV、約+5mV~約+15mV、または約+5mV~約+10mVであり得る。
核酸などの治療薬及び/または予防薬のカプセル化の効率は、提供される初期量と比較して、調製後にLNPにカプセル化されるか、さもなければ結合する治療薬及び/または予防薬の量を表す。カプセル化効率は、望ましくは高い(例えば、100%に近い)。カプセル化効率は、例えば、脂質ナノ粒子を1つ以上の有機溶媒または界面活性剤で粉砕する前と後の脂質ナノ粒子を含む溶液中の治療薬及び/または予防薬の量を比較することにより測定できる。蛍光を使用して、溶液中の遊離した治療薬及び/または予防薬(例えば、RNA)の量を測定してもよい。本明細書に記載の脂質ナノ粒子の場合、治療薬及び/または予防薬のカプセル化効率は少なくとも50%、例えば50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%であり得る。いくつかの実施形態では、カプセル化効率は少なくとも80%であってよい。いくつかの実施形態では、カプセル化効率は少なくとも90%であってよい。
LNPは、必要に応じて、1つ以上のコーティングを含み得る。例えば、LNPは、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤に製剤化され得る。本明細書に記載の組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張強度、硬度、または密度を有し得る。
医薬組成物
脂質ナノ粒子を含む製剤は、医薬組成物として全体的または部分的に製剤化し得る。医薬組成物は、1つ以上の脂質ナノ粒子を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬及び/または予防薬を含む1つ以上の脂質ナノ粒子を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるような1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または副成分をさらに含んでもよい。医薬組成物及び薬剤の製剤及び製造に関する一般的なガイドラインは、例えば、Remington’s The Science and Practice
of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro;Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006におけるものが利用可能である。任意の従来の賦形剤または副成分が本開示の製剤中のLNPの1つ以上の成分と適合しない場合を除いて、従来の賦形剤及び副成分を任意の医薬組成物に使用することができる。賦形剤または副成分は、成分またはLNPとの組み合わせにより、望ましくない生物学的効果またはさもなくば有害な効果が生じる可能性がある場合、製剤のLNPの成分と適合しない可能性がある。
脂質ナノ粒子を含む製剤は、医薬組成物として全体的または部分的に製剤化し得る。医薬組成物は、1つ以上の脂質ナノ粒子を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬及び/または予防薬を含む1つ以上の脂質ナノ粒子を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるような1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または副成分をさらに含んでもよい。医薬組成物及び薬剤の製剤及び製造に関する一般的なガイドラインは、例えば、Remington’s The Science and Practice
of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro;Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006におけるものが利用可能である。任意の従来の賦形剤または副成分が本開示の製剤中のLNPの1つ以上の成分と適合しない場合を除いて、従来の賦形剤及び副成分を任意の医薬組成物に使用することができる。賦形剤または副成分は、成分またはLNPとの組み合わせにより、望ましくない生物学的効果またはさもなくば有害な効果が生じる可能性がある場合、製剤のLNPの成分と適合しない可能性がある。
いくつかの実施形態では、1つ以上の賦形剤または副成分は、LNPを含む医薬組成物の総質量または体積の50%超を構成する場合がある。例えば、1つ以上の賦形剤または副成分は、製薬上の慣習の50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上を構成し得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトでの使用及び獣医学での使用が承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬品グレードである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方(USP)、欧州薬局方(EP)、英国薬局方、及び/または国際薬局方の基準を満たしている。
本開示による医薬組成物中の1つ以上の脂質ナノ粒子、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び/または任意の追加の成分の相対量は、その同一性、サイズ、及び/または治療される対象の状態によって異なり、さらに組成物が投与される経路にも依存する。例として、医薬組成物は、0.1%~100%(wt/wt)の1つ以上の脂質ナノ粒子を含んでもよい。別の例として、医薬組成物は、0.1%~15%(wt/vol)の1つ以上の両親媒性ポリマー(例えば、0.5%、1%、2.5%、5%、10%、または12.5%w/v)を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の脂質ナノ粒子及び/または医薬組成物は、貯蔵及び/または輸送のために冷蔵または冷凍される(例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃、または-150℃)の温度などの4℃以下の温度で貯蔵される)。例えば、1つ以上の脂質ナノ粒子を含む医薬組成物は、例えば約-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃での貯蔵及び/または輸送のために冷蔵される溶液または固体(例えば、凍結乾燥による)である。いくつかの実施形態では、本開示はまた、脂質ナノ粒子の安定性を増加させる方法に関し、例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃、例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃、または-150℃の温度などの4℃以下の温度で、脂質ナノ粒子及び/またはその医薬組成物を貯蔵することによる。
脂質ナノ粒子及び/または1つ以上の脂質ナノ粒子を含む医薬組成物は、1つ以上の特定の細胞、組織、臓器、または腎臓系などの系もしくは群への治療薬及び/または予防薬の送達によって提供される治療効果から利益を得る可能性がある患者または対象を含む任意の患者または対象に投与することができる。本明細書で提供される脂質ナノ粒子及び脂質ナノ粒子を含む医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に適した組成物を主に対象としているが、このような組成物は一般に任意の他の哺乳動物への投与に適していることを当業者は理解するであろう。組成物を様々な動物への投与に適するようにするためのヒトへの投与に適する組成物の修正はよく理解されており、通常の獣医薬理学者は、もしあれば、通常に過ぎない実験でそのような修正を設計及び/または実施できる。組成物の投与が企図される対象には、ヒト、他の霊長類、ならびにウシ、ブタ、ホース、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び/またはラットなどの商業的に適切な哺乳動物を含む他の哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。
1つ以上の脂質ナノ粒子を含む医薬組成物は、薬理学の分野で知られているかまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法には、活性成分を賦形剤及び/または1つ以上の他の副成分と組み合わせ、その後、必要ならばまたは必要に応じて、製品を所望の単回用量単位または複数回用量単位に分割、成形、及び/または包装することが含まれる。
本開示による医薬組成物は、単回単位用量として、及び/または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、及び/または販売することができる。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、所定量の活性成分(例えば、脂質ナノ粒子)を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量及び/または例えばそのような投与量の半分もしくは3分の1などのそのような投与量の便利な画分に等しい。
医薬組成物は、様々な投与経路及び方法に適した様々な形態で調製することができる。例えば、医薬組成物は、液体剤形(例えば、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル)、注射可能な形態、固体剤形(例えば、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒)、局所及び/または経皮投与用の剤形(例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及びパッチ)、懸濁液、粉末、ならびに他の形態で調製され得る。
経口及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及び/またはエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤など、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、追加の治療薬及び/または予防薬、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び/または香料などの追加の薬剤を含むことができる。非経口投与のいくつかの実施形態では、組成物は、Cremophor(登録商標)、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び/またはそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤、及び/または懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び/または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、及び/またはエマルジョンであり得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液、U.S.P、及び生理食塩液である。滅菌の不揮発性油が、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通しての濾過により、及び/または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
活性成分の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの活性成分の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することで実現できる。したがって、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、結果として、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー剤は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することにより作製される。薬物のポリマーに対する比率及び使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルソエステル)及びポリ(無水物)が含まれる。デポー注射製剤は、薬物を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに捕捉することにより調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、典型的には、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶解して活性成分を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤と組成物を混合することによって調製できる坐薬である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、フィルム、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム及び/または充填剤もしくは増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアゴム)、保湿剤(例えば、グリセロール)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム)、溶液遅延剤(例えば、パラフィン)、吸収促進剤(例えば、第4級アンモニウム化合物)、湿潤剤(例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート)、吸収剤(例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ケイ酸塩)、ならびに潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、ならびにそれらの混合物などの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される賦形剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬学的製剤化技術で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルで調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、必要に応じて遅延様式で活性成分(複数可)を放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
組成物の局所及び/または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び/またはパッチが含まれ得る。一般に、活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される賦形剤及び/または必要に応じて必要な保存剤及び/または緩衝液と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチの使用を企図しており、これは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点をしばしば有する。そのような剤形は、例えば、適切な媒体に化合物を溶解及び/または分配することにより調製することができる。代替的または追加的に、速度制御膜を提供することにより、及び/または化合物をポリマーマトリックス及び/またはゲルに分散させることにより、速度を制御することができる。
本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する際に使用するのに適したデバイスには、米国特許第4,886,499号;同第5,190,521号;同第5,328,483号;同第5,527,288号;同第4,270,537号;同第5,015,235号;同第5,141,496号;及び同第5,417,662号に記載されるもののような、短針デバイスが含まれる。皮内組成物は、PCT公開WO99/34850及びその機能的同等物に記載されているものなど、針の皮膚への有効な浸透長を制限するデバイスによって投与することができる。液体ジェット注射器及び/または角質層を突き刺して真皮に到達するジェットを生成する針を介して真皮に液体組成物を送達するジェット注射装置が適切である。ジェット噴射装置は、例えば、米国特許第5,480,381号、同第5,599,302号;同第5,334,144号;同第5,993,412号;同第5,649,912号;同第5,569,189号;同第5,704,911号;同第5,383,851号;同第5,893,397号;同第5,466,220号;同第5,339,163号;同第5,312,335号;同第5,503,627号;同第5,064,413号;同第5,520,639号;同第4,596,556号;同第4,790,824号;同第4,941,880号;同第4,940,460号;ならびにPCT公開WO97/37705及び同WO97/13537に記載されている。圧縮ガスを使用して粉末形態のワクチンを皮膚の外層から真皮まで加速する弾道粉末/粒子送達装置が適切である。代替的または追加的に、従来の注射器を皮内投与の古典的なマントー法で使用してもよい。
局所投与に適した製剤には、リニメント、ローション、クリーム、軟膏及び/またはペーストなどの水中油及び/または油中水エマルジョン、及び/または溶液及び/または懸濁液などの液体及び/または半液体製剤が含まれるが、これらに限定されない。局所投与可能な製剤は、例えば、約1%~約10%(wt/wt)の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度と同じくらい高くてもよい。局所投与用の製剤は、本明細書に記載の1つ以上の追加の成分をさらに含んでもよい。
医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤で調製、包装、及び/または販売することができる。そのような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含んでもよい。そのような組成物は、好都合には、噴射剤の流れが粉末を分散するように向けられ得る乾燥粉末リザーバーを含むデバイスを使用するか、及び/または密封容器内の低沸点噴射剤に溶解及び/または懸濁した活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒/粉末分配容器を使用する投与用の乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物には、砂糖などの固体微粉末希釈剤を含むことができ、単位用量形態で便利に提供される。
低沸点噴射剤には、一般に、大気圧で沸点が65°F未満の液体噴射剤が含まれる。一般に、推進剤は組成物の50%~99.9%(wt/wt)を構成してもよく、活性成分は組成物の0.1%~20%(wt/wt)を構成してもよい。噴射剤は、液体非イオン性及び/または固体陰イオン性界面活性剤及び/または固体希釈剤(活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る)などの追加成分をさらに含み得る。
肺送達用に製剤化された医薬組成物は、溶液及び/または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。そのような製剤は、活性成分を含む、必要に応じて滅菌された水性及び/または希釈アルコール溶液及び/または懸濁液として調製、包装、及び/または販売され得、任意の噴霧及び/または噴霧デバイスを使用して都合よく投与され得る。そのような製剤は、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、及び/またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含むがこれらに限定されない1つ以上の追加成分をさらに含んでもよい。この投与経路により提供される液滴は、約1nm~約200nmの範囲の平均直径を有し得る。
本明細書で肺送達に有用であると記載されている製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約0.2μm~500μmの平均粒子を有する粗い粉末である。そのような製剤は、嗅ぎタバコを摂取する方法で、すなわち鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻道を介して急速に吸入することにより投与される。
経鼻投与に適した製剤は、例えば、約0.1%(wt/wt)という少量から約100%(wt/wt)という多量までの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載の1つ以上の追加成分を含んでもよい。医薬組成物は、頬側投与に適した製剤で調製、包装、及び/または販売することができる。そのような製剤は、例えば、従来の方法を使用して作られた錠剤及び/またはロゼンジの形態であり得、例えば、0.1%~20%(wt/wt)の活性成分であり得、残りは経口溶解性及び/または分解性組成物、ならびに必要に応じて、本明細書に記載の1つ以上の追加成分を含む。代替的に、口腔投与に適した製剤は、活性成分を含む粉末及び/またはエアロゾル化及び/または噴霧化された溶液及び/または懸濁液を含み得る。そのような粉末、エアロゾル化、及び/またはエアロゾル化された製剤は、分散されるとき、約0.1nm~約200nmの範囲の平均粒子及び/または液滴サイズを有し、さらに本明細書に記載の1つ以上の追加成分を含んでもよい。
医薬組成物は、点眼に適した製剤で調製、包装、及び/または販売することができる。そのような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の活性成分の0.1/1.0%(wt/wt)溶液及び/または懸濁液を含む点眼薬の形態であってもよい。そのような液滴は、緩衝剤、塩、及び/または本明細書に記載の任意の追加の成分のうちの1つ以上をさらに含み得る。有用な他の眼科的に投与可能な製剤には、微結晶形態及び/またはリポソーム製剤中の活性成分を含むものが含まれる。点耳薬及び/または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
細胞内でポリペプチドを産生する方法
本開示は、哺乳動物細胞において目的のポリペプチドを産生する方法を提供する。ポリペプチドを産生する方法は、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤と細胞を接触させることを含む。細胞を脂質ナノ粒子と接触させると、mRNAが取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドが産生され得る。
本開示は、哺乳動物細胞において目的のポリペプチドを産生する方法を提供する。ポリペプチドを産生する方法は、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤と細胞を接触させることを含む。細胞を脂質ナノ粒子と接触させると、mRNAが取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドが産生され得る。
一般に、哺乳動物細胞を目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPと接触させるステップは、in vivo、ex vivo、培養内、またはin vitroで実施され得る。細胞と接触する脂質ナノ粒子の量、及び/またはその中のmRNAの量は、接触する細胞または組織の型、投与手段、その中の脂質ナノ粒子及びmRNAの物理化学的特性(例えばサイズ、荷電、化学組成)、ならびにその他の要因に依存し得る。一般に、脂質ナノ粒子の有効量は、細胞内での効率的なポリペプチド産生を可能にする。効率の測定基準には、ポリペプチドの翻訳(ポリペプチドの発現によって示される)、mRNA分解のレベル、及び免疫応答の指標が含まれ得る。
mRNAを含むLNPを細胞と接触させるステップは、トランスフェクションを含むか、または引き起こしてもよい。LNPの脂質成分に含まれるリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用及び/または融合することにより、トランスフェクションを促進し、及び/またはトランスフェクション効率を高め得る。トランスフェクションにより、細胞内のmRNAの翻訳が可能になる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は治療的に使用され得る。例えば、LNPに含まれるmRNAは、治療用ポリペプチドをコードし(例えば、翻訳可能な領域内)、細胞への接触及び/または侵入(例えば、トランスフェクション)時に治療用ポリペプチドを産生し得る。他の実施形態では、LNPに含まれるmRNAは、対象の免疫を改善または増加させる可能性があるポリペプチドをコードしてもよい。例えば、mRNAは顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードしてもよい。
いくつかの実施形態では、LNPに含まれるmRNAは、脂質ナノ粒子と接触する細胞に実質的に存在しない可能性のある1つ以上のポリペプチドを置き換えることのできる組換えポリペプチドをコードし得る。1つ以上の実質的に存在しないポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の遺伝的変異のために欠けている可能性がある。代替的に、mRNAの翻訳により産生される組換えポリペプチドは、細胞内、細胞表面上に存在、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗してもよい。拮抗組換えポリペプチドは、内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害な影響、例えば、変異によって引き起こされる活性の変化または局在化と戦うために望ましい場合がある。別の代替として、mRNAの翻訳により産生される組換えポリペプチドは、細胞内、細胞表面上に存在、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的または直接的に拮抗してもよい。拮抗される生物学的部分には、脂質(例えば、コレステロール)、リポタンパク質(例えば、低密度リポタンパク質)、核酸、炭水化物、及び小分子毒素が含まれるが、これらに限定されない。mRNAの翻訳によって産生される組換えポリペプチドは、核などの特定のコンパートメント内など、細胞内での局在化のために改変されるか、または細胞からの分泌もしくは細胞の原形質膜への移行のために改変することができる。
いくつかの実施形態では、細胞をmRNAを含むLNPと接触させると、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答が低下し得る。細胞は、翻訳可能な領域を含む第1の外因性mRNAの第1の量を含む第1の脂質ナノ粒子と接触し、第1の外因性mRNAに対する細胞の自然免疫応答のレベルが決定され得る。続いて、細胞を、第1の量と比較してより少ない量の第1の外因性mRNAの第2の量を含む第2の組成物と接触させることができる。代替的に、第2の組成物は、第1の外因性mRNAとは異なる第2の外因性mRNAを第1の量で含んでもよい。細胞を第1及び第2の組成物と接触させるステップは、1回以上繰り返されてもよい。さらに、細胞におけるポリペプチド産生(例えば、翻訳)の効率を必要に応じて決定することができ、標的タンパク質産生効率が達成されるまで、細胞を第1及び/または第2の組成物と繰り返し接触させることができる。
細胞及び臓器に治療薬を送達する方法
本開示は、核酸などの治療薬及び/または予防薬を哺乳動物の細胞または臓器に送達する方法を提供する。細胞への治療薬及び/または予防薬の送達は、核酸などの治療薬及び/または予防薬を含むLNPを含む本開示の製剤を対象に投与することを含み、組成物の投与は細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞傷害剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えばmRNAなど)を細胞または臓器に送達してもよい。治療薬及び/または予防薬がmRNAである場合、細胞を脂質ナノ粒子と接触させると、翻訳可能なmRNAが細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドが産生され得る。しかしながら、実質的に翻訳可能でないmRNAも細胞に送達され得る。実質的に翻訳可能でないmRNAはワクチンとして有用であり得、及び/または細胞内での他の種の発現を減らすために細胞の翻訳成分を隔離し得る。
本開示は、核酸などの治療薬及び/または予防薬を哺乳動物の細胞または臓器に送達する方法を提供する。細胞への治療薬及び/または予防薬の送達は、核酸などの治療薬及び/または予防薬を含むLNPを含む本開示の製剤を対象に投与することを含み、組成物の投与は細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞傷害剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えばmRNAなど)を細胞または臓器に送達してもよい。治療薬及び/または予防薬がmRNAである場合、細胞を脂質ナノ粒子と接触させると、翻訳可能なmRNAが細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドが産生され得る。しかしながら、実質的に翻訳可能でないmRNAも細胞に送達され得る。実質的に翻訳可能でないmRNAはワクチンとして有用であり得、及び/または細胞内での他の種の発現を減らすために細胞の翻訳成分を隔離し得る。
いくつかの実施形態では、LNPは、特定の型またはクラスの細胞(例えば、特定の臓器またはその系の細胞)を標的化し得る。例えば、目的の治療薬及び/または予防薬を含むLNPは、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、大腿骨、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、臓器、またはその系もしくは群への特異的な送達は、治療薬及び/または予防薬を含む脂質ナノ粒子のより高い割合が、例えば、哺乳動物へのLNPの投与時に、他の目的地に比べて目的の目的地(例えば組織)に送達されることである。いくつかの実施形態では、特異的な送達により、標的とする目的地(例えば、肝臓などの目的の組織)の組織1gあたりの治療薬及び/または予防薬の量が、別の目的地(例えば、脾臓)と比較したときの、2倍、5倍、10倍、15倍、または20倍を超えて増加し得る。いくつかの実施形態では、目的の組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、大腿骨、血管内(例えば、冠内もしくは大腿内)の血管内皮または腎臓、及び腫瘍組織(例えば、腫瘍内注射)からなる群から選択される。
標的化または特異的送達の別の例として、タンパク質結合パートナー(例えば、抗体もしくはその機能的フラグメント、足場タンパク質、もしくはペプチド)または細胞表面上の受容体をコードするmRNAがLNPに含まれてもよい。さらにまたは代わりに、mRNAを使用して、脂質、糖、または他の生物学的部分の合成及び細胞外局在化を誘導してもよい。代替的に、LNPが受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用できるように、特定の受容体(例えば、低密度リポタンパク質受容体)に対する親和性に基づいて、LNPの他の治療薬及び/または予防薬または要素(例えば、脂質またはリガンド)を選択してもよい。例えば、リガンドには、特定の結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Fvフラグメント、単鎖Fv(scFv)フラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、単一ドメイン抗体、ラクダ化抗体及びそのフラグメント、ヒト化抗体及びそのフラグメント、及びその多価バージョン;ジスルフィド安定化Fvフラグメント、scFvタンデム、ダイアボディ、トリボディ、またはテトラボディなどの単一または二重特異性抗体を含む多価結合試薬;ならびにアプタマー、受容体、融合タンパク質が含まれ得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、リガンドは、細胞標的化特異性の調整を可能にできる表面結合抗体であってもよい。これは、非常に特異的な抗体が目的の標的部位の目的のエピトープに対して産生できるため、特に有用である。いくつかの実施形態では、複数の抗体が細胞の表面に発現し、各抗体は所望の標的に対して異なる特異性を有し得る。そのようなアプローチは、標的化相互作用の結合力及び特異性を高めることができる。
リガンドは、例えば、細胞の所望の局在化または機能に基づいて、生物学分野の当業者によって選択され得る。例えば、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体リガンドは、細胞表面のエストロゲン受容体の数が増加しているエストロゲン依存性の乳癌細胞に、細胞を標的化することができる。リガンド/受容体相互作用の他の非限定的な例には、CCR1(例えば、関節リウマチ及び/または多発性硬化症の炎症関節組織または脳の治療用)、CCR7、CCR8(例えば、リンパ節組織を標的とする)、CCR6、CCR9、CCR10(例えば、腸組織を標的とする)、CCR4、CCR10(例えば、皮膚を標的とするため)、CXCR4(例えば、一般的な遊出の促進)、HCELL(例えば、炎症及び炎症性障害の治療用、骨髄)、Alpha4beta7(例えば、腸粘膜を標的とするため)、及びVLA-4NCAM-1(例えば、内皮を標的とする)が含まれる。一般に、標的化(例えば、がん転移)に関与する任意の受容体は、本明細書に記載の方法及び組成物で使用するために利用することができる。
標的化細胞には、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、ベータ細胞、下垂体細胞、滑膜細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、及び腫瘍細胞が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、LNPは肝細胞を標的化してもよい。アポリポタンパク質E(apoE)などのアポリポタンパク質は、体内の中性または中性に近い脂質含有脂質ナノ粒子と結合することが示されており、肝細胞の表面に見出される低密度リポタンパク質受容体(LDLR)などの受容体と結合することが知られている。したがって、対象に投与される中性または中性に近い電荷を有する脂質成分を含むLNPは、対象の体内でapoEを獲得し得、その後、LDLRを含む肝細胞に治療薬及び/または予防薬(例えばRNA)を、標的化した方法で送達し得る。
疾患及び障害の治療方法
脂質ナノ粒子は、疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。特に、そのような組成物は、タンパク質またはポリペプチドの活性の欠如または異常を特徴とする疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。例えば、欠如または異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤は、細胞に投与または送達されてもよい。mRNAのその後の翻訳はポリペプチドを産生し、それにより、ポリペプチドによって引き起こされる活性の欠如または異常な活性によって引き起こされる問題を軽減または排除することができる。翻訳は急速に起こる可能性があるため、この方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。LNPに含まれる治療薬及び/または予防薬はまた、特定の種の転写速度を変えることができ、それにより遺伝子発現に影響を及ぼすことができる。
脂質ナノ粒子は、疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。特に、そのような組成物は、タンパク質またはポリペプチドの活性の欠如または異常を特徴とする疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。例えば、欠如または異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤は、細胞に投与または送達されてもよい。mRNAのその後の翻訳はポリペプチドを産生し、それにより、ポリペプチドによって引き起こされる活性の欠如または異常な活性によって引き起こされる問題を軽減または排除することができる。翻訳は急速に起こる可能性があるため、この方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。LNPに含まれる治療薬及び/または予防薬はまた、特定の種の転写速度を変えることができ、それにより遺伝子発現に影響を及ぼすことができる。
組成物を投与できる機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチドの活性を特徴とする疾患、障害、及び/または状態には、まれな疾患、感染症(ワクチンと治療薬の両方として)、がん及び増殖性疾患、遺伝病(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患及び腎血管疾患、ならびに代謝疾患が含まれるが、これらに限定されない。複数の疾患、障害、及び/または状態は、タンパク質活性の欠如(または実質的に減少して適切なタンパク質機能が発生しないようになる)によって特徴付けられ得る。そのようなタンパク質は存在しないか、本質的に機能しない場合がある。機能不全タンパク質の具体例は、嚢胞性線維症を引き起こす嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)タンパク質の機能不全タンパク質バリアントを産生するCFTR遺伝子のミスセンス変異バリアントである。本開示は、RNAを含むLNPならびに式(I)による脂質、リン脂質(必要に応じて不飽和)、PEG脂質、及び構造脂質を含む脂質成分を投与することにより、対象におけるそのような疾患、障害、及び/または状態を治療する方法であって、RNAが、対象の細胞に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するか、さもなければ克服するポリペプチドをコードするmRNAであり得る、方法を提供する。
本開示は、核酸などの1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含む脂質ナノ粒子ならびにそれを含む医薬組成物の投与を含む方法を提供する。治療薬及び予防薬という用語は、本開示の特徴及び実施形態に関して本明細書で互換可能に使用することができる。治療組成物、またはそのイメージング、診断、または予防組成物は、疾患、障害、及び/または状態の予防、治療、診断、またはイメージング、及び/または他の目的のために有効な任意の合理的な量及び任意の投与経路を使用して対象に投与することができる。特定の対象に投与される具体的な量は、対象の種、年齢、及び全身状態;管理の目的;特定の組成物;管理モード;などに応じて変動し得る。本開示による組成物は、投与の容易性及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化され得る。しかしながら、本開示の組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者の特定の治療上有効、予防上有効、またはその他の適切な用量レベル(例えば、イメージング用)は、存在する場合の、治療中の障害の重症度及び識別;使用される1つ以上の治療薬及び/または予防薬;採用された特定の組成;患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食事;採用される特定の医薬組成物の投与時間、投与経路、及び排泄速度;治療期間;使用される特定の医薬組成物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;ならびに医学の分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
核酸などの1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含むLNPは、任意の経路で投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の1つ以上の脂質ナノ粒子を含む予防薬、診断薬、またはイメージング組成物を含む組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、皮下、脳室内、経皮または皮内、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所(例えば、粉末、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、及び/または液滴による)、粘膜、鼻、頬、腸内、硝子体内、腫瘍内、舌下、鼻腔内;気管内点滴、気管支点滴、及び/または吸入による;経口スプレー及び/または粉末、鼻スプレー、及び/またはエアロゾルとして、及び/または門脈カテーテルを通して、を含む様々な経路の1つ以上により投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、動脈内、腫瘍内、皮下、または吸入により投与され得る。しかしながら、本開示は、薬物送達の科学における可能性のある進歩を考慮した任意の適切な経路による本明細書に記載の組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含む脂質ナノ粒子の性質(例えば、血流及び消化管などの様々な身体環境での安定性)、患者の状態(例えば、患者が特定の投与経路に耐えられるかどうか)などを含む様々な要因に依存するであろう。
いくつかの実施形態では、本開示による組成物は、所定の用量あたり、約0.0001mg/kg~約10mg/kg、約0.001mg/kg~約10mg/kg、約0.005mg/kg~約10mg/kg、約0.01mg/kg~約10mg/kg、約0.05mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kg、約1mg/kg~約10mg/kg、約2mg/kg~約10mg/kg、約5mg/kg~約10mg/kg、約0.0001mg/kg~約5mg/kg、約0.001mg/kg~約5mg/kg、約0.005mg/kg~約5mg/kg、約0.01mg/kg~約5mg/kg、約0.05mg/kg~約5mg/kg、約0.1mg/kg~約5mg/kg、約1mg/kg~約5mg/kg、約2mg/kg~約5mg/kg、約0.0001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.005mg/kg~約2.5mg/kg、約0.01mg/kg~約2.5mg/kg、約0.05mg/kg~約2.5mg/kg、約0.1mg/kg~約2.5mg/kg、約1mg/kg~約2.5mg/kg、約2mg/kg~約2.5mg/kg、約0.0001mg/kg~約1mg/kg、約0.001mg/kg~約1mg/kg、約0.005mg/kg~約1mg/kg、約0.01mg/kg~約1mg/kg、約0.05mg/kg~約1mg/kg、約0.1mg/kg~約1mg/kg、約0.0001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.005mg/kg~約0.25mg/kg、約0.01mg/kg~約0.25mg/kg、約0.05mg/kg~約0.25mg/kg、または約0.1mg/kg~約0.25mg/kgの治療薬及び/または予防薬(例えば、mRNA)を送達するのに十分な投与量で投与され、1mg/kgの用量(mpk)は、対象の体重1kgあたり1mgの治療薬及び/または予防薬を提供する。いくつかの実施形態では、約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量のLNPの治療薬及び/または予防薬(例えばmRNA)を投与することができる。他の実施形態では、約0.005mg/kg~約2.5mg/kgの用量の治療薬及び/または予防薬を投与することができる。いくつかの実施形態では、約0.1mg/kg~約1mg/kgの用量を投与することができる。他の実施形態では、約0.05mg/kg~約0.25mg/kgの用量を投与することができる。所望のレベルのmRNAの発現及び/または治療、診断、予防、もしくはイメージング効果を得るために、用量を1日1回以上、同一または異なる量で投与してもよい。所望の投与量は、例えば、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日ごと、毎週、2週間ごと、3週間ごと、または4週間ごとに送達することができる。いくつかの実施形態では、所望の投与量は、複数回投与(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、またはそれ以上の投与)を使用して送達され得る。いくつかの実施形態では、単回投与は、例えば、外科的処置の前もしくは後に、または急性の疾患、障害、もしくは状態の場合に投与され得る。
核酸などの1つ以上の治療薬及び/または予防薬を含む脂質ナノ粒子は、1つ以上の他の治療薬、予防薬、診断薬、または造影剤と組み合わせて使用することができる。「組み合わせて」によって、薬剤を同時に投与し、及び/または一緒に送達するために製剤化しなければならないことを意味するものではないが、これらの送達方法は本開示の範囲内である。例えば、1つ以上の異なる治療薬及び/または予防薬を含む1つ以上の脂質ナノ粒子を組み合わせて投与することができる。組成物は、1つ以上の他の望ましい治療法または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。概して、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び/またはタイムスケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、組成物、あるいはそのバイオアベイラビリティを改善し、代謝を低減及び/または変更し、排泄を阻害し、及び/または体内での分布を変更する薬剤と組み合わせたそのイメージング、診断、または予防組成物の送達を包含する。
さらに、組み合わせて利用される治療的、予防的、診断的、またはイメージング活性剤は、単一の組成物で一緒に投与されるか、または異なる組成物で別々に投与され得ることがさらに理解されよう。概して、組み合わせて使用される薬剤は、個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなり得る。
併用レジメンで使用する特定の療法(治療薬または手順)の組み合わせは、望ましい治療法及び/または手順、ならびに達成すべき望ましい治療効果の適合性を考慮に入れる。また、採用される治療法は、同一の障害に対して望ましい効果を達成できること(例えば、がんの治療に有用な組成物を化学療法剤と同時に投与できる)、または異なる効果を達成できること(例えば、インフュージョンリアクションなどの任意の有害作用の制御)もまた評価されるであろう。
組成物の有効性及び/または治療濃度域を増加させるために、LNPを薬剤と組み合わせて使用してもよい。そのような薬剤は、例えば、抗炎症化合物、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体モジュレーター(GRM)、または抗ヒスタミンであってよい。いくつかの実施形態では、LNPは、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断薬、またはH2受容体遮断薬と組み合わせて使用できる。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象を治療する方法、あるいは対象(例えば哺乳動物)に治療薬及び/または予防薬を送達する方法は、LNPを投与する前に1つ以上の薬剤で対象を前処理することを含み得る。例えば、対象は、有用な量(例えば、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、または任意のその他の有用な量)のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断薬、またはH2受容体遮断薬で前処理し得る。前処理は、脂質ナノ粒子の投与前24時間以内(例えば、24時間、20時間、16時間、12時間、8時間、4時間、2時間、1時間、50分、40分、30分、20分、または10分)に行われ得、例えば、投与量を増やして1回、2回、またはそれ以上の回数で起こり得る。
当業者は、日常的な実験にすぎないものを用いて、本明細書において記載される本開示による具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、またはそれを確かめることができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、添付した特許請求の範囲に記述されるようなものである。
定義
本明細書で使用されるとき、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、1つ以上の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の炭素原子)を含む直鎖または分岐の、必要に応じて置換されている飽和炭化水素を意味する。「C1-14アルキル」という表記は、1~14の炭素原子を含む、必要に応じて置換されている、直鎖または分岐の飽和炭化水素を意味する。別段の定めがない限り、本明細書に記載のアルキル基は、非置換及び置換アルキル基の両方を指す。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、1つ以上の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の炭素原子)を含む直鎖または分岐の、必要に応じて置換されている飽和炭化水素を意味する。「C1-14アルキル」という表記は、1~14の炭素原子を含む、必要に応じて置換されている、直鎖または分岐の飽和炭化水素を意味する。別段の定めがない限り、本明細書に記載のアルキル基は、非置換及び置換アルキル基の両方を指す。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、2つ以上の炭素原子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の炭素原子)及び少なくとも1つの二重結合を含む直鎖または分岐の、必要に応じて置換されている炭化水素を意味する。「C2-14アルケニル」という表記は、2~14の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、必要に応じて置換されている、直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニル基は、1、2、3、4、またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を含んでもよい。例えば、C18アルケニルは、1つ以上の二重結合を含んでもよい。2つの二重結合を含むC18アルケニル基はリノレイル基であり得る。別段の定めがない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、非置換及び置換アルケニル基の両方を指す。
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」または「アルキニル基」という用語は、2つ以上の炭素原子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の炭素原子)及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐の、必要に応じて置換されている炭化水素を意味する。「C2-14アルキニル」という表記は、2~14の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、必要に応じて置換されている、直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキニル基は、1、2、3、4、またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を含んでもよい。例えば、C18アルキニルは、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含んでもよい。別段の定めがない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、非置換及び置換アルキニル基の両方を指す。
本明細書で使用されるとき、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の1つ以上の環を含む必要に応じて置換された単環式または多環式系を意味する。環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20員環である。「C3-6炭素環」という表記は、3~6つの炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、1つ以上の炭素-炭素二重結合または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族(例えば、シクロアルキルまたはアリール基)でもよい。炭素環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、及び1,2-ジヒドロナフチル基が含まれる。本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重結合または三重結合を含んでも含まなくてもよい。特に明記しない限り、本明細書に記載の炭素環は、非置換及び置換炭素環基の両方、すなわち、必要に応じて置換された炭素環を指す。
本明細書で使用されるとき、「複素環」または「複素環基」という用語は、1つ以上の環を含み、少なくとも1つの環が少なくとも1つのヘテロ原子を含み、必要に応じて置換された単環式または多環式系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14員環である。複素環は、1つ以上の二重結合または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基)でもよい。複素環の例には、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリニル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、及びイソキノリル基が含まれる。本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族複素環を意味し、任意の二重結合または三重結合を含んでも含まなくてもよい。特に明記しない限り、本明細書に記載の複素環は、非置換及び置換複素環基の両方、すなわち、必要に応じて置換された複素環を指す。
本明細書で使用されるとき、「生分解性基」とは、哺乳動物実体内で脂質のより速い代謝を促進し得る基である。生分解性グループは、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「アリール基」は、1つ以上の芳香環を含む必要に応じて置換された炭素環式基である。アリール基の例には、フェニル及びナフチル基が含まれる。本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール基」は、1つ以上の芳香環を含む必要に応じて置換された複素環基である。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルが含まれる。アリール基とヘテロアリール基の両方が任意に置換されていてもよい。例えば、M及びM’は、必要に応じて置換されたフェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる非限定的な群から選択され得る。本明細書の式において、M及びM’は、上述の生分解性基のリストから独立して選択することができる。特に明記しない限り、本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール基は、非置換及び置換基の両方、すなわち、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基を指す。
アルキル、アルケニル、及びシクリル(例えば、カルボシクリル及びヘテロシクリル)基は、特に明記しない限り、必要に応じて置換されてもよい。必要に応じた置換基は、ハロゲン原子(例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基)、カルボン酸(例えば、-C(O)OH)、アルコール(例えば、ヒドロキシル、-OH)、エステル(例えば、-C(O)ORまたは-OC(O)R)、アルデヒド(例えば、-C(O)H)、カルボニル(例えば、-C(O)R、代替的にC=Oで表される)、ハロゲン化アシル(例えば、-C(O)X、式中、Xは臭化物、フッ化物、塩化物、及びヨウ化物から選択されるハロゲン化物)、炭酸塩(例えば、-OC(O)OR)、アルコキシ(例えば、-OR)、アセタール(例えば、-C(OR)2R””、式中、各ORは同一または異なるアルコキシ基であり、R””はアルキルまたはアルケニル基である)、リン酸塩(例えば、P(O)4
3-)、チオール(例えば、-SH)、スルホキシド(例えば、-S(O)R)、スルフィン酸(例えば、-S(O)OH)、スルホン酸(例えば、-S(O)2OH)、チアール(例えば、-C(S)H)、硫酸塩(例えば、S(O)4
2-)、スルホニル(例えば、-S(O)2-)、アミド(例えば、-C(O)NR2、または-N(R)C(O)R)、アジド(例えば、-N3)、ニトロ(例えば、-NO2)、シアノ(例えば、-CN)、イソシアノ(例えば、-NC)、アシルオキシ(例えば、-OC(O)R)、アミノ(例えば、-NR2、-NRH、または-NH2)、カルバモイル(例えば、-OC(O)NR2、-OC(O)NRH、または-OC(O)NH2)、スルホンアミド(例えば、-S(O)2NR2、-S(O)2NRH、-S(O)2NH2、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)S(O)2H、または-N(H)S(O)2H)、アルキル基、アルケニル基、及びシクリル(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル)基からなる群から選択され得るが、これらに限定されない。前述のいずれかにおいて、Rは、本明細書で定義されるアルキルまたはアルケニル基である。いくつかの実施形態では、置換基自体は、例えば、本明細書で定義される1、2、3、4、5、または6つの置換基でさらに置換されていてもよい。例えば、C1-6アルキル基は、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基でさらに置換されていてもよい。
約、およそ:本明細書で使用されるとき、「およそ」及び「約」という用語は、目的の1つ以上の値に適用される場合、言及された参照値に類似する値を指す。いくつかの実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り(そのような数が可能な値の100%を超える場合を除いて)、言及された参照値の25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%またはそれ以下のいずれかの方向(より大きいまたはより小さい)の範囲内の値の範囲を指す。例えば、LNPの脂質成分中の所定の化合物の量の文脈で使用されるとき、「約」は、言及された値の+/-10%を意味し得る。例えば、所与の化合物の約40%を有する脂質成分を含むLNPは、化合物の30~50%を含み得る。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、描かれた構造の全ての異性体及び同位体を含むことを意味する。「同位体」とは、原子番号が同一であるが、原子核内の中性子の数が異なるために質量数が異なる原子を指す。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体は、溶媒または水分子と組み合わせて調製して、通常の方法により溶媒和物及び水和物を形成することができる。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、2つ以上の実体間の物理的な接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞をLNPと接触させることは、哺乳動物細胞及びナノ粒子が物理的接続を共有するようにされることを意味する。in vivo及びex vivoの両方で細胞を外部実体と接触させる方法は、生物学分野で周知である。例えば、LNPと哺乳動物内に配置された哺乳動物細胞とを接触させることは、様々な投与経路(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下)によって行われてよく、様々な量の脂質ナノ粒子を含み得る。さらに、1つを超える哺乳動物細胞をLNPと接触させてもよい。
本明細書で使用する場合、「送達すること」という用語は、実体を目的地に提供することを意味する。例えば、治療薬及び/または予防薬を対象に送達することは、治療薬及び/または予防薬を含むLNPを対象に投与すること(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路による)を含み得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのLNPの投与は、1つ以上の細胞を脂質ナノ粒子と接触させることを含み得る。
本明細書で使用されるとき、「増強された送達」という用語は、目的の標的組織への対照のナノ粒子(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)による治療薬及び/または予防薬の送達レベルと比較して、目的の標的組織(例えば、哺乳動物の肝臓)へのナノ粒子による治療薬及び/または予防薬のより多く(例えば、少なくとも1.5倍多く、少なくとも2倍多く、少なくとも3倍多く、少なくとも4倍多く、少なくとも5倍多く、少なくとも6倍多く、少なくとも7倍多く、少なくとも8倍多く、少なくとも9倍多く、少なくとも10倍多く)の送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達レベルは、組織で産生されたタンパク質の量を前記組織の重量と比較すること、組織中の治療薬及び/または予防薬の量を前記組織の重量と比較すること、組織で産生されたタンパク質の量を前記組織の総タンパク質の量と比較すること、あるいは組織中の治療薬及び/または予防薬の量を前記組織の総治療薬及び/または予防薬の量と比較することによって測定され得る。標的組織へのナノ粒子の増強された送達は、治療されている対象において決定される必要はなく、動物モデル(例えば、ラットモデル)などの代替物で決定されてもよいことが理解されるであろう。
本明細書で使用されるとき、「特異的な送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、オフターゲット組織(例えば、哺乳動物の脾臓)と比較して、目的の標的組織(例えば、哺乳動物の肝臓)へのナノ粒子による治療薬及び/または予防薬のより多く(例えば、少なくとも1.5倍多く、少なくとも2倍多く、少なくとも3倍多く、少なくとも4倍多く、少なくとも5倍多く、少なくとも6倍多く、少なくとも7倍多く、少なくとも8倍多く、少なくとも9倍多く、少なくとも10倍多く)の送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達レベルは、組織で産生されたタンパク質の量を前記組織の重量と比較すること、組織中の治療薬及び/または予防薬の量を前記組織の重量と比較すること、組織で産生されたタンパク質の量を前記組織の総タンパク質の量と比較すること、あるいは組織中の治療薬及び/または予防薬の量を前記組織の総治療薬及び/または予防薬の量と比較することによって測定され得る。例えば、腎血管標的化の場合、治療薬及び/または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓へと送達されることと比較して、組織1gあたり1.5倍、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、または20倍多くの治療薬及び/または予防薬が腎臓に送達される場合、肝臓及び脾臓と比較して、哺乳動物の腎臓へと治療薬及び/または予防薬が特異的に提供される。標的組織へと特異的に送達されるナノ粒子の能力は、治療されている対象において決定される必要はなく、動物モデル(例えば、ラットモデル)などの代替物で決定されてもよいことが理解されるであろう。
本明細書で使用されるとき、「カプセル化効率」とは、LNPの調製に使用される治療薬及び/または予防薬の初期総量に対する、LNPの一部となる治療薬及び/または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供された合計100mgの治療薬及び/または予防薬のうち97mgの治療薬及び/または予防薬がLNPにカプセル化される場合、カプセル化効率は97%として与えられ得る。本明細書で使用されるとき、「カプセル化」は、完全な、実質的な、または部分的な封入、閉じ込め、囲い込み、または包装を指し得る。
本明細書で使用されるとき、核酸配列の「発現」とは、mRNAのポリペプチドもしくはタンパク質への翻訳及び/またはポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
本明細書で使用されるとき、「in vitro」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物)内よりも人工環境、例えば試験管または反応容器、細胞培養、ペトリ皿などで発生する事象を指す。
本明細書で使用されるとき、「in vivo」という用語は、生物(例えば、動物、植物、微生物、またはそれらの細胞もしくは組織)内で発生する事象を指す。
本明細書で使用されるとき、「ex vivo」という用語は、生物(例えば、動物、植物、微生物、またはそれらの細胞もしくは組織)の外で発生する事象を指す。ex vivo事象は、天然(in vivoなど)環境から最小限に変更された環境で発生し得る。
本明細書で使用されるとき、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、双性イオン、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。化合物は1つ以上のキラル中心及び/または二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体(すなわち、幾何学的E/Z異性体)またはジアステレオマー(例えば、エナンチオマー(すなわち、(+)もしくは(-))またはcis/trans異性体)などの立体異性体として存在し得る。本開示は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)ならびにエナンチオマー及び立体異性体の混合物、例えばラセミ体を含む、本明細書に記載の化合物のありとあらゆる異性体を包含する。化合物のエナンチオマー及び立体異性体の混合物、ならびにそれらをそれらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割する手段はよく知られている。
本明細書で使用されるとき、「脂質成分」とは、1つ以上の脂質を含む脂質ナノ粒子の成分である。例えば、脂質成分は、リン脂質などの1つ以上のカチオン性/イオン化可能、PEG化、構造、または他の脂質を含んでもよい。
本明細書で使用されるとき、「リンカー」は、2つの部分をつなぐ部分、例えばキャップ種の2つのヌクレオシド間の接続である。リンカーは、リン酸基(例えば、リン酸、ボラノリン酸、チオリン酸、セレノリン酸、及びホスホン酸)、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含むがこれらに限定されない1つ以上の基を含み得る。例えば、キャップ類似体の2つのヌクレオシドは、三リン酸基によって、または2つのリン酸部分とボラノリン酸部分を含む鎖によって、5’位置で連結され得る。
本明細書で使用されるとき、「投与方法」には、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または対象に組成物を送達する他の方法が含まれ得る。投与方法は、身体の特定の領域または系への送達を標的とする(例えば、特異的に送達する)ように選択され得る。
本明細書で使用されるとき、「修飾された」とは、非天然を意味する。例えば、RNAは修飾RNAであってもよい。すなわち、RNAは、天然に存在しない1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含んでもよい。「修飾された」種は、本明細書では「変更された」種と呼ばれることもある。種は、化学的、構造的、または機能的に修飾または変更されていてもよい。例えば、修飾された核酸塩基種には、天然に存在しない1つ以上の置換が含まれていてもよい。
本明細書で使用されるとき、「N:P比」は、脂質中の(生理学的pH範囲内で)イオン化可能な窒素原子対RNA、例えば脂質成分及びRNAを含むLNP中のリン酸基のモル比である。
本明細書で使用されるとき、「脂質ナノ粒子」は、1つ以上の脂質を含む組成物である。脂質ナノ粒子は、通常、マイクロメートルオーダーまたはそれ以下のサイズであり、脂質二重層を含んでもよい。本明細書で使用されるとき、脂質ナノ粒子は、特に明記しない限り、脂質ナノ粒子(LNP)、リポソーム(例えば、脂質小胞)、及びリポプレックスを包含する。例えば、LNPは、直径が500nm以下の脂質二重層を有するリポソームであり得る。
本明細書で使用されるとき、「天然に存在する」とは、人工的な援助なしで天然に存在することを意味する。
本明細書で使用されるとき、「患者」とは、治療を求めるかもしくは治療を必要とする、治療を要求する、治療を受けている、治療を受けようとする対象、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家による治療を受けている対象を指す。
本明細書で使用されるとき、「PEG脂質」または「PEG化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、及び/または剤形を指すために本明細書で使用される。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、本明細書に記載の化合物以外の任意の成分(例えば、活性化合物を懸濁、複合化、または溶解することができるビヒクル)を指し、患者において、実質的に無毒で非炎症性の特性を有する。賦形剤には、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料(着色剤)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、皮膜形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、流動促進剤(流動促進剤)、潤滑剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。例示的な賦形剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコール酸、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE(アルファトコフェロール)、ビタミンC、キシリトール、及び本明細書に開示されている他の種が含まれるが、これらに限定されない。
組成物はまた、1つ以上の化合物の塩を含んでもよい。塩は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」とは、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより(例えば、遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることにより)親化合物が変更される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒のアンモニウム、第4級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンが含まれる。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒または2つの混合物中の化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical
Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008、及びBerge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)に見出され、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008、及びBerge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)に見出され、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「リン脂質」は、リン酸部分と、不飽和脂肪酸鎖などの1つ以上の炭素鎖とを含む脂質である。リン脂質は、1つ以上の多重(例えば、二重または三重)結合(例えば、1つ以上の不飽和)を含んでもよい。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体はコリンを含んでもよい。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体はコリンを含まない場合がある。特定のリン脂質は、膜への融合を促進することができる。例えば、カチオン性リン脂質は、膜(例えば、細胞膜または細胞内膜)の1つ以上の負に荷電したリン脂質と相互作用できる。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の1つ以上の要素が膜を通過することを可能にでき、例えば、1つ以上の要素の細胞への送達を可能にする。
本明細書で使用されるとき、「多分散指数」は、系の粒径分布の均一性を表す比率である。例えば、0.3未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。
本明細書で使用されるとき、両親媒性「ポリマー」は、オリゴマーまたはポリマーを含む両親媒性化合物である。例えば、両親媒性ポリマーは、2つ以上のPEGモノマー単位などのオリゴマーフラグメントを含むことができる。例えば、本明細書に記載の両親媒性ポリマーはPS 20であり得る。
本明細書で使用されるとき、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然に(例えば、単離または精製)または合成的に生成できるペプチド結合により典型的に連結されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
本明細書で使用されるとき、「RNA」とは、天然に存在するかまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、RNAは、1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾された、及び/または天然に存在しない成分を含んでもよい。RNAは、キャップ構造、鎖終結ヌクレオチド、ステムループ、ポリA配列、及び/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。RNAは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。例えば、RNAはメッセンジャーRNA(mRNA)であってもよい。特定のポリペプチドをコードするmRNAの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内のmRNAのin vivo翻訳は、コードされたポリペプチドを産生し得る。RNAは、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、mRNA、長鎖非コードRNA(lncRNA)、及びその混合物からなる非制限的な群から選択され得る。
本明細書で使用されるとき、「単回単位用量」とは、1用量/一度/単一経路/単一接触点、すなわち単一投与事象で投与される任意の治療薬の用量である。
本明細書で使用されるとき、「分割用量」は、単回単位用量または総1日用量を2つ以上の用量に分割することである。
本明細書で使用されるとき、「総1日用量」は、24時間の期間に投与されるか、または処方される量である。単回単位用量として投与してもよい。
本明細書で使用されるとき、脂質ナノ粒子の文脈における「サイズ」または「平均サイズ」は、LNPの平均直径を指す。
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、例えば実験、診断、予防、及び/または治療目的で、本開示による組成物または製剤を投与することができる任意の生物を指す。典型的な対象には、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物)及び/または植物が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「標的細胞」とは、目的の任意の1つ以上の細胞を指す。細胞は、in vitro、in vivo、in situ、または生物の組織もしくは臓器に見出し得る。生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であり得る。
本明細書で使用されるとき、「標的組織」とは、治療薬及び/または予防薬の送達が所望の生物学的及び/または薬理学的効果をもたらす、目的の1つ以上の組織タイプを指す。目的の標的組織の例には、特定の組織、臓器、及びそれらの系または群が含まれる。特定の用途において、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管内(例えば、冠内または大腿内)の血管内皮、または腫瘍組織(例えば、腫瘍内注射による)であり得る。「オフターゲット組織」とは、コードされたタンパク質の発現が所望の生物学的及び/または薬理学的効果をもたらさない1つ以上の組織タイプを指す。特定の用途では、オフターゲット組織には肝臓及び脾臓が含まれ得る。
「治療薬」または「予防薬」という用語は、対象に投与されたとき、治療効果、診断効果、及び/または予防効果を有し、及び/または所望の生物学的効果及び/または薬理効果を誘発する任意の薬剤を指す。治療薬は「活性分」または「活性剤」とも呼ばれる。そのような薬剤には、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬、タンパク質、及び核酸が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、感染、疾患、障害、及び/または状態の治療、症状の改善、診断、予防、及び/または発症の遅延のために、感染、疾患、障害、及び/または状態に苦しんでいるか、またはそれらに感染しやすい対象に投与されるときに十分な送達される薬剤(例えば、核酸、薬物、組成物、治療薬、診断薬、予防薬など)の量を意味する。
本明細書で使用されるとき、「トランスフェクション」とは、種(例えば、RNA)の細胞への導入を指す。トランスフェクションは、例えば、in vitro、ex vivo、またはin vivoで起こり得る。
本明細書で使用されるとき、「治療する」という用語は、特定の感染、疾患、障害、及び/または状態の、1つ以上の症状または特徴を部分的もしくは完全に軽減、改善、改善、緩和、その発症の遅延、その進行の阻害、その重症度の低下、及び/またはその発生率の低下を指す。例えば、がんを「治療すること」とは、腫瘍の生存、増殖、及び/または拡大を抑制することを指し得る。治療は、疾患、障害、及び/または状態に関連する病態の発生のリスクを低減する目的で、疾患、障害、及び/または状態の兆候を示さない対象に、及び/または疾患、障害、及び/または状態の初期兆候のみを示す対象に投与され得る。
本明細書で使用されるとき、「ゼータ電位」は、例えば粒子組成物中の脂質の動電学的電位である。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、「the」などの記事は、反対の指示がない限り、または文脈から明白でない限り、1つ以上を意味し得る。グループの1つ以上のメンバー間の「または」を含むクレームまたは記載は、反対の指示がない限り、または文脈から明白でない限り、グループの1つ、1つを超える、または全てのメンバーが所与の製品またはプロセスに存在、採用、またはさもなくば関連する場合、満たされているとみなされる。本開示は、グループの厳密に1つのメンバーが、所与の製品またはプロセス存在、採用、またはさもなくば関連する実施形態を含む。本開示は、グループの1つを超える、または全てのメンバーが、所与の製品またはプロセス存在、採用、またはさもなくば関連する実施形態を含む。
また、「含むこと」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素またはステップの包含を許可するものであるが、その包含は必ずしも必要ではないことに留意されたい。本明細書で「含むこと」という用語が使用されるとき、「~から本質的になる」及び「~からなる」という用語もそれによって包含され、開示される。組成物が特定の成分を有する、含む、または含むと記載されている説明全体を通して、組成物はまた列挙された成分から本質的になるか、またはそれからなると考えられる。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセスステップを有する、含む、または含むと記載されている場合、プロセスは記載された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなる。さらに、ステップの順序または特定の行動を実行する順序は、本発明が動作可能なままである限り重要ではないことを理解されたい。さらに、2つ以上のステップまたは行動を同時に実行できる。
範囲が指定されている場合、端点が含まれている。さらに、別段の指示がない限り、または文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態で述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈の別段の定めがない限り、範囲の下限の単位の10分の1までをとることができることを理解されたい。
さらに、先行技術に含まれる本開示の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のうちのいずれか1つ以上から明示的に除外され得ることを理解されたい。そのような実施形態は、当業者に知られているとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていない場合でも、除外されてもよい。
全ての引用元、例えば、参照文献、出版物、特許出願、データベース、データベース登録、及びここに引用された技術は、引用に明示的に記載されていない場合でも、参照により本出願に組み込まれる。引用された情報源及び本出願の記述が矛盾する場合、本出願の記述が優先するものとする。
実施例1:PEGを脂質ナノ粒子に添加する方法を変更する。
脂質ナノ粒子の効力及び安定性に対する本開示の製造プロセスの効果を評価するために、表1に要約されているようにナノ粒子の5つのバッチが作製された。
脂質ナノ粒子の効力及び安定性に対する本開示の製造プロセスの効果を評価するために、表1に要約されているようにナノ粒子の5つのバッチが作製された。
3つの異なる方法で形成されたLNPを調査した。LNPは、粒子形成プロセスのみが大きく異なる。この例では、LNPは50mol%のカチオン性脂質、10mol%のDSPC、38.5mol%のコレステロール、及び1.5mol%のPEG-DMGを含んだ。全てのLNPは、Tミキサーを使用したナノ沈殿反応によって形成された。しかしながら、3つの異なる手順(すなわち、標準、後挿入、後添加)が、ナノ沈殿反応後に使用された。標準手順は、(i)エタノールに溶解した脂質と水溶液中のmRNAの間のナノ沈殿反応、(ii)タンジェント流濾過、及び(iii)最終濾過ステップを含んだ。ナノ沈殿反応で使用されるPEG-DMGのmol%は、標準手順では1.5mol%であった。
後挿入の手順は、(i)エタノールに溶解した脂質と水溶液中のmRNAの間のナノ沈殿反応、(ii)特定の重量パーセンテージのPEG-DMGを含む溶液への得られた粒子の曝露、(iii)タンジェント流濾過、及び(iv)最終濾過ステップを含んだ。ナノ沈殿反応で使用されるPEG-DMGのmol%は、粒子形成後の曝露ステップで使用されるPEG-DMGの量に応じて変化した。得られた粒子が1.0mol%PEG-DMGに曝露されたとき、0.5mol%のPEG-DMGが使用された。ナノ沈殿反応で使用されるPEG-DMGのmol%は、得られた粒子が0.5mol%のPEG-DMGに曝露されたとき、1.0mol%であった。
後添加の手順は、(i)エタノールに溶解した脂質と水溶液中のmRNAの間のナノ沈殿反応、(ii)タンジェント流濾過、(iii)特定の重量パーセンテージのPEG-DMGを含む溶液への濾過された粒子の曝露、及び(iv)最終濾過ステップを含んだ。ナノ沈殿反応で使用されるPEG-DMGのmol%は、濾過後の曝露ステップで使用されるPEG-DMGの量に応じて変化した。濾過された粒子が1.0mol%PEG-DMGに曝露されたとき、ナノ沈殿反応で使用されるPEG-DMGのmol%は0.5mol%であった。ナノ沈殿反応で使用されるPEG-DMGのmol%は、濾過された粒子が0.5mol%のPEG-DMGに曝露されたとき、1.0mol%であった。各手順で添加されるPEGの量は、以下の表に示される。
ナノ粒子は、イオン化可能脂質:DSPC:Chol:PEG-2を、50:10:38.5:1.5の最終モル比で含んだ。1.5mol%コア(対照);1.0mol%コア;または0.5mol%コアPEGを、tミックス中に添加した。後挿入プロセスで作製されたナノ粒子では、タンジェント流濾過(TFF)の前にPEGレベルが1.5mol%に調整された。後添加プロセスで作製されたナノ粒子では、滅菌濾過の前にPEGレベルが1.5mol%に調整された。100mM Tris pH7.4を透析濾過緩衝液として使用し、93mM tris 7.0w%PG+1mM DTPA pH 7.4を最終緩衝液として使用した。最終的な脂質組成を表2に要約する。
粒子径の評価
粒径に対するPEG添加の影響は、様々な方法、例えば、動的光散乱またはナノ粒子追跡分析によって調査された。図17及び18を参照されたい。脂質は、小角X線散乱(SAXS)でも評価された。散乱曲線に基づいた明らかなコアシェル構造を示す試料は存在しないことが判明した。LNPサイズはプロセスによって異なる:バッチ1~バッチ2<バッチ3~バッチ4<バッチ5、これは距離分布関数からも示される。直径は、バッチ1及び2で約35nm、バッチ3及び4で約40nm、バッチ5で約52nmと推定された。SAXSスペクトルは球状構造を示した。エンドトキシンレベルが決定され、全てのバッチで低いことが判明した(表4)。
粒径に対するPEG添加の影響は、様々な方法、例えば、動的光散乱またはナノ粒子追跡分析によって調査された。図17及び18を参照されたい。脂質は、小角X線散乱(SAXS)でも評価された。散乱曲線に基づいた明らかなコアシェル構造を示す試料は存在しないことが判明した。LNPサイズはプロセスによって異なる:バッチ1~バッチ2<バッチ3~バッチ4<バッチ5、これは距離分布関数からも示される。直径は、バッチ1及び2で約35nm、バッチ3及び4で約40nm、バッチ5で約52nmと推定された。SAXSスペクトルは球状構造を示した。エンドトキシンレベルが決定され、全てのバッチで低いことが判明した(表4)。
実施例2:ホルモンタンパク質の薬物動態研究
イオン化可能脂質及びPEG-1を含むナノ粒子組成物におけるmRNAのin vivo発現に対する表5に要約されたプロセスの効果を評価した。要約された研究デザイン:ivボーラス、単回投与、0.5mpk、N=4ラット/群、タンパク質PKの毎日の採血(陰性対照としての投与前)。ホルモンタンパク質は分泌タンパク質であるため、血漿中のホルモンタンパク質の定量化によりmRNAの発現が試験される。結果を図37に示す。
イオン化可能脂質及びPEG-1を含むナノ粒子組成物におけるmRNAのin vivo発現に対する表5に要約されたプロセスの効果を評価した。要約された研究デザイン:ivボーラス、単回投与、0.5mpk、N=4ラット/群、タンパク質PKの毎日の採血(陰性対照としての投与前)。ホルモンタンパク質は分泌タンパク質であるため、血漿中のホルモンタンパク質の定量化によりmRNAの発現が試験される。結果を図37に示す。
実施例3:mRNA LNP製剤の効力及び安定性に対する後挿入及び後添加の影響。
脂質ナノ粒子の効力及び安定性に対する本開示の製造プロセスの影響を評価するために、様々な後挿入及び/または後添加条件で追加のLNP製剤を調製した。これらのLNP製剤の膜透過性、安定性、更新、及び/またはin vitroもしくはin vivoでの発現を試験した。例えば、図1A~1C、2A~2C、3A~3B、4A~4B、5A~5B、6A~6G、7A~7C、8~10、11A~11B、12A~12B、13A~13B、14~26、27A~27B、28、29A~29B、30A~30B、31A~31B、32A~32B、33A~33C、34A~34C、35~39、40、41~46、47A~47B、48、52A~52F、及び57~59を参照されたい。
脂質ナノ粒子の効力及び安定性に対する本開示の製造プロセスの影響を評価するために、様々な後挿入及び/または後添加条件で追加のLNP製剤を調製した。これらのLNP製剤の膜透過性、安定性、更新、及び/またはin vitroもしくはin vivoでの発現を試験した。例えば、図1A~1C、2A~2C、3A~3B、4A~4B、5A~5B、6A~6G、7A~7C、8~10、11A~11B、12A~12B、13A~13B、14~26、27A~27B、28、29A~29B、30A~30B、31A~31B、32A~32B、33A~33C、34A~34C、35~39、40、41~46、47A~47B、48、52A~52F、及び57~59を参照されたい。
実施例4:カプセル化効率を決定するためのイオン交換クロマトグラフィー
IEX法は、遊離mRNAとLNPカプセル化mRNAを分離するために開発された。例示的なプロセスを使用して、勾配が低塩濃度から高塩濃度に変化すると、LNPは空隙に溶出し、mRNAが溶出する。代表的な分離を図49A~49Bに示す。図49Aは、mRNA製剤の緩衝液条件に基づいた様々なカプセル化効率を示す。図49Bは、mRNA製剤の塩濃度に基づいた様々なカプセル化効率を示す。
IEX法は、遊離mRNAとLNPカプセル化mRNAを分離するために開発された。例示的なプロセスを使用して、勾配が低塩濃度から高塩濃度に変化すると、LNPは空隙に溶出し、mRNAが溶出する。代表的な分離を図49A~49Bに示す。図49Aは、mRNA製剤の緩衝液条件に基づいた様々なカプセル化効率を示す。図49Bは、mRNA製剤の塩濃度に基づいた様々なカプセル化効率を示す。
実施例5:IEXによって決定されたカプセル化効率と生物活性の相関
mRNAワクチン組成物をカプセル化したLNPをSECに従って分画し、二次元分析(SEC画分の物理化学分析)にかけた。粒径は、動的光散乱に従って決定された。SECのピーク全体のmRNAの質量%は、次のように決定された:mRNAの質量%=画分の濃度*収集した画分の体積/収量。
mRNAワクチン組成物をカプセル化したLNPをSECに従って分画し、二次元分析(SEC画分の物理化学分析)にかけた。粒径は、動的光散乱に従って決定された。SECのピーク全体のmRNAの質量%は、次のように決定された:mRNAの質量%=画分の濃度*収集した画分の体積/収量。
画分は、in vitro発現アッセイ及びカプセル化効率アッセイの両方にかけられた。図50のデータは、mRNAのアクセス可能性またはIEXカラムでの保持の%が、in vitroタンパク質発現と(逆に)相関することを示す。
実施例6:mRNAのカプセル化パーセント
脂質ナノ粒子へのmRNAのカプセル化パーセントは、塩化ナトリウム塩勾配を使用したアクセス可能なRNAの溶出を伴う25mM水酸化ナトリウム及びグリシン緩衝液の4.6×50mm Proswift WAX-IS弱陰イオン交換カラムを使用して決定される。10mM TRIS-HCL 1mM EDTA緩衝液を使用して、試料を0.1mg/mL RNAの目標濃度に希釈し、アクセス可能なRNAピークを外部参照標準で定量化する。方法を表に示す。
脂質ナノ粒子へのmRNAのカプセル化パーセントは、塩化ナトリウム塩勾配を使用したアクセス可能なRNAの溶出を伴う25mM水酸化ナトリウム及びグリシン緩衝液の4.6×50mm Proswift WAX-IS弱陰イオン交換カラムを使用して決定される。10mM TRIS-HCL 1mM EDTA緩衝液を使用して、試料を0.1mg/mL RNAの目標濃度に希釈し、アクセス可能なRNAピークを外部参照標準で定量化する。方法を表に示す。
アクセス可能なRNA-これは、製剤が非変性条件で希釈され、方法条件に従ってアッセイされるときに定量化できるRNAの濃度である。このRNAは、遊離の、または脂質と緩く結合しているmRNAの組み合わせを表す。
総RNA-これは、製剤を変性条件で希釈したときに定量化できるRNAの濃度である。このRNAは、カプセル化された緩やかに結合した遊離RNAを表す。
非保持LNP-これは、カラムの空隙に溶出する非保持物質である。強く結合しているカプセル化状態にあるmRNAで構成されている可能性が高く、保持のための大きな表面電荷を欠く。
図51のin vitro発現及び図52のin vivo免疫原性のグラフで示されるように、Ribogreenアッセイはプロトタイプ製剤を区別できず、それらが同じカプセル化状態にあることを示す。Ribogreenは真に遊離したRNAしか検出できず、緩んでいるかまたは不十分に構造化したカプセル化状態を区別できない。弱陰イオン交換クロマトグラフィーによるカプセル化は、製剤を区別することができ、以下に示すin vitro発現データと十分に相関する。以下の表は、図51の組成にRibogreen及びAEXを使用したカプセル化パーセントを示す。
例示的な製剤SEC画分は、陰イオン交換クロマトグラフィー及びin vitro発現による様々なカプセル化により評価された。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して2つのバッチを分画し、物理化学的特性及び生物活性について特性評価した。SEC画分は、図53及び54に示すように、弱いイオン交換クロマトグラフィーによってカプセル化状態が異なり、in vitro発現とよく相関した。
陰イオン交換クロマトグラフィー及びin vitro発現による様々なカプセル化により、例示的なサイトカインプロトタイプ製剤を評価した。データを図55に示す(x軸=pg/mlでのサイトカイン発現)。
例示的なサイトカインをコードするRNA製剤-陰イオン交換クロマトグラフィー及びin vitro発現による様々なカプセル化を伴うSEC画分。
サイズ排除クロマトグラフィーを使用してサイトカインRNAバッチを分画し、物理化学的特性及び生物活性について特性評価した。SEC画分は、弱いイオン交換クロマトグラフィーによってカプセル化状態が異なり、in vitro発現とよく相関した。データを図56に示す(x軸=pg/mlでのサイトカイン発現)。
均等物
本発明は、それらの詳細な説明とともに記載されてきたが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を例示することを意図し、それを限定することを意図しないことを理解されたい。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
(付記)
上記実施形態及び変更例から把握できる技術的思想について記載する。
[項目1]
核酸脂質ナノ粒子組成物の生成方法であって、イオン化可能脂質を含む脂質溶液を核酸を含む溶液と混合し、それにより前駆体核酸脂質ナノ粒子を形成することと;
修飾剤を含む脂質ナノ粒子修飾剤を前記前駆体核酸脂質ナノ粒子に添加し、それにより修飾された核酸脂質ナノ粒子を形成することと;
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子、前記修飾された核酸脂質ナノ粒子、またはその両方を処理することにより、前記核酸脂質ナノ粒子組成物を形成することと、を含む前記方法。
[項目2]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、前記脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理されない、項目1に記載の方法。
[項目3]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、前記脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理される、項目1に記載の方法。
[項目4]
前記脂質溶液が、第1のPEG脂質をさらに含む、項目1に記載の方法。
[項目5]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、第1のPEG脂質をさらに含む、項目1に記載の方法。
[項目6]
前記脂質溶液が、PEG脂質を全く含まない、項目1に記載の方法。
[項目7]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、PEG脂質を全く含まない、項目1に記載の方法。
[項目8]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子がリン脂質をさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目9]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、構造脂質をさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目10]
前記修飾剤が、第2のPEG脂質及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目11]
前記修飾剤が第2のPEG脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目12]
前記修飾剤が界面活性剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目13]
前記第1のPEG脂質対前記修飾剤のモル比が、約1:100~約1:1、約1:50~約1:1、約1:25~約1:1、または約1:10~約1:1の範囲内である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目14]
前記混合することが、乱流混合及び/または微小流体混合を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目15]
前記処理することが濾過を含み、必要に応じて、前記処理することがタンジェント流濾過を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目16]
前記処理することが、凍結及び/または凍結乾燥を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目17]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物を包装することをさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目18]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が同一である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目19]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が同一ではない、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目20]
前記第2のPEG脂質対前記第1のPEG脂質のモル比が、約1:1~約100:1、または約1:1~約10:1の範囲内である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目21]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、
約30~60mol%のイオン化可能脂質と;
約0~30mol%のリン脂質と;
約15~50mol%の構造脂質と;
約0.01~10mol%の前記第1のPEG脂質と、
を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目22]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、
約30~60mol%のイオン化可能脂質と;
約0~30mol%のリン脂質と;
約15~50mol%の構造脂質と;
約0.01~1mol%の前記第1のPEG脂質と、
を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目23]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子組成物が、
約30~60mol%のイオン化可能脂質と;
約0~30mol%のリン脂質と;
約15~50mol%の構造脂質と;
約0.01~20mol%の総量の前記第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質と、
を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目24]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子組成物が、
約40~60mol%のイオン化可能脂質と;
約5~15mol%のリン脂質と;
約35~45mol%の構造脂質と;
約0.5~3.0mol%の総量の前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質と、を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目25]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子内の前記核酸の約90%~約100%、約95%~約100%、または約98%~約100%が、前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目26]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子内の前記核酸の全てが、前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目27]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物中の前記核酸の約90%~約100%、約95%~約100%、または約98%~約100%が前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目28]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物中の前記核酸の全てが、前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目29]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、前記核酸をカプセル化する修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目30]
前記修飾された核酸脂質ナノ粒子が、前記核酸をカプセル化する修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目31]
前記修飾された核酸脂質ナノ粒子が、前記修飾剤と結合した修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目32]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、前記修飾剤と結合した修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目33]
前記修飾された脂質ナノ粒子が、1つ以上の共有結合を介して前記修飾剤と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目34]
前記修飾された脂質ナノ粒子が、1つ以上の非共有相互作用を介して前記修飾剤と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目35]
前記修飾された脂質ナノ粒子対前記核酸のwt/wt比が、約10:1~約60:1の範囲内である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目36]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、及びPEG修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される少なくとも1つのPEG脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目37]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-I):
の化合物
またはその塩であり、式中:
R3は、-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり、両端を含み;
L1は、必要に応じて置換されたC1-10アルキレンであり、前記必要に応じて置換されたC1-10アルキレンの少なくとも1つのメチレンは、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって独立して置き換えられ;
Dは、クリックケミストリーによって得られる部分または生理学的条件下で切断可能な部分であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Aは、式:
であり;
L2の各々の例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたC1-6アルキレンであり、前記必要に応じて置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって必要に応じて置き換えられ;
R2の各々の例は、独立して、必要に応じて置換されたC1-30アルキル、必要に応じて置換されたC1-30アルケニル、または必要に応じて置換されたC1-30アルキニルであり;必要に応じて、R2の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、-OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、-OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、または-N(RN)S(O)2Oによって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり;
環Bは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
pは1または2である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目38]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-I-OH):
の化合物またはその塩である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目39]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II):
の化合物またはその塩であり、式中:
R3は-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目40]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II-OH):
の化合物またはその塩であり、式中:
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、-NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目41]
rが40~50の整数である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目42]
rが45である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目43]
R5がC17アルキルである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目44]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II):
の化合物またはその塩である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目45]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II):
である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目46]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-III):
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sが1~100の整数である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目47]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、以下の式:
の化合物である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目48]
前記界面活性剤が両親媒性ポリマーである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目49]
前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目50]
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールエーテル(Brij)、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも1つの界面活性剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目51]
前記ポリエチレングリコールエーテルが、式(S-1):
の化合物、あるいはその塩及び/または異性体であり、式中:
tは1~100の整数であり;
R1BRIJはC10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;
必要に応じて、R5PEGの1つ以上のメチレン基は、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、C1-6アルキル、または窒素保護基である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目52]
R1BRIJがC18アルキルである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目53]
前記ポリエチレングリコールエーテルが、式(S-la):
の化合物、あるいはその塩及び/または異性体であり、式中、sが1~100の整数である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目54]
R1BRIJがC18アルケニルである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目55]
前記ポリエチレングリコールエーテルが、式(S-1b):
の化合物、あるいはその塩及び/または異性体であり、式中、sが1~100の整数である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目56]
前記ポロキサマーが、ポロキサマー101、ポロキサマー105、ポロキサマー108、ポロキサマー122、ポロキサマー123、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー183、ポロキサマー184、ポロキサマー185、ポロキサマー188、ポロキサマー212、ポロキサマー215、ポロキサマー217、ポロキサマー231、ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー282、ポロキサマー284、ポロキサマー288、ポロキサマー331、ポロキサマー333、ポロキサマー334、ポロキサマー335、ポロキサマー338、ポロキサマー401、ポロキサマー402、ポロキサマー403、及びポロキサマー407からなる群から選択される少なくとも1つのポロキサマーである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目57]
前記ポリソルベートが、Tween(登録商標)20、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、及びTween(登録商標)80からなる群から選択される少なくとも1つのポリソルベートである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目58]
前記ソルビタンが、Span(登録商標)20、Span(登録商標)60、Span(登録商標)65、Span(登録商標)80、及びSpan(登録商標)85からなる群から選択される少なくとも1つのソルビタンである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目59]
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、アルファ-トコフェロール、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも1つの脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目60]
前記リン脂質が、以下からなる群から選択される少なくとも1つの脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法:
1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 Diether PC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、及びそれらの誘導体。
[項目61]
前記イオン化可能脂質が、イオン化可能アミノ脂質を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目62]
前記イオン化可能脂質が式(IL-1):
の化合物またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択されるか、またはR2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び非置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各々のnは、1、2、3、4、及び5から独立して選択され;
各々のR5は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR6は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、M”は結合、C1-13アルキル、またはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;各々のRは、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のXは、F、Cl、Br、及びIからなる群から独立して選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2であるとき、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるときにQは、-N(R)2でないか、または(ii)nが1もしくは2であるときにQは、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキルではない、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目63]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IA):
の化合物、
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9であり、いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2であり、いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目64]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IB):
の化合物、
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、全ての変数はここで定義されているものであり、いくつかの実施形態では、mは、5、6、7、8、及び9から選択され;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9であり、いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2であり、いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目65]
前記イオン化可能脂質が式(IL-II):
の化合物、
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、nは、2、3、または4であり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目66]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIa):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目67]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIb):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目68]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIc)または(IL-IIe):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目69]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIf):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、Mは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され、nは、2、3、及び4から選択される、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目70]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IId):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、nは、2、3、または4であり;m、R’、R”、及びR2~R6は、本明細書において記載されるものであり、いくつかの実施形態では、R2及びR3の各々は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され得る、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目71]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIg):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびに、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、いくつかの実施形態では、M”は、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)またはC2-6アルケニル(例えば、C2-4アルケニル)であり、いくつかの実施形態では、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択される、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目72]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目73]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目74]
前記イオン化可能脂質が
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目75]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目76]
前記イオン化可能脂質が式(IL-III):
の化合物またはその塩もしくは異性体であり、式中
Wは、
であり、
環Aは、
であり;
tは1または2であり;
A1及びA2は各々、CHまたはNから独立して選択され;
Zは、CH2または存在せず、ZがCH2であるとき、破線(1)及び(2)はそれぞれ単結合を表し;Zが存在しないとき、破線(1)及び(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、及びR5は、C5-20アルキル、C5-20アルケニル、-R”MR’、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択され;
RX1及びRX2は各々独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各々のMは、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-C(O)S-、-SC(O)-、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され;
M*はC1-C6アルキルであり、
W1及びW2は各々、-O-及び-N(R6)-からなる群から独立して選択され;
各々のR6は、H及びC1-5アルキルからなる群から独立して選択され;
X1、X2、及びX3は、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)O-、-OC(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-OC(O)-、-C(O)O-(CH2)n-、-CH(OH)-、-C(S)-、及び-CH(SH)-からなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のRは、C1-3アルキル及びC3-6炭素環からなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-12アルキル、C3-12アルケニル、及び-R*MR’からなる群から独立して選択され;
nは、1~6の整数であり;
環Aが
であるとき、
i)X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つが、-CH2-ではなく;及び/または
ii)R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの少なくとも1つが-R”MR’である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目77]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIIa1)-(IL-IIIa8)のうちのいずれかの化合物:
である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目78]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目79]
前記イオン化可能脂質が、以下からなる群から選択される少なくとも1つの脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法:
3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA(2R))、及び(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA(2S))。
[項目80]
前記核酸がリボ核酸(RNA)である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目81]
前記リボ核酸が、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、スモールヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及び長鎖非コードRNA(lncRNA)からなる群から選択される少なくとも1つのリボ核酸である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目82]
前記核酸がメッセンジャーRNA(mRNA)である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目83]
前記mRNAが、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、及び5’キャップ構造からなる群から選択される少なくとも1つのモチーフを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目84]
前記核酸がゲノム編集技術に適している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目85]
前記ゲノム編集技術が、クラスター化等間隔短鎖回分リピート(CRISPR)または転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目86]
前記核酸が、CRISPR RNA(crRNA)、トランス活性化crRNA(tracrRNA)、シングルガイドRNA(sgRNA)、及びDNA修復テンプレートからなるグループから選択されるゲノム編集技術に適した少なくとも1つの核酸である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目87]
前記mRNAが、少なくとも30ヌクレオチドの長さである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目88]
前記mRNAが、少なくとも300ヌクレオチドの長さである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目89]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%のカプセル化効率を有する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目90]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、約50nm~約150nmの範囲の平均サイズを有する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目91]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物中のカプセル化された前記核酸の量の定量値が、イオン交換(IEX)クロマトグラフィーアッセイを使用して生成される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目92]
先行項目のいずれか1項に記載の方法により調製されている前駆体核酸脂質ナノ粒子。
[項目93]
先行項目のいずれか1項に記載の方法により調製されている核酸脂質ナノ粒子組成物。
[項目94]
前記イオン交換クロマトグラフィー(IEX)アッセイによって決定されるとき、前記LNP組成物中の前記LNPの少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約95%、または少なくとも約95%が、その中にカプセル化されたmRNAを有する、先行項目のいずれか1項に記載の核酸脂質ナノ粒子組成物。
[項目95]
核酸脂質ナノ粒子組成物を特性評価する方法であって、イオン交換(IEX)クロマトグラフィーアッセイを使用して、前記核酸脂質ナノ粒子組成物中のカプセル化された前記核酸の量の定量値を生成することを含む、前記方法。
本発明は、それらの詳細な説明とともに記載されてきたが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を例示することを意図し、それを限定することを意図しないことを理解されたい。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
(付記)
上記実施形態及び変更例から把握できる技術的思想について記載する。
[項目1]
核酸脂質ナノ粒子組成物の生成方法であって、イオン化可能脂質を含む脂質溶液を核酸を含む溶液と混合し、それにより前駆体核酸脂質ナノ粒子を形成することと;
修飾剤を含む脂質ナノ粒子修飾剤を前記前駆体核酸脂質ナノ粒子に添加し、それにより修飾された核酸脂質ナノ粒子を形成することと;
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子、前記修飾された核酸脂質ナノ粒子、またはその両方を処理することにより、前記核酸脂質ナノ粒子組成物を形成することと、を含む前記方法。
[項目2]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、前記脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理されない、項目1に記載の方法。
[項目3]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、前記脂質ナノ粒子修飾剤を添加する前に処理される、項目1に記載の方法。
[項目4]
前記脂質溶液が、第1のPEG脂質をさらに含む、項目1に記載の方法。
[項目5]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、第1のPEG脂質をさらに含む、項目1に記載の方法。
[項目6]
前記脂質溶液が、PEG脂質を全く含まない、項目1に記載の方法。
[項目7]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、PEG脂質を全く含まない、項目1に記載の方法。
[項目8]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子がリン脂質をさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目9]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、構造脂質をさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目10]
前記修飾剤が、第2のPEG脂質及び界面活性剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目11]
前記修飾剤が第2のPEG脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目12]
前記修飾剤が界面活性剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目13]
前記第1のPEG脂質対前記修飾剤のモル比が、約1:100~約1:1、約1:50~約1:1、約1:25~約1:1、または約1:10~約1:1の範囲内である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目14]
前記混合することが、乱流混合及び/または微小流体混合を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目15]
前記処理することが濾過を含み、必要に応じて、前記処理することがタンジェント流濾過を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目16]
前記処理することが、凍結及び/または凍結乾燥を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目17]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物を包装することをさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目18]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が同一である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目19]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が同一ではない、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目20]
前記第2のPEG脂質対前記第1のPEG脂質のモル比が、約1:1~約100:1、または約1:1~約10:1の範囲内である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目21]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、
約30~60mol%のイオン化可能脂質と;
約0~30mol%のリン脂質と;
約15~50mol%の構造脂質と;
約0.01~10mol%の前記第1のPEG脂質と、
を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目22]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子が、
約30~60mol%のイオン化可能脂質と;
約0~30mol%のリン脂質と;
約15~50mol%の構造脂質と;
約0.01~1mol%の前記第1のPEG脂質と、
を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目23]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子組成物が、
約30~60mol%のイオン化可能脂質と;
約0~30mol%のリン脂質と;
約15~50mol%の構造脂質と;
約0.01~20mol%の総量の前記第1のPEG脂質及び第2のPEG脂質と、
を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目24]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子組成物が、
約40~60mol%のイオン化可能脂質と;
約5~15mol%のリン脂質と;
約35~45mol%の構造脂質と;
約0.5~3.0mol%の総量の前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質と、を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目25]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子内の前記核酸の約90%~約100%、約95%~約100%、または約98%~約100%が、前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目26]
前記前駆体核酸脂質ナノ粒子内の前記核酸の全てが、前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目27]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物中の前記核酸の約90%~約100%、約95%~約100%、または約98%~約100%が前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目28]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物中の前記核酸の全てが、前記イオン化可能脂質と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目29]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、前記核酸をカプセル化する修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目30]
前記修飾された核酸脂質ナノ粒子が、前記核酸をカプセル化する修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目31]
前記修飾された核酸脂質ナノ粒子が、前記修飾剤と結合した修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目32]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、前記修飾剤と結合した修飾された脂質ナノ粒子を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目33]
前記修飾された脂質ナノ粒子が、1つ以上の共有結合を介して前記修飾剤と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目34]
前記修飾された脂質ナノ粒子が、1つ以上の非共有相互作用を介して前記修飾剤と結合している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目35]
前記修飾された脂質ナノ粒子対前記核酸のwt/wt比が、約10:1~約60:1の範囲内である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目36]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、及びPEG修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される少なくとも1つのPEG脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目37]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-I):
の化合物
またはその塩であり、式中:
R3は、-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり、両端を含み;
L1は、必要に応じて置換されたC1-10アルキレンであり、前記必要に応じて置換されたC1-10アルキレンの少なくとも1つのメチレンは、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって独立して置き換えられ;
Dは、クリックケミストリーによって得られる部分または生理学的条件下で切断可能な部分であり;
mは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Aは、式:
であり;
L2の各々の例は、独立して、結合または必要に応じて置換されたC1-6アルキレンであり、前記必要に応じて置換されたC1-6アルキレンの1つのメチレン単位は、O、N(RN)、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、またはNRNC(O)N(RN)によって必要に応じて置き換えられ;
R2の各々の例は、独立して、必要に応じて置換されたC1-30アルキル、必要に応じて置換されたC1-30アルケニル、または必要に応じて置換されたC1-30アルキニルであり;必要に応じて、R2の1つ以上のメチレン単位は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、-OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、-OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、または-N(RN)S(O)2Oによって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基であり;
環Bは、必要に応じて置換されたカルボシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
pは1または2である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目38]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-I-OH):
の化合物またはその塩である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目39]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II):
の化合物またはその塩であり、式中:
R3は-OROであり;
ROは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または酸素保護基であり;
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目40]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II-OH):
の化合物またはその塩であり、式中:
rは1~100の整数であり;
R5は、必要に応じて置換されたC10-40アルキル、必要に応じて置換されたC10-40アルケニル、または必要に応じて置換されたC10-40アルキニルであり;必要に応じて、R5の1つ以上のメチレン基は、必要に応じて置換されたカルボシクリレン、必要に応じて置換されたヘテロシクリレン、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、N(RN)、O、S、C(O)、C(O)N(RN)、-NRNC(O)、NRNC(O)N(RN)、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、OC(O)N(RN)、NRNC(O)O、C(O)S、SC(O)、C(=NRN)、C(=NRN)N(RN)、NRNC(=NRN)、NRNC(=NRN)N(RN)、C(S)、C(S)N(RN)、NRNC(S)、-NRNC(S)N(RN)、S(O)、OS(O)、S(O)O、OS(O)O、OS(O)2、S(O)2O、OS(O)2O、N(RN)S(O)、-S(O)N(RN)、N(RN)S(O)N(RN)、OS(O)N(RN)、N(RN)S(O)O、S(O)2、N(RN)S(O)2、S(O)2N(RN)、-N(RN)S(O)2N(RN)、OS(O)2N(RN)、またはN(RN)S(O)2Oによって置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または窒素保護基である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目41]
rが40~50の整数である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目42]
rが45である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目43]
R5がC17アルキルである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目44]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II):
の化合物またはその塩である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目45]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-II):
である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目46]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、式(PL-III):
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、sが1~100の整数である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目47]
前記第1のPEG脂質及び前記第2のPEG脂質が、各々独立して、以下の式:
の化合物である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目48]
前記界面活性剤が両親媒性ポリマーである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目49]
前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目50]
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールエーテル(Brij)、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタン、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも1つの界面活性剤である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目51]
前記ポリエチレングリコールエーテルが、式(S-1):
の化合物、あるいはその塩及び/または異性体であり、式中:
tは1~100の整数であり;
R1BRIJはC10-40アルキル、C10-40アルケニル、またはC10-40アルキニルであり;
必要に応じて、R5PEGの1つ以上のメチレン基は、C3-10カルボシクリレン、4~10員のヘテロシクリレン、C6-10アリーレン、4~10員のヘテロアリーレン、-N(RN)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)N(RN)-、-NRNC(O)-、-NRNC(O)N(RN)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RN)、-NRNC(O)O-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(=NRN)-、-C(=NRN)N(RN)-、-NRNC(=NRN)-、-NRNC(=NRN)N(RN)-、-C(S)-、-C(S)N(RN)-、-NRNC(S)-、-NRNC(S)N(RN)-、-S(O)-、-OS(O)-、-S(O)O-、-OS(O)O-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2O-、-N(RN)S(O)-、-S(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)N(RN)-、-OS(O)N(RN)-、-N(RN)S(O)O-、-S(O)2-、-N(RN)S(O)2-、-S(O)2N(RN)-、-N(RN)S(O)2N(RN)-、-OS(O)2N(RN)-、または-N(RN)S(O)2O-によって独立して置き換えられ;
RNの各々の例は、独立して、C1-6アルキル、または窒素保護基である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目52]
R1BRIJがC18アルキルである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目53]
前記ポリエチレングリコールエーテルが、式(S-la):
の化合物、あるいはその塩及び/または異性体であり、式中、sが1~100の整数である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目54]
R1BRIJがC18アルケニルである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目55]
前記ポリエチレングリコールエーテルが、式(S-1b):
の化合物、あるいはその塩及び/または異性体であり、式中、sが1~100の整数である、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目56]
前記ポロキサマーが、ポロキサマー101、ポロキサマー105、ポロキサマー108、ポロキサマー122、ポロキサマー123、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー183、ポロキサマー184、ポロキサマー185、ポロキサマー188、ポロキサマー212、ポロキサマー215、ポロキサマー217、ポロキサマー231、ポロキサマー234、ポロキサマー235、ポロキサマー237、ポロキサマー238、ポロキサマー282、ポロキサマー284、ポロキサマー288、ポロキサマー331、ポロキサマー333、ポロキサマー334、ポロキサマー335、ポロキサマー338、ポロキサマー401、ポロキサマー402、ポロキサマー403、及びポロキサマー407からなる群から選択される少なくとも1つのポロキサマーである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目57]
前記ポリソルベートが、Tween(登録商標)20、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、及びTween(登録商標)80からなる群から選択される少なくとも1つのポリソルベートである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目58]
前記ソルビタンが、Span(登録商標)20、Span(登録商標)60、Span(登録商標)65、Span(登録商標)80、及びSpan(登録商標)85からなる群から選択される少なくとも1つのソルビタンである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目59]
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、アルファ-トコフェロール、及びそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも1つの脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目60]
前記リン脂質が、以下からなる群から選択される少なくとも1つの脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法:
1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0 Diether PC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、及びそれらの誘導体。
[項目61]
前記イオン化可能脂質が、イオン化可能アミノ脂質を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目62]
前記イオン化可能脂質が式(IL-1):
の化合物またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、
式中:
R1は、C5-30アルキル、C5-20アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R”M’R’からなる群から選択され;
R2及びR3は、H、C1-14アルキル、C2-14アルケニル、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択されるか、またはR2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって複素環もしくは炭素環を形成し;
R4は、水素、C3-6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、及び非置換のC1-6アルキルからなる群から選択され、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、及び-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各々のnは、1、2、3、4、及び5から独立して選択され;
各々のR5は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR6は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され、M”は結合、C1-13アルキル、またはC2-13アルケニルであり;
R7は、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から選択され;
R8は、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;
R9は、H、CN、NO2、C1-6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2-6アルケニル、C3-6炭素環及び複素環からなる群から選択され;各々のRは、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-18アルキル、C2-18アルケニル、-R*YR”、-YR”、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-15アルキル及びC3-15アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のXは、F、Cl、Br、及びIからなる群から独立して選択され;
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択され;R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2であるとき、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるときにQは、-N(R)2でないか、または(ii)nが1もしくは2であるときにQは、5、6、もしくは7員のヘテロシクロアルキルではない、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目63]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IA):
の化合物、
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9であり、いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2であり、いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目64]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IB):
の化合物、
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、全ての変数はここで定義されているものであり、いくつかの実施形態では、mは、5、6、7、8、及び9から選択され;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、いくつかの実施形態では、mは、5、7、または9であり、いくつかの実施形態では、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2であり、いくつかの実施形態では、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目65]
前記イオン化可能脂質が式(IL-II):
の化合物、
またはそのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;M1は結合またはM’であり;R4は、水素、非置換のC1-3アルキル、または-(CH2)nQであり、nは、2、3、または4であり、Qは、-OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびにR2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択される、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目66]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIa):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目67]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIb):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目68]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIc)または(IL-IIe):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、R4は本明細書において記載されるものである、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目69]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIf):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、Mは、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M”は、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され、nは、2、3、及び4から選択される、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目70]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IId):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、nは、2、3、または4であり;m、R’、R”、及びR2~R6は、本明細書において記載されるものであり、いくつかの実施形態では、R2及びR3の各々は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択され得る、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目71]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIg):
の化合物、またはそれらのN-オキシド、またはその塩もしくは異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、及び5から選択され;mは、5、6、7、8、及び9から選択され;M1は、結合またはM’であり;M及びM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、及びヘテロアリール基から独立して選択され;ならびに、R2及びR3は、H、C1-14アルキル、及びC2-14アルケニルからなる群から独立して選択され、いくつかの実施形態では、M”は、C1-6アルキル(例えば、C1-4アルキル)またはC2-6アルケニル(例えば、C2-4アルケニル)であり、いくつかの実施形態では、R2及びR3は、C5-14アルキル及びC5-14アルケニルからなる群から独立して選択される、
先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目72]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目73]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目74]
前記イオン化可能脂質が
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目75]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目76]
前記イオン化可能脂質が式(IL-III):
の化合物またはその塩もしくは異性体であり、式中
Wは、
であり、
環Aは、
であり;
tは1または2であり;
A1及びA2は各々、CHまたはNから独立して選択され;
Zは、CH2または存在せず、ZがCH2であるとき、破線(1)及び(2)はそれぞれ単結合を表し;Zが存在しないとき、破線(1)及び(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、及びR5は、C5-20アルキル、C5-20アルケニル、-R”MR’、-R*YR”、-YR”、及び-R*OR”からなる群から独立して選択され;
RX1及びRX2は各々独立して、HまたはC1-3アルキルであり;
各々のMは、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-C(O)S-、-SC(O)-、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され;
M*はC1-C6アルキルであり、
W1及びW2は各々、-O-及び-N(R6)-からなる群から独立して選択され;
各々のR6は、H及びC1-5アルキルからなる群から独立して選択され;
X1、X2、及びX3は、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)O-、-OC(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-OC(O)-、-C(O)O-(CH2)n-、-CH(OH)-、-C(S)-、及び-CH(SH)-からなる群から独立して選択され;
各々のYは、独立してC3-6炭素環であり;
各々のR*は、C1-12アルキル及びC2-12アルケニルからなる群から独立して選択され;
各々のRは、C1-3アルキル及びC3-6炭素環からなる群から独立して選択され;
各々のR’は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、及びHからなる群から独立して選択され;
各々のR”は、C3-12アルキル、C3-12アルケニル、及び-R*MR’からなる群から独立して選択され;
nは、1~6の整数であり;
環Aが
であるとき、
i)X1、X2、及びX3のうちの少なくとも1つが、-CH2-ではなく;及び/または
ii)R1、R2、R3、R4、及びR5のうちの少なくとも1つが-R”MR’である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目77]
前記イオン化可能脂質が式(IL-IIIa1)-(IL-IIIa8)のうちのいずれかの化合物:
である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目78]
前記イオン化可能脂質が、
、またはその塩である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目79]
前記イオン化可能脂質が、以下からなる群から選択される少なくとも1つの脂質である、先行項目のいずれか1項に記載の方法:
3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA(2R))、及び(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(Octyl-CLinDMA(2S))。
[項目80]
前記核酸がリボ核酸(RNA)である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目81]
前記リボ核酸が、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、スモールヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、及び長鎖非コードRNA(lncRNA)からなる群から選択される少なくとも1つのリボ核酸である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目82]
前記核酸がメッセンジャーRNA(mRNA)である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目83]
前記mRNAが、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、及び5’キャップ構造からなる群から選択される少なくとも1つのモチーフを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目84]
前記核酸がゲノム編集技術に適している、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目85]
前記ゲノム編集技術が、クラスター化等間隔短鎖回分リピート(CRISPR)または転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目86]
前記核酸が、CRISPR RNA(crRNA)、トランス活性化crRNA(tracrRNA)、シングルガイドRNA(sgRNA)、及びDNA修復テンプレートからなるグループから選択されるゲノム編集技術に適した少なくとも1つの核酸である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目87]
前記mRNAが、少なくとも30ヌクレオチドの長さである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目88]
前記mRNAが、少なくとも300ヌクレオチドの長さである、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目89]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、または少なくとも約90%のカプセル化効率を有する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目90]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物が、約50nm~約150nmの範囲の平均サイズを有する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目91]
前記核酸脂質ナノ粒子組成物中のカプセル化された前記核酸の量の定量値が、イオン交換(IEX)クロマトグラフィーアッセイを使用して生成される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
[項目92]
先行項目のいずれか1項に記載の方法により調製されている前駆体核酸脂質ナノ粒子。
[項目93]
先行項目のいずれか1項に記載の方法により調製されている核酸脂質ナノ粒子組成物。
[項目94]
前記イオン交換クロマトグラフィー(IEX)アッセイによって決定されるとき、前記LNP組成物中の前記LNPの少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約95%、または少なくとも約95%が、その中にカプセル化されたmRNAを有する、先行項目のいずれか1項に記載の核酸脂質ナノ粒子組成物。
[項目95]
核酸脂質ナノ粒子組成物を特性評価する方法であって、イオン交換(IEX)クロマトグラフィーアッセイを使用して、前記核酸脂質ナノ粒子組成物中のカプセル化された前記核酸の量の定量値を生成することを含む、前記方法。
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- 本願明細書に記載の発明。
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