JP2018529738A - メッセンジャーリボ核酸薬物の治療投与のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、被験体へと投与されるmRNAベースの薬剤を伴う使用のための方法であって、in vivoにおける、mRNAベースの薬剤の使用に有利な特色をもたらす方法を提供する。今や、驚くべきことに、非ヒト霊長動物への、目的のタンパク質をコードする、mRNAベースの薬剤の投与は、動物における、望ましくない免疫応答の発達をもたらしうるが、この場合、動物において、mRNAによりコードされるタンパク質に対する抗体が検出されうることが発見されている。動物には、タンパク質治療薬ではなく、mRNA構築物を投与したので、これは、予測されない結果であり、in vivoにおける標的組織内の、目的のタンパク質の局所的産生が、コードされるタンパク質生成物に対する応答をもたらすことも予測されなかった。非ヒト霊長動物において観察された応答はまた、他の関与性の動物モデル系においても研究されており、当技術分野で認知される抗薬物抗体(ADA)応答であって、組換えタンパク質治療薬の分野、および低分子治療薬の分野のいずれにおいてもなお見られるADA応答に類似する。古典的な抗薬物抗体(ADA)応答は、例えば、それに対して方向づけられた抗体を発生させうる、組換えタンパク質治療薬の全身投与に対する応答であると一般に理解されている点で、当業者には、用語法の認識可能な区別は明らかである。mRNA治療薬の分野では、本明細書で記載される動物研究において観察される抗体応答は、mRNAベースの薬物自体に対する応答ではない。逆に、抗体応答は、mRNA薬によりコードされるタンパク質生成物に対する応答である。当業者は、このような現象を、抗タンパク質抗体(APA)と称しうるが、薬理学的に類似する効果のために、本出願では、抗薬物抗体(ADA)について当技術分野で認知されている用語法を活用する。
(i)被験体へと、LNP内に封入された、目的のポリペプチドをコードするmRNA、例えば修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を、静脈内投与するステップであり、mRNA、例えば、mmRNAが、免疫細胞内で発現するmiRに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位(例えば、miR−142−3pマイクロRNA結合部位および/またはmiR−126マイクロRNA結合部位)を含み、mRNA、例えば、mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)被験体に由来する試料中の抗薬物抗体のレベルを検出するステップと;
(iii)試料中の抗薬物抗体のレベルが低下したら、被験体における、目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、被験体へと、LNP内に封入されたmRNA、例えば、mmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法を提示する。
(i)被験体へと、LNP内に封入された、目的のポリペプチドをコードするmRNA、例えば、修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を、静脈内投与するステップであり、mRNA、例えば、mmRNAが、miR−126マイクロRNA結合部位、および/または少なくとも1つのmiR−142マイクロRNA結合部位など、免疫細胞内で発現するマイクロRNA(miR)に対する、少なくとも1つの結合部位を含み、
mRNA、例えば、mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)被験体に由来する試料中の免疫細胞の活性化のレベルを検出するステップと;
(iii)試料中の免疫細胞の活性化のレベルが低下したら、被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化、および/または望ましくないサイトカインの産生を低減または阻害するように、被験体へと、LNP内に封入されたmRNA、例えば、mmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法を提示する。
本開示は、目的のポリペプチドをコードし、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位(例えば、miR−126結合部位および/またはmiR−142結合部位)を含む、単離RNA、特に、mRNA、例えば、化学修飾mRNAを提示する。他の実施形態では、本開示は、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位(例えば、miR−126結合部位および/またはmiR−142結合部位)を含むが、必ずしも、目的のポリペプチドをコードしないRNA、例えば、化学修飾RNAを提示する。後者のRNAはまた、mRNAの他の典型的な特色(下記に記載するmRNAの特色など)を欠く場合もあるが、miR−126結合部位および/またはmiR−142結合部位を含みうる。
一部の実施形態では、本開示のmRNAは、1または複数の修飾ヌクレオ塩基、修飾ヌクレオシド、または修飾ヌクレオチド(「化学修飾mRNA」と称するが、本明細書ではまた、「修飾mRNA」または「mmRNA」とも称する)を含む。一部の実施形態では、修飾mRNAは、基準の非修飾mRNAと比較した、安定性の増強、細胞内貯留、翻訳の増強、および/または、mRNAが導入される細胞の生得的免疫応答の実質的な誘導の欠如を含む有用な特性を有しうる。したがって、修飾mRNAの使用は、タンパク質産生の効率、核酸の細胞内貯留を増強しうるほか、免疫原性の低減ももたらしうる。
(a)連結ヌクレオシドの第1の領域であって、目的のポリペプチドをコードする第1の領域と;
(b)5’非翻訳領域(5’UTR)と、少なくとも1つの5’末端キャップとを含む、前記第1の領域と比べて5’側に配置される、第1のフランキング領域と;
(c)3’非翻訳領域(3’UTR)と、連結ヌクレオシドの3’テーリング配列とを含む、前記第1の領域と比べて3’側に配置される、第2のフランキング領域であって、
前記ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの化学修飾ヌクレオシドを含む第2のフランキング領域と
を含む単離ポリヌクレオチドである。
マイクロRNA(またはmiRNA)とは、19〜25ヌクレオチド長(一般に19〜23ヌクレオチド長であり、最も典型的には、22ヌクレオチド長)の非コードRNAであって、核酸分子の3’UTRに結合し、核酸分子の安定性を低減するか、または翻訳を阻害することにより、翻訳後において遺伝子発現を下方調節する非コードRNAである。本開示のmRNAは、1もしくは複数のマイクロRNA標的配列もしくはマイクロRNA標的部位、マイクロRNA結合性配列もしくはマイクロRNA結合部位、マイクロRNA配列と相補的な配列、またはマイクロRNAシード領域もしくはマイクロRNAシード配列と相補的な配列を含みうる。このような配列は、それらの内容が、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国公開第US2005/0261218号および米国公開第US2005/0059005号において教示されている、マイクロRNAなど、任意の公知のマイクロRNAに対応しうる。マイクロRNA配列は、「シード」領域または「シード」配列、すなわち、成熟マイクロRNAの2〜8位の領域内の配列であって、miRNAの標的配列に対する、完壁なワトソン−クリック型相補性を有する配列を含む。マイクロRNAのシード領域またはシード配列の塩基は、標的配列と完全な相補性を有する。マイクロRNAは、RNA転写物の領域から酵素的に導出され、自身に折り返されて、pre−miRNA(前駆体miRNA)と称することが多い短鎖ヘアピン構造を形成する。pre−miRNAは典型的に、その3’末端において、2ヌクレオチドの突出を有し、3’ヒドロキシル基および5’リン酸基を有する。この前駆体mRNAは、核内でプロセシングされ、その後、細胞質へと輸送され、そこで、DICER(RNアーゼIII酵素)によりさらにプロセシングされ、約22ヌクレオチドの成熟マイクロRNAを形成する。次いで、成熟マイクロRNAは、リボ核粒子へと組み込まれて、遺伝子サイレンシングを媒介するRNA誘導性サイレンシング複合体である、RISCを形成する。当技術分野で認識されている、成熟miRNAのための命名法は典型的に、成熟miRNAが導出されるpre−miRNAアームを指示するものであり、「5p」とは、マイクロRNAが、pre−miRNAヘアピンの5プライムアームに由来することを意味し、「3p」とは、マイクロRNAが、pre−miRNAヘアピンの3プライム末端に由来することを意味する。本明細書では、番号で言及されるmiRは、同じpre−miRNAの対向するアームに由来する、2つの成熟マイクロRNAの一方(例えば、3pマイクロRNAまたは5pマイクロRNA)を指す場合がある。本明細書で言及される全てのmiRは、3pまたは5pの呼称により特に、指定されない限り、配列ごとに、3pアームおよび5pアームの両方を含むことを意図する。
本開示のmRNAは、目的のタンパク質、典型的に、被験体における使用のための治療的特性を有するタンパク質をコードしうる。目的のタンパク質は、mRNAによりコードされうる、本質的に任意のタンパク質でありうる。特に、目的のタンパク質は、被験体における抗薬物抗体(ADA)応答を誘発するなど、免疫細胞の活性化(例えば、B細胞の活性化)を刺激し、したがって、被験体における免疫細胞の活性化を低減または阻害すること(例えば、ADA応答を低減すること)が望ましいタンパク質でありうる。多様な実施形態では、目的のタンパク質は、例えば、治療用タンパク質、サイトカイン、増殖因子、抗体、または融合タンパク質でありうる。治療用タンパク質の非限定的な例は、例えば、血液因子(因子VIIIおよび因子VIIなど)、補体因子、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)、およびMUT1を含む。サイトカインの非限定的な例は、例えば、インターロイキン、インターフェロン、ケモカイン、リンホカインなどを含む。増殖因子の非限定的な例は、エリスロポエチン、EGF、PDGF、FGF、TGF、IGF、TNF、CSF、MCSF、GMCSFなどを含む。抗体の非限定的な例は、例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、イピリムマブ、トシリズマブ、カナキヌマブ、イトリズマブ、トラロキヌマブを含む。融合タンパク質の非限定的な例は、例えば、エタネルセプト、アバタセプト、およびバラタセプトを含む。
本開示のmRNAは、例えば、被験体へと送達された場合に、それらを分解から保護するように、ナノ粒子内または他の送達ビヒクル内に製剤化することができる。例示的なナノ粒子については、Panyam, J.およびLabhasetwar, V.(2003年)、Adv. Drug Deliv. Rev.、55巻、329〜347頁;ならびにPeer, D.ら(2007年)、Nature Nanotech.、2巻、751〜760頁において記載されている。ある特定の実施形態では、本開示のRNA、例えば、mRNAを、ナノ粒子内に封入する。特定の実施形態では、ナノ粒子とは、1000nM未満であるかもしくはこれと等しいか、500nM未満であるかもしくはこれと等しいか、または100nM未満であるかもしくはこれと等しい、少なくとも1つの大きさ(例えば、直径)を有する粒子である。特定の実施形態では、ナノ粒子は、脂質を含む。脂質ナノ粒子は、リポソームおよびミセルを含むがこれらに限定されない。カチオン性脂質および/またはイオン化脂質、アニオン性脂質、中性脂質、両親媒性脂質、PEG化脂質、および/または構造的脂質を含む、多数の脂質のうちのいずれも存在しうる。このような脂質を、単独で使用することもでき、組合せで使用することもできる。特定の実施形態では、脂質ナノ粒子は、本明細書で記載される、1または複数のRNA、例えば、mRNA、例えば、目的のポリペプチドをコードし、免疫細胞内で発現するmiRに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含むmmRNAを含む。
本開示は、本明細書で記載されるmRNAまたはナノ粒子(例えば、脂質ナノ粒子)を含む医薬組成物であって、1または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせた医薬組成物を含む。特定の実施形態では、mRNAは、ナノ粒子内、例えば、脂質ナノ粒子内に存在する。特定の実施形態では、mRNAまたはナノ粒子は、医薬組成物中に存在する。多様な実施形態では、医薬組成物中に存在するmRNAを、ナノ粒子内、例えば、脂質ナノ粒子内に封入する。
本開示の方法は、少なくとも1つのmiR−126(例えば、miR−126−3p)結合部位および/またはmiR−142(例えば、miR−142−3p)結合部位の、mRNA構築物への組入れにより、mRNAベースの治療薬によりコードされる、目的のポリペプチド(例えば、治療剤)により刺激される、望ましくない免疫細胞の活性化および/またはサイトカインの産生など、mRNAベースの治療薬で処置される被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化、および/または望ましくないサイトカインの産生を低減または阻害を可能とする。一実施形態では、免疫細胞の活性化は、リンパ球の活性化である。一実施形態では、免疫細胞の活性化は、B細胞の活性化である。別の実施形態では、免疫細胞の活性化は、T細胞の活性化である。さらに他の実施形態では、免疫細胞の活性化は、マクロファージの活性化、樹状細胞の活性化、NK細胞の活性化、好塩基球の活性化、または好酸球の活性化である。
脾臓は、以前からABCに関与しているが、ABCの一因となる正確な機構は、いまだ理解されていない。脾臓は、赤脾髄(赤血球に富む)、白脾髄(リンパ球に富む)、および辺縁帯(赤脾髄と白脾髄との間、および辺縁洞の外側に配置される)から構成される。脾臓に入った抗原は、辺縁帯内に保持され、辺縁帯では、抗原と、免疫エフェクター細胞(例えば、B細胞)との間の相互作用を可能とするように、血流が低減される(Harmら、Infect. Immuno.、64巻:4220〜4225頁、1996年)。血中クリアランスの加速化における脾臓の役割は、重要であると考えられる。生体内分布データは、脂質を含む化合物または組成物(例えば、LNP)が、脾臓により取り込まれたことを裏付ける(データは示さない)。組織学的査定は、投与(例えば、IV投与)後、急速な、LNPの、辺縁帯への取込みを示す。脾臓内で、LNPは、脾臓B細胞と相互作用し、LNPに対する免疫応答の多様な要素に寄与しうる。例えば、LNPのある特定の成分(例えば、PEG成分)は、脾臓内のCD19+ B細胞と相互作用する結果として、結合、内部化、膜融合、および/またはこのような細胞の活性化をもたらす結果として、LNPの成分に特異的なIgG分子および/またはIgM分子の産生もたらすことから、例えば、LNPによる、2回目または後続の投与時における血中クリアランスの加速化をもたらしうる。
一態様では、本開示は、被験体における抗薬物抗体応答を低減または阻害する方法であって、被験体へと、目的のポリペプチドをコードする修飾メッセンジャーRNA(mmRNA)を投与するステップを含み、被験体における、目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、mmRNAが、免疫細胞内で発現するmiRに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位(例えば、miR−142−3pおよび/またはmiR−126−3p)を含み、mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む方法に関する。上記で記載した通り、多様な実施形態では、mmRNAは、免疫細胞内で発現する1または複数のmiRに対する、例えば、2つまたはそれよりも多い、1つ〜4つ、1つ、2つ、3つ、または4つの結合部位を含みうる。ある特定の実施形態では、mmRNAは、免疫細胞内で発現する少なくとも2つの異なるmiRに対する、少なくとも2つの結合部位を含む。例えば、mmRNAは、miR−142−3pに対する第1の結合部位と、免疫細胞内で発現する、異なるmiRであって、miR−155、miR−146(miR−146−3pおよび/またはmiR−146−5p)、またはmiR−126などのmiRに対する第2の結合部位とを含みうる。代替的に、mmRNAは、miR−126(例えば、miR−126−3p)に対する第1の結合部位と、免疫細胞内で発現する、異なるmiRであって、miR−142(mir−142−3pおよび/またはmiR−142−5p)、miR−155、またはmiR−146(miR−146−3pおよび/またはmiR−146−5p)などのmiRに対する第2の結合部位とを含みうる。一実施形態では、mmRNAは、miR−142−3pに対する第1の結合部位と、miR−126に対する第2の結合部位とを含む。
(i)被験体へと、LNP内に封入された、目的のポリペプチドをコードする修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を静脈内投与するステップであり、mmRNAが、免疫細胞内で発現するmiRに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位(例えば、miR−142−3pマイクロRNA結合部位および/またはmiR−126マイクロRNA結合部位)を含み、
mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)被験体に由来する試料中の抗薬物抗体のレベルを検出するステップと;
(iii)試料中の抗薬物抗体のレベルが低下したら、被験体における、目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、被験体へと、LNP内に封入されたmmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法を提示する。
(i)被験体へと、LNP内に封入されたmRNA、例えば化学修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を、静脈内投与するステップであり、mRNA、例えば、mmRNAが、少なくとも1つのmiR−126マイクロRNA結合部位、および/またはmiR−142マイクロRNA結合部位を含み、
mRNA、例えば、mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)被験体に由来する試料中の免疫細胞の活性化のレベルを検出するステップと;
(iii)試料中の免疫細胞の活性化のレベルが低下したら、被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化、または望ましくないサイトカインの産生を低減または阻害するように、被験体へと、LNP内に封入されたmRNA、例えば、mmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法を提示する。
ADAアッセイ(バイオアッセイ)を使用して、中和抗体(NAB)および非中和結合抗体(BAB)の両方についてアッセイすることができる。NABアッセイは、細胞ベースのアッセイ、例えば、細胞成長アッセイ、バイオマーカーアッセイ、遺伝子発現アッセイ、遺伝子レポーターアッセイ、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)アッセイ、補体依存性細胞傷害(CDC)アッセイなど、ならびに非細胞ベースのアッセイ、例えば、競合的リガンド結合(CLBA)アッセイ、表面プラズモン共鳴(SPR)、酵素免疫測定アッセイ(ELISA)、電気化学発光(ECL)、例えば、電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)、DELFIA(登録商標)(dissociation−enhanced lanthanide fluorescent immunoassay)、Gyros(登録商標)抗薬物抗体(ADA)イムノアッセイ、蛍光酵素イムノアッセイ(FEIA)、リストセチン誘導血小板凝集(RIPA)などの両方を含みうる。
本開示の、1または複数のRNA、例えば、mRNAを含む医薬組成物は、任意の適する経路により、被験体へと投与することができる。一部の実施形態では、本開示の組成物を、非経口経路(例えば、皮下注射法、皮内(intracutaneous)注射法、静脈内注射法、腹腔内注射法、筋内注射法、関節内注射法、動脈内注射法、滑膜内注射法、胸骨下(intrasternal)注射法、髄腔内注射法、病変内注射法、または頭蓋内注射法、ならびに任意の適する注入法)、経口経路、経皮経路または皮内(intradermal)経路、皮間経路、直腸内経路、膣内経路、局所経路(例えば、粉末、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および/またはドロップ)、経粘膜経路、経鼻経路、口腔内経路、腸内経路、硝子体内経路、腫瘍内経路、舌下経路、鼻腔内経路を含む、様々な経路のうちの1または複数により;気管内点滴、気管支内点滴、および/または吸入により;経口スプレーおよび/もしくは経口粉末、経鼻スプレー、および/もしくは経鼻エアゾールとして、ならびに/または門脈カテーテルを介して投与する。一部の実施形態では、組成物は、静脈内投与、筋内投与、皮内投与、動脈内投与、腫瘍内投与、皮下投与、または吸入により投与することができる。しかし、本開示は、薬物送達についての科学の起こりうる進歩を考慮して、任意の適切な経路による、本開示の組成物の送達を包摂する。一般に、最も適切な投与経路は、1または複数のmRNAを含む医薬組成物の性格(例えば、血流および消化管など、多様な体内環境におけるその安定性)、および患者の状態(例えば、患者が、特定の投与経路を忍容することが可能であるのかどうか)を含む、様々な因子に依存するであろう。一実施形態では、組成物を、非経口的に投与する。別の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。別の実施形態では、組成物を、腫瘍内投与する。
本開示は、以下の実施形態に関する。
(i)被験体へと、LNP内に封入された、目的のポリペプチドをコードする修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を静脈内投与するステップであり、mmRNAが、少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位を含み、
mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)被験体に由来する試料中の抗薬物抗体のレベルを検出するステップと;
(iii)試料中の抗薬物抗体のレベルが低下したら、被験体における、目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、被験体へと、LNP内に封入されたmmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法に関する。
(i)被験体へと、LNP内に封入された、目的のポリペプチドをコードする修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を静脈内投与するステップであり、mmRNAが、少なくとも1つのmiR−126マイクロRNA結合部位を含み、
mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)被験体に由来する試料中の抗薬物抗体のレベルを検出するステップと;
(iii)試料中の抗薬物抗体のレベルが低下したら、被験体における、目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、被験体へと、LNP内に封入されたmmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法に関する。
(i)被験体へと、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された化学修飾mRNAの第1の用量を、静脈内投与するステップであり、化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、
化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)被験体に由来する試料中の免疫細胞の活性化のレベルを検出するステップと;
(iii)試料中の免疫細胞の活性化のレベルが低下したら、被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化を低減または阻害するように、被験体へと、LNP内に封入された化学修飾mRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法に関する。
血中クリアランスの加速化(ABC):本明細書で使用される「血中クリアランスの加速化」または「ABC」は、ある特定の、外因的に投与される薬剤が、2回目およびその後の投与において、血液から急速にクリアランスされる現象を指す。
当業者は、規定の実験だけを使用して、本明細書で記載される本開示に従う具体的な実施形態の多くの同等物を認識または確認することが可能であろう。本開示の範囲は、以下の記載に限定されることを意図するものではなく、付属の特許請求の範囲で明示される通りである。
hEPOをコードする修飾mRNAは、非ヒト霊長動物において、抗薬物抗体(ADA)応答を誘発する
本実施例では、ヒトエリスロポエチン(hEPO)をコードするが、miR結合部位を欠く修飾mRNA(mmRNA)を、4週間の研究において、カニクイザルへと投与して、動物におけるhEPOの発現について検討した。
miR−142−3p結合部位の、mmRNAへの組込みは、コードされるタンパク質に対するADA応答を阻害する
本実施例では、miR−142−3p結合部位を、構築物の3’UTRへと組み込む、ヒトEPOコードmmRNA構築物を調製した。mmRNA構築物は、Cap 1である5’キャップ(7mG(5’)ppp(5’)NlmpNp)を含み、5−メチルシトシンおよび1−メチルシュードウリジンで全修飾され、およそ140ヌクレオチドのポリAテールを含んだ。構築物の概略図を、図2に示す。このヒトEPOコードmmRNAのヌクレオチド配列を、配列番号1(ポリAテールを伴わない)に示す。miR−142−3p結合部位を含む3’UTRのヌクレオチド配列を、配列番号2に示す。miR−142−3p結合部位のヌクレオチド配列を、配列番号3に示す。miR−142−3p結合部位の付加以外では、mmRNA構築物およびLNP調製物は、実施例1のものと同じであった。
miR−126結合部位またはmiR−142結合部位の、mmRNAへの組込みは、B細胞の活性化およびサイトカインの発現を阻害する
本実施例では、miR−142−3p結合部位もしくはmiR−126−3p結合部位、またはmiR−142−3p結合部位およびmiR−126−3p結合部位の両方を、構築物の3’UTRへと組み込む、ヒトEPOコードmmRNA構築物を調製した。mmRNA構築物を、マウスへと投与して、miR結合部位を組み込むことの、マウスにおける多様な免疫パラメータに対する効果を検討した。
miR−126結合部位および/またはmiR−142結合部位を、mmRNA構築物へと組み込む、さらなる研究
本実施例では、miR−142−3p結合部位もしくはmiR−126−3p結合部位、またはmiR−142−3p結合部位およびmiR−126−3p結合部位の両方を、構築物の3’UTRへと組み込む、ルシフェラーゼコードmmRNA構築物を調製した。mmRNA構築物を、マウスへと投与して、miR結合部位を組み込むことの、マウスにおける多様な免疫パラメータに対する効果を検討した。mmRNA構築物は、Cap 1である5’キャップ構造(7mG(5’)ppp(5’)NlmpNp)を含有し、5−メチルシトシンおよび1−メチルシュードウリジンで全修飾され、100ヌクレオチドのポリAテールを含んだ。対照mmRNA構築物は、いずれの公知のmiR結合部位の存在も欠いた。ルシフェラーゼ (Luc)をコードするmmRNA構築物を、50%のMC3、10%のDSPC、38.5%のコレステロール、1.5%のPEG−DMGを含み、N:Pを約5.5とする(値は、モル%に基づく)、MC3脂質ナノ粒子(LNP)へと製剤化した。
miR−142結合部位および/またはmiR−155結合部位を、mmRNA構築物へと組み込む、さらなる研究
本実施例では、miR−142−3p結合部位、miR−142−5p結合部位、miR−155−5p結合部位、もしくはこれらの組合せ、および/またはこれらの複数のコピーを、構築物の3’UTRへと組み込む、EPOコードmmRNA構築物を調製した。それへの結合部位の挿入をデザインしたmiR−155−5p配列は、以下:uuaaugcuaauugugauaggggu(配列番号34)の通りである。3’UTRへと挿入されるmiR−155−5p結合部位は、以下:ACCCCTATCACAATTAGCATTAA(配列番号35)の通りの配列を有する。
miR結合部位の、特定の免疫細胞集団に対する効果
本実施例では、mRNA構築物への、免疫細胞内で発現するmiR結合部位(miR−142、miR−126、またはmiR−142+miR−126の両方)の組入れの、特定の免疫細胞集団の頻度および活性化に対する効果について検討する研究を実施した。Balb/cマウスを、上記の実施例3で記載した、EPOをコードするmRNA構築物であって、miR結合部位を欠くか、またはmiR−142−3p結合部位、miR−126−3p結合部位、もしくはmiR−142−3p結合部位およびmiR−126−3p結合部位の両方を含有する構築物で処置した。マウスを、1、8、および15日目において、MC3脂質ナノ粒子へと製剤化された、0.2mg/kgのmRNA構築物により、静脈内において処置した。
miR結合部位の、IgMに対する効果
本実施例では、mRNA構築物への、免疫細胞内で発現するmiR結合部位(miR−142、miR−126、またはmiR−142+miR−126の両方)の組入れの、PEGに結合するIgM(抗PEG IgM)のレベルに対する効果について検討する研究を実施した。PEGは、mRNA構築物が封入されるLNPの成分であるので、マウスの血清中の、抗PEG IgMの存在は、LNP/mRNA組成物の血中クリアランスの加速化(ABC)に寄与する。
複数のmiR結合部位と対比した、単一のmiR結合部位の効果
本実施例では、mRNA構築物への、複数のmiR結合部位(例えば、3つのmiR結合部位を有する3X)と対比した、単一のmiR結合部位(1X)の組入れの効果について検討する研究を実施した。
5’非翻訳領域(5’UTR)内のmiR結合部位の効果
本実施例では、mRNA構築物への、mRNA構築物の5’UTR内の、3つの異なる挿入部位のうちの1つの中のmiR結合部位の組入れの効果について検討する研究を実施した。使用される5’UTR配列を、下記に示す。
Claims (153)
- 被験体における抗薬物抗体応答を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、目的のポリペプチドをコードする修飾メッセンジャーRNA(mmRNA)を投与するステップを含み、前記被験体における、前記目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、前記mmRNAが、(i)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を含み、前記mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、方法。
- 前記mmRNAを、脂質ナノ粒子内に封入して、静脈内投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記mmRNAを、毎週1回の注入により投与する、請求項2に記載の方法。
- 前記mmRNAが、5’UTR、前記目的のポリペプチドをコードする、コドン最適化オープンリーディングフレーム、(i)前記少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)前記少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)前記少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を含む3’UTR、ならびに連結されるヌクレオシドの3’テーリング領域を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記mmRNAが、コード領域に対して異種性である、5’UTRおよび3’UTRを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記mmRNAを、全修飾する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記mmRNAが、シュードウリジン(ψ)、シュードウリジン(ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、2−チオウリジン(s2U)、2−チオウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メトキシウリジン(mo5U)および5−メチルシチジン(m5C)、2’−O−メチルウリジン、2’−O−メチルウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、N6−メチルアデノシン(m6A)、またはN6−メチルアデノシン(m6A)および5−メチルシチジン(m5C)を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記mmRNAが、シュードウリジン(ψ)、N1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、2−チオウリジン、4’−チオウリジン、5−メチルシトシン、2−チオ−1−メチル−1−デアザシュードウリジン、2−チオ−1−メチルシュードウリジン、2−チオ−5−アザウリジン、2−チオジヒドロシュードウリジン、2−チオジヒドロウリジン、2−チオシュードウリジン、4−メトキシ−2−チオシュードウリジン、4−メトキシシュードウリジン、4−チオ−1−メチルシュードウリジン、4−チオシュードウリジン、5−アザウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5−メトキシウリジン、もしくは2’−O−メチルウリジン、またはこれらの組合せを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記mmRNAが、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メチルシチジン(m5C)、シュードウリジン(ψ)、α−チオグアノシン、もしくはα−チオアデノシン、またはこれらの組合せを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記目的のポリペプチドが、治療用タンパク質、サイトカイン、増殖因子、抗体、または融合タンパク質である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 脂質ナノ粒子が、リポソームである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質および/またはイオン化脂質を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記カチオン性脂質および/またはイオン化脂質が、DLin−KC2−DMAまたはDLin−MC3−DMAである、請求項12に記載の方法。
- 前記mmRNAが、配列番号3に示される配列を含む、少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mmRNAが、少なくとも2つのマイクロRNA結合部位を含み、前記マイクロRNA結合部位のうちの少なくとも1つが、miR−142−3pマイクロRNA結合部位である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mmRNAが、miR−142−3p結合部位と、miR−142−5p、miR−146−3p、miR−146−5p、miR−155、miR−126、miR−16、miR−21、miR−223、miR−24、およびmiR−27からなる群から選択される、miRに対する第2のマイクロRNA結合部位とを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記mmRNAが、配列番号26に示される配列を含む、少なくとも1つのmiR−126マイクロRNA結合部位を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mmRNAが、少なくとも2つのマイクロRNA結合部位を含み、前記マイクロRNA結合部位のうちの少なくとも1つが、miR−126マイクロRNA結合部位である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mmRNAが、miR−126結合部位と、miR−142−3p、miR−142−5p、miR−146−3p、miR−146−5p、miR−155、miR−16、miR−21、miR−223、miR−24、およびmiR−27からなる群から選択される、miRに対する第2のマイクロRNA結合部位とを含む、請求項18に記載の方法。
- mmRNA構築物が、miR−126結合部位およびmiR−142−3p結合部位を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- mmRNA構築物が、3つのmiR−142−3p結合部位を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- mmRNA構築物が、3つのmiR−126結合部位を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目的のポリペプチドをコードする、前記コドン最適化オープンリーディングフレームが、終止コドンを含み、前記(i)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を、前記終止コドンの後の、3’UTRの30〜50ヌクレオチドの中に配置する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記目的のポリペプチドをコードする、前記コドン最適化オープンリーディングフレームが、終止コドンを含み、前記(i)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を、前記終止コドンの後の、3’UTRの少なくとも50ヌクレオチドの中に配置する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(i)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を、前記mmRNA構築物の5’UTR内に配置する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 目的のポリペプチドの、被験体への反復投与後における、抗薬物抗体応答を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、LNP内に封入された、目的のポリペプチドをコードする修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を静脈内投与するステップであり、前記mmRNAが、(i)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を含み、前記mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
前記被験体における、前記目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、前記被験体へと、LNP内に封入された前記mmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法。 - 目的のポリペプチドの、被験体への反復投与後における、抗薬物抗体応答を低減または阻害する方法であって、
(i)前記被験体へと、LNP内に封入された、目的のポリペプチドをコードする修飾mRNA(mmRNA)の第1の用量を静脈内投与するステップであって、前記mmRNAが、(i)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を含み、前記mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)前記被験体に由来する試料中の抗薬物抗体のレベルを検出するステップと;
(iii)前記試料中の抗薬物抗体の前記レベルが低下したら、前記被験体における、前記目的のポリペプチドに対する抗薬物抗体応答を低減または阻害するように、前記被験体へと、LNP内に封入された前記mmRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法。 - 被験体における薬物関連毒性を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、目的のポリペプチドをコードする修飾メッセンジャーRNA(mmRNA)を投与するステップを含み、前記被験体における、前記目的のポリペプチドに対する薬物関連毒性を低減または阻害するように、前記mmRNAが、(i)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位;(ii)少なくとも1つのmiR−126結合部位;または(iii)少なくとも1つのmiR−142−3pマイクロRNA結合部位および少なくとも1つのmiR−126結合部位を含み、前記mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、方法。
- 目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を投与された被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、前記目的のポリペプチドをコードする化学修飾mRNAを投与するステップを含み、前記被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化を低減または阻害するように、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、方法。
- 望ましくない免疫細胞の活性化の低減または阻害を、前記少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を欠く化学修飾mRNAの対照投与と比較して決定する、請求項29に記載の方法。
- 前記望ましくない免疫細胞の活性化の低減または阻害が、リンパ球の活性化の低減または阻害である、請求項29に記載の方法。
- 前記リンパ球の活性化の低減または阻害が、B細胞の活性化の低減または阻害である、請求項31に記載の方法。
- B細胞の活性化の低減または阻害を、CD19+CD86+CD69+B細胞の頻度により決定する、請求項32に記載の方法。
- 前記望ましくない免疫細胞の活性化の低減または阻害が、サイトカイン産生の低減または阻害を引き起こす、請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫細胞の活性化を、前記化学修飾mRNAによりコードされる、前記目的のポリペプチドの発現の、対応する減少を伴わずに減少させる、請求項29から34のいずれか一項に記載の方法。
- 目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を投与された被験体における、望ましくないサイトカインの産生を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、前記目的のポリペプチドをコードする化学修飾mRNAを投与するステップを含み、前記被験体における、望ましくないサイトカインの産生を低減または阻害するように、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、方法。
- 望ましくないサイトカインの産生の低減または阻害を、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、前記少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を欠く化学修飾mRNAの対照投与と比較して決定する、請求項36に記載の方法。
- 前記サイトカインの産生の低減または阻害が、インターロイキン6(IL−6)、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、またはインターフェロンγ(IFN−γ)の産生の低減または阻害である、請求項36に記載の方法。
- 前記サイトカインの産生の低減または阻害が、インターロイキン6(IL−6)の産生の低減または阻害である、請求項36に記載の方法。
- サイトカインの産生を、前記化学修飾mRNAによりコードされる、前記目的のポリペプチドの発現の、対応する減少を伴わずに減少させる、請求項36から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAを、脂質ナノ粒子内に封入して、静脈内投与する、請求項29から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAを、毎週1回の注入により投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、5’UTR、前記目的のポリペプチドをコードする、コドン最適化オープンリーディングフレーム、前記少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含む3’UTR、および連結されるヌクレオシドの3’テーリング領域を含む、請求項29から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、前記オープンリーディングフレームに対して異種性である、5’UTRおよび3’UTRを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記mRNAを、全修飾する、請求項29から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAが、シュードウリジン(ψ)、シュードウリジン(ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、2−チオウリジン(s2U)、2−チオウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メトキシウリジン(mo5U)および5−メチルシチジン(m5C)、2’−O−メチルウリジン、2’−O−メチルウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、N6−メチルアデノシン(m6A)、またはN6−メチルアデノシン(m6A)および5−メチルシチジン(m5C)を含む、請求項29から45のいずれかに記載の方法。
- 前記mRNAが、シュードウリジン(ψ)、N1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、2−チオウリジン、4’−チオウリジン、5−メチルシトシン、2−チオ−1−メチル−1−デアザシュードウリジン、2−チオ−1−メチルシュードウリジン、2−チオ−5−アザウリジン、2−チオジヒドロシュードウリジン、2−チオジヒドロウリジン、2−チオシュードウリジン、4−メトキシ−2−チオシュードウリジン、4−メトキシシュードウリジン、4−チオ−1−メチルシュードウリジン、4−チオシュードウリジン、5−アザウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5−メトキシウリジン、もしくは2’−O−メチルウリジン、またはこれらの組合せを含む、請求項29から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAが、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メチルシチジン(m5C)、シュードウリジン(ψ)、α−チオグアノシン、もしくはα−チオアデノシン、またはこれらの組合せを含む、請求項29から47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、骨髄系細胞内で発現するマイクロRNAに結合する、請求項29から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、形質細胞様樹状細胞内で発現するマイクロRNAに結合する、請求項29から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、マクロファージ内で発現するマイクロRNAに結合する、請求項29から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、miR−126マイクロRNA結合部位である、請求項29から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−126マイクロRNA結合部位が、配列番号26に示される配列を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、miR−142マイクロRNA結合部位である、請求項29から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−142マイクロRNA結合部位が、配列番号3に示される配列を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、miR−155マイクロRNA結合部位である、請求項29から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−155マイクロRNA結合部位が、配列番号35に示される配列を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記目的のポリペプチドが、治療用タンパク質、サイトカイン、増殖因子、抗体、または融合タンパク質である、請求項29から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、少なくとも2つのマイクロRNA結合部位を含む、請求項29から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位のうちの少なくとも1つが、miR−126マイクロRNA結合部位である、請求項59に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、miR−126結合部位と、miR−142−3p、miR−142−5p、miR−146−3p、miR−146−5p、miR−155、miR−16、miR−21、miR−223、miR−24、およびmiR−27からなる群から選択される、miRに対する第2のマイクロRNA結合部位とを含む、請求項60に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、miR−126結合部位およびmiR−142結合部位を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記脂質ナノ粒子が、リポソームである、請求項41に記載の方法。
- 前記脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質および/またはイオン化脂質を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記カチオン性脂質および/またはイオン化脂質が、DLin−KC2−DMAまたはDLin−MC3−DMAである、請求項64に記載の方法。
- 目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を投与された被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された化学修飾mRNAの第1の用量を、静脈内投与するステップであり、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
前記被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化を低減または阻害するように、前記被験体へと、LNP内に封入された前記化学修飾mRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法。 - 目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)の、被験体への反復投与後の前記被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化を低減または阻害する方法であって、
(i)前記被験体へと、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された化学修飾mRNAの第1の用量を、静脈内投与するステップであり、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、
前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
(ii)前記被験体に由来する試料中の免疫細胞の活性化のレベルを検出するステップと;
(iii)前記試料中の免疫細胞の活性化の前記レベルが低下したら、前記被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化を低減または阻害するように、前記被験体へと、LNP内に封入された前記化学修飾mRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法。 - 前記望ましくない免疫細胞の活性化の低減または阻害が、B細胞の活性化の低減または阻害である、請求項66または67に記載の方法。
- 前記望ましくない免疫細胞の活性化の低減または阻害が、サイトカインの産生の低減または阻害を引き起こす、請求項66または67に記載の方法。
- 脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を反復投与された被験体における、血中クリアランスの加速化を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、前記目的のポリペプチドをコードする化学修飾mRNAを投与するステップを含み、反復投与後の前記被験体における血中クリアランスの加速化を低減または阻害するように、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、方法。
- 脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を投与された被験体における、血中クリアランスの加速化を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された化学修飾mRNAの第1の用量を、静脈内投与するステップであり、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、ステップと;
前記被験体における血中クリアランスの加速化を低減または阻害するように、前記被験体へと、LNP内に封入された前記化学修飾mRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法。 - 脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、前記目的のポリペプチドをコードするmRNAが、B細胞を活性化させず、かつ/または前記LNPに結合することが可能なIgM分子の産生を誘導しない、請求項70から71のいずれか一項に記載の方法。
- 血中クリアランスの加速化の低減または阻害を、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、前記少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を欠く化学修飾mRNAの対照投与と比較して決定する、請求項70から72のいずれか一項に記載の方法。
- 血中クリアランスの加速化を、前記化学修飾mRNAによりコードされる、前記目的のポリペプチドの発現の、対応する低下または阻害を伴わずに低減または阻害する、請求項70から73のいずれか一項に記載の方法。
- 2回にわたる連続投与の間の間隔が、2週間未満である、請求項70から74のいずれか一項に記載の方法。
- 2回にわたる連続投与の間の間隔が、1週間未満である、請求項75に記載の方法。
- 脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を反復投与された被験体における、ポリエチレングリコール(PEG)を認識するIgM分子の産生を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、前記目的のポリペプチドをコードする化学修飾mRNAを投与するステップを含み、反復投与後の前記被験体における、PEGを認識するIgM分子の産生を低減または阻害するように、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、方法。
- 脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された、目的のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNA(mRNA)を投与された被験体における、ポリエチレングリコール(PEG)を認識するIgM分子の産生を低減または阻害する方法であって、前記被験体へと、脂質ナノ粒子(LNP)内に封入された化学修飾mRNAの第1の用量を、静脈内投与するステップであり、前記化学修飾mRNAが、免疫細胞内で発現するマイクロRNAに対する、少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含み、前記化学修飾mRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含むステップと;
前記被験体における、PEGを認識するIgM分子の産生を低減または阻害するように、前記被験体へと、LNP内に封入された前記化学修飾mRNAの第2の用量を、静脈内投与するステップと
を含む方法。 - 前記化学修飾mRNAが、5’UTR、前記目的のポリペプチドをコードする、コドン最適化オープンリーディングフレーム、前記少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を含む3’UTR、および連結されるヌクレオシドの3’テーリング領域を含む、請求項70から78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、前記オープンリーディングフレームに対して異種性である、5’UTRおよび3’UTRを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記mRNAを、全修飾する、請求項70から80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAが、シュードウリジン(ψ)、シュードウリジン(ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、2−チオウリジン(s2U)、2−チオウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メトキシウリジン(mo5U)および5−メチルシチジン(m5C)、2’−O−メチルウリジン、2’−O−メチルウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、N6−メチルアデノシン(m6A)、またはN6−メチルアデノシン(m6A)および5−メチルシチジン(m5C)を含む、請求項70から81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAが、シュードウリジン(ψ)、N1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、2−チオウリジン、4’−チオウリジン、5−メチルシトシン、2−チオ−1−メチル−1−デアザシュードウリジン、2−チオ−1−メチルシュードウリジン、2−チオ−5−アザウリジン、2−チオジヒドロシュードウリジン、2−チオジヒドロウリジン、2−チオシュードウリジン、4−メトキシ−2−チオシュードウリジン、4−メトキシシュードウリジン、4−チオ−1−メチルシュードウリジン、4−チオシュードウリジン、5−アザウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5−メトキシウリジン、もしくは2’−O−メチルウリジン、またはこれらの組合せを含む、請求項70から82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記mRNAが、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メチルシチジン(m5C)、シュードウリジン(ψ)、α−チオグアノシン、もしくはα−チオアデノシン、またはこれらの組合せを含む、請求項70から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、骨髄系細胞内で発現するマイクロRNAに結合する、請求項70から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、miR−142マイクロRNA結合部位である、請求項70から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−142マイクロRNA結合部位が、配列番号3に示される配列を含む、請求項86に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、形質細胞様樹状細胞内で発現するマイクロRNAに結合する、請求項70から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、miR−126マイクロRNA結合部位である、請求項70から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−126マイクロRNA結合部位が、配列番号26に示される配列を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、マクロファージ内で発現するマイクロRNAに結合する、請求項70から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位が、miR−155マイクロRNA結合部位である、請求項70から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−155マイクロRNA結合部位が、配列番号35に示される配列を含む、請求項92に記載の方法。
- 前記目的のポリペプチドが、治療用タンパク質、サイトカイン、増殖因子、抗体、または融合タンパク質である、請求項70から93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、少なくとも2つのマイクロRNA結合部位を含む、請求項70から94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロRNA結合部位のうちの少なくとも1つが、miR−126マイクロRNA結合部位である、請求項95に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、miR−126結合部位と、miR−142−3p、miR−142−5p、miR−146−3p、miR−146−5p、miR−155、miR−16、miR−21、miR−223、miR−24、およびmiR−27からなる群から選択される、miRに対する第2のマイクロRNA結合部位とを含む、請求項96に記載の方法。
- 前記化学修飾mRNAが、miR−126結合部位およびmiR−142結合部位を含む、請求項96に記載の方法。
- 前記脂質ナノ粒子が、リポソームである、請求項70から98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質および/またはイオン化脂質を含む、請求項70から98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カチオン性脂質および/またはイオン化脂質が、DLin−KC2−DMAまたはDLin−MC3−DMAである、請求項100に記載の方法。
- 目的のポリペプチドをコードする修飾メッセンジャーRNA(mmRNA)であって、前記mmRNAが、少なくとも2つの異なるマイクロRNA(miR)結合部位を含み、前記マイクロRNAが、造血系免疫細胞内で、またはTLR7および/もしくはTLR8を発現し、炎症促進性のサイトカインおよび/もしくはケモカインを分泌する細胞内で発現され、前記mmRNAが、1または複数の修飾ヌクレオ塩基を含む、mmRNA。
- 前記造血系免疫細胞が、T細胞、B細胞、またはNK細胞などのリンパ系細胞である、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記造血系免疫細胞が、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、樹状細胞、巨核球、または血小板などの骨髄系細胞である、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記造血系免疫細胞が、造血前駆細胞である、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記TLR7および/もしくはTLR8を発現し、炎症促進性のサイトカインおよび/もしくはケモカインを分泌する細胞が、内皮細胞である、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNAが、同じ目的の細胞型内または異なる目的の細胞型内で夥多である、請求項102から106のいずれか一項に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNAが、複数の目的の細胞型内で夥多である、請求項102から106のいずれか一項に記載のmmRNA。
- 前記mmRNAが、造血系免疫細胞内で夥多なマイクロRNAの少なくとも1つの第1のマイクロRNA結合部位および、内皮細胞内で夥多なマイクロRNAの少なくとも1つの第2のマイクロRNA結合部位を含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記mmRNAが、B細胞内で夥多なマイクロRNAの少なくとも1つの第1のマイクロRNA結合部位と、内皮細胞内で夥多なマイクロRNAの、少なくとも1つの第2のマイクロRNA結合部位とを含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記mmRNAが、形質細胞様樹状細胞内で夥多なマイクロRNAの、少なくとも1つの第1のマイクロRNA結合部位と、内皮細胞内で夥多なマイクロRNAの、少なくとも1つの第2のマイクロRNA結合部位とを含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 第1のマイクロRNA結合部位の複数のコピーと、第2のマイクロRNA結合部位の少なくとも1つのコピーとを含む、請求項102から111のいずれか一項に記載のmmRNA。
- 前記第1のマイクロRNA結合部位の2つのコピーを含む、請求項112に記載のmmRNA。
- 同じマイクロRNAの第1のマイクロRNA結合部位および第2のマイクロRNA結合部位を含む、請求項102から111のいずれか一項に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNA結合部位が、同じマイクロRNAの3pアームおよび5pアームのものである、請求項114に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNAが、miR−126、miR−142、miR−144、miR−146、miR−150、miR−155、miR−16、miR−21、miR−223、miR−24、miR−27、およびmiR−26aからなる群から選択される、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNAが、miR126−3p、miR−142−3p、miR−142−5p、およびmiR−155からなる群から選択される、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのマイクロRNA結合部位が、miR−126結合部位である、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのマイクロRNA結合部位が、miR−142結合部位である、請求項102に記載のmmRNA。
- 1つのマイクロRNA結合部位が、miR−126結合部位であり、前記第2のマイクロRNA結合部位が、miR−142−3p、miR−142−5p、miR−146−3p、miR−146−5p、miR−155、miR−16、miR−21、miR−223、miR−24、およびmiR−27からなる群から選択されるマイクロRNAに対するものである、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのmiR−126−3p結合部位と、少なくとも1つのmiR−142−3p結合部位とを含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのmiR−142−3p結合部位と、少なくとも1つのmiR−142−5p結合部位とを含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも3つの異なるマイクロRNA結合部位を含み、前記マイクロRNA結合部位のうちの少なくとも1つが、miR−126結合部位である、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも3つの異なるマイクロRNA結合部位を含み、前記マイクロRNA結合部位のうちの少なくとも1つが、miR−142結合部位である、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのmiR−126−3p結合部位と、少なくとも1つのmiR−142−3pと、miR−146−3p、miR−146−5p、miR−155、miR−16、miR−21、miR−223、miR−24、およびmiR−27からなる群から選択されるマイクロRNAに対する第3のマイクロRNA結合部位とを含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのmiR−126−3p結合部位と、少なくとも1つのmiR−142−3p結合部位と、少なくとも1つのmiR−155結合部位とを含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのmiR−126−3p結合部位と、少なくとも1つのmiR−142−3p結合部位と、少なくとも1つのmiR−142−5p結合部位と、少なくとも1つのmiR−155結合部位とを含む、請求項102に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNA結合部位を、前記mmRNAの前記5’UTR内、3’UTR内、または前記5’UTR内および3’UTR内の両方に配置した、先行する請求項のいずれかに記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNA結合部位を、前記mmRNAの前記3’UTR内に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNA結合部位を、前記mmRNAの前記5’UTR内に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 前記マイクロRNA結合部位を、前記mmRNAの前記5’UTR内および3’UTR内の両方に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を、前記mmRNAのコード領域の終止コドンと直に隣接する前記3’UTR内に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を、前記mmRNAのコード領域の終止コドンの70〜80塩基下流の前記3’UTR内に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を、前記mmRNAのコード領域の開始コドンに直に先行する前記5’UTR内に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を、前記mmRNAのコード領域の開始コドンに15〜20ヌクレオチド先行する前記5’UTR内に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 少なくとも1つのマイクロRNA結合部位を、前記mmRNAのコード領域の開始コドンに70〜80ヌクレオチド先行する前記5’UTR内に配置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 互いと直に隣接するか、または5ヌクレオチド未満、5〜10、10〜15、もしくは15〜20ヌクレオチドのスペーサーを伴って位置する、同じマイクロRNA結合部位の複数のコピーを含む、請求項128に記載のmmRNA。
- 前記3’UTR内に配置された、同じマイクロRNA結合部位の複数のコピーを含み、前記第1のマイクロRNA結合部位が、終止コドンと直に隣接して位置し、前記第2のマイクロRNA結合部位および第3のマイクロRNA結合部位が、前記第1のマイクロRNA結合部位の30〜40塩基下流に位置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 前記3’UTR内に配置された、第1のマイクロRNA結合部位の2つのコピーと、第2のマイクロRNA結合部位の1つのコピーとを含み、前記第1のマイクロRNA結合部位の前記第1のコピーが、終止コドンと直に隣接して位置し、前記第2のマイクロRNA結合部位が、前記第1のマイクロRNA結合部位の前記第1のコピーの30〜40塩基下流に位置し、前記第1のマイクロRNA結合部位の前記第2のコピーが、前記第2のマイクロRNA結合部位の30〜40塩基下流に位置する、請求項128に記載のmmRNA。
- 前記mmRNAが全修飾された、先行する請求項のいずれかに記載のmmRNA。
- シュードウリジン(ψ)、シュードウリジン(ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、1−メチルシュードウリジン(m1ψ)および5−メチルシチジン(m5C)、2−チオウリジン(s2U)、2−チオウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メトキシウリジン(mo5U)および5−メチルシチジン(m5C)、2’−O−メチルウリジン、2’−O−メチルウリジンおよび5−メチルシチジン(m5C)、N6−メチルアデノシン(m6A)、またはN6−メチルアデノシン(m6A)および5−メチルシチジン(m5C)を含む、先行する請求項のいずれかに記載のmmRNA。
- シュードウリジン(ψ)、N1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、2−チオウリジン、4’−チオウリジン、5−メチルシトシン、2−チオ−1−メチル−1−デアザシュードウリジン、2−チオ−1−メチルシュードウリジン、2−チオ−5−アザウリジン、2−チオジヒドロシュードウリジン、2−チオジヒドロウリジン、2−チオシュードウリジン、4−メトキシ−2−チオシュードウリジン、4−メトキシシュードウリジン、4−チオ−1−メチルシュードウリジン、4−チオシュードウリジン、5−アザウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5−メトキシウリジン、もしくは2’−O−メチルウリジン、またはこれらの組合せを含む、先行する請求項のいずれかに記載のmmRNA。
- 1−メチルシュードウリジン(m1ψ)、5−メトキシウリジン(mo5U)、5−メチルシチジン(m5C)、シュードウリジン(ψ)、α−チオグアノシン、もしくはα−チオアデノシン、またはこれらの組合せを含む、先行する請求項のいずれかに記載のmmRNA。
- 前記目的のポリペプチドが、治療用タンパク質、サイトカイン、増殖因子、抗体、または融合タンパク質である、先行する請求項のいずれかに記載のmmRNA。
- 先行する請求項のいずれかに記載のmmRNAを含む、脂質ナノ粒子。
- リポソームを含む、請求項145に記載の脂質ナノ粒子。
- カチオン性脂質および/またはイオン化脂質を含む、請求項145に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記カチオン性脂質および/またはイオン化脂質が、DLin−KC2−DMAまたはDLin−MC3−DMAである、請求項147に記載の脂質ナノ粒子。
- 請求項102から144のいずれか一項に記載のmmRNA、または請求項145から148のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 抗薬物抗体応答の低減もしくは阻害、または薬物関連毒性の阻害を必要とする被験体における、抗薬物抗体応答の低減もしくは阻害、または薬物関連毒性の阻害における使用のための、請求項102から144のいずれか一項に記載のmmRNA、請求項145から148のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子、または請求項149に記載の医薬組成物。
- 望ましくない免疫細胞の活性化の低減もしくは阻害、または望ましくないサイトカインの産生の低減もしくは阻害を必要とする被験体における、望ましくない免疫細胞の活性化の低減もしくは阻害、または望ましくないサイトカインの産生の低減もしくは阻害における使用のための、請求項102から144のいずれか一項に記載のmmRNA、請求項145から148のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子、または請求項149に記載の医薬組成物。
- 血中クリアランスの加速化の低減または阻害を必要とする被験体における、血中クリアランスの加速化の低減または阻害における使用のための、請求項102から144のいずれか一項に記載のmmRNA、請求項145から148のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子、または請求項149に記載の医薬組成物。
- ポリエチレングリコール(PEG)を認識するIgM分子の産生の低減または阻害を必要とする被験体における、ポリエチレングリコール(PEG)を認識するIgM分子の産生の低減または阻害における使用のための、請求項102から144のいずれか一項に記載のmmRNA、請求項145から148のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子、または請求項149に記載の医薬組成物。
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US20190298657A1 (en) * | 2016-05-18 | 2019-10-03 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides Encoding Acyl-CoA Dehydrogenase, Very Long-Chain for the Treatment of Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency |
GB201612214D0 (en) * | 2016-07-14 | 2016-08-31 | Univ Oxford Innovation Ltd | Method |
WO2018053209A1 (en) | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Modernatx, Inc. | High purity rna compositions and methods for preparation thereof |
CA3041307A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Giuseppe Ciaramella | Human cytomegalovirus vaccine |
US10925958B2 (en) | 2016-11-11 | 2021-02-23 | Modernatx, Inc. | Influenza vaccine |
US11103578B2 (en) | 2016-12-08 | 2021-08-31 | Modernatx, Inc. | Respiratory virus nucleic acid vaccines |
WO2018111967A1 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Modernatx, Inc. | Rna affinity purification |
WO2018151816A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Modernatx, Inc. | High potency immunogenic compositions |
WO2018170260A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Respiratory syncytial virus vaccine |
US11045540B2 (en) | 2017-03-15 | 2021-06-29 | Modernatx, Inc. | Varicella zoster virus (VZV) vaccine |
WO2018170256A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus vaccine |
WO2018170245A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Broad spectrum influenza virus vaccine |
WO2018170347A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Zoonotic disease rna vaccines |
MA48047A (fr) * | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Modernatx Inc | Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée |
JP7285220B2 (ja) * | 2017-05-18 | 2023-06-01 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 連結したインターロイキン-12(il12)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子 |
MA49421A (fr) | 2017-06-15 | 2020-04-22 | Modernatx Inc | Formulations d'arn |
WO2019013294A1 (ja) * | 2017-07-12 | 2019-01-17 | 国立大学法人京都大学 | 高発現性mRNAスイッチ |
CN111212905A (zh) | 2017-08-18 | 2020-05-29 | 摩登纳特斯有限公司 | Rna聚合酶变体 |
MA49922A (fr) | 2017-08-18 | 2021-06-02 | Modernatx Inc | Procédés pour analyse par clhp |
EP3668977A4 (en) | 2017-08-18 | 2021-04-21 | Modernatx, Inc. | HPLC ANALYTICAL PROCESSES |
WO2019046809A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Modernatx, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES |
GB201714430D0 (en) * | 2017-09-07 | 2017-10-25 | Micol Romain | Compositions and processes for targeted delivery and expression and modulation of therapeutic components in tissue |
EP3681514A4 (en) | 2017-09-14 | 2021-07-14 | ModernaTX, Inc. | RNA VACZINE AGAINST ZIKA VIRUS |
MA50802A (fr) * | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour des sous-unités alpha et bêta de propionyl-coa carboxylase pour le traitement de l'acidémie propionique |
JP7423521B2 (ja) * | 2017-11-22 | 2024-01-29 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | フェニルケトン尿症の治療用のフェニルアラニンヒドロキシラーゼをコードするポリヌクレオチド |
JP7333563B2 (ja) | 2018-01-18 | 2023-08-25 | イーザアールエヌーエー イムノセラピーズ エンヴェー | 脂質ナノ粒子 |
MA54676A (fr) | 2018-01-29 | 2021-11-17 | Modernatx Inc | Vaccins à base d'arn contre le vrs |
EP3781591A1 (en) * | 2018-04-17 | 2021-02-24 | CureVac AG | Novel rsv rna molecules and compositions for vaccination |
US11351242B1 (en) | 2019-02-12 | 2022-06-07 | Modernatx, Inc. | HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition |
AU2020224103A1 (en) | 2019-02-20 | 2021-09-16 | Modernatx, Inc. | Rna polymerase variants for co-transcriptional capping |
US11851694B1 (en) | 2019-02-20 | 2023-12-26 | Modernatx, Inc. | High fidelity in vitro transcription |
EP3965830A1 (en) * | 2019-05-07 | 2022-03-16 | ModernaTX, Inc. | Differentially expressed immune cell micrornas for regulation of protein expression |
JP2022548312A (ja) | 2019-09-19 | 2022-11-17 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 治療剤の細胞内送達のための頭部基脂質化合物及び組成物 |
KR20220101077A (ko) | 2019-09-19 | 2022-07-19 | 모더나티엑스, 인크. | 치료제의 세포내 전달을 위한 분지형 꼬리 지질 화합물 및 조성물 |
KR20220101076A (ko) | 2019-09-19 | 2022-07-19 | 모더나티엑스, 인크. | 치료 제제의 세포내 전달을 위한 카르보네이트 함유 지질 화합물 및 조성물 |
WO2021155274A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Modernatx, Inc. | Methods of preparing lipid nanoparticles |
EP4138897A1 (en) | 2020-04-22 | 2023-03-01 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
IL300404A (en) | 2020-08-06 | 2023-04-01 | Modernatx Inc | Methods for preparing fat nanoparticles |
US11406703B2 (en) | 2020-08-25 | 2022-08-09 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
US11524023B2 (en) | 2021-02-19 | 2022-12-13 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same |
CA3214481A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
CA3171589A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-03 | Moritz THRAN | Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression |
WO2023107400A1 (en) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Ohio State Innovation Foundation | Diamino lipid (dal) compounds and pharmaceutical compositions comprising an immunotherapeutic agent |
AR127892A1 (es) | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Modernatx Inc | Compuestos y composiciones para la administración de agentes terapéuticos |
TW202333654A (zh) | 2021-12-16 | 2023-09-01 | 美商現代公司 | 用於製備脂質奈米顆粒之方法 |
WO2023193002A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Modernatx, Inc. | Cross mixers for lipid nanoparticle production, and methods of operating the same |
WO2024002985A1 (en) | 2022-06-26 | 2024-01-04 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
WO2024026487A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle compositions comprising phospholipid derivatives and related uses |
WO2024026482A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle compositions comprising surface lipid derivatives and related uses |
WO2024026475A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Modernatx, Inc. | Compositions for delivery to hematopoietic stem and progenitor cells (hspcs) and related uses |
WO2024091918A2 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Modernatx, Inc. | Methods of lipid nanoparticle production in cross-mixers |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008541737A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | サウザーン アデレード ヘルス サービス−ファインダーズ メディカル センター | マイクロrna発現の変化した細胞を標的とすること |
JP2013500704A (ja) * | 2009-07-31 | 2013-01-10 | エスリス ゲーエムベーハー | タンパク質発現用未修飾および修飾ヌクレオチドの組み合わせを有するrna |
WO2014081507A1 (en) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Terminally modified rna |
JP2014523411A (ja) * | 2011-06-08 | 2014-09-11 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2015501844A (ja) * | 2011-12-16 | 2015-01-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物 |
Family Cites Families (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
WO1999014346A2 (en) | 1997-09-19 | 1999-03-25 | Sequitur, Inc. | SENSE mRNA THERAPY |
US6310197B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-10-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Translation enhancer element of the human amyloid precursor protein gene |
US7655777B2 (en) | 1997-11-24 | 2010-02-02 | Monsanto Technology Llc | Nucleic acid molecules associated with the tocopherol pathway |
WO2001055369A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | The Scripps Research Institute | Synthetic internal ribosome entry sites and methods of identifying same |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
AU2002311869A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-11 | Sunnybrook And Women's College Health Sciences Centre | Breast cancer-associated genes and uses thereof |
EP2842964A1 (de) | 2001-06-05 | 2015-03-04 | Curevac GmbH | Virtuelles Verfahren zur Ermittlung einer modifzierten mRNA-Sequenz |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
SE0201907D0 (sv) | 2002-06-19 | 2002-06-19 | Atos Medical Ab | Plaster for tracheostoma valves |
EP1572242B1 (en) | 2002-12-13 | 2014-04-16 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
WO2004076622A2 (en) | 2003-02-10 | 2004-09-10 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Regulation of gene expression by dna interference |
GB0316089D0 (en) | 2003-07-09 | 2003-08-13 | Xo Bioscience Ltd | Differentiation method |
US7683036B2 (en) | 2003-07-31 | 2010-03-23 | Regulus Therapeutics Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs |
DE10335833A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Curevac Gmbh | Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie |
AU2006237317B8 (en) | 2005-04-19 | 2011-05-12 | Basf Plant Science Gmbh | Improved methods controlling gene expression |
DE102005023170A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
BRPI0611373A2 (pt) | 2005-05-24 | 2010-08-31 | Monsanto Technology Llc | aperfeicoamento da compatibilidade de herbicida |
CN101287834B (zh) | 2005-05-27 | 2016-11-09 | 圣拉法埃莱医院有限公司 | 基因载体 |
EP3611266B1 (en) | 2005-08-23 | 2022-11-09 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Rna containing modified nucleosides and methods of use thereof |
US9012219B2 (en) | 2005-08-23 | 2015-04-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA preparations comprising purified modified RNA for reprogramming cells |
AU2006283077B2 (en) | 2005-08-24 | 2012-06-28 | The Scripps Research Institute | Translation Enhancer-Element dependent vector systems |
DE102005046490A1 (de) | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen |
WO2007044627A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Compositions and methods for delivery of interfering rna |
ES2377884T3 (es) | 2005-11-04 | 2012-04-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores |
US8603457B2 (en) | 2005-12-02 | 2013-12-10 | University Of Rochester | Nonsense suppression and genetic codon alteration by targeted modification |
US20070281336A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-12-06 | Epicentre Technologies | Kits and methods for generating 5' capped RNA |
DE102006051516A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Curevac Gmbh | (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins |
US20110045022A1 (en) | 2006-12-06 | 2011-02-24 | Theodore Tsai | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
WO2008140615A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-11-20 | Novozymes, Inc. | Modified messenger rna stabilizing sequences for expressing genes in bacterial cells |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
WO2008091799A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Cell-based methods for identifying inhibitors of parkinson's disease-associated lrrk2 mutants |
EP2173872B1 (en) | 2007-06-29 | 2014-04-02 | CellScript, Inc. | Copy dna and sense rna |
WO2009015071A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Dharmacon, Inc. | Screening of micro-rna cluster inhibitor pools |
US20130108663A1 (en) | 2007-09-14 | 2013-05-02 | Vrije Universiteit Brussel | Enhancing the t-cell stimulatory capacity of human antigen presenting cells in vitro and in vivo and their use in vaccination |
WO2009039198A2 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Generation of hyperstable mrnas |
WO2009042971A2 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Intrexon Corporation | Synthetic 5'utrs, expression vectors, and methods for increasing transgene expression |
JP5405312B2 (ja) * | 2007-11-22 | 2014-02-05 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 低分子rnaによる細胞または人工細胞モデルでの翻訳制御システム |
SG188866A1 (en) | 2007-12-11 | 2013-04-30 | Scripps Research Inst | Compositions and methods related to mrna translational enhancer elements |
EP2072618A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-24 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Use of RNA for reprogramming somatic cells |
US20100297750A1 (en) | 2008-01-24 | 2010-11-25 | Toru Natsume | Polynucleotide or analogue thereof, and gene expression regulation method using the polynucleotide or the analogue thereof |
WO2010051048A1 (en) | 2008-02-20 | 2010-05-06 | The Wistar Institute | Microrna modulators and method for identifying and using the same |
US8506966B2 (en) | 2008-02-22 | 2013-08-13 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
US20120027813A1 (en) | 2008-02-22 | 2012-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use |
HUE034483T2 (en) | 2008-04-15 | 2018-02-28 | Protiva Biotherapeutics Inc | New lipid preparations for introducing a nucleic acid |
WO2009127230A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Curevac Gmbh | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION |
US9394538B2 (en) | 2008-05-07 | 2016-07-19 | Shi-Lung Lin | Development of universal cancer drugs and vaccines |
PL215513B1 (pl) | 2008-06-06 | 2013-12-31 | Univ Warszawski | Nowe boranofosforanowe analogi dinukleotydów, ich zastosowanie, czasteczka RNA, sposób otrzymywania RNA oraz sposób otrzymywania peptydów lub bialka |
US20110250237A1 (en) | 2008-07-15 | 2011-10-13 | O'hagan Derek | Immunogenic amphipathic peptide compositions |
WO2010017510A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | University Of Southern California | A system for synergistic expression of multiple small functional rna elements |
WO2010027903A2 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Lung cancer diagnosis |
CA2984026C (en) | 2008-10-09 | 2020-02-11 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
JP5747282B2 (ja) | 2008-11-10 | 2015-07-15 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイションTekmira Pharmaceuticals Corporation | 治療薬を送達するための新規な脂質及び組成物 |
WO2010055413A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Gene vector for inducing transgene-specific immune tolerance |
EP3243504A1 (en) | 2009-01-29 | 2017-11-15 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved lipid formulation |
JP5735927B2 (ja) | 2009-02-24 | 2015-06-17 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | タンパク質生産の増強のためのmRNAの一次構造の再操作 |
US10837020B2 (en) | 2009-04-22 | 2020-11-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Innate immune suppression enables repeated delivery of long RNA molecules |
US10287579B2 (en) | 2009-04-30 | 2019-05-14 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Gene vector |
CN105903022A (zh) | 2009-05-05 | 2016-08-31 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 脂质组合物 |
PT3431076T (pt) | 2009-06-10 | 2021-10-26 | Arbutus Biopharma Corp | Formulação lipídica melhorada |
US20110300205A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-12-08 | Novartis Ag | Self replicating rna molecules and uses thereof |
JP2014501097A (ja) | 2009-07-06 | 2014-01-20 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 生物由来物質の産生を高めるための組成物及び方法 |
EP2281579A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-09 | BioNTech AG | Vaccine composition comprising 5'-Cap modified RNA |
SI2506857T1 (en) | 2009-12-01 | 2018-08-31 | Translate Bio, Inc. | Delivery of mRNA for the enrichment of proteins and enzymes in human genetic diseases |
DE102009056884B4 (de) | 2009-12-03 | 2021-03-18 | Novartis Ag | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
US20130189741A1 (en) | 2009-12-07 | 2013-07-25 | Cellscript, Inc. | Compositions and methods for reprogramming mammalian cells |
WO2011071936A2 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Gary Dahl | Compositions and methods for reprogramming eukaryotic cells |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
EP2336354A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-22 | Roche Diagnostics GmbH | A method for the detection of a RNA molecule, a kit and a use related thereof |
EP2338520A1 (de) | 2009-12-21 | 2011-06-29 | Ludwig Maximilians Universität | Konjugat mit Zielfindungsligand und dessen Verwendung |
CA2785492C (en) | 2009-12-23 | 2018-07-24 | Novartis Ag | Lipids, lipid compositions, and methods of using them |
WO2011088309A1 (en) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Regulus Therapeutics Inc. | Microrna compositions and methods |
US20110247090A1 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Intrexon Corporation | Synthetic 5'UTRs, Expression Vectors, and Methods for Increasing Transgene Expression |
WO2011127316A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Novartis Ag | Method for generating a parvovirus b19 virus-like particle |
US20130071430A1 (en) | 2010-04-09 | 2013-03-21 | The University Of Tokyo | Microrna-controlled recombinant vaccinia virus and use thereof |
CA3122219A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | The Children's Hospital Corporation | Sustained polypeptide expression from synthetic, modified rnas and uses thereof |
US10478483B2 (en) | 2010-06-25 | 2019-11-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Combinations of meningococcal factor H binding proteins |
HUE026646T2 (en) | 2010-07-06 | 2016-07-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Preferred liposomes containing lipids of PKA value for delivery of RNA |
US9770463B2 (en) | 2010-07-06 | 2017-09-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Delivery of RNA to different cell types |
MX343410B (es) | 2010-07-06 | 2016-11-04 | Novartis Ag * | Emulsiones cationicas de agua en aceite. |
SI2591114T1 (sl) | 2010-07-06 | 2016-10-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Imunizacija velikih sesalcev z majhnimi odmerki RNA |
US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
HUE047796T2 (hu) | 2010-07-06 | 2020-05-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RNS bevitele több immunútvonal bekapcsolására |
SI2590676T1 (sl) | 2010-07-06 | 2016-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Virionu podobni delci za dajanje za samorepliciranje RNA molekul |
US20130230884A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-09-05 | John Chaput | Methods to Identify Synthetic and Natural RNA Elements that Enhance Protein Translation |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
HUE060524T2 (hu) | 2010-08-31 | 2023-03-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pegilált liposzómák immunogén kódoló RNS beszállítására |
AU2011295938B2 (en) | 2010-08-31 | 2016-01-14 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Lipids suitable for liposomal delivery of protein-coding RNA |
SI4008357T1 (sl) | 2010-08-31 | 2023-04-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Mali liposomi za dostavo imunogen-kodirajoče RNA |
RU2013120302A (ru) | 2010-10-01 | 2014-11-20 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Сконструированные нуклеиновые кислоты и способы их применения |
EP3520813B1 (en) | 2010-10-11 | 2023-04-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Antigen delivery platforms |
WO2012056440A1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Nanodoc Ltd. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ACTIVATING EXPRESSION BY A SPECIFIC ENDOGENOUS miRNA |
WO2012075040A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA FOR USE IN TREATMENT OF HUMAN GENETIC DISEASES |
WO2012089225A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Curevac Gmbh | Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation |
JP2014511687A (ja) | 2011-03-31 | 2014-05-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 工学操作された核酸の送達および製剤 |
WO2012138453A1 (en) | 2011-04-03 | 2012-10-11 | The General Hospital Corporation | Efficient protein expression in vivo using modified rna (mod-rna) |
SG194755A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-12-30 | Novartis Ag | Pre-fusion rsv f antigens |
US8691750B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-04-08 | Axolabs Gmbh | Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds |
CA2835428A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof for non-human vertebrates |
SI3473267T1 (sl) | 2011-05-24 | 2022-01-31 | BioNTech SE | Individualizirana cepiva za rak |
EP3998064A1 (en) | 2011-06-08 | 2022-05-18 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
US9364527B2 (en) | 2011-06-10 | 2016-06-14 | Novartis Tiergesundheit Ag | Bovine vaccines and methods |
US9862926B2 (en) | 2011-06-27 | 2018-01-09 | Cellscript, Llc. | Inhibition of innate immune response |
AU2012280901B2 (en) | 2011-07-06 | 2016-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Oil-in-water emulsions that contain nucleic acids |
BR112014000235A8 (pt) | 2011-07-06 | 2018-03-06 | Novartis Ag | emulsões de óleo em água catiônicas |
EP3854413A1 (en) | 2011-07-06 | 2021-07-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
RU2014104090A (ru) | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Новартис Аг | Липосомы с эффективным соотношением n:p для доставки молекул phk |
JP2014520807A (ja) | 2011-07-06 | 2014-08-25 | ノバルティス アーゲー | 免疫原性組成物およびその使用 |
CA2846043A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Novartis Ag | Pegylated liposomes for delivery of immunogen-encoding rna |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2013039857A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | modeRNA Therapeutics | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP2755693A4 (en) | 2011-09-12 | 2015-05-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED NUCLEIC ACIDS AND METHODS OF USE |
US10421960B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-09-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA engineered T cells for the treatment of cancer |
US9428535B2 (en) | 2011-10-03 | 2016-08-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
CA2872033A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Novartis Ag | Recombinant self-replicating polycistronic rna molecules |
EP2791364A4 (en) | 2011-12-14 | 2015-11-11 | Moderna Therapeutics Inc | METHODS OF RESPONSE TO A BIOLOGICAL THREAT |
EP2791159A4 (en) | 2011-12-14 | 2015-10-14 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED NUCLEIC ACIDS, AND SHORT-TERM CARE USES THEREOF |
US20130165504A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | modeRNA Therapeutics | Methods of increasing the viability or longevity of an organ or organ explant |
WO2013101690A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | modeRNA Therapeutics | Modified mrnas encoding cell-penetrating polypeptides |
DK3144389T3 (en) | 2011-12-30 | 2018-07-16 | Cellscript Llc | Preparation and use of in vitro synthesized SSRNA for introduction into mammalian cells to induce a biological or biochemical effect |
WO2013103659A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Stabilizing rna by incorporating chain-terminating nucleosides at the 3'-terminus |
WO2013106496A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | modeRNA Therapeutics | Methods and compositions for targeting agents into and across the blood-brain barrier |
US9879254B2 (en) | 2012-01-18 | 2018-01-30 | The General Hosptial Corporation | Targeting RNAs to microvesicles |
WO2013120499A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen |
WO2013120498A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen |
WO2013120500A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen |
WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
US20130236504A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Medical University Of South Carolina | Delivery System for Enhancing Drug Efficacy |
US20150126581A1 (en) * | 2012-03-08 | 2015-05-07 | The University Of Western Australia | MicroRNAs and Uses Thereof |
KR20140139101A (ko) | 2012-03-27 | 2014-12-04 | 큐어백 게엠바하 | 5''top utr을 포함하는 인공 핵산 분자 |
CA2868391A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Stephane Bancel | Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same |
US9192651B2 (en) | 2012-04-02 | 2015-11-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of secreted proteins |
US20140275229A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides encoding udp glucuronosyltransferase 1 family, polypeptide a1 |
US20150050354A1 (en) | 2012-04-02 | 2015-02-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the treatment of otic diseases and conditions |
US9254311B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9150841B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-10-06 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Cells for producing recombinant iduronate-2-sulfatase |
WO2014028429A2 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Enzymes and polymerases for the synthesis of rna |
US20140141037A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-22 | Novartis Ag | Rsv f prefusion trimers |
EP2931319B1 (en) | 2012-12-13 | 2019-08-21 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleic acid molecules and uses thereof |
US20150315541A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-11-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for altering cell phenotype |
MX2015008847A (es) | 2013-01-10 | 2015-10-30 | Novartis Ag | Composiciones inmunogenicas de virus de influenza y usos de las mismas. |
AU2013374345A1 (en) | 2013-01-17 | 2015-08-06 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
WO2014164253A1 (en) | 2013-03-09 | 2014-10-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Heterologous untranslated regions for mrna |
EP2968397A4 (en) | 2013-03-12 | 2016-12-28 | Moderna Therapeutics Inc | DIAGNOSIS AND TREATMENT OF FIBROSIS |
WO2014159813A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
EP2971010B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-06-10 | ModernaTX, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
US10590161B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-03-17 | Modernatx, Inc. | Ion exchange purification of mRNA |
WO2014144039A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Characterization of mrna molecules |
US20140288149A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Graham Lord | Mir-142 and antagonists thereof for treating disease |
WO2014144711A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Analysis of mrna heterogeneity and stability |
US10138507B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-27 | Modernatx, Inc. | Manufacturing methods for production of RNA transcripts |
EP2971165A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-23 | Moderna Therapeutics Inc | DISSOLUTION OF DNA FRAGMENTS IN MRNA MANUFACTURING METHODS |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
EP2971161B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-26 | ModernaTX, Inc. | Ribonucleic acid purification |
JP7019233B2 (ja) | 2013-07-11 | 2022-02-15 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | CRISPR関連タンパク質をコードする合成ポリヌクレオチドおよび合成sgRNAを含む組成物ならびに使用方法 |
WO2015007871A2 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Micrornas and autoimmune-immune mediated inflammatory disease |
AU2014315287A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
EP3043826A4 (en) | 2013-09-13 | 2017-05-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide compositions containing amino acids |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EP3052479A4 (en) | 2013-10-02 | 2017-10-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
CA2926218A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
AU2014337156A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-05-12 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for tolerizing cellular systems |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
WO2015105926A1 (en) | 2014-01-08 | 2015-07-16 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides for the in vivo production of antibodies |
JP2017523777A (ja) | 2014-07-17 | 2017-08-24 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | ポリヌクレオチドの末端修飾 |
WO2016077125A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
EP3233132A4 (en) | 2014-12-19 | 2018-06-27 | Modernatx, Inc. | Terminal modifications of polynucleotides |
AU2016251687C1 (en) | 2015-04-22 | 2023-07-27 | CureVac SE | RNA containing composition for treatment of tumor diseases |
US10849920B2 (en) | 2015-10-05 | 2020-12-01 | Modernatx, Inc. | Methods for therapeutic administration of messenger ribonucleic acid drugs |
PL3394093T3 (pl) | 2015-12-23 | 2022-05-16 | Modernatx, Inc. | Metody stosowania polinukleotydów kodujących ligand ox40 |
-
2016
- 2016-10-05 US US15/761,220 patent/US10849920B2/en active Active
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-
2023
- 2023-02-13 US US18/167,984 patent/US20230338410A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008541737A (ja) * | 2005-06-03 | 2008-11-27 | サウザーン アデレード ヘルス サービス−ファインダーズ メディカル センター | マイクロrna発現の変化した細胞を標的とすること |
JP2013500704A (ja) * | 2009-07-31 | 2013-01-10 | エスリス ゲーエムベーハー | タンパク質発現用未修飾および修飾ヌクレオチドの組み合わせを有するrna |
JP2014523411A (ja) * | 2011-06-08 | 2014-09-11 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | mRNA送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法 |
JP2015501844A (ja) * | 2011-12-16 | 2015-01-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物 |
WO2014081507A1 (en) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Terminally modified rna |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022066757A1 (en) * | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Myeloid Therapeutics, Inc. | Improved methods and compositions for expression of nucleic acids in cells |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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