JP2021531305A - 線維性癒着の処置のための高硫酸化フカン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年7月27日に出願された米国仮出願第62/711,364号;2018年7月27日に出願された米国仮出願第62/711,372号;2018年7月27日に出願された米国仮出願第62/711,335号;2018年8月1日に出願された米国仮出願第62/713,399号;2018年8月23日に出願された米国仮出願第62/722,135号;2018年11月2日に出願された米国仮出願第62/755,311号;2019年1月17日に出願された米国仮出願第62/793,514号;2019年6月13日に出願された米国仮出願第62/861,223号;2018年8月1日に出願された同時係属中の米国仮出願第62/713,392号;2018年8月1日に出願された米国仮出願第62/713,413号;2018年8月23日に出願された米国仮出願第62/722,137号;2018年11月2日に出願された米国仮出願第62/755,318号;2019年6月13日に出願された米国仮出願第62/861,228号;2018年11月2日に出願された同時係属中の米国仮出願第62/755,328号;2019年1月17日に出願された米国仮出願第62/793,654号;及び2019年6月13日に出願された米国仮出願第62/861,235号の恩恵を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。
約30℃の示差屈折率検出器;
0.6mL/分の0.1M硝酸ナトリウム移動相流;及び
ピーク分子量が約2,200kDaの第1デキストラン標準品、ピーク分子量が約720kDa〜約760kDaの第2デキストラン標準品、ピーク分子量が約470kDa〜約510kDaの第3デキストラン標準品、ピーク分子量が約370kDa〜約410kDaの第4デキストラン標準品、ピーク分子量が約180kDa〜約220kDaの第5デキストラン標準品、及びピーク分子量が約40kDa〜55kDaの第6デキストラン標準品から実質的になるピーク分子量標準曲線に対する定量(quantification)
から実質的になる水系ゲル浸透クロマトグラフィー構成を用いて測定される場合に、分布の60%w/w以上が100kDaより大きい分子量分布を、前記フカンは有してよい。
前記出発フカン組成物を固体として提供すること;
前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解させて非水溶液を生成すること;
硫酸化剤を前記非水溶液に添加して反応混合物を生成すること;及び
反応抑制剤を前記反応混合物に添加して、溶液中で改変フカン及び硫酸化残余分子を生成すること、
を含んでもよい。
出発フカン組成物を固体として提供すること;
前記出発フカン組成物を溶媒中に懸濁させること、ここで前記溶媒は前記フカンを溶解することができない溶媒である;
懸濁された前記出発フカン組成物を含有する前記溶媒に硫酸化剤を添加して、前記改変フカン及び前記溶媒を含む反応混合物を生成すること;
固体の前記改変フカンを前記溶媒から分離すること;並びに
前記固体の前記改変フカンを反応抑制剤により反応抑制すること、
を含みうる。
本明細書において示される組成物、システムなどは、ある種の実施形態において、フカン並びに外科的癒着、関節炎、乾癬又は所望の他の疾患などの線維性癒着の処置のための治療上有効量の高度硫酸化フカンを含む医学的に許容しうる高度硫酸化フカン及び高度硫酸化フカン組成物を提供する。
供給原料フカン組成物などの出発フカン組成物を改変して前記出発フカン組成物中における前記フカンの硫酸化レベルを増加又は減少させるための方法、システムなどが提供される。これらの方法のうち少なくとも1つを、硫酸化比が前記出発フカン組成物よりも高い又は低い、例えば、フコースに対する硫酸のモル比が約0.7、1.0、1.2、1.5、1.8、1.9、2.0、2.1、2.3、2.5若しくは2.8、及び/又はフコース+ガラクトースに対する硫酸のモル比が約0.7、1.0、1.2、1.5、1.8、1.9、2.0、2.1、2.3、2.5若しくは2.8のフカンを含む改変フカンの調製において用いてもよい。いくつかの実施形態において、この開示は、医学的適用及び外科的適用、例えば、線維性癒着の予防のために適切な改変フカンを示す。
フカン源からフカンを得るための方法が知られている。いくつかの供給源からのフカンは、本明細書で検討されたものよりも硫酸レベルが低いものの、他の供給源からのフカンと比較すれば硫酸レベルがより高いことが見出され得る。フカンはAdenocystis utricularis、Ascophyllum nodosum、Chorda filum、Cystoseirabies marina、Durvillaea antarctica、Ecklonia kurome、Ecklonia maxima、Eisenia bicyclis、Fucus evanescens、Fucus vesiculosis、Hizikia fusiforme、Himanthalia Elongata、Kjellmaniella crassifolia、Laminaria brasiliensis、Laminaria cichorioides、Laminaria hyperborea、Laminaria japonica、Laminaria saccharina、Lessonia trabeculata、Macrocystis pyrifera、Pelvetia fastigiata、Pelvetia Canaliculata、Saccharina japonica、Saccharina latissima、Sargassum stenophylum、Sargassum thunbergii、Sargassum confusum、Sargassum fusiforme及びUndaria pinnatifidaのうち少なくとも1つからのフカンの抽出により得ることができる。これらの例示的な種は全て分類学上の褐藻綱(Phaeophyceae)から出たものであり、これらの種の大部分は、ヒバマタ科(Fucales)又はコンブ科(Laminariaceae)に入る。具体的には、Ascophyllum nodosum、Ecklonia maxima、Eisenia bicyclis、Fucus vesiculosis、Laminaria hyperborea、Laminaria japonica、Laminaria saccharina、Macrocystis pyrifera、Pelvetia Canaliculata、Saccharina japonica、Saccharina latissima、Sargassum fusiforme及びUndaria pinnatifidaのうち少なくとも1つからのフカンの抽出により、高度に硫酸化されたフカンを得ることができる。
フカンを含む多糖類中における硫酸レベルの低減のための例示的な加溶媒分解性脱硫酸化方法は、Vilela−Silva A.C et al,2002,DOI:(10.1074/jbc.M108496200)に見出され得る。各種硫酸化比を有するフカンを得るために、ジメチルスルホキシドにおけるフカンの加溶媒分解を用いてもよい。温度を変化させることによって、及び脱硫酸化反応の間のメタノールの添加によって、前記加溶媒分解をさらに制御してもよい。
本明細書において考察される方法のうちいくつかは、タンジェンシャルフロー濾過(TFF)を利用する。タンジェンシャルフロー濾過(TFF)フィルタの典型的な識別と同じく、所定のTFFフィルタの名目分画分子量(MWCO)値は、フィルタバリアを越えず、したがって、一般的にバリアを透過物側へ越える/浸透する分子の分子量より大きい分子量及び/又は大きさを有する分子を含む溶液を、選択的にその保留物側(retentate side)に保持する。したがって、TFFフィルタの分画分子量値は、典型的には、任意の所与のポリマー又は名目分画値について絶対的なもの(absolute)ではない。所与のTFFフィルタは、名目分画分子量値を上回る分子及び下回る分子の両方をいくつか通すか又は保持する。特定のポリマーのための名目TFFフィルタの実際の分画/選択値(selectively values)及び効果は、前記特定のポリマーについてルーチン的に決定され得る。
実験例について得られた分子量分布を評価するためにゲル浸透クロマトグラフィーを用いた。ゲル浸透クロマトグラフィーにおける使用のために利用可能な多数の異なるパラメータ、カラム及び標準品があり、分子量の分析に利用できる多様な計器装備構成がもたらされる。本明細書における分子量測定のために、以下のパラメータを用いてGPCを行った。移動相は、0.6mL/分の0.1M硝酸ナトリウム流であった。カラムコンパートメント及び検出器は30℃であった。検出のためにWaters2414示差屈折率検出器を用いた。
供給原料フカン組成物などの出発フカン組成物の硫酸化レベルは、化学的脱硫酸化を介して改変され得る。例えば、方法は、出発フカン組成物を提供すること、塩基を有する前記出発フカン組成物中の前記フカンを脱硫酸化して前記所望の改変フカンを生成すること、前記所望の改変フカンを反応抑制剤(quenching agent)で処置して前記脱硫酸化を終了させること、及び前記所望の改変フカンを脱硫酸化残余分子から分離することを含むことができる。前記出発フカン組成物を脱硫酸化することは、前記出発フカン組成物を加熱することを含んでもよい。
供給原料フカン組成物などの出発フカン組成物の硫酸化レベルは、化学的硫酸化を介して改変され得る。例示的方法は、水性出発溶液中に出発フカン組成物を提供すること、前記フカン上の前記硫酸基をプロトン化して酸性化フカン組成物を得ること、固体として前記酸性化フカン組成物から得ること、非水溶媒であってもよい適切な溶媒中で前記固体の酸性化フカン組成物を再可溶化して前記硫酸化のための再可溶化溶液を提供すること、前記酸性化フカン組成物を含有する前記再可溶化溶液に硫酸化剤を加えること、所望の反応温度で、適切な時間、前記反応混合物をインキュベートすること、前記所定の時間の後、前記反応混合物を反応抑制すること、及び前記改変フカンを前記硫酸化反応残余分子から分離することを含むことができる。
本明細書に記載された方法、システムなどは、フカン組成物、特にフカン組成物中のフカンの化学構造を改変することを含んでもよい。化学構造の改変は、フカン構造から、例えばO−アセチル基、N−アセチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、カルボン酸基及び/又は硫酸官能基から官能基を除去することを含みうる。化学構造の改変は、例えば、酸、塩基、洗浄剤及び/又は酸化剤のような、多種多様な化学試薬を使用することを含みうる。
線維性癒着
線維性癒着は、通常は手術(外科的癒着)後に、身体の2つの部分の間に形成される瘢痕のタイプである。線維性癒着は、深刻な問題を引き起こす可能性がある。例えば、雌性生殖器官(卵巣、卵管)を巻き込んだ線維性癒着は、不妊、性交疼痛症、および重度の骨盤痛を引き起こす可能性がある。腸に生じる線維性癒着は、腸の閉塞(obstruction)または閉鎖(blockage)を引き起こす可能性があり、また線維性癒着は、心臓、脊椎、および手のような他の場所でも形成されうる。手術に加えて、線維性癒着は、例えば子宮内膜症、感染、化学療法、放射線、外傷およびがんにより生じることもある。
がんは、米国における2番目に多い死因であり、全死亡者数のうち20%超(over 20%)の原因である。がんは、増殖性疾患であり、1又は複数の腫瘍の形成につながり得るある種の細胞の無制御の分裂によって特徴づけられる。がんを処置するために、手術、放射線療法、化学療法及びそれらの併用を含む多くの方法が用いられている。手術は、いくつかの限局性腫瘍のために用いられる比較的一般的な方法であるが、腫瘍切除後の腫瘍再発の可能性は依然として顕著である。
前立腺がんは、前立腺を覆う細胞で起こる悪性腫瘍である。米国では、推定で200,000人の患者が、今年、前立腺がんを発症し、30,000人超が前記疾患で死亡する。前立腺がんは、新たな症例に対する死亡の比率が約15%である。前記がんは、前立腺の中に残る可能性があるか、又はそれは、周囲組織若しくは遠隔部位(ほとんどの場合、リンパ節及び骨)に広がる。通常、前立腺がんは静かに広がり、それが前立腺を越えて進行した場合のみ症候を生じる。前立腺がんが診断されて早期ステージの間に処置された場合、いくつかの研究において、患者の5年生存率は94%であった。
米国において、乳がんは、女性の間で最もよくみられるがんであり、毎年約180,000件の新規症例が診断される(男性の乳がんは、全ての診断された乳がんの約5%を占める)。女性の死因として乳がんを超えるのは肺がんのみであり、乳がんは、毎年およそ50,000の死亡の原因となった。アメリカ人の女性において、その生涯の間に乳がんを発症する可能性があるのは8人のうち1人(又は約13%)である。過去10年にわたって、最も報告された乳がんは、小さい、原発性の(独立して生じる;転移によって引き起こされない)腫瘍であった。新規に診断された患者のおおむね70%〜80%が早期疾患(ステージ1又は2)を示し、大多数には腋窩(わきの下)リンパ節の併発がなかった。
膵臓は、胃及び小腸の近くに位置する消化器系の器官である。それは、2つの主要な機能、すなわち、酵素及びホルモンの生成を有する。膵臓のがんは、外分泌(すなわち、酵素)膵臓内で生じ得(例えば、古典的な膵臓腺がん)、又は内分泌(すなわち、ホルモン)膵臓内で生じ得る。
1998年には、米国で膀胱がんの新規症例が54,000件超診断され、該疾患に起因する死亡は約15,000件と推定された。膀胱がんは、アメリカ人の男性の中で4番目に多いがんであり、アメリカ人の女性の中で9番目に多いがんである。膀胱がんは女性よりも男性に3倍頻繁に起こる。より高齢の男性の主要な疾患である膀胱がんは、疾病及び死亡の著しい原因である。膀胱がんのリスクは、年齢と共に急激に増加し(症例の80%が50歳を過ぎた人々に起こる)、膀胱がんでの全死亡の半分超が70歳以降で起こる。65歳を過ぎた白人において、膀胱がんの年間疾病率は、1,000人当たりおよそ2症例であり、このことは、65歳未満では1,000人当たり0.1症例の割合であることと対照をなす。一人が生涯の間において膀胱がんを発症する確率は3%より高いが、膀胱がんで死亡する確率は小さい(<1%)。膀胱がんが40歳より若い人々に起こることは稀である。
脳腫瘍は、手術不能であることがしばしばであり、患者の80%超が診断から12ヵ月以内に死亡する。米国では原発性頭蓋内(脳)がんの新規症例が毎年およそ18,000件診断される。脳腫瘍は、全ての成人がんの約2パーセントを示す。脳腫瘍のうち50パーセント超は、高悪性度神経膠腫(すなわち、多形性神経膠芽細胞腫及び退形成星細胞腫腫瘍)である。これらの腫瘍の患者は、しばしば、運動機能障害、発作及び視力障害などの重度の障害に苦しむ。
再狭窄は、血管壁肥厚と、血管により組織へ供給される血流の喪失とにつながる、慢性血管損傷の形態である。この炎症性疾患は、血管閉塞を軽減する任意の操作を含む血管再建手技に応答して生じることがある。したがって、再狭窄は、これらの手技の有効性を限定する主要な制限的因子である。
関節リウマチ(RA)は、関節組織の疼痛、腫脹、滑膜細胞増殖(パンヌス形成)及び破壊を特徴とする消耗性慢性炎症性疾患である。進行期において、前記疾患はしばしば重要な器官を損傷し、致死的となり得る。前記疾患は、免疫系(マクロファージ/単球、好中球、B細胞及びT細胞)複合的サイトカイン相互作用並びに滑膜細胞の機能不全及び増殖の複数の要素を含む。メトトレキセートなどの疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)による早期の積極的処置が推奨されており、該薬物は、本明細書において他の箇所で考察される。
本明細書に記載の前記組成物などは、例えばオリゴヌクレオチド治療薬及び抗炎症剤を含む組成物を患者に投与することを含む、好中球が関与する炎症状態の抑制又は処置を、所望により行うことができる。かかる状態の例としては、結晶誘導性関節炎、骨関節炎、非リウマチ様炎症性関節炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、炎症性大腸疾患、慢性炎症性肺疾患、神経障害及び多発性硬化症が挙げられる。これらの疾患の一部は、以下の段落でさらに考察される。
乾癬は、痒みがあり、ひりひりし、チクチクし、容易に出血する、隆起し、肥厚し、鱗片状である病変を特徴とする一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。これらの疾患は、前記疾患の後期に細胞増殖成分及び血管形成成分を有するが、患者は、多くの場合、付随的な関節炎状態を有する。症状は、プレドニゾンなどのステロイド性抗炎症剤又はメトトレキセートなどの抗増殖剤によって処置されてもよく、それらの剤は、本明細書において他の箇所で考察される。慢性炎症性皮膚疾患、例えば、乾癬及び/もしくは湿疹の抑制又は、それ以外の場合、処置及び/もしくは予防のために、本明細書における前記組成物を用いてもよい。
虚血(ischemia)又は乏血(ischaemia)には血液供給における制限が関与し、前記制限としては、適切な組織機能のために必要な酸素、グルコース及び他の成分の供給の不足が挙げられ、組織の傷害及び/又は機能障害を引き起こす。虚血は、重度の問題を引き起こす可能性がある。例えば、組織が無酸素化して壊死したりする可能性があり、血液凝固が発生する可能性がある。虚血の予防及び/又は処置を行うために各種試みが行われてきた。例えば、血流復活治療あるいは再灌流治療がある。しかし、血液復活治療には酸素の再導入が関与し、これはフリーラジカルの生成によるさらなる損傷を引き起こす可能性があり、再灌流による傷害を発生させる可能性がある。再灌流傷害は深刻な問題を引き起こす可能性がある。本明細書に記載の組成物は、虚血及び/もしくは再灌流傷害を抑制するか又は、それ以外の場合、処置及び/もしくは予防するために用いられてもよい。
内毒素血症は、血液中にエンドトキシンが存在することである。内毒素血症は深刻な問題を引き起こす可能性がある。例えば、内毒素血症は敗血症性ショックにつながる可能性がある。本明細書に記載の組成物は、内毒素血症を抑制又は、それ以外の場合、処置及び/もしくは予防するために用いられてもよい。
ケロイド形質は、創傷を、隆起した瘢痕を伴って治癒させる。ケロイド形質の隆起瘢痕には異常な線維性瘢痕化が含まれる。ケロイド形質は、重度の問題、例えば疼痛や外観上の問題(disfigurement)を引き起こす。本明細書に記載の組成物は、ケロイド形質及びその結果として生じる隆起瘢痕を抑制又は、それ以外の場合、処置及び/もしくは予防するために用いられてもよい。
皮膚炎にはアトピー性皮膚炎及び接触性皮膚炎を含む皮膚の炎症が含まれる。例えば、接触性皮膚炎には、皮膚の異物との接触の後に発症する局所的発疹及び/又は皮膚の刺激が関与する。例えば、アトピー性皮膚炎は、慢性的に再発性である掻痒性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は時にベニエー痒疹、神経皮膚炎、内在性湿疹、屈面性湿疹、乳児皮膚炎、小児期湿疹及び急性単純性痒疹(prurigo diathsique)と称される。湿疹は、皮膚炎の形態の疾患である。他のタイプの皮膚炎としては、海綿状皮膚炎、脂漏性皮膚炎(ふけ)、汗疱状皮膚炎(汗疱)、蕁麻疹、小疱性皮膚炎(水疱性皮膚炎)及び丘疹性蕁麻疹(popular urticaria)が挙げられる。皮膚炎は、重度の問題を引き起こす可能性がある。例えば、乾燥肌、皮膚発疹、皮膚浮腫、皮膚発赤、皮膚掻痒、痂皮形成、ひび割れ、水膨れ、滲出及び出血である。皮膚炎を処置又は予防するために、コルチコステロイド及びコールタールの使用を含む試みが為されてきた。本明細書に記載の組成物は、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、海綿状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、汗疱状皮膚炎、蕁麻疹、小疱性皮膚炎及び丘疹性蕁麻疹を含む皮膚炎を抑制又は、それ以外の場合、処置及び/もしくは予防するために用いられてもよい。
酒さは、典型的には顔面紅斑を特徴とする慢性疾患又は慢性状態である。酒さは、重度の問題を引き起こす可能性がある。例えば、酒さは典型的には額、鼻又は頬上の発赤として発生し、頸部、耳、頭皮及び胸部上の発赤を引き起こすこともある。例えば、酒さは、毛細血管拡張、丘疹、膿疱、痛痒感を含むさらなる症候を引き起こし、進行した場合には鼻瘤(赤色の分葉状の鼻)を発症しうる。酒さのサブタイプとしては、紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫型酒さ(phymatous rosacea)及び眼型酒さが挙げられる。酒さを処置又は予防するために、抗炎症剤及び抗生剤の使用を含む試みが為されてきた。本明細書に記載の組成物は、紅斑毛細血管拡張酒さ、丘疹膿疱性酒さ及び眼性酒さのサブタイプを含む酒さを抑制又は、それ以外の場合、処置及び/もしくは予防するために用いられてもよい。
本明細書における考察は、医療機器、医療材料、組み合わせ生成物又は医薬的に許容し得る容器内に本明細書において考察される組成物を含む、医療機器、医療材料、組み合わせ及び医薬品も提供する。前記製品(products)は前記容器に添付された注意事項をさらに含んでもよい。注意事項は典型的には、医療機器、医療材料、組み合わせ及び医薬又は生物医薬の製造、使用又は販売を規制する所管官庁によって規定された形態であり、これによって注意書きは、例えば、高度硫酸化フカンが、例えば、増殖性疾患又は炎症性疾患(例えば、炎症性関節炎、再狭窄、外科的癒着、乾癬及び腹膜炎など)の処置のためにヒト又は動物に投与するための抗増殖剤又は抗炎症剤として承認されている旨など、官庁による前記組成物の承認を反映するものとなる。本明細書に記載の高度硫酸化フカンの使用のための説明書も含まれてよい。かかる説明書は、患者の投与及び投与方法に関する情報を含んでもよい。
ラミナリア・ヒペルボレア(Laminaria Hyperborea)から滲出物−抽出物を得た。前記滲出物−抽出物を濾過し、100kDaフィルタを用いた(over)タンジェンシャルフロー濾過(TFF)によって小分子を除去した。改変させられないかぎり未改変の試料A(otherwise unmodified sample A)を得るために、得られた保留物(retentate)の試料を凍結乾燥した。得られた保留物を、10MのNaOH溶液の添加によって0.25MNaOHとし、室温で16時間静置した。次いで、得られた試料を50kDaのフィルタを用いて遠心濾過し、得られた保留物を回収して凍結乾燥し、塩基処理試料Bを得た。陽子磁気共鳴分光法(1H−NMR)によって未改変試料A及び塩基処理試料Bの両方を分析した。得られた1H−NMRスペクトルを図1Aに示す。
供給原料フコイダン組成物を蒸留水に100mg/mLで溶解して出発溶液を得た。前記供給原料フコイダン組成物を含有する前記出発溶液をホットプレート上で60℃とした。前記供給原料フコイダン組成物を含有する前記出発溶液に10MのNaOHを添加し、NaOH終濃度を0.25MNaOHとして、脱硫酸化プロセスを開始した。アリコートを0.5時間、1時間及び後続の時間毎に得た。各アリコートは直ちに塩酸(HCl)で中和して、前記脱硫酸化プロセスを停止させた。反応抑制されたアリコートをpH紙上に約0.1mLブロットすることによって、塩基の反応抑制を確認した。
0.5MのNaOHに供給原料フコイダン組成物を50mg/mLで溶解して出発溶液を得た。前記供給原料フコイダン組成物を含有する前記出発溶液を水浴中で60℃とし、脱硫酸化プロセスを開始した。アリコートを1時間後、4時間後及び24時間後に得た。各アリコートは直ちに塩酸(HCl)で中和して、前記脱硫酸化プロセスを停止させた。反応抑制されたアリコートをpH紙上に約0.1mLブロットすることによって、塩基の反応抑制を確認した。
蒸留水中に出発フカン組成物を10mg/mLで溶解して約500mLの出発溶液を得る。出発フカンを含有する出発溶液を、約30分間、酸性化Amberlite IR120樹脂上に再循環させることによってプロトン化する。溶液中の得られた酸性化フカン組成物を凍結乾燥して、固体の酸性化フカン組成物を得る。約15gのSO3−DMF硫酸化剤錯体を含有する40mLのホルムアミドと160mLのジメチルホルムアミドとの溶媒混合物中に前記固体の酸性化フカン組成物を溶解する。40mLの2−メチル−2−ブテンを反応混合物に添加する。反応混合物を、撹拌しつつ、30℃で2時間インキュベートする。2時間後、200mLの5%w/v重炭酸ナトリウムの添加によって反応物を反応抑制する。得られた改変フカンを、5kDaのTFFフィルタを用いたタンジェンシャルフロー濾過によって硫酸化残余分子から分離する。
約200mLのジクロロメタン中に約5gの出発フカン組成物を懸濁する。約1.6mLのクロロスルホン酸を懸濁液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。懸濁液を紙フィルタにより濾過し、得られた固体の改変フカンを、まず約100mLのジクロロメタンで洗浄し、次いで約100mLのエタノールで洗浄し、その後100mLのジオキサンで洗浄する。洗浄された固体の改変フカンを5%w/v重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、得られた改変フカンを、5kDaのTFFフィルタを用いたタンジェンシャルフロー濾過によって硫酸化残余分子から分離する。
フカン組成物中におけるフカンの硫酸化レベルの制御及び/又は改変を行うために、化学的硫酸化方法、化学的脱硫酸化方法又は加溶媒分解性脱硫酸化方法を用いることができる。
褐海藻から抽出された11の異なるフカン組成物は、フカンを実質的に含んでいた。ここで示される11の改変フカンは、以下、フカン1〜フカン11と称される。フカン1〜フカン3、フカン6及びフカン8は、白色の固体であった。フカン4、フカン5、フカン7及びフカン9〜フカン11は、淡褐色の固体であった。前記改変フカンを72%w/w硫酸に40mg/mLで溶解し、水浴中で45℃で30分間インキュベートした。次いで、酸加水分解物を、高圧チューブ中において4%w/w硫酸に希釈し、120℃で60分間インキュベートした。得られた第2酸加水分解物を、蒸留水で1/333の濃度に希釈し、パルス化電流滴定検出により設定された高性能アニオン交換カラムクロマトグラフィー上に流す。Carbopac(登録商標)PA20分析カラムを用い、アイソクラティックポンプを用いて10mMのNaOH溶出剤を1.0mL/分で流すことによって、分析物の分離を完遂した。
ジョージア大学の複合炭水化物研究センターによって行われたガススペクトロメトリー−質量スペクトロスコピー(gas spectrometry−mass spectroscopy)(GC−MS)によって、総炭水化物及び単糖組成物について改変フカン(フカン1、フカン9、フカン10及びフカン11)を分析した。酸性メタノリシスによって前記改変フカン組成物を誘導体化して、O−トリメチルシリル(O−TMS)誘導体を生成した。誘導体化の後、Supelco Equity−1溶融シリカ毛管カラム(30m、内径0.25mm)を用いたAgilent5975C質量スペクトロメトリー検出器に連結したAgilent7890Aガスクロマトグラフィーシステムで前記改変フカン組成物を分析した。前記改変フカンの前記総炭水化物含有率及び前記単糖組成物についての結果を以下の表5に示す。以下の表における炭水化物は、「carb.」と略記される。
フカン1〜フカン4、フカン7及びフカン9〜フカン11から乳酸リンゲル液USP(LRS)中の100mg/mLのフコイダン溶液を調製した。フカン8から乳酸リンゲル液USP(LRS)中の500mg/mLのフコイダン溶液を調製した。スプラーグ・ドーリー・ラットにラミネクトミー手術を施した。ラットの平均体重及び1キログラム当たりのミリグラム表示の投与量を以下の表7に示す。ブピバカイン溶液を用いて腰椎に沿ったラインブロック(line block)を作製した。ラットの背部を洗浄し、次いで滅菌ドレープで覆った。正中皮膚切開によって腰筋膜を開き、腰仙筋膜を切開し、傍脊柱筋を切開して下にある椎弓板を露出させた。椎骨の中心の骨を除去した。手技の全体にわたって、乳酸リンゲル液USP(LRS)の灌注及び綿棒による圧力によって止血を維持した。露出させた硬膜を、直接、15マイクロリットルのLRS対照によって、又はフコイダンによって処理した。筋層及び皮膚層を縫合糸で閉じ、前記ラットを1週間回復させた後、癒着の定量のために屠殺した。硬膜上の癒着の存在及び大きさを書きとめた。癒着及び露出硬膜の寸法を記録し、用いて、総露出硬膜面積に対する癒着面積の割合である癒着被覆率を算出した。
式1:癒着被覆率(%)=100×硬膜癒着面積(mm2)÷総露出硬膜面積(mm2)
合計2匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角(DUH)手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ケタミン及びキシラジンの前投薬によって手術のために準備した。
式2:癒着被覆率(%)=100×子宮角癒着長÷総損傷子宮角長
として算出した。
外科的癒着の抑制における高度硫酸化フカン8の有効性を測定するために、合計3匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角(DUH)手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ケタミン及びキシラジンの前投薬によって手術のために準備した。
外科的癒着の抑制におけるフカン5の有効性を測定するために、合計4匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角(DUH)手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ケタミン及びキシラジンの前投薬によって、手術のために準備した。
表10の結果から分かるように、前記対照群と比較して線維性癒着の著しい軽減はないので、総フコースに対する総硫酸の比が1.3未満で且つ総フコース+ガラクトースに対する総硫酸の比が0.8未満であるフカンの例であるフカン5は、線維性癒着の処置において有効ではない。
45%w/wの総硫酸を含む高度硫酸化フカンの、外科的癒着の抑制における有効性を測定するために、合計20匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角(DUH)手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ミダゾラム及びデクスメデトミジンの前投薬によって手術のために準備した。
ジョージア大学の複合炭水化物研究センターによって行われたガスクロマトグラフィー−質量スペクトロスコピー(gas chromatography−mass spectroscopy)(GC−MS)によって、総炭水化物及び単糖組成物について改変フカン(フカン1、フカン9、フカン10及びフカン11)を分析した。酸性メタノリシスによって前記改変フカン組成物を誘導体化して、O−トリメチルシリル(O−TMS)誘導体を生成した。誘導体化の後、Supelco Equity−1溶融シリカ毛管カラム(30m、内径0.25mm)を用いたAgilent5975C質量スペクトロメトリー検出器に連結したAgilent7890Aガスクロマトグラフィーシステムで前記改変フカン組成物を分析した。前記改変フカンの前記総炭水化物含有率及び前記単糖組成物についての結果を以下の表5に示す。以下の表における炭水化物は、「carb.」と略記される。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
医学的に許容しうる緩衝剤又は希釈剤と、フコースに対する硫酸(sulfate)のモル比が約1.2以上、及び/又はフコース+ガラクトースに対する硫酸のモル比が約1.1以上である、治療上有効量の高度硫酸化フカンとを含む、医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<2>
前記フコースに対する硫酸のモル比が約1.81以上、及び/又は前記フコース+ガラクトースに対する硫酸のモル比が約1.2以上である、<1>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<3>
前記フコースに対する硫酸のモル比が約1.9以上、及び/又は前記フコース+ガラクトースに対する硫酸のモル比が約1.3以上である、<1>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<4>
前記フコースに対する硫酸のモル比が1.81〜2.85である、<1>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<5>
前記フコースに対する硫酸のモル比が1.30〜2.20である、<1>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<6>
有効分子量範囲が約50kDa〜約5,000kDaでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が7.8mmの300mm分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム1つ、有効分子量範囲が約1kDa〜約6,000kDaでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が7.8mmの300mm分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム1つ、及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が6mmの40mmガードカラム1つ、ここで前記2つの分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム及び前記1つのガードカラムは約30℃のカラムコンパートメントに収容されている;
約30℃の示差屈折率検出器;
0.6mL/分の0.1M硝酸ナトリウム移動相流;及び
ピーク分子量が約2,200kDaの第1デキストラン標準品、ピーク分子量が約720kDa〜約760kDaの第2デキストラン標準品、ピーク分子量が約470kDa〜約510kDaの第3デキストラン標準品、ピーク分子量が約370kDa〜約410kDaの第4デキストラン標準品、ピーク分子量が約180kDa〜約220kDaの第5デキストラン標準品、及びピーク分子量が約40kDa〜55kDaの第6デキストラン標準品から実質的になるピーク分子量標準曲線に対する定量(quantification)
から実質的になる水系ゲル浸透クロマトグラフィー構成を用いて測定される場合に、分布の60%w/w以上が100kDaより大きい分子量分布を前記フカンが有する、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<7>
前記フカンが100kDaより大きい重量平均分子量を有する、<6>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<8>
前記フカンは、分布の90%w/w以上が100kDaより大きい分子量分布を有する、<6>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<9>
前記フカンが200kDaより大きい重量平均分子量を有する、<6>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<10>
前記フカンが500kDaより大きい重量平均分子量を有する、<6>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<11>
前記フカンは、分布の90%w/w以上が500kDaより大きい分子量分布を有する、<6>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<12>
前記フカンの硫酸化レベルが14%w/w〜60%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<13>
前記フカンの硫酸化レベルが30%w/w〜60%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<14>
前記フカンの硫酸化レベルが35%w/w〜60%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<15>
前記フカンの硫酸化レベルが40%w/w〜60%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<16>
前記フカンの硫酸化レベルが45%w/w〜60%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<17>
前記フカンの硫酸化レベルが40%w/w〜55%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<18>
前記フカンの硫酸化レベルが45%w/w〜55%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<19>
総炭水化物含有率が27%w/w〜80%w/wである、<1>〜<5>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<20>
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約30%w/w以上である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<21>
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約50%w/w以上である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<22>
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約70%w/w以上である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<23>
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約80%w/w以上である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<24>
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約90%w/w以上である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<25>
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約95%w/w以上である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<26>
前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約60%w/w未満である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<27>
前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約2%w/w〜約20%w/wである、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<28>
前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約10%w/w未満である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<29>
グルクロン酸、マンノース、ラムノース及びキシロースの含有率の総量が前記総炭水化物含有率に対する割合として約30%w/w未満である、<19>に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<30>
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約4cP〜50cPの粘度を有する、<1>〜<29>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<31>
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約10cP〜40cPの粘度を有する、<1>〜<29>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<32>
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約15cP〜30cPの粘度を有する、<1>〜<29>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<33>
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、透明無色なものである、<1>〜<32>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
<34>
動物における線維性癒着を処置する方法であって、前記線維性癒着を阻害するために<1>〜<33>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物の創傷の部位に0.5mg/kg〜50mg/kgの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法。
<35>
<1>〜<33>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択することを含む、前記動物における線維性癒着の処置のための剤。
<36>
線維性癒着を阻害するために<1>〜<33>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び動物の創傷の部位に0.5mg/kg〜50mg/kgの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む、前記動物における線維性癒着の処置のための剤。
<37>
線維性癒着のための治療薬の製造のための、<1>〜<33>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物の使用。
<38>
動物における状態又は疾患を処置する方法であって、前記状態又は前記疾患を処置するために<1>〜<33>のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物に約0.04mg/kg〜25mg/kgの治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法。
<39>
前記治療上有効量が約0.2mg/kg〜10mg/kgである、<37>又は<38>に記載の方法。
<40>
前記治療上有効量が約1mg/kg〜5mg/kgである、<37>又は<38>に記載の方法。
<41>
前記治療上有効量が約1.5mg/kg〜3mg/kgである、<37>又は<38>に記載の方法。
<42>
前記治療上有効量が約5mg/kg〜10mg/kgである、<37>又は<38>に記載の方法。
<43>
前記状態又は前記疾患が、前記動物における標的部位における線維性癒着であり、前記投与が、前記標的部位に前記治療上有効量を投与することを含む、<37>又は<42>に記載の方法。
<44>
<1>〜<33>のいずれか一項に記載の高度硫酸化フカンを約0.02mg/mL〜100mg/mL含む医療組成物であって、動物における疾患又は状態を処置するために構成され且つ組成される、医療組成物。
<45>
前記高度硫酸化フカンを約0.5mg/mL〜5mg/mL含む<44>に記載の医療組成物。
<46>
前記高度硫酸化フカンを約2.5mg/mL含む<44>に記載の医療組成物。
<47>
前記医療組成物が医療機器である、<44>〜<46>のいずれか一項に記載の医療組成物。
<48>
前記医療組成物が液体医療機器である、<44>〜<46>のいずれか一項に記載の医療組成物。
<49>
前記医療組成物が医薬組成物である、<44>〜<46>のいずれか一項に記載の医療組成物。
<50>
前記医療組成物が液体医薬組成物である、<44>〜<46>のいずれか一項に記載の医療組成物。
<51>
前記疾患又は前記状態が線維性癒着である、<44>〜<50>のいずれか一項に記載の医療組成物。
<52>
動物における疾患又は状態を処置するための約0.01mL/kg〜15mL/kgを含む用量範囲の<44>〜<51>のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
<53>
動物における疾患又は状態を処置するための約0.03mL/kg〜4mL/kgを含む用量範囲の<44>〜<51>のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
<54>
動物における疾患又は状態を処置するための約0.06mL/kg〜2mL/kgを含む用量範囲の<44>〜<51>のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
<55>
動物における疾患又は状態を処置するための約2mL/kg〜4mL/kgを含む用量範囲の<44>〜<51>のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
<56>
患者における標的部位に<44>〜<51>のいずれか一項に記載の医療組成物を投与することを含む、前記患者における線維性癒着を処置するための方法。
<57>
患者における選択された疾患又は状態を処置するための方法であって、前記選択された疾患もしくは状態を含むか又は前記選択された疾患もしくは状態に罹患しやすいといえる(reasonably susceptible)患者における選択された標的部位を同定すること、及びその後に、前記患者における前記選択された標的部位に<44>〜<51>のいずれか一項に記載の医療組成物を投与することを含む方法。
<58>
前記疾患又は前記状態が線維性癒着である、<57>に記載の方法。
<59>
前記選択された標的部位が手術部位であり、前記投与がa)前記手術部位における手術創を開けた後、b)手術中、及びc)前記手術創を閉じた後、のうち少なくとも1つにおいて行われる、<57>又は<58>に記載の方法。
<60>
前記投与が手術後且つ前記手術創を閉じる前に行われる、<57>又は<58>に記載の方法。
<61>
前記投与が3分間未満かかる、<57>又は<58>に記載の方法。
<62>
前記投与が2分間未満かかる、<57>又は<58>に記載の方法。
<63>
前記投与が1分間未満かかる、<57>又は<58>に記載の方法。
<64>
選択された前記標的部位が、病変、擦過傷及び傷害部位のうち少なくとも1つである、<57>又は<58>に記載の方法。
<65>
選択された前記標的部位が、骨盤腔、腹腔、背側腔、頭蓋腔、脊椎腔、腹部腔、胸腔、胸膜腔、心膜腔、皮膚、関節、筋肉、腱及び靱帯のうち少なくとも1つである、<57>又は<58>に記載の方法。
<66>
出発フカン組成物の硫酸レベルを低下させて改変フカンを得る方法であって、
前記出発フカン組成物に塩基を添加して反応混合物を生成すること;及び
前記反応混合物を反応抑制剤で処理して前記塩基を不活性化し、前記改変フカン及び脱硫酸化残余分子を生成すること、ここで前記改変フカンの数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量は前記出発フカン組成物の数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量それぞれの約5%変動幅以内である、
を含む方法。
<67>
前記出発フカン組成物が出発溶液において提供される、<66>に記載の方法。
<68>
前記塩基を前記出発フカン組成物に添加することが、前記溶液を加熱することをさらに含む、<66>又は<67>に記載の方法。
<69>
前記塩基がアルカリ金属、アルカリ土類金属及び/又はアンモニウムの水酸化物及び/又は酸化物を含む、<66>又は<67>に記載の方法。
<70>
前記反応抑制剤が酸、塩及び水のうち少なくとも1つを含む、<66>又は<67>に記載の方法。
<71>
前記改変フカンが、前記出発フカン組成物より少ない硫酸を含む、請<66>又は<67>に記載の方法。
<72>
出発フカン組成物の硫酸レベルを増加させて改変フカンを生成させる方法であって、
前記出発フカン組成物を固体として提供すること;
前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解させて非水溶液を生成すること;
硫酸化剤を前記非水溶液に添加して反応混合物を生成すること;及び
反応抑制剤を前記反応混合物に添加して、溶液中で改変フカン及び硫酸化残余分子を生成すること、
を含む方法。
<73>
前記出発フカン組成物中の硫酸基をプロトン化して、酸性化フカン組成物を生成した後、前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解することをさらに含む、<72>に記載の方法。
<74>
前記硫酸基をプロトン化することが、前記出発フカン組成物を水溶液に溶解すること、前記出発フカン組成物を酸性陽イオン交換樹脂に接触させること、及び前記酸性化フカン組成物を固体として回収することを含む、<73>に記載の方法。
<75>
酸性化フカン組成物を固体として回収することが、前記水溶液から固体の酸性化フカン組成物を凍結乾燥すること、噴霧乾燥すること、及び沈殿させることのうち少なくとも1つを含む、<74>に記載の方法。
<76>
前記硫酸化剤が、SO 3 −Me 3 N、SO 3 −Et 3 N、SO 3 −ピリジン及びSO 3 −DMFのうち少なくとも1つを含む、<72>に記載の方法。
<77>
前記非水溶媒が、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、n−ブタノール、2−ブタノール、イソプロパノール及び1−プロパノールのうち少なくとも1つを含む、<72>に記載の方法。
<78>
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、硫酸化助剤を前記溶媒に添加することをさらに含む、<72>に記載の方法。
<79>
前記硫酸化助剤が酸捕捉剤である、<78>に記載の方法。
<80>
前記酸捕捉剤が2−メチル−2−ブテンである、<79>に記載の方法。
<81>
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約5分〜約50時間インキュベートすることをさらに含む、<72>に記載の方法。
<82>
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約1時間〜約24時間インキュベートすることをさらに含む、<72>に記載の方法。
<83>
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を摂氏約20度〜摂氏約60度の温度でインキュベートすることをさらに含む、<72>に記載の方法。
<84>
前記反応抑制剤が塩及び緩衝剤のうち少なくとも1つを含む、<72>に記載の方法。
<85>
前記塩が重炭酸塩である、<84>に記載の方法。
<86>
反応抑制剤を前記反応混合物に添加することが、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも1つにより前記反応混合物のpHを制御することをさらに含む、<72>に記載の方法。
<87>
前記改変フカンが、前記出発フカン組成物より多くの硫酸(sulfate)を含む、<72>に記載の方法。
<88>
出発フカン組成物の硫酸レベルを増加させて改変フカンを生成する方法であって、
出発フカン組成物を固体として提供すること;
前記出発フカン組成物を溶媒中に懸濁させること、ここで前記溶媒は前記フカンを溶解することができない溶媒である;
懸濁された前記出発フカン組成物を含有する前記溶媒に硫酸化剤を添加して、前記改変フカン及び前記溶媒を含む反応混合物を生成すること;
固体の前記改変フカンを前記溶媒から分離すること;並びに
前記固体の前記改変フカンを反応抑制剤により反応抑制すること、
を含む方法。
<89>
前記硫酸化剤がクロロスルホン酸である、<88>に記載の方法。
<90>
前記溶媒が、0.765未満の相対極性を有する溶媒を少なくとも1種含む、<88>に記載の方法。
<91>
前記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1−プロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、デカメチルシクロ−ペンタシロキサン、エチルアセテート、ヘプタノール、オクタノール、デカノール及びジオキサンのうち少なくとも1つを含む、<90>に記載の方法。
<92>
硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約5分間〜約50時間インキュベートすることをさらに含む、<88>に記載の方法。
<93>
硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約1時間〜約24時間インキュベートすることをさらに含む、<88>に記載の方法。
<94>
硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を摂氏約20度〜摂氏約60度の温度でインキュベートすることをさらに含む、<88>に記載の方法。
<95>
前記反応抑制剤が、塩及び緩衝剤のうち少なくとも1つを含む、<88>に記載の方法。
<96>
固体の前記改変フカンを反応抑制することが、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも1つにより前記反応混合物のpHを制御することをさらに含む、<88>に記載の方法。
<97>
固体の前記改変フカンを反応抑制することが、0.765未満の相対極性を有する溶媒を少なくとも1種含む有機溶媒を用いて固体の前記改変フカンを洗浄することをさらに含む、<88>に記載の方法。
<98>
前記改変フカンが前記出発フカン組成物より多くの硫酸(sulfate)を含む、<88>に記載の方法。
Claims (98)
- 医学的に許容しうる緩衝剤又は希釈剤と、フコースに対する硫酸(sulfate)のモル比が約1.2以上、及び/又はフコース+ガラクトースに対する硫酸のモル比が約1.1以上である、治療上有効量の高度硫酸化フカンとを含む、医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フコースに対する硫酸のモル比が約1.81以上、及び/又は前記フコース+ガラクトースに対する硫酸のモル比が約1.2以上である、請求項1に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フコースに対する硫酸のモル比が約1.9以上、及び/又は前記フコース+ガラクトースに対する硫酸のモル比が約1.3以上である、請求項1に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フコースに対する硫酸のモル比が1.81〜2.85である、請求項1に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フコースに対する硫酸のモル比が1.30〜2.20である、請求項1に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 有効分子量範囲が約50kDa〜約5,000kDaでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が7.8mmの300mm分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム1つ、有効分子量範囲が約1kDa〜約6,000kDaでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が7.8mmの300mm分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム1つ、及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が6mmの40mmガードカラム1つ、ここで前記2つの分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム及び前記1つのガードカラムは約30℃のカラムコンパートメントに収容されている;
約30℃の示差屈折率検出器;
0.6mL/分の0.1M硝酸ナトリウム移動相流;及び
ピーク分子量が約2,200kDaの第1デキストラン標準品、ピーク分子量が約720kDa〜約760kDaの第2デキストラン標準品、ピーク分子量が約470kDa〜約510kDaの第3デキストラン標準品、ピーク分子量が約370kDa〜約410kDaの第4デキストラン標準品、ピーク分子量が約180kDa〜約220kDaの第5デキストラン標準品、及びピーク分子量が約40kDa〜55kDaの第6デキストラン標準品から実質的になるピーク分子量標準曲線に対する定量(quantification)
から実質的になる水系ゲル浸透クロマトグラフィー構成を用いて測定される場合に、分布の60%w/w以上が100kDaより大きい分子量分布を前記フカンが有する、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。 - 前記フカンが100kDaより大きい重量平均分子量を有する、請求項6に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンは、分布の90%w/w以上が100kDaより大きい分子量分布を有する、請求項6に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンが200kDaより大きい重量平均分子量を有する、請求項6のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンが500kDaより大きい重量平均分子量を有する、請求項6のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンは、分布の90%w/w以上が500kDaより大きい分子量分布を有する、請求項6に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの硫酸化レベルが14%w/w〜60%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの硫酸化レベルが30%w/w〜60%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの硫酸化レベルが35%w/w〜60%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの硫酸化レベルが40%w/w〜60%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの硫酸化レベルが45%w/w〜60%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの硫酸化レベルが40%w/w〜55%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの硫酸化レベルが45%w/w〜55%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 総炭水化物含有率が27%w/w〜80%w/wである、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約30%w/w以上である、請求項19に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約50%w/w以上である、請求項19に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約70%w/w以上である、請求項19に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約80%w/w以上である、請求項19に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約90%w/w以上である、請求項1915に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約95%w/w以上である、請求項19に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約60%w/w未満である、請求項1915に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約2%w/w〜約20%w/wである、請求項1915に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約10%w/w未満である、請求項1915に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- グルクロン酸、マンノース、ラムノース及びキシロースの含有率の総量が前記総炭水化物含有率に対する割合として約30%w/w未満である、請求項1915に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約4cP〜50cPの粘度を有する、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約10cP〜40cPの粘度を有する、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約15cP〜30cPの粘度を有する、請求項1〜請求項29のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、透明無色なものである、請求項1〜請求項32のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
- 動物における線維性癒着を処置する方法であって、前記線維性癒着を阻害するために請求項1〜請求項33のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物の創傷の部位に0.5mg/kg〜50mg/kgの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法。
- 請求項1〜請求項33のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択することを含む、動物における線維性癒着の処置のための剤。
- 線維性癒着を阻害するために請求項1〜請求項33のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び動物の創傷の部位に0.5mg/kg〜50mg/kgの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む、前記動物における線維性癒着の処置のための剤。
- 線維性癒着のための治療薬の製造のための、請求項1〜請求項33のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物の使用。
- 動物における状態又は疾患を処置する方法であって、前記状態又は前記疾患を処置するために請求項1〜請求項33のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物に約0.04mg/kg〜25mg/kgの治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法。
- 前記治療上有効量が約0.2mg/kg〜10mg/kgである、請求項37又は請求項38に記載の方法。
- 前記治療上有効量が約1mg/kg〜5mg/kgである、請求項37又は請求項38に記載の方法。
- 前記治療上有効量が約1.5mg/kg〜3mg/kgである、請求項37又は請求項38に記載の方法。
- 前記治療上有効量が約5mg/kg〜10mg/kgである、請求項37又は請求項38に記載の方法。
- 前記状態又は前記疾患が、前記動物における標的部位における線維性癒着であり、前記投与が、前記標的部位に前記治療上有効量を投与することを含む、請求項37又は請求項42に記載の方法。
- 請求項1〜請求項33のいずれか一項に記載の高度硫酸化フカンを約0.02mg/mL〜100mg/mL含む医療組成物であって、動物における疾患又は状態を処置するために構成され且つ組成される、医療組成物。
- 前記高度硫酸化フカンを約0.5mg/mL〜5mg/mL含む請求項44に記載の医療組成物。
- 前記高度硫酸化フカンを約2.5mg/mL含む請求項44に記載の医療組成物。
- 前記医療組成物が医療機器である、請求項44〜請求項46のいずれか一項に記載の医療組成物。
- 前記医療組成物が液体医療機器である、請求項44〜請求項46のいずれか一項に記載の医療組成物。
- 前記医療組成物が医薬組成物である、請求項44〜請求項46のいずれか一項に記載の医療組成物。
- 前記医療組成物が液体医薬組成物である、請求項44〜請求項46のいずれか一項に記載の医療組成物。
- 前記疾患又は前記状態が線維性癒着である、請求項44〜請求項50のいずれか一項に記載の医療組成物。
- 動物における疾患又は状態を処置するための約0.01mL/kg〜15mL/kgを含む用量範囲の請求項44〜請求項51のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
- 動物における疾患又は状態を処置するための約0.03mL/kg〜4mL/kgを含む用量範囲の請求項44〜請求項51のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
- 動物における疾患又は状態を処置するための約0.06mL/kg〜2mL/kgを含む用量範囲の請求項44〜請求項51のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
- 動物における疾患又は状態を処置するための約2mL/kg〜4mL/kgを含む用量範囲の請求項44〜請求項51のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
- 患者における標的部位に請求項44〜請求項51のいずれか一項に記載の医療組成物を投与することを含む、前記患者における線維性癒着を処置するための方法。
- 患者における選択された疾患又は状態を処置するための方法であって、前記選択された疾患もしくは状態を含むか又は前記選択された疾患もしくは状態に罹患しやすいといえる(reasonably susceptible)患者における選択された標的部位を同定すること、及びその後に、前記患者における前記選択された標的部位に請求項44〜請求項51のいずれか一項に記載の医療組成物を投与することを含む方法。
- 前記疾患又は前記状態が線維性癒着である、請求項57に記載の方法。
- 前記選択された標的部位が手術部位であり、前記投与がa)前記手術部位における手術創を開けた後、b)手術中、及びc)前記手術創を閉じた後、のうち少なくとも1つにおいて行われる、請求項57又は請求項58に記載の方法。
- 前記投与が手術後且つ前記手術創を閉じる前に行われる、請求項57又は請求項58に記載の方法。
- 前記投与が3分間未満かかる、請求項57又は請求項58に記載の方法。
- 前記投与が2分間未満かかる、請求項57又は請求項58に記載の方法。
- 前記投与が1分間未満かかる、請求項57又は請求項58に記載の方法。
- 選択された前記標的部位が、病変、擦過傷及び傷害部位のうち少なくとも1つである、請求項57又は請求項58に記載の方法。
- 選択された前記標的部位が、骨盤腔、腹腔、背側腔、頭蓋腔、脊椎腔、腹部腔、胸腔、胸膜腔、心膜腔、皮膚、関節、筋肉、腱及び靱帯のうち少なくとも1つである、請求項57又は請求項58に記載の方法。
- 出発フカン組成物の硫酸レベルを低下させて改変フカンを得る方法であって、
前記出発フカン組成物に塩基を添加して反応混合物を生成すること;及び
前記反応混合物を反応抑制剤で処理して前記塩基を不活性化し、前記改変フカン及び脱硫酸化残余分子を生成すること、ここで前記改変フカンの数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量は前記出発フカン組成物の数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量それぞれの約5%変動幅以内である、
を含む方法。 - 前記出発フカン組成物が出発溶液において提供される、請求項66に記載の方法。
- 前記塩基を前記出発フカン組成物に添加することが、前記溶液を加熱することをさらに含む、請求項66〜請求項67に記載の方法。
- 前記塩基がアルカリ金属、アルカリ土類金属及び/又はアンモニウムの水酸化物及び/又は酸化物を含む、請求項66〜請求項67に記載の方法。
- 前記反応抑制剤が酸、塩及び水のうち少なくとも1つを含む、請求項66〜請求項67に記載の方法。
- 前記改変フカンが、前記出発フカン組成物より少ない硫酸を含む、請求項66〜請求項67に記載の方法。
- 出発フカン組成物の硫酸レベルを増加させて改変フカンを生成させる方法であって、
前記出発フカン組成物を固体として提供すること;
前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解させて非水溶液を生成すること;
硫酸化剤を前記非水溶液に添加して反応混合物を生成すること;及び
反応抑制剤を前記反応混合物に添加して、溶液中で改変フカン及び硫酸化残余分子を生成すること、
を含む方法。 - 前記出発フカン組成物中の硫酸基をプロトン化して、酸性化フカン組成物を生成した後、前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解することをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 前記硫酸基をプロトン化することが、前記出発フカン組成物を水溶液に溶解すること、前記出発フカン組成物を酸性陽イオン交換樹脂に接触させること、及び前記酸性化フカン組成物を固体として回収することを含む、請求項73に記載の方法。
- 酸性化フカン組成物を固体として回収することが、前記水溶液から固体の酸性化フカン組成物を凍結乾燥すること、噴霧乾燥すること、及び沈殿させることのうち少なくとも1つを含む、請求項74に記載の方法。
- 前記硫酸化剤が、SO3−Me3N、SO3−Et3N、SO3−ピリジン及びSO3−DMFのうち少なくとも1つを含む、請求項72に記載の方法。
- 前記非水溶媒が、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、n−ブタノール、2−ブタノール、イソプロパノール及び1−プロパノールのうち少なくとも1つを含む、請求項72に記載の方法。
- 硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、硫酸化助剤を前記溶媒に添加することをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 前記硫酸化助剤が酸捕捉剤である、請求項78に記載の方法。
- 前記酸捕捉剤が2−メチル−2−ブテンである、請求項79に記載の方法。
- 硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約5分〜約50時間インキュベートすることをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約1時間〜約24時間インキュベートすることをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を摂氏約20度〜摂氏約60度の温度でインキュベートすることをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 前記反応抑制剤が塩及び緩衝剤のうち少なくとも1つを含む、請求項72に記載の方法。
- 前記塩が重炭酸塩である、請求項84に記載の方法。
- 反応抑制剤を前記反応混合物に添加することが、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも1つにより前記反応混合物のpHを制御することをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 前記改変フカンが、前記出発フカン組成物より多くの硫酸(sulfate)を含む、請求項72に記載の方法。
- 出発フカン組成物の硫酸レベルを増加させて改変フカンを生成する方法であって、
出発フカン組成物を固体として提供すること;
前記出発フカン組成物を溶媒中に懸濁させること、ここで前記溶媒は前記フカンを溶解することができない溶媒である;
懸濁された前記出発フカン組成物を含有する前記溶媒に硫酸化剤を添加して、前記改変フカン及び前記溶媒を含む反応混合物を生成すること;
固体の前記改変フカンを前記溶媒から分離すること;並びに
前記固体の前記改変フカンを反応抑制剤により反応抑制すること、
を含む方法。 - 前記硫酸化剤がクロロスルホン酸である、請求項88に記載の方法。
- 前記溶媒が、0.765未満の相対極性を有する溶媒を少なくとも1種含む、請求項88に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1−プロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、デカメチルシクロ−ペンタシロキサン、エチルアセテート、ヘプタノール、オクタノール、デカノール及びジオキサンのうち少なくとも1つを含む、請求項90に記載の方法。
- 硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約5分間〜約50時間インキュベートすることをさらに含む、請求項88に記載の方法。
- 硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約1時間〜約24時間インキュベートすることをさらに含む、請求項88に記載の方法。
- 硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を摂氏約20度〜摂氏約60度の温度でインキュベートすることをさらに含む、請求項88に記載の方法。
- 前記反応抑制剤が、塩及び緩衝剤のうち少なくとも1つを含む、請求項88に記載の方法。
- 固体の前記改変フカンを反応抑制することが、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも1つにより前記反応混合物のpHを制御することをさらに含む、請求項88に記載の方法。
- 固体の前記改変フカンを反応抑制することが、0.765未満の相対極性を有する溶媒を少なくとも1種含む有機溶媒を用いて固体の前記改変フカンを洗浄することをさらに含む、請求項88に記載の方法。
- 前記改変フカンが前記出発フカン組成物より多くの硫酸(sulfate)を含む、請求項88に記載の方法。
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