TWI829020B - 小分子褐藻醣膠用於製備子宮內膜異位症藥物和保健食品之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種小分子褐藻醣膠用於製備預防、改善或治療子宮內膜異位症之藥物之用途；其中該褐藻醣膠包含一雜低聚醣，該雜低聚醣之平均分子量為400道爾吞至800道爾吞，該雜低聚醣具有硫酸基。本發明另提供一種小分子褐藻醣膠作為保健食品之用途。本發明之小分子褐藻醣膠為天然萃取物，不僅天然無副作用，更可用於預防、改善或治療子宮內膜異位症，或作為保健食品，而可供日常食用，有效保持身體健康。
Description
本發明係有關於製備子宮內膜異位症藥物之用途，尤其是包含小分子褐藻醣膠之藥物。
子宮內膜為子宮的內層組織，並受女性體內賀爾蒙之影響，產生週期性變化。子宮內膜異位症則指子宮內膜未在正常位置中生長，例如：(一)子宮內的子宮內膜異位，即為內膜組織在子宮肌肉層中生長，又稱為子宮肌腺症；或是(二)子宮外的子宮內膜異位，即為內膜組織在子宮外生長，並以卵巢、骨盆腔等接近子宮處最為常見。
子宮內膜異位症的發生原因不明，可能包含經血逆流、病患的免疫系統未辨識出異位生長的內層組織，而未加以清除或未完全清除，或遺傳因素等。子宮內膜異位症的症狀則包含經痛、不孕或月經週期不規則等。基於子宮內膜異位症的發生原因複雜，目前尚無有效的治療方法，故有研發新治療方法之迫切性。
為解決上述問題，本發明提供一種小分子褐藻醣膠用於製備預防、改善或治療子宮內膜異位症之藥物之用途；其中該褐藻醣膠包含一雜低聚
醣，該雜低聚醣之平均分子量為400道爾吞至800道爾吞，該雜低聚醣具有硫酸基。
本發明之小分子褐藻醣膠為純天然藻類萃取物，並具有醫療效果，可做為藥物，惟其亦可供日常食用或作為保健食品或食品，且不具藥品副作用及抗藥性。
較佳的，該雜低聚醣之平均分子量為450道爾吞至800道爾吞，例如：450道爾吞、500道爾吞、550道爾吞、650道爾吞、700道爾吞、750道爾吞或800道爾吞；更佳的，其平均分子量為540道爾吞至650道爾吞，再更佳的，其平均分子量為540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、560、570、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、600、610、620、630、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650道爾吞之任一、其等數值任二所組成之區間，或其等數值任二所組成之區間內之任一數值。
較佳的，該雜低聚醣由岩藻醣聚合而成，或由岩藻醣及半乳糖聚合而成，較佳的由2個岩藻醣聚合而成，且所述岩藻醣具有不同的官能基或官能基位置不同，更佳的，由2個岩藻醣和1個半乳糖聚合而成。
較佳的，該岩藻醣為α-岩藻醣，更佳的，該岩藻醣為α-L-岩藻醣。
較佳的，該半乳糖為β-半乳糖。
較佳的，該α-岩藻醣於2號碳、3號碳及/或4號碳上具有硫酸基。更佳的，該半乳糖不含硫酸基。
較佳的，該雜低聚醣所具有之1個、2個或3個硫酸基皆位於岩藻醣單體上，更佳的為，當該雜低聚醣具有2個硫酸基時，該等硫酸基各自位於
一岩藻醣單體上；當該雜低聚醣具有3個硫酸基時，第1和第2硫酸基位於第1岩藻醣單體上之鄰位，第3硫酸基位於第2岩藻醣單體。
較佳的，該雜低聚醣具有如式I及/或式II之結構：
較佳的，其中該小分子褐藻醣膠係萃取自昆布(Laminaria japonica)。
在一實施態樣中，萃取方法為將100g乾重之藻類置入5公升之蒸餾水於100℃沸水中煮30分鐘後，將該熱水萃取物進行離心，並將其上清液(supernatant)進行減壓凍乾(lyophilized)後，加入95%乙醇於4℃靜置過夜後，取得沉澱物。將該沉澱之多醣類進一步離心收集後，予以凍乾，以取得藻褐醣膠之初萃物。
本發明之小分子褐藻醣膠係將藻褐醣膠初萃物進一步以酵素水解而得之低分子量褐藻醣膠；較佳的，該酵素為糖酵解酶(glycolytic enzyme)。
在一實施態樣中，本發明之褐藻醣膠為中華海洋生技股份有限公司生產之低分子量褐藻醣膠，為商品名為「褐抑定」之主要成分。
較佳的，上述預防、改善或治療子宮內膜異位症包含：防止或降低子宮內膜異位瘤遷移、防止或降低發炎反應、縮小子宮內膜異位瘤，或防止或降低子宮內膜異位瘤新生血管。
依據本發明，本發明之小分子褐藻醣膠可抑制子宮內膜異位瘤之上皮-間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)，而可防止或降低子宮內膜異位瘤遷移；其中，上皮細胞的指標分子包含上皮鈣黏蛋白(E-cadherin)；間質細胞的指標分子包含神經鈣黏蛋白(N-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、Slug和Snail。在一實施態樣中，該防止或降低子宮內膜異位瘤遷移包含：提升子宮內膜異位瘤的E-cadherin表現，且降低N-cadherin、Vimentin、Slug和Snail表現。
上述Slug和Snail各自為一種轉錄因子，以及波形蛋白為一種中間絲蛋白。
依據本發明，本發明之小分子褐藻醣膠可抑制發炎性細胞激素產生，而可防止或降低發炎反應；較佳的，該發炎反應為全身性發炎反應。在一實施態樣中，該防止或降低發炎反應包含：降低血清中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或介白素-1β(IL-1β)。
依據本發明，本發明之小分子褐藻醣膠可促進子宮內膜異位瘤之細胞凋亡，而可縮小子宮內膜異位瘤。在一實施態樣中，該縮小子宮內膜異位瘤包含：提升子宮內膜異位瘤的Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 Associated X Protein，Bax)表現，且降低與細胞異常增生相關的Bcl-2、雌激素受體-α(estrogen
receptor-α，ER-α)和增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表現。
依據本發明，本發明之小分子褐藻醣膠可抑制子宮內膜異位瘤之血管新生，而可防止或降低子宮內膜異位瘤新生血管。在一實施態樣中，該防止或降低子宮內膜異位瘤新生血管包含：降低子宮內膜異位瘤的血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表現。
在一實施態樣中，上述藥物之標的病患之雌激素異常分泌，且高於正常值。
雌激素於血清中之正常值分別為：(一)濾泡期：10皮克(pictogram，pg)/ml至90pg/ml；(二)排卵期：100pg/ml至500pg/ml；(三)黃體期：50pg/ml至240pg/ml；以及(四)停經後：小於30pg/ml；其中，高於此等正常值的族群為子宮內膜異位症，但不以此為限。
在一實施態樣中，上述藥物為經腸道或非經腸道的劑型，其中，該經腸道的劑型係口服劑型，其口服劑型係溶液、懸浮液、錠劑或膠囊；該非經腸道的劑型係針劑。
依據本發明，上述小分子褐藻醣膠之小鼠每日有效劑量為小鼠每公斤體重10毫克(mg)至150mg。基於小鼠每公斤體重10mg即具有優良的療效，研判小鼠每公斤體重5mg亦可觀察到療效。
在一實施態樣中，將小鼠有效劑量除以9.01倍可得有效人用劑量，亦即上述小鼠每公斤體重之5mg/9.01=0.55mg為有效人用劑量，故該小分子褐藻醣膠之人用有效劑量為每日每公斤體重0.5mg以上；較佳的，該小分子褐藻醣膠之人用有效劑量為每日每公斤體重0.5mg至30mg；更佳的，該小分子褐藻醣膠之人用有效劑量為每日每公斤體重1.1mg至16.6mg，例如：1.1mg、2
mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg或16.6mg。再更佳的，該小分子褐藻醣膠之人用有效劑量為成人劑量。
本發明另提供一種小分子褐藻醣膠之用途，其係作為子宮內膜異位症病患或高危險群之保健食品；其中該褐藻醣膠包含一雜低聚醣，該雜低聚醣之平均分子量為400道爾吞至800道爾吞，該雜低聚醣具有硫酸基。
本發明之保健食品中的小分子褐藻醣膠同上述藥物中的小分子褐藻醣膠。
本發明之保健食品係為具特定成分，能調節生理機能，可發揮保健功效之食品，依據我國之分類可進一步包含：特殊營養食品、機能性食品、健康食品或膳食補充食品；其中，特殊營養食品係為因應特殊生理狀況需求之食品，又可進一步包含輔助食品。
在一實施態樣中，該保健食品之建議服用對象之雌激素異常分泌，且高於正常值。
在一實施態樣中，該小分子褐藻醣膠之建議服用劑量為每日每公斤體重0.5毫克(mg)至30mg，例如：0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。
本發明另提供一種小分子褐藻醣膠用於製備預防、改善或治療子宮內膜異位症之組合物之用途；其中該褐藻醣膠包含一雜低聚醣，該雜低聚醣之平均分子量為400道爾吞至800道爾吞，該雜低聚醣具有硫酸基，以及該組合物包含藥物和保健食品。本發明之組合物中的小分子褐藻醣膠同上述藥物中的小分子褐藻醣膠，以及本發明之組合物中的藥物和保健食品亦同上述製備藥物之用途中的藥物，以及作為保健食品之用途中的保健食品。
綜上，本發明之小分子褐藻醣膠為天然萃取物，不僅天然無副作用，更可用於預防、改善或治療子宮內膜異位症，或作為保健食品，而可供日常食用，有效保持身體健康。
圖1A至1F分別為不同濃度的雌二醇、小分子褐藻醣膠或槲皮素添加至End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株的細胞存活率長條圖。
圖2A和2B分別為空白組1、陰性對照組1、實施例1-1至1-3和陽性對照組1添加至End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株的細胞存活率長條圖。
圖3A至3D分別為空白組1、陰性對照組1、實施例1-1至1-3和陽性對照組1添加至End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株的細胞數量倍數長條圖和細胞照片。
圖4A至4D分別為空白組2、陰性對照組2、實施例2-1至2-3和陽性對照組2添加至End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株的遷移率長條圖和細胞照片。
圖5A至5F分別為空白組1、陰性對照組1、實施例1-1、實施例1-2和陽性對照組1添加至End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株的E-cadherin、N-cadherin和Vimentin的表現倍數長條圖和條帶照片。
圖6A至6C分別為空白組3、陰性對照組3、實施例3-1至3-3和陽性對照組3的子宮內膜異位瘤的超音波照片、子宮內膜異位瘤的體積長條圖和體積增長長條圖。
圖7A至7C分別為空白組3、陰性對照組3、實施例3-1至3-3和陽性對照組3的子宮內膜異位瘤的照片、子宮內膜異位瘤的體積長條圖和重量長條圖。
圖8A至8D分別為空白組3、陰性對照組3和實施例3-1至3-3的子宮內膜異位瘤的Bax、Bcl-2、ER-α和PCNA的表現倍數長條圖和條帶照片。
圖9A至9E分別為空白組3、陰性對照組3和實施例3-1至3-3的子宮內膜異位瘤的Slug、Snail、N-cadherin、Vimentin和E-cadherin的表現倍數長條圖和條帶照片。
圖10A至10D分別為空白組3、假手術組、陰性對照組3和實施例3-1至3-3的TNF-α和IL-1β的血清濃度長條圖，以及VEGF在血清和子宮內膜異位瘤中之濃度長條圖。
以下提供數種操作方式，以便說明本發明之實施方式；熟習此技藝者可經由本說明書之內容輕易地了解本發明所能達成之優點與功效，並且於不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更，以施行或應用本發明之內容。
製備例1：小分子褐藻醣膠
本實驗之萃取方法為將100g乾重之藻類置入5公升之蒸餾水於100℃沸水中煮30分鐘後，將該熱水萃取物進行離心，並將其上清液(supernatent)進行減壓凍乾(lyophilized)後，加入95%乙醇於4℃靜置過夜後，取得沉澱物。將該沉澱之多醣類進一步離心收集後，予以凍乾，以取得藻褐醣膠之初萃物。最後，將藻褐醣膠初萃物進一步以酵素水解而得低分子量褐藻醣膠，且該低分子量褐藻醣膠包含一雜低聚醣，該雜低聚醣之平均分子量為400道爾吞至800道爾吞，且該雜低聚醣具有硫酸基。本實驗之褐藻醣膠為中華海洋生技股份有限公司生產之低分子量褐藻醣膠，為商品名為「褐抑定」之主要成分。
統計方法：
本發明之統計數據皆以平均±標準差的方式呈現，並使用GraphPad Prism第5.01版(購自GraphPad Software，美國)；其中，以學生t檢定進行2組數據之統計比較；多於2組之數據比較則採用單因子變異數分析和塔基檢定(Tukey’s test)。
測試例1：各添加成分的細胞存活實驗
本測試採用溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基四氮唑(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT)分析法，並使用2種細胞株：子宮內膜異位症人類子宮頸上皮細胞株End1/E6E7(簡稱End1/E6E7細胞株)和子宮內膜異位症人類陰道黏膜上皮細胞株Vk2/E6E7(簡稱Vk2/E6E7細胞株)，皆購自美國典型菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)，培養基皆為角質細胞無血清培養基(購自Gibco，美國)，並進一步添加牛腦下垂體萃取物(0.05mg/mL，購自Thermo Fisher Scientific，美國)、人類重組表皮生長因子(EGF，0.1ng/mL，購自Thermo Fisher Scientific，美國)、氯化鈣(4.1mg/L)和1%抗生素(購自CORNING，美國，包含10,000unit/mL的青黴素、10,000μg/mL的鏈黴素、25μg/mL的雙性黴素和8.5g/L的氯化鈉)，以及在37℃、5%的二氧化碳培養箱中培養。
將上述2種細胞株分別種於96孔盤，每孔1.5 x104個細胞，培養24小時後，分別添加不同濃度的雌二醇(17β-estradiol，購自Sigma-Aldrich，美國)、小分子褐藻醣膠或槲皮素(quercetin)於上述新鮮的培養基中培養48小時。其後，再添加以上述新鮮的培養基稀釋之1mg/mL的MTT培養3小時後，藉VERSA Max微量盤分析儀以獲取OD570和OD630，其中，OD630為背景值，以換算細胞存活率。
各測試例的成分種類、添加濃度和細胞存活率結果如圖1A至圖1F所示，每組4重複，並以空白組的細胞存活率為100%作為基準。
從圖1A和1B可知，上述2種細胞株添加不同濃度的雌二醇後，雌二醇濃度為0.01、0.1和1nM的組別相較於空白組，細胞數量皆明顯增加，可知，雌二醇於特定濃度範圍中，具有促進上述2種細胞株生長的功效。
從圖1C和1D可知，上述2種細胞株添加不同濃度的小分子褐藻醣膠後，小分子褐藻醣膠濃度為0.25、0.5和1mg/mL的組別相較於空白組，細胞數量皆明顯減少，可知，小分子褐藻醣膠於特定濃度範圍中，具有抑制上述2種細胞株生長的功效。
從圖1E可知，End1/E6E7細胞株添加不同濃度的槲皮素後，槲皮素濃度為20和50μM的組別相較於空白組，細胞數量皆明顯減少；從圖1F可知，Vk2/E6E7細胞株則在添加槲皮素濃度為10、20和50μM的組別相較於空白組1，細胞數量皆明顯減少；可知，槲皮素於特定濃度範圍中，具有抑制上述2種細胞株生長的功效。
測試例2：人類子宮內膜異位症細胞株的抑制效果比較實驗
本測試例的實驗方法與測試例1相似，差別為各組的添加成分及濃度不同，並如表1所示，細胞存活率結果如圖2A和圖2B；其中，依據測試例1的結果，1nM的雌二醇具有顯著促進End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的功效，故僅添加1nM的雌二醇的組別為陰性對照組1；另，20μM的槲皮素具有顯著抑制End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的功效，故添加1nM的雌二醇和20μM的槲皮素的組別設為陽性對照組1。
從圖2A和圖2B可知，陰性對照組1相較於空白組1具有顯著的促進End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的功效。此外，即便1nM的雌二醇具有促進End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的功效，但在同時添加小分子褐藻醣膠或槲皮素後，相較於陰性對照組1，實施例1-1至1-3和陽性對照組1仍皆展現出顯著的End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的抑制功效，可知，小分子褐藻醣膠確實具有抑制人類子宮內膜異位症細胞株的功效，即便在存有有效促進人類子宮頸上皮細胞和人類陰道黏膜上皮細胞增生濃度的雌二醇的情況下亦同。
測試例3：人類子宮內膜異位症細胞株的細胞數量分析
本測試例採用台盼藍染色法(trypan blue exclusion assay)，且各組的添加成分及濃度如表1所示。將上述2種細胞株分別種於6孔盤，分別為End1/E6E7每孔5 x105個細胞和Vk2/E6E73 x105個細胞，培養24小時後，分別添加如表1所示不同濃度的雌二醇、小分子褐藻醣膠和槲皮素於上述新鮮的培養基中培養48小時。經以胰蛋白-EDTA溶液收成細胞後，再以台盼藍染色，最後採用血球計來計算細胞數量；其中，End1/E6E7細胞株的培養結果長條圖如圖
3A所示，其細胞照片如圖3B所示；Vk2/E6E7細胞株的培養結果長條圖如圖3C所示，其細胞照片如圖3D所示。
圖3A和圖3C分別是圖3B和圖3D照片中的細胞經數量統計分析而得。從圖3A和圖3C可知，其結果與測試例2一致。亦即，陰性對照組1相較於空白組1具有顯著的促進End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的功效。此外，即便1nM的雌二醇具有促進End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的功效，但在同時添加小分子褐藻醣膠或槲皮素後，相較於陰性對照組1，實施例1-1至1-3和陽性對照組1仍皆展現出顯著的End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株生長的抑制功效，可知，小分子褐藻醣膠確實具有抑制人類子宮內膜異位症細胞株的功效，即便在存有有效促進人類子宮頸上皮細胞和人類陰道黏膜上皮細胞增生濃度的雌二醇的情況下亦同。
測試例4：傷口癒合試驗
本測試例藉由傷口癒合試驗來測試細胞遷移能力，各組的添加成分及濃度如表2所示。將上述2種細胞株分別種於24孔盤，分別為End1/E6E7細胞株每孔3 x105個細胞和Vk2/E6E7細胞株每孔2 x105個細胞，培養24小時後，以無菌微量吸管尖於單層細胞中刮出一道分隔線，再分別添加不同濃度的雌二醇、小分子褐藻醣膠或槲皮素於上述新鮮的培養基中培養8小時，並分別於第0小時和第8小時照相，以及採用Image J軟體(NIH，美國)，並以空白組2的平均間格距離為基準進行數據常態化；其中，End1/E6E7細胞株的癒合結果長條圖如圖4A所示，其細胞照片如圖4B所示；Vk2/E6E7細胞株的癒合結果長條圖如圖4C所示，其細胞照片如圖4D所示。
從圖4A至圖4D可知，其癒合結果與測試例2和3一致。亦即，陰性對照組2相較於空白組2具有顯著的促進End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株遷移的功效。此外，即便100nM的雌二醇具有促進End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株遷移的功效，但在同時添加小分子褐藻醣膠或槲皮素後，相較於陰性對照組2，實施例2-1至2-3和陽性對照組2仍皆展現出顯著的End1/E6E7細胞株和Vk2/E6E7細胞株遷移的抑制功效，可知，小分子褐藻醣膠確實具有人類子宮內膜異位症細胞株的遷移抑制功效，即便在存有有效促進人類子宮頸上皮細胞和人類陰道黏膜上皮細胞遷移濃度的雌二醇的情況下亦同。
測試例5：上皮-間質轉化相關蛋白分析
本測試例採用含蛋白酶抑制劑和磷酸酶抑制劑的放射免疫沉澱試驗法(radioimmunoprecipitation assay，RIPA，購自Roche，德國)來分離出總蛋白，再以BCA蛋白分析法測定總蛋白含量。將含30μg總蛋白的細胞裂解液加入至8%至12%的SDS-聚丙烯醯胺凝膠跑膠後，轉印至聚二氟亞乙烯膜，再各別添加初級抗體於4℃反應24小時：抗上皮鈣黏蛋白(E-cadherin)抗體(1：200，購自Santa Cruz Biotechnology，德國)、抗神經鈣黏蛋白(N-cadherin)抗體(1：200，購自Santa Cruz Biotechnology，德國)、抗波形蛋白(Vimentin)抗體(1：1000，購自Santa Cruz Biotechnology，德國)和抗3-磷酸甘油醛脫氫酶(Glyceraldehyde 3-
phosphate dehydrogenase，GAPDH)抗體(1：10,000，購自Cell Signaling Technology，美國)。其後，再添加HRP複合二級抗體(1：10,000)至聚二氟亞乙烯膜於室溫反應1小時，各條帶再以化學呈色(enhanced chemiluminescence，簡稱ECL，購自T-Pro Biotechnology，英國)偵測，並以Image J軟體量化；其中，本測試例包含空白組1、陰性對照組1、實施例1-1、實施例1-2和陽性對照組1，並採用上述2種細胞株，並以各自的空白組1為基準，GAPDH係作為內參，蛋白表現結果如圖5A至圖5F所示。
從圖5A和圖5D可知，相較於空白組1，陰性對照組1的E-cadherin表現倍數明顯較低，顯示雌二醇抑制E-cadherin表現。此外，即便1nM的雌二醇可抑制E-cadherin表現，但在同時添加小分子褐藻醣膠或槲皮素後，相較於陰性對照組1，實施例1-1、實施例1-2和陽性對照組1仍具有明顯較高的E-cadherin表現倍數，且亦高於空白組1。可知，小分子褐藻醣膠確實具有促進E-cadherin表現的功效，即便在存有有效抑制人類子宮頸上皮細胞和人類陰道黏膜上皮細胞的E-cadherin表現濃度的雌二醇的情況下亦同。
從圖5B、圖5C、圖5E和圖5F可知，相較於空白組1，陰性對照組1的N-cadherin和Vimentin的表現倍數明顯較高，顯示雌二醇促進N-cadherin和Vimentin表現。此外，即便1nM的雌二醇可促進N-cadherin和Vimentin表現，但在同時添加小分子褐藻醣膠或槲皮素後，相較於陰性對照組1，實施例1-1、實施例1-2和陽性對照組1仍具有明顯較低的N-cadherin和Vimentin表現倍數。可知，小分子褐藻醣膠確實具有抑制N-cadherin和Vimentin表現的功效，即便在存有有效促進人類子宮頸上皮細胞和人類陰道黏膜上皮細胞的N-cadherin和Vimentin表現濃度的雌二醇的情況下亦同。
基於上皮細胞(Epithelial cell)的E-cadherin緊密連結，故上皮細胞具有高黏附性；相較之下，間質細胞(Mesenchymal cell)的E-cadherin將轉化為N-cadherin，使細胞與基底膜之間無連結，而具有高遷移性。此外，間質細胞的指標分子除N-cadherin外，另包含：Vimentin。因上皮-間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)將增加細胞遷移性，可知小分子褐藻醣膠確實具有抑制雌二醇誘發上皮-間質轉化的功效，亦即降低N-cadherin和Vimentin表現，和提升E-cadherin表現。
測試例6：子宮內膜異位瘤分析
(一)實驗動物：雌性6週齡的Balb/c小鼠購自BioLASCO(台灣)，並使其於手術前兩週適應環境，並飼養於控制良好且無菌的隔間(barrier unit)中，光照週期為12小時光照和12小時黑暗。各小鼠可自由取用食物和水。所有實驗流程皆符合台北醫學大學實驗動物照護及使用委員會(IACUC)於2019年8月21日的許可流程(IACUC編號：LAC-2019-0259)。
(二)手術及給藥：將1比1混合的Zoletil和Rompun以小鼠每公斤體重1毫升(mL/kg BW)的劑量，藉由腹腔注射來麻醉小鼠。麻醉後，切除卵巢和左子宮角，並藉由組織打孔器(2.0mm)將左子宮角切出2等大的切片，再用6-0黑色絲線將切片各自縫在小鼠兩側的腹膜；假手術組則係於腹膜兩側植入脂肪組織。手術完成後，藉腹腔注射施打ibuprofen，劑量為3mg/100g BW；以及術後於實驗過程中，每週2次皮下注射雌二醇(Estradiol)，劑量為10mg/kg BW。
手術後第14天，根據子宮內膜異位瘤的大小，將42隻小鼠隨機分為7組，如表3所示；其中，實施例3-1至3-3和陽性對照組3另以餵食管每日給藥，共計42天。每週以高解析超音波影像系統(Prospect 3，S-Sharp)追蹤子宮內膜異位瘤的大小，結果如圖6A至圖6C所示，並以「黃色線」圈出子宮內膜異位
瘤。實驗結束後，犧牲小鼠以取心臟血液，並用游標尺和秤分別測量子宮內膜異位瘤的體積和重量，結果如圖7A至圖7C所示。
從圖6A至圖6C可知，陰性對照組3的子宮內膜異位瘤的體積和體積增長皆明顯大於空白組3，可見雌二醇確實可促進子宮內膜異位瘤增長。此外，即便雌二醇可促進子宮內膜異位瘤增長，但在同時添加小分子褐藻醣膠或槲皮素後，相較於陰性對照組3，實施例3-1至3-3和陽性對照組3的子宮內膜異位瘤的體積和體積增長皆明顯小於陰性對照組3；可知，小分子褐藻醣膠確實具有抑制子宮內膜異位瘤增長的功效，即便在存有有效促進子宮內膜異位瘤增長濃度的雌二醇的情況下亦同。
從圖7A至圖7C可知，陰性對照組3的子宮內膜異位瘤的體積和重量皆明顯大於空白組3，可見雌二醇確實可促進子宮內膜異位瘤增長。此外，即便雌二醇可促進子宮內膜異位瘤增長，但在同時添加小分子褐藻醣膠或槲皮素後，相較於陰性對照組3，實施例3-1至3-3和陽性對照組3的子宮內膜異位瘤的體積和重量皆明顯小於陰性對照組3；可知，小分子褐藻醣膠確實具有抑制子宮內膜異位瘤增長的功效，即便在存有有效促進子宮內膜異位瘤增長濃度的雌二醇的情況下亦同。最後，假手術組係植入植入脂肪組織，無生成子宮內膜異位瘤，故無子宮內膜異位瘤數據。
(三)細胞凋亡、增生相關蛋白和ER-α表現分析
本測試例係檢測子宮內膜異位瘤中的細胞凋亡、增生相關蛋白和雌激素受體-α(estrogen receptor-α，ER-α)表現分析，實驗方法同測試例5，檢測項目包含Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 Associated X Protein，Bax)、Bcl-2、ER-α和增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen，PCNA)；其中，抗Bax抗體(1：1000)，購自Cell Signaling Technology(美國)、抗Bcl-2抗體(1：1000)，購自Santa Cruz Biotechnology(德國)、抗ER-α抗體(1：1000)，購自Proteintech(美國)、抗PCNA抗體(1：1000)，購自Cell Signaling Technology(美國)，以及抗β-actin抗體(1：1000)，購自Santa Cruz Biotechnology(德國)；其中，β-actin係作為內參，結果如圖8A至圖8D所示。
從圖8A至圖8D可知，相較於空白組3，陰性對照組3的Bax表現倍數明顯較低，而Bcl-2、ER-α和PCNA表現倍數明顯較高，顯示雌二醇將促進子宮內膜異位瘤增生。此外，即便雌二醇可促進子宮內膜異位瘤增生，但在同時添加小分子褐藻醣膠後，相較於陰性對照組3，實施例3-3的Bax表現倍數明顯較高，且實施例3-1、實施例3-2和實施例3-3的Bcl-2、ER-α和PCNA表現倍數
明顯較低，顯示小分子褐藻醣膠可藉由調控ER-α來促使細胞凋亡，並抑制子宮內膜異位瘤增生，即便在存有有效促進子宮內膜異位瘤增生的雌二醇的情況下亦同。
(四)上皮-間質轉化相關蛋白分析
本測試例係檢測子宮內膜異位瘤中的上皮-間質轉化相關蛋白的表現，實驗方法同測試例5，除檢測E-cadherin、N-cadherin和Vimentin外，更進一步檢測Slug、Snail和β-actin；其中，抗Slug抗體(1：500)，購自Santa Cruz Biotechnology(德國)，以及抗Snail抗體(1：1000)，購自Santa Cruz Biotechnology(德國)；其中，β-actin係作為內參，結果如圖9A至圖9E所示。
如上所述，間質細胞的指標分子包含：N-cadherin、Vimentin、Snail和Slug，故從圖9A至圖9D可知，相較於空白組3，陰性對照組3的N-cadherin、Vimentin、Snail和Slug的表現倍數皆明顯較高，顯示雌二醇促進上皮-間質轉化，而將增加細胞遷移性。此外，即便雌二醇可促進上皮-間質轉化，但在同時添加小分子褐藻醣膠後，相較於陰性對照組3，實施例3-1、實施例3-2和實施例3-3的N-cadherin、Vimentin、Snail和Slug表現倍數明顯較低，顯示小分子褐藻醣膠確實具有抑制雌二醇誘發上皮-間質轉化的功效。
E-cadherin為上皮細胞的指標分子，從圖9E可知，相較於陰性對照組3，實施例3-3的E-cadherin表現倍數明顯較高，顯示小分子褐藻醣膠確實具有抑制雌二醇誘發上皮-間質轉化的功效，以防止或降低子宮內膜異位瘤發生風險，而可預防子宮內膜異位症發生。
(五)細胞激素和血管內皮生長因子分析：採用ELISA檢測套組，依產品說明書的操作流程來量測上述心臟血液之血清中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α，所用套組為430907，購自Biolegend，美國)、介白素-1β(IL-1β，所用
套組為MLB00C，購自R&D，美國)、血管內皮生長因子(VEGF，所用套組為MMV00，購自R&D，美國)，並另量測子宮內膜異位瘤中的VEGF，結果如圖10A至圖10D所示。
從圖10A和10B可知，相較於假手術組，陰性對照組3的TNF-α和IL-1β的血清濃度皆明顯較高，顯示子宮內膜異位瘤將誘發全身性發炎反應。此外，即便子宮內膜異位瘤將誘發全身性發炎反應，但在同時提供小分子褐藻醣膠後，相較於陰性對照組3，實施例3-3的TNF-α和IL-1β的血清濃度皆明顯較低，顯示小分子褐藻醣膠可抑制子宮內膜異位瘤誘發的全身性發炎反應。
從圖10C可知，相較於空白組3，陰性對照組3的VEGF血清濃度明顯較高，顯示雌二醇具有促進血管新生作用。此外，從圖10D可知，即便雌二醇具有促進血管新生作用，但在同時提供小分子褐藻醣膠後，相較於陰性對照組3，實施例3-1、實施例3-2和實施例3-3的子宮內膜異位瘤中的VEGF濃度皆明顯較低，顯示小分子褐藻醣膠可抑制雌二醇在子宮內膜異位瘤中的促進血管新生作用，而可藉由限制血液供應養分，來防止或降低子宮內膜異位瘤增生。
綜上可知，小分子褐藻醣膠確實有助於預防、改善或治療子宮內膜異位症，並降低發炎反應。
Claims (8)
- 一種小分子褐藻醣膠用於製備預防、改善或治療子宮內膜異位症之藥物之用途；其中該褐藻醣膠包含一雜低聚醣，該雜低聚醣係由岩藻醣聚合而成，或由岩藻醣及半乳糖聚合而成，以及該雜低聚醣之平均分子量為450道爾吞至800道爾吞，且該雜低聚醣具有2或3個硫酸基，以及該預防、改善或治療子宮內膜異位症包含：縮小子宮內膜異位瘤，或防止或降低子宮內膜異位瘤新生血管。
- 如請求項1所述之用途，其中該預防、改善或治療子宮內膜異位症進一步包含：防止或降低子宮內膜異位瘤遷移或防止或降低發炎反應。
- 如請求項2所述之用途，其中該防止或降低子宮內膜異位瘤遷移包含：提升子宮內膜異位瘤的上皮鈣黏蛋白(E-cadherin)表現，且降低神經鈣黏蛋白(N-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、Slug和Snail表現；該防止或降低發炎反應包含：降低血清中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)或介白素-1β(IL-1β)表現；該縮小子宮內膜異位瘤包含：提升子宮內膜異位瘤的Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 Associated X Protein，Bax)表現，且降低Bcl-2、雌激素受體-α(estrogen receptor-α，ER-α)和增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表現；或該防止或降低子宮內膜異位瘤新生血管包含：降低子宮內膜異位瘤的血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表現。
- 如請求項1所述之用途，其中該藥物之標的病患之雌激素異常分泌，且高於正常值。
- 如請求項1至4中任一所述之用途，其中該小分子褐藻醣膠之人用有效劑量為每日每公斤體重0.5毫克(mg)至30mg。
- 一種小分子褐藻醣膠用於製備預防、改善或治療子宮內膜異位症之保健食品之用途；其中該褐藻醣膠包含一雜低聚醣，該雜低聚醣係由岩藻醣聚合而成，或由岩藻醣及半乳糖聚合而成，以及該雜低聚醣之平均分子量為450道爾吞至800道爾吞，且該雜低聚醣具有2或3個硫酸基，以及該預防、改善或治療子宮內膜異位症包含：縮小子宮內膜異位瘤或防止或降低子宮內膜異位瘤新生血管。
- 如請求項6所述之用途，其中該保健食品之建議服用對象之雌激素異常分泌，且高於正常值。
- 如請求項6或7所述之用途，其中該小分子褐藻醣膠之建議服用劑量為每日每公斤體重0.5mg至30mg。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| TW110137637A TWI829020B (zh) | 2021-10-08 | 2021-10-08 | 小分子褐藻醣膠用於製備子宮內膜異位症藥物和保健食品之用途 |
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