TW202007399A - 用於治療纖維性粘連的經高度純化聚海藻糖 - Google Patents

Abstract

本發明提供用於除其他優點外還抑制纖維性粘連之經修改及/或經純化聚海藻糖及含對應聚海藻糖組成物的組成物、方法、系統等。該等經純化/經修改聚海藻糖及聚海藻糖組成物具有減小量的非聚海藻糖組分或雜質，諸如該等於起始聚海藻糖組成物中發現者。此類減少的非所需組分或雜質包括例如結合於該聚海藻糖之非所需組分及並非該聚海藻糖之部分或未結合於該聚海藻糖之該組成物中之化合物。

Description

用於治療纖維性粘連的經高度純化聚海藻糖

本發明係關於用於治療纖維性粘連之經高度純化聚海藻糖。 優先權主張

本申請案主張同在申請中之2018年7月27日申請的美國臨時專利申請案第62,711,364號；2018年7月27日申請的美國臨時專利申請案第62,711,372號；2018年7月27日申請的美國臨時專利申請案第62/711,335號；2018年8月1日申請的美國臨時專利申請案第62/713,399號；2018年8月23日申請的美國臨時專利申請案第62/722,135號；2018年11月2日申請的美國臨時專利申請案第62/755,311號；2019年1月17日申請的美國臨時專利申請案第62/793,514號；2019年6月13日申請的美國臨時專利申請案第62/861,223號；同在申請中之2018年8月1日申請的美國臨時專利申請案第62/713,392號；2018年8月1日申請的美國臨時專利申請案第62/713,413號；2018年8月23日申請的美國臨時專利申請案第62/722,137號；2018年11月2日申請的美國臨時專利申請案第62/755,318號；2019年6月13日申請的美國臨時專利申請案第62/861,228號；同在申請中之2018年11月2日申請的美國臨時專利申請案第62/755,328號；2019年1月17日申請的美國臨時專利申請案第62/793,654號及2019年6月13日申請的美國臨時專利申請案第62/861,235號的權益，以上所有申請案皆以全文引用之方式併入本文中。

聚海藻糖（包括褐藻糖膠）為經硫酸化多醣。一般而言，此意謂其為由大量糖類基團組成之分子，且亦具有連接至糖類基團之硫原子。主要糖類基團被稱為「岩藻糖」，其為具有6個碳原子且具有化學式C₆ H₁₂ O₅ 之糖。「褐藻糖膠」（或岩藻多糖）指示衍生自褐藻（海藻）之聚海藻糖。聚海藻糖可單獨或以其他糖之混合物形式，例如以諸如木糖、半乳糖、葡萄糖：葡萄糖醛酸及/或甘露糖之糖的混合物形式存在。可自海藻或具有聚海藻糖之其他來源萃取此等其他糖。儘管聚海藻糖當前衍生自天然來源，諸如本文中提及之褐藻（海藻）、海參等，但無關於聚海藻糖之最終來源，「聚海藻糖」包括具有如本文所論述之聚海藻糖之化學及結構基元的聚合物分子。

褐藻糖膠可獲自多種褐藻物種，包括（但不限於）：橢圓囊藻（Adenocystis utricularis ）、泡葉藻（Ascophyllum nodosum ）、繩藻（Chorda filum ）、囊葉藻（Cystoseirabies marina ）、海茸（Durvillaea antarctica ）、鵝掌菜（Ecklonia kurome ）、極大昆布（Ecklonia maxima ）、愛森藻（Eisenia bicyclis ）、岩藻（Fucus evanescens ）、墨角藻（Fucus vesiculosis ）、羊棲菜（Hizikia fusiforme ）、伸長海條藻（Himanthalia Elongata ）、籠目海帶（Kjellmaniella crassifolia ）、巴西海帶（Laminaria brasiliensis ）、菊苣海帶（Laminaria cichorioides ）、希柏里爾海帶（Laminaria hyperborea ）、日本海帶（Laminaria japonica ）、糖海帶（Laminaria saccharina ）、小帶藻（Lessonia trabeculata ）、巨藻（Macrocystis pyrifera ）、塔形鹿角菜（Pelvetia fastigiata ）、細溝鹿角菜（Pelvetia Canaliculata ）、日本糖藻（Saccharina japonica ）、闊葉糖藻（Saccharina latissima ）、馬尾藻（Sargassum stenophylum ）、鼠尾藻（Sargassum thunbergii ）、海嵩子（Sargassum confusum ）、鹿尾菜（Sargassum fusiforme ）及裙帶菜（Undaria pinnatifida ）。此等例示性物種皆來自分類綱褐藻綱（Phaeophyceae ）且此等物種中之大部分屬於以下科：墨角藻目（Fucales ）及海帶目（Laminariaceae ）。

包括褐藻糖膠之聚海藻糖已展示有效充當預防、抑制及治療纖維性粘連形成之障壁裝置。亦發現其用於治療其他相關疾病及病狀。 因此，未滿足對經純化聚海藻糖之製備之需求，包括此聚海藻糖經修改以具有所需分子量分佈及/或硫酸酯含量。本發明組成物、系統及方法等提供此等及/或其他優點。

本發明提供用於除其他優點外還抑制纖維性粘連之聚海藻糖及含聚海藻糖之組成物的組成物、方法、系統等。本文中之聚海藻糖及聚海藻糖組成物包含具有特定含量之所需指定聚海藻糖成分之聚海藻糖，包括經純化/經修改聚海藻糖。本申請案之主體往往提及經純化/經修改聚海藻糖及經純化/經修改聚海藻糖組成物；除在申請專利範圍中或除非上下文明確限制經純化/經修改聚海藻糖/經純化/經修改聚海藻糖組成物外，此提及包括本文中的所有聚海藻糖/聚海藻糖組成物。在一些實施方式中，該聚海藻糖及含有聚海藻糖之組成物適用於醫療及手術應用。該聚海藻糖及聚海藻糖組成物具有減小量的非聚海藻糖組分或雜質，諸如該等於原料聚海藻糖組成物中發現者。此非所需組分或雜質包括（例如）結合於聚海藻糖（例如，離子、共價、氫鍵結等）之非所需組分及並非聚海藻糖之部分或未以化學方式及/或以離子方式結合於聚海藻糖的組成物中之化合物。非所需聚海藻糖組分可相比於（例如，w/w）聚海藻糖而經量化。非聚海藻糖化合物及非所需聚海藻糖組分可在下文中統稱為聚海藻糖及/或包含本文中之聚海藻糖之組成物的雜質。此等經純化/經修改聚海藻糖可例如在醫療及手術使用聚海藻糖期間減少因雜質所致之危險併發症。

在一些方面，本文中之組成物、系統、方法等可包含聚海藻糖，該等聚海藻糖包含聚海藻糖聚合結構及相對離子，其中該聚海藻糖聚合結構基本上由岩藻糖、半乳糖及硫酸酯組成，且其中該等聚海藻糖可包含不超過約17%相對離子，且其中該等聚海藻糖之岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量可大於90% w/w、94% w/w、95% w/w、97% w/w、99% w/w或99.9% w/w。在一些實施方式中，岩藻糖含量可大於25% w/w、30% w/w、35% w/w。半乳糖含量可小於10% w/w或5% w/w。總相對離子含量可小於17% w/w、14% w/w、10% w/w或7% w/w。

相對離子可為醫藥學上可接受之相對離子，諸如鋁、精胺酸、苯乍生（benzathine）、氯普魯卡因（chloroprocaine）、膽鹼、鈉、鉀、鋰、銨、乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、乙醇胺、組胺酸、離胺酸、N-甲基還原葡糖胺、葡甲胺（meglumine）、普魯卡因（procaine）、三乙胺、鋅、鈣及鎂中之至少一者。醫藥學上可接受之相對離子可包含鈉及鉀中之至少一者，由鈉及鉀中之至少一者組成或基本上由鈉及鉀中之至少一者組成。

該聚海藻糖可具有一分子量分佈，其中當使用水性凝膠滲透層析設置來量測時，至少60% w/w之該分佈可大於100 kDa，該水性凝膠滲透層析設置基本上由以下組成： 一個具有7.8 mm內徑之300 mm分析型凝膠滲透層析管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，具有在約50 kDa與約5,000 kDa之間的有效分子量範圍；一個具有7.8 mm內徑之300 mm分析型凝膠滲透層析管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，具有在1 kDa與約6,000 kDa之間的有效分子量範圍；及一個具有6 mm內徑之40 mm保護管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，該兩個分析型凝膠滲透層析管柱及一個保護管柱包含於約30℃下之管柱腔室中； 折射率偵測器，在約30℃下； 0.1M硝酸鈉流動相，以0.6 mL/min流動；及 相對於峰值分子量標準曲線進行定量，該峰值分子量標準曲線基本上由以下組成：第一聚葡萄糖標準，峰值分子量為約2,200 kDa；第二聚葡萄糖標準，峰值分子量在約720 kDa與約760 kDa之間；第三聚葡萄糖標準，峰值分子量在約470 kDa與約510 kDa之間；第四聚葡萄糖標準，峰值分子量在約370 kDa與約410 kDa之間；第五聚葡萄糖標準，峰值分子量在約180 kDa與約220 kDa之間；及第六聚葡萄糖標準，峰值分子量在約40 kDa與55 kDa之間。

該聚海藻糖可具有一分子量分佈，其中至少92%或97% w/w之該分佈可大於100 kDa。該聚海藻糖可具有大於100 kDa之重量平均分子量且可具有在約20% w/w與60% w/w之間、在約30% w/w與55% w/w之間或在約35% w/w與52% w/w之間的硫酸化水準。總碳水化合物含量可在27% w/w與80% w/w之間。總葡萄糖醛酸、甘露糖、鼠李糖（rhamnose）及木糖含量佔總碳水化合物含量之百分比可小於約12% w/w。當以50 mg/mL濃度溶解於水中時，聚海藻糖可具有在約4 cP與50 cP、約10 cP與40 cP之間或約15 cP與30 cP之間的黏度。聚海藻糖可為白色固體且在以1 mg/mL至100 mg/mL濃度溶解於水中時形成可為透明及無色中之一者的溶液。聚海藻糖可包含小於5% w/w或2% w/w乙醯基含量。當藉由2D 1H-13C異核間多重量子相干性（heteronuclear multiple quantum coherence）在70℃下伴隨溶劑信號抑制在配備有5mm冷探針之600 MHz光譜儀上，在碳尺寸為10-30 ppm範圍內，以8次遞增之256-512次掃描每次量測時，聚海藻糖包含實質上0% w/w之乙醯基含量。

本文中亦包括包含製得或使用本文中之聚海藻糖之方法。該等方法包括使用聚海藻糖治療纖維性粘連。

本文亦提供包含治療有效量之在醫療上可接受之緩衝劑或稀釋劑中的本文中之聚海藻糖的醫療上可接受之組成物，以及治療動物體內之病狀或疾病之方法，該等方法包含選擇特定治療該病狀或疾病之醫療上可接受之組成物且向動物投予治療有效量之該聚海藻糖。此類投予可包含向動物投予約0.5 mg/kg與50 mg/kg或約0.04 mg/kg與25 mg/kg之間的該聚海藻糖。治療學上同樣有效之量可在0.2 mg/kg與10 mg/kg、1 mg/kg與5 mg/kg、1.5 mg/kg與3 mg/kg或5 mg/kg與10 mg/kg之間。

該病狀或疾病可為動物之目標部位處之纖維性粘連，且投予可包含向目標部位投予治療有效量。同樣包括包含約0.02 mg/mL與100 mg/mL之間的本文中之聚海藻糖之醫療組成物，其中該醫療組成物經配置及構成以治療動物體內之疾病或病狀。此類醫療組成物可包含在約0.5 mg/mL與5 mg/mL之間的該聚海藻糖或約2.5 mg/mL該聚海藻糖。該醫療組成物可為醫療裝置，該醫療裝置可為液體醫療裝置。該醫療組成物可為醫藥組成物，該醫藥組成物可為液體醫藥組成物。該疾病或病狀可為纖維性粘連。

亦提供使用包含約0.01 mL/kg與15 mL/kg、0.03 mL/kg與4 mL/kg、0.06 mL/kg與2 mL/kg或約2 mL/kg與4 mL/kg之間的劑量範圍的如請求項49至56中任一項所述之醫療組成物來治療動物體內之疾病或病狀。該等方法亦包括治療患者體內之纖維性粘連，其包含向患者體內之目標部位投予醫療組成物。目標部位可為手術部位且可在以下中之至少一者時執行投予：a）打開手術部位處之手術傷口後，b）在手術期間及c）在關閉手術傷口後。投予可在手術後且關閉手術傷口之前執行，且可耗費小於3分鐘、2分鐘或1分鐘。目標部位可為病灶、擦傷及損傷部位中之至少一者。目標部位可位於以下中之至少一者中或處：骨盆腔、腹腔、背腔、顱腔、脊髓腔、腹腔、胸腔、胸膜腔及心包腔、關節、肌肉、肌腱及韌帶。

本文中亦包括用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖的方法，該等方法包含： 提供包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 將絮凝助劑添加至起始聚海藻糖組成物中以產生反應混合物； 藉由加熱該反應混合物以使該等雜質絮凝，以產生絮凝雜質；及 移除該等絮凝雜質。

提供起始聚海藻糖組成物可包含提供呈溶液狀之起始聚海藻糖組成物，且該方法進一步可包含收集減少雜質之溶液中之經純化/經修改聚海藻糖。使雜質絮凝可包含在超過大氣壓下加熱反應混合物，且絮凝助劑可包含鹽，諸如鹼金屬、鹼土金屬、鋁及/或銨之氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽及/或氰化物。絮凝助劑可包含鹼，其可包含鹼金屬、鹼土金屬、鋁及/或銨之氫氧化物及/或氧化物。經移除雜質可包含以下中之至少一者：顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚（phlorotannin）、昆布糖（laminarin）、海藻酸鹽、蛋白質、梅納（Maillard）反應產物、岩藻黃素（fucoxanthin）、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。

用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖的額外方法可包含： 提供呈固體狀之起始聚海藻糖組成物及不能溶解聚海藻糖，經配置用於溶解雜質之萃取介質； 將起始聚海藻糖組成物與萃取介質混合以產生經純化/經修改聚海藻糖與萃取介質之混合物；及 將經純化/經修改聚海藻糖與萃取介質分離。

該方法可進一步包含收集呈固體狀之經純化/經修改聚海藻糖。萃取介質可包含相對極性小於0.765之至少一種有機溶劑。可根據吸收光譜之溶劑位移量測來標準化相對極性值。參見例如Christian Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, Wiley-VCH Publishers,第3版, 2003。有機溶劑可包含以下中之至少一者：乙醇、異丙醇、甲醇、苯、二乙醚、十甲基環-五矽氧烷（decamethylcyclo-pentasiloxane）、乙酸乙酯、丁醇、己烷、庚烷、庚醇、辛醇及癸醇。萃取介質進一步可包含以下中之至少一者：鹼、清潔劑及氧化劑。提供呈固體形式之起始聚海藻糖組成物可包含自溶液中沈澱起始聚海藻糖組成物。經移除雜質可包含以下中之至少一者：顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。

用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖的其他方法可包含： 提供於溶液中的包含雜質，包括懸浮雜質之起始聚海藻糖組成物； 使用離子多價雜質沈澱劑使雜質自溶液沈澱出，進而產生懸浮雜質、沈澱雜質及上清液溶液之混合物；且 將懸浮雜質及沈澱雜質與上清液溶液分離。

該方法進一步可包含收集包含經純化/經修改聚海藻糖之上清液溶液。離子多價雜質沈澱劑可包含二價或三價陽離子之鹽；該鹽可為氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽及/或氰化物。陽離子可為鹼土金屬、鋅、鋁、銅及/或鐵。離子多價雜質沈澱劑可包含二價或三價陽離子的鹼。該鹼可為鹼土金屬、鋅、鋁、銅及/或鐵之氫氧化物及/或氧化物。將懸浮雜質及沈澱雜質與上清液溶液分離可包含藉由向懸浮雜質、沈澱雜質及上清液溶液之混合物中添加絮凝劑以使懸浮雜質及沈澱雜質絮凝。絮凝劑可包含以下中之至少一者：硫酸鉀鋁；硫酸鈉鋁；硫酸銨鋁；氯化鈣；磷酸鈉；氫氧化鋁；氯化鋁；氯化鐵；硫酸鐵；硫酸亞鐵；矽酸鈉；矽酸鈣；磷酸鈣；氯化鋅；碳酸鈣；碳酸氫鈣；硫酸鉀；磷酸鎂；丙烯醯胺；丙烯酸；氯水合鋁（aluminum chlorohydate）；聚合氯化鋁；鞣質（tannin）；甲醛；三聚氰胺；丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯甲基氯（N,N-dimethylaminoethyl acrylate methyl chloride）；甲基丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯四級甲基氯（N,N-dimethylaminoethyl methacrylate methyl chloride quaternary）及聚二烯丙二甲基-氯化銨。該方法進一步可包含保持在約7與14之間的pH。保持pH可包含添加鹼。經移除雜質可包含以下中之至少一者：顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。

用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖的方法可包含： 提供包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 將起始聚海藻糖組成物pH調整至約8與14之間； 向起始聚海藻糖組成物中添加經配置用於溶胞細胞組分之細胞破碎劑，以產生包含細胞破碎劑、生物分子溶胞產物及起始聚海藻糖組成物之反應混合物；以及 自反應混合物中移除細胞破碎劑及生物分子溶胞產物。

提供起始聚海藻糖組成物可包含提供呈溶液狀之起始聚海藻糖組成物，且該方法進一步可包含將經純化/經修改聚海藻糖收集於減少雜質之溶液中。細胞破碎劑可包含清潔劑，其可為陰離子清潔劑、陽離子清潔劑或非離子清潔劑。清潔劑可包含以下中之至少一者：十二烷基硫酸鈉（SDS）、氯化苄烷銨、Triton X100®、Triton X114®、Brij®清潔劑、Tween®清潔劑、去氧膽酸鈉及烷基苯磺酸鹽。移除細胞破碎劑及生物分子溶胞產物可包含向反應混合物中添加絮凝劑，該絮凝劑經配置用於使細胞破碎劑及生物分子溶胞產物絮凝。移除細胞破碎劑可包含向反應混合物中添加沈澱劑，該沈澱劑經配置用於使細胞破碎劑不可溶於反應混合物中，從而產生沈澱物。移除生物分子溶胞產物可包含向反應混合物中添加沈澱劑，該沈澱劑經配置用於使生物分子溶胞產物不可溶於反應混合物中，從而產生沈澱物。該方法進一步可包含向反應混合物中添加絮凝劑，該絮凝劑經配置用於使沈澱物絮凝。絮凝劑可包含以下中之至少一者：硫酸鉀鋁；硫酸鈉鋁；硫酸銨鋁；氯化鈣；磷酸鈉；氫氧化鋁；氯化鋁；氯化鐵；硫酸鐵；硫酸亞鐵；矽酸鈉；矽酸鈣；磷酸鈣；氯化鋅；碳酸鈣；碳酸氫鈣；硫酸鉀；磷酸鎂；丙烯醯胺；丙烯酸；氯水合鋁；聚合氯化鋁；鞣質；甲醛；三聚氰胺；丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯甲基氯；甲基丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯四級甲基氯及聚二烯丙二甲基-氯化銨。

移除陰離子清潔劑可包含陰離子吸附；移除陽離子清潔劑可包含陽離子吸附；移除非離子清潔劑可包含微胞相分離；且移除清潔劑可包含疏水性吸附。移除清潔劑可包含： 將反應混合物稀釋直至清潔劑之濃度可低於預定濃度為止；及 使包含清潔劑之反應混合物通過分子量截斷高於清潔劑之最大分子量的切向流過濾過濾器經歷透濾（diafiltration）。

該方法亦可包含在提供起始聚海藻糖組成物之後且在移除細胞破碎劑之前向反應混合物中添加螯合劑。螯合劑可包含乙二胺四乙酸（EDTA）、2,3-二巰基-1-丙醇、乙二胺、卟吩（porphine）及/或檸檬酸，且該方法進一步可包含在移除細胞破碎劑之前向反應混合物中添加氧化劑中止劑以中止反應混合物中之氧化劑，或在提供起始聚海藻糖組成物之後且在移除細胞破碎劑之前向反應混合物中添加抑菌劑。抑菌劑可包含亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、氯化苄烷銨、乙醇及/或硫脲。經移除雜質可包含以下中之至少一者：顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。

用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖的方法亦可包含： 提供於水性起始溶液中的包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 將水性起始溶液與有機溶劑混合以產生水相-有機相混合物；以及 將水相-有機相混合物分離以獲得水性部分及有機部分。

該方法進一步可包含收集包含經純化/經修改聚海藻糖之水性部分。有機溶劑可包含相對極性小於0.765之至少一種有機溶劑，其可為以下中之至少一者：乙醇、異丙醇、甲醇、苯、十甲基環-五矽氧烷、乙酸乙酯、己烷、庚醇、辛醇、癸醇、庚烷、乙酸異丁酯、苯甲醚、乙酸異丙酯、1-丁醇、乙酸丁酯、甲基異丁基酮、戊烷、1-戊醇、乙醚及乙酸丙酯。經移除雜質可包含以下中之至少一者：顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。

用於修改起始聚海藻糖組成物之陽離子含量的方法可包含： 提供於起始溶液中的起始聚海藻糖組成物；及 利用橫跨切向流過濾過濾器的螯合劑之溶液通過切向流過濾過濾器透濾起始溶液，以產生截留聚海藻糖組成物。

螯合劑可包含以下中之至少一者：乙二胺-四乙酸（EDTA）、2,3-二巰基-1-丙醇、乙二胺、卟吩或檸檬酸。截留聚海藻糖組成物可包含基本上由鈉及/或鉀組成之陽離子含量。

用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖的方法可進一步包含： 提供包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 使起始聚海藻糖組成物在超臨界萃取器中經歷高於70巴之適合壓力及高於30℃之適合溫度；且 以超臨界流體填充超臨界萃取器以將雜質移除至超臨界流體中；且 在預定量的時間後，移除含有經萃取雜質之超臨界流體。

該方法進一步可包含收集殘留在超臨界萃取器中之經純化/經修改聚海藻糖；壓力可在約70巴與約2000巴之間，且溫度可在約30℃與約300℃之間。起始聚海藻糖組成物可為液體或固體。超臨界流體可包含以下中之至少一者：二氧化碳、乙醇、乙烷、氫氯酸、氫氟酸、硫酸及硝酸。預定量的時間可在約5分鐘與50小時之間。經移除雜質可包含以下中之至少一者：顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。

此等及其他方面、特徵及實施方式經闡述於本申請案內，包括以下詳細描述及附圖。除非另外明確說明，否則所有實施方式、方面、特徵等可以任何所要方式混合及匹配、組合及排列。

本文中呈現之當前組成物、系統、方法等包含經純化/經修改聚海藻糖。本發明組成物可對醫療治療、術後治療、疾病抑制等有效。在一些實施方式中，聚海藻糖為褐藻糖膠。本發明經純化/經修改聚海藻糖可自身為醫療裝置、醫療材料、組合產物或可包含於醫療裝置、醫療材料、組合產物上或中或包含在醫藥學上可接受、治療學上及/或醫療上有效的組成物中。

以下段落轉向簡要論述本文中之包含經純化/經修改聚海藻糖之組成物中之一些，包括可經由各種方法利用起始聚海藻糖組成物使用本文中所論述之方法形成的該等組成物，取決於所選方法可使用任何適合之反應混合物，諸如溶液、懸浮液、固體、凝膠或其他模式執行該各種方法。組成物

在某些實施方式中，本文中呈現之當前組成物、系統等提供聚海藻糖及醫療上可接受之經純化/經修改聚海藻糖以及包含治療有效量之經純化/經修改聚海藻糖的組成物，以用於治療纖維性粘連（諸如手術粘連）以及關節炎、牛皮癬或視需要之其他疾病。經純化/經修改聚海藻糖可包含超過約75% w/w之總岩藻糖、半乳糖及硫酸酯，例如超過約80% w/w且超過84 % w/w之總岩藻糖、半乳糖及硫酸酯。在一些實施方式中，經純化/經修改聚海藻糖可進一步包含高達至少約5%、7%、9%、10%或11% w/w之至少一種相對離子。在一些實施方式中，相對離子為醫藥學上可接受之相對離子。在一些實實施方式中，相對離子以離子方式結合於聚海藻糖上存在之硫酸酯基團。醫藥學上可接受之相對離子可包含以下中之至少一者：鋁、精胺酸、苯乍生、氯普魯卡因、膽鹼、鈉、鉀、鋰、銨、乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、乙醇胺、組胺酸、離胺酸、N-甲基還原葡糖胺、葡甲胺、普魯卡因、三乙胺、鋅、鈣及鎂。聚海藻糖之含硫組分經由C-O-S鍵結合。此類鍵中之氧可視為取決於各種因素而首先結合於碳或硫。如本文所使用，術語「硫酸酯」係指兩種實施方式。

在某些實施方式中，本文中之經純化/經修改聚海藻糖包含至少約85% w/w、90% w/w、94% w/w、97% w/w或98% w/w之岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子。例示性相對離子包括至多約7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15% w/w之鈣、鎂、鉀及/或鈉。在一些實施方式中，經純化/經修改聚海藻糖包含至少約25%、30%或35% w/w之岩藻糖。在一些實施方式中，經純化/經修改聚海藻糖包含小於約10%、5%或4% w/w之半乳糖。在一些實施方式中，經純化/經修改聚海藻糖基本上由以下組成或由以下組成：此類總岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子組分。在一些實施方式中，除岩藻糖及半乳糖以外，本文中之聚海藻糖實質上或完全不具有所有糖組分。在一些實施方式中，本文中之聚海藻糖實質上或完全地不具有以下中之一或多者：葡萄糖醛酸、甘露糖、鼠李糖、木糖、半乳糖或葡萄糖；如在此語句中所使用，「實質上不具有」指示（如果存在的話）此類糖組分足夠低使得其存在為醫藥學上及醫療上不重要的。

在一些其他實施方式中，本文中之經純化/經修改聚海藻糖可用於複數個應用，包括抑制、預防、移除、減小或其他治療纖維性粘連及其他目標以及其他疾病及/或病狀。治療包括聚海藻糖減小或預防目標疾病或其他病狀之發展，諸如減小或預防目標部位處形成纖維性粘連，該目標部位典型地為由外科醫生或其他從業者識別為包含或相當地易患纖維性粘連（或其他疾病或病狀）之所選目標部位，且亦包括消除現有疾病或其他病狀，包括（例如）消除已存在的纖維性粘連。對於此類抑制、預防、移除、減小或其他治療，聚海藻糖典型地以醫療上可接受之醫療裝置、組合產品或醫藥學上有效之組成物形式提供該醫藥學上有效之組成物含有額外組分，諸如黏結劑、佐劑、賦形劑等，以及（視需要）額外的醫療上之活性物質，諸如內含於該組成物中但不連接至聚海藻糖及/或可連接至聚海藻糖之第二藥物。

在另外其他實施方式中，包含本文中之經純化/經修改聚海藻糖之組成物可為固體，例如包含小於約7% w/w之含水量，例如小於約6%、5% w/w、4% w/w 、3% w/w或2% w/w之含水量的固體組成物。

可使用任何所需、適合的量測系統來量測經純化/經修改聚海藻糖之分子量分佈。不同系統可利用具有基本上相同構成之不同組成物或甚至在以不同方式量測時利用同一批料得到不同讀數或結果。一種適合的量測系統為水性凝膠滲透層析設置，其基本上由以下組成：一個具有7.8 mm內徑之300 mm分析型凝膠滲透層析管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，具有在約50 kDa與約5,000 kDa之間的有效分子量範圍；一個具有7.8 mm內徑之300 mm分析型凝膠滲透層析管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，具有在約1 kDa與約6,000 kDa之間的有效分子量範圍；以及一個具有6 mm內徑之40 mm保護管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，該兩個分析型凝膠滲透層析管柱及一個保護管柱包含於在約30℃下之管柱腔室中；在約30℃下之折射率偵測器；以0.6 mL/min流動之0.1M硝酸鈉流動相；且相對於基本上由以下組成之峰值分子量標準曲線進行定量：第一聚葡萄糖標準，峰值分子量為約2,200 kDa；第二聚葡萄糖標準，峰值分子量在約720 kDa與約760 kDa之間；第三聚葡萄糖標準，峰值分子量在約470 kDa與約510 kDa之間；第四聚葡萄糖標準，峰值分子量在約370 kDa與約410 kDa之間；第五聚葡萄糖標準，峰值分子量在約180 kDa與約220 kDa之間；以及第六聚葡萄糖標準，峰值分子量在約40 kDa與55 kDa之間。峰值分子量標準曲線可進一步包含峰值分子量在3 kDa與5 kDa之間的聚葡萄糖標準。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下分子量分佈，其中至少約25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、90%、92%、97%或98% w/w之該分佈大於100 kDa。本文中之經純化/經修改聚海藻糖可包含具有以下分子量分佈之聚海藻糖，其中至少約50%、60%、70%、80%或90% w/w之該分佈大於200 kDa。本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下分子量分佈，其中至少約25%、30%、40%、50%、60%、70%或75% w/w之該分佈大於500 kDa。本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下分子量分佈，其中至少約5%、10%、20%、30%或40% w/w之該分佈大於1600 kDa。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下重量平均分子量：大於約100 kDa，例如在約100 kDa與約10,000 kDa之間、在約200 kDa與約8,000 kDa之間、在約350 kDa與約8,000 kDa之間、在約450 kDa與約8,000 kDa之間、在約580 kDa與約8,000 kDa之間或在約800 kDa與約2,000 kDa之間。本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下峰值分子量：大於約70 kDa，例如在約70 kDa與約1200 kDa之間、在約100 kDa與約1200 kDa之間、在約200 kDa與約1200 kDa之間、在約400 kDa與約1200 kDa之間或在約400 kDa與約900 kDa之間。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下數目平均分子量：大於約50 kDa、在約50 kDa與約1,000 kDa之間、在約70 kDa與約1000 kDa之間、在約150 kDa與約1000 kDa之間、在約250 kDa與約1000 kDa之間或在約250 kDa與約700 kDa之間。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下硫酸化水準：在約10% w/w與70% w/w之間、在約20% w/w與65% w/w之間、在約30% w/w與60% w/w之間或在約40% w/w與60% w/w之間。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下總岩藻糖:總硫酸酯之莫耳比：在約1:0.5與1:4之間、在約1:0.8與1:3.5之間、在約1:1與1:2.5之間、在約1:1.2與1:2.0之間或在約1:1.5與1:3之間。本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下總岩藻糖加上半乳糖:總硫酸酯之莫耳比：在約1:0.5與1:4之間、在約1:0.8與1:3.5之間、在約1:1與1:2.5之間、在約1:1.2與1:2.0之間或在約1:1.5與1:3之間。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有以下總碳水化合物含量：在約27% w/w與70% w/w之間、在約30% w/w與80% w/w之間、在約40% w/w與90% w/w之間或在約50% w/w與100% w/w之間。本文中之經純化/經修改聚海藻糖之岩藻糖含量佔總碳水化合物之百分比可為約30% w/w及100% w/w、約40% w/w與95% w/w之間或約50% w/w與90% w/w之間。本文中之聚海藻糖之半乳糖含量佔總碳水化合物之百分比可為0% w/w及60% w/w、約5% w/w與30% w/w之間或約8% w/w與10% w/w之間。本文中之聚海藻糖可具有以下：葡萄糖醛酸含量佔總碳水化合物含量之百分比為約0% w/w與10% w/w之間；甘露糖含量佔總碳水化合物含量之百分比為約0% w/w與7% w/w之間；鼠李糖含量佔總碳水化合物含量之百分比為0% w/w與4% w/w之間；及木糖含量佔總碳水化合物含量之百分比為0% w/w與20% w/w之間。本文中之聚海藻糖可具有小於約30% w/w或小於約12% w/w之總葡萄糖醛酸、甘露糖、鼠李糖、葡萄糖及木糖含量。

在一些實施方式中，當以50 mg/mL濃度溶解於水中時，本文中之經純化/經修改聚海藻糖具有以下黏度：在約4 cP與約50 cP之間、在約5 cP與約40 cP之間、在約10 cP與約30 cP之間、約15 cP、約20 cP及約25 cP。在某些實施方式中，當以1 mg/mL至100 mg/mL溶解於水中時，本文中之經純化/經修改聚海藻糖形成為透明且無色、透明且淡黃色或透明且淡褐色中之一者的溶液。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可以膏體、凝膠、貼布、膜、噴霧、液體、乳劑、乳霜、溶液、懸浮液、固體、植入物、微球體或其他所需形式提供。

本文中呈現之組成物可為基本上由經純化/經修改聚海藻糖組成之固體。經純化/經修改聚海藻糖可基本上由岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子組成。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可呈包含在約0.01 mg/mL與約300 mg/mL之間的聚海藻糖之溶液形式，例如在約0.1 mg/mL與約100 mg/mL之間、在約1 mg/mL與約50 mg/mL之間及在約20 mg/mL與約80 mg/mL之間。聚海藻糖可基本上由岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子組成。

經純化/經修改聚海藻糖可呈包含在約100 mg /mL與約1000 mg/mL之間的聚海藻糖之凝膠形式，例如在約100 mg /mL與約500 mg/mL之間及在約300 mg/mL與約800 mg/mL之間。聚海藻糖可基本上由岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子組成。

經純化/經修改聚海藻糖可呈包含在約100 mg /mL與約1000 mg/mL之間的聚海藻糖之膜形式，例如在約100 mg /mL與約500 mg/mL之間及在約300 mg/mL與約800 mg/mL之間。聚海藻糖可基本上由岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子組成。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可以包含以下之醫療裝置、組合產品及/或醫藥組成物之組分形式投予：任何數量的醫藥學上可接受之賦形劑，例如明膠、羥丙甲纖維素、乳糖、注射USP用水、氯化鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、磷酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝劑、普洛尼克（pluronic）、纖維素、藻酸鹽、丙烯酸酯、玻糖醛酸、聚乙二醇、聚葡萄胺糖、可注射賦形劑及乳酸林格氏注射（Ringer's injection） USP。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可以膏體、凝膠、貼布、膜、噴霧、液體、乳劑、乳霜、溶液、懸浮液、固體、植入物、微球體或其他所需形式投予。

經純化/經修改聚海藻糖可經由靜脈內、關節內、病灶內、陰道內、經直腸、肌肉內、腹膜內、皮下、局部、鼻內、眼內或經口投藥途徑投予。可將經純化/經修改聚海藻糖直接地遞送至疾病部位。可經由自聚合性劑型受控釋放來將經純化/經修改聚海藻糖連續地釋放至疾病部位。

本文中之經純化/經修改聚海藻糖可以包含經純化/經修改聚海藻糖及至少一種其他藥物之醫藥組成物之組分形式投予。藥物可為以下中之至少一者：太平洋紫杉醇（paclitaxel）、小紅莓（doxorubicin）、喜樹鹼（camptothecin）、依託泊苷（etoposide）、米托蒽醌（mitoxantrone）、甲胺喋呤（methotrexate）、甲萘醌（menadione）、白花丹素（plumbagin）、胡桃醌（juglone）、β薰衣草酮（beta-laperchone）環孢素、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、類固醇、雷帕黴素（rapamycin）、類視黃素、多西他賽（docetaxel）、秋水仙鹼（colchicine）、反義寡核苷酸及核糖核酸酶。

在某些實施方式中，本文中之經純化/經修改聚海藻糖可具有小於約5% w/w、小於約2% w/w及約0% w/w之乙醯基含量。在一些實施方式中，當藉由2D¹ H-¹³ C異核間多重量子相干性在70℃下伴隨溶劑信號抑制在配備有5-mm冷探針之600 MHz光譜儀上，在1030 ppm碳尺寸之範圍內，以8次遞增之256-512次掃描每次量測時，本文中之經純化/經修改聚海藻糖包含實質上0% w/w乙醯基含量。方法

提供方法、系統等用於純化及/或修改聚海藻糖，例如來自包含聚海藻糖之起始聚海藻糖組成物，例如原料聚海藻糖組成物或其他含聚海藻糖之組成物。如本文所使用，「雜質」係指不為岩藻糖、半乳糖、硫酸酯或相對離子之聚海藻糖之任何組分，且係指存在於包含聚海藻糖之組成物中的任何非聚海藻糖組分或化合物或物質。雜質可結合於聚海藻糖，例如以離子方式及/或以化學方式結合於聚海藻糖之蛋白質、除岩藻糖及半乳糖以外的作為聚海藻糖聚合結構之部分的糖殘基、以化學方式結合於聚海藻糖之其他醣類及並不結合於聚海藻糖但存在於起始聚海藻糖組成物，諸如原料聚海藻糖組成物中之非聚海藻糖雜質。此類雜質之實例包括（但不限於）顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA，其中之數種含有發色團且使得在起始聚海藻糖組成物中存在褐色、黃色及綠色且其中之數種可以離子方式及/或以化學方式結合於起始聚海藻糖組成物中之聚海藻糖的部分或可為起始聚海藻糖組成物中之聚海藻糖的部分。在某些實施方式中，本文中之方法等可用於製備包含以下之經純化/經修改聚海藻糖：至少約88% w/w、89% w/w、90% w/w、91% w/w、92% w/w、93% w/w、94% w/w、95% w/w、96% w/w、97% w/w、97.1% w/w、98% w/w、98.8% w/w、99% w/w、99.5% w/w或99.9% w/w之岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子。在一些實施方式中，經純化/經修改聚海藻糖包含至少約75%、78%、80%、82%或84% w/w之岩藻糖、半乳糖及硫酸酯。在一些實施方式中，經純化/經修改聚海藻糖包含小於約0.1%、0.5%、1%、2.9%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%或12% w/w之雜質。此等雜質中之一些可在醫療及/或手術使用聚海藻糖之後產生危險併發症。

在一些實施方式中，本發明呈現具有低含量雜質之經純化/經修改聚海藻糖，其適用於醫療及手術應用，例如預防纖維性粘連。

以下段落轉向簡要論述可用於產生本文中之經純化/經修改聚海藻糖之方法中之一些。物理上誘發之絮凝

包含高含量雜質之起始聚海藻糖組成物（諸如原料聚海藻糖組成物）經歷雜質絮凝，其可為物理上誘發之絮凝。該方法可包含：提供起始聚海藻糖組成物；將絮凝助劑添加至起始聚海藻糖組成物中以產生反應混合物；藉由加熱反應混合物使起始聚海藻糖組成物中之雜質絮凝；將絮凝雜質與反應混合物分離；以及在分離後收集所需經純化/經修改聚海藻糖。

藉由加熱反應混合物使雜質絮凝可包含加熱反應混合物同時使反應混合物經歷超過大氣壓之壓力。適合的絮凝助劑包括（但不限於）鹽及/或鹼，例如鹼金屬、鹼土金屬、鋁及/或銨之氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽、氧化物、氫氧化物及/或氰化物，例如氯化鈉、硫酸鈉、氯化鉀、硫酸鈣、磷酸鈉、硝酸鈉、氯化鋰、硝酸鋰、氯化銨、碳酸鈉、氫氧化鈉。將絮凝雜質與反應混合物分離可包含反應混合物之離心、過濾、沈降或流體動力流動分離中之一或多者。

本文中之方法等可進一步包含在添加絮凝助劑之前將起始聚海藻糖組成物去鹽。去鹽可包含通過分子量截斷（MWCO）切向流過濾（TFF）過濾器對呈水溶液形式之起始聚海藻糖組成物進行透濾。透濾可包含藉由蒸餾水對起始聚海藻糖組成物進行透濾。分子量截斷TFF過濾器可具有小於經純化/經修改聚海藻糖中之或用於經純化/經修改聚海藻糖之所需分子量分離點或目標的分子量截斷，例如50 kDa、70 kDa、100 kDa、200 kDa、300 kDa、500 kDa或1000 kDa之分子量截斷。

可在鹼性及中性環境中執行該方法。由於聚海藻糖在酸性環境中易於降解，因此將絮凝助劑添加至起始聚海藻糖組成物中可因此包含使起始聚海藻糖組成物呈現鹼性以預防或抑制起始聚海藻糖組成物中之聚海藻糖降解。在其他實施方式中，可藉由將反應混合物保持在pH 7或更大下或接近於pH 7或更大來進行該方法。

在一些實施方式中，可提供呈溶液狀態之起始聚海藻糖組成物。適用於藉由以上方法處理之實例聚海藻糖包括（但不限於）褐藻糖膠，且呈溶液狀態之聚海藻糖之濃度可在0.01% w/v與50% w/v之間。可藉由以上方法移除之雜質包括（但不限於）顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。固相萃取

含有非所需含量之雜質（包括諸如原始原料組成物中之極高含量之雜質）之起始聚海藻糖組成物（諸如原料聚海藻糖組成物）中之聚海藻糖經歷固相萃取。該方法可包含：提供呈固體形式之包含雜質之起始聚海藻糖組成物及不能溶解聚海藻糖，經配置用於溶解雜質之萃取介質；將起始聚海藻糖與萃取介質混合以形成未溶解固體聚海藻糖組成物及萃取介質之混合物，該萃取介質含有溶解的雜質；將經純化未溶解的固態聚海藻糖與含有溶解的雜質之萃取介質分離；以及在自萃取介質移除經純化/經修改聚海藻糖後收集呈固體狀之經純化/經修改聚海藻糖。分離可包含以下中之一或多者：例如離心、過濾、沈降及流體動力流體分離。

萃取介質可包含例如以下中之至少一者：鹼、清潔劑及氧化劑。不會溶解聚海藻糖之適合萃取介質包括相對極性小於0.765之有機溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、苯、乙醚、去甲基環-五矽氧烷、乙酸乙酯、丁醇、己烷、庚烷、庚醇、辛醇及癸醇。適合的鹼包括（但不限於）氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及氫氧化鈣。適合的氧化劑包括（但不限於）以下中之一或多者：過氧化氫、過氧化脲及氧化漂白劑，包括次氯酸鈉。適合的清潔劑包括（但不限於）非離子界面活性劑，例如Tween®、Brij®及Triton®系列之清潔劑；陰離子界面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉（SDS）、去氧膽酸鈉；以及陽離子界面活性劑，例如氯化苄烷銨（BAC）。適合本文中之方法之特定聚海藻糖包括（但不限於）褐藻糖膠。原始（例如起始）聚海藻糖組成物與萃取介質之混合可自一分鐘延長至120小時。

該方法可進一步包含在提供呈固體形式之起始聚海藻糖組成物之前將起始聚海藻糖組成物去鹽。去鹽可包含通過分子量截斷（MWCO）切向流過濾（TFF）過濾器對呈水溶液形式之起始聚海藻糖組成物進行透濾。透濾可包含藉由蒸餾水對起始聚海藻糖組成物進行透濾。分子量截斷TFF過濾器可具有小於經純化/經修改聚海藻糖中之或用於經純化/經修改聚海藻糖之所需分子量分離點或目標的分子量截斷，例如50 kDa、70 kDa、100 kDa、200 kDa、300 kDa、500 kDa或1000 kDa之分子量截斷。透濾可進一步包含經由適合的預過濾器來預過濾起始聚海藻糖組成物以移除顆粒物質。該方法可進一步包含在提供呈固體形式之起始聚海藻糖組成物之前將呈溶液狀態之適合的起始聚海藻糖組成物凍乾。該方法可進一步包含在提供呈固體形式之起始聚海藻糖組成物之前自溶液沈澱適合的起始聚海藻糖組成物。適合的沈澱劑包括（但不限於）乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、甲醇、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙二醇、四氫呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二噁烷，聚海藻糖之溶解性隨著沈澱流體之極性減小而減小。可藉由以上方法移除之雜質包括（但不限於）顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。化學誘發之沈澱

含有高含量雜質（包括（例如）懸浮顆粒）之起始聚海藻糖組成物（諸如原料聚海藻糖組成物）經歷化學誘發之雜質沈澱。在某些實施方式中，該方法可包含：提供於起始溶液中的起始聚海藻糖組成物；藉助於離子多價雜質沈澱劑使來自起始溶液的雜質沈澱以得到懸浮雜質、沈澱雜質及上清液之混合物；將懸浮雜質及沈澱雜質與上清液溶液分離；以及在將懸浮雜質及沈澱雜質與上清液分離後，收集包含所需經純化/經修改聚海藻糖之上清液溶液。

適合的雜質沈澱劑包括離子多價鹽及/或二價及三價陽離子之鹼。此類適合的鹽之實例包括（但不限於）鹼土金屬、鋅、鋁、銅及鐵之氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、矽酸鹽及/或氰化物。此類適合的鹼之實例包括（但不限於）鹼土金屬、鋅、鋁、銅及/或鐵之氫氧化物及/或氧化物。將懸浮雜質及沈澱雜質與上清液溶液分離可包含使混合物中之雜質絮凝。適合的絮凝劑包括（但不限於）硫酸鉀鋁；硫酸鈉鋁；硫酸銨鋁；氯化鈣；磷酸鈉；氫氧化鋁；氯化鋁；氯化鐵；硫酸鐵；硫酸亞鐵；矽酸鈉；矽酸鈣；磷酸鈣；氯化鋅；碳酸鈣；碳酸氫鈣；硫酸鉀；磷酸鎂；丙烯醯胺；丙烯酸；氯水合鋁；聚合氯化鋁；鞣質；甲醛；三聚氰胺；丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯甲基氯；甲基丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯四級甲基氯及聚二烯丙二甲基-氯化銨。在一些實施方式中，如可自前述絮凝劑清單所見，絮凝劑可為雜質沈澱劑。將沈澱、懸浮及/或絮凝雜質與上清液溶液分離可包含以下中之至少一者：雜質及上清液溶液之混合物之離心、過濾、沈降及流體動力流動分離。

該方法可進一步包含在提供起始聚海藻糖組成物之前將起始聚海藻糖組成物去鹽。去鹽可包含通過TFF過濾器對呈水溶液形式之起始聚海藻糖組成物進行透濾。透濾可包含藉由蒸餾水對起始聚海藻糖組成物進行透濾。透濾可包含通過MWCO為5 kDa、10 kDa、30 kDa、50 kDa、70 kDa或100kDa之TFF過濾器對起始聚海藻糖組成物進行透濾。透濾可進一步包含經由適合的預過濾器來預過濾起始聚海藻糖組成物以移除顆粒物質。

該方法可進一步包含將pH保持在約7與14之間以抑制或預防聚海藻糖在酸性環境中降解。將pH保持在約7與14之間可包含添加適合的鹼，例如氫氧化鈉。可將適合的鹼添加至起始聚海藻糖組成物中，隨後藉助於離子多價雜質沈澱劑自溶液中沈澱雜質。在其他實施方式中，在藉助於離子多價雜質沈澱劑自溶液中沈澱雜質後，可將適合的鹼添加至經沈澱雜質及上清液溶液之混合物中。在又其他實施方式中，在將懸浮雜質及沈澱雜質與上清液溶液分離後，可將適合的鹼添加至上清液溶液中。

適用於藉由以上方法處理之實例聚海藻糖包括（但不限於）褐藻糖膠，且呈溶液狀態之聚海藻糖之濃度可在0.01% w/v與50% w/v之間。可藉由以上方法移除之雜質包括（但不限於）顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。溶胞及絮凝

含有高含量雜質之起始聚海藻糖組成物（諸如原料聚海藻糖組成物）經歷溶胞及絮凝。此實例中之方法可包含：提供起始聚海藻糖組成物；使起始聚海藻糖組成物呈現鹼性；向起始聚海藻糖組成物中添加細胞破碎劑以產生反應混合物，該細胞破碎劑溶胞起始聚海藻糖組成物中之細胞組分且釋放至包含生物分子組分之鹼性反應混合物溶胞產物中；自反應混合物中移除細胞破碎劑及至少一部分雜質以留下未降解之所需經純化聚海藻糖。

移除細胞破碎劑可包含以下中之任何一或多者：沈澱、絮凝、切向流過濾、微胞相分離、離子吸附及疏水性吸附。移除雜質可包含以下中之任何一或多者：沈澱、絮凝、切向流過濾、微胞相分離、離子吸附及疏水性吸附。此等移除方法或移除方法之組合中之任一者可包含離心、過濾、沈降或流體動力流動分離固體及液相之任何混合物。

適合的細胞破碎劑包括（但不限於）陰離子、非離子及陽離子清潔劑，例如十二烷基硫酸鈉（SDS）、氯化苄烷銨、Triton X100®、Triton X114®、Brij®清潔劑、Tween®清潔劑、去氧膽酸鈉及烷基苯磺酸鹽。

在該等方法之一個實施方式中，細胞破碎劑為十二烷基硫酸鈉（SDS）且移除細胞破碎劑包含添加沈澱劑以使細胞破碎劑不可溶於鹼性反應混合物中且進而沈澱細胞破碎劑。在此實施方式中，移除細胞破碎劑可進一步包含將絮凝劑添加至反應混合物中以絮凝沈澱的細胞破碎劑以及至少一部分雜質。移除細胞破碎劑可進一步包含在絮凝後進行離心。

用於十二烷基硫酸鈉及烷基苯磺酸鹽之適合的沈澱劑包括（但不限於）氫氧化鉀、氯化鉀、氯化鈣、碳酸鈣及氯化鋇。適合的絮凝劑包括（但不限於）硫酸鉀鋁；硫酸鈉鋁；硫酸銨鋁；氯化鈣；磷酸鈉；氫氧化鋁；氯化鋁；氯化鐵；硫酸鐵；硫酸亞鐵；矽酸鈉；矽酸鈣；磷酸鈣；氯化鋅；碳酸鈣；碳酸氫鈣；硫酸鉀；磷酸鎂；丙烯醯胺；丙烯酸；氯水合鋁；聚合氯化鋁；鞣質；甲醛；三聚氰胺；丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯甲基氯；甲基丙烯酸N,N-二甲胺基乙酯四級甲基氯及聚二烯丙二甲基-氯化銨。

在此應理解，細胞破碎劑可能在沈澱過程中經歷變化。舉例而言（但不限於），若細胞破碎劑為十二烷基硫酸鈉（SDS），則沈澱劑可為氫氧化鉀（KOH）且作為沈澱過程之部分，鈉陽離子可經鉀置換，所得十二烷基硫酸鉀不可溶於反應混合物中且因此沈澱。功能性為SDS之細胞破碎部分的十二烷基硫酸陽離子在此過程中保持完整。

在方法之又其他實施方式中，細胞破碎劑可為十二烷基硫酸鈉（SDS）及去氧膽酸鈉中之一或多者且移除細胞破碎劑包含陰離子吸附。陰離子吸附可包含添加適合的帶正電吸附劑保持適合之時間量，繼之移除該吸附劑。陰離子吸附可進一步包含使反應混合物以適合的流動速率流動通過裝填有適合的帶正電吸附劑之管柱或過濾器。

在方法之又其他實施方式中，細胞破碎劑可為氯化苄烷銨且移除細胞破碎劑包含陽離子吸附。陽離子吸附可包含添加適合的帶負電吸附劑保持適合之時間量，繼之移除該吸附劑。陽離子吸附可進一步包含使反應混合物以適合的流動速率流動通過裝填有適合的帶負電吸附劑之管柱或過濾器。

在方法之又其他實施方式中，細胞破碎劑可為Triton X100®、Triton X114®、Brij®及Tween®清潔劑中之一或多者且移除細胞破碎劑包含微胞相分離。微胞相分離可包含改變反應混合物之溫度使得反應混合物之溫度超出細胞破碎劑之濁點。微胞相分離可包含對反應混合物進行離心以獲得所需相分離。

在方法之其他實施方式中，細胞破碎劑可為十二烷基硫酸鈉（SDS）、氯化苄烷銨、Triton X100®、Triton X114®、Brij®清潔劑、Tween®清潔劑、去氧膽酸鈉及烷基苯磺酸鹽中之任一者或多者，且且移除細胞破碎劑包含疏水性吸附及稀釋及切向流過濾（TFF）之組合中之一或多者。疏水性吸附可包含添加適合的疏水性吸附劑保持適合之時間量，繼之移除該吸附劑。疏水性吸附可包含使反應混合物以適合的流動速率流動通過裝填有適合的疏水性吸附劑的管柱或過濾器。藉由稀釋及TFF之移除可包含稀釋反應混合物，使得細胞破碎劑降低至低於其關鍵微胞濃度，且因此可藉助於通過允許來自含有聚海藻糖之截留物的細胞破碎劑滲透的適合分子量截斷（MWCO）TFF過濾器的切向流過濾將其移除。藉由稀釋及TFF之移除可涉及通過TFF過濾器以適合數量之透濾體積（diavolume）透濾反應混合物。

該方法可進一步包含將螯合劑添加至反應混合物中以螯合反應混合物中之自由多價陽離子。可在提供起始聚海藻糖組成物後且在移除細胞破碎劑之前添加螯合劑。該方法可進一步包含中止反應混合物中之氧化劑。中止氧化劑可包含在移除細胞破碎劑之前或之後將氧化劑中止劑添加至反應混合物中。

該方法可包含將抑菌劑添加至反應混合物中。可在提供起始聚海藻糖組成物後且在移除細胞破碎劑之前添加抑菌劑。適合的抑菌劑包括（但不限於）亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸（EDTA）、氯化苄烷銨、乙醇及硫脲。

適合的螯合劑包括（但不限於）乙二胺四乙酸（EDTA）、2,3-二巰基-1-丙醇、乙二胺、卟吩及檸檬酸。適合的氧化劑中止劑包括（但不限於）亞硫酸鹽、亞硝酸鹽及亞磷酸鹽。如根據上文顯而易見，所列出的的數種化合物可在該等方法中具有超過一種功能。

適合的疏水性吸附劑包括（但不限於）活性碳、矽藻土、丙烯酸酯非離子樹脂、聚苯乙烯非離子樹脂、苯乙烯-二乙烯基苯（DVB）非離子樹脂。適合的陰離子吸附劑包括（但不限於）：胺官能化苯乙烯-DVB樹脂、胺官能化甲基丙烯酸脂樹脂、胺官能化甲基丙烯酸甲酯樹脂、胺官能化甲基丙烯酸丁酯樹脂、胺官能化瓊脂糖樹脂、胺官能化聚葡萄糖樹脂、胺官能化陶瓷類樹脂、胺官能化矽酸鹽及脂質移除劑（LRA）。

在一些實施方式中，可提供呈溶液狀態之起始聚海藻糖組成物。適用於藉由以上方法處理之實例聚海藻糖包括（但不限於）褐藻糖膠。起始聚海藻糖組成物可具有大於0.1% w/v且小於30% w/v之呈溶液狀態之聚海藻糖濃度。細胞破碎劑可具有大於0.1% w/v且小於60% w/v之呈溶液狀態之濃度。可藉由以上方法移除之雜質包括（但不限於）顆粒、脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、細菌、細胞組分及DNA。液 - 液萃取

含有非所需含量之雜質之起始聚海藻糖組成物（諸如原料聚海藻糖組成物）中之聚海藻糖經歷液-液萃取。該等方法可包含：提供於水性起始溶液中的起始聚海藻糖組成物；將起始溶液與有機溶劑混合以獲得水相-有機相混合物，該水相-有機相混合物具有包含經純化/經修改聚海藻糖之水性部分及包含疏水性雜質的有機部分；將水性部分與有機部分分離；以及收集包含經純化/經修改聚海藻糖之水性部分。

該方法可進一步包含在將水性起始溶液與有機溶劑混合之前將起始聚海藻糖組成物去鹽。去鹽可包含通過分子量截斷（MWCO）切向流過濾（TFF）過濾器對呈水溶液形式之起始聚海藻糖組成物進行透濾。透濾可包含藉由蒸餾水對起始聚海藻糖組成物進行透濾。分子量截斷TFF過濾器可具有小於經純化/經修改聚海藻糖中之或用於經純化/經修改聚海藻糖之所需分子量分離點或目標的分子量截斷，例如5 kDa、10 kDa、30 kDa、50 kDa、70 kDa、100 kDa、200 kDa、300 kDa、500 kDa或1000 kDa之分子量截斷。透濾可進一步包含經由適合的預過濾器來預過濾起始聚海藻糖組成物以移除顆粒物質。

將水性起始溶液與有機溶劑混合可包含振盪水性有機溶劑混合物，攪拌水性有機溶劑混合物，使水性有機溶劑混合物暴露於較高剪應力，使水相再循環至有機相中且使有機相再循環至水相中。

將水性部分與有機部分分離可包含以下中之至少一者之少一者：離心、傾析、分液漏斗分離及流體動力流動分離。

供此方法使用之適合的有機溶劑包括相對極性小於0.765之有機溶劑，例如庚烷、乙酸異丁酯、苯甲醚、乙酸異丙酯、1-丁醇、乙酸丁酯、甲基異丁基酮、戊烷、1-戊醇、乙酸乙酯、乙醚及乙酸丙酯。有機相可含有雜質，例如（但不限於）脂質、脂肪酸、褐藻多酚、蛋白質、岩藻黃素及/或葉綠素。透濾

起始聚海藻糖組成物（諸如含有非所需含量之雜質之原料聚海藻糖組成物）中之聚海藻糖經歷透濾。該方法可包含：通過第一切向流過濾過濾器利用螯合劑溶液使含起始聚海藻糖組成物之起始溶液經歷透濾以產生第一截留聚海藻糖組成物及經螯合陽離子組分之滲透溶液；及通過第二切向流過濾過濾器利用第二透濾溶液使第一截留聚海藻糖組成物經歷透濾以將殘餘螯合劑與第一截留聚海藻糖組成物分離，從而產生包含所需經純化/經修改聚海藻糖之第二截留聚海藻糖組成物。使第一截留聚海藻糖組成物通過第二切向流過濾過濾器經歷透濾可包含使第一截留聚海藻糖組成物通過第一流式過濾過濾器經歷透濾。亦即，同一過濾器可採用於兩種透濾方法中。

使起始聚海藻糖組成物經歷透濾可包含經由預過濾器來預過濾起始聚海藻糖組成物以移除非所需顆粒材料。藉由螯合劑使起始聚海藻糖組成物經歷透濾可包含藉由以下中之一者使起始聚海藻糖組成物經歷透濾：乙二胺-四乙酸（EDTA）、2,3-二巰基-1-丙醇、乙二胺、卟吩或檸檬酸。

起始聚海藻糖組成物可具有大於0.1% w/v且小於30% w/v之呈溶液狀態之聚海藻糖濃度。螯合劑可具有大於0.1% w/v且小於60% w/v之呈溶液狀態之濃度。所得第一及/或第二保留組成物可包含基本上由鈉及/或鉀組成之陽離子含量。

圖 1 展示用於獲得起始聚海藻糖組成物之陽離子含量及/或水準之修改的陽離子含量修改系統1200 之示意圖。呈溶液狀態之起始聚海藻糖組成物經由輸入供應管線1202 供應至聚海藻糖容器1216 中。含起始褐藻糖膠之適合溶劑可經由預過濾器1204 預過濾以移除任何非所需顆粒物質。預過濾器之標準規格將典型地大於待藉助於陽離子含量修改系統1200 分離之最大聚合物分子。

TFF輸入泵1214 經由TFF供應管線1212 將起始聚海藻糖組成物泵送至TFF過濾器1210 。 TFF過濾器1210 典型地以匣狀實現供應，該匣經設計以允許供應至其之輸入流體穿過其截留側上之其過濾器，同時允許濾過物經由一個輸出管線排出且允許經處理輸入流體作為截留物經由另一輸出管線離開。TFF輸入泵1214 在其截留物與滲透側之間的TFF過濾器1210 上提供一壓力水準。在圖1中，TFF過濾器1210 之截留物經由TFF截留物返回管線1218 及TFF截留物閥1217 返回至聚海藻糖容器1216 中，同時經由TFF濾過物輸出管線1219 產生濾過物用於外部陽離子含量修改系統1200 或丟棄。

當TFF輸入泵1214 通過TFF過濾器1210 再循環經預過濾褐藻糖膠及截留物時，可經由第一透濾溶液供應管線1225 將來自第一透濾溶液容器1220 之螯合劑，例如（但不限於）乙二胺四乙酸（EDTA）、2,3-二巰基-1-丙醇、乙二胺、卟吩或檸檬酸中之一者添加至含起始聚海藻糖之聚海藻糖容器1216 中。螯合劑用於以下兩者：備足經由TFF濾過物輸出管線1219 上之濾過物損耗的溶劑及/或確保預定透濾體積量之輸入聚海藻糖及螯合劑通過TFF過濾器1210 循環。隨著螯合物隨後穿過TFF過濾器1210 進入濾過物中，螯合劑將起始聚海藻糖組成物中之陽離子，特定言之多價陽離子螯合。藉由控制第一透濾溶液閥1224 ，可在脈衝過程中添加螯合劑。在其他實施方式中，可以連續模式添加螯合劑。可預定通過TFF過濾器1210 處理之螯合劑之透濾體積量。過程可持續預定時段，例如在約1與約6小時之間、在約3與約12小時之間及在約10與約24小時之間。過程可持續用於預定透濾體積量之螯合劑，例如在約1與約4透濾體積之間、在約3與約6透濾體積之間、在約5與約10透濾體積之間及在約7與約20透濾體積之間。過程可持續且可量測聚海藻糖容器1216 中之陽離子含量，且在已獲得所需陽離子含量時，例如陽離子含量包含低於10百萬分之一（ppm）、低於1 ppm、低於0.1 ppm且低於0.01 ppm之多價陽離子，終止TFF過程。藉由第一透濾溶液通過TFF過濾器1210 對呈溶液狀態之起始聚海藻糖組成物進行透濾獲得具有經修改陽離子含量之第一截留聚海藻糖組成物。

過程中之下一步驟為自聚海藻糖容器1216 中之第一截留聚海藻糖組成物中移除殘留的螯合劑。此可藉由關閉第一透濾溶液閥1224 、陽離子含量修改系統輸出閥1206 並允許來自第二透濾溶液容器1230 之第二透濾溶液經由第二透濾溶液供應管線1235 及第二透濾溶液閥1234 進入聚海藻糖容器1216 中來進行。如前所述，隨後使聚海藻糖容器1216 中之混合物經由TFF供應管線1212 、TFF輸入泵1214 、TFF截留物返回管線1218 及TFF截留物閥1217 通過TFF過濾器1210 經歷TFF。第二透濾溶液可包含例如（但不限於）去離子水、抑菌劑溶液及鹽中之任一者或多者。抑菌劑可為例如（但不限於）亞硫酸鈉、EDTA、氯化苄烷銨、乙醇、硫脲。適合的鹽包括（但不限於）氯化鈉、氯化鉀、磷酸鈉、碳酸氫銨、磷酸鹽緩衝鹽水。

第二透濾溶液用於以下兩者：備足經由TFF濾過物輸出管線1219 上之濾過物損耗的溶劑及/或確保預定透濾體積量之第一截留聚海藻糖組成物及第二透濾溶液通過TFF過濾器1210 循環。藉由控制第二透濾溶液閥1234 ， 可在脈衝過程中添加第二透濾溶液。在其他實施方式中，可以連續模式添加第二透濾溶液。可預定通過TFF過濾器1210 處理之第二透濾溶液之透濾體積量。過程可持續預定時段，例如在約1與約6小時之間、在約3與約12小時之間及在約10與約24小時之間。過程可持續用於預定透濾體積量之螯合劑，例如在約1與約4透濾體積之間、在約3與約6透濾體積之間、在約5與約10透濾體積之間及在約7與約20透濾體積之間。舉例而言，陽離子含量低於10百萬分之一（ppm）、低於1 ppm、低於0.1 ppm且低於0.01 ppm多價陽離子。過程可持續且可量測聚海藻糖容器1216 中之殘餘螯合劑濃度，且在已獲得適合的較低殘餘螯合劑濃度，例如低於10 ppm、低於1 ppm、低於0.1 ppm且低於0.01 ppm之殘餘螯合劑含量時，終止TFF過程。聚海藻糖容器1216 中之所得第二截留聚海藻糖組成物包含陽離子含量修改系統1200 之過程之經純化/經修改聚海藻糖產物。視需要，聚海藻糖容器1216 中之所得第二截留聚海藻糖組成物可經由陽離子含量修改系統輸出管線1208 自聚海藻糖容器1216 中移除。 超臨界流體萃取

聚海藻糖組成物（諸如含有非所需含量之雜質之起始聚海藻糖組成物）中之聚海藻糖經歷超臨界流體萃取。該方法可包含；提供呈固體狀之起始聚海藻糖組成物；將起始聚海藻糖組成物置放於超臨界萃取器中；使超臨界萃取器中之起始聚海藻糖組成物經歷高於70巴之適合壓力；將超臨界萃取器中之起始聚海藻糖組成物加熱至高於30℃之適合溫度；以超臨界流體填充超臨界萃取器以產生經純化/經修改聚海藻糖及含有經萃取雜質之超臨界流體；在預定量的時間後自超臨界萃取器中移除含有經萃取雜質之超臨界流體；及回收經純化/經修改聚海藻糖。

以超臨界流體填充超臨界萃取器可包含利用二氧化碳填充超臨界萃取器。超臨界二氧化碳可經補充有2% v/v與10% v/v之間的乙醇。在一些實施方式中，超臨界二氧化碳可經補充有大約5% v/v的乙醇作為共溶劑。供與此方法一起使用之二氧化碳之可替代的超臨界液體包括（但不限於）乙醇、乙烷、氫氯酸、氫氟酸、硫酸及硝酸。

使起始聚海藻糖經歷適合的壓力可包含使起始聚海藻糖組成物經歷約70巴與約2000巴之間的壓力。使起始聚海藻糖組成物經歷適合的溫度可包含使起始聚海藻糖組成物經歷約30℃與約300℃之間的溫度。

在預定量的時間後移除含有經萃取雜質之超臨界流體可包含在約5分鐘至約50小時之間、例如約10分鐘至約1小時之間、約30分鐘至約5小時之間、約1小時至約24小時之間及約5小時至約48小時之間後移除超臨界流體。

該方法可進一步包含在將起始聚海藻糖組成物置放於超臨界萃取器中之前將起始聚海藻糖組成物去鹽。去鹽可包含通過分子量截斷（MWCO）切向流過濾（TFF）過濾器對呈水溶液形式之起始聚海藻糖組成物進行透濾。透濾可包含藉由蒸餾水對起始聚海藻糖組成物進行透濾。分子量截斷TFF過濾器可具有小於經純化/經修改聚海藻糖中之或用於經純化/經修改聚海藻糖之所需分子量分離點或目標的分子量截斷，例如50 kDa、70 kDa、100 kDa、200 kDa、300 kDa、500 kDa或1000 kDa之分子量截斷。透濾可進一步包含經由適合的預過濾器來預過濾起始聚海藻糖組成物以移除顆粒物質。化學結構性修改

本文中所論述之方法、系統等可包含對聚海藻糖，包括含聚海藻糖之聚海藻糖組成物進行化學結構性修改。化學結構性修改可涉及自聚海藻糖中移除官能基，例如自聚海藻糖結構中移除O-乙醯基、N-乙醯基、甲氧基、羥基、羧酸及/或硫酸根官能基。化學結構性修改可涉及使用多種化學試劑，例如酸、鹼、清潔劑及/或氧化劑。切向流過濾 •本文中所論述之方法中之一些利用切向流過濾（TFF）。與切向流過濾（TFF）過濾器之典型識別相符，給定TFF過濾器之標稱分子量截斷（MWCO）值將在其截留側上選擇性地保留含有並未穿過過濾器障壁之分子之溶液，且因此通常具有大於穿過/滲透障壁達至滲透側之分子之分子量的分子量及/或大小。因此，TFF過濾器之分子量截斷值典型地對於任何給定聚合物或標稱截斷值並不絕對：給定TFF過濾器將通過或保留高於及低於標稱分子量截斷兩者之一些分子。用於特定聚合物之標稱TFF過濾器的實際截斷/選擇性值及影響可針對特定聚合物來常規地決定。 •大量因素可影響TFF過濾器之滲透行為。此等因素可取決於TFF過濾器自身或取決於目標聚合物之屬性，例如目標聚合物之摺疊行為及摺疊結構可影響目標聚合物在穿過/不穿過TFF過濾器之MWCO障壁中之行為。如吾人所知，關於TFF過濾器自身，大量因素可影響TFF過濾器之滲透行為。舉例而言，製造方法可導致特定TFF過濾器中之各種孔大小，其變體可包括大於及小於標稱MWCO之兩種孔。因此，具有標稱分子量截斷值之TFF過濾器將實質上通過/保留處於標稱分子量截斷值之分子，但亦可通過/保留低於及/或高於此類值之一些分子。 凝膠滲透層析法 •凝膠滲透層析法用於評估實驗實施例獲得之分子量分佈。存在大量可用於凝膠滲透層析法中之不同參數、管柱及標準，使得各種儀器設置可用於分子量之分析。對於本文中之分子量測定，使用以下參數進行GPC：流動相為以0.6 mL/min流動之0.1M硝酸鈉。管柱腔室及偵測器在30℃下。沃特斯（Waters） 2414折射率偵測器用於偵測。 •適合的GPC管柱包括與水性溶劑兼容之GPC管柱，例如裝填有以下中之至少一者之管柱：磺化苯乙烯-二乙烯基苯、NH官能化丙烯酸酯共聚物網路、經修改二氧化矽及基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠。對於本文中之分析，串聯使用三個管柱，其包含一個具有6 mm內徑（ID）之40 mm長保護管柱，裝填有6 pm粒度基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠；之後為具有7.8 mm ID之第一300 mm分析型GPC管柱，裝填有12 pm粒度基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，其具有約7,000 kDa之排出限制及在約50 kDa與約5,000 kDa之間的有效分子量範圍；之後為具有7.8 mm ID之第二300 mm分析型GPC管柱，裝填有10 pm粒度基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，其具有約7,000 kDa之排出限制及在約1 kDa與約6,000 kDa之間的有效分子量範圍。管柱設置之總有效分子量範圍在約1 kDa與約6,000 kDa之間。此管柱設置之實例可為串聯連接之Ultrahydrogel®保護-Ultrahydrogel® 2000-Ultrahydrogel®線性管柱。 •相對於包含來自美國聚合物標準公司（American Polymer Standards Corporation）之可追蹤標準的標準曲線來量化樣品流動：DXT3755K （峰值分子量＝2164 kDa）、DXT820K （峰值分子量＝745 kDa）、DXT760K （峰值分子量＝621 kDa）、DXT670K （峰值分子量＝401 kDa）、DXT530K （峰值分子量＝490 kDa）、DXT500K （峰值分子量＝390 kDa）、DXT270K （峰值分子量＝196 kDa）、DXT225K （峰值分子量＝213 kDa）、DXT150K （峰值分子量＝124 kDa）、DXT55K （峰值分子量＝50 kDa）、DXT50K （峰值分子量＝44 kDa）及DXT5K （峰值分子量＝4 kDa），此等標準之峰值分子量在約4 kDa與約2,200 kDa之間。所使用標準曲線可例如包括Dextran 3755 kDa、Dextran 50 kDa及Dextran 55 kDa中之至少一者及3至6個之間的本文中所論述的額外可追蹤標準，校準點為所使用校準物之峰值分子量。實例校準曲線可由以下組成：DXT3755K、DXT 820K、DXT530K、DXT500K、DXT225K及DXT55K。本文中所使用的管柱具有涵蓋且延伸超出用於聚海藻糖之定量的標準之峰值分子量範圍的總有效分子量範圍。 •規定用於本文中之聚海藻糖/褐藻糖膠聚合物之分子量為將始終存在更高及更低分子量之分子分佈的分子量值，隨著該分子量與指定分子量之距離增大或減小而在數量或百分比上增大或減小。該分佈可（但並非必需）具有通常的高斯（Gaussian）或失真高斯形狀。 •本文中之表中的結果含有用於分子量分佈之某些特徵的縮寫。凝膠滲透層析法由GPC表示，峰值滯留時間由PRT表示，峰值分子量由PMW表示，重量平均分子量由WAMW表示，數目平均分子量由NAMW表示，分佈百分比由%分佈表示，分子量由MW表示，多分散性指數由PDI表示及分子量截斷由MWCO表示。疾病及病狀 纖維性粘連

纖維性粘連為在身體之兩個部位之間形成的一種疤痕類型，通常在手術後（手術粘連）。纖維性粘連可導致嚴重問題。舉例而言，涉及女性生殖器官（卵巢、輸卵管）之纖維性粘連可導致不育、性交困難及嚴重骨盆疼痛。腸中出現的纖維性粘連可導致腸堵塞（obstruction/blockage），且纖維性粘連亦可形成於其他位置中，諸如心臟周圍、脊椎及手部中。除手術之外，纖維性粘連可例如由子宮內膜異位、感染、化療、輻射、外傷及癌症造成。

本文檔中論述各種纖維性粘連。諸如手術粘連、手術後粘連（post-surgical adhesions/postoperative adhesions）、因骨盆發炎性疾病所致之粘連、因機械性損傷所致之粘連、因輻射所致之粘連、因輻射治療所致之粘連、因外傷所致之粘連及因外來材料存在所致之粘連的術語皆係指因類似機制所致之組織彼此粘連且皆包括於術語纖維性粘連中。

纖維性粘連形成為複雜的過程，其中體內正常分離之組織生長至彼此中。手術粘連（亦稱為手術後粘連）由組織對外傷之另外正常的創傷癒合反應發展而來且已報導在超過三分之二之所有腹部手術患者中出現（Ellis, H., Surg. Gynecol. Obstet. 133: 497 (1971)）。此等纖維性粘連之後果為變化的且取決於所涉及手術部位或其他部位，諸如疾病部位。問題可包括慢性疼痛、腸堵塞及甚至心肌手術後之增大死亡風險（diZerega, G. S., Prog. Clin. Biol. Res. 381: 1-18 (1993)；diZerega, G. S., Fertil. Steril. 61:219-235 (1994)；Dobell, A. R., Jain, A. K., Ann. Thorac. Surg. 37: 273-278 (1984)）。在生殖年齡之女性中，涉及子宮、輸卵管或卵巢之纖維性粘連經估計佔大約20%之全部不育情況（Holtz, G., Fertil. Steril. 41: 497-507 (1984)；Weibel, M.A.及Majno, G. Am. J. Surg. 126: 345-353 (1973)）。

纖維性粘連形成過程最初涉及建立纖維蛋白框架及正常組織修復。正常修復過程允許沿間皮修復之纖維蛋白溶解。然而，在纖維性粘連形成中，纖維蛋白基質隨著成纖維細胞增殖成網路而成熟且發生血管新生，使得在約3至5天內建立經組織化纖維性粘連（Buckman, R. F.,等人, J. Surg. Res. 21: 67-76 (1976)；Raferty, A. T., J. Anat. 129: 659-664 (1979)）。發炎性過程包括創傷性組織中之嗜中性白血球活化、纖維蛋白沈積及鄰接組織結合、巨噬細胞侵入、成纖維細胞增殖至區域中、膠原蛋白沈積、血管新生及建立永久纖維性粘連組織。

已作出各種嘗試以防止手術粘連。此等涉及旨在影響伴隨手術創傷之生物化學及細胞事件的藥理學方法以及用於分離受影響組織之障壁方法。舉例而言，使用腹膜灌洗、肝素化溶液、促凝血劑、修改手術技術，諸如使用微觀或腹腔鏡手術技術、消除來自手術用手套之滑石、使用更小縫合線及使用旨在最小化漿膜表面之並置的物理障壁層（膜、凝膠或溶液）皆已嘗試。當前，預防性療法亦包括預防纖維蛋白沈積、減少發炎（類固醇及非類固醇抗炎藥）及移除纖維蛋白沈積物。

防止形成手術後粘連之干預嘗試已包括使用水浮選（hydroflotation）技術或障壁裝置。水浮選涉及將較大體積之聚合物溶液，諸如聚葡萄糖（粘連研究小組（Adhesion Study Group）, Fertil. Steril. 40:612-619 (1983)）或羧甲基纖維素（Elkins, T. E.,等人, Fertil. Steril. 41:926928 (1984)）灌注至手術間隙中以試圖保持器官分開。由經氧化再生纖維素製成之合成障壁膜（例如，Interceed™）、聚四氟乙烯（Gore-tex手術膜）及由經修改玻糖醛酸/羧基甲基纖維素（HA/CMC）組合製成之可完全再吸收的膜（Seprafilm™）亦已用於減少動物及人類兩者體內之手術後粘連形成（Burns, J. W.,等人, Eur. J. Surg. 增刊. 577: 40-48 (1997)；Burns, J. W.,等人, Fertil. Steril. 66:814-821 (1996)）；Becker, J. M.,等人, J. Am. Coll. Surg. 183:297-306 (1996)）。此等HA/CMC膜之成功可能源自其能夠在纖維性粘連形成時在腹膜傷口修復過程期間提供組織分離。觀測到在應用後3至5天（與手術後粘連形成之時程相容的時間段），膜在受傷組織上形成透明黏稠塗層（Ellis, H., Br. J. Surg. 50: 10-16 (1963)）。不幸地，利用此等方法已取得有限的成功。

腹膜炎涉及腹膜發炎。腹膜炎可導致嚴重問題。舉例而言，腹痛、腹部觸痛及腹部防護。腹膜炎可涉及自發、解剖及/或腹膜透析相關的發炎。腹膜炎可涉及感染，例如空腔臟器穿孔、腹膜破裂、自發性細菌腹膜炎，且全身性感染可引起感染及腹膜炎。腹膜炎亦可不涉及感染，例如無菌體液滲漏至腹膜中，且無菌腹部手術可能引起腹膜炎。已作出各種嘗試以預防及/或治療腹膜炎。舉例而言，通用支持性量測諸如靜脈內復水、抗生素及手術。未能滿足對抑制或以其他方式治療及/或預防（較佳地更有效地以及極低副作用）腹膜炎之化合物、組成物、方法及類似者（包括遞送方法）之需求。

本文中所論述之經純化/經修改聚海藻糖可用於治療患者體內之纖維性粘連且可被包括作為經配置及構成以治療纖維性粘連之經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置、組合或醫藥產品的組分或為其。舉例而言，包含溶解於生理鹽溶液中的約0.02 mg/mL至約100 mg/mL之間，例如0.1 mg/mL、0.2 mg/mL、0.3 mg/mL、0.5 mg/mL、0.9 mg/mL、1 mg/mL、2.5 mg/mL、5 mg/mL、7.5 mg/mL之本文中之經純化/經修改聚海藻糖之經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置。生理鹽溶液可為例如乳酸林格氏注射USP（LRS）、標準鹽水及生理學聚葡萄糖溶液。

本文中可為液體醫療裝置之經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置可含有醫藥學上可接受之賦形劑，諸如緩衝劑、穩定劑、防腐劑、佐劑等。此類經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置可用於藉由投予約0.01 mL/kg （根據患者或目標之公斤體重）至約10 mL/kg或15 mL/kg之先前段落中之聚海藻糖醫療裝置來治療手術前、手術期間或手術後之纖維性粘連。劑量包括例如約0.03 mL/kg、0.1 mL/kg、0.2 mL/kg、0.4 mL/kg、0.5 mL/kg、0.6 mL/kg、1 mL/kg、1.2 mL/kg、2 mL/kg、3 mL/kg、4 mL/kg、5 mL/kg、8 mL/kg、10 mL/kg及15 mL/kg之經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置達至患者之手術部位。在其他實施方式中，此類經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置可用於藉由投予約0.04 mg/kg或0.1 mg/kg至約25 mg/kg或50 mg/kg之間來治療任何所選目標部位，例如病變、擦傷、損傷部位、手術部位及手術後部位處之纖維性粘連。此類劑量之一些實例包括例如約0.04 mg/kg、0.075 mg/kg、0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、1.3 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg、8 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg及50 mg/kg之本文中之聚海藻糖（包括（例如）本文中之經純化/經修改聚海藻糖）達至患者之手術部位。投予可例如藉由以下實現：將液體醫療裝置灌注在大體上整個目標區域內；將液體醫療裝置導引至目標區域內之特定位置處；將液體醫療裝置噴塗在整個目標區域內或目標區域內之特定位置處；或經由施料器（可為通過套管針、導管、內視鏡或其他極小侵入性裝置之噴霧施料器）噴塗或以其他方式將液體醫療裝置遞送至外科醫生或其他從業者已識別為尤其易患或擔心發生纖維性粘連之特定位置上。在另一方面，可在打開手術傷口後但在手術程序之前；在手術程序期間；或在手術程序後但在關閉手術傷口之前進行投予。視需要，液體醫療裝置亦可在手術完成後（例如，經由注射器及針頭）投予且亦可投予至非手術目標部位。患者之手術部位可為例如以下中之至少一者：骨盆腔、腹腔、背腔、顱腔、脊髓腔、腹腔、胸腔、胸膜腔、心包腔、皮膚、關節、肌肉、肌腱及韌帶。將經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置投予至患者之手術部位中可以小於約15分鐘、10分鐘、8分鐘、6分鐘、5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘、45秒、30秒、20秒、15秒、10秒及5秒實現。

在打開手術傷口後、在手術期間、在關閉手術傷口之前及/或關閉手術傷口後，向手術部位投予經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置之實例包括（但不限於）在以下手術程序之手術部位處投予經純化/經修改聚海藻糖醫療裝置：剖腹產手術程序、微血管自由皮瓣重建手術程序、全層皮膚移植手術程序、V-Y推進皮瓣手術程序、筋膜旋轉皮瓣手術程序、關節造形術手術程序、乳房切除術手術程序、死骨切除術（sequestrectomy）手術程序、碟形手術（saucerization）手術程序、切骨術（osteotomy）手術程序、骨整形術（osteoplasty）手術程序、髕骨切除術（patellectomy）手術程序、滑膜切除術（synovectomy）手術程序、囊切除術（capsulectomy）手術程序、肌腱或韌帶修復手術程序、腱鬆解術（tenolysis）手術程序、腱切斷術手術、筋膜切開術（fasciotomy）手術程序、半月板修復手術程序、椎骨切除術（vertebrectomy）手術程序、篩竇切除術（ethmoidectomy）手術程序、柯一陸氏手術（Caldwell Luc's operation）手術程序、淚囊鼻腔吻合術（dacryocystorhinostomy）手術程序、鼻粘連分離術（lysis nasal synechia）手術程序、胸腺切除術（thymectomy）手術程序、肺鬆解術（pneumonolysis）手術程序、肺切除術（pneumonectomy）手術程序、胸廓成形術（thoracoplasty）手術程序、雙肺葉切除術（bilobectomy）手術程序、門靜脈高血壓手術（portal hypertension surgery）手術程序、脾切除術（splenectomy）手術程序、食道切除術（esophagectomy）手術程序、腹膜炎手術（peritonitis surgery）手術程序、胃切除術手術（gastrectomy surgery）手術程序、空腸空腸吻合術手術（jejunojejunostomy surgery）手術程序、腹腔鏡膽囊切除術手術（laparoscopic cholecystectomy surgery）手術程序、腹腔鏡總膽管勘探（laparoscopic common bile duct exploration）手術程序、胃腸吻合術（gastroenterostomy）手術程序、減重手術（bariatric surgery）手術程序、腸割除及吻合術（bowel resection&anastomosis）手術程序、肝段切除術（segemental hepatectomy）手術程序、葉切除術（lobectomy）手術程序、胰切除術（pancreatomy）手術程序、胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy）手術程序、腫瘤切除術（tumor resection）手術程序、腹腔鏡腎切除術（laparoscopic nephrectomy）手術程序、膽囊切除術（cystectomy）手術程序、腹部或骨盆粘連分離手術程序、子宮輸卵管造口術（hysterosalpingostomy）手術程序、輸卵管成形術（salpingoplasty）手術程序、子宮外孕腹腔鏡手術（ectopic pregnancy surgery）手術程序、關節置換手術手術程序、骨折修復手術程序、子宮切除術（hysterectomy）手術程序、膽囊移除手術程序、心臟搭橋（heart bypass）手術程序、血管成形術（angioplasty）手術程序、粥樣斑切除術（atherectomy）手術程序、乳房切片檢查手術程序、頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy）手術程序、白內障手術（cataract surgery）手術程序、冠狀動脈旁路（coronary artery bypass）手術程序、子宮內膜刮除術（dilation and curettage）手術程序、疝修補（hernia repair）手術程序、下背痛手術（lower back pain surgery）手術程序、部分結腸切除術（partial colectomy）手術程序、前列腺切除術（prostatectomy）手術程序及扁桃體切除術（tonsillectomy）手術程序。一般癌症

癌症已成為美國死亡之第二主要原因且佔超過20%之全部死亡率。癌症為增殖性疾病且其特徵為某些細胞之不可控分裂，其可導致形成一或多種腫瘤。大量方法用於治療癌症，包括手術、輻射、化療及其組合。儘管手術為用於一些局部腫瘤之相對普遍的方法，但在腫瘤切除後仍存在明顯腫瘤復發機率。

治療癌症及其他增殖性疾病已受對於非癌性、健康組織的潛在損傷或毒性的限制。在輻射及手術治療中，程序已大體受限於腫瘤部位且靠近腫瘤部位。然而，對於經歷手術移除癌性組織之患者可存在明顯風險（例如， 在移除前列腺或腦瘤中，可存在對於周圍重要組織之明顯的不可修復損傷風險，例如經由潛在減小對割除非腫瘤組織之需求。另外，在已給定作為前列腺癌之一線治療的集中輻射治療中，存在類似風險。在癌症之化學治療性治療中，藥物已經全身性投予，使得整個身體暴露於藥物。此等藥物經設計對癌細胞為有毒的，但其對非癌細胞（大體）亦為有毒的，使得患者在經歷用於癌症之藥物治療時變得非常虛弱。經由試驗，腫瘤學家能夠給予一些患者可耐受之此等藥物劑量。然而，此等劑量通常不能成功治療癌症。

任何治療癌症之方法之一個問題為疾病之局部復發舉例而言，每年大約700,000名美國人經診斷患有局部癌症（大約64%之全部癌症患者）且近似五十萬患者使用手術方法進行治療。不幸地，經手術治療之32%患者在初始治療後復發（大約21%在初始手術部位處復發及11%在遠端轉移性部位處復發）。每年接近100,000名患者死於癌症之局部復發。此在乳癌中尤其真實，其中經歷乳房腫瘤切除術之39%患者將經受疾病之局部復發。

分期為判定患者體內之癌症（實體腫瘤）之進程之方法。簡化方法基於癌症已進展程度將患者分成三組或期：

1 期： 可藉由以手術方式移除部分器官來治療癌症。此亦稱為可切除期。

2 期： 癌症已進展超過可切除點但仍受限於器官自身。

3 期：腫瘤已擴散至其他器官。

許多癌症係藉由抗增殖劑治療，包括（例如） 5-氟尿嘧啶（Efudex®）、長春花生物鹼（vinca alkaloids） （例如，長春新鹼（vincristine）（Oncovin®））、蒽環黴素（anthracyclines） （例如，小紅莓（Adriamycin®））、順鉑（Platinol-AQ®）、鹽酸吉西他濱（gemcitabine hydrochloride） （Gemzar®）、甲胺喋呤及太平洋紫杉醇。與抗增殖劑、甲胺喋呤及太平洋紫杉醇相關聯之毒性之一些實例論述於本文中之其他地方。甲胺喋呤已用於治療數種癌症，包括（例如）膀胱癌、乳癌、宮頸癌、頭部及頸部癌、肝臟癌、肺癌及睾丸癌。太平洋紫杉醇已用於治療數種癌症，包括（例如）卵巢癌、乳癌及非小細胞肺癌（Compendium of Pharmaceutical and Specialties第三十五版, 2000）。

因5-氟尿嘧啶所致之毒性可包括心臟血管毒性，諸如心肌缺血；中樞神經系統毒性，諸如欣快症（euphoria）、急性小腦症候群（acute cerebellarsyndrome）及共濟失調（ataxia）；皮膚病學毒性，諸如禿髮症及皮膚炎；胃腸毒性，諸如噁心、嘔吐及口腔或胃腸潰爛；血液毒性，諸如白血球減少症、血小板減少及貧血症；過敏毒性，諸如全身性過敏反應及接觸過敏；眼部毒性，諸如增加流淚、畏光及結膜炎；及其他毒性，諸如發熱。5-氟尿嘧啶已用於治療多種癌症，包括（例如）乳癌、結腸直腸癌、胃癌、肝臟癌、膀胱癌、頭部及頸部癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰臟癌及前列腺癌（Compendium of Pharmaceutical and Specialties 第三十五版, 2000）。

因長春新鹼所致之毒性包括中樞神經系統毒性，諸如兒童癲癇及幻覺；皮膚病學毒性，諸如禿髮症；外滲毒性，諸如水皰；胃腸毒性，諸如噁心、嘔吐、便秘及口腔炎；血液毒性，諸如骨髓抑制；神經毒性，諸如周邊神經病變及自主神經性病變；眼部毒性，諸如複視、瞬時失明及眼萎縮；腎/代謝毒性，諸如尿瀦留（urinary retention）、高尿酸血症及膀胱乏力；呼吸毒性，諸如呼吸短促；及其他毒性，諸如兒童發熱。此抗增殖劑已用於治療數種癌症，包括（例如）霍奇金氏病（Hodgkin's disease）、小細胞肺癌、威爾姆氏腫瘤（Wilm's tumor）及睾丸癌（Compendium of Pharmaceutical and Specialties第三十五版, 2000）。

因小紅莓所致之毒性包括心臟血管毒性，諸如心電圖異常及心肌病；皮膚病學毒性，諸如禿髮症及指甲變化；外滲危害毒性，諸如水皰；胃腸毒性，諸如噁心、嘔吐及口腔炎；泌尿生殖毒性，諸如尿液紅色；血液毒性，諸如骨髓抑制；過敏毒性，諸如全身性過敏反應及皮疹；眼部毒性，諸如結膜炎；生殖毒性，諸如不育；及其他毒性，諸如高尿酸血症。此抗增殖劑已用於治療數種癌症，包括（例如）乳癌、小細胞肺癌及卵巢癌（Compendium of Pharmaceutical and Specialties第三十五版, 2000）。

因順鉑所致之毒性包括心臟血管毒性，諸如心電圖變化；皮膚病學毒性，諸如色素過多；外滲危害毒性，諸如刺激性；胃腸毒性，諸如噁心及嘔吐；血液毒性，諸如骨髓抑制及溶血性貧血；過敏毒性，諸如過敏性；肌神經毒性，諸如周邊神經病變及急性腦病；眼部毒性，諸如眼球後神經炎；耳科毒性，諸如聽覺損失及耳鳴；腎/代謝毒性，諸如有毒的腎病及低鉀血症；及其他毒性，諸如不育。此抗增殖劑已用於治療數種癌症，包括（例如）膀胱癌、小細胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、頭部及頸部癌、肝母細胞瘤癌及甲狀腺癌（Compendium of Pharmaceutical and Specialties第三十五版, 2000）。因鹽酸吉西他濱所致之毒性包括例如血液毒性，諸如骨髓抑制；胃腸毒性，諸如噁心、嘔吐及口腔炎；肝臟毒性，諸如血清轉胺酶之瞬時升高；腎毒性，諸如蛋白尿、血尿、溶血尿毒症候群及腎衰竭；皮膚病學毒性，諸如皮疹及禿髮症；水腫毒性，諸如水腫及外周水腫；及其他毒性，諸如發熱。此抗增殖劑已用於治療胰臟癌及非小細胞肺癌（Compendium of Pharmaceutical and Specialties第三十五版, 2000）。

本發明論述包含預防或治療局部癌症或實體腫瘤，可治療之局部癌症或實體腫瘤包括前列腺、乳、胰、肝、腎臟、泌尿生殖系統、大腦、胃腸系統、呼吸系統及頭部及頸部之局部癌症或實體腫瘤。本文中之組成物等可藉由允許在距目標腫瘤略遠的部位處控制釋放經純化/經修改聚海藻糖，藉由允許有效濃度之經純化/經修改聚海藻糖利用擴散或甚至全身性輸送達至腫瘤及/或癌轉移來預防或治療癌症，包括癌轉移。在下文段落中進一步論述此等癌症中之一些。前列腺癌

前列腺癌為填塞前列腺腺體之細胞中產生的惡性腫瘤。在美國，今年估計200,000名患者將罹患前列腺癌，且超過30,000名患者將死於該疾病。前列腺癌之死亡比新病例比率為約15%。癌症可保持在前列腺內，或其可擴散至周圍組織或遠距離部位（最通常淋巴結及骨骼）。通常前列腺癌安靜地擴散，僅在其已進展超出前列腺時產生症狀。若前列腺癌已在早期階段期間經診斷且經治療，則在一些研究中，患者具有94%之5年存活率。

前列腺癌通常論述為超過50歲之男性疾病。實際上，患有前列腺癌之80%男性為60歲且更年長。男性在其壽命期間診斷患有前列腺癌之機率為約1/10，與女性患乳癌之機率大致相同。近年來，由於可在疾病出現早期（通常在症狀呈現之前很久）偵測到疾病之改良測試，經報導新病例之數量顯著地上升。任一給定年中罹患前列腺癌之可能性隨著年齡增加，但在50歲後顯著地上升。

用於前列腺癌之當前治療選項取決於疾病進展程度、患者之年齡及總體健康狀況。僅患有早期癌症或受額外更嚴重疾病影響之老年患者可經保守治療，然而癌症為晚期的老年患者可能經歷更具侵襲性的治療。前列腺癌已藉由各種方法治療，包括輻射治療（外部射束輻射或近距放射療法）、激素戒斷或去勢（手術或化學品）、抗增殖劑、手術及預期治療（亦即，「觀察等待」）。無治療保證絕對治癒，且一些具有大量的副作用。

初期前列腺癌（亦即，腫瘤在前列腺局部）可以「觀察等待」治療。前列腺癌手術經推薦用於總體健康狀況在其他方面良好且腫瘤受限於前列腺腺體之患者。針對70歲以下之男性前列腺之局部癌症的普遍治療已為根除性前列腺切除術（亦即，手術移除前列腺）。

其癌症為前列腺區域局部的患者通常以外部射束輻射（EBR）治療。輻射殺滅癌細胞且縮小腫瘤。EBR佔小於20%之局部前列腺癌治療，其中此等患者中大約50%經歷輻射後疾病復發。與初期前列腺癌偵測及來自患者之增大需求組合，近距放射療法（亦即，局部輻射療法）使用已預期將增長。在1995年，僅2.5%之新診斷患者使用近距放射療法治療。近距放射療法涉及將放射性金屬「種」植入前列腺腫瘤中。

用於已擴散之前列腺癌之治療涉及移除睾丸或激素療法。兩種皆用於抑制或終止已驅動癌症生長之睾固酮之產生。大約20%之全部前列腺癌患者經歷激素戒斷治療。激素療法包括戈舍瑞林乙酸酯（goserelin acetate） （Zoladex®）或亮丙立德乙酸酯（leuprolide acetate） （Lupron®）。用於治療前列腺癌之抗增殖劑已包括5-氟尿嘧啶。乳癌

在美國，乳癌已成為女性當中最常見的癌症，其中每年診斷約180,000個新病例（男性乳癌佔約5%之全部經診斷乳腺癌）。其已成為女性之僅次於肺癌之致死原因，且其已引起每年大約50,000起死亡。美國女人在其壽命期間具有1/8 （或約13%）罹患乳癌機率。在過去十年間，報導最多的乳腺癌為小型、原發性（獨立地產生；並非由癌轉移所引起）腫瘤。大致70%至80%之新診斷患者展現早期疾病（1期或2期），且大部分尚未涉及腋下（手臂下方）淋巴結。

大部分乳腺癌為癌瘤（亦即，從上皮組織中生長出的惡性腫瘤）。小於1%之乳腺癌為肉瘤或由結締組織、骨骼、肌肉或脂肪產生之腫瘤。此外，大部分乳腺癌（約75%）為乳腺管癌，在與乳管並排之組織中產生。更小量之癌症（約7%）在乳小葉內發現且被稱作小葉癌瘤。佩吉特氏病（Paget's disease） （乳暈及乳頭癌）及發炎性癌瘤佔幾乎全部其他形式之乳癌。

乳癌治療為複雜的且取決於多種因素。兩個重要因素為腫瘤類型且進展階段。特定言之，腫瘤特徵幫助將個體分為兩個組：（1）處於癌症復發低風險之個體及（2）處於癌症復發高風險之個體。特定預後因素將患者置放在此等組中之任一者中。此等因素包括腫瘤大小；女性性激素雌激素及孕酮（ER/PR）受體之存在；細胞生長週期階段（腫瘤細胞是否有效地分裂或處於「S階段」）；被稱為「her-2-neu蛋白質」之蛋白質的存在；腫瘤級別，腫瘤細胞分化或改變之指示符；及腫瘤倍數性，腫瘤細胞內之基因物質之集合數。

已藉由乳房腫瘤切除術及放射線療法治療無明顯淋巴結涉及之原發性疾病。更明顯的淋巴結涉及可保證乳房切除術及移除輔助淋巴結。在此階段，癌轉移及局部復發之機率已較高。轉移性疾病之治療已為緩解性的，涉及輻射療法及化療，其為免疫抑止、細胞毒素及白血球減少症。包括（例如） 5-氟尿嘧啶、小紅莓、甲胺喋呤及太平洋紫杉醇之抗增殖劑已批准用於抗乳癌。胰臟癌 胰臟為位於接近胃及小腸之消化系統之器官。其具有兩個主要功能：產生酶及激素。胰臟癌可出現在外分泌（亦即，酶）胰臟（例如，典型胰臟腺癌）中或可出現在內分泌（亦即，激素）胰臟中。

外分泌胰臟癌為極嚴重的健康問題。在美國，大約28,000名患者經診斷患有胰臟癌，同時每年約相同數量死於此疾病。胰臟癌同等地出現在男性及女性中。由於診斷困難，胰臟癌之固有侵襲性本質及稀少的可用全身性治療選項，在診斷後，僅大約4%之經診斷患有胰腺癌的患者存活5年。胰臟癌已成為繼乳癌、肺癌、結腸癌及前列腺癌後之第5個癌症死亡之主要原因。

對於胰臟癌之治療選擇很大程度上取決於腫瘤階段。可能性治療包括手術、抗增殖劑、輻射及生物療法。手術已通常保留用於其癌症視為可切除的1期患者。有時，在手術之前或之後給予療法（諸如輻射及抗增殖劑）之組合可增大患者之存活機率。可在臨床試驗中使用抗增殖劑治療經視為不可切除之胰臟癌（通常II期或晚期）。諸如（例如）吉西他濱或5-氟尿嘧啶之抗增殖劑已對胰臟癌具有一些效果且吉西他濱已用作緩解性藥劑。本文中其他地方論述因此等抗增殖劑所致之毒性。輻射療法在與化療組合使用時對胰臟癌具有一些效果。僅輻射療法可抑制症狀。此治療形式亦已用於II期或晚期胰臟癌。膀胱癌

在1998年，在美國估計將診斷出超過54,000個新的膀胱癌病例且約15,000例死亡將歸因於該疾病。膀胱癌已成為美國男性中第四種最常見癌症且在美國女性中為第九種最常見癌症。其在男性中出現的頻率為女性的三倍。主要為年長男性疾病之膀胱癌已成為顯著疾病及死亡原因。膀胱癌風險隨著年齡增長而大幅度增加（80%病例在大於50歲的人群中出現），其中超過二分之一之全部膀胱癌死亡在70歲後出現。在超過65歲的白人男性中，膀胱癌之年疾病率已為每1,000個人中有大約2個病例；此與65歲以下的每1,000個人中有0.1個病例之比率進行對比。在個人壽命期間，罹患膀胱癌之機率已大於3%；然而，膀胱癌之死亡機率已較小（＜1%）。膀胱癌罕見地出現在小於40歲的人群中。

近期研究表明某些基因及遺傳的代謝能力可在膀胱癌中起作用。移行細胞癌（TCC）已為膀胱癌之最常見形式。TCC通常出現呈淺表（表面）、乳頭狀（疣狀）、莖狀基底上之外生性（向外成長）塊形式。但在一些情況下，TCC可附接於寬廣基底上或其可呈現潰瘍（在凹痕式病灶內）。乳頭狀TCC通常自增殖區域開始，隨後去分化或失去個別細胞特徵。僅約10%至30%乳頭狀TCC發展成侵入性癌症。相比之下，非乳頭狀形式之TCC更可能變成侵入性的。如所述，此類TCC可能呈現潰瘍或平整的。由退行性上皮組成之平整、非乳頭狀TCC已經分類為原位癌（CIS或TIS）。CIS組織含有較大的具有明顯核仁（細胞內之圓形體；涉及蛋白質合成）且缺少正常極性之細胞。

治療膀胱癌取決於多種因素。此等因素中最重要的係呈現的腫瘤類型且其階段。普遍治療包括經尿道割除術（TUR）、電手術、雷射手術、膀胱內治療、抗增殖劑、手術療法、膽囊切除術（cystectomy）及輻射療法。用於治療膀胱癌之抗增殖劑之實例包括例如5-氟尿嘧啶、順鉑及甲胺喋呤。本文中其他地方論述因抗增殖劑、5-氟尿嘧啶、順鉑及甲胺喋呤所致之毒性。腦癌

腦瘤通常為不可手術的且超過80%患者在診斷後12個月內死亡。在美國，每年診斷出大約18,000例原發性顱內（大腦）癌新病例。此相當於約2%之全部成年人癌症。超過50%之此等癌症為高度神經膠質瘤（亦即， 膠質母細胞瘤多形性及退行性星形細胞瘤腫瘤）。患有此等腫瘤之患者通常遭受嚴重殘疾，諸如運動肌功能不全、癲癇及視覺異常。

在腦組織中開始之腫瘤被稱為原發性腦瘤。原發性腦瘤藉由其開始之組織類型進行分類。最常見腦瘤為神經膠質瘤，其開始於膠質（支援性）組織中。其他包括星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤及寡突神經膠質細胞瘤。

已針對大部分類型及大部分位置建議手術移除腦瘤且應儘可能在保留神經功能之限制內完成。此規則之例外為深部腫瘤，諸如橋腦神經膠質瘤（pontine gliomas），其在臨床跡象上經診斷且在無初始手術之情況下治療大約50%時間。然而，在許多情況下，執行活組織檢查診斷。立體定位的活組織檢查可用於難以到達及割除之病灶。患有腦瘤的罕見地可治癒或不可切除之患者應視為用於評估輻射敏化劑、高溫或間質近距放射療法結合外部射束輻射療法使用以改善腫瘤之局域控制之臨床試驗或用於評估新藥物及生物反應調節劑之研究的候選者。

輻射療法在治療大部分腫瘤類型中具有主要作用且可增大治癒率或延長無病存活期。輻射療法亦可適用於治療最初僅藉由手術治療之患者的復發。可在手術及輻射療法之前、期間或之後使用化療。亦藉由化療治療復發性腫瘤。用於治療腦癌之抗增殖劑包括順鉑。本文中其他地方論述與此抗增殖劑相關聯之毒性之實例。再狹窄

再狹窄為引起血管壁增厚且喪失由血管供應至組織的血流之慢性血管損傷形式。此發炎性疾病可回應於包括減輕血管堵塞之任何操作之血管再建造程序而出現。因此，再狹窄已成為限制此等程序之有效性的主要限定性因素。

本發明論述包含例如藉由向血管投予治療有效量之寡核苷酸治療劑及消炎劑之組合來預防或治療再狹窄。適合的組成物包括可以手術方式植入再狹窄部位或潛在再狹窄部位處或可以聚合性膏體或凝膠形式經由導管注射之聚合性載劑。適合的組成物可包含本文中所論述的經純化/經修改聚海藻糖。關節炎

類風濕性關節炎（RA）為衰弱的慢性發炎疾病，其特徵為關節組織疼痛、腫脹、滑膜細胞增殖（血管翳形成）及損壞。在晚期階段，該疾病通常損害關鍵器官且可致命。該疾病涉及免疫系統（巨噬細胞/單核球、嗜中性白細胞、B細胞及T細胞）複雜的細胞介素相互作用及滑膜細胞功能失常及增殖之多個成員。已建議用疾病修改抗風濕藥物（DMARD），諸如甲胺喋呤用於早期侵襲性治療，該藥物經論述於本文中其他地方。

晶體誘發之關節炎之特徵為關節中晶體誘發之巨噬細胞及嗜中性白細胞活化且之後為持續數天的劇烈疼痛。疾病進展使得發作間隔變得更短且患者之發病率增大。此疾病已大體藉由非類固醇抗炎藥（NSAID），諸如雙氯芬酸鈉（Voltaren®）對症治療。此消炎劑具有毒性，其包括中樞神經系統毒性，諸如眩暈及頭痛；皮膚病學毒性，諸如皮疹及搔癢病；胃腸毒性，諸如加重的潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病（Crohn's disease）；泌尿生殖毒性，諸如急性腎衰竭及腎乳頭狀壞死；血液毒性，諸如顆粒性球缺乏、白血球減少及血小板減少；肝臟毒性，諸如升高的肝轉胺酶及肝炎；及其他毒性，諸如哮喘及全身性過敏反應。

本發明論述包含例如經由向患者投予治療有效量之寡核苷酸治療劑及視情況選用之消炎劑來預防或治療類風濕性關節炎。適合的組成物包括聚合性載劑，其可以消炎劑及微顆粒之受控釋放載劑形式以寡核苷酸治療劑之受控釋放載劑形式（其轉而已經併入於聚合性載劑中）注射至關節中。適合的組成物可包含本文中所論述的經純化/經修改聚海藻糖。此類聚合性載劑可採取聚合性微球體、糊劑或凝膠的形式。發炎性病狀

本文中之組成物等可視情況例如包含向患者投予含有寡核苷酸治療劑及消炎劑之組成物來抑制或治療涉及嗜中性白細胞之發炎性病狀。此類病狀之實例包括晶體誘發之關節炎；骨關節炎；非類風濕性發炎性關節炎；混合結締組織疾病；修格蘭氏症候群（Sjogren's syndrome）；僵直性脊椎炎；貝赫切特症候群（Behget's syndrome）；類肉瘤病；牛皮癬；濕疹；發炎性腸病；慢性發炎性肺病；神經病症及多發性硬化。在下文段落中進一步論述此等疾病中之一些。慢性發炎性皮膚病（包括牛皮癬及濕疹）

牛皮癬為常見的慢性發炎性皮膚病，其特徵為發癢、灼熱、蜇傷且易於出血之突起、增厚及鱗片狀病灶。當此等疾病在疾病之晚期具有細胞增殖及血管生成組分時，患者通常具有伴隨的關節炎病狀。症狀可藉由諸如潑尼松（prednisone）之類固醇消炎劑或諸如甲胺喋呤之抗增殖劑來治療，該等藥劑經論述於本文中其他地方。本文中之組成物亦可用於抑制或以其他方式治療及/或預防慢性發炎性皮膚病，例如牛皮癬及/或濕疹。

以下提供可藉由本文中所論述的組成物治療之發炎疾病之一些額外代表性實例，包括例如動靜脈畸形（血管畸形）之動脈栓塞；月經過多；急性出血；中樞神經系統病症及脾功能亢進症；發炎性皮膚病，諸如牛皮癬；濕疹疾病（異位性皮膚炎、接觸性皮炎、濕疹）；免疫大皰性疾病（immunobullous disease）；及包括各種病狀之發炎性關節炎，該等病狀包括類風濕性關節炎、混合結締組織疾病、修格蘭氏症候群、僵直性脊椎炎、貝赫切特症候群、類肉瘤病、晶體誘發之關節炎及骨關節炎（以上所有特徵以發炎疼痛關節為重要症狀）。缺血

缺血或局部缺血涉及血液供應源之限制，其可包括恰當組織功能所需之氧、葡萄糖及其他組分供應不足，使得組織損傷及/或功能不全。缺血可導致嚴重問題。舉例而言，組織可變成缺氧、壞死且可形式結塊。已作出各種嘗試以預防及/或治療缺血。舉例而言，復原血流或再灌注。然而，復原血液涉及再引入氧，其可導致因產生自由基所致之額外損傷，進而導致再灌注損傷。再灌注損傷可導致嚴重問題。本文中之組成物可用於抑制或以其他方式治療及/或預防缺血及/或再灌注損傷。內毒素血症

內毒素血症為血液中存在內毒素。內毒素血症可導致嚴重問題。舉例而言，內毒素血症可引起敗血性休克。本文中之組成物可用於抑制或以其他方式治療及/或預防內毒素血症。瘢痕瘤結疤

瘢痕瘤特質致使傷口藉由突起疤痕癒合。瘢痕瘤特質之突起疤痕涉及異常纖維性結疤。瘢痕瘤特質導致嚴重問題，例如疼痛及外形損傷。本文中之組成物可用於抑制或以其他方式治療及/或預防瘢痕瘤特質及其引起之突起疤痕。

瘢痕瘤（瘢痕瘤疤）為生長擴增超過正常皮膚之疤類型。瘢痕瘤涉及異常膠原蛋白生長，包括I型及III型膠原蛋白異常生長。瘢痕瘤導致嚴重問題，例如疼痛、瘙癢，且若經感染，則可能潰爛。已作出嘗試以治療或預防瘢痕瘤，包括使用手術、敷料、類固醇注射及雷射療法。本文中之組成物可用於抑制或以其他方式治療及/或預防瘢痕瘤。皮炎

皮膚炎包括皮膚發炎，包括異位性皮膚炎及接觸性皮炎。舉例而言，接觸性皮炎涉及在皮膚與外來物質接觸之後皮膚之局部皮疹及/或刺激。舉例而言，異位性皮膚炎為長期復發性、瘙癢皮膚病。異位性皮膚炎有時被稱作貝尼埃氏癢疹（prurigo Besnier）、神經性皮炎、內源性濕疹、撓曲濕疹、嬰兒濕疹、兒童濕疹及癢疹（prurigo diathsique）。濕疹為呈皮膚炎形式的疾病。其他類型之皮膚炎包括海綿性皮炎（spongiotic dermatitis）、脂溢性皮炎（皮屑）、出汗障礙性皮炎（dyshidrotic dermatitis） （汗疱疹）、風疹、水泡性皮炎（大皰性皮炎）及流行性風疹。皮炎可導致嚴重問題。舉例而言，乾燥皮膚、皮膚皮疹、皮膚水腫、皮膚發紅、皮膚瘙癢、皮膚結痂、開裂、起泡、滲泌及出血。已作出嘗試以治療或預防皮炎，包括使用皮質類固醇及煤焦油。本文中之組成物可用於抑制或以其他方式治療及/或預防皮炎，包括異位性皮膚炎、濕疹、接觸性皮炎、海綿性皮炎、脂溢性皮炎、出汗障礙性皮炎、風疹、水泡性皮炎及流行性風疹。紅斑痤瘡

紅斑痤瘡為典型地特徵化為面部紅斑之慢性疾病或病狀。紅斑痤瘡可導致嚴重問題。舉例而言，紅斑痤瘡可導致額外症狀，包括毛細管擴張、丘疹、膿包、疼痛感覺，且在晚期病例中，可能產生鼻贅疣（rhinophyma）（紅色分葉鼻（red lobulated nose））。紅斑痤瘡次型包括紅斑狼瘡樣紅斑痤瘡、膿包性丘疹樣紅斑痤瘡、結塊性紅斑痤瘡及眼部紅斑痤瘡。已作出嘗試以治療或預防紅斑痤瘡，包括使用非類固醇抗炎藥及抗生素。本文中之組成物可用於抑制或以其他方式治療及/或預防紅斑痤瘡，包括其紅斑狼瘡、膿包性丘疹樣、紅斑痤瘡及眼部次型。醫療裝置、醫療材料、組合及醫藥產品

本文中之論述亦提供醫療裝置、組合及醫藥產品，其包含在醫療裝置、組合產品或醫藥學上可接受之容器中之如本文所論述的組成物。該產品亦可包括與容器相連之告示，典型地呈由管理醫療裝置、組合及藥劑或生物藥劑之製造、使用或販賣之控管機構規定的形式，從而該公示反映該組成物經該機構批准，諸如經純化/經修改聚海藻糖已經批准作為例如用於人類或獸醫療投藥以治療增殖性疾病或發炎疾病（諸如（例如）發炎性關節炎、再狹窄、手術粘連、牛皮癬及腹膜炎）之抗增殖劑或消炎劑之公告示。亦可包括使用本文中之經純化/經修改聚海藻糖之說明書。此類說明書可包括關於患者之給藥及投藥模式之資訊。

本申請案進一步係關於涉及製得本文中所論述的經純化/經修改聚海藻糖、系統等之各種元件，包括製得組成物自身之方法以及其使用方法，包括（例如）治療本文中之病狀、疾病等。

本申請案進一步包含用於治療纖維性粘連、關節炎、牛皮癬或視需要其他疾病之醫療裝置、醫療材料、醫療組合產品及醫藥產品，其包含本文中呈現之經純化/經修改聚海藻糖及聚海藻糖組成物。該等材料等可用於供治療纖維性粘連，諸如手術粘連、關節炎、牛皮癬或視需要其他疾病之醫藥品中。亦提供製造且使用能夠減少與患者（包括人類患者）體內之纖維性粘連、關節炎及牛皮癬中之至少一者相關聯的症狀的此類醫藥品之方法，該等方法包含將醫藥學上有效量之聚海藻糖（諸如如本文所論述之褐藻糖膠）與醫藥學上可接受之賦形劑或緩衝劑組合。

以下實施例提供本文中之某些實施方式的例示性論述，但本發明及申請專利範圍不限於此。實施例 1 ：化學結構性修改

泌出物萃取物係獲自希柏里爾海帶（Laminaria Hyperborea ）。泌出物萃取物係藉由切向流過濾（TFF）通過100 kDa過濾器來過濾並移除小分子。將所得截留物之樣品凍乾以獲得以其他方式未修改的樣品A。藉由添加10 M NaOH溶液且在室溫下靜置16小時使所得截留物達至0.25 M NaOH。隨後將所得樣品通過50 kDa過濾器離心過濾且收集所得截留物並凍乾以獲得經鹼處理之樣品B。藉由質子核磁共振光譜學（¹ H-NMR）分析未經修改樣品A及經鹼處理之樣品B兩者且圖 2A 中示出所得¹ H-NMR光譜。

圖 2A 展現聚海藻糖之化學結構性修改：存在於未經修改樣品A中之具有約2.0 ppm化學位移之較寬峰值並不存在於經鹼處理之樣品B中。

藉由2D¹ H-¹³ C異核間多重量子相干性（HMQC）進一步分析未經修改樣品A及經鹼處理/經修改樣品B。在70℃下伴隨溶劑信號抑制在配備有5-mm冷探針之600 MHz光譜儀上獲得圖 2B 中所示之HMQC光譜。在碳尺寸10-30 ppm範圍內以8次遞增之256-512掃描每次獲得HMQC光譜之大量掃描；此類掃描經組合以產生圖 2B 中之光譜。

未經修改樣品A之HMQC光譜具有對應於O-乙醯基之交叉峰值，由圖 2B 中之帶圓圈信號指示。此交叉峰值不存在於經鹼處理之樣品B之光譜中。此展現自聚海藻糖中移除乙醯基，且因此藉由NaOH處理來對經鹼處理之樣品B中之聚海藻糖進行化學結構性修改。實施例 2 ：物理上誘發之絮凝

將褐色散劑原料褐藻糖膠以約10% w/v溶解於蒸餾水中，以獲得起始溶液。將氯化鈉添加至起始溶液中，以產生具有約0.1 M最終氯化鈉濃度之混合物。將混合物加熱至接近沸騰保持10-15分鐘之間。在此溫度下處理混合物誘發懸浮雜質及顆粒非褐藻糖膠物質絮凝。在2300重力下離心混合物40分鐘，以將含褐藻糖膠之溶液與絮凝非褐藻糖膠組分分離。以肉眼檢測含有褐藻糖膠之溶液且觀測到顆粒物質及顏色之可視的減少。含有褐藻糖膠之溶液的凍乾部分包含具有比所使用原料褐藻糖膠明顯較淺顏色之灰白色散劑。可例如藉由獲得以10 mg/mL於水中之原料褐藻糖膠之紫外光/可見光（UV/Vis光譜）及以10 mg/mL於水中之經純化/經修改聚海藻糖之UV/Vis光譜：測定光譜之可見區中之總吸光，其在約400nm與約700nm之間；以及觀測到經純化/經修改聚海藻糖中之總吸光相對於原料褐藻糖膠減少約至少5%、10%或20%來量化且比較顏色損失。實施例 3 ：固相萃取

將褐色散劑原料褐藻糖膠添加至攝氏40度之0.5 M NaOH於70% v/v乙醇/水中之混合物中。攪拌所得反應混合物且保持在攝氏40度下2小時。隨後將反應混合物離心以將固態經純化/經修改褐藻糖膠與含有經萃取雜質之含0.5 M NaOH之70% v/v乙醇/水上清液分離。

在觀測時，對人眼而言，發現固態經純化/經修改褐藻糖膠含有比原料褐藻糖膠明顯較淺的顏色。此顏色損失指示雜質（諸如褐藻多酚）之移除，此係由於聚海藻糖不含有發色團且因此在完全地純淨時將為無色的。可例如藉由獲得以10 mg/mL於水中之原料褐藻糖膠之紫外光/可見光（UV/Vis光譜）及以10 mg/mL於水中之經純化/經修改聚海藻糖之UV/Vis光譜：測定光譜之可見區中之總吸光，其在約400nm與約700nm之間；以及觀測到經純化/經修改聚海藻糖中之總吸光相對於原料褐藻糖膠減少約至少5%、10%或20%來量化且比較顏色損失。實施例 4 ：化學誘發之沈澱

將原料褐藻糖膠組成物以15% w/v溶解於蒸餾水中，以形成起始溶液。藉由觀測發現起始溶液含有懸浮顆粒。將氯化鈣添加至起始溶液中達至0.5 M水準，以產生反應混合物。為模擬含已知雜質之天然褐藻糖膠，以5% w/w藻酸鹽/褐藻糖膠濃度添加海藻酸鈉且以5% w/w澱粉/褐藻糖膠濃度添加澱粉。澱粉在此情況下用作昆布糖之模擬劑。將10 M NaOH逐滴添加至反應混合物中以使pH達至7與8之間。進行此操作以避免反應混合物中之褐藻糖膠降解。同樣將最低量之10 M NaOH添加至反應混合物中以避免反應混合物由於後續添加磷酸而酸化。經由添加磷酸將反應混合物引入0.5 M磷酸鹽中。此經由磷酸鈣之作用而引發懸浮顆粒及沈澱雜質之絮凝，該磷酸鈣係藉由氯化鈣與磷酸之反應而形成。使反應混合物在室溫下靜置10分鐘以允許絮凝繼續。將反應混合物在17568重力下離心17分鐘以將含所需經純化褐藻糖膠之上清液溶液與經絮凝雜質分離。以肉眼檢測上清液溶液以定性地評估顏色及顆粒之移除。亦藉由在300-800 nm區域中之UV/Vis吸收來分析等分試樣之上清液溶液，以評估在UV/Vis光譜區中散射光及/或吸收光之非褐藻糖膠組分之移除。等分試樣之上清液溶液亦經凍乾，以獲得聚海藻糖含量。等分試樣之上清液溶液亦水解於攝氏90度下之3M HCl中且藉由高效陰離子交換-脈衝安培偵測（High Performance Anion Exchange - Pulsed Amperometry Detection；HPAE-PAD）分析以偵測總碳水化合物且評估昆布糖及海藻酸鹽之移除。相對於單體葡萄糖標準對雜質進行定量以評估昆布糖及單體甘露糖酸及單體古洛糖酸（guluronic acid）之移除，進而以評估海藻酸鹽之移除。

下表1中呈現起始褐藻糖膠及所得經純化/經修改聚海藻糖之分析結果。

*：經由代表性起始褐藻糖膠測定之值表 1 ：起始褐藻糖膠及經處理溶液之分析結果實施例 5 ：化學誘發之沈澱

將原料褐藻糖膠組成物以15% w/v溶解於蒸餾水中，以形成起始溶液。藉由觀測發現起始溶液含有懸浮顆粒。為模擬含已知雜質之天然褐藻糖膠，以5% w/w藻酸鹽/褐藻糖膠濃度添加海藻酸鈉且以5% w/w澱粉/褐藻糖膠濃度添加澱粉。澱粉在此情況下用作昆布糖之模擬劑。將10 M NaOH逐滴添加至起始溶液中以使pH達至7與8之間。進行此操作以避免在後續添加硫酸鋁致使起始溶液呈酸性之情況下溶液中之褐藻糖膠降解。將起始溶液引入0.1 M硫酸鋁中，以產生反應混合物。此藉由同時形成的氫氧化鋁來起始雜質之沈澱以及雜質及懸浮顆粒之絮凝。使反應混合物在室溫下靜置10分鐘以允許絮凝繼續。將反應混合物在17568重力下離心17分鐘以將含所需經純化褐藻糖膠之上清液溶液與經絮凝雜質分離。以肉眼檢測上清液溶液以定性地評估顏色及顆粒之移除。亦藉由在300-800 nm區域中之UV/Vis吸收來分析等分試樣之上清液溶液，以評估在UV/Vis光譜區中散射光及/或吸收光之非褐藻糖膠組分之移除。等分試樣之上清液溶液亦經凍乾，以獲得聚海藻糖含量。等分試樣之上清液溶液亦水解於攝氏90度下之3M HCl中且藉由高效陰離子交換-脈衝安培偵測分析以偵測總碳水化合物且評估昆布糖及海藻酸鹽之移除。相對於單體葡萄糖標準對雜質進行定量以評估昆布糖及單體甘露糖酸及單體古洛糖酸之移除，進而以評估海藻酸鹽之移除。

下表2中呈現起始褐藻糖膠及所得經純化/經修改聚海藻糖之分析結果。

*：經由代表性起始褐藻糖膠測定之值表 2 ：起始褐藻糖膠及經處理溶液之分析結果實施例 6 ：化學誘發之沈澱

將起始褐藻糖膠組成物以15% w/v溶解於蒸餾水中，以形成起始溶液。藉由觀測發現起始溶液含有懸浮顆粒。為模擬含已知雜質之天然褐藻糖膠，以5% w/w藻酸鹽/褐藻糖膠濃度添加海藻酸鈉且以5% w/w澱粉/褐藻糖膠濃度添加澱粉。澱粉在此情況下用作昆布糖之模擬劑。將氯化鈣添加至起始溶液中達至0.5 M水準，以產生反應混合物。此引發海藻酸鹽之沈澱。將10 M NaOH逐滴添加至反應混合物中以使pH達至7與8之間。進行此操作以避免反應混合物中之褐藻糖膠降解。將反應混合物引入0.5 M硫酸鋁中。此經由硫酸鈣之作用且藉由氫氧化鋁之作用而引發懸浮顆粒、海藻酸鈣沈澱及其他雜質之絮凝，該硫酸鈣係藉由氯化鈣與硫酸鋁之反應形成，該氫氧化鋁係由含硫酸鋁之反應混合物形成。使反應混合物在室溫下靜置10分鐘以允許絮凝繼續。將反應混合物在17568 g下離心17分鐘以將含所需經純化褐藻糖膠之上清液溶液與經絮凝雜質分離。以肉眼檢測上清液溶液以定性地評估顏色及顆粒之移除。亦藉由在300-800 nm區域中之UV/Vis吸收來分析等分試樣之上清液溶液，以評估在UV/Vis光譜區中散射光及/或吸收光之非褐藻糖膠組分之移除。等分試樣之上清液溶液亦經凍乾，以獲得聚海藻糖含量。等分試樣之上清液溶液亦水解於攝氏90度下之3M HCl中且藉由高效陰離子交換-脈衝安培偵測分析以偵測總碳水化合物且評估昆布糖及海藻酸鹽之移除。相對於單體葡萄糖標準對雜質進行定量以評估昆布糖及單體甘露糖酸及單體古洛糖酸之移除，進而以評估海藻酸鹽之移除。

下表3中呈現起始褐藻糖膠及所得經純化/經修改聚海藻糖之分析結果。

*：經由代表性起始褐藻糖膠測定之值表 3 ：起始褐藻糖膠及經處理溶液之分析結果實施例 7 ：液 - 液萃取

使含有雜質之起始聚海藻糖組成物以10 mg/mL溶解於蒸餾水中，以產生水性起始溶液。將20% v/v庚烷添加至含有起始褐藻糖膠組成物之水性起始溶液中且隨後在較高剪應力下混合有機水性混合物30分鐘。終止混合且將有機水性混合物置放於分液漏斗中以將有機相與水相分離。將含有所需聚海藻糖組分之更稠密水相沈降至分液漏斗之底部，同時含有雜質之不太稠密之有機相存在於分液漏斗之上端處。使有機水性混合物靜置在分液漏斗中10分鐘。隨後水相經傾析並收集為呈溶液狀態之所需經純化/經修改聚海藻糖。相比於起始聚海藻糖組成物，可發現呈溶液狀態之經純化/經修改聚海藻糖含有在約30%、50%、70%至約100%之間的較少脂質、脂肪酸、褐藻多酚、蛋白質、岩藻黃素及/或葉綠素。實施例 8 ：液 - 液萃取

使含有雜質之起始聚海藻糖組成物以10 mg/mL溶解於蒸餾水中，以產生水性起始溶液。將20% v/v 1-丁醇添加至含有起始褐藻糖膠組成物之水性起始溶液中且隨後在較高剪應力下混合有機水性混合物30分鐘。終止混合且將有機水性混合物置放於分液漏斗中以將有機相與水相分離。將含有所需聚海藻糖組分之更稠密水相沈降至分液漏斗之底部，同時含有雜質之不太稠密之有機相存在於分液漏斗之上端處。使有機水性混合物靜置在分液漏斗中10分鐘。隨後水相經傾析並收集為呈溶液狀態之所需經純化/經修改聚海藻糖。相比於起始聚海藻糖組成物，可發現呈溶液狀態之經純化/經修改聚海藻糖含有在約30%、50%、70%至約100%之間的較少脂質、脂肪酸、褐藻多酚、蛋白質、岩藻黃素及/或葉綠素。實施例 9 ：液 - 液萃取

使含有雜質之起始聚海藻糖組成物以10 mg/mL溶解於蒸餾水中，以產生水性起始溶液。將20% v/v乙酸乙酯添加至含有起始褐藻糖膠組成物之水性起始溶液中且隨後在較高剪應力下混合有機水性混合物30分鐘。終止混合且將有機水性混合物置放於分液漏斗中以將有機相與水相分離。將含有所需聚海藻糖組分之更稠密水相沈降至分液漏斗之底部，同時含有雜質之不太稠密之有機相存在於分液漏斗之上端處。使有機水性混合物靜置在分液漏斗中10分鐘。隨後水相經傾析並收集為呈溶液狀態之所需經純化/經修改聚海藻糖。相比於起始聚海藻糖組成物，可發現呈溶液狀態之經純化/經修改聚海藻糖含有在約30%、50%、70%至約100%之間的較少脂質、脂肪酸、褐藻多酚、蛋白質、岩藻黃素及/或葉綠素。實施例 10 ：透濾

提供包含約8% w/v之起始溶液或起始褐藻糖膠組成物。經由0.22微米過濾器過濾起始溶液。等分試樣之經過濾起始溶液中之陽離子含量係藉由感應耦合電漿質譜分析（ICP-MS）測定且經發現含有高於0.01% w/w鋁/聚海藻糖、高於10^-5 % w/w砷/聚海藻糖且高於0.01% w/w鈣/聚海藻糖，皆為每一相應陽離子之非所需含量。藉由0.1 M EDTA、0.01 M NaOH溶液對4個透濾體積之起始溶液進行透濾。隨後藉由約2.5透濾體積之5 mM Na2SO3、5 mM NaCl溶液對所得保留褐藻糖膠溶液進行透濾。藉由ICP-MS分析所得第二保留褐藻糖膠溶液之陽離子含量。下表4中示出起始褐藻糖膠組成物及所得經純化/經修改聚海藻糖之結果。

表 4 ：起始褐藻糖膠及經處理溶液之分析結果實施例 11 ： 超臨界流體萃取

提供約100 g固體起始褐藻糖膠組成物。將固體置放於超臨界萃取器中。將萃取器增壓至5800 psi且加熱至攝氏50度，且接著用超臨界二氧化碳以100毫升/分鐘吹掃3小時。自萃取器清除超臨界二氧化碳且收集固態經修改/經純化褐藻糖膠並分析雜質。相比於起始褐藻糖膠組成物，可發現所收集固態經修改/經純化褐藻糖膠含有在約30%至約100%之間的較少脂質、脂肪酸、褐藻多酚、昆布糖、海藻酸鹽、蛋白質、梅納反應產物、岩藻黃素、葉綠素、自由離子、細菌及/或DNA。實施例 12 ：化學誘發之沈澱、溶胞及絮凝

經發現含有約0.70% w/w總氮之起始褐藻糖膠組成物以15% w/v溶解於蒸餾水中，以形成起始溶液。總氮之存在指示存在非所需雜質，例如細胞組分、DNA、蛋白質及細菌。總氮之減少指示已自起始褐藻糖膠組成物中或自褐藻糖膠聚合物中移除此等含氮雜質，視情況而定，此係由於含氮雜質可以化學方式或以離子方式結合於此類褐藻糖膠分子。

藉由觀測發現起始溶液含有懸浮顆粒。將氯化鈣添加至起始溶液中達至0.5 M水準，以產生反應混合物。此操作引發疑似含有雜質之固體部分之沈澱。將約15 mL之10 M NaOH逐滴添加至反應混合物中以使pH達至7與8之間。進行此操作以避免反應混合物中之褐藻糖膠降解。經由添加磷酸將反應混合物引入0.5 M磷酸鹽中。此經由磷酸鈣之作用而引發懸浮顆粒及沈澱雜質之絮凝，該磷酸鈣係藉由氯化鈣與磷酸之反應而形成。將反應混合物在33,746重力下離心5分鐘以將含第一經純化/經修改褐藻糖膠之上清液溶液與經絮凝雜質分離。第一經純化/經修改褐藻糖膠經發現含有約0.10% w/w總氮。藉由通過100 kDa MWCO離心過濾器相對於6個透濾體積之5 mM NaCl透濾來進一步純化含第一經純化/經修改褐藻糖膠之上清液溶液的一部分。所得第一保留經純化/經修改褐藻糖膠經發現含有約0.08% w/w總氮。

藉由添加1 M十二烷基硫酸鈉溶液作為細胞破碎劑達至0.010 M濃度來進一步處理第一經純化/經修改褐藻糖膠之第二部分。添加10 M NaOH溶液達至0.26 M濃度以使混合物呈鹼性。在室溫下攪拌所得反應混合物約30分鐘，以獲得混濁淡褐色混合物。

約30分鐘後，添加45% w/v KOH溶液達至約0.04 M濃度。添加鉀導致SDS及連同SDS之非所需雜質沈澱。添加48% w/v硫酸鋁溶液達至約0.06 M濃度。氫氧化鋁之形成使反應混合物中之非所需雜質絮凝。亞硫酸鈉固體經添加且溶解達至0.02 M濃度，以中止反應混合物中之潛在氧化劑。

將所得反應混合物儲存於冰箱中保持約16小時，繼之以在33,746重力下離心5分鐘以將含第二經純化/經修改褐藻糖膠之上清液溶液與經絮凝雜質分離。第二經純化/經修改褐藻糖膠經發現含有約0.06% w/w總氮。藉由通過100 kDa MWCO離心過濾器相對於6個透濾體積之5 mM NaCl透濾來進一步處理第二經純化/經修改褐藻糖膠之一部分，以得到第二保留經純化/經修改褐藻糖膠。所得第二保留經純化/經修改褐藻糖膠經發現含有約0.03% w/w總氮。實施例 13 ：製備五份經純化 / 經修改聚海藻糖

可以任何方式使用、組合、修改及排列本文中所論述之方法以獲得經純化/經修改聚海藻糖。使用實施例4、5、6及10中論述之化學誘發之沈澱及透濾之組合來製備五份經純化/經修改聚海藻糖，以評估經純化/經修改聚海藻糖在醫療及手術應用中之功效。此等5份聚海藻糖在本文中被稱為聚海藻糖1至聚海藻糖5。使用實施例4及實施例10中所論述之方法產生約2 kg規模的聚海藻糖1及聚海藻糖2。使用實施例4及實施例10中所論述之方法產生約30 g規模的聚海藻糖3及聚海藻糖5。使用實施例5及實施例10中所論述之方法產生約1 kg規模的聚海藻糖4。藉由相對於低導電性鹽溶液透濾，接著凍乾以獲得白色固體來將聚海藻糖1至5轉化為固態經純化/經修改聚海藻糖。自褐色海藻中萃取兩種額外的聚海藻糖，在本文中被稱作聚海藻糖6及聚海藻糖7。藉由FMC BioPolymer®提供聚海藻糖6作為固體組成物。上文所述之方法中無一者用於產生聚海藻糖6。藉由接近沸騰之HCl自褐色海藻中萃取聚海藻糖7。藉由使用乙醇作為沈澱劑來選擇性沈澱以移除一些雜質。在選擇性沈澱後，藉由利用乙醇進一步沈澱聚海藻糖、離心並凍乾來收集呈固體組成物狀之聚海藻糖。聚海藻糖7藉由實施例3中所論述之方法進一步處理，隨後溶解於水中並相對於去離子水透濾，隨後凍乾以獲得呈固體組成物狀之聚海藻糖7。如下文實施例14及實施例15中所論述，測定聚海藻糖1至聚海藻糖7之岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及總相對離子含量。下文例如實施例16及表6中進一步論述此等聚海藻糖1至7。實施例 14 ：量測聚海藻糖 1 至聚海藻糖 7 之校正岩藻糖含量及校正半乳糖含量

將固體聚海藻糖組成物以40 mg/mL溶解於72% w/w硫酸中且在45℃下在水浴中培育30分鐘。隨後在高壓試管中將酸性水解產物稀釋至4% w/w硫酸且在120℃下培育60分鐘。藉由蒸餾水將所得第二酸性水解產物稀釋至1/333濃度且在具有脈衝安培偵測器之高效陰離子交換管柱層析設置（HPAE-PAD）上流動。藉由使用無梯度泵以1.0毫升/分鐘流動10 mM NaOH洗提劑來實現分析物之分離。

藉由關於岩藻糖之標準曲線之內插法來確定聚海藻糖之未校正岩藻糖含量。藉由標準添加方法來確定聚海藻糖之未校正半乳糖含量。藉由考慮在水解糖苷鍵之後添加一個水分子且考慮在每個岩藻糖水解兩個硫酸酯鍵之後添加兩個羥基來確定經校正岩藻糖含量。藉由考慮在水解糖苷鍵之後添加一個水分子來確定經校正半乳糖含量。

下表5中示出此分析之結果。實施例 15 ：量測聚海藻糖 1 至聚海藻糖 7 之總硫酸酯含量、總相對離子含量及總含水量

使固體聚海藻糖組成物溶解於去離子水中，在酸性條件下水解並藉由ICP-MS分析% w/w總硫及相對離子含量。藉由將硫含量乘以硫酸酯與硫之莫耳比以獲得經純化/經修改聚海藻糖之% w/w硫酸酯含量來將硫含量轉化為硫酸酯含量。本文中所論述的經純化/經修改聚海藻糖中觀測到的相對離子包括鉀及鈉相對離子。下表5中示出此分析之結果。

下表5中亦示出總經校正岩藻糖、經校正半乳糖及硫酸酯之% w/w結果。藉由將經校正岩藻糖、經校正半乳糖及硫酸酯值相加在一起而確定總岩藻糖、半乳糖及硫酸酯之結果，以下等式1中示出包括上文所論述之方面的更詳細且完整的計算。藉由將總鈉及總鉀含量相加在一起來確定總相對離子含量。等式 1 ：

表 5 ：聚海藻糖之呈% w/w形式之組分

表5展現可使用本文中所論述之方法製備的具有小於約12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%或2% w/w雜質的經純化/經修改聚海藻糖。

表5進一步展現已產生具有在約77% w/w與約87% w/w之間的總半乳糖、岩藻糖及硫酸酯含量的經純化/經修改聚海藻糖。

表5進一步展現具有在聚海藻糖之約9% w/w與約14% w/w之間的總相對離子含量的經純化/經修改聚海藻糖。

藉由在104℃下乾燥失重（LOD）測定聚海藻糖1、聚海藻糖3、聚海藻糖4及聚海藻糖5之總含水量。總含水量經測定為相應經純化/經修改聚海藻糖之3.8%、2.4%、3.2%及4.7% w/w。實施例 16 ：量測聚海藻糖 3 及聚海藻糖 4 之分子量分佈

凝膠滲透層析法（GPC）用於評估針對經純化/經修改聚海藻糖：聚海藻糖3及聚海藻糖4獲得之分子量分佈。存在大量可用於凝膠滲透層析法中之不同參數、管柱及標準，使得各種儀器設置可用於分子量之分析。對於本文中之分子量測定，使用以下參數進行GPC：流動相為以0.6 mL/min流動之0.1M硝酸鈉。管柱腔室及偵測器處於30℃下。沃特斯2414折射率偵測器用於偵測。

適合的GPC管柱包括與水性溶劑兼容之GPC管柱，例如裝填有以下中之至少一者之管柱：磺化苯乙烯-二乙烯基苯、NH官能化丙烯酸酯共聚物網路、經修改二氧化矽及基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠。對於本文中之分析，串聯使用三個管柱，其包含一個具有6 mm內徑（ID）之40 mm長保護管柱，裝填有6 pm粒度基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠；之後為具有7.8 mm ID之第一300 mm分析型GPC管柱，裝填有12 pm粒度基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，其具有約7,000 kDa之排出限制及在約50 kDa與約5,000 kDa之間的有效分子量範圍；之後為具有7.8 mm ID之第二300 mm分析型GPC管柱，裝填有10 pm粒度基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，其具有約7,000 kDa之排出限制及在約1 kDa與約6,000 kDa之間的有效分子量範圍。管柱設置之總有效分子量範圍在約1 kDa與約6,000 kDa之間。此管柱設置之實例可為串聯連接之Ultrahydrogel®保護-Ultrahydrogel® 2000-Ultrahydrogel®線性管柱。

相對於包含來自美國聚合物標準公司之可追蹤標準的標準曲線來量化樣品流動：DXT3755K （峰值分子量＝2164 kDa）、DXT820K （峰值分子量＝745 kDa）、DXT760K （峰值分子量＝621 kDa）、DXT670K （峰值分子量＝401 kDa）、DXT530K （峰值分子量＝490 kDa）、DXT500K （峰值分子量＝390 kDa）、DXT270K （峰值分子量＝196 kDa）、DXT225K （峰值分子量＝213 kDa）、DXT150K （峰值分子量＝124 kDa）、DXT55K （峰值分子量＝50 kDa）、DXT50K （峰值分子量＝44 kDa）及DXT5K （峰值分子量＝4 kDa），此等標準之峰值分子量在約4 kDa與約2,200 kDa之間。所使用標準曲線可例如包括Dextran 3755 kDa、Dextran 50 kDa及Dextran 55 kDa中之至少一者及3至6個之間的本文中所論述的額外可追蹤標準，校準點為所使用校準物之峰值分子量。實例校準曲線可由以下組成：DXT3755K、DXT 820K、DXT530K、DXT500K、DXT225K及DXT55K。本文中所使用的管柱具有涵蓋且延伸超出用於聚海藻糖之定量的標準之峰值分子量範圍的總有效分子量範圍。

下表6中之結果含有用於分子量分佈之某些特徵的縮寫。凝膠滲透層析法由GPC表示，峰值分子量由PMW表示，重量平均分子量由WAMW表示，數目平均分子量由NAMW表示，百分比分佈由%分佈表示且分子量由MW表示。

表6 -兩個經修改聚海藻糖之分子量分佈特徵實施例 17 ：藉由乾燥製備經高度純化聚海藻糖組成物

將約100 mg聚海藻糖1置放於坩堝中。將含有聚海藻糖1之坩堝置放於105℃下之烘箱中保持30分鐘，以產生經進一步純化的聚海藻糖組成物，在下文中被稱作聚海藻糖1'。自烘箱中移出含有經進一步純化的聚海藻糖1'組成物之坩堝並置放於乾燥器中。在濕度自由氛圍下分析經進一步純化的聚海藻糖1'組成物：藉由HPAE-PAD分析總岩藻糖及半乳糖且藉由ICP-MS分析總硫及相對離子含量，且發現含有超過99.9% w/w之總岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子含量，換言之小於0.1%雜質。實施例 18 ：藉由乾燥製備經高度純化聚海藻糖組成物

將約600 mg聚海藻糖1置放在Ohaus MB 90濕度分析儀儀器中之鋁盤上。儀器經程式化以在105℃下加熱聚海藻糖1持續30分鐘，以產生經進一步純化的聚海藻糖1''組成物。自儀器中移出經進一步純化的聚海藻糖1''組成物並置放於乾燥器中。在濕度自由氛圍下分析樣品：藉由HPAE-PAD分析總岩藻糖及半乳糖且藉由ICP-MS分析總硫及相對離子含量，且發現含有超過99.9% w/w之總岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子含量，小於0.1%雜質。實施例 19 ：用聚海藻糖 1 治療子宮角纖維性粘連

為測定經純化/經修改聚海藻糖1在抑制手術粘連中之功效，對總共兩隻新西蘭（New Zealand）白色家兔之兩個角執行以下雙子宮角（DUH）手術。在手術之前，家兔經稱重且接著藉由術前用藥氯胺酮（ketamine）及甲苯噻嗪（xylazine）來準備手術。

在乳酸林格氏注射USP （LRS）中以0.33 mg/mL製備褐藻糖膠溶液，藉由過濾殺菌。所有儀器為無菌的且在整個手術中保持無菌現場。清潔腹部且經由正中腹部切開進入。子宮角經定位，由腹取出且刮擦以誘發損傷。亦刮擦接近於經刮擦子宮角之腹壁。將最低量之褐藻糖膠溶液直接地施加至受傷子宮角及側壁區。將損傷子宮角及腹壁相互緊靠地置放且藉由縫合線穩定。將15 mL/kg褐藻糖膠溶液/家兔重量施加至腹腔，隨後關閉切口。在手術後兩週評估粘連。藉由直尺量測子宮角粘連之長度。子宮角粘連覆蓋度百分比（為粘連長度佔總損傷子宮角長度之百分比）經計算為： 等式2： 粘連覆蓋度（%）＝100×子宮角粘連長度f÷總損傷子宮角長度

將相同手術方法應用於新西蘭白色家兔，接受15 mL/kg乳酸林格氏注射USP （LRS）代替褐藻糖膠溶液作為對照組。使用等式2確定接受LRS之對照組具有63%粘連覆蓋度。表7示出針對聚海藻糖2使用上文所描述之方法獲得的結果，其為經純化/經修改聚海藻糖之代表性實施例。下表中之結果示出粘連覆蓋度相對於對照組之減小。

表7提供用聚海藻糖1治療六個子宮角之結果。

表7：使用聚海藻糖1之家兔子宮角粘連之減小

如自表7之結果可見，本文中所論述之經純化/經修改聚海藻糖可用於成功地治療手術後子宮角粘連。實施例 20 ：用聚海藻糖 4 治療子宮角纖維性粘連

為測定經純化/經修改聚海藻糖4在抑制手術粘連中之功效，對總共四隻新西蘭白色家兔之兩個角執行以下雙子宮角（DUH）手術。在手術之前，家兔經稱重且接著藉由術前用藥氯胺酮及甲苯噻嗪來準備手術。

在乳酸林格氏注射USP（LRS）中以3.75 mg/mL製備褐藻糖膠溶液，藉由過濾殺菌。所有儀器為無菌的且在整個手術中保持無菌現場。清潔腹部且經由正中腹部切開進入。子宮角經定位，由腹取出且刮擦以誘發損傷。亦刮擦接近於經刮擦子宮角之腹壁。將4 mL褐藻糖膠溶液直接地施加至左側受傷的子宮角及側壁區且將4 mL褐藻糖膠溶液直接地施加至右側受傷的子宮角及側壁區。將損傷子宮角及腹壁相互緊靠地置放且藉由縫合線穩定。將引流管安置於腹腔中，隨後關閉切口。手術後48小時移除引流管。在手術後兩週評估粘連。藉由直尺量測子宮角粘連之長度。使用等式2計算子宮角粘連覆蓋度。

將相同手術方法應用於3隻新西蘭白色家兔，接受4毫升/側之乳酸林格氏注射USP（LRS）代替褐藻糖膠溶液作為對照組。使用等式2確定接受LRS之對照組具有73%粘連覆蓋度。表8示出針對聚海藻糖4使用上文所描述之方法獲得的結果，其為經純化/經修改聚海藻糖之代表性實施例。下表中之結果示出粘連覆蓋度相對於對照組之減小。

表8提供用聚海藻糖4治療八個子宮角之結果。

表8：使用聚海藻糖4之家兔子宮角粘連之減小

如自表8之結果可見，經純化/經修改聚海藻糖可用於成功地治療手術後子宮角粘連。實施例 21 ：用聚海藻糖 6 治療子宮角纖維性粘連

為測定經純化/經修改聚海藻糖6在抑制手術粘連中之功效，對總共四隻新西蘭白色家兔之兩個角執行以下雙子宮角（DUH）手術。在手術之前，家兔經稱重且接著藉由術前用藥氯胺酮及甲苯噻嗪來準備手術。

在乳酸林格氏注射USP （LRS）中以0.33 mg/mL製備褐藻糖膠溶液，藉由過濾殺菌。所有儀器為無菌的且在整個手術中保持無菌現場。清潔腹部且經由正中腹部切開進入。子宮角經定位，由腹取出且刮擦以誘發損傷。亦刮擦接近於經刮擦子宮角之腹壁。將損傷子宮角及腹壁相互緊靠地置放且藉由縫合線穩定。將約15 mL/kg褐藻糖膠溶液/家兔重量施加至腹腔，隨後關閉切口。在手術後兩週評估粘連。在製備的每一褐藻糖膠濃度下評估三隻家兔。藉由直尺量測子宮角粘連之長度。使用等式2計算子宮角粘連長度。

將相同手術方法應用於4隻新西蘭白色家兔，接受約15 mL/kg對照乳酸林格氏注射USP （LRS）代替褐藻糖膠溶液。使用等式2確定接受LRS之對照組具有71%粘連覆蓋度。表9示出針對聚海藻糖6使用上文所述之方法所獲得的結果。下表中之結果示出粘連覆蓋度相對於對照組之減小。

表9提供用聚海藻糖6治療八個子宮角之結果。

表9 ： 使用聚海藻糖9之家兔子宮角粘連相對於對照組LRS的增大

如自表9之結果可見，使用已知方法製備且具有大於50% w/w之聚海藻糖之總非聚海藻糖含量的聚海藻糖6在治療纖維性粘連中無效。實施例 22 ：用聚海藻糖 7 治療子宮角纖維性粘連

為測定經純化/經修改聚海藻糖7在抑制手術粘連中之功效，對總共四隻新西蘭白色家兔之兩個角執行以下雙子宮角（DUH）手術。在手術之前，家兔經稱重且接著藉由術前用藥氯胺酮及甲苯噻嗪來準備手術。

在乳酸林格氏注射USP （LRS）中以0.33 mg/mL製備褐藻糖膠溶液，藉由過濾殺菌。所有儀器為無菌的且在整個手術中保持無菌現場。清潔腹部且經由正中腹部切開進入。子宮角經定位，由腹取出且刮擦以誘發損傷。亦刮擦接近於經刮擦子宮角之腹壁。將損傷子宮角及腹壁相互緊靠地置放且藉由縫合線穩定。將約15 mL/kg褐藻糖膠溶液/家兔重量施加至腹腔，隨後關閉切口。在手術後兩週評估粘連。在製備的每一褐藻糖膠濃度下評估三隻家兔。藉由直尺量測子宮角粘連之長度。使用等式2計算子宮角粘連長度。

將相同手術方法應用於4隻新西蘭白色家兔，接受約15 mL/kg對照乳酸林格氏注射USP （LRS）代替褐藻糖膠溶液。使用等式2確定接受LRS之對照組具有76%粘連覆蓋度。表10示出針對聚海藻糖7使用上文所述之方法所獲得的結果。下表中之結果示出粘連覆蓋度相對於對照組之減小。

表10提供用聚海藻糖7治療八個子宮角之結果。

表 10 ：使用聚海藻糖7之家兔子宮角粘連相對於對照組LRS的減小

如自表10之結果可見，使用已知方法製備且具有大於50% w/w之聚海藻糖之總非聚海藻糖含量的聚海藻糖7在治療纖維性粘連中無效。實施例 23 ：用聚海藻糖 4 治療子宮角纖維性粘連

為測定經純化/經修改聚海藻糖4在抑制手術粘連中之功效，對總共三隻紐西南白色家兔之兩個角執行以下雙子宮角（DUH）手術。在手術之前，家兔經稱重且接著藉由術前用藥氯胺酮及甲苯噻嗪來準備手術。

在乳酸林格氏注射USP （LRS）中以5 mg/mL製備褐藻糖膠溶液，藉由過濾殺菌。所有儀器為無菌的且在整個手術中保持無菌現場。清潔腹部且經由正中腹部切開進入。子宮角經定位，由腹取出且刮擦以誘發損傷。亦刮擦接近於經刮擦子宮角之腹壁。將損傷子宮角及腹壁相互緊靠地置放且藉由縫合線穩定。將肌肉切口之上部三分之一及下部三分之一關閉且將5 mL/kg褐藻糖膠溶液/家兔重量施加至腹腔。將肌肉切口暫時關閉且使褐藻糖膠溶液留在腹腔中保持30分鐘。將肌肉切口再打開且用10 mL/kg LRS沖洗腹腔。抽吸出腹腔中之大部分流體，隨後關閉切口。在手術後兩週評估粘連形成。藉由直尺量測子宮角粘連之長度。子宮角粘連覆蓋度百分比（為粘連之長度佔總損傷子宮角長度之百分比）使用等式2來計算。

表11示出針對聚海藻糖4使用上文所述之方法獲得的結果，其為經純化/經修改聚海藻糖之代表性實施例。下表中之結果示出為整個經評分之6個子宮角之平均粘連長度。

表11提供用聚海藻糖4治療六個子宮角之結果。

表11：使用聚海藻糖4之粘連長度

如自表11之結果可見，經純化/經修改聚海藻糖可用於成功地抑制、預防、移除、減小或以其他方式治療手術後子宮角粘連。實施例 24 ：用經純化 / 經修改聚海藻糖組成物治療之子宮角纖維性粘連

為測定包含92% w/w之總岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之經純化/經修改聚海藻糖組成物在抑制手術粘連中之功效，對總共二十隻新西蘭白色家兔之兩個角執行以下雙子宮角（DUH）手術在手術之前，家兔經稱重且接著藉由術前用藥咪達唑侖（midazolam）及右美托咪啶（dexmeditomidine）來準備手術。

在乳酸林格氏注射USP （LRS）中以各濃度0.02 mg/mL、0.1 mg/mL、0. 5 mg/mL或2.5 mg/mL製備褐藻糖膠溶液，藉由過濾殺菌。所有儀器為無菌的且在整個手術中保持無菌現場。清潔腹部且經由正中腹部切開進入。子宮角經定位，由腹取出且刮擦以誘發損傷。亦刮擦接近於經刮擦子宮角之腹壁。將損傷子宮角及腹壁相互緊靠地置放且藉由縫合線穩定。將約2 mL/kg褐藻糖膠溶液/家兔重量施加至腹腔，隨後關閉切口。在手術後兩週評估粘連。五隻家兔經治療且針對製備的各褐藻糖膠濃度進行評估。藉由直尺量測子宮角粘連之長度。使用等式2計算子宮角粘連長度。

將相同手術方法應用於5隻額外新西蘭白色家兔用於對照，各接受約2 mL/kg對照乳酸林格氏注射USP （LRS）代替褐藻糖膠溶液。使用等式2確定接受LRS之對照組具有100%粘連覆蓋度。表12示出使用上文針對不同濃度及劑量下之經純化/經修改聚海藻糖組成物所述之方法獲得的結果（總共四十個子宮角經治療，各濃度之經純化/經修改聚海藻糖組成物各10個）；結果示出為相對於對照組之粘連覆蓋度的減小。

表 12 ： 使用經純化/經修改聚海藻糖組成物之家兔子宮角粘連相對於對照LRS的減小

如自表12之結果可見，經純化/經修改聚海藻糖可用於成功地抑制、預防、移除、減小或以其他方式治療手術後子宮角粘連。

除非上下文或定義另外明確指示，否則本文中所使用所有術語係根據其一般含義使用。同樣，除非另外明確指示，否則在本發明中使用「或」包括「及」且反之亦然。除非另外明確規定或上下文清晰指示，否則非限制性術語並不應理解為限制性的（例如，「包括」、「具有」及「包含」典型地指示「包括（但不限於）」）。除非另外明確規定或上下文清晰指示，否則諸如「一（a/an）」及「該」之單數形式（包括申請專利範圍中）包括複數個所指事物。

除非另外說明，否則修飾實施方式之一或多個特徵之條件或關係特性的本文中之形容詞（諸如「實質上」及「約」）指示該條件或特性經限定在針對其意欲應用的實施方式之操作可接受之容許度內。

本發明方法、組成物、系統等之範圍包括方法加上功能及步驟加上功能概念兩者。然而，除非字詞「方法」在申請專利範圍中被具體述及，否則申請專利範圍並不應被解釋為指示「方法加功能」關係，且應在字詞「方法」在申請專利範圍中被具體述及時被解釋為指示「方法加功能」關係。類似地，除非字詞「步驟」在申請專利範圍中被具體述及，否則申請專利範圍不應被解釋為指示「步驟加功能」關係，且應在字詞「步驟」在申請專利範圍中被具體述及時被解釋為「步驟加功能」關係。

自前述內容將瞭解，儘管本文中已出於說明之目的論述特定實施方式，但可在不偏離本文中論述之精神及範圍的情況下作出各種修改。因此，本案之系統及方法等包括此類修改以及本文所闡述之標的之所有排列及組合且不受限制，除由所附申請專利範圍或在本文中之論述及圖式中具有充分支持之其他主張限制者之外。

1200‧‧‧陽離子含量修改系統 1202‧‧‧輸入供應管線 1204‧‧‧預過濾器 1206‧‧‧陽離子含量修改系統輸出閥 1208‧‧‧陽離子含量修改系統輸出管線 1210‧‧‧TFF過濾器 1212‧‧‧TFF供應管線 1214‧‧‧TFF輸入泵 1216‧‧‧聚海藻糖容器 1217‧‧‧TFF截留物閥 1218‧‧‧TFF截留物返回管線 1219‧‧‧TFF濾過物輸出管線 1220‧‧‧第一透濾溶液容器 1224‧‧‧第一透濾溶液閥 1225‧‧‧第一透濾溶液供應管線 1230‧‧‧第二透濾溶液容器 1234‧‧‧第二透濾溶液閥 1235‧‧‧第二透濾溶液供應管線

圖 1 示意性地描繪用於修改起始聚海藻糖組成物之陽離子含量且在切向流過濾中使用螯合劑來移除低分子量非聚海藻糖組分之例示性系統。圖 2A 描繪NMR結果，該等結果展現根據本文中之方法處理之某些聚海藻糖經歷聚海藻糖之結構性變化。圖 2B 描繪2-D NMR結果，該等結果展現根據本文中之方法處理的某些聚海藻糖經歷聚海藻糖之結構性變化。 圖式呈現本發明組成物、方法等之一些方面的例示性實施方式。本文中之系統、方法等之實施方式可包含圖式中未示出之其他特徵或步驟。另外，本文中所闡述之實例以一或多種形式說明該等系統、方法等之實施方式且此類實例並不視為以任何方式限制本發明之範圍。本文中之實施方式並非詳盡的且不會將本文之揭露內容限制於所揭示的精確形式，例如下文中之詳細描述。

1200‧‧‧陽離子含量修改系統

1202‧‧‧輸入供應管線

1204‧‧‧預過濾器

1206‧‧‧陽離子含量修改系統輸出閥

1208‧‧‧陽離子含量修改系統輸出管線

1210‧‧‧TFF過濾器

1212‧‧‧TFF供應管線

1214‧‧‧TFF輸入泵

1216‧‧‧聚海藻糖容器

1217‧‧‧TFF截留物閥

1218‧‧‧TFF截留物返回管線

1219‧‧‧TFF濾過物輸出管線

1220‧‧‧第一透濾溶液容器

1224‧‧‧第一透濾溶液閥

1225‧‧‧第一透濾溶液供應管線

1230‧‧‧第二透濾溶液容器

1234‧‧‧第二透濾溶液閥

1235‧‧‧第二透濾溶液供應管線

Claims (69)

1. 一種包含聚海藻糖聚合結構及相對離子之聚海藻糖，其中該聚海藻糖聚合結構基本上由岩藻糖、半乳糖及硫酸酯組成，且其中該聚海藻糖包含不超過約17%相對離子，且其中該聚海藻糖之岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於90% w/w。
2. 如請求項1所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖為包含岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於94% w/w之經純化/經修改聚海藻糖。
3. 如請求項1所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於95% w/w。
4. 如請求項1所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於97% w/w。
5. 如請求項1所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於99% w/w。
6. 如請求項1所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於99.9% w/w。
7. 如請求項2所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於95% w/w。
8. 如請求項2所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於97% w/w。
9. 如請求項2所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於99% w/w。
10. 如請求項2所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖、半乳糖、硫酸酯及相對離子之總含量大於99.9% w/w。
11. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖含量大於25% w/w。
12. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該岩藻糖含量大於35% w/w。
13. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該半乳糖含量小於10% w/w。
14. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該總相對離子含量在7% w/w與14% w/w之間。
15. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該相對離子基本上由鈉及鉀中之至少一者組成。
16. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖具有一分子量分佈，其中當使用水性凝膠滲透層析法設置來量測時，至少60% w/w之該分佈大於100 kDa，該水性凝膠滲透層析法設置基本上由以下組成： 一個具有7.8 mm內徑之300 mm分析型凝膠滲透層析管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，具有在約50 kDa與約5,000 kDa之間的有效分子量範圍；一個具有7.8 mm內徑之300 mm分析型凝膠滲透層析管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，具有在1 kDa與約6,000 kDa之間的有效分子量範圍；及一個具有6 mm內徑之40 mm保護管柱，裝填有基於羥基化聚甲基丙烯酸酯的凝膠，該兩個分析型凝膠滲透層析管柱及一個保護管柱包含於約30℃下之管柱腔室中； 折射率偵測器，在約30℃下； 0.1M硝酸鈉流動相，以0.6 mL/min流動；及 相對於峰值分子量標準曲線進行定量，該峰值分子量標準曲線基本上由以下組成：第一聚葡萄糖標準，峰值分子量為約2,200 kDa；第二聚葡萄糖標準，峰值分子量在約720 kDa與約760 kDa之間；第三聚葡萄糖標準，峰值分子量在約470 kDa與約510 kDa之間；第四聚葡萄糖標準，峰值分子量在約370 kDa與約410 kDa之間；第五聚葡萄糖標準，峰值分子量在約180 kDa與約220 kDa之間；及第六聚葡萄糖標準，峰值分子量在約40 kDa與55 kDa之間。
17. 如請求項16所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖具有一分子量分佈，其中至少92% w/w之該分佈大於100 kDa。
18. 如請求項16所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖具有一分子量分佈，其中至少97% w/w之該分佈大於100 kDa。
19. 如請求項16所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖具有大於100 kDa之重量平均分子量。
20. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖具有在約35% w/w與60% w/w之間的硫酸化水準。
21. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該總碳水化合物含量在27% w/w與80% w/w之間，且總葡萄糖醛酸、葡萄糖、甘露糖、鼠李糖及木糖含量佔該總碳水化合物含量之百分比低於約12% w/w。
22. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖在以50 mg/mL濃度溶解於水中時具有在約4 cP與50 cP之間的黏度。
23. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖包含小於5% w/w乙醯基含量。
24. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該聚海藻糖包含小於2% w/w乙醯基含量。
25. 如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中當藉由2D 1H-13C異核間多重量子相干性（heteronuclear multiple quantum coherence）在70℃下伴隨溶劑信號抑制在配備有5mm冷探針之600 MHz光譜儀上，在碳尺寸為10-30 ppm範圍內，以8次遞增之256-512次掃描每次量測時，該聚海藻糖包含實質上0% w/w之乙醯基含量。
26. 一種方法，其包含製得如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖。
27. 一種方法，其包含使用如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖。
28. 一種如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖之用途，其用於製造供治療纖維性粘連之用的醫藥品。
29. 一種醫療上可接受之組成物，其包含在醫療上可接受之緩衝液或稀釋劑中的治療有效量之如請求項1至10中任一項所述之該聚海藻糖。
30. 一種如請求項29所述之醫療上可接受之組成物之用途，其用於製造供治療動物之病狀或疾病之用的醫藥品，其中該醫藥品用於向該動物投予包含在約0.5 mg/kg與50 mg/kg之間的治療有效量之該聚海藻糖。
31. 如請求項30所述之用途，其中該治療有效量在約1 mg/kg與5 mg/kg之間。
32. 如請求項30所述之用途，其中該治療有效量在約1.5 mg/kg與3 mg/kg之間。
33. 如請求項30所述之用途，其中該治療有效量在約5 mg/kg與10 mg/kg之間。
34. 如請求項30所述之用途，其中該病狀或疾病為在該動物之目標部位處的纖維性粘連，且其中該投予包含向該目標部位投予該治療有效量。
35. 一種如請求項29所述之醫療上可接受之組成物之用途，其用於製造供治療動物之病狀或疾病之用的醫藥品，其中該醫藥品用於向該動物投予在約0.04 mg/kg與25 mg/kg之間的治療有效量之該聚海藻糖。
36. 如請求項35所述之用途，其中該治療有效量在約0.2 mg/kg與10 mg/kg之間。
37. 一種醫療組成物，其包含在約0.02 mg/mL與100 mg/mL之間的如請求項1至10中任一項所述之聚海藻糖，其中該醫療組成物經配置及構成以治療動物之疾病或病狀。
38. 如請求項37所述之醫療組成物，其包含在約0.5 mg/mL與5 mg/mL之間的該聚海藻糖。
39. 如請求項37之醫療組成物，其包含約2.5 mg/mL之該聚海藻糖。
40. 如請求項37之醫療組成物，其中該醫療組成物為醫療裝置。
41. 如請求項37所述之醫療組成物，其中該疾病或病狀為纖維性粘連。
42. 一種如請求項37至41中任一項所述之醫療組成物之用途，其用於製造供治療患者體內之所選疾病或病狀之用的醫藥品，其中該醫藥品用於包含以下之方法中：識別患者體內包含或相當地易患該所選疾病或病狀之所選目標部位且接著向該患者體內之目標部位投予該藥物。
43. 如請求項42所述之用途，其中該疾病或病狀為纖維性粘連。
44. 如請求項42或43所述之用途，其中該目標部位為手術部位且在以下中之至少一者時執行該投予以治療該所選疾病或病狀：a）在打開該手術部位處之手術傷口後，b）在手術期間及c）在關閉該手術傷口後。
45. 如請求項44所述之用途，其中在手術後且在關閉該手術傷口之前執行該投予。
46. 如請求項44所述之用途，其中該投予耗費小於2分鐘。
47. 一種用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖之方法，其包含： 提供包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 將絮凝助劑添加至該起始聚海藻糖組成物中以產生反應混合物； 藉由加熱該反應混合物以使該等雜質絮凝，以產生絮凝雜質；及 移除該等絮凝雜質。
48. 如請求項47所述之方法，其中該絮凝助劑包含鹽。
49. 如請求項47所述之方法，其中該絮凝助劑包含鹼。
50. 一種用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖之方法，其包含： 提供呈固體狀之起始聚海藻糖組成物及不能溶解聚海藻糖，經配置用於溶解雜質之萃取介質； 將該起始聚海藻糖組成物與該萃取介質混合以產生該經純化/經修改聚海藻糖與該萃取介質之混合物；及 將該經純化/經修改聚海藻糖與該萃取介質分離。
51. 如請求項50所述之方法，其中該萃取介質包含相對極性小於0.765之至少一種有機溶劑。
52. 如請求項51所述之方法，其中該萃取介質進一步包含以下中之至少一者：鹼、清潔劑及氧化劑。
53. 一種用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖之方法，其包含： 提供於溶液中的包含雜質，包括懸浮雜質之起始聚海藻糖組成物； 使用離子多價雜質沈澱劑使該等雜質自該溶液沈澱出，進而產生懸浮雜質、沈澱雜質及上清液溶液之混合物；及 將該等懸浮雜質及沈澱雜質與該上清液溶液分離。
54. 如請求項53所述之方法，其中該離子多價雜質沈澱劑包含二價或三價陽離子之鹽。
55. 如請求項53所述之方法，其中該離子多價雜質沈澱劑包含二價或三價陽離子之鹼。
56. 如請求項53至55中任一項所述之方法，其中將該等懸浮雜質及沈澱雜質與該上清液溶液分離包含藉由向懸浮雜質、沈澱雜質及上清液溶液之該混合物中添加絮凝劑來使該等懸浮雜質及沈澱雜質絮凝。
57. 一種用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖之方法，其包含： 提供包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 將該起始聚海藻糖組成物pH調整至約8與14之間； 向該起始聚海藻糖中添加經配置用於溶胞細胞組分之細胞破碎劑，以產生包含該細胞破碎劑、生物分子溶胞產物及該起始聚海藻糖組成物之反應混合物；以及 自該反應混合物中移除該細胞破碎劑及生物分子溶胞產物。
58. 如請求項57所述之方法，其中該細胞破碎劑包含清潔劑。
59. 如請求項57或58所述之方法，其中移除該細胞破碎劑及生物分子溶胞產物包含向該反應混合物中添加絮凝劑，該絮凝劑經配置用於使該細胞破碎劑及生物分子溶胞產物絮凝。
60. 如請求項57或58所述之方法，其中移除該細胞破碎劑包含向該反應混合物中添加沈澱劑，該沈澱劑經配置用於使得該細胞破碎劑不可溶於該反應混合物中，從而產生沈澱物。
61. 如請求項57或58所述之方法，其中移除該等生物分子溶胞產物包含向該反應混合物中添加沈澱劑，該沈澱劑經配置用於使得該生物分子溶胞產物不可溶於該反應混合物中，從而產生沈澱物。
62. 如請求項58所述之方法，其中移除該清潔劑包含： 將該反應混合物稀釋直至該清潔劑之濃度低於預定濃度為止；及
63. 一種用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖之方法，其包含： 提供於水性起始溶液中的包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 將該水性起始溶液與有機溶劑混合以產生水相-有機相混合物；及 將該水相-有機相混合物分離以獲得水性部分及有機部分。
64. 如請求項63所述之方法，其中該有機溶劑包含相對極性小於0.765之至少一種有機溶劑。
65. 一種用於修改起始聚海藻糖組成物之陽離子含量之方法，其包含： 提供於起始溶液中的起始聚海藻糖組成物；及 利用橫跨切向流過濾過濾器的螯合劑之溶液通過切向流過濾過濾器透濾該起始溶液以產生截留聚海藻糖組成物。
66. 如請求項65所述之方法，其中該截留聚海藻糖組成物包含基本上由鈉及/或鉀組成之陽離子含量。
67. 一種用於自起始聚海藻糖組成物中移除雜質以獲得經純化/經修改聚海藻糖之方法，其包含： 提供包含雜質之起始聚海藻糖組成物； 使該起始聚海藻糖組成物在超臨界萃取器中經歷高於70巴之適合壓力及高於30℃之適合溫度；以及 以超臨界流體填充該超臨界萃取器以將雜質移除至該超臨界流體中；且 在預定量的時間後，移除含有該等經萃取雜質之該超臨界流體。
68. 如請求項67所述之方法，其中該壓力在約70巴與約2000巴之間。
69. 如請求項67所述之方法，其中該溫度在約30℃與約300℃之間。

Images