JP2021011503A - 製剤用化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
各Xa及びXbは、各出現について、独立してC1−6アルキレンであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、各Rは独立してH、
式中、製剤中の式(I)の化合物の分子の少なくとも約50%におけるR部位の少なくともn+2(例えば、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、又は実質的に全て)はHではなく、
mは、1,2,3又は4であり、YはO、NR2、又はSであり、
R1はアルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、その各々は、所望により1以上の置換基で置換されていてもよく、
R2はH、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、その各々は所望により置換されており、その各々は、所望により1以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、もしn=0であれば、R部位の少なくともn+3はHではない]
によって規定される構造、又はその医薬上許容される塩を有する。
いくつかの実施形態において、RがHでない場合、RはRbであり、例えば、RがHではない場合、Rは各出現についてRbである。
いくつかの実施形態において、RがHでない場合、RはRdであり、例えば、RがHでない場合、Rは各出現についてRdである。
いくつかの実施形態において、式(I)のR部位のn+2はHでなない。いくつかの実施形態において、式(I)のR部位のn+3はHではない。いくつかの実施形態において、式(I)のR部位のn+4はHではない。
いくつかの実施形態においてn>0であり、式(I)のNRの少なくとも1つのRはHである。
いくつかの実施形態において、分子の少なくとも80%は単一の構造異性体である。例えば、式(I)のR部位のn+2はHではなく、あるいは式(I)のR部位のn+3はHではなく、あるいは式(I)のR部位のn+4はHではない。
いくつかの実施形態において、Xa及びXbはC2アルキレンである。
いくつかの実施形態において、nはOであって、Xbはエチレン又はプロピレンである。
いくつかの実施形態において、RがHでない場合、Rは、
いくつかの実施形態において、少なくとも1つの出現について、例えば、各出現について、R1はアルキルであって、R2はHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つの出現についてR1はアルケニルである。
いくつかの実施形態において、RがHでない場合、少なくとも1つの出現について、例えば、各出現についてRはRaであって、YはO又はNHである。いくつかの実施形態において、YはOである。いくつかの実施形態において、YはNHである。いくつかの実施形態において、R1はアルキル、例えば、C10−30アルキル又はC12アルキルである。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、各出現についてXaはC2アルキレンであって、XbはC2アルキレンである。いくつかの実施形態において、mは2である。
いくつかの実施形態において、Rは
いくつかの実施形態において、
nは2であり、
各出現についてXaはC2アルキレンであって、XbはC2アルキレンであり、及び
各Rは、少なくとも1つの出現について、例えば、各出現について、H又は
mは2であり、
YはNH又はOであり、
R1はC12アルキルである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物の分子の少なくとも80%は単一の構造異性体である。いくつかの実施形態において、YはNHであり、例えば、式(I)の化合物の分子の少なくとも80%は単一の構造異性体である。いくつかの実施形態において、Rは5回の出現についてRaである。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物の分子の少なくとも80%において、Rは5回の出現についてRaである。いくつかの実施形態において、YはNHである。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つの出現について、例えば、各出現についてR1がアルケニル部位を含み、例えば、R1がシス二重結合を含む。
を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は90重量%未満の
を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は複数の式(I)の化合物を含む。
の混合物を含む。いくつかの実施形態において、式(I’)及び(I”)は約1:2〜約2:1の比率で存在する。
各出現について各Xa及びXbは、独立して、C1−6アルキレンであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、及び
各Rは独立してH又は
mは2であり、
YはO、NR2又はSであり、
R1はアルキル又はアルケニルであり、
R2はH又はCアルキル又はアルケニルである]
の化合物の製造方法を特徴とし、
該製造方法は、促進剤の存在下で、式(III):
一つの態様において、本発明は、式(II)
各Xa及びXbは、各出現について、独立してC1−6アルキレンであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、及び
各Rは、独立して、H又は
mは2であり、
YはO、NR2、又はSであり、
R1はアルキル又はアルケニルであり、
R2はH又はCアルキル又はアルケニルである]
の化合物の製造方法を特徴とし、
該方法は、クエンチャの存在下で、式(III):
一つの態様において、本発明は、式(II):
各Xa及びXbは、各出現について、独立してC1−6アルキレンであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、及び
各Rは、独立して、H又は
mは2であり、
YはO、NR2、又はSであり、
R1はアルキル又はアルケニルであり、
R2はH又はアルキル又はアルケニルである]
の化合物の製造方法を特徴とし、該方法は式(III):
いくつかの実施形態において、反応混合物は約5.5〜約6.5モル当量の式(IV)の化合物と共に約0.8〜約1.2モル当量の式(III)の化合物を含む。いくつかの実施形態において、反応混合物は約6モル当量の式(IV)の化合物と共に、約1モル当量の式(III)の化合物を含む。いくつかの実施形態において、反応混合物約5モル当量の式(IV)の化合物と共に約1モル当量の式(III)の化合物を含む。
各Xa及びXbは、各出現について独立して、C1−6アルキレンであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、かつ
各Rは独立して、H又は
mは2であり、
YはO、NR2、又はSであり、
R1はアルキル又はアルケニルであり、
R2はH又はアルキル又はアルケニルである]
化合物の製造方法を特徴とし、
該方法は、ホウ酸及び水の存在下で、式(III):
反応混合物を含む第一の工程プロセスは約3.8〜約4.2モル当量の式(IV)の化合物と共に約0.8〜約1.2モル当量の式(III)の化合物を含み、第二の工程は約0.8〜1.2モル当量の式(IV)の化合物を加える段階を含む。
各Xa及びXbは、各出現について独立して、C1−6アルキレンであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、及び
各Rは、独立して、H又は
mは2であり
YはO,NR2、又はSであり、
R1はアルキル又はアルケニルであり
R2はH又はアルキル又はアルケニルである]
の化合物の製造方法を特徴とし、
該方法は、式(III):
反応混合物から式(II)の少なくとも1つの構造異性体を分離して、式(II)の構造異性体を含む実質的に精製された製剤を得る段階を含む。
各Xa及びXbは各出現について、独立してC1−6アルキレンであり、
nは0、1、2、3、4又は5であり、及び
各Rは、独立して、H又は
mは1であり、
YはO、NR2、又はSであり、
R1はアルキル又はアルケニルであり、
R2はH又はアルキル又はアルケニルである]
の化合物、又はその医薬上許容される塩の製造方法を特徴とし、
該方法は、式(III):
いくつかの実施形態において、その医薬上許容される塩は式(V)の化合物の塩酸塩である。
R1及びR2は、各々独立して、H、所望により1〜4のR5で置換されていてもよいC1−C6アルキル、所望により1〜4のR5で置換されていてもよいC2−C6アルケニル、又はC(NR6)(NR6)2で置換させていてもよく、
R3及びR4は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、その各々は所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードで置換されていてもよく、
L1及びL2は、各々独立して−NR6C(O)−、−C(O)NR6−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−S−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)О−、−O−N=C−、OR、−OC(O)NH−N=C−、又は−NHC(O)NH−N=C−であり、
L1−R3はL2−R4と共に、アセタール、ケタール、又はオルトエステルを形成することができ、R3及びR4は前記で定義した通りであり、H又はフェニルであってもよく、
R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OR7、−N(R8)(R9)、−CN、SR10、S(O)R10、S(O)2R10であり、
R6はH、C1−C6アルキルであり、
R7はH又はC1−6アルキルであり、
各R8及びR9は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
R10はH又はC1−C6アルキルであり、
mは1、2、3、4、5、又は6であり、
nは0、1、2、3、4、5、又は6である]
の化合物及びその医薬上許容される塩であることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、R1はメチルである。
いくつかの実施形態において、R1及びR2は共にメチルである。
いくつかの実施形態において、R1はH,メチル、エチル、イソプロピル、又は2−ヒドロキシエチルである。
いくつかの実施形態において、R2はメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、nは1である。
いくつかの実施形態において、m及びnの双方は1である。
いくつかの実施形態において、L1は−OC(O)−又は、−C(O)O−である。
いくつかの実施形態において、L1は−N(R6)C(O)N(R6)−である。
いくつかの実施形態において、L1は−OC(O)N(R6)−又はN(R)C(O)О−である。
いくつかの実施形態において、L1は−OC(O)NH−N=C−又は−NHC(O)NH−N=C−である。
いくつかの実施形態において、L2は−OC(O)−又は−C(O)O−である。
いくつかの実施形態において、L2は−N(R6)C(O)N(R6)−である。
いくつかの実施形態において、L2は−OC(N)R−N(R6)C(O)O−である。
いくつかの実施形態において、L2は−OC(O)NH−N=C−又は−NHC(O)NH−N=C−である
いくつかの実施形態において、L1及びL2の双方は−NR6C(O)−C(O)NR6−である。
いくつかの実施形態において、L1及びL2の双方はS−S−である。
いくつかの実施形態において、L2の双方は−OC(O)N(R6)−又は−N(R6)C(O)O−である。
いくつかの実施形態において、L1は−OC(O)であって、L2は−S−S−である。
いくつかの実施形態において、L1はN(R6)C(O)N(R6)−であって、L2は−S−S−である。
いくつかの実施形態において、各R3及びR4は独立して、アルキルである。
いくつかの実施形態において、各L1及びL2は独立して−S−S−、−OC(O)N(R6)−又は−N(R6)C(O)O−である。
いくつかの実施形態において、R4はアルキルである。
いくつかの実施形態において、R3はアルケニルである。
いくつかの実施形態において、各R3及びR4は、独立して、アルケニルであり、例えば、各R3及びR4は、独立して、C6−C30アルケニルであるか、各R3及びR4は同一のアルケニル部位である。
xは1〜8の整数であり、
yは1〜10の整数である]
によって示される。いくつかの実施形態において、R3及びR4の双方は式(II)のものである。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも1つはE立体配置を有し、例えば、二重結合の双方はE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、R1及びR2の少なくとも1つは以下の式(III):
yは1〜10の整数である]
によって示される。
yは1〜10の整数である]
によって示される。いくつかの実施形態において、R1及びR2の双方は式(IV)によって示される。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも1つはE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも2つはE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、二重結合は3つとも全てE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、R1及びR2の少なくとも1つは以下の式(IV):
yは1〜10の整数であり得る]
によって示される。いくつかの実施形態において、R1及びR2の双方は式(V)によって示される。
yは1〜10の整数、例えば、4である]
によって示される。
一つの態様において、本発明は式(X)の化合物及び核酸(例えばsiRNA又はdsRNAのようなRNA、又はDNA)を含む製剤であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、製剤はまた、融合性脂質、又はPEG脂質のようなさらなる脂質を含む。
R3はアルキル、アルケニル、アルキニルであり、
L1は−OC(O)−であり、
R5は−OR7、−N(R8)(R9)、−CN、SR10、S(O)R10、S(O)2R10であり、
R6はH、C1−C6アルキルであり、
R7はH、又はC1−C6アルキルであり、
各R8及びR9は独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
R10はH又はC1−C6アルキルであり、
m及びnは、各々、独立して、1、2、3、4、5、又は6である]
の化合物の製造方法を特徴とし、
該方法は、カップリング剤の存在下で式(VI):
いくつかの実施形態において、該カップリング剤はEDCIのようなカルボジイミドである。
各R1及びR2は、独立して、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、
その各々は、所望により1以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは−C(O)NH−、C(S)NH、−C(O)C1−3アルキルC(O)NH−、又は−C(O)C1−3アルキルC(O)O−であり、
mは0〜11の整数であり、
及び、nは1〜500の整数である。]
の化合物を特徴とする。
いくつかの実施形態において、L1及びL2は共にC(O)である。
いくつかの実施形態において、各R1及びR2は、独立して、アルキル、例えば、C6−C28アルキル、例えば、C10−C18アルキル、例えば、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキル、又はC16アルキルである。いくつかの実施形態において、R1及びR2は共にアルキル、例えば、同一の長さを有する直鎖アルキル、例えば、C6−C28アルキル、例えば、C10−C18アルキル、例えば、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキル、又はC16アルキルである。いくつかの好ましい実施形態において、R1及びR2は共にC14アルキルである。
いくつかの実施形態において、式XVの化合物は、例えば、少なくとも約65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%のR異性体の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態において、式XVは鏡像異性的に純粋な「R」異性体を表す。
yは1〜10の整数である]
によって示される。いくつかの実施形態において、R1及びR2の双方は式(II)のものである。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも1つはE立体配置を有し、例えば、両方の二重結合がE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、R1及びR2の少なくとも1つは以下の式(III):
xは1〜8の正数であり、
yは1〜10の整数である]
によって示される。
yは1〜10の整数である。]
によって示される。いくつかの実施形態において、R1及びR2の双方は式(IV)によって示される通りである。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも1つはE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも2つは、E立体配置を有する。いくつかの実施形態において、二重結合は3つとも全てE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、R1及びR2の少なくとも1つは以下の式(IV):
yは1〜10の整数である]
によって示される。いくつかの実施形態において、R3及びR4の双方は式(V)によって示される。
いくつかの実施形態において、mは1〜10の整数、例えば、2〜4の整数、又は整数2である。
いくつかの実施形態において、化合物は式(XV’):
の化合物である。いくつかの実施形態において、各R1及びR2は、独立して、アルキル、例えば、C6−C28アルキル、例えば、C10−C18アルキル、例えば、C14アルキル、C15アルキル、又はC16アルキルである。いくつかの実施形態において、R1及びR2の双方はアルキル、例えば、同一長さを有する直鎖アルキル、例えば、C6−C28アルキル、例えば、C10−C18アルキル、例えば、C14アルキル、C15アルキル、又はC16アルキルである。いくつかの好ましい実施形態において、R1及びR2の双方はC14アルキルである。いくつかの実施形態において、mは1〜10の整数、例えば、2〜4の整数、又は整数2である。いくつかの実施形態において、nは1〜500の整数、例えば、40〜400、又は40〜50の整数である。
を有する。
一つの態様において、本発明はコレステロール部位にコンジュゲートしたPEG脂質を特徴とする。例えば、以下の式(XX)の化合物:
mは0〜11の整数であり、
nは1〜500の整数である。
いくつかの好ましい実施形態において、Xは−C(O)NH−、又は−C(O)C1−3アルキルC(O)O−である。
一つの態様において、本発明は、標的とする部位、例えば糖残基に結合したPEG脂質を特徴とする。例えば、式(XV)又は(XX)の化合物は、OMe末端で、標的部位によって修飾される。いくつかの実施形態において、標的部位はリンカーを介してPEG部位に結合される。例示的な標的化PEG脂質は以下の式(XXI)及び(XXII)によって示される。
各L1及びL2は、独立して、化学結合又はC(O)であり、
各R1及びR2は、独立して、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により1以上の置換基で置換されていてもよく、
各X及びX’は、独立して、−C(O)NH−;−NHC(O)−;C(S)NH;C(S)NH、−C(O)C1−3アルキルC(O)NH−;NHC(O)C1−3アルキルC(O)−;−C(O)C1−3アルキルC(O)O−;NHC(O)C1−3アルキル−;又はC1−3アルキルC(O)NH−であり、
mは0〜11の整数であり、
nは1〜500の整数であり、
pは1〜6、例えば、3の整数であり、
Tはグリコシル部位(例えば、糖残基)のような標的部位である]
の化合物である。
いくつかの実施形態において、L1及びL2は共に化学結合である。
いくつかの実施形態において、L1及びL2は共にC(O)である。
いくつかの実施形態において、式(XXI)の化合物は、例えば、少なくとも約65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、又は99%のR異性体の鏡像体過剰率を有する。いくつかの実施形態において、式(XXI)は鏡像異性的に純粋な「R」異性体を表す。
yは1〜10の整数である]
によって示される。いくつかの実施形態において、R1及びR2の双方は式(II)のものである。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも1つはE立体配置を有し、例えば、二重結合の双方はE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、R1及びR2の少なくとも1つは以下の式(III):
yは1〜10の整数である]
によって示される。
yは1〜10の整数である]
によって示される。いくつかの実施形態において、R1及びR2の双方は式(IV)によって示される通りである。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも1つはE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、二重結合の少なくとも2つはE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、二重結合は3つとも全てE立体配置を有する。いくつかの実施形態において、R1及びR2の少なくとも1つは以下の式(IV):
yは1〜10の整数である]
によって示される。いくつかの実施形態において、R3及びR4の双方は式(V)によって示される。
いくつかの実施形態において、LはNHC(O)C1−6アルキル(例えば、NHC(O)C3アルキル)である。
一実施形態において、脂質は式(XXII):
mは0〜11の整数であって、
nは1〜500の整数であり、
pは1〜6の整数、例えば、3であり、
Tはグリコシル部位(例えば、糖残基)のような標的部位である]
の化合物である。例示的な標的部位は
いくつかの好ましい実施形態において、式(XXII)の化合物は以下に示される(XXII’)の化合物である:
分子式Iの実質的に全てのアミンがプロトン化されるのに十分な強度であり、
100及び300mMの間にあり、
20mMの同一緩衝液よりも有意に多いプロトン化を提供する濃度で存在する。
一つの態様において、本発明は、少なくとも約90%エタノールを含む混合物中で、本明細書中に記載された脂質製剤(例えば、式(I)の化合物又は式(X)の化合物を含む脂質製剤)を治療剤と接触させ、次いで、脂質製剤を治療剤と迅速に混合して、約200μM未満の直径を有する粒子を提供する段階を含むリポソームを形成する方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、粒子は約50μM未満の直径を有する。
いくつかの実施形態において、複数の脂質部位はカチオン性脂質を含む。
いくつかの実施形態において、カチオン性脂質は本明細書中に記載された脂質であり、例えば、カチオン性脂質は以下の脂質のいずれか一方、又はその混合物である。
いくつかの実施形態において、複数の脂質部位はPEG脂質を含み、例えば、PEG脂質は以下の構造:
各R1及びR2は、独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、その各々は、所望により1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Xは−C(O)NH−、C(S)NH、−C(O)C1−3アルキルC(O)NH−、又は−C(O)C1−3アルキルC(O)O−であり、
mは0〜11の整数であり、
nは1〜500の整数である]
を有する。
いくつかの実施形態において、複数の脂質部位は構造脂質を含み、例えば、構造脂質はコレステロールである。
いくつかの実施形態において、治療剤は核酸、例えば、分解に耐えるように修飾されているsiRNA、多糖骨格の修飾によって修飾されているsiRNA、又は親油性部位にコンジュゲートしたsiRNAのようなsiRNAである。いくつかの実施形態において、siRNAはApoB遺伝子を標的とする。
別の態様において、本発明は、カチオン性脂質、構造脂質、PEG脂質、及び核酸を含む会合複合体を特徴とし、カチオン性脂質は以下の脂質のいずれか一方又はその混合物であり:
一つの態様において、本発明は、本明細書中に記載されたリポソームを含む医薬上許容される組成物を特徴とする。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかの基をいう。
用語「サイレンスとする」及び「の発現を阻害する」とは、それらが標的遺伝子に関する限り、本明細書中においては、遺伝子が転写され、かつ遺伝子の発現が阻害されるように処理された第1の細胞又は細胞群から単離され得る遺伝子から転写されるmRNA量が、第1の細胞又は細胞群と実質的に同一の、但し同様には処理されていない第2の細胞又は細胞群(対照細胞)と比較すると、低下することによって明らかになるような、少なくとも部分的な遺伝子発現の抑制をいう。抑制の程度は、通常、
別法として、阻害の程度は、遺伝子転写に機能的に関連するパラメータの低下、例えば、細胞によって分泌される遺伝子によってコード化される蛋白質の量、又はある種の表現型、例えば、アポトーシスを呈する細胞の数の項で与えることができる。原理的には、遺伝子サイレンシングは、構成的に、又はゲノムエンジニアリングによって、及びいずれかの適切なアッセイによって、標的を発現するいずれかの細胞において決定することができる。しかしながら、所定のdsRNAがどの程度遺伝子の発現を阻害するか測定するために参照が必要な場合、それは本発明の範囲に含まれるところであり、下記の実施例に示されるアッセイはそのような参照を提供する。
カチオン性脂質化合物及び脂質製剤
ポリアミン脂質製剤
出願人らは、ある種のポリアミン脂質部位がsiRNAのような核酸の投与のための望ましい特性を提供することを発見した。いくつかの実施形態において、脂質部位は、例えば、第VII分子標的化siRNAと複合体化され、マウスのような動物に投与される。次いで、分泌された血清中第VII因子のレベルを定量し(投与後24時間)、ここで第VII因子サイレンシングの程度はイン・ビボsiRNA送達の程度を示す。従って、siRNAのような核酸の向上したイン・ビボ送達を提供する脂質が好ましい。特に出願人らは、本明細書中に記載する置換を有するポリアミンが、生物学的利用性、生物分解性、及び許容性のようなsiRNAを送達するための望ましい特性を有し得ることを発見した。
いくつかの実施形態において、製剤は式(I):
の化合物又はその医薬上許容される塩を含む。
いくつかの好ましい実施形態において、R1はC10−C18アルキル、又はC10−C30アルケニルである。
いくつかの好ましい実施形態において、R1はC10−C18アルキル(例えば、C12アルキル)、又はC10−C30アルケニルである。
いくつかの好ましい実施形態において、R1はC10−C18アルキル(例えば、C12アルキル)又はC10−C30アルケニルである。
いくつかの好ましい実施形態において、R1はC10−C18アルキル(例えば、C12アルキル)、C10−C30アルケニルである。
及び:
の混合物を含むことができる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は医薬上許容される塩のような塩の形態である。塩は、例えば、1つのアニオンと、本明細書中に記載された化合物上の正に荷電した置換基(例えば、アミノ基)との間に形成され得る。適切なアニオンは、フッ素、塩素、ブロマイド臭素、ヨウ素、硫酸、重硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、フマル酸、オレイン酸、吉草酸、マレイン酸、シュウ酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、ゲンチシネート、グルコン酸、グルカロン酸、サッカレート、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びパモ酸を含む。いくつかの好ましい実施形態において、式(I)の化合物は塩酸塩のようなヒドロハライド塩である。
生分解性カチオン脂質
本出願人らは1つ以上の生分解性部位を含むある種のカチオン性部位脂質を核酸治療剤(例えば、dsRNA)の送達用のリポソームのような会合複合体中の成分として用いることができることを発見した。例えば、本明細書中に開示されるのは、例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、又はジスルフィド切断酵素のような酵素を介してイン・ビボにて切断に従うカチオン性脂質が本明細書中に開示される。いくつかの例において、脂質は、例えば、アセタール又はケタールのような酸不安定性部位の加水分解によって化学的に切断される。いくつかの実施形態において、脂質は、イン・ビトロ加水分解され、次いで、エステラーゼ、アミダーゼ又はジスルフィド切断酵素の1以上により、酵素切断を受ける部位を含む。これは、エンドソームのような細胞の小胞区画で起こり得る。もう1つの酸感受性切断結合はエンドソームの酸性環境で切断されるβ―チオプロピオネート結合である(JeongらBioconjugate chem.2003,4,1426)。
R1及びR2は、各々独立してH、所望により1〜4のR5で置換されたC1−C6アルキル、所望により1〜4のR5で置換されたC2−C6アルケニルである、
R3及びR4は、各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニルであり、その各々は所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードで置換されており、
L1及びL2は、各々独立して−NR6C(O)−、−C(O)NR6−、−OC(O)−、C(O)O−、−S−S−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、N(R6)C(O)O−、−O−N=O−、又は−OC(O)NHであり、あるいは
L1−R3はL2−R4と共にアセタール又はケタールを形成することができ、
R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、―OR7、−N(R8)(R9)、−CN、SR10、S(O)R10、S(O)2R10であり、
R6はC1−C6アルキルであり、
R7はH又はC1−C6アルキルであり、
各R8及びR9は独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
R10はH又はC1−C6アルキルであり、
mは1、2、3、4、5、又は6であり、
nは0、1、2、3、4、5、又は6であるその医薬上許容される塩]
の化合物、又はその医薬上許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態において、R2はH、あるいはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルのような低級アルキルである。
L1−R3及びL2−R4又はその組合せは、イン・ビボで切断される少なくとも1つの部位を提供する。いくつかの実施形態において、L1−R3及びL2−R4の双方は生分解性である。例えば、L1−R3及びL2−R4の双方は、独立して、(例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、又はジスルフィド切断酵素による)酵素分解を受ける。いくつかの実施形態において、L1及びL2の双方はエステル、アミド又はジスルフィドのような同一の化学的部位である。他の例において、L1及びL2は異なり、例えば、L1又はL2はエステルであり、L1又はL2の他方はジスルフィドである。
いくつかの実施形態において、L1−R3又はL2−R4の1つは酵素切断に従う。例えば、L1−R3又はL2−R4の一方はイン・ビボにて切断され、遊離ヒドロキシル部位又は遊離アミンを脂質上に供し、これは残りのL1−R3又はL2−R4部位と化学的に反応するのに利用できるようになる。例示的な実施形態を以下に示す:
Z立体配置を持つアミド及びエステル結合(2つの二重結合)
R3及びR4は、一般に、アルキル、アルケニル、又はアルキニルのような長鎖疎水性部位である。いくつかの実施形態において、R3及びR4はハロ部位で置換され、例えば、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルケニル部位を提供する。R3及び/又はR4の各々は相互に独立している。いくつかの実施形態において、R3及びR4の双方は同一である。いくつかの実施形態において、R3及びR4は異なる。
いくつかの好ましい実施形態において、R3及び/又はR4は、例えば、Z立体配置を有する2つの二重結合のような、2つの二重結合を有するC6〜C30アルケニル、例えば、C10〜C26アルケニル、及びC12〜C26アルケニル、又はC17アルケニルである。R3及び/又はR4は同一であるか、又は異なっていてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、R3及びR4は同一である。
PEG脂質化合物
出願人らは、ある種のPEG含有脂質部位が、一本鎖、又は二本鎖、核酸、例えば、siRNAのような核酸剤の投与のための望ましい特性を提供することを見出した。例えば、本明細書中に記載された脂質のようなPEG含有脂質が、siRNAのような核酸部位と共に会合複合体に調製され、患者に投与される場合、脂質は核酸部位の向上した送達を提供する。この向上した送達は、例えば、FVIIのサイレンシングのような遺伝子サイレンシングアッセイにおける評価によって決定することができる。特に出願人らは、式(XV)のPEG脂質が、改善された生物学的利用性、生分解性、及び許容性を含めた、siRNAの送達のための望ましい特性を有することを見出した。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されたPEG脂質は標的部位、例えば、
本明細書中に記載された化合物は商業的供給源(例えば、アシネックス(Asinex)社、ロシア、モスクワ;バイオネット(Bionet)社、イギリス、カーメルフォード;ケムディヴ(ChemDiv)社、カリフォルニア州サンディエゴ;コムジェネックス(Comgenex)社、ハンガリー、ブダペスト;エナミン(Enamine)社、ウクライナ、キエフ;IFラブ(IF Lab)社、ウクライナraine;インターバイオスクリーン(Interbioscreen)社、ロシア、モスクワ;メイブリッジ(Maybridge)社、イギリス、ティンタジェル;スペックス(Specs)社、オランダtherlands;ティムテック(Timtec)社、デラウェア州ニューヨーク;ヴィタス−Mラブ(Vitas−M Lab)社、ロシア、モスクワ)から入手することができるか、あるいは、商業的に入手可能な出発材料及び試薬を用いて、以下に示される従来法によって合成することができる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、以下に示される式(III):
のポリアミンを式(IV):
の1,4共役系と反応させて式(I)の化合物を得ることによって作製することができる。
のポリアミンを、式(VI):
と反応させることによって作製することができる。
いくつかの実施形態において、式(III)及び式(VI)の化合物は純物として共に反応させる。いくつかの実施形態において、式(III)及び式(VI)の化合物は、1つ以上の溶媒、例えば、アセトニトリル又はDMFのような極性非プロトン性溶媒の存在下で共に反応させる。いくつかの実施形態において、反応体式(III)及び式(VI)は、高温(例えば、少なくとも約50℃、少なくとも約60℃、少なくとも約70℃、少なくとも約80℃、少なくとも約90℃、少なくとも約100℃)において共に反応させる。
いくつかの実施形態において、反応混合物は触媒も含む。
いくつかの実施形態において、式(X)の化合物は、式:
の化合物と反応させることによって製造することができる。
いくつかの実施形態において、式(XI)及び(XII)の化合物は、カルボジイミド(例えば、EDC1のような水溶性カルボジイミド)のようなカップリング剤の存在下で反応させる。
PEG脂質化合物は、例えば、適切な条件下で、グリセリド部位(例えば、ジミリスチルグリセリド、ジパルミチルグリセリド、又はジステアリルグリセリド)を活性化部位と反応させて、活性化された中間体が得られ、これを引き続いてアミン又はヒドロキシル基のような反応性部位を有するPEG成分と反応させて、PEG脂質を得ることによって製造することができる。例えば、ダルキルグリセリド(例えば、ジミリスチルグリセリド)を、まず、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下でN,N’−ジスクシンイミジルカルボネートと反応させ、ピリジンのような塩基の存在下で形成された中間体とPEG−アミン(例えば、mPEG2000−NH2)との引き続いての反応により、対象とするPEG脂質が得られる。これらの条件下で、PEG成分をカルバミン酸結合を介して脂質部位に付着させる。もう1つの例において、PEG脂質は、例えば、グリセリド部位(例えば、ジミリスチルグリセリド、ジパルミチルグリセリド、ジステアリルグリセリド、ジミリストイルグリセリド、ジパルミトイルグリセリド又はジステアロイルグルセリド)をコハク酸無水物と反応させ、生じたカルボキシルを引き続いて活性化し、続いて、PEG成分を有する活性化された中間体とアミン又はヒドロキシル基とを反応させて、例えば、PEG脂質を得ることによって製造することができる。一つの例において、DMAPのような塩基の存在下でジミリスチルグリセリドをコハク酸無水物と反応させて、ヘミコハク酸を得る。かくして得られたヘミコハク酸の遊離カルボキシル部位を、HBTU及びジイソプロピルエチルアミンのような標準カルボキシル活性化剤を用いて活性化し、活性化されたカルボキシルとmPEH2000−NH2との引き続いての反応により、例えば、PEG脂質を得る。この手法において、PEG成分はコハク酸ブリッジを介して脂質成分と連結される。
本明細書中に記載された脂質化合物及び脂質製剤は、会合複合体、例えば、リポソーム又はリポプレックスにおける成分として用いることができる。そのような会合複合体を用いて、RNAのような核酸ベースの治療法、例えば、dsRNAのような一本鎖又は二本鎖RNAを投与することができる。
オリゴヌクレオチド剤はマイクロRNA(miRNA)を含む。マイクロRNAは、転写の阻害によって、又は標的化mRNAの分解等を通して、細胞中で特異的遺伝子の転写後サイレンシングを引き起こすことができる小さな非コーディングRNA分子である。miRNAは完全に相補的であり得るか、あるいは標的核酸との非相補性の領域を有することができ、その結果、非相補性の領域において「バルジ」をもたらす。非相補性の領域(バルジ)には、十分な相補性、好ましくは、二重鎖形成を可能とする完全な相補性の領域は、近接してそれを挟むことができる。好ましくは、相補性の領域は少なくとも8〜10ヌクレオチド長(例えば、8、9、又は10ヌクレオチド長)である。miRNAは、マイクロRNAが標的核酸に対して完全に相補性ではない場合のように、転写を抑制することによって、あるいはmiRNAが完全な相補性をもってその標的に結合する場合にのみ起こると信じられている標的RNA分解を引き起こすことによって、遺伝子発現を阻害することができる。本発明は、それらの標的に結合した場合にバルジを形成できる、又はできないmiRNAの二本鎖前駆体を含むことができる。
本発明において特徴とする一本鎖オリゴヌクレオチドはアンチセンス核酸を含む。「アンチセンス」核酸は、遺伝子発現産物をコードする「センス」核酸に相補的なヌクレオチド配列、例えば、二本鎖cDNA分子のコーディングストランドに相補的な、あるいは、プレmRNA、mRNA、miRNA、又はプレmiRNA等のRNA配列に相補的なヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸はセンス核酸標的と共に水素結合を形成することができる。
デコイタイプのオリゴヌクレオチド剤
本発明において特徴とするオリゴヌクレオチド剤はデコイ核酸、例えば、デコイRNAであり得る。デコイ核酸は天然核酸に似ているが、天然核酸の活性を阻害し、又は中断するように修飾されている。例えば、デコイRNAはリガンドについての天然結合ドメインを模倣することができる。デコイRNAは、従って、特異的リガンドの結合に対して天然結合標的と競合する。天然結合標的は内因性核酸、例えば、プレmiRNA、miRNA、プレmRNA、mRNA又はDNAであり得る。例えば、HIVトランス−活性化応答(TAR)RNAの過剰発現は「デコイ」として作用することができ、HIV tat蛋白質に効果的に結合し、それにより、HIV RNAにコードされたTAR配列に結合するのを阻害可能であることが既に示されている。
miRNA及びアンチセンスRNAについての上述の化学的修飾、及び、本明細書中において他に記載された化学的修飾もまた、デコイ核酸における利用に適している。
本発明中において特徴とするオリゴヌクレオチド剤はアプタマーであり得る。アプタマーは有機小分子又は蛋白質、例えば、転写又は翻訳因子のような非核酸リガンドに結合し、引き続いて、活性を変化させる(例えば、阻害する)。アプタマーは、非核酸リガンド上の標的結合部位の認識を示す特異的構造に折りたたまれる。アプタマーは、本明細書中に記載された修飾のいずれかを含有することができる。
miRNA及びアンチセンスRNAについて上述した化学的修飾、及び本明細書中において他に記載された化学的修飾もまた、デコイ核酸における利用に適している。
一実施形態において、本発明は、細胞又は哺乳動物における遺伝子の発現を阻害するための、リポソームのような会合複合体に封入された二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を提供し、dsRNAは、遺伝子の発現で形成されたmRNAの少なくとも一部に対して相補的である相補性の領域を含むアンチセンスストランドを含み、かつ、相補性の該領域は長さが30ヌクレオチド未満、一般には、長さが19〜24ヌクレオチドであり、かつ、該dsRNAは、該遺伝子を発現する細胞との接触に際して、該遺伝子の発現を少なくとも40%だけ阻害する。dsRNAは、ハイブリダイズして二重鎖構造を形成するのに十分相補的である2つのRNAストランドを含む。dsRNAの一方のストランド(アンチセンスストランド)は、遺伝子の発現の間に形成されたmRNAの配列に由来する標的配列に対して実質的に相補的、一般には、十分相補的である相補性の領域を含み、他方のストランド(センスストランド)は、適切な条件下で合わせられた場合に2つのストランドはハイブリダイズし、二重鎖構造を形成するように、アンチセンスストランドに対して相補的である領域を含む。一般に、二重鎖構造は、長さが、15及び30の間、より一般的には18及び25の間、さらに一般的には19及び24の間、最も一般的には19及び21の間の塩基対である。同様に、標的配列に対する相補性の領域は、長さが、15及び30の間、より一般的には18及び25の間、さらに一般的には19及び24の間、最も一般的には19及び21の間にある。本発明のdsRNAは、さらに、1つ以上の一本鎖ヌクレオチド突出部を含むことができる。dsRNAは、例えば、バイオサーチ(Biosearch)社、アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)社から商業的に入手可能な、自動DNAシンセサイザの使用によって、さらに以下で議論するように当該分野で公知の標準的方法によって合成することができる。
融合脂質
用語「融合性」とは、脂質又は他の薬物の送達システムの、細胞の膜と融合する能力をいう。膜は原形質膜、又は細胞小器官、例えば、エンドソーム、核等を囲む膜のいずれかであり得る。適切な融合性脂質の例は、限定されるものではないが、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、DODAC、DODMA、DODAP、又はDLinDMAを含む。いくつかの実施形態において、会合複合体は、例えば、エンドソーム放出のための脂質にコンジュゲートしたイミダゾール部位のような小分子を含む。
カチオン性及び融合性脂質に加えて、会合複合体は、ATTA脂質又はPEG脂質のような二層安定化成分(BSC)を含む。例示的な脂質は以下の通りである:例えば、WO05/026372号に記載されたジアルキルオキシプロピルにカップリングされたPEG(PEG−DAA)、例えば、米国特許公開番号第20030077829号及び第2005008689号に記載されたジアシルグリセロールにカップリングされたPEG(PEG−DAG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)にカップリングされたPEG(PEG−PE)、又はセラミドにコンジュゲートされたPEG又はそれらの混合物(例えば、米国特許第5,885,613号参照)。好ましい実施形態において、会合は本明細書中に記載されたPEG脂質、例えば、式(XV)、式(XV’)又は式(XVI)のPEG脂質を含む。一つの好ましい実施形態において、BSCはSPLPの凝集を阻害するコンジュゲーテッド脂質である。適切なコンジュゲーテッド基質は、限定されるものではないが、PEG脂質コンジュゲート、ATTA−脂質コンジュゲート、カチオン性−ポリマー−脂質コンジュゲート(CPL)又はその混合物を含む。一つの好ましい実施形態において、SPLPはPEG脂質コンジュゲート、あるいはCPLを伴うATTA−脂質コンジュゲートのいずれかを含む。
いくつかの実施形態において、会合複合体は標的化剤を含む。例えば、標的化剤を会合複合体(例えば、リポソーム)の表面に包含させ、会合複合体が体内の標的とされた領域に向かうのを促進することができる。標的化剤の例はガラクトース、マンノース、及び葉酸である。標的化剤の他の例は、小分子受容体、ペプチド及び抗体を含む。いくつかの実施形態において、標的化剤はオリゴヌクレオチド剤のような治療部位にコンジュゲートされている。いくつかの実施形態において、標的部位を直接的に会合複合体の脂質成分に結合させる。いくつかの実施形態において、標的部位は、好ましくは平均分子量2000amuを持つPEGを介して脂質成分に直接的に結合させる。いくつかの実施形態において、標的化剤は、例えば、会合複合体の表面にはコンジュゲートされていない。
いくつかの実施形態において、会合複合体は、複合体(例えば、リポソーム)の構造を改善する1つ以上の成分を含む。いくつかの実施形態において、dsRNAのような治療剤をコレステロールのような親油性化合物に結合(例えば、コンジュゲート)させることができ、それにより、dsRNAに対する親油性アンカーを提供する。いくつかの実施形態において、コレステロールのような親油性部位へのdsRNAのコンジュゲーションは、会合複合体のカプセル化効率を改善することができる。
リポソームのような会合複合体は、一般には、約25nm〜約500nmの範囲の水力学直径を持つ粒子である。いくつかの好ましい実施形態において、会合複合体は、500nm未満、例えば、約25〜約400nm、例えば、約25nm〜約300nm、好ましくは約120nm以下である。
C57BL/6マウスは、生理食塩水又は種々の脂質製剤の尾静脈注射を受けた。脂質調製siRNAは、10μL/g動物体重の注射容量にて種々の用量で投与される。投与から24時間後に、血清試料を眼窩後部出血によって収集する。血清第VII因子濃度は、発色診断キット(Coaset Factor VII Assey Kit、ダイアファーマ(DiaPaharma)社)を用い、製造業者のプロトコルに従って決定する。
いくつかの実施形態において、会合複合体は溶媒及び緩衝液の存在下で、オリゴヌクレオチドのような治療剤を脂質と接触させることによって作製される。いくつかの実施形態において、複数の脂質、例えば、1つ以上のカチオン性脂質(例えば、ポリアミン含有脂質、又は本明細書中に記載された生物切断性部位を含む脂質)、PEG脂質、標的脂質又は融合性脂質を溶媒に包含させる。
いくつかの実施形態において、該方法は混合物を押出しして、約500nm未満の水力学直径を持つサイズ(例えば、約25nm〜約300nmのサイズ、例えば、いくつかの好ましい実施形態においては、粒子サイズは約40〜120nmの範囲内にある)の粒子を有する会合複合体を提供する段階を含む。いくつかの実施形態において、該方法は混合物押し出しを含まない。
前記方法のいずれかによって調製された会合複合体を同様の方法で評価する。会合複合体は、まず、目視検査によって評価される。一般に、好ましい会合複合体は凝集体又は沈澱を含まない白みがかった半透明溶液である。脂質−ナノ粒子の粒子サイズ及び粒子サイズ分布は、Malvern Zetasizer Nano ZS(マルバーン(Malvern)社、アメリカ合衆国)を用いる動的光散乱によって測定される。好ましい粒子はサイズが20〜300nm、より好ましくは40〜100nmである。いくつかの好ましい実施形態において、粒子サイズの分布は単峰型である。調製中の総siRNA濃度、ならびに捕捉された画分は、染料排除アッセイを用いて推定される。調製されたsiRNAの試料を、製剤破壊界面活性剤、5% Triton−X100の存在下又は不在下にてRNA−結合染料Ribogreen(モレキュラープローブズ(Molecular
Probes)社)と共にインキュベートする。製剤の全siRNAは、標準曲線に対して界面活性剤を含有する試料からのシグナルによって決定される。捕捉された分率は、全siRNA含有量から(海面活性剤の不在下においてシグナルによって測定された)「遊離」siRNA含有量を差し引くことによって測定される。捕捉されたsiRNAの割合は、典型的には>85%である。
オリゴヌクレオチド剤を含む医薬組成物
会合複合体中で構築されたオリゴヌクレオチド剤は、例えば、一本鎖又は二本鎖立体配置にて、細胞又はヒトに投与することができる。二本鎖立体配置であるオリゴヌクレオチド剤は、実質的に相補的なオリゴヌクレオチドストランドに結合される。二本鎖立体配置におけるオリゴヌクレオチド剤の送達は、増大したヌクレアーゼに対する耐性のようなある種の利点をオリゴヌクレオチド剤に付与することができる。
一般に、適切な用量の封入されたオリゴヌクレオチド剤は、送達されるオリゴヌクレオチド剤が1日当たり受容者の体重キログラム当たり0.01〜5.0ミリグラムの範囲であり、一般に、1日当たり体重キログラム当たり1マイクログラム〜1mgの範囲内にある。医薬組成物は毎日一回投与でき、あるいはオリゴヌクレオチド剤は、1日を通して適切な間隔の2、3回又はそれ以上の部分用量(sub−dose)で、あるいは連続注入、あるいは制御された放出製剤を通じての送達を用いて投与することができる。その場合、各部分用量に含有されたオリゴヌクレオチド剤は、合計日用量を達成するために、対応して少なくしなければならない。用量単位は、例えば、封入されたオリゴヌクレオチド剤の持続放出を数日間に渡って提供する慣用的な持続放出製剤を用いて、数日間に渡り送達するために調合することもできる。持続放出製剤は当該分野でよく知られている。
(実施例1)
化合物3、4及び4、5の合成及び精製:ミカエル付加条件下でのトリエチレンテトラミンのアルキル化−方法1(スキーム1)
3−[{2−[{2−[ビス−(2−ドデシルカルバモイル−エチル)−アミノ]−エチル}−(2−ドデシルカルバモイル−エチル)−アミノ]−エチル}−(2−ドデシルカルバモイル−エチル)−アミノ]−エチル}−(2−ドデシルカルバモイル−エチル)−アミノ]−N−ドデシル−プロピオンアミド。6アルキル化生成物5がクリーム色粉末(16.3g,17%)として単離された。MS m/z 792(M+2H/2),528(M+3H/3)。1H NMR DMSO−d6 d 0.87(t,J=7Hz,18H),1.15〜1.40(m,112H),1.45〜1.53(m,12H),2.20〜2.35(m,8H)2.37〜2.50(m,12H),2.64〜2.78(m,12H),3.10〜3.25(m,12H),7.26,(bs,2H)。13C NMR CDCl3 d 14.32,22.89,27.34,27.38,29.59,29.69,29.90,29.92,32.13,39.77,50.85,172.80。
(実施例2)
化合物3、4及び4の合成及び精製:ミカエル付加条件下でのトリエチレンテトラミンのアルキル化−方法2(スキーム2)
別の実験において、高温での出発アクリルアミド1の重合を妨げるために、ラジカルクエンチャベンゾキノンを反応混合物に加えた。
(実施例3)
化合物3、4及び4の合成及び精製:ミカエル付加条件下でのトリエチレンテトラミンのアルキル化−方法3(スキーム3)
この方法においては、ホウ酸(Chaudhuri,Mihir K.;Hussain,Sahid;Kantam,M.Lakshmi;Neelima,B.Tetraheddron Letters(2005),46(48),8329−8331.)のような促進剤の存在下でミカエル付加を行って、反応速度を高めた。
(実施例4)
化合物3及び4の合成及び精製:ミカエル付加条件下でのトリエチレンテトラミンのアルキル化−方法4(スキーム4)
別の実験において、6付加生成物5の形成を最小化するために、溶媒の使用を試みた。
(実施例5)
反応混合物からの未反応アクリルアミドの分離及び/又は単離された生成物3、4及び5
反応混合物から未反応アクリルアミド1を除去するために、反応混合物を酢酸エチル又はDMFで希釈し、ポリスチレン又はポリマー結合チオール(又はメルカプタン)と共に攪拌して、全てのアクリルアミドを捕捉した。固定化されたチオールを溶液に加え、室温にて穏やかに振盪し、固体を濾別した。固定化されたチオールのアクリルアミドへのミカエル付加により、全ての未反応アクリルアミドが捕捉される。各所望の異性体の単離後の汚染物としての痕跡量のアクリルアミドも、同一条件下で完全に除去された。単離された生成物3(又は4又は5)をDMF又は酢酸エチルに溶解させ、固定化されたアクリルアミドクエンチャ、フィルタと共に穏やかに振盪し、真空中での濾液の蒸発によりアクリルアミド汚染のない純粋な化合物3(又は4又は5)を得る。
(実施例6)
化合物5からの第一級及び第二級アミン汚染物の分離
痕跡量の第一級及び第二級アミン汚染物を除去するための化合物5のカラムクロマトグラフィ分離の後に、化合物を酢酸エチル又はDMFに溶解させ、固体結合又は固定化イソチオシアネートと共に室温下で一晩攪拌した。固体を濾別し、濾液の蒸発により、主要な又は二次的なアミン汚染物のいずれも含まない純粋な化合物5を得る。
(実施例7)
化合物3及び4からの第一級アミンの汚染物の分離
反応の完了後に、反応混合物を室温にてジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下でテトラクロロフタル酸無水物によって処理し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと共に攪拌し、固体を濾過し、濾液を濃縮して、第一級アミンの汚染物を含まない生成物を得た。
生成物3、4及び5の塩酸塩の調製方法
取扱いの容易性を改善し、前記リストの化合物の安定性を増加させるために、それらを対応する塩酸塩6、7及び8に変換した。
3について前記で用いたのと同様な手法を用いて、アミン4(13.7g,10.2ミリモル)を対応するHCl塩7に変換して、6を得た。テトラヒドロクロライド塩7は白色粉末(14.6g,96%)として単離された。1H NMR CDCl3 d 0.82(t,J=6.5Hz,15H),1.20〜1.41(m,92H),2.52〜2.72(m,8H),2.90〜3.10(m,16H),3.25〜3.45(m,12H),3.46〜3.64(m,4H),5.20〜6.0(bs,2H),8.05〜8.15(m,5H),10.(bs,3H)。13C NMR CDCl3 d 8.42,13.84,22.04,26.48,28.69,28.79,29.00,31.26,45.44,168.53,168.60。元素分析:Cd1H163N9O5.4HCl.2H2Oとして、計算値:C,63.79;H,11.30;N,8.17;Cl,9.34 実測値:C,63.78;H,11.04;N,8.40;Cl,9.73。
塩6について前記したのと同様な手法を用いて、アミン5(13.7g,1.2ミリモル)を対応するHCl8に変換した。テトラヒドロクロライド塩8は白色粉末(1.3g,96%)として単離された。1H NMR DMSO−d6 d 0.87(t,J=7Hz,18H),1.13〜1.30,(m,112H),1.35〜1.53(m,12H),2.10〜2.25(m,12H),2.30〜2.40(m,12H),2.60〜2.76(m,12H),3.10〜3.25(m,12H),7.26(bs,4H),7.64(bs,2H),10.1(bs,4H)。
化合物3及び4の直接的合成のためのトリエチレンテトラミン上のアミノ基の選択的保護
工程1:化合物10の調製:アセトニトリル(500mL)中のトリエチレンテトラミン2(20.55g,140.52ミリモル,シグマアルドリッチ(Sigma−Aldrich)社から購入)を攪拌しながら氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸エチル(35.20mL,295.09ミリモル)を攪拌溶液に加え、20時間攪拌した。溶媒及び揮発物を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させ、9を白色固体(44.4g,94%)として得た。かくして得られた生成物をさらに精製することなく次の反応で用いることができた(Wender P.A.らOrganic Letter,2005 7,4815)。
5−アルキル化単一異性体4の合成−方法1
工程1:11とN−ドデシルアクリルアミドとの反応:ジアミン11(1.00g,2.41ミリモル)及びN−ドデシルアクリルアミド(3.47g,14.50ミリモル)を共に圧力チューブに取り、90℃にて5日間加熱した。反応をTLCによってモニターした。反応終了後、混合物をジクロロメタンに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物17、18及び19を得た。
5−アルキル化単一異性体4の合成−方法2
工程1:化合物21の調製:化合物16(1.0g,3.56ミリモル)及びN−ドデシルアクリルアミド(6.00g,7当量)を共に圧力チューブに取り、加熱して、化合物21を得る。反応の進行はTLCによってモニターする。反応の完了後、混合物をDCMに溶解させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の化合物21を得る。
5−アルキル化単一異性体3の合成−方法1
工程1:化合物22の調製:化合物14(5.06g,11.30ミリモル)及びN−ドデシルアクリルアミド(2.94g,12.43ミリモル)をトルエン中に取り、90℃にて5日間加熱した。TLCをチェックし、生成物の形成を示した。反応混合物をカラムシリカゲルプレパックカラム上に直接装填し、フラッシュクロマトグラフィ(5%MeOH/DCM)によって精製して、化合物22(4.82g,62%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)d=8.17(bs,1H),6.60(bs,1H),3.30〜2.95(m,12H),2.70(t,J=5.80Hz,2H),2.60(t,J=6.00Hz,2H),2.18(t,J=6.40Hz,2H),1.35(m,29H),1.26〜1.15(m,18H),0.83(t,J=6.00Hz,3H)。MS:C36H71N5O7として、計算値:685.54,実測値:686.5(M+)。
5−アルキル化単一異性体3の合成−方法2
工程1:化合物26の調製:臭化ベンジル(1.25ml,1.5当量)を、DMC(100mL)中の化合物22(4.80g,7.00ミリモル)及びK2CO3(9.67g,10当量)の懸濁液に加え、混合物を一晩攪拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。固体を濾別し、MeOH及び酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、そのようにして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(50〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の化合物26(3.30g,61%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)d=7.77(bs,2H),7.28〜7.23(m,5H),6.85〜6.70(m,1H),3.59(s,2H),3.20〜2.20(m,18H),1.35(s,27H)1.30〜1.23(m,2H),1.20〜1.15(m,18H),6.81(t,J=6.00Hz,3H)。MS:C43H77N5O7として、計算値:775.58,実測値:776.5(M+)。
(2.36g,99%)をガム状液体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=8.05(t,J=5.5Hz,1H),7.40〜7.20(m,5H),
3.58(s,2H),3.10〜2.30(m,18H),1.40〜1.30(m,2H),1.25〜1.15(m,18H),0.82(t,J=6.00Hz,3H)。MS:C28H53N5Oとして、計算値:475.43,実測値:498.4(M+Na)。
異性体3の収束合成−方法1
工程1:化合物30、31及び32の調製:エチレンジアミン29(0.978ml,14.63ミリモル)、N−ドデシルアクリルアミド(7.00g,29.26ミリモル)及びホウ酸(100mg)を5mLの水中に取り、90℃にて4日間加熱した。アクリルアミドの完全な消失はTLC分析によって確認した。反応混合物をDCMに溶解させ、水及び炭酸水素塩で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。DCMを除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(2:2:96〜10:10:80% MeOH/TEA/DCM)によって精製して、化合物30(1.86g)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=7.05(bs,2H),3.21(q,J=6.30Hz,4H),2.87(t,J=6.00Hz,4H),2.73(s,4H),2.34(t,J=6.00Hz,4H),1.57(bs,2H),1.49〜1.45(m,4H),1.28〜1.19(m,40H),0.87(t,J=6.8Hz,6H)。MS:C32H66N4O2として、計算値:538.52,実測値:539.50(M+)。31(3.50g)1H NMR(DMSO−d6,400MHz)d=8.20(bs,1H),3.20〜2.15(m,22H),1.36〜1.30(m,6H),1.25〜1.15(m,30H),0.81(t,J=6.00Hz,9H)。MS:C47H95N5O3として、計算値:777.74,実測値:778.7(M+)及び32(1.75g)1H NMR(DMSO−d6,400MHz)d=3.23〜2.15(m,28H),1.35〜1.45(m,8H),1.26〜1.15(m,40H),0.82(t,J=6.00Hz,12H)。MS:C62H124N6O4として、計算値:1016.97,実測値:1018.0(M+)。
異性体3の収束合成−方法2
所望の単一異性体3は、窒素の1つの選択的保護によって化合物35を得ることにより化合物30から調製される。引き続いて、化合物35を還元条件下でアルデヒド34と反応させて、化合物36を得る。36の酸処理により化合物3を得る。
異性体3の収束合成−方法3
所望の単一の異性体3はモノベンジルエチレンジアミン37からも調製される。37を1でアルキル化することにより、化合物38、39及び40の混合物が得られる。化合物40還元条件下でアルデヒド34と反応させて、化合物41が得られる。41の水素化分解により、所望の化合物3が得られる。
異性体4の収束合成−方法1
工程1:化合物43の調製:150mLの圧力びん中で、容器を穏やかに加熱することによって、N−ドデシル−アクリルアミド1(16.4g,68.8ミリモル)をアルゴン下で融解させ、これに、3mLのホウ酸水溶液を加えた。この融解物に、Boc保護エチレンジアミン42(5g,31.2ミリモル)を加え、混合物を90℃にて一晩加熱した。反応混合物を、溶離剤としてCH2Cl2:MeOH:NEt3(90:5:5)を用いるTLCによって分析した。TLCは、出発アクリルアミド1のほとんど完全な消費を示した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、溶液を固体炭酸水素ナトリウムと共に攪拌し、有機相を濾過し、ロータリーエバポレータ中で濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NEt3(48:1:1から8:1:1)を用いるカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)によって、この粗製生成物を精製した。この反応における主な生成物は二重付加生成物43である。少量の1−付加物も観察された。
N−ドデシルアクリルアミドの1,3−ジアミノプロパンへの付加、及びアミドのアミンへの引き続いての還元
カチオン性液体中の電荷の数の効果を調べるために、アクリルアミド1の1,3−ジアミノプロパン45でのミカエル付加物を調べた。
実施例8に記載されたのと同様な手法を用い、アミン46(5.5g)を対応するHCl 49に変換し、二塩酸塩49が白色粉末(5.73g,92%)として単離された。1H NMR DMSO−d6 d 0.88(t,J=7Hz,9H),1.17〜1.30(m,66H),1.35〜1.45(m,6H),2.10〜2.25(m,2H),2.55〜2.70(m,6H),2.95〜3.15(m,10H),3.20〜3.35(m,6H),8.16(t,1H),8.24(t,1H),9.15(bs,1H),10.65(bs,1H)。
実施例8に記載されたのと同様な手順において、アミン48を4M HClで処理して、二塩酸塩51を得る。
(実施例19)
ポリアミド3、4及び5の対応するポリアミンデンドリマーへの還元
化合物3を大過剰のTHF中のジボランと共に還流して、対応する還元された生成物55を得る。反応の完了後、反応混合物を仕上げ処理に先立って4M HClで処理し、生成物をその塩酸塩として単離する。56及び57の塩酸塩もまた、各々、対応する手順4及び5から得られる。
ポリアミノアルキル脂質−アミドのアミンへの還元
32からのポリアミン60の調製:化合物32(1.02g,1ミリモル)をTHF(20 ml)中に取り、それに、BH3.THF(60ml,TMF中1M)を加え、2日間還流する。反応をTLCによってモニターする。THFの除去により、白色残渣が得られ、これを1M HClで処理し、DCMに抽出する。粗製生成物クロマトグラフィ分離により、純粋な化合物60が得られる。
ポリアミド−ポリアミノアルキルの合成−アルキルハライドを用いるアミンのアルキル化
工程1:化合物62の調製:DCM(200mL)中の塩化クロロアセチル(10.31mL,129.37ミリモル)の溶液を氷浴で冷却し、これに、TEA(36.70ml,269.5ミリモル)を含有するジクロロメタン中のドデシルアミン(61,20.00g,107.81ミリモル)の溶液を1時間にわたって滴下した。反応混合物はこの時点までに茶色がかった黒色に変色し、0℃にてさらに1時間攪拌を継続した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、クロロホルムで希釈し、順次、水、炭酸水素ナトリウム溶液、1M HCl及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(5〜50% EtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製して、化合物62(26.00g,92%)を茶色固体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=6.59(bs,1H),4.03(s,2H),3.25(q,J=6.00Hz,2H),1.54〜1.49(m,2H),1.45〜1.15(m,18H),0.86(t,J=6.00Hz,3H)。MS:C14H28ClNOとして、計算値:261.19,実測値:262.20(M+)。
ポリアミド−ポリアミノアルキルの合成−分岐アミノアルキルと共にアルキルハライドを用いるアミンのアルキル化
工程1:67の調製:塩化クロロアセチル(4.05mL,51ミリモル)をDCM(100mL)中に取り、0℃まで冷却した。これに、N,N−ジドデシルアミン(66,15.00g,42.41ミリモル)及びTEA(14.43ml,2.5当量)のジクロロメタン溶液を1時間にわたって滴下した。反応混合物はこの時点までに茶色がかった黒色に変色し、滴下の後に、反応混合物を室温室温にて24時間攪拌した。反応混合物を焼結漏斗を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、クロロホルムで希釈し、順次、水、炭酸水素ナトリウム溶液、1M HCl及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、カラムクロマトグラフィ(5〜50%EtOAc/ヘキサン)によって残渣を精製して、必要な生成物67(12.5g,69%)を茶色がかった液体として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=4.04(s,2H),3.30(m,4H),1.50〜1.45(m,2H),1.40〜1.20(m,18H),0.87(t,J=6.00Hz,3H).MS:C26H52ClNOとして、計算値:430.15,実測値:431.2(M+)。
N,N−ジアルキルアクリルアミドのポリアミンへの付加
疎水性の鎖をカチオン性脂質により多く付加する効果を検討するために、ジドデシルアミンをアクリルアミドに対する前駆体として用いた。
−10℃の無水CH2Cl2(700mL)中のジドデシルアミン66(25g,70.7ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(18g,141ミリモル)の溶液に、CH2Cl2(100mL)中の塩化アクリロイル(7.68g,85ミリモル)の溶液を20分間にわたって滴下した。滴下完了後、反応混合物を0℃にて4時間攪拌し、その後、反応混合物のTLCは反応の完了を示した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、NaSO4で乾燥させた。有機層の濃縮により生成物71(28.4g,100%)が得られ、これを次の工程で用いた。1H NMR CDCl3 d 0.94(t,J=6.5Hz,6H),1.05〜1.69(m,40H),3.15〜3.60(dt,4H),5.64(d,1H),6.36(d,1H),6.63(m,1H)。
アクリルアミド71をアミン2で処理し、通常の仕上げ処理及びカラム精製の後、ミカエル付加生成物72、73及び74を単離する。
(実施例24)
ミカエル付加条件下でのモノ不飽和N−アルキルアクリルアミドを用いるポリアミンのアルキル化
アルキル鎖中の二重結合の効果を検討するために、オレイルアミンをアクリルアミド79に対する前駆体として用いた。
アクリルアミド79をトリエチレンテトラミン2で処理し、通常の仕上げ処理及びカラム精製の後、ミカエル付加生成物は純粋な化合物80、81及び82を与える。
(実施例25)
ミカエル付加条件下でのモノ不飽和N−アルキルアクリルアミドを用いるジアミンのアルケニル化
(実施例26)
ミカエル付加条件下でのポリ不飽和N−アルキルアクリルアミドを用いるポリアミンのアルケニル化
アルキル鎖におけるポリ不飽和の効果を検討するために、リノレイルアミン92をアクリルアミド93に対する前駆体として用いた。
工程2:化合物93とトリエチレンテトラミンとの反応
実施例3に記載されたように、アクリルアミド93をホウ酸の存在下でトリエチレンテトラミン2によって処理し、通常の仕上げ処理及びカラム精製の後に、ミカエル付加生成物が純粋な化合物94、95及び96を得る。
(実施例27)
ミカエル付加条件下でのポリ不飽和N−アルキルアクリルアミドを用いるジアミンのアルケニル化
(実施例28)
ミカエル付加条件下でのアルキルアクリレートを用いるポリアミンのアルケニル化
(実施例29)
ミカエル付加条件下におけるアルキルアクリレートを用いるジアミンのアルケニル化
(実施例30)
オクタデカ−9,12−ジエン酸3−ジメチルアミノ−2−オクタデカ−9,12−ジエノイルオキシ−プロピルエステル3の合成
(実施例31)
押出しを用いるリポソームを製造するための例示的な手順
100%エタノール中のND98(120mg/ml)、コレステロール(25mg/ml)、及びC16−PEG−Cer−2000(100mg/ml)のストック溶液を調製する。−20℃で貯蔵する。製剤を調製するに先立って37℃の水浴中で温める(30分までが有用である。コレステロールが完全に溶解するにはもうしばらく時間がかかる)。
15mlのファルコンチューブに以下のものを加える:
1)125μlの脂質
2)200μlのコレステロール
3)70μlのPEG
4)5μlの100%エタノール
5)600μlの25mM酢酸ナトリウムpH5
6)ボルテックス上で穏やかに混合する(設定5)
7)20mgのスクロースを加える。
9)1mlの新たに調製された(新しいファルコンチューブ中)、25mM酢酸ナトリウム中のsiRNAの1mg/ml溶液を加える(=100μlの10mg/ml siRNA+900μlの25mM 酢酸ナトリウム)
10)20分間軽くボルテックスする(設定1、ファルコンチューブホールダアダプタを使用)
11)15分後(5分残り)、押出器を洗浄する。
13)3,500 MWCO Pierceカセットにおいて、室温にて90分間、PBS、pH7.4に対して透析する。
(実施例32)
押出しを用いることなくリポソームを製造するための例示的な手順
100%エタノール中のND98(120mg/ml)、コレステロール(25mg/ml)、及びC16−PEG−Cer−2000(100mg/ml)のストック溶液を調製する。−20℃で貯蔵する。製剤を調製するに先立って37℃の水浴中で温める(30分までが有用である。コレステロールが完全に溶解するにはもうしばらく時間がかかる)。
1)125μlの脂質
2)200μlのコレステロール
3)70μlのPEG
4)495μlの100%エタノール
5)100μlの水
6)100〜300mM酢酸ナトリウム、〜pH5中の1mMの1mg/ml siRNAを調製する。
8)100〜300mM酢酸ナトリウム、pH〜5に対して透析して(又は限外濾過を用いて)エタノールを除去する。
(実施例33)
リポソーム試料中のRNAの定量のための例示的なプロトコル
以下の手順を用いて、(1)捕捉されたsiRNAの割合及び(2)リポソーム中のsiRNAの総量を定量することができる。
RiboGreen(モレキュラープローブズ社)
2% Triton X−100
TE緩衝液
プロトコル(96−ウェルプレート様式):
1.siRNA濃度が〜2μg/mL(0.4〜4μg/mL)となるようにTE緩衝液中にテストすべき試料を希釈する。試料の希釈を記録する。
2.50μLの各試料を2ウェルにアレイする(例えば、試料はマイクロプレートの二列にアレイされる)。
3.50μLのTE緩衝液を2つの試料(例えば、最上列試料)の各々の1つに加える。この試料を用いて「遊離」siRNAを決定する。
4.50μLの2%Triton X−100を2つの試料(例えば、最下列試料)残りに加える。この試料を用いて、「総」siRNAを決定する。
5.定量すべきsiRNAの既知量を用いることによって、標準siRNA希釈物を調製する。4μg/mLの50μLから出発し、2倍ずつ希釈を行う。50μlの2% Triton X−100を希釈の標準試料の各々に加える。
6.室温にて15分間インキュベートする。
7.100μLの希釈されたRiboGreenを試料の全てに加える。希釈されたRiboGreenは、1:100希釈で用いる。
8.FITC設定を用いて蛍光光度計(Victor2)にてプレートリードを行う。
計算:
ウェル中の最終容量は200μLである。
Triton X−100は0.5%である。
標準の希釈は1μg/mLから出発する。
捕捉%=100×(1−「遊離」シグナル/「合計」シグナル)を測定する。
「siRNA」を測定する:まず、標準曲線を用いて「合計」シグナルを濃度に変換し、次いで、希釈倍数を掛ける。
(実施例34)
リポソームに調製された脂質部位の比較
脂質組成物の有効性は、siRNA部位を標的に送達する脂質の相対的能力を決定することによってテストすることができる。例えば、標的のサイレンシングは、siRNAが細胞に送達されることを示す。出願人らは、以下の脂質部位の各々を含むリポソーム複合体を、第VII因子(FVII)をサイレンスするのに用いられるsiRNAと比較した。
リポソームはND98:コレステロール:FED2000−CerC16:siRNA=15:0.8:7:1(重量比率)で調製された。ND:98=1:1及び2:1で調製されたリポソームは、調製中に沈澱し、それ以上の評価は行われなかった。
(実施例35)
好ましい脂質異性体の決定
出願人らは、ND98脂質生成物を精製した。ND98脂質部位は、以下に示される構造のND:
出願人らは、ND98の4−テイル混合異性体(すなわち、アミン水素の4つは前記NDアクリルアミドと反応している)、5−テイルND98の単一の構造異性体(すなわち、アミン水素の4つは前記NDアクリルアミドと反応している)をテストした。2つの5テイル異性体の例を以下に示す。
(実施例36)
好ましいND98異性体の決定
6テイルド98の生成された異性体を調製し、精製した。ND98構造は、前記実施例34及び35で記載されたものに対応する。6テイルは、アミン98の水素の全てがND出発物質と反応していることを示す。この脂質出発物質に関しては、リポソームは以下の比率:ND98:コレステロール:PEG2000−CerC16:siRNA=15:5:7:1(重量比率)で調製した。図3は、FVIIを効果的にサイレントした、siRNAの送達におけるND98 6テイル異性体の有効性を示している。
(実施例37)
種々のND98脂質出発物質を用いるリポソーム粒子サイズ
(前記実施例34及び35に示された)ND98構造を有する複数の脂質出発物質をリポソームに調製した。リポソームの粒子サイズを評価し、その結果を以下の表4に示す。
遊離リポソーム製剤の押出し
ND98脂質を用い、リポソーム複合体を調製した。製剤は以下の比率:ND98:コレステロール:PEG2000−CerC16:siRNA=15:5:7:1(重量比率)を含む。リポソームは、一般には、前記実施例32に記載されたように、押出しすることなく調製した。2つの試料、すなわち、100mM酢酸中での最初の透析工程において、100mM酢酸ナトリウム中に調製された100mMsiRNAを有する第1の試料、及び、300mM酢酸中での最初の透析工程において、300mM酢酸ナトリウム中に調製された300mMsiRNAを有する第2の試料を調製した。
(実施例39)
カチオン性脂質7の位置選択的合成−方策1
トリフルオロアセトアミド9(112.2g,0.332mol)をCH2Cl2/THF(600mL/100mL)に溶解させ、それに、ジイソプロピルエチルアミン(129.25g,1mol)を加え、氷浴で攪拌した。CH2Cl2(100mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(145g,0.664mol,シグマアルドリッチ社から購入)を反応混合物に滴下し、一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をNaHCO3の飽和溶液(400mL)と共に攪拌し、濾過し、ヘキサン(100mL)で洗浄し、45℃にて真空中で一晩乾燥させて、純粋なジboc化合物を白色固体(167g,94%)として得た。1H NMR for 113(DMSO−d6,400MHz)d=9.60〜9.40(m,2H),3.35〜3.15(m,12H),1.36(s,18H)MS:C15H24F6N4O4として、計算値:438.17,実測値:439.20(M+)MS:C20H32F6N4O6として、計算値:538.22,実測値:539.20(M+)。
アセトアミド113(167g,0.31mol)をステンレス鋼圧力リアクタ中に取り、それに、エタノール(200ml)中のメチルアミンの溶液(33重量%)を加えた。混合物を90℃まで温め、24時間攪拌した。反応をマススペクトルによってモニターした。全ての溶媒を減圧下で除去し、残渣を80℃の高真空に付して、生成物114(103g,96%)をガム状液体として得、この化合物はさらに精製することなく次の反応で用いることができた。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=3.20〜3.00(m,4H),2.62〜2.38(m,8H),1.32(s,9H),MS:C11H26N4O2として、計算値:246.21,実測値246.20(M+)。
ジアミン114(103g,0.297ミリモル)、N−ドデシルアクリルアミド(365g,1.487mol)、及び水(30mL)中のホウ酸の飽和溶液を共に圧力リアクタ中に取り、90℃にて4日間加熱した。反応をTLC及びマススペクトルによってモニターした。反応混合物をジクロロメタン(DCM)に抽出し、順次、NaHCO3溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、そのようにして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(グラジエント溶出−酢酸エチル)、次いで、3〜10%MeOH/DCM)によって精製して、115を淡黄色固体(228g,59%)として得た。MS:C76H150N8O8として、計算値:1303.16,実測値:1304.20(M+)。
ジオキサン(500mL)中の4M HClをメタノール(100mL)中のdiboc化合物115(228g,0.175mol)の溶液に加え、混合物を室温で2日間攪拌した。残渣をマススペクトルによってモニターした。出発diboc化合物の完全な消失後、沈殿した塩酸塩を濾過し、THF(100mL)で洗浄し、乾燥させて、純粋な塩を白色粉末(178g,93%)として得た。前記塩を飽和NaHCO3(1L)で処理し、ジクロロメタン(3×600mL)で抽出した。混和した有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、白色固体(164g,85%)としてのテトラマーを単離した。MS:C66H134N8O4として、計算値:1103.05,実測値:1104.10(M+)。
アミン117(54g,40ミリモル)をエタノール(100mL)に溶解させ、それに、エーテル中の200mLの2M HClを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。窒素を反応混合物に通気し、排気口をドライライト(dryrite)に通し、KOHの10%溶液まで通過させた。30分後に、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残渣を500mLの無水エタノールに再度溶解させ、混合物をロータリーエバポレータ中で濃縮した。このプロセスを再度反復し、そのようにして得られた残渣を43℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。純粋な生成物をクリーム色粉末(59.9g,99%)として単離した。
(実施例40)
カチオン性脂質7の位置選択的合成−方策2
方法1
化合物102を方法1:工程1及び2に記載したように調製した。メタノール1の工程2から得られた粗製生成物をさらに精製することなく次の反応を用いた。
化合物102は方法1:工程1及び2に記載されたように調製した。方法1の工程2から得られた粗製生成物をさらに精製することなく次の反応で用いた。
(実施例41)
異なるPEG脂質部位を有する種々の会合複合体に調製されたsiRLAの活性の比較
脂質組成物の有効性はsiRNA部位を標的に送達する脂質の相対的能力を決定することによってテストすることができる。例えば、標的のサイレンシングは、siRNAが細胞に送達されることを示す。出願人は、図5に示された13個の異なるPEG脂質部位の1つを含む会合複合体を、第VII因子(FVII)をサイレントとするのに用いられるsiRNAと比較した。
化合物8bの調製:1,2−ジ−O−ヘキサデシル−sn−グリセリド1b(0.334g,0.618ミリモル)、MPEGスクシネ−ト7(1.00g,0.476ミリモル,NOF社、日本から購入)、DCC(0.127g,1.3当量)及びDMAP(0.058g,0.476ミリモル)をアルゴン下でジクロロメタン(20mL)中に取り、一晩攪拌した。反応はTLCによってモニターした。反応混合物を一晩攪拌した後に0℃まで冷却し、沈殿した固体を濾過した。揮発物及び溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィ(最初はEtOAcで溶出、続いて、5〜10%DCM/MeOHグラジエント溶出)によって精製して、化合物8bを白色固体(0.930g,74%)として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=4.25〜4.17(m,2H),4.09(dd,J=5.50Hz,11.50Hz,1H),3.81〜3.73(m,2H),3.70〜3.30(m,−О―CH2−CH2−О−,PEG−CH2),1.58〜1.47(m,4H),1.30〜1.17(m,56H),0.86(t,J=6.60Hz,6H)。判明したMS範囲:2453〜2760。
(実施例42)
標的化PEG脂質
工程1:化合物14(2.00g,1.01ミリモル)及びクロロギ酸コレステロール15(0.453g,1.01ミリモル)を共にジクロロメタン(20mL)中に取った。混合物を氷水浴中で冷却した。トリエチルアミン(0.448ml)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応をTLCによってモニターした。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル、次いで5〜10%MeOH/DCM)によって精製して、所望の化合物16(1.10g,45.40%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=5.35(m,1H),5.15(m,1H),3.40〜3.85(m,−О−CH2−CH2−О),3.10〜3.25(m,10H),0.80〜2.38(m,44H,コレステロール)。判明したMS範囲:2220〜2490。
の混合物に溶解させ、それにメタノール(過剰)中のNaOMeの0.5M溶液を加え、一晩攪拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。混合物をAcOH中和した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィ(5〜10% MeOH/DCM)によって精製して、化合物19(280mg,30%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=5.38(m,1H),4.02〜4.06(m,7H),3.30〜3.80(m,О−CH2−CH2−О),3.20〜3.29(m,8H),2.08(s,3H),0.80〜2.38。(m,44H,コレステロール)。判明したMSの範囲:2600〜2900。
(実施例43)
標的化PEG脂質
工程1:化合物14(2.00g,1.01ミリモル)及び化合物20(0.453g,1.01ミリモル)を共にジクロロメタン(20mL)中に取った。混合物を氷水浴中で冷却した。ピリジン(1 mL,過剰)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応はTLCによってモニターした。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル、続いて、5〜10%MeOH/DCM)によって精製して、所望の化合物21(400mg,15%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)d=5.20(m,1H),4.05〜4.20(m,2H),3.20〜3.80(m,О−CH2−CH2−О),1.70〜1.82(m,4H),1.50〜1.61(m,2H),1.18〜1.38(m,60H),0.87(t,J=6.30Hz,6H)。判明したMS範囲:2400〜2750。
(実施例44)
マウスに投与した製剤LNP01の許容性
組成物ND98:コレステロール:PEG−C14=42:48:10(モル比)を含む空のリポソームを実施例45に記載したように調製した。次いで、異なる量のsiRNAを予め形成された押出し空リポソームに加えて30:1、20:1、15:1、10:1、及び5:1(重量:重量)の初期総賦形剤:siRNA比率を有する製剤を得た。5:1の総賦形剤:siRNA比率の製剤の調製の結果、製剤中に過剰のsiRNAがもたらされ、脂質負荷能力を飽和させる。次いで、5容量のPBSに対して100,000 MWCO膜を用いる接線流濾過によって過剰のsiRNAを除去した。次いで、得られた製剤を10mg/kg容量の尾静脈注射を介してC57BL−6マウスに投与した。製剤の許容性は、製剤の投与から24時間及び48時間後に動物の体重増加を測定することによって評価し、その結果を図7に示す。
(実施例45)
最初に未負荷複合体を形成し、次に未負荷複合体をsiRNAで処理することによる会合複合体の形成、及び2つの治療剤を含む会合複合体の投与
2つの異なる核酸部位を有する会合複合体を以下の通りに調製した。エタノール中のND98、コレステロール、及びPEG−C14のストック溶液を、各々、NS98、コレステロール、及びPEG−C14について以下の濃度:133mg/mL、25mg/mL、及び100mg/mLで調製した。次いで、脂質ストックを混合して、42:48:10のND98:コレステロール:PEG−C14モル比率を得た。次いで、この混合物を水性緩衝液に加え、その結果、35%エタノール、100mM酢酸ナトリウム、pH5中の脂質ナノ粒子が自然に形成された。次いで、押出器(Lipex,Northern Lipids)を用いて未負荷脂質ナノ粒子を0.08μm膜(Whatman,Nucleopore)を2回通して、サイズが20〜100nmの単峰型の小胞を得た。次いで、35%エタノール中の適量のsiRNAを、総賦形剤:siRNA比率7.5:1(重量:重量)で、予めサイズ調整された未負荷小胞に加えた。次いで、得られた混合物を37℃にて30分間インキュベートして、siRNAの脂質ナノ粒子への負荷を可能とした。インキュベーションの後に、透析、又はPBSに対するクロスフロー濾過のいずれかによってエタノール除去及び緩衝液交換を行った。次いで、最終製剤を0.2μmフィルタを通して滅菌濾過した。賦形剤及び治療剤の添加の順序を示すフローチャートを図8に示す。
(実施例46)
予め形成された小胞を用いる会合複合体の製造方法
脂質ストック調製物
脂質性ND98−4HCl(分子量1487)、コレステロール、及びPEG−C14のストック溶液を、ND98、コレステロール、及びPEG−C14を、各々133mg/mL、25mg/mL、及び100mg/mLの濃度でエタノール中に調製した。ストック溶液を50℃まで温めて、脂質の溶液化を助けた促進した。
次いで、脂質ストックを以下に列記する容量に従って混合し、ND98:コレステロール:PEG−C14が42:48:10のモル比を得た。また、以下の表に列記された容量に従って水性混合物も調製した。
脱塩した二重鎖siRNAを10mg/mLの濃度でpH5の50mM酢酸ナトリウムに溶解させることによって、siRNAストック溶液を調製した。適切な容量のこのsiRNAストックを適切な容量のエタノールと混合して、35%(体積)エタノールで希釈されたsiRNA溶液を得た(以下の表参照)。
インキュベーションの後、900mL負荷ナノ粒子混合物を1.8LのPBSに希釈して、2.7Lの希釈された混合物を得た。次いで、この希釈された混合物を〜1Lまで濃縮し、堆積された2つの100,000 MWCOカートリッジを利用するザルトリウス(Sartоrius)TFFシステムを用い、10容量のPBSに対するクロスフロー濾過によって透析濾過した。カートリッジには逆圧を適用せず、ポンプスピードは300rpmに設定した。緩衝液交換の後、得られた溶液をほぼ2mg/mL siRNAまで濃縮した。
このプロセスを示すフローチャートを図10に示す。
(実施例47)
効率に対する粒子サイズの比較
実施例46に一般的に記載された手順を用い、会合複合体を形成した。しかしながら、複合体はサイズに基づいて評価されたので、異なる押出膜を用いて、直径150nm、85nm、60nm、及び50nmを有する粒子を作製した。複合体中に負荷されたsiRNAは第VII因子を標的とした。
(実施例48)
会合複合体に調製されていない核酸剤と調製された核酸剤との半減期の比較
会合複合体に調製されたsiRNAの半減期はヒト血清中で37℃でイン・ビトロにて評価した。会合複合体は実施例46におけるように調製した。比較の目的で、調製されていないsiRNAもヒト血清においてやはりイン・ビトロで評価した。HPLによって決定された全長産物のパーセントは、調製された及び調製されていないsiRNAの双方について評価した。図12に示されるように、調製されたsiRNAはヒト血清においてイン・ビトロで半減期を有意に改善した。
(実施例49)
様々な鎖長のPEG脂質を有する会合の効果の比較
様々な長さのPEG脂質のアルキル鎖を有する会合複合体を、実施例46のように調製した。10、11、12、13、14、15、及び16のアルキル鎖の長さを評価し、第VII因子サイレンシングアッセイにおける効果につき比較した。図13に示されるように、13、14及び15の鎖長は、該アッセイで測定されたように最大のサイレンシングを示した。
Claims (1)
- 式(X)の化合物であって、
式中、
R1及びR2は、各々独立して、H、任意に1〜4のR5で置換されていてもよいC1−C6アルキル、任意に1〜4のR5で置換されていてもよいC2−C6アルケニル、又はC(NR6)(NR6)2であり、
R3及びR4は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、その各々は任意にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードで置換されていてもよく、
L1及びL2は、各々独立して−NR6C(O)−、−C(O)NR6−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−S−、−N(R6)C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)О−、−O−N=C−、OR、−OC(O)NH−N=C−、又は−NHC(O)NH−N=C−であり、
L1−R3はL2−R4と共に、アセタール、ケタール、又はオルトエステルを形成することができ、R3及びR4は前記で定義した通りであり、H又はフェニルであってもよく、
R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OR7、−N(R8)(R9)、−CN、SR10、S(O)R10、又はS(O)2R10であり、
R6はH又はC1−C6アルキルであり、
R7はH又はC1−6アルキルであり、
各R8及びR9は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
R10はH又はC1−C6アルキルであり、
mは1、2、3、4、5、又は6であり、
nは0、1、2、3、4、5、又は6である
化合物及びその医薬上許容される塩。
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