JP2016513108A - 治療用化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、
1つの態様において、本発明は、式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩
他の態様において、本発明は、本明細書で述べる化合物を含む粒子または本明細書で述べる化合物からなる粒子を提供する。特定の実施形態において、粒子は、粘液浸透性である。本発明の粒子は、コアを取り囲むコーティングを含んでいてもよい。コアは、本発明の化合物を主として含み得る。またはコアは、ポリマーに封入された化合物を含むポリマーコアであり得る。特定の実施形態において、本発明の粒子は、ナノ粒子(例えば、少なくとも約10nmおよび約1μm未満の平均直径を有する粒子)である。本発明の粒子は、医薬品を対象に送達するのに有用であり得る。特定の実施形態において、本発明の粒子は、医薬品を対象の粘液にまたは粘液を通して送達することができる。
本発明の他の態様は、発明の化合物および/または複数の発明の粒子を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態において、医薬組成物は、医薬品(例えば、本発明の化合物)を対象に送達するのに有用である。
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより疾患を治療または予防する方法を提供する。疾患は、増殖性疾患、眼疾患(例えば、黄斑変性)、皮膚病、炎症疾患および代謝疾患を含む。
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式(VI)の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより疾患を治療または予防する方法を提供する。疾患は、増殖性疾患、眼疾患(例えば、黄斑変性)、皮膚病、炎症疾患および代謝疾患を含む。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下でより詳細に述べる。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙の内側のCAS版の元素の周期表に従って同定され、特定の官能基は、一般的にそこで説明された通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原則ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
あるいは炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbまたは=NORcc基で置換されており、
Raaは、出現ごとに、独立にC1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択され、あるいは2つのRaa基は、結合して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rccは、出現ごとに、独立に水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択され、あるいは2つのRcc基は、結合して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rffは、出現ごとに、独立に水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択され、あるいは2つのRff基は、結合して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRgg基で独立に置換されており、
−C(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、および−C(=S)SRaaからなる群から選択される部分を意味し、RaaおよびRbbは、本明細書で定義した通りである。
以下の定義は、本願書を通して用いるより一般的な用語である。
互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーンおよびプレローグのRおよびS順位則により、または分子が偏光面を回転させる仕方により記述され、右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ(+)もしくは(−)異性体と)と呼ばれる。キラル化合物は、個別の鏡像異性体としてまたはその混合物として存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「プロドラッグ」という用語は、開裂可能な基を有し、加水分解によりまたは生理的条件下で、in vivoで薬学的に活性である式(I)の化合物に変換される、式(I)の化合物の誘導体を含む化合物を意味する。そのような例は、コリンエステル誘導体など、N−アルキルモルホリンエステルなどを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形で活性を有するが、酸感受性形で、しばしば溶解度、哺乳類生物における組織適合性または遅延放出などの利点がある(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985参照)。プロドラッグは、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応により調製したエステル、または親酸性化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製したアミド、または酸無水物、または混合無水物などの当業者に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性基ペンダントに由来する単純脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、特別なプロドラッグである。場合によって、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。式(I)の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、アリール、C7〜C12置換アリールおよびC7〜C12アリールアルキルエステルは、特定の場合に好ましい可能性がある。
本明細書で用いているように、「状態」、「疾患」および「障害」という用語は、同義で用いられる。
式(I)〜(VI)の化合物の「予防上有効量」は、状態またはその状態に関連する1つもしくは複数の症状を予防するあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効量は、状態の予防における予防効果をもたらす、単独または他の薬剤との併用での、治療薬の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、全体的予防を改善するまたは他の予防薬の予防効力を増大させる量を含んでいてもよい。
「増殖性疾患」は細胞の増殖による異常な成長または伸長に起因して起こる疾患を意味する(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。増殖性疾患は、1)正常静止細胞の病的増殖、2)それらの正常な位置からの細胞の病的移動(例えば、腫瘍細胞の転移)、3)マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質溶解酵素(例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ)の病的発現または4)増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的血管新生に関連し得る。例示的な増殖性疾患は、がん(すなわち、「悪性新生物」)、良性腫瘍、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患を含む。
「黄斑変性」、「加齢黄斑変性」、「萎縮型AMD」および「中心地図状萎縮」という用語は、本明細書において同義で用いられる。これらの用語は、網膜の中心部における光受容体(桿体および錐体)の喪失による失明をもたらす、網膜神経感覚上皮の下の網膜色素上皮層の萎縮に起因する疾患を意味する。
「ミクロ粒子」という用語は、粒子の特性寸法が粒子の最小断面寸法である場合、約1ミリメートル未満で、少なくとも約1マイクロメートルの特性寸法を有する粒子を意味する。
本発明は、式(I)〜(VI)の化合物を提供する。増殖性疾患、眼疾患、皮膚病、炎症性疾患または代謝疾患を治療するために、式(I)〜(VI)の化合物を使用する方法も提供する。本発明は、例えば、成長因子活性または血管新生に関連する疾患の治療および/または予防における療法としての式(I)〜(VI)の化合物を使用する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、治療される疾患は、増殖性疾患である。例示的な増殖性疾患は、がん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、疾患は、眼疾患である。例示的な眼疾患は、黄斑変性、眼乾燥症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障および酒さを含むが、これらに限定されない。
本明細書で一般的に述べるように、本開示は、式(I)の化合物を提供する。
R1は、独立に水素または置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R2は、水素、置換カルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであってもよく、
Xは、結合、−O−、−S−、−NRA1−、−C(=O)−または置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−6アルキレンであり、RA1は、独立に水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキルまたは窒素保護基であり、
Yは、NまたはCHであり、
R3は、出現ごとに、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a、−N(RD1a)2、−SRD1a、−CH2ORD1a、−CH2N(RD1a)2、−CH2SRD1a、−C(=O)RD1a、−C(=O)ORD1a、−C(=O)SRD1a、−C(=O)N(RD1a)2、−C(=S)RD1a、−C(=S)ORD1a、−C(=S)SRD1a、−C(=S)N(RD1a)2、−C(=NRD1a)RD1a、−C(=NRD1a)ORD1a、−C(=NRD1a)SRD1a、およびC(=NRD1a)N(RD1a)2からなる群から独立に選択され、出現するごとのRD1aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択され、または2つのRD1a基は、結合して、置換されていてもよいヘテロ環を形成しており、
Zは、独立に置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたは置換されていてもよいキノリルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
R1は、独立に水素または置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R2は、水素、置換カルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであってもよく、
Xは、結合、−O−、−S−、−NRA1−、−C(=O)−または置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−6アルキレンであり、RA1は、独立に水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキルまたは窒素保護基であり、
Yは、NまたはCHであり、
R3は、出現ごとに、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−CN、−NO2、−ORD1a、−N(RD1a)2、−SRD1a、−CH2ORD1a、−CH2N(RD1a)2、−CH2SRD1a、−C(=O)RD1a、−C(=O)ORD1a、−C(=O)SRD1a、−C(=O)N(RD1a)2、−C(=S)RD1a、−C(=S)ORD1a、−C(=S)SRD1a、−C(=S)N(RD1a)2、−C(=NRD1a)RD1a、−C(=NRD1a)ORD1a、−C(=NRD1a)SRD1a、およびC(=NRD1a)N(RD1a)2からなる群から独立に選択され、出現するごとのRD1aは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択され、または2つのRD1a基は、結合して、置換されていてもよいヘテロ環を形成しており、
Zは、独立に置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたは置換されていてもよいキノリルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
本発明は、本明細書で述べた化合物、例えば、式(I)の化合物もしくは式(VI)の化合物、または本明細書で述べたような、その薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい医薬組成物を提供する。本明細書で述べた化合物またはその塩は、水和物、溶媒和物または多形として存在し得ることは、当業者により理解されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書で述べた2つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書で述べた化合物またはその薬学的に許容される塩は、有効量で医薬組成物に加える。特定の実施形態において、有効量は、治療上有効量である。特定の実施形態において、有効量は、疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、VEGF媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上有効量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、VEGF媒介性疾患を予防するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、アテローム動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生および糖尿病性網膜症などの異常な血管新生関連疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、がんを治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、黄斑変性を治療するのに有効な量である。
特定の実施形態において、70kg成人ヒトに1日1回または複数回投与するための化合物の有効量は、単位剤形当たり約0.0001mg〜約3000mg、約0.0001mg〜約2000mg、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約1000mg、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、約10mg〜約100mgまたは約100mg〜約1000mgの化合物を含んでいてもよい。
また粘液に浸透し得る粒子、その医薬組成物、キットならびに粒子およびその医薬組成物を使用し、調製する方法が本発明により提供される。医薬組成物、キットおよび方法は、低い水溶解度を有する医薬品の粒子のような粒子の表面コーティングを改質することに関連し得る。そのような医薬組成物、キットおよび方法は、対象における粘液バリアを通しての本発明の化合物を含む粒子の効率のよい輸送を達成するために用いることができる。
本発明の粒子(例えば、ナノ粒子およびミクロ粒子)は、本発明の化合物を含む。本発明の粒子はまた、粘液への粒子の付着を低減し、かつ/または粘液を通しての粒子の浸透を促進するために粒子の表面を改質する表面改質剤を含む。
本発明はまた、本発明の粒子を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、対象の眼に局所投与することができる。局所医薬組成物は、注射によりまたは経口的に投与される医薬組成物と比較して好都合である。
粒子
本発明はまた、粘膜浸透性であり得、医薬品(例えば、本発明の化合物)を含み得る、本発明の複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、対象の眼に医薬品を送達するのに、ならびに対象の眼疾患を治療し、かつ/または予防するのに有用であり得る。
理論により拘束されることを望むものではないが、従来の粒子(CPs、例えば、非MPP)は、粘液層(例えば、眼ムチン)に捕捉され、対象から容易に除去されると考えられる。したがって、従来の粒子は、粒子に含まれる薬物が標的組織または部位に輸送され得る(例えば、拡散または他のメカニズムにより)前に除去される可能性がある。これと対照的に、粘液浸透性粒子として処方された本発明の化合物の粒子は、分泌ムチンへの付着を回避し、それにより、粒子の保持を延期させ得、薬物の放出を持続させ得る。
PVAは、水溶性の非イオン性合成ポリマーである。その表面活性特性のため、PVAは、エマルジョンの安定化剤として、および特に、乳化法による様々な化合物の封入を可能にするために食品および医薬品産業で広く用いられている。PVAは、食品医薬品局(FDA)により「一般的に安全と認定された」(GRAS)状態を有し、耳内、筋肉内、眼内、硝子体内、イオン導入、眼科用、経口、局所および経皮製剤および/または薬物送達システムに用いられている。粘膜浸透性粒子は、以前には公知でなかった、PVAの加水分解度および/または分子量を調整することにより調製することができる。この発見は、MPPを製造するために適用できる技術および成分の集積を著しく拡大するものである。
粘液に浸透するように製剤化された本発明の式(I)または(VI)の化合物の粒子は、コアを含む。本発明の粒子のコアは、有機物質、無機物質、ポリマー、脂質、タンパク質またはそれらの組合せなどの適切な物質から構成され得る。いくつかの実施形態において、コアは、固体である。固体は、例えば、本発明の式(I)または(VI)の化合物あるいはその塩の結晶性、半結晶性または非晶性固体などの結晶性、半結晶性または非晶性固体であり得る。特定の実施形態において、コアは、ゲルまたは液体(例えば、水中油型または油中水型エマルジョン)である。特定の実施形態において、コアは、ナノ結晶である。
本発明の化合物は、あらゆる適切な量でコアに存在し得る(例えば、コアの少なくとも約80重量%、約100重量%未満)。他の範囲も可能である。
特定の実施形態において、本発明の粒子のコアは、疎水性である。特定の実施形態において、コアは、実質的に疎水性である。特定の実施形態において、コアは、親水性である。特定の実施形態において、コアは、実質的に親水性である。
粒子のコーティング
本発明の粒子は、コーティングを含んでいてもよい。コーティングを含む式(I)または(VI)の化合物を含む本発明の粒子は、本発明の被覆粒子と呼ぶことができる。コーティングを含まない発明の粒子は、本発明の非被覆粒子と呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、コーティングは、コアの表面上に配置された1つもしくは複数の表面改変剤または他の分子により構成されている。コーティングの特定の化学的構成および/または成分ならびに表面改変剤(単数または複数)は、粘膜バリアを通しての輸送の増加などの特定の機能性を粒子に付与するように選択することができる。
本発明の粒子のコーティングは、適切な厚さを有し得る。例えば、コーティングは、少なくとも約1nm、少なくとも約3nm、少なくとも約10nm、少なくとも約30nm、少なくとも約100nm、少なくとも約300nm、少なくとも約1μmまたは少なくとも約3μmの平均厚さを有し得る。ある場合には、コーティングの平均厚さは、約3μm未満、約1μm未満、約300nm未満、約100nm未満、約30nm未満、約10nm未満または約3nm未満である。上述の範囲の組合せも可能である(例えば、少なくとも約1nmおよび約100nm未満の平均厚さ)。他の範囲も可能である。多重コーティングを有する粒子については、各コーティングが本明細書で述べた厚さの1つを有し得る。
表面改変剤がコアの表面上に吸着される特定の実施形態において、表面改変剤は、溶液中の表面改変剤の他の分子と平衡状態にあり得、また他の成分(例えば、医薬組成物中の)と平衡状態にあってもよい。ある場合には、吸着された表面改変剤は、本明細書で述べた密度でコアの表面上に存在し得る。表面改変剤が溶液中の他の成分と平衡状態にあるので、密度は、平均密度であり得る。
uは、0から22730まで(0および22730を含む)の整数であり、
vは、0から11630まで(0および11630を含む)の整数である)
特定の実施形態において、(親水性ブロック)−(疎水性ブロック)−(親水性ブロック)構造のトリブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約2kDaであり、2つの親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの少なくとも約15重量%を構成する。
本発明の粒子およびそのコーティングは、それぞれポリマーを含んでいてもよいが、いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、ポリマーまたは医薬品でない疎水性物質を含む。非ポリマー疎水性物質の非限定的な例は、例えば、金属、ワックスおよび有機物質(例えば、有機シランおよび過フッ化またはフッ化有機物質)を含む。
本発明の被覆粒子は、低い粘膜付着性を有し得る。粘液中の拡散の増大を必要とする物質は、疎水性である可能性であり、多くの水素結合ドナーまたはアクセプターを含む可能性があり、かつ/または高度に荷電している可能性がある。ある場合には、物質は、結晶性または非晶性固体物質を含む可能性がある。コアとしての役割を果たし得る物質は、本明細書で述べた適切なポリマーで被覆し、それにより、表面上に複数の表面改変部分を有する粒子を形成することができ、低い粘膜付着がもたらされる。あるいは、低い粘膜付着を有する本発明の粒子は、粒子が陰性対照粒子より速く粘液中を輸送されることを意味する、粘液中の輸送の増加を有する、粘液中で可動性である、または粘液浸透性である(すなわち、粘液浸透性粒子)と特徴づけることができる。陰性対照粒子は、粘膜付着性であることが公知である粒子、例えば、200nmカルボキシル化ポリスチレン粒子などの、本明細書で述べたコーティングで被覆されていない非修飾粒子またはコアであり得る。
特定の実施形態において、コーティングのポリマーで被覆された本発明の粒子のコアは、対象における粘液または粘膜バリアを通過し、長期にわたる保持を示し、かつ/または粘膜表面における粒子の均一な分布を向上させる可能性がある。例えば、そのような物質は、本発明の陰性対照粒子と比較して対象の身体からゆっくりと(例えば、少なくとも2倍、約5倍、約10倍または少なくとも約20倍ゆっくりと)除去される。
<Vmean>は、集合体平均軌跡平均速度であり、
Vmeanは、その軌跡にわたり平均した個々の粒子の速度であり、
試料は、対象の粒子であり、
陰性対照は、200nmカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、
陽性対照は、2〜5kDaのPEGにより高密度にPEG化した200nmポリスチレン粒子である。
いくつかの実施形態において、本発明の被覆粒子は、粒子が水を通して拡散する拡散率の約1/500未満である拡散率でヒト子宮頚管膣粘液を通して拡散する。いくつかの実施形態において、拡散率の測定は、約1秒、または約0.5秒、または約2秒、または約5秒、または約10秒の時間スケールに基づいている。
本発明の粒子または医薬組成物は、式(I)または式(VI)の少なくとも1つの医薬品を含んでいてもよい。特定の実施形態において、本明細書で述べる医薬品は、他の医薬品の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。特定の実施形態において、医薬品は、他の物質(例えば、溶媒、タンパク質または他の医薬品)との共晶体である。医薬品は、粒子のコアおよび/または1つもしくは複数のコーティングに存在し得る(例えば、コアおよび/またはコーティングの全体にわたって分散している)。いくつかの実施形態において、医薬品は、粒子の表面(例えば、1つもしくは複数のコーティングの外面もしくは内面またはコアの表面)に配置することができる。医薬品は、一般的に公知の技術(例えば、コーティング、吸着、共有結合および封入)を用いて粒子内に含め、かつ/または粒子の一部に配置することができる。いくつかの実施形態において、医薬品は、コアの形成時に存在する。他の実施形態において、医薬品は、コアの形成時に存在しない。特定の実施形態において、医薬品は、コアのコーティング時に存在する。特定の実施形態において、医薬品は、粒子のコアである。
医薬組成物
他の態様において、本発明は、発明の式(I)の化合物または式(VI)の化合物の複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子のコアおよび/またはコーティングに等張化剤を含む本発明の複数の粒子を含む。
本発明の複数の粒子を含む発明の医薬組成物の多分散性は、多分散性指数(PDI)により測定することができる。特定の実施形態において、医薬組成物のPDIは、約1未満、約0.8未満、約0.6未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満、約0.15未満、約0.1未満、約0.05未満、約0.01未満、または約0.005未満である。特定の実施形態において、医薬組成物のPDIは、約0.005以上、約0.01以上、約0.05以上、約0.1以上、約0.15以上、約0.2以上、約0.3以上、約0.4以上、約0.6以上、約0.8以上、または約1以上である。上記の範囲の組合せが可能である(例えば、約0.1以上および約0.5未満のPDI)。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、医薬組成物のPDIは、約0.1、約0.15、または約0.2である。特定の実施形態において、医薬組成物は、高度に分散性であり、凝集体を形成する傾向はない。粒子が凝集体を形成する場合でさえも、凝集体は、医薬組成物を激しくかき混ぜることなく個々の粒子に容易に離散させることができる。
1つの態様において、本発明は、本発明の粒子を調製する方法を提供する。類似の粒子を調製する方法は、それぞれが参照によりその全体として本明細書に組み込まれる2013年5月3日に出願された米国特許出願第13/886,493号および2013年5月3日に出願された米国特許出願第13/886,602号および2013年5月3日に出願された米国特許出願第13/886,658号に記載された。
いくつかの実施形態において、粒子のコアをコーティングにより被覆することができる。例えば、コアを第1のステップで準備または形成することができ、次いで、コアを第2のステップで被覆することができる。いくつかの実施形態において、コア粒子を形成し、実質的に同時に被覆する(例えば、単一ステップで)。
本明細書で述べたように、コアおよび/または被覆粒子を形成する方法は、磨砕法およびコア上へのコーティングの形成の両方に適する表面改変剤を選択することを含み得るものであって、コーティングは、粒子を粘液浸透性にするものである。
医薬品は、適切な量で溶媒中に存在し得る。いくつかの実施形態において、医薬品は、溶媒の少なくとも約0.001%(重量%または重量容量%(重量:容量))、少なくとも約0.01%、少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約10%、少なくとも約30%、または少なくとも約60%の量で存在する。ある場合には、医薬品は、溶媒の約100%未満、約60%未満、約30%未満、約10%未満、約3%未満、または約1%未満の量で溶媒中に存在し得る。上述の範囲の組合せも可能である(例えば、溶媒の約30%未満および少なくとも約1%の量)。
他の実施形態において、析出技術を用いてまず本発明の粒子のコアを形成し、その後、表面改変剤によりコアをコーティングして、本発明の被覆粒子を形成する。
本明細書で述べる析出は、第1の溶媒の使用を必要とする。析出のための適切な第1の溶媒の例は、有機溶媒(例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドンおよびテトラヒドロフラン)ならびに無機溶媒を含む。
乳化または析出により本発明の粒子のコアのすべてまたは一部を形成するのに適するポリマーの例は、本明細書で述べたポリマー(コポリマーを含む)を含む。
コアおよび/または被覆粒子を形成する他の例示的な方法は、当技術分野で公知の凍結乾燥法または技術である。例えば、米国特許出願第13/886,602号を参照されたい。
本発明は、疾患を治療するための化合物、粒子およびその組成物を提供する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象に有効量の式(I)の化合物または式(VI)の化合物を投与することを含む対象における疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、有効量は、治療上有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上有効な量である。特定の実施形態において、対象は、成長因子関連疾患に罹患している。特定の実施形態において、対象は、成長因子関連疾患に罹りやすい。特定の実施形態において、対象は、黄斑変性を発現するリスクがある。
本発明は、細胞におけるVEGF活性またはシグナル伝達を阻害する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、そのような方法は、細胞を、有効量の式(I)の化合物または式(VI)の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、in vitroで存在する。いくつかの実施形態において、細胞は、in vivoに存在する。
いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的試料を有効量の式(I)の化合物と接触させることを含む疾患を治療する方法を提供する。他の実施形態において、本開示は、生物学的試料を有効量の式(VI)の化合物と接触させることを含む疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、生物学的試料は、細胞または組織を含む。いくつかの実施形態において、方法は、細胞、組織または対象における成長因子シグナル伝達を阻害することを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、眼組織である。特定の実施形態において、方法は、in vitro方法である。特定の実施形態において、方法は、in vivo方法である。阻害のレベルが100%である必要がないことは、当業者により理解される。阻害のレベルは、少なくとも10%の阻害、約10%〜約25%の阻害、約25%〜約50%の阻害、約50%〜約75%の阻害、少なくとも50%の阻害、約70%の阻害、約80%の阻害、約90%の阻害、または90%以上の阻害であり得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象の眼における炎症を治療または予防する方法を提供する。炎症は、様々な眼疾患に関連する。炎症は、白内障手術を含む、多くの眼の外科手術にも起因し得る。コルチコステロイドは、眼の抗炎症薬としてしばしば用いられるが、一般的に頻繁な投与を必要とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象における加齢黄斑変性(AMD)を治療または予防する方法を提供する。AMDは、一般的に高齢者を冒し、網膜の損傷により視野の中心(黄斑)における視力の喪失をもたらす医学的状態である。それは、「乾燥」および「湿潤」型として発症する。それは、高齢者(>50歳)における失明および視力障害の主要な原因である。乾燥(非滲出)型では、ドルーゼと呼ばれる細胞デブリが網膜と脈絡膜との間に蓄積し、網膜が剥離した状態になり得る。より重症である、湿潤(滲出)型では、血管が網膜の背後の脈絡膜から成長し、網膜が剥離した状態にもなり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた化合物は、がん、良性新生物などの増殖性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するのに有用である。
(例1)スキーム1における化合物の合成
化合物100
遊離フェノール(1当量)および炭酸カリウム(5当量)をN,N−ジメチルホルムアミド中に懸濁する。臭化ベンジル(1.1当量)を滴下して加え、この反応物を45℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残存した固い表面をH2O中で懸濁した。このスラリーに音波照射を行い、固体を濾過した。濾過ケーキをH2Oおよびヘキサンにより洗浄し、次に、高真空下で乾燥した。100が薄茶色固体として単離された。収率=1.7g(95%)、m/z300(M+H)+。
4−アミノ−3−クロロフェノール塩酸塩(1.1〜1.5当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(dimethylfomamide)に懸濁した。この懸濁液に窒素をパージし、水素化ナトリウム(2当量、油中60%の懸濁物)、次いで炭酸カリウム(2当量)を加えた。100(1当量)を加え、この懸濁液を窒素により再度、パージした。この懸濁液を、油浴中、100℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を水により処理し、音波照射した。この固体を濾過して水およびヘキサンにより洗浄し、次に、高真空下で一晩乾燥した。26が紫色固体として単離された。収率=1.42g(98%)、m/z=407(M+H)+。100の代わりに4−クロロ−6−メトキシ−7−ベンジルオキシキナゾリン(1当量)を使用し、この方法を繰り返した。これから、101がオフホワイトの固体として単離された。収率=2.70g(100%)、m/z=408(M+H)+。
26(1当量)をジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(4当量)を加え、この溶液を−78℃まで冷却した。ホスゲン(1.1当量、トルエン中、15%溶液)を加え、この溶液を−78℃で30分間、撹拌した。これを30分間かけて室温まで温め、室温で30分間、撹拌した。Ar−NH2(3当量)を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテルに懸濁した。エーテルを蒸発させて、粗製残留物を再度、ジエチルエーテルに懸濁して、音波照射した。固体を濾別し、飽和水性炭酸水素ナトリウムに懸濁した。この固体を濾過して水およびヘキサンにより洗浄し、次に、高真空下で一晩乾燥した。スキーム1中に記載されている、Ar=Aを使用したところ、39が赤茶色固体として単離され(収率=0.64g(72%)、m/z=559(M+H)+)、スキーム1中に記載されている、Ar=Bを使用したところ、27が赤茶色固体として単離された(収率=0.86g(92%)、m/z=531(M+H)+)。
26の代わりに101を使用して、この方法を繰り返した。この方法から、スキーム1中に記載されている、Ar=Aを使用したところ、102が黄色固体として単離され(収率=1.57g(85%)、m/z=559(M+H)+)、スキーム1中に記載されている、Ar=Bを使用したところ、103が黄色固体として単離された(収率=1.72g(100%)、m/z=533(M+H)+)。
個別の方法において、39、27、102および103(1当量)の各々をメタノールまたはメタノール−テトラヒドロフラン混合物(4:1)に溶解した。パラジウム触媒(20または50%質量、炭素担持10%)を加え、この溶液を40〜50psiの水素で水素化した。この触媒をセライトパッド上で濾別し、濾液を蒸発させた。生成物はヘキサン/ジクロロメタン(90:10)から沈殿させて濾過し、次に、高真空下で乾燥した。
個別の方法で、40A、28、104、および105(1当量)をそれぞれ、N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム(3当量)、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン(3当量)を加えた。この懸濁液を45℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、この残留物を水性炭酸水素ナトリウムにより処理し、音波照射した。この沈殿物を濾別し、水およびヘキサンにより洗浄した。この沈殿物を酢酸エチル−メタノール(4:1)に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を蒸発させて、生成物をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。臭化カリウム(1.5当量)、次いで炭酸カリウム(5当量)および2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンシュウ酸塩(2当量)を加えた。この懸濁液を85℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、この残留物を水性炭酸水素ナトリウムに懸濁し、音波照射した。沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥した。最終精製は、分取HPLCにより達成した。40Aを使用した場合、106がオフホワイトの固体として単離された。収率 = 100 mg (63%), m/z = 636 (M+H)+, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.89 (4h, m), 2.12 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.52 (2H, t), 4.01 (3H, s), 4.24 (2H, t), 4.42 (4H, s), 6.49 (1H, d), 6.86 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.14 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.42, (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.50 (1H, d). 104を使用した場合、107が白色固体として単離された。収率= 57 mg (38%), m/z = 636 (M+H)+, 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (4H, s), 1.89 (4h, s), 2.12 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.51 (2H, t), 4.05 (3H, s), 4.26 (2H, t), 4.42 (4H, s), 6.85 (1H, m), 6.96 (2H, m), 7.21 (2H, dd), 7.33, (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.88 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.62 (1H, s). 28を使用した場合、30が赤茶色固体として単離された。収率 = 25 mg (10%), m/z = 609 (M+1), 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.88 (4h, m), 2.12 (2H, m), 2.36 (4H, bs), 2.43 (3H, s), 2.52 (2H, t), 4.01 (3H, s), 4.24 (2H, t), 4.41 (4H, s), 6.04 (1H, s), 6.50 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.27, (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.50 (1H, d). 105を使用した場合、108が灰色の固体として単離された。収率 = 10 mg (4%), m/z = 610 (M+1), 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60 (3H, s), 1.88 (4h, m), 2.12 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.51 (2H, t), 4.04 (3H, s), 4.26 (2H, t), 4.41 (4H, s), 6.01 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 7.32, (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.50 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.61 (1H, s).
N,N−ジメチルホルムアミド(2000mL)中の、109(100.0g、601.68mmol)、臭化ベンジル(79.0mL、649.81mmol)および炭酸カリウム(249.0g、1.8mol)の混合物を一晩、40℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、氷水(1500mL)に注ぎ入れ、1時間、撹拌した。得られた固体を濾過してH2O(2×500mL)により洗浄し、乾燥すると110(148.8g、収率=96.5%)が白色固体として得られた。
110(148.8g、580.57mmol)のジクロロメタン(2500mL)溶液に、0℃でHNO3(60.9mL)を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で20分間撹拌した。H2SO4(47.2mL)を加え、この混合物をさらに45分間、撹拌した。追加のHNO3(41.5mL)を20分かけて、滴下して加えた。この反応混合物を氷水(1500mL)に注ぎ入れ、30分間、撹拌した。有機相を分離して水(4×1000mL)および飽和NaHCO3(800mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮した。残留物を還流して、メタノール(500mL)により3回、粉末化した。この固体を濾過し、高真空で乾燥すると、111(126.9g、収率=72.5%)が薄黄色固体として得られた。
トルエン/H2O(1150mL/1150mL)の混合物中の、111(70g、232.33mmol)、Fe(61.6g、929.32mmol)および酢酸アンモニウム(89.1g、975.79mmol)の懸濁液を105℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(1500mL)により希釈して室温で3時間撹拌し、濾過した。濾液をH2O(2×500mL)およびブライン(500mL)により洗浄し、次に、Na2SO4で脱水した。この溶液を真空で濃縮すると、112(63.8g、収率=100%)が薄茶色固体として得られた。
112(59.2g、218.21mmol)のジメトキシエタン(1500mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(47.1g、873mmol)を加えた。この反応混合物をN2下、30分間撹拌した。ギ酸エチルを加え、この混合物を一晩、撹拌した。この反応混合物をH2O(800mL)により希釈し、1M HClにより酸性にしてpH7とした。沈殿物を濾過して水(2×300mL)により洗浄し、次に高真空下で乾燥すると113(38.9g、収率=63.4%)が茶色固体として得られた。
化合物114
113(38.5g、136.86mmol)にPOCl3(385mL)を加え、この混合物を還流温度で6時間、撹拌した。約300mLのPOCl3を真空により除去した。この残留物を注意深く氷水(600mL)に注ぎ入れ、pHを飽和NaHCO3により8に調節した。この溶液を4時間撹拌した。この固体を濾過して水により洗浄し、次に乾燥すると114(28.6g、収率=69.7%)が茶色固体として得られた。
化合物114(16g、53.37mmol)をトリフルオロ酢酸(100mL)に溶解し、MeSO3H(6.1mL、93.94mmol)を1回で加えた。この反応混合物を3時間還流して撹拌し、次に室温まで冷却した。溶媒を蒸発させて、2.5N NaOHにより残留物のpHを7に調節した。得られた固体を小片に砕き、この混合物を激しく2時間撹拌した。この固体を濾過して高真空下で乾燥すると115(11.3g、収率=100%)が薄茶色固体として得られた。
化合物116
化合物115(36.5g、174.14mmol)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(123.5mL)およびK2CO3(239.9g、1738.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1500mL)に懸濁し、室温で16時間、撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(1000mL)およびH2O(1000mL)により希釈した。この水相を酢酸エチル(500mL×2)により抽出し、合わせた有機相をH2O(1000mL)およびブライン(500mL×6)により洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮すると、116(38.9g、収率=78.1%)が茶色固体として得られた。
116(12.3g、42.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1500mL)溶液に、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(16.6g、129mmol)、K2CO3(29.7g、215.2mmol)およびNaI(9.7g、64.92mmol)を加えた。N2下、反応物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(2L)を加えた。酢酸エチルにより抽出した後、合わせた有機相をH2O(2×500mL)、ブライン(6×300ml)により洗浄し、Na2SO4で脱水した。この溶液を真空で濃縮すると、茶色固体が得られた。この茶色固体をヘキサン/酢酸エチル(200mL/4mL)の混合物中で2時間、撹拌し、濾過して乾燥すると117(13.7g、収率=84.6%)が薄茶色固体として得られた。
117(5.3g、14mmol)のジメチルアセトアミド(30mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.7g、42mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール塩酸塩(3.1g、16.8mmol)を加えた。N2下、この溶液を98℃で一晩、撹拌した。反応が完了すると、この反応混合物を室温まで冷却し、氷水(100mL)に注ぎ入れた。この溶液を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。合わせた有機相をブライン(5×100mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水して濃縮すると、茶色固体が得られた。粗生成物をゲル−シリカ(メタノール:ジクロロメタン=1:20)により精製すると、118(4.4g、収率=64.7%)が茶色固体として得られた。
トリホスゲン(11.2g、40.5mmol)のトルエン(80mL)溶液に、0℃でトルエン(70mL)中の2−フルオロ−5−メチルアニリン(4.6g、36.8mmol)およびトリエチルアミン(7.4g、73.6mmol)の混合物を滴下して加えた。この反応物を室温で3時間、次に80℃で2時間、撹拌した。トルエンを濃縮により除去した。得られた残留物に、トルエン(80mL)中の118(4.4g、9.1mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、氷水(100mL)に注ぎ入れ、2時間撹拌した。固体を濾過してH2O(3×30mL)および酢酸エチル(30mL)により洗浄し、次に、Na2SO4で脱水して濃縮すると、106(2.9g、収率=50.2%)がオフホワイトの固体として得られた。m/z635.4[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.94 (4H, bs); 2.16 (2H, bs); 2.43 (9H, m); 4.01 (3H, s); 4.22 (2H, t); 4.43 (4H, s); 6.48 (1H, d); 6.85 (1H, m); 6.95 (1H, dd); 7.12 (1H, dd); 7.22 (1H, d); 7.34 (1H, s); 7.45 (4H, m); 7.89 (1H, m); 8.30 (1H, d); 8.50 (1H, d).
バニリン酸メチル(150g、0.82mol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(1200mL)溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(259.6g、1.65mol)およびK2CO3(341g、2.47mol)を加えた。この混合物を50℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水(300mL)に注ぎ入れて、濾過し、固体を水(500mL)、次にヘキサン(250mL)により洗浄し、乾燥すると209g(収率=97.9%)の1が白色固体として得られた。
1(160g、0.62mol)を酢酸(1100mL)にとり、無水酢酸(90mL)を加えた。この溶液を0oCまで冷却し、硝酸(90mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間、撹拌し、次に5時間、50℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(5000mL)により希釈した。酢酸エチル層を水性NaHCO3(2000mL)により洗浄して濃縮すると、180g(収率=95.8%)の2が黄色固体として得られた。
2(170g、559mmol)の酢酸エチル/メタノール(1500mL、3:1)溶液に、ウエットPd/C(10%/w、17.0g)を加えた。この反応物をH2風船下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を濃縮すると、170g(収率=100%)の3が黄色固体として得られた。
3(48g、175mmol)のメタノール(150mL)溶液に、オルトギ酸メチル(46.4g、438mmol)、酢酸アンモニウム(33.7g、438mmol)を加えた。この反応混合物を還流して、5時間撹拌した。この反応混合物に水(200mL)を加えると、結晶性生成物が沈殿した。この結晶性生成物を濾過により採集し、水(200mL)およびメタノール(50mL)により洗浄し、次に、減圧下で乾燥すると44gの4(収率=93.4%)が白色固体として得られた。
トルエン(500mL)中の4(75g、279mmol)およびPOCl3(100mL)の混合物を、この溶液に濁りがなくなるまで、還流して撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を氷水に注ぎ入れた。濾過後、この固体を水(500mL×2)により洗浄して乾燥すると、65g(収率=81.2%)の5が黄色固体として得られた。
THF(60ml)中の5(5g、17.4mmol)、4−アミノ−3−クロロフェノール・HCl(5.33g、29.6mmol)、およびCs2CO3(17g、52.3mmol)の混合物を50℃で一晩、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、酢酸エチル層を水(50mL×1)およびブライン(50mL×1)により連続して洗浄した。有機層をNa2SO4により乾燥して、濃縮乾固した。残留物をシリカカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜2:1)により精製すると、4.6g(収率=67%)の6がピンク色固体として得られた。
トリホスゲンのトルエン(30mL)溶液に、トルエン(20mL)中の3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(4.85g、49.5mmol)およびトリエチルアミン(10g、99mmol)の混合物を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を室温で3時間、次に80℃で2時間撹拌した。この反応溶液を真空で濃縮すると、7が白色固体として得られた。
化合物7をトルエン(50mL)に溶解し、6(13g、33mmol)を加えた。この混合物を70℃で4時間、加熱した。この反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×2)により抽出した。有機相をブライン(100mL×4)により洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製すると、15g(純度=80%、収率=87.8%)の8がピンク色固体として得られた。
8(15g、29mmol、80%純度)のN,N−ジメチルホルムアミド(120mL)溶液に、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンヘミシュウ酸塩(9.19g、72.4mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(10.69g、29mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(11.2g、86.9mmol)を加えた。この混合物を60℃で一晩、加熱した。反応溶液を酢酸エチル(200mL)により希釈し、ブライン(100mL×5)により洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、粗生成物が黒色固体として得られた。粗生成物をシリカカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1〜10:1)により精製すると、5.1g(収率=28.9%)の9がピンク色固体として得られた。m/z609.4[M+H]+。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.75 (4H, s); 1.92 (2H, m); 2.26 (4H; m); 2.26 (5H, s); 3.95 (3H, s); 4.10 (6H, m); 6.50 (1H, s); 7.29 (2H, m); 7.31 (2H, m); 8.17 (1H, d); 8.54 (1H, s); 8.74 (1H, s); 10.16 (1H, s).
トリホスゲンのトルエン(30mL)溶液に、トルエン(20mL)中の2−フルオロ−5−メチルアニリン(4.76g、38.07mmol)およびトリエチルアミン(7.69g、76.14mmol)の混合物を0℃で滴下して加えた。この反応混合物を室温で3時間、次に80℃で2時間撹拌した。この反応溶液を真空下で濃縮すると、粗生成物10が白色固体として得られた。
化合物10をトルエン(50mL)に溶解し、6(10g、25.38mmol)を加えた。この混合物を4時間、70℃まで加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×2)により抽出した。有機相を合わせてブライン(100mL×4)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮した。残留物をシリカカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により精製すると、12g(純度=80%、収率=86.8%)の11がピンク色固体として得られた。
11(15g、27.5mmol、80%純度)のN,N−ジメチルホルムアミド(120mL)溶液に、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンヘミシュウ酸塩(9.10g、71.56mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(10.16g、27.52mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(10.65g、82.57mmol)を加えた。この混合物を60℃で一晩、加熱した。この反応溶液を酢酸エチル(200mL)により希釈し、ブライン(100mL×5)により洗浄して濃縮すると、粗生成物が黒色固体として得られた。粗生成物をシリカカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1〜10:1)により精製すると、5.3g(収率=30.3%)の12がピンク色固体として得られた。m/z636.4[M+H]+。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (2H, s); 2.01 (4H, bs); 2.20 (5H, m); 2.68 (4H, m); 4.03 (3H, s); 4.23 (2H, t); 4.44 (4H, s); 6.81 (1H, m); 6.92 (1H, dd); 7.19 (1H, dd); 7.32 (2H, m); 7.44 (1H, m); 7.52 (2H, m); 7.91 (1H, d); 8.31 (1H, d); 8.59 (1H, s).
6(17.30g、43.91mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンヘミシュウ酸塩(11.15g、87.82mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(16.20g、43.91mmol)、およびDIPEA(16.99g、131.73mmol)を加えた。この反応混合物を60℃まで加熱し、一晩、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)により希釈し、ブライン(100mL×5)により洗浄した。有機相を濃縮すると、粗生成物が黒色固体として得られた。粗生成物をシリカカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1〜10:1)により精製すると、15g(収率=70.4%)の13が薄茶色固体として得られた。
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.10g、0.69mmol)をジクロロメタン(3mL)に懸濁した。塩化オキサリル(0.25mL、2.9mmol)、次いで触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。この溶液を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(5mL)に再溶解した。溶媒を再度除去すると、油状物が残った。この物質をジクロロメタン(3mL)に溶解して、アニリン13(0.24g、0.5mmol)およびトリエチルアミン(0.15mL、1.0mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に加えた。この溶液を2時間、撹拌し、次に、酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。この有機溶液を硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発させると、油状物(0.4g)が残った。逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製を行うと、14がオフホワイトの固体(84mg)として得られた。m/z:607.2[M+H]+。1H NMR: (DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.23 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.40 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.34-2.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H).
13(970mg、2mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(1.12mL、8mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液、1.45mL、2.2mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.17g、6mmol)のジクロロメタン溶液を滴下して加え、この反応物を一晩、撹拌した。少量のメタノールを加え、溶媒を回転式蒸発器により蒸発させた。ジクロロメタンを加え、溶媒を再度、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルまたはヘキサン/ジクロロメタンから沈殿させ、濾過した。最終精製は、分取LCにより達成し、79mg(0.11mmol、収率=6%)の15が白色固体として得られた。m/z: 706.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1.77 (6H, t); 1.96 (3H, m); 2.40 (4H, t); 3.97 (5H, s); 4.22 (3H, t); 4.27 (7H, s); 7.30 (1H, dd); 7.37 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.56 (1H, d); 7.64 (3H, m); 8.15 (3H, m); 8.56 (1H, s).
13(1g、2.06mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(1.15mL、8.24mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液、3mL、4.52mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。ジクロロメタン(2mL)中の3−アミノチオフェン(612mg、6.18mmol)を滴下して加え、この反応物を一晩、撹拌した。少量のメタノールを加え、溶媒を回転式蒸発器により蒸発させた。ジクロロメタンを加え、溶媒を再度、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル/ジクロロメタンから沈殿させて、濾過するとピンク色固体が得られた。1.25gの粗製物を飽和水性NaHCO3に懸濁し、10%メタノール/ジクロロメタンにより抽出した。有機物をMgSO4で脱水して濾過し、回転式蒸発器により蒸発させた。残存固体を酢酸エチル(10mL)に溶解し、音波照射すると結晶化が誘発された。結晶性生成物を濾過し、高真空下で一晩乾燥すると、325mg(収率=6.47%)の16が黄褐色粉末として得られた。m/z 610.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.77 (4H, t); 1.96 (2H, m); 2.28 (4H, bs); 2.41 (2H, t); 3.97 (3H, s); 4.22 (2H, t); 4.27 (4H, s); 5.76 (1H, s); 7.05 (1H, d); 7.31 (2H, m); 7.36 (1H, s); 7.47 (1H, dd); 7.54 (2H, s); 8.23 (1H, d); 8.33 (1H, s); 9.68 (1H, s).
13(1g、2.06mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(1.15mL、8mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液、3mL、4.52mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。DCM(2mL)中のプロピルアミン(508μL、6.18mmol)を滴下して加え、この反応物を一晩、撹拌した。少量のメタノールを加え、溶媒を回転式蒸発器により蒸発させた。ジクロロメタンを加え、溶媒を再度、蒸発させた。粗生成物を10:1ヘキサン/ジクロロメタンから沈殿させ、濾過した。粗製物を飽和水性NaHCO3に懸濁し、10%メタノール/ジクロロメタンにより抽出した。有機物をMgSO4で脱水して濾過し、回転式蒸発器により蒸発させた。残存固体を酢酸エチル(10mL)に溶解し、音波照射すると結晶化が誘発された。結晶性生成物を濾過し、高真空下で一晩乾燥すると、900mg(1.58mmol、収率=77%)の17がオフホワイトの固体として得られた。m/z 570.3 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t); 1.45 (2H, q); 1.76 (4H, m); 1.94 (2H, m); 3.06 (2H, q); 3.95 (3H, s); 4.20 (2H, t); 4.22 (4H, s); 5.74 (1H, s); 6.98 (1H, t); 7.20 (1H, dd); 7.35 (1H, s); 7.45 (1H, d); 7.52 (1H, s); 8.03 (1H, s); 8.19 (1H, d); 8.53 (1H, s).
N,N−ジメチルホルムアミド(1000mL)中のバニリン酸メチル(300.0g、1.65mol)、塩化ベンジル(230mL、1.81mol)および炭酸カリウム(345g、2.5mol)の混合物を3時間、100℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水(1500mL)に注ぎ入れ、1時間、撹拌した。得られた固体を濾過して水(300mL×3)により洗浄し、次に乾燥すると119(440g、収率=98.0%)が白色固体として得られた。
氷浴中にHNO3(95%、1000mL)および酢酸(1000mL)の混合物を入れ、撹拌した。酢酸(2500mL)中の化合物119(440g、1.62mol)を−10℃で滴下して加えた。添加後、この混合物を−10℃で20分間撹拌し、次に、氷および水の混合物(2L)上に注ぎ入れた。飽和水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、この混合物をpH7まで中和し、固体が沈殿した。この沈殿物を濾過により採集し、水(300mL×3)により洗浄して乾燥すると120(495g、収率97.1%)が灰色固体として得られた。
メタノール/H2O(1500mL/500mL)の混合物中の、120(495g、1.56mol)、Fe(305.7g、5.46mol)およびNH4Cl(337.0g、6.24mol)の懸濁液を105℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(1500mL)により希釈して室温で3時間撹拌し、濾過した。濾液を水(500mL×3)およびブライン(500mL×3)により洗浄し、次に、Na2SO4で脱水した。この溶液を真空で濃縮すると、121(363.8g、収率=81%)が薄茶色固体として得られた。
撹拌器、温度計、および圧力ゲージを備えた3L容積のステンレス製耐圧容器中に、121(363.8g、1.267mol)、オルトギ酸メチル(336.0g、3.167mol)、酢酸アンモニウム(243.9g、3.167mol)、およびメタノール(1500mL)を入れた。この容器を閉じ、反応を100℃で一晩、実施した。反応が完了した後、水(1500mL)をこの反応混合物に加えた。この混合物を0〜10℃で1時間撹拌すると、結晶性生成物が生成した。この結晶性生成物を濾過により採集し、水(300mL×3)により洗浄して乾燥すると122(247g、収率=69%)が炎色固体として得られた。
化合物123
化合物122(247g、875.6mmol)をトリフルオロ酢酸(800mL)に溶解し、CH3SO3H(127mL)を1回で加えた。この反応物を3時間、加熱して還流し、次に室温まで冷却して濃縮した。水性2.5N NaOHを加えて、この溶液のpHを7に調節すると、沈殿が起こった。得られた固体を砕き、1時間、激しく撹拌し、次に濾過した。この固体を採集して高真空下で乾燥すると、123(148g、収率=88%)が茶色固体として得られた。
無水酢酸(800ml)中の123(148g、770.15mmol)の懸濁液にピリジン(145ml)を加えた。この反応混合物を3時間、120℃に加熱し、この間に固体が溶解した。この反応混合物を冷却し、次に、氷水に注ぎ入れた。反応混合物を1時間、撹拌し、次に、固体を濾過により除去して脱水すると、124(100g、収率=55.4%)が茶色固体として得られた。
化合物125
124(100g、426.97mmol)のSOCl2(300mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(1mL、触媒)を加え、この反応混合物を1.5時間、加熱して還流した。室温まで冷却すると、SOCl2を真空で除去し、トルエン(100mL×3)により共沸すると、125が得られた。
残留物125をジクロロメタンにより希釈し、10%NH3/メタノール溶液を加え、この混合物を80℃で10分間、加熱した。室温まで冷却し、溶媒を除去して水を加え、HCl(4N)によりこの混合物のpHを7に調節した。得られた沈殿物を濾過により採集し、真空で乾燥すると、126である4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン−7−オール(2ステップで47g、収率=52.3%)が淡色固体として得られた。
2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナンヘミシュウ酸塩(18.6g、146.46mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液に、3−クロロプロパン−1−オール(20.76g、219.69mmol)、炭酸カリウム(40.42g、292.91mmol)、およびヨウ化カリウム(24.31g、146.46mmol)を加えた。この混合物を加熱して還流し、一晩、撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(200mL)により希釈し、濾過して固体を除去した。この濾液を濃縮乾固し、残留物を水に溶解し、凍結乾燥して乾固すると18(17g、収率=62.7%)が黄色油状物として得られた。
4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン−7−オール(9.5g、45.11mmol)、18(10.03g、54.13mmol)、およびトリフェニルホスフィン(23.73g、90.22mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)中で撹拌し、氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン(80mL)中のジベンジルアゾジカルボキシレート(20.75g、90.22mmol)を滴下して加え、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応溶液を酢酸エチル(300mL)により希釈し、水(200mL×2)により洗浄した。有機相を濃縮すると、粗生成物が茶色油状物として得られた。粗生成物のカラムクロマトグラフィーにより、19(5.1g、収率=29.9%)が黄色固体として得られた。
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.70g、5.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に懸濁した。塩化オキサリル(1.0mL、11.6mmol)、次いで触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。この溶液を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(10mL)に再溶解した。溶媒を再度除去すると、油状物が残った。この物質をジクロロメタン(5mL)に溶解して、4−アミノ−3−メチルフェノール(0.62g、5.0mmol)およびトリエチルアミン(1.0mL、7.0mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に加えた。この溶液を3時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を水性炭酸水素ナトリウムにより処理した。固体を濾別し、水により洗浄した。高真空下で乾燥すると、20がオフホワイトの固体(1.20g)として得られた。
化合物19(0.38g、1.0mmol)、N−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(0.25g、1.0mmol)および炭酸カリウム(0.41g、3.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁した。この溶液を4時間、90℃に加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を水により希釈した。固体を濾別し、高真空で乾燥した。逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、21がオフホワイトの固体(338mg)として得られた。m/z:587.3[M+H]+。1H NMR: (DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.22 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.33-2.21 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H).
例9の化合物126(36.5g、174.14mmol)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(123.5mL)および炭酸カリウム(239.9g、1738.11mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1500mL)に懸濁し、室温で16時間、撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル(1000mL)および水(1000mL)により希釈した。この水相を酢酸エチル(500mL×2)により抽出し、合わせた有機相を水(1000mL)およびブライン(500mL×6)により洗浄し、Na2SO4で脱水して真空で濃縮すると、22(38.9g、収率=78.1%)が茶色固体として得られた。
22(12.3g、42.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1500mL)溶液に、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(16.6g、129mmol)、炭酸カリウム(29.7g、215.2mmol)およびヨウ化ナトリウム(9.7g、64.92mmol)を加え、N2下、70℃で16時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(2L)を加えた。酢酸エチルにより抽出した後、合わせた有機相を水(500mL×2)、ブライン(300ml×6)により洗浄し、Na2SO4で脱水した。この溶液を真空で濃縮すると、茶色固体が得られた。この茶色固体をヘキサン/酢酸エチル(200mL/4mL)の混合物中で2時間、撹拌して濾過し、乾燥すると23(13.7g、収率=84.6%)が薄茶色固体として得られた。
23(5.3g、14mmol)のDMA(30mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(4.7g、42mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール・HCl(3.1g、16.8mmol)を加えた。N2下、この溶液を98℃で一晩、撹拌した。反応が完結すると、室温まで冷却し、氷水(100mL)に注ぎ入れた。この溶液を酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×5)により洗浄し、Na2SO4で脱水して濃縮すると、茶色固体が得られた。粗生成物をゲル−シリカ(メタノール:ジクロロメタン=1:20)により精製すると、24(4.4g、収率=64.7%)が茶色固体として得られた。
トリホスゲン(11.2g、40.5mmol)のトルエン(80mL)溶液に、0℃でトルエン(70mL)に溶解した2−フルオロ−5−メチルアニリン(4.6g、36.8mmol)およびトリエチルアミン(7.4g、73.6mmol)の混合物を滴下して加えた。次に、この反応物を室温で3時間、次に80℃で2時間、撹拌した。トルエンを濃縮により除去した。得られた残留物に、トルエン(80mL)中の24(4.4g、9.1mmol)を加え、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、氷水(100mL)に注ぎ入れ、2時間撹拌した。固体を濾過して水(30mL×3)および酢酸エチル(30mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮すると、25(2.9g、収率=50.2%)がオフホワイトの固体として得られた。m/z 635.4 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.94 (4H, bs); 2.16 (2H, bs); 2.43 (9H, m); 4.01 (3H, s); 4.22 (2H, t); 4.43 (4H, s); 6.48 (1H, d); 6.85 (1H, m); 6.95 (1H, dd); 7.12 (1H, dd); 7.22 (1H, d); 7.34 (1H, s); 7.45 (4H, m); 7.89 (1H, m); 8.30 (1H, d); 8.50 (1H, d).
4−アミノ−3−クロロフェノールHCl(828mg、4.6mmol)および水素化ナトリウム(鉱物油中に60%分散、368mg、9.2mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にN2を吹き付けた。炭酸カリウム(1.27g、9.2mmol)、次いで7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシ−キノリン(932mg、3.12mmol)を加えた。この反応物を100℃で17時間、撹拌し、次に室温まで冷却し、溶媒を回転式蒸発器により除去した。粗製残留物を水に懸濁し、酢酸エチル(100mL×4)により抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水して濾過し、溶媒を蒸発させた。最終生成物を水から沈殿させて、濾過し、高真空下で乾燥すると、1.37g(3.37mmol、収率=93%)の26が紫色固体として得られた。
26(712mg、1.75mmol)およびトリエチルアミン(978μL、7.01mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%、1.27mL、1.93mmol)を滴下して加え、この反応物を30分間、次に室温で30分間、撹拌した。3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(516mg、5.26mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴下して加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により除去し、粗製物をジエチルエーテル(50mL)により共蒸発させた。生成物をジエチルエーテルから沈殿させて、濾過し、次に飽和水性炭酸水素ナトリウムに懸濁し、濾過した。この生成物を高真空下で乾燥すると、937mg(1.75mmol、収率=99%)の27が、チョコレートブラウン色粉末として得られた。
化合物27(806mg、1.52mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、100mLをParr容器に投入した。水酸化パラジウム(200mg、50%質量)を加え、この反応を50psiのH2下で撹拌した。2時間後に反応を停止し、スラリーをセライトにより濾過した。濾液を蒸発させて、次にジクロロメタン(50mL)およびジエチルエーテル(50mL)とそれぞれ共蒸発させた。生成物を10:1ヘキサン/ジクロロメタンから沈殿させ、濾過して高真空下、乾燥した。残存出発原料を用いて手順を繰り返した後、625mg(1.42mmol、収率=93%)の28が銅茶色固体として単離された。
化合物28(310mg、0.7mmol)および炭酸カリウム(292mg、2.11mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁した。1−ブロモ−3−クロロプロパン(208μL、2.11mmol)を滴下して加え、この反応物を50℃で2時間、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により除去し、粗製残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機物を分離し、MgSO4で脱水して濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物である残留物をシリカプラグに担持し、まずジクロロメタン(60mL)、次いで20%メタノール/酢酸エチル(120mL)により洗浄した。生成物をメタノール/酢酸エチルのフラクションから回収し、溶媒を蒸発させた。29をジクロロメタンにより共蒸発させ、さらに精製することなく次の反応に使用した。
例9の126(3.0g、14.25mmol)およびエチル−4−ブロモブチレート(4.53g、28.49mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、K2CO3(5.90g、42.74mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を水(60mL)により希釈し、酢酸エチル(100mL×2)により抽出した。合わせた有機相を濃縮すると、粗生成物が黄色固体として得られた。粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜2:1)により精製すると、3.7g(収率=80%)の31が黄色固体として得られた。
31(2g、6.16mmol)および4−アミノ−3−クロロフェノール・HCl(1.55g、8.62mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、Cs2CO3(6.02g、18.47mmol)を加えた。この混合物を50℃で2時間、撹拌した。TLCにより、31が消費したことが示された。固体を濾過により除去し、この濾液を真空下で濃縮すると、茶色固体が得られた。この茶色固体を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(50mL×2)により洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をシリカカラム(ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製すると、1.7g(収率=63.9%)の32が紫色固体として得られた。
32(6.00g、13.89mmol)および10(6.00g、粗製)のジクロロメタン(200mL)溶液を室温で4時間、撹拌した。この反応混合物を水(100mL×2)により洗浄した。有機層を真空下で濃縮すると残留物が得られ、これをシリカカラム(ジクロロメタンからジクロロメタン:メタノール=25:1)により精製すると、6.50g(収率=84.2%)の33が紫色固体として得られた。
33(8.60g、15.47mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液に、LiOH水溶液(1.0N、77.34mL)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固すると、9.6gの粗生成物34が茶色固体として得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
34(400mg、0.76mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(204mg、1.52mmol)、12(144mg、1.14mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(293mg、2.27mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(290mg、1.52mmol)を逐次加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れると、灰色固体が沈殿した。この固体を濾過により採集した。この固体をシリカカラム(ジクロロメタンからジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製すると、ピンク色の固体が得られた。このピンク色固体をジクロロメタン:メタノール(5:1)5mLに溶解した。ジクロロメタンを真空下で除去し、ピンク色の固体をメタノールから沈殿させた。このピンク色固体を濾過により採集すると、200mgの35(収率=41.4%)が得られた。m/z 637.4 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.72 (4H, m); 2.28 (2H, t); 2.42 (3H, s); 2.60 (2H, t); 4.04 (3H, s); 4.27 (2H, t); 4.29 (4H, q); 6.01 (1H, s); 7.18 (1H, dd); 7.34 (2H, s); 7.50 (1H, s); 8.40 (1H, d); 8.62 (2H, s)
トルエン(15mL)中の32(900mg、2.08mmol)および10(900mg、粗製物)の混合物を70℃で3時間、撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をジクロロメタン(50mL)により希釈し、水(50mL×2)により洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1〜10:1)により精製すると、1.15g(収率=94.7%)の36が紫色固体として得られた。
36(1.15g、1.97mmol)のテトラヒドロフラン(55mL)溶液に、LiOH水溶液(1N、13.31mL)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応溶液を濃縮乾固すると、9.6gの粗生成物37が茶色固体として得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
37(1.20g、2.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(580mg、4.32mmol)、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(410mg、3.24mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(840mg、6.49mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(830mg、4.32mmol)を逐次加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に水(100mL)に注ぎ入れた。灰色の固体が沈殿し、濾過により採集した。この固体をシリカカラム(ジクロロメタン〜ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製すると、1.07g(収率=74.5%)の38がピンク色の固体として得られた。m/z 664.4 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.83 (4H, dt); 2.10 (2H, m); 2.29 (3H, s); 2.61 (2H, t); 3.42 (2H, t); 3.54 (2H, t); 4.03 (3H, s); 4.27 (2H, t); 4.45 (4H, q); 6.85 (1H, m); 6.95 (1H, m); 6.99 (1H, s); 7.17 (1H, dd); 7.29 (2H, d); 7.36 (1H, s); 7.50 (1H, s); 7.89 (1H, m); 8.32 (1H, d); 8.62 (1H, s).
78mg(0.12mmol)の43Aを白色固体として単離した。m/z 663.3 [M]. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.85 (4H, m); 2.28 (2H, m); 2.35 (3H, s); 3.42 (2H, t); 3.54 (2H, t); 4.02 (3H, s); 4.25 (2H, t); 4.45 (4H, q); 6.48 (1H, d); 6.86 (1H, m); 6.99 (1H, dd); 7.08 (1H, s); 7.13 (1H, dd); 7.21 (1H, d); 7.31 (1H, s); 7.43 (1H, s); 7.50 (1H, s); 7.89 (1H, m); 8.30 (1H, d); 8.49 (1H, d).19mgの43Bが白色固体として得られた。m/z 629.3 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.85 (4H, dt); 2.28 (5H, m); 2.58 (2H, t); 3.41 (2H, t); 3.53 (2H, t); 4.00 (3H, s); 4.21 (2H, m); 4.44 (4H, q); 6.34 (1H, d); 6.74 (1H, m); 6.86 (1H, t); 6.99 (2H, d); 7.44 (1H, s); 7.51 (3H, m); 7.91 (1H, d); 8.42 (1H, d).
3−オキセタノール(21.0g、283.80mmol)および3−(フェニルメトキシ)−1−プロパノール(65g、283.80mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、NaI(8.51g、56.76mmol)およびNaH(29.3g、709.50mmol、鉱物油中60%)を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、水(200mL)、次いで6N HCl(200mL)によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル(300mL×2)により抽出し、合わせた有機相を真空で濃縮すると、粗生成物が茶色油状物として得られた。粗生成物をシリカカラム(石油エーテル:酢酸エチル=25:1〜10:1)により精製すると、30g(収率=47.6%)の44が無色油状物として得られた。
44(30.0g、135.14mmol)のエタノール(400mL)溶液に、Pd/C(3.0g)を加え、次に、この混合物をH2(1atm)下、室温で48時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドにより濾過し、固体を除去した。この濾液を減圧下で濃縮すると、16g(収率=89.7%)の45が無色油状物として得られた。
45(30.0g、142.45mmol)、例9の化合物126(22.56g、170.94mmol)、およびトリフェニルホスフィン(74.64g、284.90mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(800mL)溶液に、乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(57.55g、284.90mmol)を0℃で滴下して加えた。添加後、この反応混合物の温度を室温まで上昇し、3時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物を酢酸エチル(1.0L)により希釈し、水(500mL×2)により洗浄した。有機相を濃縮すると、粗生成物が茶色残留物として得られた。この粗生成物をシリカカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製すると、48.9g(収率=105.7%)の46が薄黄色固体として得られた(この生成物は、トリフェニルホスフィンオキサイドを含有しており、さらに精製することなく次のステップに直接使用した)。
テトラヒドロフラン(500ml)中の46(48.90g、150.55mmol)、7(13.55g、75.28mmol)、およびCs2CO3(49.05g、150.55mmol)の混合物を50℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(500mL)により希釈し、水(500mL×2)およびブライン(500mL)により連続して洗浄した。有機層をNa2SO4により乾燥して、濃縮乾固した。残留物をシリカカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:2)により精製すると、25.2g(収率=38.8%)の47が茶色固体として得られた。
トルエン(100mL)中の47(9g、20.84mmol)および10(9g、粗製物)の混合物を70℃で3時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタン(200mL)により希釈し、水(100mL×2)により洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1〜10:1)により精製すると、6gの固体が得られた。この固体をトルエン(20mL)により洗浄すると、5.1g(収率=42%)の48がオフホワイトの固体として得られた。m/z 583.3 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.18 (2H, m); 2.30 (3H, s); 3.59 (2H, t); 4.04 (3H, s); 4.30 (2H, t); 4.59 (3H, m); 4.79 (2H, t); 6.77 (1H, m); 6.88 (1H, m); 7.18 (1H, dd); 7.26 (1H, s); 7.35 (1H, s); 7.52 (1H, s); 7.60 (2H, d); 7.93 (1H, d); 8.31 (1H, d); 8.63 (1H, s).
例15の化合物40A(230mg、0.50mmol)、例16において45に関する方法に従って調製した2−(オキセタン−3−イルオキシ)エタノール(112mg、0.85mmol)、およびトリフェニルホスフィン(224mg、0.85mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(174mg、0.86mmol)の溶液を加えた。添加後、この反応混合物の温度を室温まで上昇し、8時間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を炭酸水素ナトリウムと10%メタノールを含むジクロロメタンとの間に分配した。この有機溶液を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカのパッドに適用した。このパッドをジクロロメタン、酢酸エチル、5%メタノールを含む酢酸エチル、および10%メタノールを含む酢酸エチルにより溶出した。生成物を含有するフラクション(10%メタノールを含む酢酸エチル中、Rf=0.5)を合わせて蒸発させると、黄色油状物が残った。最終精製は、分取LCにより達成した。36mg(0.07mmol、収率=13%)の50が白色固体として単離された。m/z 583.2 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.21 (2H, m); 2.35 (3H, s); 3.60 (2H, t); 4.02 (3H, s); 4.32 (2H, t); 4.61 (3H, m); 4.77 (2H, t); 6.50 (1H, d); 6.88 (2H, m); 7.00 (1H, dd); 7.15 (2H, m); 7.25 (1H, d); 7.47 (1H, s); 7.50 (1H, s); 7.86 (1H, d); 8.30 (1H, d); 8.51 (1H, d).
NaH(鉱物油中60%分散物3.6g、90mmol)、炭酸カリウム(12.42g、90mmol)、および4−アミノ−3−クロロフェノール・HCl(8g、44mmol)を逐次添加している間、4−クロロ−6、7−ジメトキシキナゾリン(7.23g、30mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(72mL)溶液にN2を吹き付けた。反応を100℃まで加熱し、2時間、撹拌した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を回転式蒸留器により蒸発させた。残存している残留物をジクロロメタン(50mL)により共蒸発させて、残存した固い表面を水に懸濁し、音波照射して濾過した。生成物を高真空下で乾燥すると、5.88g(17.76mmol、収率=59%)の紫色粉末51が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
51(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(168μL、1.21mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を218μL、0.33mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。2−(モルホリン−4−イルメチル)アニリン(175mg、0.91mmol)を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルエーテル(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルエーテルから沈殿させて、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、86mg(0.16mmol、収率=52%)の52が淡いピンク色固体として得られた。m/z 550.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (4H, s); 3.54 (2H, s); 3.58 (4H, s); 3.98 (6H, d); 7.01 (1H, t); 7.25 (2H, t); 7.32 (1H, dd); 7.40 (1H, s); 7.56 (1H, s); 7.58 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.97 (1H, d); 8.58 (1H, s); 8.75 (1H, s); 9.09 (1H, s).
51(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(168μL、1.21mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を218μL、0.33mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。4−(モルホリン−4−イルメチル)アニリン(175mg、0.91mmol)を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルエーテル(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルエーテルから沈殿させて、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、25mg(0.05mmol、収率=15%)の53が淡いピンク色固体として得られた。m/z 550.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ (4H, s); 3.40 (2H, s); 3.57 (4H, s); 3.98 (6H, d); 7.23 (2H, d); 7.29 (1H, dd); 7.40 (1H, s); 7.43 (2H, d); 7.55 (1H, m); 8.22 (1H, d); 8.36 (1H, s); 8.57 (1H, s); 9.40 (1H, s).
51(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(168μL、1.21mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を218μL、0.33mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。2−[(4−ピペラジン−1−イル)メチル]アニリン(187mg、0.91mmol)を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルエーテル(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルエーテルから沈殿させて、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、52mg(0.09mmol、収率=31%)の54が薄茶色固体として得られた。m/z 563.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 2.50 (11H, m); 3.59 (2H, s); 3.98 (6H, d); 7.03 (1H, t); 7.27 (1H, t); 7.31 (1H, dd); 7.55 (1H, s); 7.58 (1H, d); 7.86 (1H, d); 8.00 (1H, d); 8.58 (1H, s); 8.80 (1H, s); 9.03 (1H, s).
51(300mg、0.91mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(505μL、3.63mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を661μL、1.00mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。4−[(4−ピペラジン−1−イル)メチル]アニリン(557mg、2.72mmol)を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルエーテル(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルエーテルから沈殿させて、次に、10%メタノール/ジクロロメタンに溶解した。有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、MgSO4で脱水して濾過した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させて、生成物を高真空下で乾燥すると、311mg(0.55mmol、収率=61%)の55が黄褐色固体として得られた。m/z 563.2 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.30 (3H, s); 2.48 (8H, bs); 3.49 (2H, t); 4.07 (6H, d); 6.79 (1H, s); 7.13 (1H, s); 7.20 (1H, dd); 7.31 (1H, d); 7.33 (1H, s); 7.34 (3H, s); 7.52 (1H, s); 8.35 (1H, d); 8.63 (1H, s).
51(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(168μL、1.21mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を218μL、0.33mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニルアミン二塩酸塩(243mg、0.91mmol)およびトリエチルアミン(254μL、1.82mmol)のジクロロメタン溶液を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルエーテル(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルエーテルから沈殿させ、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、39mg(0.07mmol、収率=24%)の56が、黄褐色固体として得られた。m/z 552.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.88 (2H, m); 2.27 (6H, s); 3.98 (8H, m); 6.89 (2H, d); 7.29 (1H, dd); 7.38 (3H, m); 8.22 (1H, d); 8.31 (1H, s); 8.57 (1H, s); 9.28 (1H, s).
51(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(168μL、1.21mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を218μL、0.33mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。2−[(3−アミノベンジル)(メチル)アミノ]エタノール二塩酸塩(230mg、0.91mmol)およびトリエチルアミン(254μL、1.82mmol)のジクロロメタン溶液を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルエーテル(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルエーテルから沈殿させ、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、84mg(0.16mmol、収率=52%)の57が、薄茶色固体として得られた。m/z 538.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3.57 (4H, s); 3.96 (8H, m); 6.98 (1H, m); 7.29 (2H, m); 7.40 (2H, m); 7.56 (2H, s); 8.22 (1H, d); 8.39 (1H, s); 8.58 (1H, s); 9.50 (1H, s)
51(100mg、0.3mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(168μL、1.21mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を218μL、0.33mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。5−クロロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アニリン(218mg、0.91mmol)を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルアミン(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルアミンから沈殿させて、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、22mg(0.04mmol、収率=12%)の58が薄茶色固体として得られた。m/z 597.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 1.04 (3H, t); 2.42 (2H, d); 2.53 (2H, s); 2.61 (3H, s); 2.82 (4H, s); 3.98 (6H, d); 7.03 (1H, d); 7.17 (1H, d); 7.32 (1H, d); 7.40 (1H, s); 7.57 (1H, d); 8.00 (1H, dd); 8.58 (1H, s); 9.24 (1H, s).
51(200mg、0.6mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(335μL、2.4mmol)を加え、−78℃に冷却した。ホスゲン(トルエン中15%溶液を436μL、0.66mmol)を滴下して加え、この反応物を−78℃で30分間、次に室温で30分間、撹拌した。N2、N2−ジメチルキノリン−2,6−ジアミン(339mg、1.8mmol)を加え、この反応物を一晩、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、次に、ジエチルエーテル(20mL)により共蒸発させた。粗製固体をジエチルエーテルから沈殿させて、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、82mg(0.15mmol、収率=25%)の59が暗緑色固体として得られた。m/z 545.2 [M]. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 3.14 (6H, s); 3.98 (6H, d); 7.06 (1H, d); 7.31 (1H, d); 7.40 (1H, s); 7.54 (3H, d); 7.91 (1H, s); 7.96 (1H, d); 8.25 (1H, d); 8.58 (1H, s).
標的としてDNAタグ付き血管内皮増殖受容体2(VEGFR2)を使用する、化合物が固定化アデノシン三リン酸(ATP)部位指向性リガンドの結合に競合する能力を測定するために、競合結合アッセイ(DISCOVERX KINOMESCAN(商標))を使用した。試験化合物が固定化リガンドと競合する能力は、DNAタグの定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を使用して測定した(Fabian, M.A. et al., 23 Nature Biotechnology 329-336 (2005); Karaman, M.W. et al., 26 Nature Biotechnology 127-132 (2008))。
上の例に従って合成した本発明のいくつかの化合物を粘液浸透性粒子(MPP)として製剤化した。具体的には、PLURONIC F127(F127)が、1)数百ナノメートルまで粒子サイズが低下するのを補助するかどうか、および2)粘液構成物との粒子の相互作用を最小化し粘液への接着を防止する粘液不活性コーティング剤(mucoinert coating)により生成するナノ粒子の表面を物理的(非共有結合性)にコーティングするかどうかを決定するために、F127の存在下で、化合物9、25、12、49、48、35、38、55、15および16をそれぞれミル粉砕した。
化合物9、25および12のMPP製剤の局所注入により、眼の奥が薬物曝露されることを実証するために、例28に従ってMPPとして製剤化したこれらの化合物の薬物動態(PK)検討を行った。典型的な検討設計を表5に示す。ダッチベルテッドウサギをこれらの検討に使用した。
ドレイズ眼刺激評価もこれらの検討中に行い、製剤のいずれに関しても刺激は見られなかった。
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、そうではないことが示されるかまたは文脈から明らかでない限り、1つまたは複数を意味することができる。群の1つまたは複数の項目間に「または」を含む請求項または説明は、そうではないことが示されるかまたは文脈から明らかでない限り、群の項目の1つ、複数またはすべてが所定の生成物または方法に存在する、用いられているまたは別の状態で関連している場合には、充足されるとみなされる。本発明は、群の正確に1つの項目が所定の生成物または方法に存在する、用いられているまたは別の状態で関連している実施形態を含む。本発明は、群項目の複数またはすべてが所定の生成物または方法に存在する、用いられているまたは別の状態で関連している実施形態を含む。
Claims (65)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1は、水素または置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R2は、ヘテロシクリルであり、
Xは、結合、−O−または−C(=O)−であり、
R3は、出現ごとに、独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、およびOHからなる群から選択され、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいキノリルであり、
mは、独立して0、1、2、3または4であり、
nは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である) - 請求項1から48のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 眼への送達に適する、請求項49に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1から48のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項49または50に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療する方法。
- 疾患が増殖性疾患である、請求項51に記載の方法。
- 疾患ががんである、請求項52に記載の方法。
- 疾患が眼疾患である、請求項51に記載の方法。
- 眼疾患が網膜症である、請求項54に記載の方法。
- 眼疾患が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項54に記載の方法。
- 眼疾患が緑内障である、請求項54に記載の方法。
- 治療上有効量の請求項1から48のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項49または50に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、成長因子シグナル伝達を阻害する方法。
- 前記化合物または前記組成物が局所投与される、請求項51から58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または前記組成物が経口投与される、請求項51から58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または前記組成物が眼に投与される、請求項51から58のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞を、有効量の請求項1から48のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項49または50に記載の医薬組成物と接触させることを含む、成長因子シグナル伝達を阻害する方法。
- 前記細胞がin vitroで存在する、請求項62に記載の方法。
- 請求項1から48のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項49または50に記載の医薬組成物、および、その使用説明書を含む、キット。
- 式(VI)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1は、水素または置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R2は、ヘテロシクリルであり、
Xは、結合、−O−または−C(=O)−であり、
R3は、出現ごとに、独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、およびOHからなる群から選択され、
Yは、CHまたはNであり、
Zは、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいキノリルであり、
mは、独立して0、1、2、3または4であり、
nは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
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