JP2014523901A5

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Publication number: JP2014523901A5
Application number: JP2014519057A
Authority: JP
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2015-08-20
Anticipated expiration: 2032-06-29

Description

本発明の化合物が名付けられ、本明細書に言及される方法を明示する目的のため、式：
を有する化合物は、化学名５，５，１１−トリオキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸ベンジルアミドを有する。

例による態様は、式（ＩＩＩ）を有する化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩形態を含む：
式中、Ｒ^ｙの非限定の例は、表４において以下に定義される。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（Ａ、０．５０６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（Ｂ、０．１８０６ｇ、０．００２１２ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．１ｍＬ、０．００６３６ｍｏｌ）を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗成生物をシリカゲルクロマトグラフィー（（１０％ＡｃＯＨを含むＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、５−シクロペンチルスルファモイル−２−フルオロ−安息香酸（Ｃ、０．５５ｇ、９０％）を与えた。真空下にて一晩乾燥させたのち、ＳＯＣｌ_２（５ｍＬ）中のＣ（０．４８ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を８０℃にて３時間加熱し、この後、ＳＯＣｌ_２を蒸発させ、残渣を一晩乾燥した。残渣を次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、３，４−ジフルオロフェニルアミン（Ｄ、０．２１６ｇ、０．００１６７ｍｏｌ）を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）が続いた。混合物を７０℃まで一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、その後に酢酸エチル抽出を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製後、０．３ｇ（４５％）の５−シクロペンチルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド（ＤＶＲ−５６）を得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（Ａ、０．５０６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブチルアミン（Ｅ、０．１５５ｇ、０．００２１２ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、０．００６３６ｍｏｌ）を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗成生物をシリカゲルクロマトグラフィー（（１０％ＡｃＯＨを含むＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、５−ｓｅｃ−ブチルスルファモイル−２−フルオロ−安息香酸（Ｆ、０．５６ｇ、９６％）を与えた。真空下にて一晩乾燥させたのち、ＳＯＣｌ_２（５ｍＬ）中のＦ（０．５６ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を８０℃にて３時間加熱し、この後、ＳＯＣｌ_２を蒸発させ、残渣を一晩乾燥した。残渣を次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、３，４−ジフルオロフェニルアミン（Ｄ、０．２６ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）が続いた。混合物を７０℃まで一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、その後に酢酸エチル抽出を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製後、０．４５ｇ（５７％）の５−ｓｅｃ−ブチルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド（ＤＶＲ−２３）を得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（Ａ、０．５０８ｇ、０．００２１ｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（Ｇ、０．２１１ｇ、０．００２１２ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、０．００６３６ｍｏｌ）を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗成生物をシリカゲルクロマトグラフィー（（１０％ＡｃＯＨを含むＭｅＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、５−シクロヘキシルスルファモイル−２−フルオロ−安息香酸（Ｈ、０．６ｇ、９５％）を与えた。真空下にて一晩乾燥させたのち、ＳＯＣｌ_２（５ｍＬ）中のＨ（０．２２ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を８０℃にて２時間加熱し、この後、ＳＯＣｌ_２を蒸発させ、残渣を一晩乾燥した。残渣を次にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、３，４−ジフルオロフェニルアミン（Ｄ、９５ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）が続いた。混合物を７０℃まで一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、その後に酢酸エチル抽出を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製後、０．１９２ｇ（６３％）の５−シクロヘキシルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド（ＤＶＲ−４５）を得た。

配合物

本明細書において記載される化合物は経皮的に、すなわち体の表面および上皮および粘膜組織を含む肉体の管の内壁を越えて投与され得る。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および座薬（経直腸的および経膣的）中の薬学的に許容可能な塩、水和物またはエステルを含む本教示の化合物を用いて行われ得る。

本発明にかかる化合物の非限定の例は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種または２種以上の本発明にかかるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤および１種または２種以上の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種または２種以上の本発明にかかるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤および１種または２種以上の賦形剤；約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種または２種以上の本発明にかかるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤および１種または２種以上の賦形剤を含む。

手順

Claims

少なくとも１種の式（Ｉ）：
式中、
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、水素、メチル、トリフルオロメチル、フッ素および塩素からなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、フッ素および塩素からなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、水素および塩素からなる群から選択され；
Ｒ^７は、水素、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択され；
Ｒ^９は、水素、メチル、フッ素および塩素からなる群から選択され；
Ｒ^ｘは、ＮＨ_２,
からなる群から選択される；
を有する化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体または薬学的に許容可能な塩形態を含み、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染および関連疾患の処置のための組成物。
少なくとも１種の化合物が、
２−クロロ−５−スルファモイル−Ｎ−３−メチルフェニル−ベンズアミド；
４−フルオロ−３−スルファモイル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−フルオロ−３−スルファモイル−ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−３−スルファモイル−ベンズアミド；
５−ｓｅｃ−ブチルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
５−シクロヘプチルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−３−（２−メチル−シクロヘキシルスルファモイル）−ベンズアミド；
３−シクロペンチルスルファモイル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
５−シクロペンチルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
５−シクロペンチルスルファモイル−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
５−シクロペンチルスルファモイル−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
３−シクロペンチルスルファモイル−４−フルオロ−Ｎ−３−メチルフェニル−ベンズアミド；
５−シクロペンチルスルファモイル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
３−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−５−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−フルオロ−５−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；
４−フルオロ−３−［（フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−Ｎ−３−メチルフェニル−ベンズアミド；
５−［（４−クロロ−３−フェニルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−フェニル−３−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）−スルファモイル］−ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−５−フェネチルスルファモイル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−５−フェネチルスルファモイル−ベンズアミド；
５−ベンジルスルファモイル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
５−ベンジルスルファモイル−２−クロロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−２−フルオロ-ベンズアミド；
５−（２−クロロ−ベンジルスルファモイル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
３−（２−クロロ−ベンジルスルファモイル）−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−３−メチルフェニル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−２−メチルフェニルスルファモイル−ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−３−ｍ−トリルスルファモイル−ベンズアミド；
Ｎ−フェニル−３−ｏ−トリルスルファモイル−ベンズアミド；
３−（ベンジル−エチル−スルファモイル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−フェニル−３−（チオモルホリン４−スルホニル）−ベンズアミド；
からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の組成物。
少なくとも１種の式（ＩＩ）：
式中、
Ｒ^ｘは、
からなる群から選択される；
を有する化合物、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたは複合体を含み、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染および関連疾患の処置のための組成物。
少なくとも１種の化合物が、
５−ジエチルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
５−アリルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ジプロピルスルファモイル−２−フルオロ−ベンズアミド；
５−（アゼパン−１−スルホニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
５−シクロヘキシルスルファモイル−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
およびこれらの薬学的に許容可能な形態からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の組成物。
少なくとも１種の式（ＩＩＩ）：
式中、
Ｒ^１０は、水素、メチル、塩素および臭素からなる群から選択され；
Ｒ^ｙは、
からなる群から選択される；
を有する化合物、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたは複合体を含み、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染および関連疾患の処置のための組成物。
少なくとも１種の化合物が、
３−（アゼパン−１−スルホニル）−Ｎ−ベンジル−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−（４−メチル−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−３−ベンジルスルファモイル−４−メチル−ベンズアミド；
３−（３−ベンジルカルバモイル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸；
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−３−ジエチルスルファモイル−ベンズアミド；
およびこれらの薬学的に許容可能な形態からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５に記載の組成物。
式（ＩＶ）：
を有する化合物；
３−ジエチルスルファモイル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−ジエチルスルファモイル−Ｎ−ｍ−トリル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−ジエチルスルファモイル−ベンズアミド；
５−シクロヘプチルスルファモイル−２−フルオロ−Ｎ−ｐ−トリル−ベンズアミド；
２−ブロモ−５−シクロヘキシルスルファモイル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド；
３−シクロヘキシルスルファモイル−４−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−５−（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルスルファモイル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
５−（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチルスルファモイル）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
２−フルオロ−５−（４−フルオロ−フェニルスルファモイル）−Ｎ−３−メチルフェニル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−（３−フルオロ−フェニルスルファモイル）−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−フェニル−３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンズアミド；
これらの水和物、溶媒和物、プロドラッグ、複合体および薬学的に許容可能な塩形態、からなる群から選択される少なくとも１種を含み、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染および関連疾患の処置のための組成物。