JP2014522413A5

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Publication number: JP2014522413A5
Application number: JP2014514905A
Authority: JP
Filing date: 2012-06-08
Publication date: 2015-07-23
Anticipated expiration: 2032-06-08

Description

ジメチルフマラートを含む医薬組成物であって、ジメチルフマラートの粒径は約２０μｍから約２５０μｍの範囲である、医薬組成物。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
以下を含むジメチルフマラートの調製方法：
（ａ）フマル酸、および
（ｂ）メタノールを、
（ｃ）硫酸の存在下、
反応混合物中で反応させて、低レベルのジメチルスルファートを含む生成物混合物を得ること。
（項目２）
ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満である、項目１に記載の方法。
（項目３）
ジメチルスルファートのレベルが３．０ｐｐｍ未満である、項目１に記載の方法。
（項目４）
ジメチルスルファートのレベルが２．０ｐｐｍ未満である、項目１に記載の方法。
（項目５）
ジメチルスルファートのレベルが１．０ｐｐｍ未満である、項目１に記載の方法。
（項目６）
さらに、前記ジメチルフマラートの粒径を小さくさせることを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記ジメチルフマラートの小さくさせた粒径が約２０μｍから約２５０μｍの範囲である、項目６に記載の方法。
（項目８）
結晶形Ｉであるジメチルフマラートの調製方法であって、該結晶形は、およそ１０．９６および２２．０１の２θ度で表されるピークを特徴とし、該方法は、
（ａ）フマル酸、および
（ｂ）メタノールを
（ｃ）硫酸の存在下で、
反応混合物中で反応させて、低レベルのジメチルスルファートを含む生成物混合物を得ることを含む、方法。
（項目９）
前記結晶形はさらに、およそ２４．０７、２４．１１、２４．１７、および２７．３９の２θ度で表されるピークを特徴とする、項目８に記載の方法。
（項目１０）
ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
ジメチルスルファートのレベルが３．０ｐｐｍ未満である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
ジメチルスルファートのレベルが２．０ｐｐｍ未満である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
ジメチルスルファートのレベルが１．０ｐｐｍ未満である、項目８に記載の方法。
（項目１４）
さらに、有機溶媒を使用してジメチルフマラートを再結晶化することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１５）
前記有機溶媒が、アセトン、アニソール、ベンジルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、クメン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチルアセタート、エタノール、エチレングリコール、エチルホルマート、水、ヘプタン、イソブチルアセタート、イソプロピルエーテル、イソプロピルアセタート、イソオクタン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、メタノール、メチルアセタート、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、ニトロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、１−オクタノール、イソペンタノール、プロピルアセタート、１−プロパノール、２−プロパノール、ピリジン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン、トリフルオロトルエン、トルエン、ｐ−キシレン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
項目１に記載の方法にしたがって生成されるジメチルフマラート。
（項目１７）
項目８に記載の方法にしたがって生成されるジメチルフマラートの結晶形Ｉ。
（項目１８）
ジメチルフマラートの粒径が約２０μｍ〜約２５０μｍの範囲であるジメチルフマラートを含む、医薬組成物。

Claims

以下を含むジメチルフマラートの調製方法：
（ａ）フマル酸、および
（ｂ）メタノールを、
硫酸の存在下、フマル酸１ｋｇあたり約５．７〜約８．６リットルのメタノールというメタノールのフマル酸に対する比率で、反応混合物中で反応させて、ジメチルフマラートおよび低レベルのジメチルスルファートを含む生成物混合物を得ることであって、ここで、ジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満である、方法。
ジメチルスルファートのレベルが３．０ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の方法。
ジメチルスルファートのレベルが２．０ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の方法。
ジメチルスルファートのレベルが１．０ｐｐｍ未満である、請求項１に記載の方法。
フマル酸：スルホン酸の比率が、約１：０．０１〜約１：０．５０の範囲にある、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
前記反応させることが、約３．０〜約４８時間にわたる、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
前記反応させることが、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
前記反応混合物が、約２．０％〜約５．０％の水をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
フマル酸：硫酸のモル当量の比率が、約１：０．０１〜約１：０．５０の範囲にあり、
前記反応混合物は、約２．０％〜約５．０％の水をさらに含み、
前記反応させることが、約３．０〜約４８時間にわたり、そして
前記反応させることが、約６０℃〜約７０℃の温度で行われる、
請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
さらに、前記ジメチルフマラートの粒径を小さくさせることを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
前記ジメチルフマラートの小さくさせた粒径が約２０μｍから約２５０μｍの範囲である、請求項１０に記載の方法。
請求項１〜１１のいずれかに記載の方法にしたがって生成される、ジメチルフマラートと低レベルのジメチルスルファートとを含む生成物混合物であって、ここでジメチルスルファートのレベルが４．０ｐｐｍ未満である、生成物混合物。
ジメチルスルファートのレベルが３．０ｐｐｍ未満である、請求項１２に記載の生成物混合物。
ジメチルスルファートのレベルが２．０ｐｐｍ未満である、請求項１２に記載の生成物混合物。
ジメチルスルファートのレベルが１．０ｐｐｍ未満である、請求項１２に記載の生成物混合物。
前記ジメチルフマラートがジメチルフマラートの結晶形Ｉである、請求項１２に記載の生成物混合物。
請求項１に記載の方法にしたがって生成されるジメチルフマラートの結晶形Ｉ。
ジメチルフマラートの粒径が約２０μｍ〜約２５０μｍの範囲であるジメチルフマラートを含む、医薬組成物。