JP2010504087A - プロテアーゼ耐性のインスリンアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
多くのペプチド及び多くのタンパク質が臨床的に有効であることが証明されており、投与が簡単で、レシピエントにとって許容可能ならば、より広く使用されるであろうから、このことは残念なことである。
しかしながら、経口経路による投与は、患者のコンプライアンス、安全性及び簡便性にとって有利である。
本発明のさらなる実施態様では、親インスリン分子に対して、少なくとも2のアミノ酸が置換及び/又は欠失しているインスリンアナログが提供される。
本発明のさらなる実施態様では、親インスリンに対して、少なくとも2の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で置換されており、該置換が、親インスリンの2以上のプロテアーゼ切断部位の内部又はこれに近接して存在しているインスリンアナログであって、場合によっては一又は複数の付加的な変異をさらに含むインスリンアナログが提供される。
さらに本発明は、請求項記載のインスリンアナログのプレプロペプチドをコードする核酸配列に関する。さらなる実施態様では、本発明は、かかる核酸配列を有するベクター、及びかかる核酸配列又はベクターを含む宿主細胞に関する。
本発明のインスリンアナログを得るための方法及び医薬としてのそれらの使用も提供される。
インスリンにおける2以上のプロテアーゼ部位の内部又はこれに近接した2以上の疎水性アミノ酸を、親水性アミノ酸で置換することにより、親インスリンに対してタンパク質分解的に安定したインスリンアナログが得られることが見出された。
実施態様1. 親インスリンに対して少なくとも2の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で置換されており、該置換が、親インスリンの2以上のプロテアーゼ切断部位の内部又はこれに近接して存在しているインスリンアナログであって、場合によっては一又は複数の付加的な変異をさらに含むインスリンアナログ。
実施態様2. 親インスリンに対して増加した安定性が得られる実施態様1のインスリンアナログ。
実施態様3. インスリンアナログのA鎖が少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含む実施態様1−2のいずれか一のインスリンアナログ。
実施態様4. インスリンアナログが、第1の修飾インスリンアナログのプロテアーゼ部位に、少なくとも一のアミノ酸置換をさらに有し、該少なくとも一のアミノ酸置換が、少なくとも一の疎水性アミノ酸が少なくとも一の親水性アミノ酸で置換されているものである実施態様1−3のいずれか一のインスリンアナログ。
・ A12位のアミノ酸がGlu又はAspであり、及び/又はA13位のアミノ酸がHis、Asn、Glu又はAspであり、及び/又はA14位のアミノ酸がAsn、Gln、Glu、Arg、Asp、Gly又はHisであり、及び/又はA15位のアミノ酸がGlu又はAspであり;及び
・ B24位のアミノ酸がHisであり、B25位のアミノ酸がHisであり、及び/又はB26位のアミノ酸がHis、Gly、Asp又はThrであり、及び/又はB27位のアミノ酸がHis、Glu、Lys、Gly又はArgであり、及び/又はB28位のアミノ酸がHis、Gly又はAspであり;
場合によっては、一又は複数の付加的な変異をさらに含む実施態様1−4のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様7. A14位のアミノ酸がGlu、Asp又はHisであり、B25位のアミノ酸がHisであり、B30位のアミノ酸が欠失している実施態様1−6のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様8. A14位のアミノ酸がGlu、Asp又はHisであり、B25位のアミノ酸がHisである実施態様1−6のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様10. 付加的な変異がdesB30である実施態様1−6又は9のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様11. A14がGluである実施態様1−10のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様13. 親タンパク質に対して、2以上のプロテアーゼ酵素への増加した安定性を示す実施態様1−12のいずれかのインスリンアナログ。
ヒトインスリン;
・ B28位のアミノ酸残基がPro、Asp、Lys、Leu、Val又はAlaであり、B29位のアミノ酸残基がLys又はProであり、場合によってはB30位のアミノ酸残基が欠失しているヒトインスリンのインスリンアナログ;
・ des(B26-B30)ヒトインスリン、des(B27-B30)ヒトインスリン、des(B28-B30)ヒトインスリン、des(B29-B30)ヒトインスリン、des(B27)ヒトインスリン、又はdes(B30)ヒトインスリン;
・ B3位のアミノ酸残基がLysであり、B29位のアミノ酸残基が Glu又はAspであるヒトインスリンのインスリンアナログ;
・ A21位のアミノ酸残基が Glyであり、2つのArg残基でC末端がさらに伸長しているヒトインスリンのインスリンアナログ;
・ B30位のアミノ酸残基がスレオニンメチルエステルで置換されているインスリン誘導体;
・ des(B30)ヒトインスリンのB29位にあるリジンのNε位にテトラデカノイル鎖が結合したインスリン誘導体;
からなる群から選択される実施態様1−13のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様16. 一又は複数の付加的な変異が、A18Gln、A21Gln、A21Gly及びB3Glnからなる群から選択される実施態様15のインスリンアナログ。
XaaA(−2)-XaaA(−1)-XaaA0-Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys- Cys-XaaA8-Ser-Ile-Cys-XaaA12-XaaA13-XaaA14-
XaaA15-Leu-Glu-XaaA18-Tyr-Cys-XaaA21-XaaA22
式(1)(配列番号1)
のA鎖アミノ酸配列、及び次の式2:
XaaB(−2)-XaaB(−1)-XaaB0-XaaB1-XaaB2-XaaB3-XaaB4-His- Leu-Cys-Gly-Ser-XaaB10-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-
XaaB16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-XaaB24-
XaaB25-XaaB26-XaaB27-XaaB28-XaaB29-XaaB30-XaaB31-
XaaB32
式(2)(配列番号2)
のB鎖アミノ酸配列を含み、上記式中、
XaaA(−2)は存在しないか又はGlyであり;
XaaA(−1)は存在しないか又はProであり;
XaaA0は存在しないか又はProであり;
XaaA8は独立して、Thr及びHisから選択され;
XaaA12は独立して、Ser、Asp及びGluから選択され;
XaaA13は独立して、Leu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaA14は独立して、Tyr、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaA15は独立して、Gln、Asp及びGluから選択され;
XaaA18は独立して、Asn、Lys及びGlnから選択され;
XaaA21は独立して、Asn及びGlnから選択され;
XaaA22は存在しないか又はLysであり;
XaaB(−2)は存在しないか又はGlyであり;
XaaB(−1)は存在しないか又はProであり;
XaaB0は存在しないか又はProであり;
XaaB1は存在しないか、又は独立してPhe及びGluから選択され;
XaaB2は存在しないか又はValであり;
XaaB3は存在しないか、又は独立してAsn及びGlnから選択され;
XaaB4は独立して、Gln及びGluから選択され;
XaaB10は独立して、His、Asp、Pro及びGluから選択され;
XaaB16は独立して、Tyr、Asp、Gln、His、Arg及びGluから選択され;
XaaB24は独立して、Phe及びHisから選択され;
XaaB25は独立して、Phe及びHisから選択され;
XaaB26は存在しないか、又は独立してTyr、His、Thr、Gly及びAspから選択され;
XaaB27は存在しないか、又は独立してThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaB28は存在しないか、又は独立してPro、His、Gly及びAspから選択され;
XaaB29は存在しないか、又は独立してLys及びGlnから選択され;
XaaB30は存在しないか又はThrであり;
XaaB31は存在しないか又はLeuであり;
XaaB32は存在しないか又はGluであり;
場合によってはC末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位にあるシステインとB鎖の7位にあるシステインとの間、及びA鎖の20位にあるシステインとB鎖の19位にあるシステインとの間でジスルフィド架橋により結合しており、A鎖の6及び11位にあるシステインがジスルフィド架橋により結合しており;
場合によってはA鎖アミノ酸配列のN末端が、3−7のアミノ酸を含有するアミノ酸配列により、B鎖アミノ酸配列のC末端に結合して、単鎖インスリン分子を形成してよく、場合によってはB鎖のN末端が1−10のアミノ酸で伸長しており;
XaaA8がThrで、XaaA12がSerで、XaaA13がLeuで、XaaA14がTyrであるならば、XaaA15はGlu又はAspであり;及び
XaaB24がPheで、XaaB25がPheで、XaaB26がTyrで、XaaB27がThrで、XaaB28がProであるならば、XaaB29はGlnである、
実施態様1−4又は12-14のいずれかのインスリンアナログ。
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-XaaA8-Ser-Ile-
Cys-XaaA12-XaaA13-XaaA14-XaaA15-Leu-Glu-XaaA18-
Tyr-Cys-XaaA21
式(3)(配列番号3)
のA鎖アミノ酸配列、及び次の式(4):
XaaB1-Val-XaaB3-XaaB4-His-Leu-Cys-GLyser-
XaaB10-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-XaaB16-Leu-Val-
Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-XaaB24-His-XaaB26-XaaB27-
XaaB28-XaaB29-XaaB30
式(4)(配列番号4)
のB鎖アミノ酸配列を含み、上記式中、
XaaA8は独立して、Thr及びHisから選択され;
XaaA12は独立して、Ser、Asp及びGluから選択され;
XaaA13は独立して、Leu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaA14は独立して、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaA15は独立して、Gln、Asp及びGluから選択され;
XaaA18は独立して、Asn、Lys及びGlnから選択され;
XaaA21は独立して、Asn及びGlnから選択され;
XaaB1は独立して、Phe及びGluから選択され;
XaaB3は独立して、Asn及びGlnから選択され;
XaaB4は独立して、Gln及びGluから選択され;
XaaB10は独立して、His、Asp、Pro及びGluから選択され;
XaaB16は独立して、Tyr、Asp、Gln、His、Arg及びGluから選択され;
XaaB24は独立して、Phe及びHisから選択され;
XaaB26は存在しないか、又は独立してTyr、His、Thr、Gly及びAspから選択され;
XaaB27は存在しないか、又は独立してThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaB28は存在しないか、又は独立してPro、His、Gly及びAspから選択され;
XaaB29は存在しないか、又は独立してLys及びGlnから選択され;
XaaB30は存在しないか又はThrであり;
場合によってはC末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位にあるシステインとB鎖の7位にあるシステインとの間、及びA鎖の20位にあるシステインとB鎖の19位にあるシステインとの間でジスルフィド架橋により結合しており、A鎖の6及び11位にあるシステインがジスルフィド架橋により結合している、実施態様1−4又は12-14のいずれかのインスリンアナログ。
XaaA12は独立して、Ser及びGluから選択され;
XaaA13は独立して、Leu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaA14は独立して、Asp、His及びGluから選択され;
XaaA15は独立して、Gln及びGluから選択され;
XaaA18は独立して、Asn、Lys及びGlnから選択され;
XaaA21は独立して、Asn及びGlnから選択され;
XaaB1は独立して、Phe及びGluから選択され;
XaaB3は独立して、Asn及びGlnから選択され;
XaaB4は独立して、Gln及びGluから選択され;
XaaB10は独立して、His、Asp、Pro及びGluから選択され;
XaaB16は独立して、Tyr、Asp、Gln、His、Arg及びGluから選択され;
XaaB24は独立して、Phe及びHisから選択され;
XaaB26は独立して、Tyr、Thr、Gly及びAspから選択され;
XaaB27は独立して、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg及びGluから選択され;
XaaB28は独立して、Pro、Gly及びAspから選択され;
XaaB29は独立して、Lys及びGlnから選択され;
XaaB30存在しないか又はThrであり;
場合によってはC末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位にあるシステインとB鎖の7位にあるシステインとの間、及びA鎖の20位にあるシステインとB鎖の19位にあるシステインとの間でジスルフィド架橋により結合しており、A鎖の6及び11位にあるシステインがジスルフィド架橋により結合している、実施態様18のインスリンアナログ。
実施態様22. 実施態様1−20のいずれかに記載の2以上のインスリンアナログを含有し、各アナログが、他の変異体の少なくとも一つに存在しない少なくとも一の変異を有することによって定められた製薬用組成物。
実施態様23. 製薬的に許容可能な担体及び/又は賦形剤と、場合によってはアジュバントをさらに含有する実施態様11−20のいずれかの製薬用組成物。
実施態様25. 実施態様1−20のいずれかのインスリンアナログ、又は実施態様21−23のいずれかの製薬用組成物の治療的活性量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物の血糖値を低下させる方法。
実施態様26. 経口投与である実施態様24又は25の方法。
実施態様27. 非経口投与である実施態様24又は25の方法。
実施態様28. 気管内投与である実施態様24又は25の方法。
実施態様30. 2型糖尿病の疾患進行の遅延化又は予防における医薬として使用される実施態様1−20のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様31. 食物摂取の低下、β細胞アポトーシスの低下、β細胞機能及びβ細胞量の増加、及び/又はβ細胞に対するグルコース感受性の回復において医薬として使用される実施態様1−20のいずれかのインスリンアナログ。
実施態様33. 実施態様1−20のいずれかのインスリンアナログの前駆体をコードする核酸、その誘導体、その部分配列、その変性配列、又はストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする配列。
実施態様35. 実施態様34の発現ベクターを含む宿主細胞。
実施態様37. アミノ酸の置換を、部位特異的突然変異誘発により実施する実施態様1−20のいずれかのインスリンアナログの製造方法。
実施態様39. 実施態様38の方法により得られうる製薬用組成物。
該ホルモンは、プレペプチド-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A(ここで、Cは、31のアミノ酸の連結ペプチドである)の配置の、24のアミノ酸のプレペプチドに86のアミノ酸を含むプロインスリンが続いてなる単鎖前駆体プロインスリン(プレプロインスリン)として合成される。Arg-Arg及びLys-Argは、A及びB鎖から連結ペプチドを切断するための切断部位である。
「desB30」又は「B(1-29)」とは、B30アミノ酸残基を欠く天然インスリンB鎖を意味し、「A(1-21)」は天然インスリンA鎖を意味する。ミニCペプチド及びそのアミノ酸配列は3文字のアミノ酸コードで示される。
ここで、A1、A2、A3等の用語は、それぞれ(N末端から数えた)インスリンのA鎖の位置1、2及び3を示す。同様に、B1、B2、B3等の用語は、それぞれ(N末端から数えた)インスリンのB鎖の位置1、2及び3を示す。アミノ酸用の1文字コードを使用すると、A21A、A21G及びA21Q等の用語は、A21位にあるアミノ酸が、それぞれA、G及びQであることを示す。アミノ酸用の3文字コードを使用すると、対応する表現は、それぞれA21Ala、A21Gly及びA21Glnとなる。
ここで、A(0)又はB(0)なる用語は、それぞれA1又はB1のN末端よりに隣接した位置を示す。A(−1)又はB(−1)なる用語は、それぞれA(0)又はB(0)に対してN末端よりの第1のアミノ酸の位置を示す。よって、A(−2)及びB(−2)は、それぞれA(−1)及びB(−1)に対してN末端よりの位置を示し、A(−3)及びB(−3)は、それぞれA(−2)及びB(−2)に対してN末端寄りの位置を示す。
プロペプチドなる用語は、その機能が、発現されたポリペプチドを小胞体からゴルジ体へ、さらには培養培地中への分泌のために分泌小胞へ向けること(すなわち、細胞壁又は少なくとも細胞膜を通しての酵母細胞のペリプラズム空間中へのポリペプチドの排出)を可能にすることであるポリペプチド配列を意味する。プロペプチドは酵母α-因子プロペプチドであってよく、米国特許第4,546,082号及び同4,870,008号が参照される。またプロペプチドは、合成プロペプチド、つまり天然には見出されないプロペプチドであってもよい。適切な合成プロペプチドは米国特許第5,395,922号;同5,795,746号;同5,162,498号及び国際公開第98/32867号に開示されているものである。好ましくは、プロペプチドは、C末端にエンドペプチダーゼプロセシング部位、例えばLys-Arg配列又はその任意の機能的類似体を含む。
疾患の「治療」なる用語には、疾患の治療、予防又は緩和が含まれる。
本発明の一実施態様では、インスリンアナログは特に経口投与に適している。
親水性アミノ酸は、ここでは、上述の疎水性アミノ酸ではない天然アミノ酸であると理解される。一実施態様では、本発明の親水性の酸は、グルタミン酸(Glu、E)、アスパラギン酸(Asp、D)、ヒスチジン(His、H)、グルタミン(Gln、Q)、アスパラギン(Asn、N)、セリン(Ser、S)、スレオニン(Thr、T)、プロリン(Pro、P)、グリシン(Gly、G)、リジン(Lys、K)及びアルギニン(Arg、R)からなる群から選択される。さらなる実施態様では、本発明の親水性アミノ酸は、グルタミン酸(Glu、E)、アスパラギン酸(Asp、D)、ヒスチジン(His、H)、グルタミン(Gln、Q)、アスパラギン(Asn、N)、リジン(Lys、K)及びアルギニン(Arg、R)からなる群から選択される。
ここで使用される「親インスリン」なる用語は、本発明のあらゆる変異がなされる前のインスリンを意味するものである。親インスリンの非限定的な例は、野生型インスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリン、ヒトインスリンのアナログ、又はヒトインスリン又はインスリンアナログの誘導体、例えばペグ化又はアシル化されたヒトインスリン又はインスリンアナログである。
ヒトインスリン、
B28位にあるアミノ酸残基がPro、Asp、Lys、Leu、Val又はAlaであり、B29位にあるアミノ酸残基がLys又はProであり、場合によってはB30位にあるアミノ酸残基が欠失しているヒトインスリンのインスリンアナログ、
des(B28-B30)ヒトインスリン、des(B27)ヒトインスリン、又はdes(B30)ヒトインスリンであるインスリンアナログ、
B3位にあるアミノ酸残基がLysであり、B29位にあるアミノ酸残基がGlu又はAspである、ヒトインスリンのインスリンアナログ、
A21位にあるアミノ酸残基がGlyであり、2つのアルギニン残基でC末端がさらに伸長している、ヒトインスリンのインスリンアナログ、
B30位のアミノ酸残基がスレオニンメチルエステルで置換されているインスリン誘導体、
des(B30)ヒトインスリンのB29位にあるリジンのNε位にテトラデカノイル鎖が結合したインスリン誘導体、
からなる群から選択される。
ヒトインスリン;
DesB30 ヒトインスリン;
AspB28 ヒトインスリン;
AspB28、DesB30 ヒトインスリン;
LysB3、GluB29 ヒトインスリン;
LysB28、ProB29 ヒトインスリン;
GlyA21、ArgB31、ArgB32 ヒトインスリン;及び
DesB30、ArgB31、ArgB32 ヒトインスリン
からなる群から選択される。
一実施態様では、インスリンアナログは、親インスリンに対して8未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。一実施態様では、インスリンアナログは、親インスリンに対して7未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。一実施態様では、インスリンアナログは、親インスリンに対して6未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。他の実施態様では、インスリンアナログは、親インスリンに対して5未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。他の実施態様では、インスリンアナログは、親インスリンに対して4未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。他の実施態様では、インスリンアナログは、親インスリンに対して3未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。他の実施態様では、インスリンアナログは、親インスリンに対して2未満の修飾(置換、欠失、付加)を含む。
一実施態様では、本発明のインスリンアナログは、pH2−4で、ヒトインスリンよりも増加した溶解度を有する。
一実施態様では、本発明のインスリンアナログは、pH2−4で、親インスリンよりも増加した溶解度を有する。
一実施態様では、溶液を30000gで20分、遠心分離にかけ、ついで上清のインスリン濃度をRP-HPLCにより測定することができる。この濃度が、組成物を作製するために元々使用されるインスリン濃度に実験誤差の範囲内で等しいならば、インスリンは本発明の組成物に十分に可溶性である。
他の実施態様では、本発明の組成物におけるインスリンの溶解度は、組成物を収容する容器を、単に眼で観察することにより測定することができる。溶液が、目で見て透明であり、粒子状物質が懸濁していないか、又は容器の側面/底に沈殿していないならば、インスリンは可溶性である。
インスリンの効能又は生物学的利用能を測定するための標準的なアッセイは、当業者に知られており、とりわけ(1)インスリンの相対的効力が、ラットの肝臓細胞膜分画等の細胞膜に存在するインスリンレセプターに特異的に結合する125I-インスリンの50%が置き換えられるのに必要なインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義されるインスリンラジオレセプターアッセイ;(2)インスリンの相対的有効性が、有機抽出可能物(例えば脂質)への[3-3H]グルコースの最大転換率が50%に達するのに必要なインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義される、ラット脂肪細胞などを用いて実施される脂質生合成アッセイ;(3)インスリンアナログの相対的効力が、グルコース-1-[14C]の[14CO2]への最大転換率が50%に達するためのインスリンアナログに対するインスリンの比率として定義される、単離脂肪細胞におけるグルコース酸化アッセイ;(4)特異的抗インスリン抗体への結合についてインスリン又はインスリンアナログが125I-インスリンと競合する効果を測定する、インスリンアナログの免疫原性を測定可能なインスリンラジオイムノアッセイ;及び(5)特異的インスリン抗体を有するELISAアッセイ等の動物の血漿サンプルにおける抗体へのインスリン又はインスリンアナログの結合性を測定する他のアッセイが含まれる。
さらなる実施態様では、本発明は、(i)インスリン前駆体をコードする核酸配列を含む宿主細胞を培養し;(ii)培養培地からインスリン前駆体を単離し、及び(iii)インビトロ酵素的転換により、インスリン前駆体を本発明のインスリンアナログに転換させることを含む、インスリンアナログの製造方法に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、(i)インスリン前駆体をコードする核酸配列を含有する宿主細胞を培養し;(ii)培養培地からインスリン前駆体を単離し、及び(iii)インスリン前駆体を本発明のインスリンアナログに転換させることを含む、インスリンアナログの製造方法に関する。
本発明の一実施態様では、宿主細胞は酵母宿主細胞であり、さらなる実施態様では、酵母宿主細胞はサッカロミセス属から選択される。さらなる実施態様では、酵母宿主細胞は出芽酵母から選択される。
本発明のインスリンアナログは、一又は複数の位置で変異したヒトインスリン又はそのアナログであってよい。一実施態様では、インスリンアナログは、同定されたプロテアーゼ切断部位をベースにしたプロテアーゼに対する安定性が高められるように設計されている。
一実施態様では、変異を受ける少なくとも一の切断部位は、ヒトインスリンのB2-3、B6-7、B16-17、B22-23、B24-25及び/又はA19-20からなる群から選択される位置に存在する。
一実施態様では、変異を受ける少なくとも一の切断部位は、B22-23の位置に存在する。
一実施態様では、変異を受ける少なくとも一の切断部位は、B9-10、B10-11、B13-14、B14-15、B24-25、B25-26、A13-14、A14-15からなる群から選択される位置に存在する。
一実施態様では、変異を受ける切断部位は、ヒトインスリンのB2-3、B6-7、B16-17、B22-23、B24-25及び/又はA19-20からなる群から選択される2以上の位置に存在する。
一実施態様では、変異を受ける切断部位は、B9-10、B10-11、B13-14、B14-15、B24-25、B25-26、A13-14、A14-15からなる群から選択される2以上の位置に存在する。
A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14H、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B1E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B16E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B28D、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B1E、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B1E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B1E、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B16E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B26D、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B1E、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B28D、desB30 ヒトインスリン;
A14D、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A(−1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B(−1)P、B(0)P、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A(−1)P、A(0)P、A14E、B(−1)P、B(0)P、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B30T, B31L, B32E ヒトインスリン;
A14E、B25H ヒトインスリン;
A14E、B16H、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B10P、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B10E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B4E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14H、B16H、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14H、B10E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A13H、A14E、B10E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13H、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B24H、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B10D、B25H、B26G、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A8H、A14E、B10D、B25H-アミド、desB26、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB26、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B26G、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H-アミド、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B26G、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB26、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13H、A14E、B1E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13N、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13N、A14E、B1E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A(−2)G、A(−1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B(−2)G、B(−1)P、B(0)P、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A(−2)G、A(−1)P、A(0)P、A14E、B(−2)G、B(−1)P、B(0)P、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B27R、B28D、B29K、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27R、B28D、B29K、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B26T、B27R、B28D、B29K、desB30 ヒトインスリン;
A14E、A18K、B25H、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、A22K、B25H、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、A22K、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、desB1、desB2、desB3, B25H-アミド、desB26、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、desB1、desB2、desB3, B25H、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、desB1、desB2、desB3, B16H、B25H、desB27、desB28、desB29、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27R、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27R、desB28-B30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27H、desB28-B30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27E、desB28-B30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27K、desB28-B30 ヒトインスリン;
A14E、B27K、desB28-B30 ヒトインスリン;
A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13E、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A12E、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A15E、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A12E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A15E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB27、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B26D、B27E、desB30 ヒトインスリン;
EEAEAEAPK-B(1-29)-B25H-AAK-A(1-21)-A14E ヒトインスリン;
EEAEPK-B(1-29)-B25H-DGK-A(1-21)-A14E ヒトインスリン;
B(1-29)-B25H-AAK-A(1-21)-A14E ヒトインスリン;
B(1-29)-B1E、B25H-AAK-A(1-21)-A14E ヒトインスリン;
B(1-29)-B25H、B27E-AAK-A(1-21)-A8H、A14E ヒトインスリン;
B(1-29)-B1E、B25H、B27E-AAK-A(1-21).A8H、A14E ヒトインスリン;
EEAEAEAPK-B(1-29)-B16E、B25H-AAK-A(1-21)-A8H. A14E ヒトインスリン;
B(1-29)-B25H、B29Q-TGLGGGQ-A(1-21)-A14E ヒトインスリン
B(1-29)-B16E、B25H、B29Q-TGLGGGQ-A(1-21)-A14E ヒトインスリン
B(1-29)-B25H、B29Q-TGLGGGQ-A(1-21)-A8H、A14E ヒトインスリン
A14E、B25H、B27R、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27N、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27D、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27Q、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27E、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27G、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27K、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27P、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27S、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、B27T、desB30 ヒトインスリン;
A13R、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13N、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13D、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13Q、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13E、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13G、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13H、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13K、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13P、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13S、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A13T、A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B16R、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B16D、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B16Q、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B16E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B16H、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14R、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14N、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14D、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14Q、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14G、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A14H、B25H、desB30 ヒトインスリン;
A8H、B10D、B25H ヒトインスリン; 及び
A8H、A14E、B10E、B25H、desB30 ヒトインスリン
からなる群から選択される。
ホルモンは、プレペプチド-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A(ここで、Cは、31のアミノ酸の連結ペプチドである)なる配置で、24のアミノ酸のプレペプチドに86のアミノ酸を含むプロインスリンが続いてなる単鎖前駆体プロインスリン(プレプロインスリン)として合成される。Arg-Arg及びLys-Argは、A及びB鎖から連結ペプチドを切断するための切断部位である。
一実施態様では、組換え発現ベクターは酵母中で複製可能である。ベクターを酵母中で複製させることができる配列の例は、酵母プラスミド2μm複製遺伝子REP1-3及び複製起点である。
核酸コンストラクトは典型的には適切なターミネーターに作用可能に連結される。酵母において、適切なターミネーターはTPIターミネーター(Alberら(1982) J. Mol. Appl. Genet. 1:419-434)である。
本発明の他の目的は、0.1mg/ml〜500mg/mlの濃度で存在する本発明のインスリンアナログを含有する製薬用製剤を提供することにあり、ここで該製剤は、2.0〜10.0のpHを有する。製剤は、プロテアーゼインヒビター(類)、バッファー系、保存料(類)、等張化剤(類)、キレート剤(類)、安定剤及び界面活性剤をさらに含有してよい。本発明の一実施態様では、製薬用製剤は水性製剤で、すなわち水を含有する製剤である。このような製剤は、典型的には溶液又は懸濁剤である。本発明のさらなる実施態様では、製薬用製剤は水溶液である。「水性製剤」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有する製剤と定義される。同様に「水溶液」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有する溶液と定義され、「水性懸濁剤」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有する懸濁剤と定義される。
他の実施態様では、製薬用製剤は、何ら事前に溶解することなく使用準備が整った乾燥した製剤(例えば凍結乾燥又は噴霧乾燥)である。
本発明のさらなる実施態様では、製剤は安定剤をさらに含有する。ここで使用される「安定剤」なる用語は、ペプチドを安定にするために、すなわちこのような製剤の保存期間及び/又は使用期間を長くするために、ポリペプチド含有製薬用製剤に添加される化学物質を意味する。製薬用組成物に安定剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
本発明のさらなる実施態様では、製剤は、プロテアーゼインヒビターをさらに含有する。
インスリンアナログ化合物を含有する肺用製剤を肺の奥深くに蓄積させることは、吸入技術、例えば限定されるものではないが、低吸入速度(例えば30L/分)、呼吸停止、及び作動のタイミングを修正して最適化されうる。
ここで使用されるタンパク質製剤の「物理的安定性」なる用語は、タンパク質が熱-機械的ストレスに暴露され、及び/又は不安定な表面及び界面、例えば疎水性表面及び界面と相互作用する結果として、タンパク質が生物学的に不活性になり及び/又は不溶性の凝集体が形成されるというタンパク質の傾向を意味する。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、適切な容器(例えばカートリッジ又はバイアル)に充填された製剤を、様々な時間、異なる温度で機械的/物理的ストレス(例えば攪拌)に暴露した後に、視覚検査及び/又は濁度測定することで評価される。製剤の視覚検査は、暗色背景で、鋭く集光されたライト下において実施される。製剤の濁度は、例えば0から3のスケールで、濁りの程度をランク付けする視覚スコア(濁りのない製剤は視覚スコア0に相当し、日光下で視覚的に濁りのある製剤は視覚スコア3に相当する)により特徴付ける。製剤は、日光下で視覚的濁りを示す場合に、タンパク質凝集に関して物理的に不安定であると分類される。また製剤の濁度は、当業者によく知られている簡単な濁度測定法により評価することもできる。また水性タンパク質製剤の物理的安定性は、タンパク質の構造状態のプローブ又は分光剤を使用して評価することもできる。プローブは、好ましくはタンパク質の非天然配座異性体に結合する小分子である。タンパク質構造の小分子分光プローブの一例はチオフラビンTである。チオフラビンTは、アミロイド原繊維の検出に広範囲に使用されている蛍光染料である。原繊維、おそらく他のタンパク質立体配置が存在すると、チオフラビンTが約450nmで新たな励起極大を引き起こし、原繊維タンパク質形態に結合した時に、約482nmで増強発光する。未結合のチオフラビンTは、本質的にはその波長で非蛍光性である。
本発明の他の実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する製薬用製剤は、4週間以上の使用と、3年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する製薬用製剤は、4週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、インスリンアナログ化合物を含有する製薬用製剤は、2週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
油性懸濁剤は、植物性油、例えばラッカセイ油、オリブ油、ゴマ油又はココナツ油、又は鉱物性油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることにより製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含みうる。甘味料、例えば上述したもの、及び香料を添加し、口に合う経口製剤が提供される。これらの製剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存されうる。
一実施態様では、本発明のインスリンアナログは、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、X症候群、脂質代謝異常、認知障害、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患、及び他の心血管障害、炎症性腸症候群、胃腸障害、及び胃潰瘍の治療又は予防のための医薬の調製に使用される。
他の実施態様では、本発明のインスリンアナログは、食物摂取を低下させ、β細胞アポトーシスを低下させ、β細胞機能及びβ細胞量を増加させ、及び/又はβ細胞に対するグルコース感受性を回復させるための医薬として使用される。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的に使用され、決して本発明を限定するものと解してはならない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解してはならない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び/又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認される、ここに添付した特許請求の範囲に記載された主題事項の全ての修正物及び均等物を含む。
ペプシン、キモトリプシン及びカルボキシペプチダーゼAに対する、B25H、A14E、A14E_B25H及びヒトインスリンのタンパク質分解安定性(半減期)の比較
キモトリプシン又はペプシン(0.34-3.4μg)に対するヒトインスリン及びインスリンアナログ(0.06mM、10μL)のタンパク質分解安定性を、それぞれ100mMのNH4HCO3、pH8.1又は10mMのHCl、pH2.0において、25℃、最終容量100μLでインキュベートした後に測定した。種々の時間(0、5、15、30及び60分)、サンプルを、同量の0.5%TFA又は0.1M TrisHCl、pH8.0(最終的にpH7.7)でクエンチし、5℃に移した。ヒトインスリン及びインスリンアナログをRP-HPLCにより、214nmで直ちに分析し、無傷タンパク質に相当するピーク下の面積を測定した。
MS分析によるインスリン内のプロテアーゼ切断部位及び酵素特異性の同定
プロテアーゼ切断部位の同定を、LC-MSにて、種々の酵素(ペプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼA)による、インスリン及びインスリンアナログの制限タンパク質分解の経時的分析により実施した。生成したペプチド断片をMS及び/又はMS/MSで同定し、大小の切断部位(ホットスポット)を同定するために、214nmで定量した。ヒトインスリン内部のペプシン(B24-25、B25-26、B26-27)及びキモトリプシン(B16-17、B24-25、B25-26、B26-27、A14-15及びA19-20)のホットスポットを同定した。興味あることに、ホットスポットはインスリン分解酵素(IDE)(以下参照)、及びカテプシンD(Hanne Refsgaard, Novo Nordisk 個人的情報やりとり)と重複している。
A14E、B25H、desB30 ヒトインスリン内のホットスポット同定の繰り返しサイクル
キモトリプシン切断についての大きなホットスポット(B16-17、B24-25、A19-20)及び小さな切断部位(B1-2、B6-7)を、実施例2に記載の方法に従い、A14E、B25H、desB30ヒトインスリンにおいて同定した。酵素特異性から同定切断部位及び予測切断部位に基づき、インスリンアナログを設計した。切断部位を除去し、溶解度が増すよう、置換のためのアミノ酸残基を選択した。
A14X1 B25H desB30X12 HI B1X2 B6X3 B16X6 B24X8 A19X11
X1=E/D/H/Q/N/S/T/M/P
X2=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X3=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X6=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X8=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X11=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X12=desB30/天然aa
記:ヒトインスリンにおけるB24及び/又はA19の置換は、レセプター親和性を有意に低下させるように思われる。
X1=E/D/H/Q/N/S/T/M/P
X2=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X3=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X6=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X8=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X11=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X12=desB30/天然aa
記:ProによるB25の置換は、B24-25におけるキモトリプシン切断を有意に低下させるように思われる。
A14X1 B25H desB30X12 HI B1X2 B6X3 B11X4 B15X5 B16X6 B17X7 B24X8 A13X9 A16X10 A19X11
X1=E/D/H/Q/N/S/T/M/P
X2=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X3=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X4=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X5=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X6=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X7=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X8=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X9=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X10=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X11=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X12=desB30/天然aa
記:インスリンにおけるB11、B15、B24、A13、A16、及び/又はA19の置換は、レセプター親和性を有意に低下させるように思われる。
A14X1 B25H desB30X12 HI B1X2 B6X3 B11X4 B15X5 B16X6 B17X7 B24X8 A13X9 A16X10 A19X11 B22X13
X1=E/D/H/Q/N/S/T/M/P
X2=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X3=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X4=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X5=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X6=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X7=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X8=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X9=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X10=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X11=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X12=desB30/天然aa
X13=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
A14X1 B25H desB30X12 HI B1X2 B6X3 B11X4 B15X5 B16X6 B17X7 B24X8 A13X9 A16X10 A19X11 B22X13 B4X14 B9X15 B10X16 B13X17 B14X18
X1=E/D/H/Q/N/S/T/M/P
X2=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X3=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X4=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X5=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X6=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X7=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X8=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X9=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X10=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X11=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X12=desB30/天然aa
X13=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X14=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X15=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X16=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X17=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
X18=E/D/H/Q/N/S/T/M/P/天然aa
キモトリプシンに対するインスリンアナログのタンパク質分解安定性(半減期)
インスリンアナログを安定性アッセイで試験し、タンパク質分解的消化に対し、耐性の向上を示すアナログを、実施例1に記載した方法に従い、増加した半減期によって同定した。結果には、タンパク質分解に対する耐性を高め、溶解度を増加させるために、生物学的利用能を増加させるための、さらに改善されたインスリンアナログの可能性が示されている。
キモトリプシンに対する次のインスリンアナログの安定性を、ヒトインスリンに対して試験した。
ラットの腸(十二指腸の内腔)からの抽出物に対するインスリンアナログのタンパク質分解安定性
腸の抽出物におけるタンパク質分解に対する安定性について、インスリンアナログをテストした。絶食動物の内腔含有物を洗浄することにより、抽出物を調製した。37℃、pH=7.4にて、希釈した抽出物と共に、インスリンアナログをインキュベートし、インキュベートし20分後、RP-HPLCにより、未変化化合物の濃度を測定した。未変化インスリンアナログと未変化ヒトインスリンの相対量を比較した。ヒトインスリンとアナログA14E B25H desB30 ヒトインスリンとの間には、約5−10倍の差異があることが見出された。
Claims (12)
- 親インスリンに対し、少なくとも2の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で置換されており、該置換が、親インスリンの2以上のプロテアーゼ切断部位の内部又はこれに近接して存在しているインスリンアナログであって、一又は複数の付加的な変異をさらに含んでいてもよいインスリンアナログ。
- インスリンアナログのA鎖が少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのB鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含んでいる請求項1に記載のインスリンアナログ。
- 親タンパク質に対して、一又は複数のプロテアーゼ酵素への増加した安定性を示す請求項1又は2に記載のインスリンアナログ。
- 式1:
XaaA(−2)-XaaA(−1)-XaaA0-Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys- Cys-XaaA8-Ser-Ile-Cys-XaaA12-XaaA13-XaaA14-
XaaA15-Leu-Glu-XaaA18-Tyr-Cys-XaaA21-XaaA22
式(1)(配列番号1)
のA鎖アミノ酸配列、及び次の式2:
XaaB(−2)-XaaB(−1)-XaaB0-XaaB1-XaaB2-XaaB3-XaaB4-His- Leu-Cys-Gly-Ser-XaaB10-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-
XaaB16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-XaaB24-
XaaB25-XaaB26-XaaB27-XaaB28-XaaB29-XaaB30-XaaB31-
XaaB32
式(2)(配列番号2)
のB鎖アミノ酸配列を含み、該式中、
XaaA(−2)は存在しないか又はGlyであり;
XaaA(−1)は存在しないか又はProであり;
XaaA0は存在しないか又はProであり;
XaaA8は独立して、Thr及びHisから選択され;
XaaA12は独立して、Ser、Asp及びGluから選択され;
XaaA13は独立して、Leu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaA14は独立して、Tyr、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaA15は独立して、Gln、Asp及びGluから選択され;
XaaA18は独立して、Asn、Lys及びGlnから選択され;
XaaA21は独立して、Asn及びGlnから選択され;
XaaA22は存在しないか又はLysであり;
XaaB(−2)は存在しないか又はGlyであり;
XaaB(−1)は存在しないか又はProであり;
XaaB0は存在しないか又はProであり;
XaaB1は存在しないか、又は独立してPhe及びGluから選択され;
XaaB2は存在しないか又はValであり;
XaaB3は存在しないか、又は独立してAsn及びGlnから選択され;
XaaB4は独立して、Gln及びGluから選択され;
XaaB10は独立して、His、Asp、Pro及びGluから選択され;
XaaB16は独立して、Tyr、Asp、Gln、His、Arg及びGluから選択され;
XaaB24は独立して、Phe及びHisから選択され;
XaaB25は独立して、Phe及びHisから選択され;
XaaB26は存在しないか、又は独立してTyr、His、Thr、Gly及びAspから選択され;
XaaB27は存在しないか、又は独立してThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから選択され;
XaaB28は存在しないか、又は独立してPro、His、Gly及びAspから選択され;
XaaB29は存在しないか、又は独立してLys及びGlnから選択され;
XaaB30は存在しないか又はThrであり;
XaaB31は存在しないか又はLeuであり;
XaaB32は存在しないか又はGluであり;
場合によってはC末端がアミドとして誘導体化されていてもよく;
ここで、A鎖アミノ酸配列及びB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位にあるシステインとB鎖の7位にあるシステインとの間、及びA鎖の20位にあるシステインとB鎖の19位にあるシステインとの間でジスルフィド架橋により結合しており、A鎖の6及び11位にあるシステインがジスルフィド架橋により結合しており;
場合によってはA鎖アミノ酸配列のN末端が、3-7のアミノ酸を含有するアミノ酸配列により、B鎖アミノ酸配列のC末端に結合して、単鎖インスリン分子を形成してよく、場合によってはB鎖のN末端が1-10のアミノ酸で伸長しており;
XaaA8がThrであり、XaaA12がSerであり、XaaA13がLeuであり、XaaA14がTyrであるならば、 XaaA15はGlu又はAspであり;及び
XaaB24がPheであり、 XaaB25がPheであり、 XaaB26がTyrであり、XaaB27がThrであり、XaaB28がProであるならば、XaaB29はGlnである
請求項1から3のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。 - 生物活性量の請求項1から4のいずれか1項に記載のインスリンアナログと製薬的に許容可能な担体を含有する製薬用組成物。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載のインスリンアナログ、又は請求項5に記載の製薬用組成物を患者に投与することを含む、患者の高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、X症候群、又は脂質代謝異常を治療、予防又は緩和する方法。
- 経口投与である、請求項6に記載の方法。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、X症候群、及び脂質代謝異常の治療又は予防における医薬として使用するための、請求項1から4のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- 2型糖尿病の疾患進行の遅延化又は予防における医薬として使用するための、請求項1から4のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- 食物摂取の低下、β細胞アポトーシスの低下、β細胞機能及びβ細胞量の増加、及び/又はβ細胞に対するグルコース感受性の回復における医薬として使用するための、請求項1から4のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載のインスリンアナログをコードする核酸配列。
- 製薬的に許容可能な物質及び/又は賦形剤と、請求項1から4のいずれか1項に記載のインスリンアナログとを混合することを含む、請求項5に記載の製薬用組成物の製造方法。
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