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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親インスリンに対し、少なくとも２の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で置換されており、Ａ鎖が少なくとも１の変異を含み、Ｂ鎖が少なくとも１の変異を含み、該Ａ鎖の少なくとも１の変異はＡ１３-１４、Ａ１４-１５及びＡ１９-２０から選択される一又は複数の切断部位中にあり、該Ｂ鎖の少なくとも１の変異はＢ２-３、Ｂ６-７、Ｂ９-１０、Ｂ１０-１１、Ｂ１３-１４、Ｂ１４-１５、Ｂ１６-１７、Ｂ２２-２３、Ｂ２４-２５及びＢ２５-２６から選択される一又は複数の切断部位中にあるインスリンアナログであって、一又は複数の付加的な変異をさらに含んでいてもよいインスリンアナログ。
【請求項２】
該Ａ鎖の少なくとも１の変異がＡ１３-１４及びＡ１４-１５から選択される一又は複数の切断部位中にあり、該Ｂ鎖の少なくとも１の変異がＢ９-１０、Ｂ１０-１１、Ｂ１３-１４、Ｂ１４-１５、Ｂ２４-２５及びＢ２５-２６から選択される一又は複数の切断部位中にある請求項１に記載のインスリンアナログ。
【請求項３】
親タンパク質に対して、一又は複数のプロテアーゼ酵素への増加した安定性を示す請求項１又は２に記載のインスリンアナログ。
【請求項４】
親インスリンに対して増加した溶解度が得られる請求項１から３のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項５】
Ａ１２位のアミノ酸がＧｌｕ又はＡｓｐであり、及び／又はＡ１３位のアミノ酸がＨｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、及び／又はＡ１４位のアミノ酸がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ又はＨｉｓであり、及び／又はＡ１５位のアミノ酸がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｂ２４位のアミノ酸がＨｉｓであり、及び／又はＢ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、及び／又はＢ２６位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ又はＴｈｒであり、及び／又はＢ２７位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＡｒｇであり、及び／又はＢ２８位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｙ又はＡｓｐであり；
場合によっては、一又は複数の付加的な変異をさらに含む請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項６】
Ａ１４位のアミノ酸がＧｌｕ、Ａｓｐ又はＨｉｓであり、Ｂ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、場合によっては、一又は複数の付加的な変異をさらに含む請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項７】
Ａ１４位のアミノ酸がＧｌｕ、Ａｓｐ又はＨｉｓであり、Ｂ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、Ｂ３０位のアミノ酸が欠失している請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項８】
Ａ１４位のアミノ酸がＧｌｕ、Ａｓｐ又はＨｉｓであり、Ｂ２５位のアミノ酸がＨｉｓである請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項９】
付加的な変異がｄｅｓＢ３０である請求項１から８のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１０】
Ａ１４がＧｌｕである請求項１から９のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１１】
式１：
ＸａａＡ(−２)-ＸａａＡ(−１)-ＸａａＡ０-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｖａｌ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｃｙｓ-Ｃｙｓ-ＸａａＡ８-Ｓｅｒ-Ｉｌｅ-Ｃｙｓ-ＸａａＡ１２-ＸａａＡ１３-ＸａａＡ１４-ＸａａＡ１５-Ｌｅｕ-Ｇｌｕ-ＸａａＡ１８-Ｔｙｒ-Ｃｙｓ-ＸａａＡ２１-ＸａａＡ２２
式(１)(配列番号１)
のＡ鎖アミノ酸配列、及び次の式２：
ＸａａＢ(−２)-ＸａａＢ(−１)-ＸａａＢ０-ＸａａＢ１-ＸａａＢ２-ＸａａＢ３-ＸａａＢ４-Ｈｉｓ-Ｌｅｕ-Ｃｙｓ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-ＸａａＢ１０-Ｌｅｕ-Ｖａｌ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｌｅｕ-ＸａａＢ１６-Ｌｅｕ-Ｖａｌ-Ｃｙｓ-Ｇｌｙ-Ｇｌｕ-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-ＸａａＢ２４-ＸａａＢ２５-ＸａａＢ２６-ＸａａＢ２７-ＸａａＢ２８-ＸａａＢ２９-ＸａａＢ３０-ＸａａＢ３１-ＸａａＢ３２
式(２)(配列番号２)
のＢ鎖アミノ酸配列を含み、該式中、
ＸａａＡ(−２)は存在しないか又はＧｌｙであり;
ＸａａＡ(−１)は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＡ０は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＡ８は独立して、Ｔｈｒ及びＨｉｓから選択され;
ＸａａＡ１２は独立して、Ｓｅｒ、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１３は独立して、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１４は独立して、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１５は独立して、Ｇｌｎ、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１８は独立して、Ａｓｎ、Ｌｙｓ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＡ２１は独立して、Ａｓｎ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＡ２２は存在しないか又はＬｙｓであり;
ＸａａＢ(−２)は存在しないか又はＧｌｙであり;
ＸａａＢ(−１)は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＢ０は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＢ１は存在しないか、又は独立してＰｈｅ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ２は存在しないか又はＶａｌであり;
ＸａａＢ３は存在しないか、又は独立してＡｓｎ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＢ４は独立して、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ１０は独立して、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ１６は独立して、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ２４は独立して、Ｐｈｅ及びＨｉｓから選択され;
ＸａａＢ２５は独立して、Ｐｈｅ及びＨｉｓから選択され;
ＸａａＢ２６は存在しないか、又は独立してＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ及びＡｓｐから選択され;
ＸａａＢ２７は存在しないか、又は独立してＴｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ２８は存在しないか、又は独立してＰｒｏ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｓｐから選択され;
ＸａａＢ２９は存在しないか、又は独立してＬｙｓ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＢ３０は存在しないか又はＴｈｒであり;
ＸａａＢ３１は存在しないか又はＬｅｕであり;
ＸａａＢ３２は存在しないか又はＧｌｕであり;
場合によってはＣ末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列が、Ａ鎖の７位にあるシステインとＢ鎖の７位にあるシステインとの間、及びＡ鎖の２０位にあるシステインとＢ鎖の１９位にあるシステインとの間でジスルフィド架橋により結合しており、Ａ鎖の６及び１１位にあるシステインがジスルフィド架橋により結合しており；
場合によってはＡ鎖アミノ酸配列のＮ末端が、３-７のアミノ酸を含有するアミノ酸配列により、Ｂ鎖アミノ酸配列のＣ末端に結合して、単鎖インスリン分子を形成してよく、場合によってはＢ鎖のＮ末端が１-１０のアミノ酸で伸長しており；
ＸａａＡ８がＴｈｒであり、ＸａａＡ１２がＳｅｒであり、ＸａａＡ１３がＬｅｕであり、ＸａａＡ１４がＴｙｒであるならば、 ＸａａＡ１５はＧｌｕ又はＡｓｐであり；及び
ＸａａＢ２４がＰｈｅであり、 ＸａａＢ２５がＰｈｅであり、 ＸａａＢ２６がＴｙｒであり、ＸａａＢ２７がＴｈｒであり、ＸａａＢ２８がＰｒｏであるならば、ＸａａＢ２９はＧｌｎであり、
インスリンに対して、一又は複数のプロテアーゼ酵素への増加した安定性を示す
請求項１から１０のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１２】
Ｔ１／２がヒトインスリンに対して増加している、請求項１から１１のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１３】
Ｔ１／２が親インスリンに対して増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１４】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも２倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１５】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも３倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１６】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも４倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１７】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも５倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１８】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも１０倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１９】
ヒトインスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から１８のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２０】
親インスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から１９のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２１】
ラット、豚又はヒト由来の腸抽出物中に存在するペプシン、キモトリプシン、インスリン分解酵素、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、カテプシンＤ及び他の酵素からなる群から選択されるヒトインスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から２０のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２２】
ラット、豚又はヒト由来の腸抽出物中に存在するペプシン、キモトリプシン、インスリン分解酵素、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、カテプシンＤ及び他の酵素からなる群から選択される親インスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から２１のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２３】
生物活性量の請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログと製薬的に許容可能な担体を含有する製薬用組成物。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ、又は請求項２３に記載の製薬用組成物を含む、患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、Ｘ症候群、又は脂質代謝異常を治療、予防又は緩和するための医薬。
【請求項２５】
経口投与のための、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、Ｘ症候群、及び脂質代謝異常の治療又は予防における医薬として使用するための、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２７】
２型糖尿病の疾患進行の遅延化又は予防における医薬として使用するための、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２８】
食物摂取の低下、β細胞アポトーシスの低下、β細胞機能及びβ細胞量の増加、及び／又はβ細胞に対するグルコース感受性の回復における医薬として使用するための、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２９】
請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログをコードする核酸配列を含む核酸。
【請求項３０】
製薬的に許容可能な物質及び／又は賦形剤と、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログとを混合することを含む、請求項２３に記載の製薬用組成物の製造方法。
【請求項１】
親インスリンに対し、少なくとも２の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で置換されており、Ａ鎖が少なくとも１の変異を含み、Ｂ鎖が少なくとも１の変異を含み、該Ａ鎖の少なくとも１の変異はＡ１３-１４、Ａ１４-１５及びＡ１９-２０から選択される一又は複数の切断部位中にあり、該Ｂ鎖の少なくとも１の変異はＢ２-３、Ｂ６-７、Ｂ９-１０、Ｂ１０-１１、Ｂ１３-１４、Ｂ１４-１５、Ｂ１６-１７、Ｂ２２-２３、Ｂ２４-２５及びＢ２５-２６から選択される一又は複数の切断部位中にあるインスリンアナログであって、一又は複数の付加的な変異をさらに含んでいてもよいインスリンアナログ。
【請求項２】
該Ａ鎖の少なくとも１の変異がＡ１３-１４及びＡ１４-１５から選択される一又は複数の切断部位中にあり、該Ｂ鎖の少なくとも１の変異がＢ９-１０、Ｂ１０-１１、Ｂ１３-１４、Ｂ１４-１５、Ｂ２４-２５及びＢ２５-２６から選択される一又は複数の切断部位中にある請求項１に記載のインスリンアナログ。
【請求項３】
親タンパク質に対して、一又は複数のプロテアーゼ酵素への増加した安定性を示す請求項１又は２に記載のインスリンアナログ。
【請求項４】
親インスリンに対して増加した溶解度が得られる請求項１から３のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項５】
Ａ１２位のアミノ酸がＧｌｕ又はＡｓｐであり、及び／又はＡ１３位のアミノ酸がＨｉｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、及び／又はＡ１４位のアミノ酸がＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ又はＨｉｓであり、及び／又はＡ１５位のアミノ酸がＧｌｕ又はＡｓｐであり；
Ｂ２４位のアミノ酸がＨｉｓであり、及び／又はＢ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、及び／又はＢ２６位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ又はＴｈｒであり、及び／又はＢ２７位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ又はＡｒｇであり、及び／又はＢ２８位のアミノ酸がＨｉｓ、Ｇｌｙ又はＡｓｐであり；
場合によっては、一又は複数の付加的な変異をさらに含む請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項６】
Ａ１４位のアミノ酸がＧｌｕ、Ａｓｐ又はＨｉｓであり、Ｂ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、場合によっては、一又は複数の付加的な変異をさらに含む請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項７】
Ａ１４位のアミノ酸がＧｌｕ、Ａｓｐ又はＨｉｓであり、Ｂ２５位のアミノ酸がＨｉｓであり、Ｂ３０位のアミノ酸が欠失している請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項８】
Ａ１４位のアミノ酸がＧｌｕ、Ａｓｐ又はＨｉｓであり、Ｂ２５位のアミノ酸がＨｉｓである請求項１から４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項９】
付加的な変異がｄｅｓＢ３０である請求項１から８のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１０】
Ａ１４がＧｌｕである請求項１から９のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１１】
式１：
ＸａａＡ(−２)-ＸａａＡ(−１)-ＸａａＡ０-Ｇｌｙ-Ｉｌｅ-Ｖａｌ-Ｇｌｕ-Ｇｌｎ-Ｃｙｓ-Ｃｙｓ-ＸａａＡ８-Ｓｅｒ-Ｉｌｅ-Ｃｙｓ-ＸａａＡ１２-ＸａａＡ１３-ＸａａＡ１４-ＸａａＡ１５-Ｌｅｕ-Ｇｌｕ-ＸａａＡ１８-Ｔｙｒ-Ｃｙｓ-ＸａａＡ２１-ＸａａＡ２２
式(１)(配列番号１)
のＡ鎖アミノ酸配列、及び次の式２：
ＸａａＢ(−２)-ＸａａＢ(−１)-ＸａａＢ０-ＸａａＢ１-ＸａａＢ２-ＸａａＢ３-ＸａａＢ４-Ｈｉｓ-Ｌｅｕ-Ｃｙｓ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-ＸａａＢ１０-Ｌｅｕ-Ｖａｌ-Ｇｌｕ-Ａｌａ-Ｌｅｕ-ＸａａＢ１６-Ｌｅｕ-Ｖａｌ-Ｃｙｓ-Ｇｌｙ-Ｇｌｕ-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-ＸａａＢ２４-ＸａａＢ２５-ＸａａＢ２６-ＸａａＢ２７-ＸａａＢ２８-ＸａａＢ２９-ＸａａＢ３０-ＸａａＢ３１-ＸａａＢ３２
式(２)(配列番号２)
のＢ鎖アミノ酸配列を含み、該式中、
ＸａａＡ(−２)は存在しないか又はＧｌｙであり;
ＸａａＡ(−１)は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＡ０は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＡ８は独立して、Ｔｈｒ及びＨｉｓから選択され;
ＸａａＡ１２は独立して、Ｓｅｒ、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１３は独立して、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１４は独立して、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１５は独立して、Ｇｌｎ、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＡ１８は独立して、Ａｓｎ、Ｌｙｓ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＡ２１は独立して、Ａｓｎ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＡ２２は存在しないか又はＬｙｓであり;
ＸａａＢ(−２)は存在しないか又はＧｌｙであり;
ＸａａＢ(−１)は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＢ０は存在しないか又はＰｒｏであり;
ＸａａＢ１は存在しないか、又は独立してＰｈｅ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ２は存在しないか又はＶａｌであり;
ＸａａＢ３は存在しないか、又は独立してＡｓｎ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＢ４は独立して、Ｇｌｎ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ１０は独立して、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ１６は独立して、Ｔｙｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ２４は独立して、Ｐｈｅ及びＨｉｓから選択され;
ＸａａＢ２５は独立して、Ｐｈｅ及びＨｉｓから選択され;
ＸａａＢ２６は存在しないか、又は独立してＴｙｒ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ及びＡｓｐから選択され;
ＸａａＢ２７は存在しないか、又は独立してＴｈｒ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ及びＧｌｕから選択され;
ＸａａＢ２８は存在しないか、又は独立してＰｒｏ、Ｈｉｓ、Ｇｌｙ及びＡｓｐから選択され;
ＸａａＢ２９は存在しないか、又は独立してＬｙｓ及びＧｌｎから選択され;
ＸａａＢ３０は存在しないか又はＴｈｒであり;
ＸａａＢ３１は存在しないか又はＬｅｕであり;
ＸａａＢ３２は存在しないか又はＧｌｕであり;
場合によってはＣ末端がアミドとして誘導体化されていてもよく；
ここで、Ａ鎖アミノ酸配列及びＢ鎖アミノ酸配列が、Ａ鎖の７位にあるシステインとＢ鎖の７位にあるシステインとの間、及びＡ鎖の２０位にあるシステインとＢ鎖の１９位にあるシステインとの間でジスルフィド架橋により結合しており、Ａ鎖の６及び１１位にあるシステインがジスルフィド架橋により結合しており；
場合によってはＡ鎖アミノ酸配列のＮ末端が、３-７のアミノ酸を含有するアミノ酸配列により、Ｂ鎖アミノ酸配列のＣ末端に結合して、単鎖インスリン分子を形成してよく、場合によってはＢ鎖のＮ末端が１-１０のアミノ酸で伸長しており；
ＸａａＡ８がＴｈｒであり、ＸａａＡ１２がＳｅｒであり、ＸａａＡ１３がＬｅｕであり、ＸａａＡ１４がＴｙｒであるならば、 ＸａａＡ１５はＧｌｕ又はＡｓｐであり；及び
ＸａａＢ２４がＰｈｅであり、 ＸａａＢ２５がＰｈｅであり、 ＸａａＢ２６がＴｙｒであり、ＸａａＢ２７がＴｈｒであり、ＸａａＢ２８がＰｒｏであるならば、ＸａａＢ２９はＧｌｎであり、
インスリンに対して、一又は複数のプロテアーゼ酵素への増加した安定性を示す
請求項１から１０のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１２】
Ｔ１／２がヒトインスリンに対して増加している、請求項１から１１のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１３】
Ｔ１／２が親インスリンに対して増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１４】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも２倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１５】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも３倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１６】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも４倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１７】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも５倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１８】
Ｔ１／２が親インスリンの少なくとも１０倍に増加している、請求項１から１２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項１９】
ヒトインスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から１８のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２０】
親インスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から１９のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２１】
ラット、豚又はヒト由来の腸抽出物中に存在するペプシン、キモトリプシン、インスリン分解酵素、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、カテプシンＤ及び他の酵素からなる群から選択されるヒトインスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から２０のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２２】
ラット、豚又はヒト由来の腸抽出物中に存在するペプシン、キモトリプシン、インスリン分解酵素、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、カテプシンＤ及び他の酵素からなる群から選択される親インスリンの一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性と比較して、増加した一又は複数のプロテアーゼ酵素による分解に対するタンパク質分解安定性により特徴付けられる、請求項１から２１のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２３】
生物活性量の請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログと製薬的に許容可能な担体を含有する製薬用組成物。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ、又は請求項２３に記載の製薬用組成物を含む、患者の高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、Ｘ症候群、又は脂質代謝異常を治療、予防又は緩和するための医薬。
【請求項２５】
経口投与のための、請求項２４に記載の医薬。
【請求項２６】
高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、Ｘ症候群、及び脂質代謝異常の治療又は予防における医薬として使用するための、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２７】
２型糖尿病の疾患進行の遅延化又は予防における医薬として使用するための、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２８】
食物摂取の低下、β細胞アポトーシスの低下、β細胞機能及びβ細胞量の増加、及び／又はβ細胞に対するグルコース感受性の回復における医薬として使用するための、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
【請求項２９】
請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログをコードする核酸配列を含む核酸。
【請求項３０】
製薬的に許容可能な物質及び／又は賦形剤と、請求項１から２２のいずれか１項に記載のインスリンアナログとを混合することを含む、請求項２３に記載の製薬用組成物の製造方法。
以下は、他の箇所でさらに記載される実施態様の非限定的列挙である：
実施態様１． 親インスリンに対して少なくとも２の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で置換されており、該置換が、親インスリンの２以上のプロテアーゼ切断部位の内部又はこれに近接して存在しているインスリンアナログであって、場合によっては一又は複数の付加的な変異をさらに含むインスリンアナログ。
実施態様２． 親インスリンに対して増加した溶解度が得られる実施態様１のインスリンアナログ。
実施態様３． インスリンアナログのＡ鎖が少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含む実施態様１−２のいずれか一のインスリンアナログ。
実施態様４． インスリンアナログが、第１の修飾インスリンアナログのプロテアーゼ部位に、少なくとも一のアミノ酸置換をさらに有し、該少なくとも一のアミノ酸置換が、少なくとも一の疎水性アミノ酸が少なくとも一の親水性アミノ酸で置換されているものである実施態様１−３のいずれか一のインスリンアナログ。
実施態様１． 親インスリンに対して少なくとも２の疎水性アミノ酸が親水性アミノ酸で置換されており、該置換が、親インスリンの２以上のプロテアーゼ切断部位の内部又はこれに近接して存在しているインスリンアナログであって、場合によっては一又は複数の付加的な変異をさらに含むインスリンアナログ。
実施態様２． 親インスリンに対して増加した溶解度が得られる実施態様１のインスリンアナログ。
実施態様３． インスリンアナログのＡ鎖が少なくとも一の変異を含み、インスリンアナログのＢ鎖が親インスリンに対して少なくとも一の変異を含む実施態様１−２のいずれか一のインスリンアナログ。
実施態様４． インスリンアナログが、第１の修飾インスリンアナログのプロテアーゼ部位に、少なくとも一のアミノ酸置換をさらに有し、該少なくとも一のアミノ酸置換が、少なくとも一の疎水性アミノ酸が少なくとも一の親水性アミノ酸で置換されているものである実施態様１−３のいずれか一のインスリンアナログ。
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