JP2011509269A - 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
らの等電点(pI)がシフトしたインスリンアナログを調製することによって、インスリンの薬力学を最適化することが可能であり、その結果、生理学的条件下での溶解性が低下し、遅延した時間/作用プロファイルが生じるということを記載している。非特許文献1の化合物18(Arg (A0), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) ヒトインスリン(実験による測定値pI=7.3;計算値pI=7.58))は、これに関連して、その考えの文脈において最善の化合物と記載されている。従って、非特許文献1は、新規のインスリンアナログを設計することにおける主要な目的を、pI=5.6から中性の範囲へと等電点を増加させるための、ヒトインスリンのアミノ酸配列への正に荷電したアミノ酸の付加であると考えている。
・B鎖末端が、アミド化塩基性アミノ酸残基、例えば、リジン又はアルギニンアミドからなること、即ち、B鎖末端でのアミド化塩基性アミノ酸残基において、末端アミノ酸のカルボキシル基が、そのアミド化形態で存在すること、並びに
・アミノ酸位置A8が、ヒスチジン残基によって占められていること、並びに
・アミノ酸位置A21が、グリシン残基、アラニン残基、セリン残基又はトレオニン残基によって占められていること、並びに
・A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3及びB4を含む群の1つかそれ以下のアミノ酸残基が、Asp又はGluに対応すること。
A−1は、Lys、Arg又はアミノ基に対応し;
A0は、Lys、Arg又は化学結合に対応し;
A1は、Arg又はGlyに対応し;
A5は、Asp、Glu又はGlnに対応し;
A15は、Asp、Glu又はGlnに対応し;
A18は、Asp、Glu又はAsnに対応し;
A21は、Ala、Ser、Thr又はGlyに対応し;
B−1は、Asp、Glu又はアミノ基に対応し;
B0は、Asp、Glu又は化学結合に対応し;
B1は、Asp、Glu、Phe又は化学結合に対応し;
B3は、Asp、Glu又はAsnに対応し;
B4は、Asp、Glu又はGlnに対応し;
B29は、Arg、Lys又はアミノ酸Phe、Ala、Thr、Ser、Val、Leu、Glu若しくはAspを含む群より選択されるアミノ酸、又は化学結合に対応し;
B30は、Thr又は化学結合に対応し;
B31は、Arg、Lys又は化学結合に対応し;
B32は、Arg−アミド又はLys−アミドに対応し、
ここで、A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3及びB4を含む群の1つかそれ以下のアミノ酸残基が、Asp又はGluに対応する、
が、所望の薬理学的プロファイル、即ち、遅延した作用開始及びより長時間持続する一様な効果を有することがわかった。従って、本発明は、これらのインスリンアナログに関する。
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2−ヒトインスリン、
His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン。
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2及び
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、上述の製剤に関する。
desPro36 [Asp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [IsoAsp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [Met(O)14, IsoAsp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−2 (1−39)、
desPro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28]エキセンジン−2 (1−39)、
desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4 (1−39)及び
desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25, IsoAsp28]エキセンジン−4 (1−39)、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、上述の製剤に関する。
H−(Lys)6−des Pro36 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro 36, Pro37, Pro38 エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro 37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、上述の製剤に関する。
欧州特許出願公開EP−A 1 222 207には、プラスミド類、pINT358d、pINT91d、及びプライマー配列Tirが記載されている。これらの産物のDNAを、プラスミドpINT3580を構築するために使用した。プラスミドpINT358dは、特定の性質を有する修飾Cペプチドをコードする遺伝子配列をさらに特徴とする。3つのプライマー配列を合成した:
実施例1に記載したように3つのポリメラーゼ連鎖反応によって、構築を行った。第3反応の産物を、Nco1/Sal1切断後に、Nco1/Sal1−オープンドpINT91dベクターDNA中に挿入した。プライマーTir及びpint3580_glya21revを使用した。2つのさらなるプライマーを合成した:
実施例1及び2に記載したと同様に、3つのポリメラーゼ連鎖反応によって、構築を行った。第3反応の産物を、Nco1/Sal1切断後に、Nco1/Sal1−オープンドpINT91dベクターDNA中に挿入した。プライマーTir及びpint3580_glya21revを使用した。2つのさらなるプライマーを合成した。
1つのみのポリメラーゼ連鎖反応によって行ったことにより、構築は実施例1とは相違した。この反応の産物を、Nco1/Sal1切断後に、Nco1/Sal1−オープンドpINT91dベクターDNA中に挿入した。プライマーTirを使用した。1つのさらなるプライマーを合成した:
1つのみのポリメラーゼ連鎖反応によって行うことにより、構築は実施例1とは相違した。この反応の産物を、Nco1/Sal1切断後に、Nco1/Sal1−オープンドpINT91dベクターDNA中に挿入した。プライマーTirを使用した。1つのさらなるプライマーを合成した:
実施例1及び2に記載したと同様に、3つのポリメラーゼ連鎖反応によって、構築を行った。第3反応の産物を、Nco1/Sal1切断後に、Nco1/Sal1−オープンドpINT91dベクターDNA中に挿入した。プライマーTir及びpint3580_glya21revを使用した。2つのさらなるプライマーを合成した:
実施例1及び2に記載したと同様に、3つのポリメラーゼ連鎖反応によって、構築を行った。第3反応の産物を、Nco1/Sal1切断後に、Nco1/Sal1−オープンドpINT91dベクターDNA中に挿入した。プライマーTir及びpint3580_glya21revを使用した。2つのさらなるプライマーを合成した:
2つのポリメラーゼ連鎖反応によって、構築を行った。プライマーpint3580_glya21revを使用した。2つのさらなるプライマーを合成した:
前記構築を、プレ配列とB鎖の開始との間の境界でアルギニンについてのコドンの代わりにリジンについてのコドンを導入するのに用いた。2つのポリメラーゼ連鎖反応によって、構築を行った。プライマーpint3580_glya21revを使用した。2つのさらなるプライマーを合成した:
前記構築を、プレ配列とB鎖の開始との間の境界でアルギニンについてのコドンの代わりにリジンについてのコドンを導入するのに用いた。実施例9からの構築ストラテジーに従い、しかしPCR1についてのテンプレートとしてプラスミドpINT358dのDNAを使用して、プラスミドpINT3701が得られ、これは、元のプラスミドpINT358dと同様に、CペプチドとA鎖との境界がアミノ酸配列Lys−Argによって形成されることを特徴とした。
実施例2に記載の構築プランに従い、しかしテンプレートとしてプラスミドpINT3701のDNAを使用して、プラスミドpINT3702が得られた。
プラスミドpINT3702のDNAをテンプレートとして使用し、プライマーpint3580_glya21rev及びTirを使用した。2つのプライマー配列を合成した。
この実施例は、His (A8), Gly (A21), Lys (B0)−プレプロインスリン、及びC/A鎖境界でトリペプチドLys−Arg−Argを担持する修飾Cペプチドをコードする、ベクター誘導体pINT3704の調製を開示し、ここでヒトインスリンでは位置A21に存在するアミノ酸グリシンは欠失している。
実施例12に開示の合成スキームに従い、プライマー3702_arg_cjuncf及び3702_arg_cjuncfrevをプライマー3703_Δ Ga1f及び3703_Δ Ga1revで置き換え、テンプレートとしてプラスミドpINT3703のDNAを使用することによって、プラスミドpINT3704が得られ、ここで、A鎖の位置1のアミノ酸グリシンは、コードされたプレプロインスリンでは欠失してお
り、該配列の残りのコースは、pINT3703によってコードされた配列のそれに対応した。
欧州特許出願公開EP−A 1 222 207の実施例1に従って、発現を行った。
原則としてEP−A 0 668 282に記載の方法によって、折り畳みを行った。
折り畳まれたプレプロインスリンを酵素的に処理して、C末端B鎖末端がリジン又はアルギニンを特徴とする二本鎖Arg (A0)−インスリン前駆体が得られた。折り畳まれたプレプロインスリン前駆体の酵素処理を、例えばWO91/03550の実施例4に記載される通りに行った。この場合において、WO 2007/031187 A1に記載のトリプシン変異体を使用することが、特に有利であるとわかった。
アクロモバクター・リティカス(Achromobacter lyticus)由来のエンドプロテアーゼLys−Cは、市販されている(Merck/Calbiochem)。少し変更して、Jekel, P.A. et al. [Anal. Biochem. 134, 347−354, (1983)]によって記載される通りに、反応を行った。pHを9.5に設定し、反応温度は30℃であった。
ワンポット反応で、プレ配列を除去し、そしてThr (B30)で開始するCペプチドを切断して、B鎖のC末端を酵素触媒カップリング反応の反応部位として存在するリジンによって形成した。
追加の酸性アミノ酸のポジショニングに関係なく、標準反応を下記の通りに行った:Arg (A0), Gly (A21), Arg (B31)−インスリンアナログ100mgを、アルギニンアミド溶液(446g/L)0.95mlに溶解し、M 酢酸Na緩衝液(pH 5.8)0.13mL、及びDMF 2mlを添加した。反応混合物を12℃に冷却し、トリプシン0.094ml(0.075mg, Roche Diagnostics)を添加することによって開始した。8時間後にTFAをpH 2.5まで添加することによって反応を停止させ、HPLCによって分析した。>60% Arg (A0), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−インスリンアナログが形成された。US 5,656,722と同様に、トリプシン阻害剤溶液を添加し、続いて、アミド化アナログを精製した。
対応のリジンアミド化合物の調製を同様にして行った。しかし、溶液中に366g/Lのリジンアミドを含有するリジンアミドストック水溶液が、出発材料を形成した。
構造Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−インスリンアミドのインスリン誘導体に対応する、実施例11に記載の化合物YKL202−8を、化合物YKL202−11、Lys (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−インスリンアミドを調製するための出発材料として用いた。該化合物200mgを100mM Na2HP04/CH3CN(50:50)混合物40mlに溶解し、pHを7.7〜8.2に設定した。さらなる材料として、Boc−Lys (Boc)−NHSエステルを、0.3mM Boc−Lys(Boc)−OH、0.4mM N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)及び0.4mMジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)をジクロロメタン中40分間混合することによって調製した。反応混合物をロータリー真空エバポレーターで濃縮乾固した。次いで、混合物をメタノール5mlに溶解し、溶解した最初のインスリンに添加した。反応液を、少なくとも60分間、しかし多くとも120分間、室温で撹拌した。TFA 200μlを添加することによって、反応を停止させた。3成分からなるモノアシル化生成物が存在することを実証するために、反応生成物の質量をLC−MS質量分析によってキャラクタライズした。成分をHPLCによって分離した。この間、ジアシル化及びトリアシル化副生成物もまた除去した。HPLC分離由来のフラクションを、質量分析によって分析した。モノアシル化生成物を各々が有する3つのフラクションをアミノ酸配列分析にかけ、これを解釈(interpretion)して、所望の化合物を含有するHPLCフラクションの同定が可能となり、続いてこれから、Boc保護基を加水分解によって除去した。新たなHPLC精製後、所望の生産物をその生物学的特性について試験した。
実施例2からの調製スキームに従い、PCR1及びPCR2についてのテンプレートとしてプラスミドpINT358dのDNAを使用することによって、His (A8), Gly (A21)プロインスリンをコードするプラスミドpINT358_ha8が得られた。該プラスミドによってコードされたプロインスリンは、形態His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリンの化合物についての前駆体として機能した。アミド化前に中間体としてHis (A8), Gly (A21), Arg (B31)を得るためのプレプロインスリンの処理を、この場合において、WO91/03550に記載される通りに行った。従来のトリプシンをこの場合において使用した。
本発明のインスリン誘導体をそれらの生物薬理学的及び物理化学的特性について試験するために、化合物の溶液を下記の通りに調製した:本発明のインスリン誘導体を、80μg/mL亜鉛(塩化亜鉛として)を含む1mM塩酸に240±5μMの標的濃度で溶解した。この目的のために、最初に、分子量及び所望の濃度に基づいて必要とされるよりも約30%高い量の凍結乾燥材料を、量り分けた。次いで、存在する濃度を分析的HPLCによって測定し、続いて、溶液を、80μg/mL亜鉛を含む5mM塩酸を用いて、標的濃度を達成するに必要な体積まで補った。必要に応じて、pHを3.5±0.1に再調節した。240±5μMの標的濃度を確認するためのHPLCによる最終分析後、完成した溶液を、0.2μmフィルターアタッチメントを備えた注射器によって無菌バイアル中へ移し、これを、隔壁及びクリンプキャップで閉じた。本発明のインスリン誘導体の短期単回テストのため、例えば等張剤、防腐剤又は緩衝物質の添加に関して、製剤の最適化は行わなかった。
EP−A 1 364 032には、酵母によるヒルジン及びミニプロインスリンの融合タンパク質の発現及び分泌を記載されている。これに関連して特に有利と記載されている酵母宿主生物は、S.セレビシエ(S. cerevisiae)、K.ラクティス(K. lactis)、H.ポリモルファ(H. polymorpha)及びP.パストリス(P. pastoris)である。前記特許出願公開の実施例4は、プラスミドの構築を記載しており、これは、P.パストリスにおける融合タンパク質の調製を可能にし、このDNAは、A鎖中の位置A8、A15、A18及びA21のそのアミノ酸配列がアミノ酸ヒスチジン(A8)、グルタミン酸(A15)、アスパラギン酸(A18)及びグリシン(A21)によって特徴付けられるミニプロインスリンを調製するためのテンプレートとして機能した。プライマーpichia_H_if1を使用した。下記のプライマーを新たに合成し、合成後精製した:
選択した新規なインスリンアナログの血中グルコース低下作用を、健常雄性正常血糖Wistarラットにおいて試験した。雄性ラットに、9nmol/kgの用量のインスリンアナログを皮下注射で投与した。インスリンアナログの注射の直前、及び注射後8時間までの一定の間隔で、動物から血液サンプルを採取し、その血中グルコース含量を測定した。本発明のインスリンアナログが、明確に遅延した作用開始、及びより長く、一様な作用持続時間をもたらすことが、実験によって明らかに示された(図1参照)。
選択した新規なインスリンアナログの血中グルコース低下作用を、健常雄性正常血糖ビーグル犬において試験した。雄性動物に、6nmol/kgの用量のインスリンアナログを皮下注射で投与した。インスリンアナログの注射の直前、及び注射後48時間までの一定の間隔で、動物から血液サンプルを採取し、その血中グルコース含量を測定した。本発明のインスリンアナログが、明確に遅延した浅い作用開始、及びより長く、一様な作用持続時間をもたらすことが、実験によって明らかに示された。
Claims (38)
- 式Iのインスリンアナログ
A−1は、Lys、Arg又はアミノ基に対応し;
A0は、Lys、Arg又は化学結合に対応し;
A1は、Arg又はGlyに対応し;
A5は、Asp、Glu又はGlnに対応し;
A15は、Asp、Glu又はGlnに対応し;
A18は、Asp、Glu又はAsnに対応し;
A21は、Ala、Ser、Thr又はGlyに対応し;
B−1は、Asp、Glu又はアミノ基に対応し;
B0は、Asp、Glu又は化学結合に対応し;
B1は、Asp、Glu、Phe又は化学結合に対応し;
B3は、Asp、Glu又はAsnに対応し;
B4は、Asp、Glu又はGlnに対応し;
B29は、Arg、Lys又はアミノ酸Phe、Ala、Thr、Ser、Val、Leu、Glu若しくはAspを含む群より選択されるアミノ酸、又は化学結合に対応し;
B30は、Thr又は化学結合に対応し;
B31は、Arg、Lys又は化学結合に対応し;
B32は、Arg−アミド又はLys−アミドに対応し、
ここで、A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3及びB4を含む群の1つかそれ以下のアミノ酸残基が、同時に、互いに独立して、Asp又はGluに対応する)。 - A−1がArgに対応する、請求項1に記載のインスリンアナログ。
- A0がArgに対応する、請求項1または2に記載のインスリンアナログ。
- A5がGluに対応する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- A15がGluに対応する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- A18がAspに対応する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- A8がHisに対応する、請求項1〜6のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- A21がGlyに対応する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- B0がGluに対応する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- B3がAspに対応する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- B4がGluに対応する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- B30がArgに対応する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- B30がLysに対応する、請求項1〜12のいずれか1項に記載のインスリンアナログ。
- 以下を含む群より選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載のインスリンアナログ:
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30)−NH2 ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH2−ヒトインスリン、
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH2−ヒトインスリン、
His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH2−ヒトインスリン。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログの調製方法。
- インスリンアナログの前駆体を組換えによって調製し、前駆体を二本鎖インスリンに酵素的に処理し、そしてアルギニンアミドとのカップリングを、トリプシン活性を有する酵素の存在下で行ない、そしてインスリンアナログを単離する、請求項15に記載の方法。
- 糖尿病を処置する医薬を製造するための請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログの使用。
- I型若しくはII型糖尿病を処置する、軟骨を再生する、又はベータ細胞再生を補助する、医薬を調製するための方法における、請求項17に記載の使用。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログ及び/又はその生理学的に許容される塩を含む医薬。
- 製剤が、溶解したインスリンアナログを含む水性形態である、請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログの製剤。
- 製剤が散剤の形態である、請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログの製剤。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログが、結晶形及び/又はアモルファス形で存在する、請求項21に記載の製剤。
- 製剤が懸濁剤の形態である、請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログの製剤。
- 製剤が化学シャペロンをさらに含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログの製剤。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログの前駆体をコードするDNA。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログのA鎖をコードするDNA。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載のインスリンアナログのB鎖をコードするDNA。
- 請求項25〜27のいずれか1項に記載のDNAを含むベクター。
- 請求項25〜27のいずれか1項に記載のDNAを含む宿主生物。
- 請求項25〜27のいずれか1項に記載のDNA又は請求項28に記載のベクターを含む宿主生物。
- CペプチドがそのN末端にアミノ酸残基アルギニンを担持し、そのC末端が、形態Arg Arg、Arg Lys又はLys Arg Argを特徴とする、プレプロインスリンアナログ。
- グルカゴン様ペプチド−1(GLP1)、若しくはそのアナログ若しくは誘導体、又はエキセンジン−3若しくは−4、若しくはそのアナログ若しくは誘導体をさらに含む、請求項20〜24のいずれか1項に記載の製剤。
- エキセンジン−4をさらに含む、請求項31に記載の製剤。
- エキセンジン−4のアナログが、
H−desPro36−エキセンジン−4−Lys6−NH2、
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys4−NH2及び
H−des(Pro36,37)−エキセンジン−4−Lys5−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、請求項31に記載の製剤。 - エキセンジン−4のアナログが、
desPro36 [Asp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [IsoAsp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [Met(O)14, IsoAsp28]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro36 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−2 (1−39)、
desPro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28]エキセンジン−2 (1−39)、
desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4 (1−39)及び
desPro36 [Met(O)14Trp(O2)25, IsoAsp28]エキセンジン−4 (1−39)、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、請求項31に記載の製剤。 - ペプチド−Lys6−NH2が、エキセンジン−4のアナログのC末端に結合されている、請求項31に記載の製剤。
- エキセンジン−4のアナログが、
H−(Lys)6−des Pro36 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Met(O)14 Asp28 Pro 36, Pro37, Pro38 エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro 37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39) −NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
H−Asn−(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39) −NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] エキセンジン−4(1−39) −NH2、
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−(Lys)6−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
H−Asn−(Glu)5−des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)6−NH2、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、請求項31に記載の製剤。 - Arg34, Lys26 (Nε(γ−グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) GLP−1 (7−37)[リラグルチド]をさらに含む、請求項31に記載の製剤。
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