JP2011509269A5

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Publication number: JP2011509269A5
Application number: JP2010541744A
Authority: JP
Filing date: 2009-01-06
Publication date: 2012-02-23
Anticipated expiration: 2029-01-06

Description

前記プラスミドによってコードされたプレプロインスリンは、化合物Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂−ヒトインスリンについての前駆体であった。該化合物は、トリプシン及びリシルエンドペプチダーゼＣとの反応によって中間体Arg (A0), His (A8), Gly (A21), des Thr (B30)−ヒトインスリンを最初に調製し、続いてこの中間体を、アルギニンアミドでのアミド化によって所望の化合物YKL202−7に変換することによって得られ、これは、Arg (A0), His(A8), Gly(A21), Arg (B30)−NH₂−ヒトインスリンとキャラクタライズされた。

Claims

式Ｉのインスリンアナログ

（式中、
A−1は、Lys、Arg又はアミノ基に対応し；
A0は、Lys、Arg又は化学結合に対応し；
A1は、Arg又はGlyに対応し；
A5は、Asp、Glu又はGlnに対応し；
A15は、Asp、Glu又はGlnに対応し；
A18は、Asp、Glu又はAsnに対応し；
A21は、Ala、Ser、Thr又はGlyに対応し；
B−1は、Asp、Glu又はアミノ基に対応し；
B0は、Asp、Glu又は化学結合に対応し；
B1は、Asp、Glu、Phe又は化学結合に対応し；
B3は、Asp、Glu又はAsnに対応し；
B4は、Asp、Glu又はGlnに対応し；
B29は、Arg、Lys又はアミノ酸Phe、Ala、Thr、Ser、Val、Leu、Glu若しくはAspを含む群より選択されるアミノ酸、又は化学結合に対応し；
B30は、Thr又は化学結合に対応し；
B31は、Arg、Lys又は化学結合に対応し；
B32は、Arg−アミド又はLys−アミドに対応し、
ここで、A5、A15、A18、B−1、B0、B1、B2、B3及びB4を含む群の１つかそれ以下のアミノ酸残基がAsp又はGluに対応する）。
A−1がArgに対応する、請求項１に記載のインスリンアナログ。
A0がArgに対応する、請求項１または２に記載のインスリンアナログ。
A5がGluに対応する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
A15がGluに対応する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
A18がAspに対応する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
A8がHisに対応する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
A21がGlyに対応する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
B0がGluに対応する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
B3がAspに対応する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
B4がGluに対応する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
B30がArgに対応する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
B30がLysに対応する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のインスリンアナログ。
以下を含む群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のインスリンアナログ：
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂ヒトイン
スリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH₂ヒトイン
スリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂ヒトイン
スリン、
Arg (A−1), Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂ヒトイン
スリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Lys (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30)−NH₂ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトイン
スリン、
Arg (A0), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH₂−ヒトイン
スリン、
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトイン
スリン、
Arg (A0), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)−NH₂−ヒトイン
スリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A−1), Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30)−NH₂−ヒトインスリン、
Arg (A0), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30)−NH₂−ヒトインスリン、
His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32)−NH₂−ヒトインスリン。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログの調製方法。
インスリンアナログの前駆体を組換えによって調製し、前駆体を二本鎖インスリンに酵素的に処理し、そしてアルギニンアミドとのカップリングを、トリプシン活性を有する酵素の存在下で行ない、そしてインスリンアナログを単離する、請求項１５に記載の方法。
糖尿病を処置する医薬を製造するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログの使用。
Ｉ型若しくはII型糖尿病を処置する、軟骨を再生する、又はベータ細胞再生を補助する、医薬を調製するための方法における、請求項１７に記載の使用。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログ及び／又はその生理学的に許容される塩を含む医薬。
製剤が、溶解したインスリンアナログを含む水性形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログの製剤。
製剤が散剤の形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログの製剤。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログが、結晶形及び／又はアモルファス形で存在する、請求項２１に記載の製剤。
製剤が懸濁剤の形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログの製剤。
製剤が化学シャペロンをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログの製剤。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログの前駆体をコードするＤＮＡ。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログのＡ鎖をコードするＤＮＡ。
請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインスリンアナログのＢ鎖をコードするＤＮＡ。
請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のＤＮＡを含むベクター。
請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のＤＮＡを含む宿主生物。
請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のＤＮＡ又は請求項２８に記載のベクターを含む宿主生物。
ＣペプチドがそのＮ末端にアミノ酸残基アルギニンを担持し、そのＣ末端が、形態Arg Arg、Arg Lys又はLys Arg Argを特徴とする、プレプロインスリンアナログ。
グルカゴン様ペプチド−１（GLP1）、若しくはそのアナログ若しくは誘導体、又はエキセンジン−３若しくは−４、若しくはそのアナログ若しくは誘導体をさらに含む、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の製剤。
エキセンジン−４をさらに含む、請求項３２に記載の製剤。
エキセンジン−4のアナログが、
H−desPro³⁶−エキセンジン−4−Lys₆−NH₂、
H−des(Pro^36,37)−エキセンジン−4−Lys₄−NH₂及び
H−des(Pro^36,37)−エキセンジン−4−Lys₅−NH₂、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、請求項３２に記載の製剤。
エキセンジン−4のアナログが、
desPro³⁶[Asp²⁸]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro³⁶ [IsoAsp²⁸]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro³⁶ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro³⁶ [Met(O)¹⁴, IsoAsp²⁸]エキセンジン−4 (1−39)、
desPro³⁶ [Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−2 (1−39)、
desPro³⁶ [Trp(O₂)²⁵, IsoAsp²⁸]エキセンジン−2 (1−39)、
desPro³⁶ [Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4 (1−39)及び
desPro³⁶ [Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵, IsoAsp²⁸]エキセンジン−4 (1−39)、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、請求項３２に記載の製剤。
ペプチド−Lys₆−NH₂が、エキセンジン−４のアナログのＣ末端に結合されている、請求項３２に記載の製剤。
エキセンジン−4のアナログが、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶ [Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−Lys₆−NH₂、
des Asp²⁸Pro³⁶, Pro³⁷, Pro₃₈ エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−Asn−(Glu)₅ des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−Asn−(Glu)₅−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶ [Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−Lys₆−NH₂、
H−des Asp²⁸ Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Trp(O₂)²⁵]エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−Asn−(Glu)₅−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−NH₂、
des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−Asn−(Glu)₅−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−Lys₆−NH₂、
des Met(O)¹⁴ Asp²⁸ Pro ³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶, Pro ³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−Asn−(Glu)₅−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸] エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−Lys₆−NH₂、
H−Asn−(Glu)₅ des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro³⁶ [Met(O)¹⁴, Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−Lys₆−NH₂、
des Asp²⁸ Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Trp(O₂)²⁵]エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro^36,Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39) −NH₂、
H−Asn−(Glu)₅−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Asp²⁸] エキセンジン−4(1−39)−NH₂、
des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−(Lys)₆−des Pro^36,Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸]エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
H−Asn−(Glu)₅−des Pro³⁶, Pro³⁷, Pro³⁸ [Met(O)¹⁴, Trp(O₂)²⁵, Asp²⁸] エキセンジン−4(1−39)−(Lys)₆−NH₂、
又はその薬理学的に許容される塩を含む群より選択される、請求項３２に記載の製剤。
Arg³⁴, Lys²⁶ (N^ε(γ−グルタミル(N^α−ヘキサデカノイル))) GLP−1 (7−37)［リラグルチド］をさらに含む、請求項３２に記載の製剤。