JP2014504597A - アシル化グルカゴン類似体とインスリン類似体の組合せ物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アシル化グルカゴン類似体及びインスリン類似体の組み合わせの使用による、糖尿病を含む代謝性障害を治療する方法に関する。また、本発明は、アシル化グルカゴン類似体及びインスリン類似体を含むキットにも関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、アシル化グルカゴン類似体とインスリン類似体との組合せ、並びに、例えば肥満症及び糖尿病の治療におけるその医学的使用に関する。
肥満症及び糖尿病は世界的に増加している健康問題であり、様々な疾患、特に心血管疾患（ＣＶＤ）、閉塞型睡眠時無呼吸、脳卒中、末梢動脈疾患、微小血管合併症及び変形性関節症と関係がある。
世界中には２億４６００万人が糖尿病を患い、２０２５年までに３億８０００万人が糖尿病を患うであろうと推定されている。また、多くの人は、高／異常ＬＤＬ及びトリグリセリド及び低ＨＤＬを含むさらなる心血管危険因子を有する。
心血管疾患は、糖尿病を患う人の死亡率の約５０％の割合を占め、肥満症及び糖尿病に関するその罹患率及び死亡率から、効果的な治療選択肢が医学上強く必要とされる。
プレプログルカゴンは１５８個のアミノ酸前駆体ポリペプチドであり、組織中で種々の加工を受け、グルカゴン（Ｇｌｕ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、及びオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含む多数の構造関連プログルカゴン由来のペプチドを形成する。これらの分子は、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出及び腸管成長、及び食物摂取量の調整を含む多種多様の生理機能に関係する。
グルカゴンは、プレプログルカゴンの第５３〜８１アミノ酸に相当する２９個のアミノ酸ペプチドであり、配列Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒを有する。オキシントモジュリン（ＯＸＭ）は、オクタペプチドカルボキシ末端伸張を有するグルカゴンの完全な２９個のアミノ酸配列を含む３７個のアミノ酸ペプチドである（配列Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−ＩＩｅ−Ａｌａを有し「介在ペプチド１」又はＩＰ−１と呼ばれるプレプログルカゴンのアミノ酸の８２−８９であり；従って、ヒトオキシントモジュリンの全配列は、Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−ＩＩｅ−Ａｌａである）。ＧＬＰ−１の主要な生物活性のある断片は、プレプログルカゴンの第９８〜１２７アミノ酸に相当する、３０個のアミノ酸のＣ末端アミド化ペプチドとして生成される。グルカゴンは、肝細胞上のグルカゴン受容体に結合することによって、グリコーゲンの形態で貯蔵されるグルコースを肝臓に放出させるグリコーゲン分解を介して、血液中のグルコースレベルの維持に役立つ。これらの貯蔵が枯渇すると、グルカゴンは肝臓を刺激して糖新生によってさらなるグルコースを合成させる。このグルコースは、血流中に放出され、低血糖の発生を防止する。さらに、グルカゴンは、脂肪分解の増加及び体重の減少を行うことが証明されている。
ＧＬＰ−１は、グルコース刺激性インスリン分泌を改善することによって血糖値の上昇を軽減し、主に食物摂取の減少を通して体重減少を促進する。
オキシントモジュリンは、食物摂取に応答し、且つ食事カロリー量に比例して血液中に放出される。オキシントモジュリンの作用機序はあまりよく理解されていない。特に、ホルモン効果がもっぱらグルカゴン受容体及びＧＬＰ−１受容体を介して、又は１又は２以上の未同定の受容体を介して媒介されるかは分かっていない。
他のペプチドは、グルカゴン及びＧＬＰ−１受容体の双方を結合し且つ活性化し（Hjort et al, Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124,1994）、体重増加を抑制し食物摂取を減少することが示されている（ＷＯ２００６／１３４３４０；ＷＯ２００７／１００５３５；ＷＯ２００８／１０１０１７，ＷＯ２００８／１５２４０３，ＷＯ２００９／１５５２５７、及びＷＯ２００９／１５５２５８）。
ペプチドの安定化は、一部の薬物に対してより良好な薬物動態特性を供することが示されている。特に、１又は２以上のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はアシル基の添加は、例えばＧＬＰ−１及び血漿安定性が短期である他のペプチド等の半減期を延長することが示されている。
ＷＯ００／５５１８４Ａ１及びＷＯ００／５５１１９には、ペプチド領域、特にＧＬＰ−１のアシル化のための方法が開示される。Ｍａｄｓｅｎ等（J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-6132）は、２０位におけるＧＬＰ−１アシル化（リラグルチド）を開示し、その安定性に関してデータを提供する。
ペグ化及びＣ末端のアシル化によるＯＸＭの安定化はまた、ＷＯ２００７／１００５３５、ＷＯ０８／０７１９７２及びDruce, M RらによるEndocrinology 2009, 150(4), 1712-1721において、選択類似体の薬物動態特性を改善することもまた示されている。
近頃、グルカゴン類似体のペグ化が試験化合物の薬物動態特性に顕著な効果を有し（ＷＯ２００８／１０１０１７）、試験化合物の効力を妨げることが示されている。
第１の態様において、本発明は、体重増加を予防するか又は減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；或いは過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる症状（例えば、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は微小血管疾患）を治療するための、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法を特徴とする。前記の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法は、（例えば、１型又は２型糖尿病を患っている）哺乳類（例えば、ヒト）の対象に、（ａ）式Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（Ｉ）：Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ−Ｘ３０；（Ｉ）｛式中、Ｘ２は、Ａｉｂ及びＳｅｒから選択され；Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＬｅｕから選択され；Ｘ１６は、Ａｒｇ及びＸから選択され；Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＸから選択され；Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びＸから選択され；Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２４は、Ａｌａ及びＸから選択され；Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＸから選択され；Ｘ２８は、Ａｒｇ及びＸから選択され；Ｘ３０は、Ｘであるか又は存在せず；少なくともＸ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、及びＸ３０の１つがＸであるとともに；各残基Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、及びＯｒｎ（例えば、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、及びＣｙｓ）から成る群から独立して選択され；少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：（ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は、親油性部分であり、Ｚ2は、スペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び（ｂ）インスリン類似体（例えば、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｇｌａｒｉｔｕｓ、Ｂａｓａｌｉｎ、Ｂａｓａｌｏｇ、Ｇｌａｒｖｉａ、ＢＩＯＤ−６２０）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））、Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ、インスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｎ、Ｉｎｓｕｌａｔａｒｄ、Ｎｏｖｏｌｉｎ Ｎ）、インスリンとインスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ７０／３０、Ｈｕｍｕｌｉｎ５０／５０、Ｍｉｘｔａｒｄ３０、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ）、インスリン・デグルデクとインスリン・アスパルト（ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ／ＮＮ−５４０１）、インスリン・アスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ）、インスリン・アスパルトとインスリン・プロタミン（Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ、Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ７０／３０）、インスリン（ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ｎａｓｕｌｉｎ、Ａｆｒｅｚｚａ、ＯＲＭＤ−０８０１、ＳｕｌｉＸｅｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｒ）、インスリン口腔剤（Ｏｒａｌ−ｌｙｎ）、及びヒアルロニダーゼ・インスリン（Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０）を含んでいる化合物の組合せ物を投与することを用いる。（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、合わせて有効である量で投与され得る。成分（ａ）と（ｂ）は、１カ月の間に（例えば、３週間、２週間、若しくは１週間；６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、若しくは１日間；又は１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、若しくは１時間の間に）次々と投与され得る。治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法は、体重増加を予防若しくは減少しても、体重減少を促進しても、循環グルコースレベルを改善してもよい。
特定の実施形態において、Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＳｅｒから選択され、Ｘ１７は、Ｌｙｓ及びＣｙｓから選択され；Ｘ２０は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＣｙｓから選択され；Ｘ２４は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、及びＡｌａから選択され；Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＬｙｓから選択され、及び／又はＸ２８は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＬｙｓから選択される。式（Ｉ）のペプチドは、以下の残基の組合せ：Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ１７はＬｙｓである；Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ１７はＣｙｓである；Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ２０はＣｙｓである；Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ２８はＬｙｓである；Ｘ１２はＡｒｇであり、Ｘ１７はＬｙｓである；Ｘ１２はＬｅｕであり、Ｘ１７はＬｙｓである；Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓである；Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ１７はＬｙｓである；Ｘ１６はＬｙｓであり、Ｘ１７はＬｙｓである；Ｘ１６はＳｅｒであり、Ｘ１７はＬｙｓである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２１はＡｓｐである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｙｓである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２８はＳｅｒである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２８はＡｒｇである；Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕである；Ｘ２１はＡｓｐであり、Ｘ２７はＬｅｕである；Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ１６はＳｅｒである；Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ１６はＳｅｒである；Ｘ１２はＡｒｇであり、Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ１６はＧｌｕである；Ｘ１６はＧｌｕであり、Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓである；Ｘ１６はＳｅｒであり、Ｘ２１はＡｓｐであり、Ｘ２４はＧｌｕである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＬｙｓである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＳｅｒである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである；Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＳｅｒである；Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；Ｘ１６はＳｅｒであり、Ｘ２０はＨｉｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＨｉｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＳｅｒである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである；又はＸ１７はＣｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである、の１若しくは複数を含み得る。式（Ｉ）のペプチドは、親油性置換基に結合されるタイプのたった１つのアミノ酸（例えば、親油性置換基がその残基に結合する、たった１つのＬｙｓ残基、たった１つのＣｙｓ残基、又はたった１つのＧｌｕ残基）を含み得る。式（Ｉ）のペプチド配列は、例えば、分子内架橋が式（Ｉ）の線状アミノ酸配列内の３つのアミノ酸によって切り離される側鎖間の（例えば、側鎖の残基対１６と２０、１７と２１、２０と２４、又は２４と２８の間の）２つのアミノ酸残基で形成される、１若しくは複数の分子内架橋（例えば、塩架橋又はラクタム環）を含み得る。分子内架橋は、以下の：Ｘ１６はＧｌｕであり、Ｘ２０はＬｙｓである；Ｘ１６はＧｌｕであり、Ｘ２０はＡｒｇである；Ｘ１６はＬｙｓであり、Ｘ２０はＧｌｕである；Ｘ１６はＡｒｇであり、Ｘ２０はＧｌｕである；Ｘ１７はＡｒｇであり、Ｘ２１はＧｌｕである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２１はＧｌｕである；Ｘ１７はＡｒｇであり、Ｘ２１はＡｓｐである；Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２１はＡｓｐである；Ｘ２０はＧｌｕであり、Ｘ２４はＬｙｓである；Ｘ２０はＧｌｕであり、Ｘ２４はＡｒｇである；Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕである；Ｘ２０はＡｒｇであり、Ｘ２４はＧｌｕである；Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＬｙｓである；Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；Ｘ２４はＬｙｓであり、Ｘ２８はＧｌｕである；及びＸ２４はＡｒｇであり、Ｘ２８はＧｌｕである、から成る群から選択される１組の残基を伴い得る。
先に記載の、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法のいずれかの特定の実施形態において、少なくとも１のＸ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、及びＸ２８が、親油性置換基に結合する。Ｘ３０が欠けていも、Ｘ３０が存在していて、且つ、親油性置換基、例えば、たった１つの親油性置換基（１６、１７、２０、２４、２７、２８若しくは３０位；１６、１７若しくは２０位、又は１７位）、或いは、ちょうど２つの親油性置換基、例えば、それぞれ１６、１７、２０、２４、２７、２８、及び３０位の１つ（例えば、１６と１７、１６と２０、１６と２４、１６と２７、１６と２８、１６と３０、１７と２０、１７と２４、１７と２７、１７と２８、１７と３０、２０と２４、２０と２７、２０と２８、２０と３０、２４と２７、２４と２８、２４と３０、２７と２８、２７と３０、又は２８と３０位）に結合されてもよい。
先に記載した、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及びの方法のいずれかの特定の実施形態において、化合物は、式：Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（ＩＩａ）：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＩａ）｛式中、Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＬｅｕから選択され；Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＸから選択され；Ｘ１７は、Ｘであり；Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；各残基Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から独立して選択され；且つ、少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：（ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する。
先の、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法の他の実施形態において、化合物は、式：Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（ＩＩｂ）：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ｌｉｂ）｛式中、Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＬｅｕから選択され；Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＸから選択され；Ｘ１７は、Ｘであり；Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択され；各残基Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から独立して選択され；且つ、少なくとも１の残基Ｘの側鎖は、式：（ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する。
特定の実施形態において、化合物は、式：Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（ＩＩＩａ）：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＩＩａ）｛式中、Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；Ｘ１７は、Ｘであり；Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；各残基Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから独立して選択され；少なくとも１の残基Ｘの側鎖は、式（ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチド］を有する。
特定の実施形態において、化合物は、式：Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2はＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（ＩＩＩｂ）：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＩＩｂ）｛式中、Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；Ｘ１７は、Ｘであり；Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；各残基Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから独立して選択され；少なくとも１の残基Ｘの側鎖は、式（ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する。
他の特定の実施形態において、化合物は、式：Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（ＩＶａ）：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＶａ）｛式中、Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；Ｘ１７は、Ｘであり；Ｘ２１は、ＡｓｐとＧｌｕから選択され；Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；且つ、Ｘの側鎖は、式（ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚは親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する。
さらに他の特定の実施形態において、化合物は、式：Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（ＩＶｂ）：Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＶｂ）｛式中、Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；Ｘ１７は、Ｘであり；Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；Ｘの側鎖は、式：（ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚは親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する。
先の、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法のいずれかにおいて、ペプチドＺは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＫＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡＫ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＫ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＫＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＣＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＳＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＫ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＡＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＫＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＣＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）ＫＡＡＥ（）ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫ（）ＤＦＶＥ（）ＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＨＥ（）ＦＶＥＷＬＬＫＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＫＥ（）ＦＶＥＷＬＬＲＡ、
を有することができる。
他の実施形態において、ペプチドＺは、「*」が親油性置換基の位置を示している以下の式：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ*−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ*−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ−Ｋ*−ＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ*−Ａ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ−Ｋ*；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−Ｋ*；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ−Ｋ*−ＳＡ
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ−Ｋ*−ＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｃ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｃ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｃ*−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ*−ＳＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−Ｋ*；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ*−ＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ*−Ａ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ*−ＤＦＶＡＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬ−Ｋ*−Ａ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ*−ＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ−Ｋ*−ＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｃ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｃ*−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｓ*−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）Ｋ*ＡＡＥ（）ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ*ＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ*ＡＡＫ（）ＤＦＶＥ（）ＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＨＥ（）ＦＶＥＷＬＬＫ*Ａ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＫ*Ｅ（）ＦＶＥＷＬＬＲＡ、
を有する。
先の、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法のいずれかにおいて、Ｚ1は、１０〜２４個のＣ原子、１０〜２２個のＣ原子、又は１０〜２０個のＣ原子を有する炭化水素鎖（例えば、ドデカノイル、２−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、又はエイコサノイル部分）を含んでいてもよく、及び／又はＺ2は、１若しくは複数のアミノ酸残基、例えば、γ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、、β−Ａｌａ又はε−Ｌｙｓ残基、３−アミノプロパノイル、４−アミノブタノイル、８−アミノオクタノイル、又は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイル部分（例えば、親油性置換基は、ドデカノイル−γ−Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル−Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル−［３−アミノプロパノイル］、ヘキサデカノイル−［８−アミノオクタノイル］、ヘキサデカノイル−ε−Ｌｙｓ、２−ブチルオクタノイル−γ−Ｇｌｕ、オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ、及びヘキサデカノイル−［４−アミノブタノイル］から成る群から選択される）であっても、それらを含んでいてもよい。特定の実施形態において、Ｚは、「（）」と標識される残基が分子内結合に関与する、以下の式：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ａ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物Ｘ）；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−Ａ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ドデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル［３−アミノプロパノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル［８−アミノオクタノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ε−Ｌｙｓ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（オクタデカノイル−γ−ＧＩＵ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（［２−ブチルオクタノイル］−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル［４−アミノブタノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−Ｅ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−（オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（［２−ブチルオクタノイル］−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−［４−アミノブタノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−Ｅ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ、
を有する。
他の特定の実施形態において、Ｚは、以下の式：
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＬｙｓ）−ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＥＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；又は
Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＥＡ、
を有する。
別の態様において、本発明は、体重増加を予防するか又は減少するための；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための、治療法で使用するための組合せ物、使用、及び方法を特徴とする。その方法は、（例えば、１型又は２型糖尿病を患っている）哺乳類（例えば、ヒト）の対象に：
（ａ）式：Ｒ−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（Ｖ）：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８；（Ｖ）｛式中、Ｘ１７は、Ｘであり；Ｘ２８は、Ｓｅｒであるか又は存在せず；Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；Ｘの側鎖が、式（ｉ）Ｚ1（Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物；及び
（ｂ）インスリン類似体（例えば、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｇｌａｒｉｔｕｓ、Ｂａｓａｌｉｎ、Ｂａｓａｌｏｇ、Ｇｌａｒｖｉａ、ＢＩＯＤ−６２０）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ、インスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｎ、Ｉｎｓｕｌａｔａｒｄ、Ｎｏｖｏｌｉｎ Ｎ）、インスリンとインスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ７０／３０、Ｈｕｍｕｌｉｎ５０／５０、Ｍｉｘｔａｒｄ３０、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ）、インスリン・デグルデクとインスリン・アスパルト（ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ／ＮＮ−５４０１）、インスリン・アスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ）、インスリン・アスパルトとインスリン・プロタミン（Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ、Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ７０／３０）、インスリン（ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ｎａｓｕｌｉｎ、Ａｆｒｅｚｚａ、ＯＲＭＤ−０８０１、ＳｕｌｉＸｅｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｒ）、インスリン口腔剤（Ｏｒａｌ−ｌｙｎ）、及びヒアルロニダーゼ・インスリン（Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０）を含んでいる化合物の組合せ物を投与することを含む。（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、合わせて有効である量で投与され得る。
（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、１カ月の間に（例えば、３週間、２週間、若しくは１週間；６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、若しくは１日間；１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、又は１時間の間に）次々に投与され得る。過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病は、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、及び微小血管疾患から成る群から選択され得る。治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法は、体重増加を予防若しくは減少し得る、体重減少を促進し得る、及び／又は循環グルコースレベルを改善し得る。特定の実施形態において、Ｚは、式：Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳ又はＨ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬを有する。別の態様において、本発明は、体重増加を予防又は減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法を特徴とし、
その方法は、（例えば、１型又は２型糖尿病を患っている）哺乳類（例えば、ヒト）の対象に（ａ）式：Ｒ1−Ｚ−Ｒ2［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；Ｚは、式（ＶＩ）：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ；（ＶＩ）｛式中、Ｘ１７は、Ｘであるとともに；Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；Ｘの側鎖が、式：（ｉ）Ｚ1（Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は（ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物；並びに（ｂ）インスリン類似体（例えば、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｇｌａｒｉｔｕｓ、Ｂａｓａｌｉｎ、Ｂａｓａｌｏｇ、Ｇｌａｒｖｉａ、ＢＩＯＤ−６２０）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ、インスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｎ、Ｉｎｓｕｌａｔａｒｄ、Ｎｏｖｏｌｉｎ Ｎ）、インスリンとインスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ７０／３０、Ｈｕｍｕｌｉｎ５０／５０、Ｍｉｘｔａｒｄ３０、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ）、インスリン・デグルデクとインスリン・アスパルト（ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ／ＮＮ−５４０１）、インスリン・アスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ）、インスリン・アスパルトとインスリン・プロタミン（Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ、Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ７０／３０）、インスリン（ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ｎａｓｕｌｉｎ、Ａｆｒｅｚｚａ、ＯＲＭＤ−０８０１、ＳｕｌｉＸｅｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｒ）、インスリン口腔剤（Ｏｒａｌ−ｌｙｎ）、及びヒアルロニダーゼ・インスリン（Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０）を含んでいる化合物の組合せ物を投与することを含む。
（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、合わせて有効である量で投与され得る。（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、１カ月の間に（例えば、３週間、２週間、若しくは１週間；６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、若しくは１日間；１８時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、３時間、２時間、又は１時間の間に）次々と投与され得る。過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病は、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、及び微小血管疾患から成る群から選択される。治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法は、体重増加を予防減少し得るか、体重減少を促進し得るか、又は循環グルコースレベルを改善し得る。特定の実施形態において、Ｚは、式：Ｈ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡを有する。
第１の態様の、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・グラルギン；Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・デテミル；Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とグルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））；Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））；Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とｄｅｇｌｕｄｅｃ；Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＡｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ；Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２９６３０１６；Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２６０５５４１；又はＨ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とペグ化インスリン・リスプロ、を含む。
特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・グラルギンを含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・デテミルを含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とグルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））を含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））を含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＤｅｇｌｕｄｅｃを含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＡｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭを含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２９６３０１６を含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２６０５５４１を含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とペグ化インスリン・リスプロを含んでおり、そして、治療される疾患は、２型糖尿病である。
特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・グラルギンを含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・デテミルを含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とグルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））を含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））を含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＤｅｇｌｕｄｅｃを含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＡｃｔｒａｐｈａｎｅ Ｈを含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２９６３０１６を含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２６０５５４１を含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。別の特定の実施形態において、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とペグ化インスリン・リスプロを含んでおり、そして、投与が（例えば、太り過ぎ又は肥満体の対象の対象の）体重減少をもたらす。先の態様のいずれかにおいて、（ａ）と（ｂ）の組合せ物は、１週間、３日間、２日間、１日間、１２時間、又は６時間の間に次々と投与される。
更なる態様において、本発明は、インスリン類似体（例えば、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｇｌａｒｉｔｕｓ、Ｂａｓａｌｉｎ、Ｂａｓａｌｏｇ、Ｇｌａｒｖｉａ、ＢＩＯＤ−６２０）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ、インスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｎ、Ｉｎｓｕｌａｔａｒｄ、Ｎｏｖｏｌｉｎ Ｎ）、インスリンとインスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ７０／３０、Ｈｕｍｕｌｉｎ５０／５０、Ｍｉｘｔａｒｄ３０、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ）、インスリン・デグルデクとインスリン・アスパルト（ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ／ＮＮ−５４０１）、インスリン・アスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ）、インスリン・アスパルトとインスリン・プロタミン（Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ、Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ７０／３０）、インスリン（ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ｎａｓｕｌｉｎ、Ａｆｒｅｚｚａ、ＯＲＭＤ−０８０１、ＳｕｌｉＸｅｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｒ）、インスリン口腔剤（Ｏｒａｌ−ｌｙｎ）及びヒアルロニダーゼ・インスリン（Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０）を投与された（例えば、１型又は２型糖尿病を患っている）哺乳類の対象の体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための、治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法を特徴とし、そしてその方法は、有効量の本発明の化合物を該対象に投与することを含む。過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病は、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、及び微小血管疾患から成る群から選択され得る。治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、及び方法は、体重増加を予防若しくは減少し得るか、体重減少を促進し得るか、又は循環グルコースレベルを改善し得る。
先の態様のいずれかにおいて、上記化合物は、担体との混合物の状態でその化合物又はその塩若しくは誘導体を含んでいる組成物の一部であってもよい。上記組成物は、医薬的に許容され得る組成物であり得、そして、上記担体は、医薬的に許容し得る担体であり得る。上記化合物は、０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ体重〜１μｍｏｌ／ｋｇ体重（例えば、３ｎｍｏｌ／ｋｇ〜３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）の投与量で投与され得る。インスリン類似体は、０．０２Ｕ／ｋｇ〜２０Ｕ／ｋｇ（例えば、０．１Ｕ／ｋｇ〜０．３Ｕ／ｋｇ又は約０．２Ｕ／ｋｇ）の投与量で投与され得る。上記化合物は、隔週、毎週、１日おき、毎日、１日２回、又は１日３回投与され得る。インスリン類似体は、毎週、１日おき、毎日、１日２回、又は１日３回投与され得る。
上記の化合物の組合せ物は、対象の食物摂取量を少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は５０％減少するのに十分な量で投与され得る。上記の化合物の組合せ物は、対象の空腹時血糖値を少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、８ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１５ｍＭ、又は２０ｍＭ減少するのに十分な量で投与され得る。上記の化合物の組合せ物は、対象のＨｂＡ１ｃレベルを少なくとも０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、１．０％、１．５％、又は２．０％減少するのに十分な量で投与され得る。上記の化合物の組合せ物の投与は、投与開始から１年以内に、少なくとも３％、５％、８％、１０％、１２％、１５％又は２０％の体重減少をもたらし得る。上記の化合物の組合せ物の投与は、投与から６カ月以内に、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、１０％又は１５％の体重減少をもたらし得る。上記の化合物の組合せ物の投与は、投与から３カ月以内に、少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、１０％又は１５％の体重減少をもたらし得る。
上記のいずれかの態様において、上記化合物又はインスリン類似体は、皮下に、静脈内に、筋肉内に、吸入によって、経直腸的に、口腔に、腹腔内に、関節内、又は経口的に投与され得る。上記対象は、ヒトであってもよい。
別の態様において、本発明は、（ａ）先の態様のいずれかに記載の化合物；並びに（ｂ）インスリン類似体（例えば、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｇｌａｒｉｔｕｓ、Ｂａｓａｌｉｎ、Ｂａｓａｌｏｇ、Ｇｌａｒｖｉａ、ＢＩＯＤ−６２０）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ、インスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｎ、Ｉｎｓｕｌａｔａｒｄ、Ｎｏｖｏｌｉｎ Ｎ）、インスリンとインスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ７０／３０、Ｈｕｍｕｌｉｎ５０／５０、Ｍｉｘｔａｒｄ３０、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ）、インスリン・デグルデクとインスリン・アスパルト（ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ／ＮＮ−５４０１）、インスリン・アスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ）、インスリン・アスパルトとインスリン・プロタミン（Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ、Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ７０／３０）、インスリン（ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ｎａｓｕｌｉｎ、Ａｆｒｅｚｚａ、ＯＲＭＤ−０８０１、ＳｕｌｉＸｅｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｒ）、インスリン口腔剤（Ｏｒａｌ−ｌｙｎ）、及びヒアルロニダーゼ・インスリン（Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０）を含み；そして任意に、（ｃ）体重増加を予防する若しくは減少すること；体重減少を促進すること；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善すること；循環ＬＤＬレベルを減少すること；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加すること；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療することを必要とする哺乳類の対象に（ａ）と（ｂ）を投与するための取扱説明書、を含むキットを特徴とする。
本発明の実施形態は、実施例を通してここで説明されるが、付随の図面に関する制限ではない。しかしながら、本発明の更なる様々な態様と実施形態は、本開示を考慮すると当業者には明らかになる。
本明細書中で使用される場合、「及び／又は」は、もう片方の有無にかかわらず、２つの特徴又は成分のそれぞれの具体的な開示と理解されるべきである。例えば、「Ａ及び／又はＢ」は、それぞれが個別に本明細書中に示されたかのように、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、及び（ｉｉｉ）ＡとＢのそれぞれの具体的な開示と理解されるべきである。
別段の内容の指示がない限り、先に示された特徴の説明及び定義は、本発明のいずれか特定の態様又は実施形態に限定されることなく、記載した態様及び実施形態の全てに等しく適用される。
体重変化（ｇ）に対する、Ｌａｎｔｕｓ、Ｌｅｖｅｍｉｒ、化合物Ｘ（Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2）、及びその組合せ物の２１日間のｓ．ｃ．投与の処置効果。データは、ｎ＝９〜１１の平均＋／−ＳＥＭである。データは、ビヒクルに対して二元配置ＡＮＯＶＡによって比較される、***ｐ＜０．００１。 毎日の食物摂取量及び累積食物摂取量に対する、Ｌａｎｔｕｓ、Ｌｅｖｅｍｉｒ、化合物Ｘ、及びその組合せ物の２１日間のｓ．ｃ．投与の効果。データは、ｎ＝９〜１１の平均＋／−ＳＥＭである。データは、ビヒクルに対して二元配置ＡＮＯＶＡによって比較される、***ｐ＜０．００１。 毎日の摂水量及び累積摂水量に対する、Ｌａｎｔｕｓ、Ｌｅｖｅｍｉｒ、化合物Ｘ、及びその組合せ物の２１日間のｓ．ｃ．投与の効果。データは、ｎ＝９〜１１の平均＋／−ＳＥＭである。データは、ビヒクルに対して二元配置ＡＮＯＶＡによって比較される、***ｐ＜０．００１。 Δ血糖（ｄ−ＢＧ）に対する、Ｌａｎｔｕｓ、Ｌｅｖｅｍｉｒ、化合物Ｘ、及びその組合せ物の２１日間のｓ．ｃ．投与の効果。データは、ｎ＝９〜１１の平均＋／−ＳＥＭである。
発明の詳細な説明
本明細書を通して、天然に存在するアミノ酸に関して通常の１文字及び３文字コード、及びＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｏｒｎ（オルニチン）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）及びＤｐｒ（２，３−ジアミノプロパン酸）を含む他のアミノ酸に関して一般に受け入れられている３文字コードを使用する。
別段の表示がない限り、Ｌ−異性体型の天然に存在するアミノ酸を指す。
用語「天然のグルカゴン」とは、配列Ｈ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＯＨを有する天然のヒトグルカゴンを意味する。
別段の表示がない限り、Ｌ−異性体型の天然に存在するアミノ酸を指す。本発明によって用いられる化合物のペプチド配列は、少なくとも１８、２０、２４、２７、２８及び２９位で天然のグルカゴンとは異なる。さらに、１２、１６及び１７位の１又は２以上において天然のグルカゴンとは異なる。
天然のグルカゴンは、１８位にＡｒｇを有する。本発明によって用いられる化合物は、グルカゴン及びＧＬＰ−１受容体双方において、特にＧＬＰ−１受容体において効力を増加すると考えられている１８位に低分子疎水性残基Ａｌａを有する。
天然のグルカゴンの２７、２８及び２９位の残基は、グルカゴン受容体に重要な選択性を供するように見える。天然のグルカゴン配列に関してこれらの位置、特に２９位のＡｌａにおける置換は、潜在的にグルカゴン受容体における効力の著しい減少なしに、ＧＬＰ−１受容体における効力及び／又はＧＬＰ−１受容体に関する選択性を増加し得る。本発明によって用いられる化合物に含まれ得るさらなる例は、２７位のＬｅｕ及び２８位のＡｒｇを含む。さらに、共に分子内架橋を形成し得る２４位にＧｌｕが存在する場合には、２８位のＡｒｇが特に好ましく、これがＧＬＰ−１受容体における効力への効果を増加し得るからである。
天然に存在するＭｅｔ残基の２７位における（例えば、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ又はＧｌｕでの）置換はまた、酸化の可能性を低下し、それにより化合物の化学安定性を増加する。
天然に存在するＡｓｎ残基の２８位における（例えば、Ａｒｇ又はＳｅｒによる）置換はまた、酸性溶液中のアミド分解の可能性を低下し、それにより化合物の化学安定性を増加する。
ＧＬＰ−１受容体における効力及び／又は選択性は、グルカゴン受容体における効力の顕著な損失が潜在的になく、ペプチドのＣ末端部分でアルファヘリックス構造を安定化する可能性のある残基の導入によって増加することもまたできる。分子のこのヘリックス部分に関して、両親媒性特性を有することが望ましいが、必須とは考えられていない。例えば１２位におけるＬｅｕ及び／又は２４位におけるＡｌａ等の残基の導入は、この一助となり得る。さらに又はあるいは荷電残基を、１６、２０、２４、及び２８位の１又は２以上の位置において導入することができる。従って、２４及び２８位の残基、２０、２４、及び２８位における残基、又は１６、２０、２４、及び２８位における残基は全て荷電され得る。例えば、２０位の残基は、Ｈｉｓ又はＡｒｇ、特にＨｉｓとすることができる。２４位の残基は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ又はＡｒｇ、特にＧｌｕとすることができる。２８位の残基は、Ａｒｇとすることができる。上記の通り、当該分子のこの部分、例えば２４位と２８位との間における分子内架橋の導入はまた、ヘリックス特性に寄与し得る。
２０及び２４位の天然に存在するＧｌｎ残基の１つ又は両方の置換はまた、酸性溶液中のアミド分解の可能性を減少し、これにより化合物の化学安定性を増加する。
天然のグルカゴン配列に対する１２位での（すなわち、Ａｒｇ又はＬｅｕの）置換は、双方の受容体における効力及び／又はＧＬＰ−１受容体における選択性を増加し得る。
ペプチドのＣ末端トランケーションは、双方の受容体の効力及び／又はＧＬＰ−１受容体の選択性を低下しない。特に、２９位のトランケーション又は２８及び２９位双方でのトランケーションは、２つの受容体のいずれに対する受容体効力も低下しない。
Ｘと表示される残基（すなわち、存在する場合は、１６、１７、２０、２４、２７及び２８位、及び／又は３０位）の１又は２以上の側鎖は、親油性置換基に結合される。当然のことながら、親油性置換基の特定の側鎖への結合は、非結合側鎖がその位置に提供し得る利点にある程度影響し得る（例えば、減少する）。本発明者等は、本発明の化合物が、天然のグルカゴン配列に対するアシル化の利点及び特定の置換の利点との間のバランスを提供し得ることを発見した。
本発明によって用いられる組成物はさらに、例えば共有結合性、疎水性及び静電気性相互作用を介して、薬物担体、薬物送達系及び高度な薬物送達系中に組み合わされ、又はこれらと結合され、化合物の安定性をさらに増強し、生物学的利用率を増加し、溶解性を増加し、副作用を減少し、当業者に周知の時間治療を達成し、そして患者コンプライアンスを増加する又はこれらの任意の組合せを達成することができる。担体、薬物送達系及び高度な薬物送達系の例は、例えばセルロース及び誘導体等のポリマー、例えばデキストラン及び誘導体等の多糖、デンプン及び誘導体、ポリ（ビニルアルコール）、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー、ポリ乳酸及びポリグリコール酸コポリマー及びそのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、例えばアルブミン等の担体タンパク質、例えば熱ゲル化系（thermogelling system）等のゲル、例えば当業者に周知のブロックコポリマー系、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノ微粒子、液晶及びその分散、脂質−水系の相挙動の当業者に周知のＬ２相及びその分散、ポリマーミセル、多重エマルション、自己乳化、自己微小乳化の、シクロデキストリン及びその誘導体、及びデンドリマーを含むがこれらに限定されない。
他のグループは、ＰＥＧでの誘導体化によってＧｌｕＧＬＰ−１二重アゴニスト化合物の半減期を延長することを試みた（ＷＯ２００８／１０１０１７）。しかしながら、このような誘導体化は、ペプチドの主鎖の中心コア中よりも分子のＣ末端に適用される場合に最も効果的なようであり、対応する無修飾ペプチドと比較してこれらの化合物の効力はさらに低下される。
一方、本発明の化合物はグルカゴン及びＧＬＰ−１受容体双方において高い効力を保持し、同時に対応する無修飾ペプチドと比較して有意に遅延性の薬物動態特性を有する。
天然のグルカゴンは、１６位にＳｅｒを有する。Ａｌａ、ＧＩｙ又はＴｈｒでの置換は、グルカゴン受容体におけるアデニル酸シクラーゼ活性化を有意に低下することが示されている（Unson et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91, 454-458）。従って、１６位における親油性置換基での誘導体化によって、本明細書に記載の化合物によって驚くほどに示されるような、グルカゴン受容体に効力を保持している化合物を得ることは期待できないであろう。ＷＯ２００８／１０１０１７において、負に荷電した残基は、効力の損失を最小化するために１６位であることが望ましいことが分かった。
１７及び１８位の塩基性アミノ酸の存在は、一般的に完全なグルカゴン受容体の活性化に必須であると考えられている（Unson et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 10308-10312）。本発明者等は、１８位がアラニンである場合、１７位における疎水性アミノ酸での置換は、極めて強力な化合物をさらに得ることができることを発見した。１７位のアミノ酸が親油性置換基で誘導体化されている化合物でさえ、グルカゴン及びＧＬＰ−１受容体双方においてほぼ完全な効力を保持し、顕著な遅延性薬物動態特性を示す。これは、１７位のリジンが誘導体化される場合でさえ、塩基性アミン側鎖を中性アミド基に変換している。
２０位における置換は、グルカゴンと比較してＧＬＰ−１受容体の活性を増強するために、長さ４−６個の原子の側鎖を有する塩基性アミノ酸であるべきということが他の研究から示されているにもかかわらず（ＷＯ２００８／１０１０１７）、本発明者等は、２０位にアシル化を有する化合物が一層高い活性の二重アゴニストであることもまた発見した。本明細書に記載される化合物は、２０位がリジンで置換され且つアシル化されている場合、ＧＬＰ−１及びグルカゴン受容体の活性の双方を保持する。
ペプチド合成
本発明の化合物のペプチド成分は、標準的な固相若しくは液相合成法、組換え発現系、又は任意の他の適した方法によって生成することができる。従って、ペプチドは、例えば：
ペプチドの断片を得るための、
（ａ）段階的な固相又は液相方法によって又は最終ペプチド生成物の断片の集合、単離及び精製によってペプチドを合成する工程；
（ｂ）宿主細胞中でペプチドをコードする核酸コンストラクトを発現させ、宿主細胞培養物から発現産物を回収する工程；又は
（ｃ）ペプチドをコードする核酸コンストラクトの無細胞のインビトロにおける発現を生じ、発現産物を回収する工程；
又は（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の方法の任意の組合せ、及びその後に、ペプチドを得るために断片を結合し、ペプチドを回収する工程、を含む方法を含む多数の方法によって合成することができる。
固相又は液相ペプチド合成によって、本発明の類似体を合成することが好ましい。これに関連して、参考文献として、ＷＯ９８／１１１２５、そして中でも、Synthetic Peptides（2nd Edition）中のFields, GB et al., 2002, 「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」及びその実施例が挙げられる。
親油性置換基
本発明によって用いられる化合物中のアミノ酸側鎖の１又は２以上は、親油性置換基Ｚ1に結合される。いずれかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、親油性置換基は、血流でアルブミンに結合し、従って、本発明の化合物の半減期を増強することができる酵素分解から化合物を遮蔽すると考えられる。それはまた、例えば、グルカゴン受容体及び／又はＧＬＰ−１受容体に関して化合物の効力を調整し得る。
特定の実施形態において、たった１つのアミノ酸側鎖だけが、親油性置換基に結合される。他の実施形態において、２つのアミノ酸側鎖は互いに親油性置換基に結合される。さらなる実施形態において、３つ又はそれ以上アミノ酸側鎖がそれぞれ親油性置換基に結合される。化合物が２つ又はそれ以上の親油性置換基を含む場合、それらは同一又は異なるものとすることができる。
親油性置換基Ｚ1は、アミノ酸側鎖において原子に共有結合で結合される、あるいはスペーサーＺ2によってアミノ酸側鎖に結合され得る。
用語「結合される」とは、１つの同定可能な化学部分の他の部分への物理的な結合、及びこのような部分間の構造的関係を記載するために本明細書中で使用される。特定の合成方法を意味すると受け取るべきではない。
スペーサーＺ2が存在する場合、これは化合物と親油性部分との間のスペーシングを供するために使用される。
親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを介してアミノ酸側鎖又はスペーサーに結合され得る。従って、好ましくは親油性置換基がエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの部分を形成するアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を含むと理解することができるであろう。好ましくは、親油性置換基におけるアシル基はアミノ酸の側鎖又はスペーサーを有するアミド又はエステルの一部を形成する。
親油性置換基は、１０〜２４個のＣ原子、例えば、１０〜２２個のＣ原子、例えば、１０〜２０個のＣ原子を有する炭化水素鎖を含むことができる。好ましくは、少なくとも１１個のＣ原子、さらに好ましくは１８個又はそれ以下のＣ原子を有する。例えば、炭化水素鎖は１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の炭素原子を含むことができる。炭化水素鎖は、直鎖状又は分岐状とすることができ、飽和又は不飽和とすることができる。上記の考察から、炭化水素鎖は好ましくは、アミノ酸側鎖又はスペーサーへ結合する一部を形成する部分、例えばアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子での置換と理解することができるであろう。最も好ましくは、炭化水素鎖は、アシルでの置換であり、従って、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えばドデカノイル、２−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル基の一部とすることができる。
上述の通り、親油性置換基Ｚ1は、スペーサーＺ2によってアミノ酸側鎖に結合され得る。存在する場合、スペーサーは親油性置換基及びアミノ酸側鎖に結合される。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドによって独立して親油性置換基及びアミノ酸側鎖に結合することができる。従ってそれは、アシル、スルホニル、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子から独立して選択される２つの部分を含むことができる。スペーサーは、直鎖状のＣ1-10炭化水素鎖又はより好ましくは直鎖状のＣ1-5炭化水素鎖から成る。さらに、スペーサーは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルアミン、Ｃ1-6アルキルヒドロキシ及びＣ1-6アルキルカルボキシから選択される１又は２以上の置換基で置換されることができる。
スペーサーは、例えば、天然に存在する又は天然でない任意のアミノ酸の残基とすることができる。例えば、スペーサーは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＩＩｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、α−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、ε−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ（すなわち３−アミノプロパノイル）、４−アミノブタノイル、５−アミノペンタノイル、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、１０−アミノデカノイル又は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイルの残基とすることができる。特定の実施形態において、スペーサーは、Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ、ε−Ｌｙｓ、β−Ａｌａ（すなわち３−アミノプロパノイル）、４−アミノブタノイル、８−アミノオクタノイル又は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイルの残基である。本発明において、γ−Ｇｌｕ及びイソＧｌｕは互換的に使用する。
親油性置換基が結合されるアミノ酸側鎖は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ又はＯｒｎ残基の側鎖である。例えば、それは、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ又はＣｙｓ残基の側鎖である。２つ又はそれ以上の側鎖が親油性置換基を有する場合、それらはこれらの残基から独立して選択することができる。従って、アミノ酸側鎖は、スペーサー又は親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを形成するための、カルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミド又はアミン基を含む。
親油性部分Ｚ1及びスペーサーＺ2含む親油性置換基の例は、以下の式：
Figure 2014504597
 に示される。
式中、式Ｉのペプチド由来のＬｙｓ残基の側鎖は、アミド結合を介してγ−Ｇｌｕスペーサー（Ｚ2）に共有結合で結合される。ヘキサデカノイル基（Ｚ1）は、アミド結合を介してγ−Ｇｌｕスペーサーに共有結合で結合される。Ｌｙｓ残基に結合される親油性部分及びスペーサーのこの組合せは、例えば、特定の化合物の式中で示す場合、略語Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）で言及する。γ−Ｇｌｕは、イソＧｌｕ、及びパルミトイル基としてのヘキサデカノイル基と呼ぶこともまたできる。従って、表記（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）は、例えばＰＣＴ／ＧＢ２００８／００４１２１において使用されるように、表記（イソＧｌｕ（Ｐａｌｍ））又は（イソＧｌｕ（パルミトイル））と同等であることは明らかであろう。
当業者であれば、本発明によって用いられる化合物の調製に適した技術を十分把握しているであろう。適した化学技術の例としては、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ００／５５１８４、ＷＯ００／５５１１９、Madsen et al（J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32）、及びKnudsen et al. 2000（J. Med Chem. 43, 1664-1669）を参照のこと。
ペグ化及び／又はアシル化は、ＧｌｕＧＬＰ−１アゴニスト濃度の突発的な増加を生じる、短期の半減期（ＪＹ２）を有する。従って、グルカゴン受容体は、治療期間中１日に１度（又は２度）グルカゴンアゴニズムへの突発的な曝露を受けやすい。
いずれかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、グルカゴンアゴニズムへのＧｌｕＲの反復の突発的な曝露は、肝臓と脂肪組織との間の脂質及び遊離脂肪酸の輸送に混乱をもたらし、その結果脂質が肝臓中で蓄積することとなるようである。
Ｇｌｕのグルカゴンアゴニズムへの一定の曝露は、肝臓における脂肪の蓄積を遮断する。
従って、グルカゴン又は短期作用の二重ＧｌｕＧＬＰ−１アゴニストでの反復治療は、脂肪及びグリコーゲン蓄積に起因して、肝臓肥大を引き起こすことが分かっている（Chan et al., 1984. Exp. Mol. Path. 40, 320-327）。
長時間作用性アシル化二重ＧｌｕＧＬＰ−１アゴニストでの反復治療は、標準体重対象において肝臓サイズの変化（肥大又は萎縮）を引き起こさないが、肝臓脂質含有量を標準化する（Day et al., 2009;Nat.Chem.Biol. 5, 749-57）。
効果
関連化合物のＧＬＰ−１又はグルカゴン（Ｇｌｕ）受容体への結合は、アゴニスト活性の指標として使用することができるが、一般的に化合物の関連受容体への結合によって生じる細胞内情報伝達を測定する生物検定を使用することが好適である。例えば、グルカゴンアゴニストによるグルカゴン受容体の活性化は、細胞サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を刺激するであろう。同様に、ＧＬＰ−１アゴニストによるＧＬＰ−１受容体の活性化は、細胞ｃＡＭＰ形成を刺激するであろう。従って、これらの２つの受容体の１つを発現している適した細胞におけるｃＡＭＰの産生は、関連受容体活性をモニターするために使用することができる。従って、一方の受容体を発現しているが他方は発現していない細胞型の適した対の使用は、両方の受容体型へのアゴニスト活性を測定するために使用することができる。
当業者は、適したアッセイ型を把握するであろう。以下に例を提供する。ＧＬＰ−１受容体及び／又はグルカゴン受容体は、実施例に記載する受容体の配列を有することができる。例えば、アッセイは、初期受入番号Ｇｌ：４５０３９４７（ＮＰ＿０００１５１．１）を有するヒトグルカゴン受容体（グルカゴン−Ｒ）及び／又は初期受入番号Ｇｌ：１６６７９５２８３（ＮＰ＿００２０５３．３）を有するヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）を利用することができる。（前駆体タンパク質の配列に言及する場合、もちろんアッセイがシグナル配列を欠如している成熟タンパク質を利用することができることは理解されるべきである）。
ＥＣ50値は、特定の受容体におけるアゴニスト効力の数値尺度として使用することができる。ＥＣ50値は、特定のアッセイにおいて化合物の最大活性の半分を達成するのに必要とされる化合物の濃度の尺度である。従って、例えば、特定のアッセイにおける天然グルカゴンのＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］以下のＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］を有する化合物はＧＬＰ−１Ｒにおいてグルカゴン以上の効力を有するとみなすことができる。
本明細書に記載される化合物は、典型的にはＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストであり、すなわちそれらは、グルカゴン受容体及びＧＬＰ−１Ｒ双方においてｃＡＭＰ形成を刺激することができる。各受容体の刺激は、別個のアッセイにおいて測定しその後互いに比較することができる。
特定の化合物に関して、グルカゴン受容体のＥＣ50値（ＥＣ50［グルカゴン−Ｒ］）をＧＬＰ−１受容体のＥＣ50値（ＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］）と比較することによって、その化合物の相対グルカゴン選択性（％）が分かる：
相対グルカゴン−Ｒ選択性［化合物］＝（１／ＥＣ50［グルカゴン−Ｒ］）ｘ１００％／（１／ＥＣ50［グルカゴン−Ｒ］＋１／ＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］）
相対ＧＬＰ−１Ｒ選択性も同様に分かる：
相対ＧＬＰ−１Ｒ選択性［化合物］＝（１／ＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］）ｘ１００％／（１／ＥＣ50［グルカゴン−Ｒ］＋１／ＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］）
化合物の相対選択性によって、ＧＬＰ−１又はグルカゴン受容体への効果を他の受容体への効果と直接比較することができる。例えば、化合物の相対ＧＬＰ−１選択性が高ければ高いほど、その化合物は、グルカゴン受容体と比較してＧＬＰ−１受容体へより有効である。
下記のアッセイを使用して、我々はヒトグルカゴンに関するその相対ＧＬＰ−１選択性が約５％であることが分かった。
本発明によって用いられる化合物は、ヒトグルカゴンより高い相対ＧＬＰ−１Ｒ選択性を有する。従って、グルカゴン−Ｒアゴニスト活性の特定のレベルに関して、化合物は、グルカゴンよりＧＬＰ−１Ｒアゴニスト活性のより高いレベル（すなわち、ＧＬＰ−１受容体においてより偉大な効力）を示すであろう。適切な相対ＧＬＰ−１Ｒ選択性が達成される限り、グルカゴン及びＧＬＰ−１受容体における特定の化合物の絶対効力は、天然のヒトグルカゴンより高い、低い或いはそれとほぼ同等となり得る、と理解することができるであろう。
それにもかかわらず、本発明によって用いられる化合物は、ヒトグルカゴンより低いＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］を有することができる。化合物は、ヒトグルカゴンの１０倍未満、５倍未満、又は２倍未満であるＥＣ50［グルカゴン−Ｒ］を維持しながら、グルカゴンより低いＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］を有することができる。
グルカゴン−Ｒ及びＧＬＰ−１Ｒの両方のための任意の化合物のＥＣ50は、１ ｎＭ未満であることが望ましい。
本発明によって用いられる化合物は、ヒトグルカゴンの２倍未満であるＥＣ50［グルカゴン−Ｒ］を有することができる。化合物は、ヒトグルカゴンの２倍未満であるＥＣ50 ［グルカゴン−Ｒ］を有し、ヒトグルカゴンの２分の１未満、ヒトグルカゴンの５分の１未満、又は１０分の１未満であるＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］を有することができる。
化合物の相対ＧＬＰ−１選択性は、５％以上９５％未満とすることができる。例えば、化合物は、５〜２０％、１０〜３０％、２０〜５０％、３０〜７０％、又は５０〜８０％、又は３０〜５０％、４０〜６０％、５０〜７０％又は７５〜９５％の相対選択性を有することができる。
循環グルコースレベル、耐糖能又は循環コレステロールレベルの改善
正常な血糖値は、最後の食事後の時間により変動する。空腹時の個人の正常な血糖値の範囲は、１００ｍｇ／ｄｌ未満でなければならないので、摂食１時間後に１３０〜１４０ｍｇ／ｄｌより低いかその近辺になければならない。
理想的には、空腹時血糖値は、約９０ｍｇ／ｄｌでなければならない。空腹時血糖値が、１２０ｍｇ／ｄｌに届くか又はそれより高いとき、糖尿病と診断される。
正常値を外れた血糖値は、病状の指標になり得る。持続的な高レベルは、高血糖と呼ばれ；低レベルは、低血糖と呼ばれる。糖尿病は、いくつかの原因のうちのいずれかによる持続的な高血糖を特徴とする、血糖調節の不全に関連する最も有名な疾患である。また、一時な高血糖はまた、例えば、外傷性傷害、脳卒中、心筋梗塞、外科手術、又は病気などの激しいストレスから生じることもある。アルコールの摂取は、血糖の初期の急上昇を引き起こし、その後でレベルの低下を引き起こす傾向にある。また、特定の薬物は、グルコースレベルを増強又は減少させることができる。
血糖値が低くまで下がりすぎた場合には、低血糖と呼ばれる命にかかわる可能性のある疾病を発症する。症状としては、昏睡、精神機能低下；興奮性；震え；痙攣；手足の筋力低下；青ざめた顔色；発汗；妄想性又は攻撃的な精神状態及び意識喪失を挙げることができる。脳損傷の可能性さえある。
レベルが高過ぎるまま維持された場合には、食欲が、短期間の間抑制される。長期間の高血糖は、眼、腎臓、心臓の病気、及び神経損傷を含めた、多くの糖尿病に関連する長期にわたる健康問題を引き起こす。
１型糖尿病は、ライフスタイル調節と薬物治療で管理できる生涯にわたる疾病である。血糖値を管理下に置き続けることで、合併症を予防するか、又は最小限に留めることができる。インスリン治療は、１型糖尿病を患っている人々のための糖尿病治療計画の一要素である。
インスリン治療は、体自体のインスリンを置き換えるか又は補うので、正常であるか又は正常に近い血糖値を復元する。多くの異なったタイプのインスリン治療がうまく血糖値を制御できる；最良の選択肢は、さまざまな個々の要因に依存する。少しだけ余分に計画すれば、インスリンを投与する糖尿病の人々は、充実した人生を送り、且つ、彼らの血糖値を抑えることができる。
外用インスリンを必要とする人々の主な問題は、インスリンの正しい用量と正しいタイミングを選ぶことである。
糖尿病ではない状態のような生理学的な血糖調節が、最良であろう。食後の血糖値の上昇が、膵臓からのインスリンの即時放出の刺激になる。上昇したインスリン値が、細胞内へのグルコースの吸収と貯蔵を引き起こし、グリコーゲンからグルコースへの転換を減らし、血糖値を下げ、それでインスリン放出が減少する。結果として、摂食後のいくらか血糖値が上昇し、そして約１時間以内に正常な「空腹時」レベルへと回復する。合成ヒトインスリン、さらにはインスリン類似物を用いた最良の糖尿病治療が投与されようとも、糖尿病でない状態の正常なグルコース制御にはほど遠い。
問題を複雑にしているのは、食べた食物の構成が、腸管吸収率に影響するということである。一部の食物からのグルコースが、その他の食物の同量のグルコースより速く（又は遅く）吸収される。加えて、脂肪とタンパク質は、同時に食べた炭水化物からのグルコースの吸収を遅らせる。
インスリンが２型糖尿病を患っている患者の体重増加を引き起こすことは、周知の事実である。インスリンは、通常、食物によるグルコース摂取に対応して膵臓によって分泌されるホルモンである。その役割は、それが（カロリーで計測される）エネルギー源として使用される体の細胞内にグルコースを追い込むことである。その結果、インスリンは細胞内にカロリーを送り込む。このエネルギー（グルコース）が細胞によって使用されないか、又は必要とされているより多い場合には、それは脂肪として知られているエネルギー貯蔵形態に変換される。これらの作用のため、インスリンは「同化」ホルモンと呼ばれる。
単語「同化」は、組織を構築することを意味する。人がその人の筋肉を使用し、よく運動する場合には、余分なエネルギーは脂肪よりむしろ新しい（より大きい及び／又はより強い）筋肉に変換される。ある意味で、デスクワークををおこなう、彼の筋肉を使用していない、彼が必要とするより多くのカロリーを得ている、且つ、インスリンを投与されている人は、体重増加につながる「最悪の（メタボリック）状況」の中にいる。長い間、インスリンが引き起こす体重増加の問題は、２型糖尿病の治療の厄介な側面であった。それは、患者が事実上、循環インスリンを持たないので、外部供給源からそれを受ける必要がある１型糖尿病では問題でない。
２型糖尿病では、生理機能が全く異なっている。ここで、体はインスリンを作るが、組織がその効果に対して「抵抗性である」。実際には、２型糖尿病の初期には、インスリン値は実際には高いことがある。組織がインスリンに抵抗性であるので、糖（グルコース）を細胞内に追い込むにはより高いインスリン値が必要になり、その結果、血中の糖濃度を下げるため、このようなことが起こる。インスリン抵抗性の原因は複雑であり、そして、研究の非常に活発な分野である。特定のタイプの脂肪組織、すなわち（臓器脂肪組織とも呼ばれる）腹部に含まれている脂肪が特定のホルモンと、一緒にインスリン抵抗性を引き起こす他の物質を産生すると考えられている。ほんの１０年〜１５年前にそれが発見されたとき、このことは医学分野で大きな驚きであった。それ以前は、脂肪は「代謝的に不活性である」と考えられており、そしてそのことは、脂肪がただの貯蔵組織であり、代謝に影響しなかったことを意味する。これは真実からほど遠く、現在、内蔵脂肪は、代謝的に非常に活発、且つ、複雑であると考えられている。それは、代謝に大きな影響を与える多くのホルモン（例えば、レプチン、グレリン、及びアディポネクチン）と他の要素（サイトカイン）を産生する。
インスリン抵抗性が２型糖尿病の中心的な「病巣」であったという発見は、結果として２型糖尿病が高血圧症、体幹又は腹部の肥満、異常な血中脂質（高トリグリセリドと低ＨＤＬコレステロール）、及び高いウエスト対ヒップ比（「リンゴ型」体型）に関係するという研究全体に至った。
２型糖尿病を治療するのにインスリンを使用することには問題が多い。通常、２型糖尿病を患っている人は太っていて、且つ、循環インスリン値は既に高いこともある。確かに、追加的なインスリンを加えることが体重増加を引き起こし、インスリン抵抗性を実際により悪くする可能性がある。インスリンを使用することで膵臓内に残っているインスリン産生ベータ細胞が時間外に動作しなければならないことから保護するというのが、一般的な弁明である。しかしながら、ほんの数カ月前に、この問題は、世界的な糖尿病の第一人者：Dr. Ralph DeFronzoによって概説された。DeFronzoは最近、有名なBanting Lectureを催し、そしてそれが、２００９年４月の糖尿病の号で刊行された。DeFronzoは、２型糖尿病の治療に関する米国糖尿病協会ガイドラインが指導を誤らせる可能性があるので、見直しを必要としていることを示唆した。
インスリン誘発体重増加に関して、彼は、インスリンが治療計画に追加されるとき、「これらのインスリンベースの上乗せ試験のすべてが、低血糖［低い血糖値］と深刻な体重増加（６〜１２カ月以下の期間内の４．２〜１９．２ポンド（約１．９〜８．７ｋｇ）、平均８．５ポンド（約３．９ｋｇ）の範囲）に高発生率で関連していた」。…そのうえ、インスリンが稀に＜７％のＡ１Ｃまで減少し、そして有意な体重増加に関連するので、当業者がなぜエクセナチド［より新しい非インスリン薬］の前によくインスリンを開始するのか不明確である」…と指摘している（Diabetes, Journal of the American Diabetes Association, April 2009, vol 58(4), page 786）。インスリン治療に関連することが多いその他の深刻な事態となる副作用及び長期合併症は、周知である。特に、低血糖、アレルギー、抵抗性、及び水腫や関連するインスリン副作用を発症するリスクが、インスリン治療の周知の短期及び長期の副作用である。
本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストは、膵臓のベータ細胞内のＧＬＰ−１受容体である、促進型Ｇタンパク質によってアデニリルシクラーゼと共役している膜結合型細胞表面受容体、Ｇｓを活性化する。本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストは、細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を高め、そしてそれが、高グルコース濃度の存在下でのインスリン放出につながる。このインスリン分泌は、血糖濃度が低下し、そして正常血糖に近づくにつれて減少する。本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストはまた、グルコース依存様式でグルカゴン分泌も減少させる。血糖低下機構はまた、胃内容排出の遅延にも関与する。ＧＬＰ−１（７−３７）は、どこにでもある内在性酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）による分解のため１．５〜２分の半減期を有する。天然ＧＬＰ−１と異なって、本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストは、両ペプチダーゼによる代謝分解に対して安定しているので、皮下投与後の延長された血漿内半減期を有する。それらを１日１回の投与に好適なものにしている、本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストの薬物動力学的特性は、吸収を遅らせる自己会合、血漿タンパク結合、及びＤＰＰ−ＩＶとＮＥＰによる代謝分解に対する安定性の結果である。インスリンを含んでいる本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストの組合せ物は、現在の２型糖尿病治療法を超える利点を有し得る：
・この組合せ物は、グルコース依存様式で作用するが、それは、血糖値が正常より高いときにだけ、インスリン分泌を刺激することを意味している。その結果、それは低血糖のリスクを取るにたらないほどしか示さない。
・この組合せ物は、ベータ細胞のアポトーシス抑制及び再生刺激の可能性がある（動物を用いた研究で見られた）。
・この組合せ物は、グリメピリドに対する直接の研究で示されるように、食欲を低減し、そして、体重を維持する。
・この組合せ物は、血中トリグリセリドレベルを下げる。
・この組合せ物は、主に胃腸の、軽度、且つ、一過性の副作用しか持たない。
２型糖尿病疾病、そして特に後期ステージの２型糖尿病疾病の治療に関して、インスリンと組み合わせたＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストの使用は、例えば、循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルの正常化を、さらに改善し得る。
一実施形態において、本発明は、循環グルコースレベル、耐糖能又は循環コレステロールレベルを改善するために、本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストを、インスリンと同時投与する糖尿病の治療に向けられる。別の実施形態において、本発明は、循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善するために、本発明のＧｌｕ−ＧＬＰ−１二重アゴニストをインスリンと同時投与する２型糖尿病の治療に向けられる。
インスリン類似体
本発明の方法、キット、及び化合物は、当該技術分野で知られているいずれのインスリン類似体も使用し得る。
そのようなインスリン類似体は、好ましくはヒトを遺伝的起源とする野性型インスリン分子、並びに、例えば、単独のアミノ酸の交換及び／又は側鎖の付加、及び／又は１若しくは複数の中程度のサイズの分子又は重合体のカップリングによって化学的に改変されたものを含む。そのようなインスリン類似体はまた、それらを、例えば、特定の医薬組成物及び／又は他のインスリン類似体との混合物に組み込むのに適切なものにする他の化学物質を伴った、そのような非改変又は改変インスリンの組成物を含む。
本願発明との関連において、ヒト野生型インスリンは、好ましくは遺伝子組み換えによるものであり、そしてその技術は、それ自体が当業者に周知である。そのような遺伝子組み換えヒトインスリンはまた、ノーマルインスリンとも呼ばれる。遺伝子組み換えヒトインスリンを含んでいる製品は、例えば、Eli Lilly社（Indianapolis, IN, USA）によって製品名Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ（商標）、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ（商標）ｂａｓａｌ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）Ｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）Ｒ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）７０／３０、及びＨｕｍｕｌｉｎ（商標）５０／５０；又はNovo Nordisk社（Bagsvsaerd, Denmark）によって製品名Ｎｏｖｏｌｉｎ（商標）、Ａｃｔｒａｐｉｄ／Ｎｏｖｏｌｉｎ（商標）、及びＡｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）；又はSanofi-Aventis社（Schiltigheim, France）によって製品名Ｉｎｓｕｍａｎ（商標）及びＩｎｓｕｍａｎ（商標）ｂａｓａｌとして販売されている。
本願発明はさらに、遺伝子を組み換えたインスリンに関係する。それらはまた、好ましくは遺伝子組み換えによっても作り出される。これらの改変は、患者の体内での安定性及び／又は吸収特性を適合させることを意図している。遺伝子を組み換えたヒトインスリンの例は、インスリン・アスパルトであり、そしてそれは、Ｂ２８位においてアスパラギン酸に対するプロリンでの交換を特徴としている。それは、例えば、Novo Nordiskによって、さらなる混合物に応じて商品名ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（商標）、Ｎｏｖｏｌｏｇ（商標）、Ｎｏｖｏｌｏｇ（商標）ｍｉｘ、Ｎｏｖｏｌｏｇ（商標）ＮｏｖｏＭｉｘ（商標）ｍｉｘ７０／３０などとして市販されている。本明細書中に含まれる遺伝的に組み換えられたインスリンの別の例は、（ｉ）Ｂ３位においてリジンに対するアスパラギン及び（ｉｉ）Ｂ２９位においてグルタミン酸に対するリジン、での２つの交換を特徴とするヒトインスリンである。それは、Sanofi-Aventisによって開発され、例えば、この供給業者によってＡｐｉｄｒａ（商標）という商品名で販売されている。
本願発明は、化学物質の共有結合によって改変又は更に改変されたインスリンにさらに関係する。そのような改変は、患者体内への特有の吸収特性につながる。１つの例が、ヒトインスリンのＢ２９位のリジンアミノ酸に結合する脂肪酸、特にミリスチン酸を特徴とする、いわゆるインスリン・デテミル（Ｄｅｔｅｍｉｒ）である。この特定のミリスチル化インスリンは、Novo NordiskによってＬｅｖｅｍｉｒ（商標）という商品名で市販されている。別の例は、Novo Nordiskが開発し、非常に長く作用するｂａｓａｌインスリンと説明されるＩｎｓｕｌｉｎ Ｄｅｇｌｕｄｅｃ（商標）である。それは、Ｂ３０位のアミノ酸アラニンの欠失、並びにグルタミン酸リンカーを介して同じ改変Ｂ鎖の２９位に連結されたカルボキシペンタデカノイル残部を特徴とする（Ｎ6.Β29−［Ｎ2−（１５−カルボキシペンタデカノイル）−Ｌ−γ−グルタミル］−デス−Ｂ３０−Ｌ−トレオニン−インスリン・ヒト；ＣＡＳ番号８４４４３９−９６−９）。その特別な調製品は、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ（商標）及びＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ（商標）の名称で販売されており、後者は、Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｄｅｇｌｕｄｅｃ（商標）とインスリン・アスパルトとの組合せ物である。
インスリンと混合される本発明によるその他の化学物質には、インスリンに共有結合することなく医薬組成物中に取り込むために好適なすべての化学物質が含まれる。本願発明との関連において、それらが、インスリンと相互作用する及び／又はその意図した生理学的な効果を改善することが好ましい。そのような化学物質は、それ自体が当業者に周知である。例えば、それらには、プロタミン又はその誘導体のような核タンパク質、好ましくは中間型インスリン（ＮＰＨ）が含まれる。それらは、例えば、インスリン作用の開始及び／又は持続期間の改変のために使用できる。そのようなインスリンは、例えば、Eli Lillyによって製品名Ｉｎｓｕｌｉｎ ＮＰＨ若しくはインスリン・イソフェン、又はNovo Nordiskによって製品名ＮＰＨインスリンとして市販されている。更なる例は、先に触れた製品Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）Ｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）Ｒ、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）７０／３０及びＨｕｍｕｌｉｎ（商標）５０／５０である。
（Ｌａｎｔｕｓ（商標）という名称でSanofi-Aventisによって市販されている）インスリン・グルリジンは、以下として本発明の最も好ましい一様式の対象として記述されている。本明細書中にも含まれる、このインスリンの代替及び／又はジェネリックバージョンは、商品名Ｇｌａｒｉｔｕｓ、Ｂａｓａｌｉｎ及びＢａｓａｌｏｇ／Ｇｌａｒｖｉａとして商業的に入手可能なものである。
本発明によるインスリンの更なる形態は、それらの適用経路によって特徴付けることができる。例えば、それらは、経口的に、経鼻的に又は吸入法によって適用できる。例は、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、Ｎａｓｕｌｉｎ（商標）（CPEX Pharmaceuticals; Wilmington, DE, USAによって開発された）、Ａｆｒｅｚｚａ、ＢＩＯＤ−６２０、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０、ＯＲＭＤ−０８０１、ＳｕｌｉＸｅｎである。好ましいものは、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＢＩＯＤ−６２０及びＡｎａｌｏｇ−ＰＨ２０である。
特定のインスリン類似体の例としては、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））、グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標））、Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ（商標）、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））、Ｎｏｖｏｍｉｘ（商標）、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、及びペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｇｌａｒｉｔｕｓ、Ｂａｓａｌｉｎ、Ｂａｓａｌｏｇ、Ｇｌａｒｖｉａ、ＢＩＯＤ−６２０）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））、Ｈｕｍｕｌｉｎ、Ｈｕｍｉｎｓｕｌｉｎ、インスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｎ、Ｉｎｓｕｌａｔａｒｄ、Ｎｏｖｏｌｉｎ Ｎ）、インスリンとインスリン・イソフェン（Ｈｕｍｕｌｉｎ７０／３０、Ｈｕｍｕｌｉｎ５０／５０、Ｍｉｘｔａｒｄ３０、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）ＨＭ）、インスリン・デグルデクとインスリン・アスパルト（ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ／ＮＮ−５４０１）、インスリン・アスパルト（Ｎｏｖｏｌｏｇ）、インスリン・アスパルトとインスリン・プロタミン（Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ、Ｎｏｖｏｌｏｇ ｍｉｘ７０／３０）、インスリン（ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ｎａｓｕｌｉｎ、Ａｆｒｅｚｚａ、ＯＲＭＤ−０８０１、ＳｕｌｉＸｅｎ、Ｈｕｍｕｌｉｎ Ｒ）、インスリン口腔剤（Ｏｒａｌ−ｌｙｎ）、及びヒアルロニダーゼ・インスリン（Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０）が挙げられる。
更なる代表的なインスリン類似体が、以下に詳細に記載されている。
インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ（商標））
インスリン・グラルギンは、Ｂ鎖のカルボキシ末端への２つのアルギニンの付加を伴った、２１位のアスパラギンの置換を含むインスリン類似体である。それは、皮下注射の注射による１日１回の投与が指示されるので、長時間の作用を維持するが、明らかなピーク濃度を維持することはない。インスリン・グラルギン、並びに関連化合物及び組成物は、米国特許第５，６５６，７２２号、同第７，４７６，６５２号、及び同第７，７１３，９３０号に記載されている。インスリン・グラルギンに関連する代表的な化合物は、米国特許第５，６５６，７２２号に記載があり、そして、配列ＡｓｐA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＧｌｕA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＧｌｙA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＳｅｒA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＴｈｒA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＡｌａA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＡｓｐA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＧｌｕA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＧｌｙA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＳｅｒA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＴｈｒA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＡｌａA21−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＡｓｐA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＧｌｕA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＧｌｙA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＳｅｒA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＴｈｒA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＡｌａA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＯＨ；ＡｓｐA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＧｌｕA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＧｌｙA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＳｅｒA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；ＴｈｒA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨ；及びＡｌａA21−ＡｓｎB10−ヒトインスリン−ＡｒｇB31−ＡｒｇB32−ＯＨを有する。
インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ（商標））
インスリン・デテミルは、Ｂ２９位のリジンに結合するＣ１４脂肪酸（ミリスチン酸）を持ち、且つ、３０位のトレオニンが除去されているヒトインスリンの長時間作用性類似体である。インスリン・デテミルの類似体は、米国特許第５，７５０，４９７号；同第５，８６６，５３８号；同第６，０１１，００７号；及び同第６，８６９，９３０号に記載されており、以下の式を有する。
Figure 2014504597
｛式中、Ａ２１及びＢ３位にあるＸａａは独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く、遺伝子コードによりコードされうる任意のアミノ酸残基であり；Ｂ３位にあるＸａａはＰｈｅにあるか又は欠失しており；Ｂ１位にあるＸａａは（ａ）１０〜２４個の炭素原子を有するコードされ得ない親油性アミノ酸、この場合５個までの炭素原子を有するカルボン酸のアシル基がＬｙｓB29のε−アミノ基に結合している、（ｂ）Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く、遺伝子コードによりコードされうる任意のアミノ酸残基、この場合、ＬｙｓB29のε−アミノ基は親油性置換基を有する、又は（ｃ）欠失している、この場合、ＬｙｓB29のε−アミノ基は親油性置換基を有する｝及びその任意のＺｎ2+複合体に関し、ただしＢ３０位にあるＸａａがＴｈｒ又はＡｌａ、Ａ２１及びＢ３位にあるＸａａが共にＡｓｎ、そしてＢ１位にあるＸａａがＰｈｅであるとき、このインスリン誘導体はＺｎ2+複合体となっている。
好ましい一実施形態において、本発明は、Ｂ３０アミノ酸残基が欠失しているか、又はＬｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く遺伝子コードによってコードされる任意のアミノ酸残基であり；Ａ２１及びＢ３アミノ酸残基が独立して、Ｌｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く遺伝子コードによりコードされうる任意のアミノ酸残基であり；ＰｈｅB1が欠失していてよく；ＬｙｓB29のε−アミノ基が少なくとも６個の炭素原子を含んで成る親油性置換基を有し；そして２〜４個のＺｎ2+イオンが各インスリンヘキサマーに結合していることのあるヒトインスリン誘導体に関連し、ただしＢ３０がＴｈｒ又はＡｌａであり、そしてＡ２１及びＢ３が共にＡｓｎであり、そしてＰｈｅB1が欠失していないとき、２〜４個のＺｎ2+イオンがこのインスリン誘導体の各ヘキサマーに結合している。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｂ３０アミノ酸残基が欠失しているか又はＬｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く遺伝子コードによりコードされうる任意のアミノ酸残基であり；Ａ２１及びＢ３アミノ酸残基が独立してＬｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く遺伝子コードによりコードされうる任意のアミノ酸残基であり、ただしＢ３０アミノ酸残基がＡｌａ又はＴｈｒなら、残基Ａ２１及びＢ３の少なくとも一方がＡｓｎ以外のものであり；ＰｈｅB1が欠失していてよく；そしてＬｙｓB29のε−アミノ基が少なくとも６個の炭素原子を含んで成る親油性置換基であるヒトインスリン誘導体を用いる。
別の好ましい実施形態において、本発明は、Ｂ３０アミノ酸残基が欠失しているか又はＬｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く遺伝子コードによりコードされうる任意のアミノ酸残基であり；Ａ２１及びＢ３アミノ酸残基が独立してＬｙｓ、Ａｒｇ及びＣｙｓを除く遺伝子コードによりコードされうる任意のアミノ酸残基であり；ＰｈｅB1が欠失してよく；ＬｙｓB29のε−アミノ基が少なくとも６個の炭素原子を含んで成る親油性置換基であり；そして２〜４個のＺｎ2+イオンが各インスリン亢量体に結合している、ヒトインスリン誘導体を用いる。
別の実施形態において、Ｂ３０アミノ酸残基は、欠失している、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｔｈｒ、少なくとも１０個の炭素原子を有する、又は１０〜２４個の炭素原子を有する親油性α−アミノ酸である。別の好ましい実施形態において、Ｂ３０アミノ酸は、１０〜２４個の炭素原子を有する直鎖・飽和・脂肪族α−アミノ酸、Ｄ−又はＬ−Ｎε−ドデカノイルリジン、α−アミノデカノン酸、α−アミノウンデカノン酸、α−アミノドデカノン酸、α−アミノトリデカノン酸、α−アミノテトラデカノン酸、α−アミノペンタデカノン酸、α−アミノヘキサデカノン酸、又はα−アミノ酸である。他の好ましい実施形態において、Ａ２１アミノ酸は、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、又はＳｅｒである。他の好ましい実施形態において、Ｂ３アミノ酸は、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、又はＴｈｒである。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、少なくとも６個の炭素原子を有するカルボン酸に対応するアシル基である親油性置換基を有する。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、８〜１２原子長の炭素鎖を有するカルボン酸に対応する枝分れした又は枝分れしていないアシル基である親油性置換基を有する。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、少なくとも６個の炭素原子を有する脂肪酸に対応するアシル基である親油性置換基を有する。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、６〜２４個の炭素原子を有する直鎖・飽和カルボン酸に対応するアシル基である親油性置換基を有する。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、８〜２４個の炭素原子を有する直鎖・飽和カルボン酸に対応するアシル基である親油性置換基を有する。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、１０〜１６個の炭素原子を有する直鎖・飽和カルボン酸に対応するアシル基である親油性置換基を有する。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、１０個まで、好ましくは５個までのオキシエチレン単位を含んで成るオリゴオキシエチレン基である親油性置換基を有する。別の好ましい実施形態において、ＬｙｓB29のε−アミノ基は、１０個まで、好ましくは５個までのオキシプロピレン単位を含んで成るオリゴオキシプロピレン基である親油性置換基を有する。他の好ましい実施形態において、各インスリンヘキサマーは、２個のＺｎ2+イオン、３個のＺｎ2+イオン、又は４個のＺｎ2+イオンと結合している。
Ｚｎ2+イオンが結合していない本発明に係る好ましいヒトインスリン誘導体の例は、以下の通りである：ＮεB29−トリデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン、及びＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン。
２個のＺｎ2+イオンが一のインスリンヘキサマー当りに結合している本発明に係る好ましいヒトインスリン誘導体の例は、以下の通りである：（ＮεB29−トリデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイル・ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイル・ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイル・ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイル・ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+、及び（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、２Ｚｎ2+。
３個のＺｎ2+イオンが一のインスリンヘキサマー当りに結合している本発明に係る好ましいヒトインスリン誘導体の例は、以下の通りである：（ＮεB29−トリデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイル・ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイル・ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイル・ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイル・ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+、及び（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、３Ｚｎ2+。
４個のＺｎ2+イオンがこのインスリンヘキサマー当りに結合している本発明に係る好ましいヒトインスリン誘導体の例は、以下の通りである：（ＮεB29−トリデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３デス（Ｂ３０）ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイル・ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイル・ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイル・ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイル・ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｙA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−ドデカノイルＡｌａA21ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−トリデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−テトラデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、（ＮεB29−デカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+、及び（ＮεB29−ドデカノイルＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３0ヒトインスリン）6、４Ｚｎ2+。
インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ（商標））
インスリン・グルリジンは、Ｂ３位のアスパラギンをリジンで置き換え、且つ、Ｂ２９位のリジンをグルタミン酸で置き換えるヒトインスリン類似体である（３B−リジン２９B−グルタミン酸−ヒトインスリン）。インスリン・グルリジン類似体は、米国特許第６，２２１，６３３号に記載があって、そして、以下の式を有する：
Figure 2014504597
｛式中、（Ａ１−Ａ５）は、ヒトインスリン又は動物インスリンのＡ鎖のＡ１位〜Ａ５位のアミノ酸残基であり、（Ａ１２−Ａ１９）は、ヒトインスリン又は動物インスリンのＡ鎖のＡ１２位〜Ａ１９位のアミノ酸残基であり、（Ｂ８−Ｂ１８）は、ヒトインスリン又は動物インスリンのＢ鎖のＢ８位〜Ｂ１８のアミノ酸残基であり、（Ｂ２０−Ｂ２６）は、ヒトインスリン又は動物インスリンのＢ鎖のＢ２０位〜Ｂ２６位のアミノ酸残基であり、Ａ８、Ａ９及びＡ１０Ａは、ヒトインスリン又は動物インスリンのＡ鎖のＡ８位、Ａ９位、及びＡ１０位のアミノ酸残基であり、Ａ２１は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又はＡｌａであり、Ｂ３０は、−ＯＨ又はヒトインスリン若しくは動物インスリンのＢ鎖のＢ３０位のアミノ酸残基であり、Ｂ１は、Ｐｈｅ又は水素原子であり、Ｂ３は、天然に存在する塩基性アミノ酸残基であり、Ｂ２７、Ｂ２８、及びＢ２９は、ヒトインスリン若しくは動物インスリンのＢ鎖のＢ２７位、Ｂ２８位、及びＢ２９位のアミノ酸残基であるか、又はその都度、天然に存在する別のアミノ酸残基であり、ここで、Ｂ鎖のＢ２７位、Ｂ２８位、及びＢ２９位の少なくとも１つのアミノ酸残基は、別の天然に存在するアミノ酸残基によって置き換えられる。
遺伝的にコード可能な２０個の天然に存在するアミノ酸のうち、アミノ酸Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、及びＰｒｏは、本明細書中で中性アミノ酸と規定され、アミノ酸Ａｒｇ、Ｌｙｓ、及びＨｉｓは、塩基性アミノ酸と規定され、そしてアミノ酸Ａｓｐ及びＧｌｕは酸性アミノ酸と規定される。
好ましくは、本発明による使用のためのインスリン誘導体又はその生理学的に許容し得る塩は、ウシインスリン、ブタインスリン又はヒトインスリンの誘導体、すなわち、式（１）のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩であり、そしてそれは、Ａ８は（Ａｌａ）であり、Ａ９はＳｅｒであり、Ａ１０はＶａｌであり、そしてＢ３０はＡｌａであり（ウシインスリンのアミノ酸残基Ａ８〜Ａ１０及びＢ３０）、Ａ８はＴｈｒであり、Ａ９はＳｅｒであり、Ａ１０はＩｌｅであり（ヒト又はブタのインスリンのアミノ酸残基Ａ８〜Ａ１０）、ここで、Ｂ３０はＡｌａ（ブタインスリンのアミノ酸残基Ｂ３０）又はＢ３０はＴｈｒ（ヒトインスリンのアミノ酸残基Ｂ３０）であると識別される。特に好ましくは、ヒトインスリンのアミノ酸残基Ａ８〜Ａ１０及びＢ３０を有する式（Ｉ）のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩はさらに、（Ａ１−Ａ５）はヒトインスリンのＡ鎖のＡ１〜Ａ５位のアミノ酸残基であり、（Ａ１２−Ａ１９）はヒトインスリンのＡ鎖のＡ１２〜Ａ１９位のアミノ酸残基であり、（Ｂ８−Ｂ１８）はヒトインスリンのＢ鎖のＢ８〜Ｂ１８位のアミノ酸残基であり、（Ｂ２０−Ｂ２６）はヒトインスリンのＢ鎖のＢ２０〜Ｂ２６位のアミノ酸残基であると識別される。本発明の更なる好ましい実施形態は、式（１）｛式中、Ｂ鎖のＢ１位のアミノ酸残基がＰｈｅである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩であるか、又は式（１）｛式中、Ｂ鎖のＢ３位のアミノ酸残基がＨｉｓ、Ｌｙｓ又はＡｒｇである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩である。
本発明で使用するための更なる好ましい実施形態は、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２７、Ｂ２８、及びＢ２９位の少なくとも１つのアミノ酸残基が、中性若しくは酸性アミノ酸から成る群から選択される天然に存在するアミノ酸残基によって置き換えられる｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩であるか、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２７、Ｂ２８、及びＢ２９位のアミノ酸残基の少なくとも１が、Ｉｌｅ、Ａｓｐ及びＧｌｕから成る群から選択される天然に存在するアミノ酸残基であるか、好ましくは式中、Ｂ鎖のＢ２７、Ｂ２８位のアミノ酸残基の少なくとも１が、中性アミノ酸から成る群から選択される天然に存在するアミノ酸残基であるか、又は特に好ましくは式中、Ｂ鎖のＢ２７、Ｂ２８及びＢ２９位のアミノ酸残基の少なくとも１がＩｌｅである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩、或いは、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２７、Ｂ２８、及びＢ２９位のアミノ酸残基で少なくとも１が、酸性アミノ酸から成る群から選択される天然に存在するアミノ酸残基によって置き換えられ、好ましくは式中、Ｂ鎖のＢ２７、Ｂ２８及びＢ２９位のアミノ酸残基の少なくとも１つがＡｓｐであり、好ましくは式中、Ｂ鎖のＢ２７又はＢ２８位アミノ酸残基がＡｓｐであるか、又は式中、Ｂ鎖のＢ２７、Ｂ２８及びＢ２９位のアミノ酸残基の少なくとも１つがＧｌｕである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩である。
本発明で使用するための好ましい実施形態は、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２９位のアミノ酸残基がＡｓｐである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩である。更に好ましい実施形態は、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２７位のアミノ酸残基がＧｌｕである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２８位のアミノ酸残基がＧｌｕである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩、或いは、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２９位のアミノ酸残基がＧｌｕである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得る塩である。
非常に特に好ましくは、インスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩は、Ｂ鎖が配列Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｔｈｒを有することで識別されるものである、例えば、Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）−ヒトインスリン、又はインスリン誘導体又は生理学的に許容し得る塩は、Ｂ鎖のＢ２７位のアミノ酸残基が、Ｉｌｅであり、好ましくはインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩は、Ｂ鎖が配列Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｔｈｒを有することで識別されるものである、例えば、Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｉｌｅ（Ｂ２７）ヒトインスリン、或いは、式（Ｉ）｛式中、Ｂ鎖のＢ２８位のアミノ酸残基がＩｌｅである｝のインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩、好ましくはインスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩は、Ｂ鎖が配列Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｔｈｒを有することで識別される、例えばＬｙｓ（Ｂ３）、Ｉｌｅ（Ｂ２８）ヒトインスリンである。
特に好ましくは、インスリン誘導体又は生理学的に許容し得るその塩は、Ｂ鎖のＢ２８位のアミノ酸残基がＩｌｅであり、Ａ２１位のアミノ酸残基がＡｓｐであることで識別され、好ましくは、Ａ鎖が配列Ｇｌｙ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ａｓｐを有し、Ｂ鎖が配列Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｔｙｒ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｐｙｒ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｔｈｒを有する（Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｉｌｅ（Ｂ２８）、Ａｓｐ（Ａ２１）−ヒトインスリン）。
インスリン・リスプロとそのペグ化形態
インスリン・リスプロは、Ｂ鎖のＣ末端端部の最後から二番目のリジンとプロリン残基を入れ替えた速効性インスリン類似体である（ＬｙｓB28ＰｒｏA29ヒトインスリン）。この化合物は、米国特許第５，４６１，０３１に記載されている。
例えば、ペグ化リスプロは、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ／２００９／１５２１２８に記載されており、且つ、式Ｐ［（Ａ）−（Ｂ）］｛式中、Ａがインスリン・リスプロのＡ鎖であり；Ｂがインスリン・リスプロのＢ鎖であり；そして、Ｐが約２０ｋＤａ〜約４０ｋＤａの範囲の分子量を有するＰＥＧであり、ここで、ＡとＢは適切に架橋され、且つ、Ｐは、Ａの１位のグリシンのα−アミノ基、Ｂの１位のフェニルアラニンのα−アミノ群、若しくはＢの２８位のリジンのε−アミノ基に共有結合によって直接的又は間接的に結合している｝を有するか、又は医薬的に許容し得るその塩である。本発明はまた、複数のモノ及びジペグ化インスリン・リスプロ化合物（組成物中のペグ化インスリン・リスプロ化合物の約７５％超が式のモノペグ化化合物である）を含んでいる組成物を用いてもよい。本発明はまた、式のモノペグ化インスリン化合物（組成物中のモノペグ化化合物の約５０％超がＢ鎖の２８位のリジンのε−アミノ基に直接又は間接的に共有結合しているＰＥＧを持つ）を含んでいる組成物を用いてもよい。
Ｄｅｏｌｕｄｅｃ
Ｄｅｇｌｕｄｅｃは、以下の式を有するヒトインスリン類似体である：
Figure 2014504597
 Ｄｅｇｌｕｄｅｃは、１週間に３回の注射に適応されるので、長い半減期を有する。同様に、ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ（ＮＮ−５４０１）も含む。
Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ（商標）
Ａｃｔｒａｐｈａｎｅは、さまざまなインスリン懸濁注射剤である。これらには、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ１０（可溶性インスリン１０％とイソフェンインスリン９０％）、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ２０（可溶性インスリン２０％とイソフェンインスリン８０％）、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ３０（可溶性インスリン３０％とイソフェンインスリン７０％）、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ４０（可溶性インスリン４０％とイソフェンインスリン６０％）、及びＡｃｔｒａｐｈａｎｅ５０（可溶性インスリン５０％とイソフェンインスリン５０％）が含まれる。
ＬＹ２９６３０１６
ＬＹ２９６３０１６（新しいインスリン・グラルギン類似体）は、例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００４０９６８５４、ＷＯ２００３０５３４６０、ＷＯ２００３０５３３３９、ＷＯ２０１００８０６０９、ＷＯ２０１００８０６０６、ＷＯ２０１００１４９４６、ＷＯ２０１０００２２８３、ＷＯ２００９１３２１２９、ＷＯ２００９１２９２５０、ＷＯ２００７０８１８２４、ＵＳ公開公報２０１０００９９６０１、中国公開公報ＣＮ１０１５１９４４６、又は豪州公開公報ＡＵ２００８３２６３２４に記載されている。
ＬＹ２６０５５４１
ＬＹ２６０５５４１（新しいインスリン類似体）は、例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００４０９６８５４、ＷＯ２００３０５３４６０、ＷＯ２００３０５３３３９、ＷＯ２０１００８０６０９、ＷＯ２０１００８０６０６、ＷＯ２０１００１４９４６、ＷＯ２０１０００２２８３、ＷＯ２００９１３２１２９、ＷＯ２００９１２９２５０、ＷＯ２００７０８１８２４、ＵＳ公開公報２０１０００９９６０１、中国特許ＣＮ１０１５１９４４６、又は豪州公開公報ＡＵ２００８３２６３２４に記載されている。
追加のインスリン類似体と誘導体
糖尿病の治療上の使用に関して非常に長時間効果の特性を有する新しいインスリン誘導体が、例えば、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９０８７０８１、ＷＯ２００９０８７０８２及び独国公開公報ＤＥ１０２００８００３５６８及びＤＥ１０２００８００３５６６に記載されている。
これらの類似体は、末端をアミド化した塩基性アミノ酸（アルギニン又はリジン）を用いて改変したＢ鎖、Ａ鎖上のＮ末端アルギニン又はリジン、ヒスチジンで置換されたＡ鎖の８位（Ａ８）、及びグリシンで置換されたＡ鎖の２１位（Ａ２１）を有する。Ａ５、Ａ１５、Ａ１８、Ｂ−１、Ｂ０、及びＢ１〜Ｂ４位の酸性アミノ酸もまた、置換される。長時間作用特性は、低血糖を引き起こすリスクなしにこれらの変異体が使用されることを可能にする。
同様に、インスリンの等電点は、陰性及び陽性荷電アミノ酸残基の付加又は置換によって、及びＢ鎖のＣ末端カルボキシ基とインスリンＡ鎖の８位のヒスチジンのアミド化によって変更される。長時間作用特性は、低血糖を引き起こすリスクなしにこれらの変異体が使用されることを可能にする。
インスリンの更なる形態
経口的に、経鼻的に、又は吸入法によって適用されるインスリンとしては、これだけに限定されるものではないが、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、Ｎａｓｕｌｉｎ、Ａｆｒｅｚｚａ、ＢＩＯＤ−６２０、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ、ＨｉｎｓＢｅｔ、Ｃａｐｓｕｌｉｎ、Ａｎａｌｏｇ−ＰＨ２０、ＯＲＭＤ−０８０１、及びＳｕｌｉＸｅｎが挙げられる。好ましい実施形態において、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＢＩＯＤ−６２０、及びＡｎａｌｏｇ−ＰＨ２０が含まれる。
治療上の使用
本発明の方法、キット、及び化合物は、肥満症及び真性糖尿病（糖尿病）を含む代謝疾患に関して魅力的な治療上の選択肢を提供し得る。
糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又は双方の欠如に起因する高血糖を特徴とする代謝性疾患のグループを含む。糖尿病の急性兆候は、過剰な尿生成、結果として生じる代償性口渇及び水分摂取増加、霧視、原因不明の体重減少、嗜眠、及びエネルギー代謝における変化を含む。糖尿病の慢性高血糖は、長期の損傷、機能障害、及び様々な器官、特に眼、腎臓、神経、心臓及び血管の不全と関係がある。糖尿病は、病原性特性に基づいて、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠性糖尿病に分類される。
１型糖尿病は、インスリン分泌膵臓β−細胞の自己免疫破壊によって生じる全糖尿病症例の５−１０％を占める。
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０−９５％を占め、一連の複合的な代謝性障害の結果である。２型糖尿病は、診断閾値以下の血漿グルコースレベルを維持するのに不十分となる内因性のインスリン生成の結果である。
妊娠性糖尿病は、妊娠中に確認されるグルコース不耐性の任意の程度を意味する。
糖尿病前症は、空腹時血中ブドウ糖不良及び耐糖能障害を含み、血糖値が上昇したが糖尿病の臨床診断に設定されるレベル以下である場合に生じる状態を意味する。
２型糖尿病及び糖尿病前症の人の比率が高いことは、腹部肥満症（腹部内臓周囲の過剰な脂肪組織）、アテローム生成脂質異常症（動脈壁でプラークの発達を助長する、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール及び／又は高ＬＤＬコレステロールを含む血液脂質異常）、血圧上昇（高血圧）症、血栓形成促進性状態（例えば、血液中の高いフィブリノゲン又はプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び炎症誘発状態（例えば、血液中のＣ反応性タンパク質の増加）を含むさらなる代謝性危険因子の高有病率に起因する罹患率及び死亡率のリスクが高まっている状態である。
一方で、肥満症は、糖尿病前症、２型糖尿病、及び例えば、あるタイプの癌、閉塞型睡眠時無呼吸症及び胆嚢疾患を進行するリスクを高める。
脂質異常症は、循環器疾患のリスクの増加と関係がある。血漿ＨＤＬ濃度と動脈硬化性疾患のリスクとの間に逆相関が存在するので、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）は、臨床上重要である。動脈硬化性プラークに貯蔵されるコレステロールの大部分はＬＤＬに由来し、従って低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の濃度の上昇はアテローム性動脈硬化と密接に関係がある。ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、アテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈アテローム性動脈硬化症の臨床上のリスク指標である。
いずれかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明に用いられる化合物は、ＧｌｕＧＬＰ−１二重アゴニストとして機能すると考えられている。二重アゴニストは、例えば、脂肪代謝へのグルカゴンの効果を、例えば、血糖値及び食物摂取へのＧＬＰ−１の効果と結合することができる。従って、それらは、過剰な脂肪組織の除去を促進し、持続可能な体重減少を誘発し、そして血糖制御を改善するよう作用し得る。二重ＧｌｕＧＬＰ−１アゴニストは、心血管危険因子、例えば高コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールを減少するよう作用もし得る。二重ＧｌｕＧＬＰ−１アゴニストは、循環トリアシルグリセロールレベルを減少する、及び循環遊離脂肪酸を減少するよう作用もし得る。
従って、本発明に用いられる化合物は、（例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂食量、及び／又はエネルギー消費の制御によって）体重増加を防止し、体重減少を促進し、過剰体重を減少し、又は病的肥満症、及び関連疾患及び肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患及び肥満症誘発睡眠時無呼吸を含むがこれらに限定されない健康状態を含む肥満症を治療するために医薬として使用することができる。本発明に用いられる化合物は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、糖尿病前症、空腹時血糖増加、２型糖尿病、高血圧症、脂質異常症（又はこれらの代謝性危険因子の組合せ）、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療のためにもまた使用することができる。これらは、肥満症と関係し得る全ての疾病である。しかしながら、本発明の化合物のこれらの疾病への効果は、体重への効果を介して全体的に又は部分的に媒介される、又はそれとは独立して生じ得る。
医薬組成物
本発明に用いられる化合物、又はその塩は、貯蔵又は投与のための調製された医薬組成物として製剤することができ、これは典型的には医薬的に許容される担体中に治療有効量の本発明の化合物、又はその塩を含む。
本発明に用いられる化合物の治療有効量は、投与経路、処置されている哺乳類のタイプ、及び検討中の特定の哺乳類の身体的特徴によって決まるであろう。この量を決定するこれらの因子及びそれらの関係は、医薬分野における当業者に周知である。この量及び投与方法は、最適な効果を達成するために適合させることができ、そして医薬分野における当業者に周知の体重、食事、併用処方ような因子及び他の因子によって決定することができる。ヒトの使用に最も適切な投与量サイズ及び投与計画は、本発明によって得られる結果によって導くことができ、そして適切にデザインされた臨床試験において確認することができる。
有効投与量及び治療プロトコールは、従来の手段によって決定することができ、実験動物において低用量で開始し、続いて効果をモニターしながら投与量を増加させ、そしてさらに投与計画を体系的に変化させる。特定の対象に対する最適な投与量を決定する場合に、臨床医は多数の因子を考慮することができる。このような考慮は、当業者に周知である。
用語「医薬的に許容される担体」とは、任意の標準的な医薬担体を含む。治療上の使用のための医薬的に許容される担体は、医薬分野で周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）に記載される。例えば、弱酸性又は生理的ｐＨの無菌生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を使用することができる。ｐＨ緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、炭酸ジアンモニウム、好ましい緩衝液であるジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、又は酢酸塩又はこれらの混合物である。さらに、当該用語は、ヒトを含む動物における使用のための米国薬局方において列記される任意の薬剤を含む。
用語「医薬的に許容される塩」とは、本願の化合物の塩を意味する。塩とは、例えば酸付加塩及び塩基性塩等の医薬として許容される塩を含む。酸付加塩の例は、塩酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩を含む。塩基性塩の例は、陽イオンが、例えばナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土類金属、及びアンモニウムイオン＋Ｎ（Ｒ３）３（Ｒ４）（式中、Ｒ３及びＲ４は独立して、任意には置換Ｃ１−６−アルキル、任意には置換Ｃ２−６−アルケニル、任意には置換アリール、又は任意には置換ヘテロアリールを指定する）から選択される塩を含む。医薬として許容される塩の他の例は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985及び最新版、及びEncyclopaedia of Pharmaceutical Technologyに記載される。
「治療」とは、有益な又は望ましい臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的において、有益な又は望ましい臨床結果とは、検出可能か否かによらず、（部分的又は全体的な）症状の軽減、疾患の範囲の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、病状の回復又は寛解、及び緩解を含むがこれらに限定されない。「治療」とは、治療を受けない場合の期待生存と比較した生存の延長もまた意味し得る。「治療」とは、疾患の病状の発生又は変質の防止を意図して行われる治療介入である。従って、「治療」とは、治療及び予防手段の双方を意味する。治療を必要とする対象には、既に障害に罹患している対象及び障害が予防され得る対象が含まれる。治療は、無治療の場合と比較した場合の、病態又は症状の拡張（例えば、体重増加、高血糖）を抑制又は減少することを意味し、必ずしも関連疾病の完全な停止を意味しない。
医薬組成物は、単位剤形とすることができる。このような形態において、組成物は活性成分の適切な量を含む単位用量に分けられる。単位剤形はパッケージ製剤とすることも可能である。ここでパッケージは、例えば製剤の離散量を含むパッケージ錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤としてもよい。単位剤形は、そのまま単一のカプセル剤、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）、又は錠剤としてもよく、又はこれらのパッケージ形態のいずれかの適切な数としてもよい。それは、単一用量の注射可能形態、例えばペンの形態で供することができる。組成物は、任意の適した投与経路及び投与手段のために製剤することができる。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口、直腸、経鼻又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び経皮を含む）投与に適した製剤に使用されるものを含む。製剤は、単位剤形の便利な形を取ることができ、医薬の分野の周知の任意の方法によって調製することができる。
皮下又は経皮の投与方法は、本明細書に記載される化合物に特に適し得る。
組合せ療法
本発明の方法及びキットには、糖尿病、肥満症、脂質異常症、及び高血圧症を含めた疾患の治療のための更なる活性物質と一緒にインスリン類似物を伴った、本明細書中に記載した化合物の組合せ療法の投与が含まれる。
そのような場合、３つ以上の活性物質が一緒に与えられても、別々に与えられてもよい。
従って、本発明の化合物（又はその塩）は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、又はインスリンを含むがこれらに限定されない抗糖尿病薬と更に組合せて使用することができる。好適な実施形態において、化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組合せて使用される。
化合物又はその塩は、グルカゴン様ペプチド受容体１アゴニスト、ペプチドＹＹ又はその類似体、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストを含むがこれらに限定されない抗肥満薬と更に組合せてさらに使用することができる。
化合物又はその塩は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬、又はカルシウムチャネル遮断薬を含むがこれらに限定されない抗高血圧剤と更に組合せて使用することができる。
化合物又はその塩は、スタチン、フィブラート系薬剤、ナイアシン及び／又はコレステロール吸収阻害剤を含むがこれらに限定されない抗脂質異常症剤と更に組合せて使用することができる。
方法
材料
試験物質
Figure 2014504597
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水Gibco（＃１００１０、ｐＨ＝７．４）。使用されるペプチドのモル等量は、凍結乾燥化合物の質量、実験的に決定した純度、及びペプチド含量（計算又は実験的に決定）1からに計算される。
1ペプチドのモル等量を計算するのに使用した方程式は、以下の通りである：
ｎペプチド＝（ｍ凍結乾燥化合物 *（％純度／１００）*（％ペプチド含量／１００））Ｍｗペプチド
化合物Ｘは、Zealand Pharma A/Sにて社内的に製造された。Ｌａｎｔｕｓ（インスリン・グラルギン、Sanofi-Aventis）及びＬｅｖｅｍｉｒ（インスリン・デテミル、Novo Nordisk）は、地域の薬局（Glostrup Apotek, Denmark）からを購入した。両方のインスリンを、３ｍｌ及び１００Ｕ／ｍｌのコンテナとして提供する。インスリンのこれらの調製物は、（希釈せず）そのまま使用される。Ｌａｎｔｕｓの投薬のために、標準的なペンシステムＯｐｔｉｐｅｎが、１Ｕの最少投薬で使用される。Ｌｅｖｅｍｉｒの投薬のために、ペンシステムＪｕｎｉｏｒ ｄｅｍｉが、０．５Ｕの最少投薬で使用される。
動物
Charles River, USから８０（８０）匹の７週齢のｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒdb／Ｊ）雌マウスを入手した。マウスを、新環境において順化し、そして指示された場合を除き、通常食（Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Denmark）及びｐＨ〜３．６までクエン酸を加えた国内の上水道水を自由摂取させた。マウスは、光、温度、及び湿度が制御された室内に１ケージにつき３〜４匹で群飼した（午前６：００〜午後６：００に明かりをつける１２時間の光：１２時間の暗サイクル；２４℃；５０％の相対湿度）。
手順
プレスクリーン
処置前の１〜３週目に、糖尿病の状況を測定するため及び異常値を特定するために非絶食動物の、血糖測定用尾部血液サンプルを得、そして異常値を排除した。ＢＧ＞１６ｍＭのグルコースの組入れ基準値が適用された。
層化
動物の層化は、ベースライン（−４日目）に計測した（一次）ＨｂＡ１ｃレベルとＢＷに基づいた。よって、−３日目に、６６匹のマウスが、プレスクリーンとベースライン測定値に基づいて１１匹のマウスから成る６つの研究群（３〜４匹のマウス／ケージ）に選択された。
投薬、体重、食物、及び摂水
動物を操作と注射に慣れさせるために、すべてのマウスを３日間、模擬処置した（ＢＩＤ、ＳＣ、１００μｌのビヒクル）。投薬（０日目、予備研究と同じように１２週齢のマウス）は、当日の午後に開始し、そして、マウスを、合計２１日間（１日あたり４つの注射）表１に従って２回のＳＣ注射を用いて１日２回処置された。よって、投薬の最後の日は２１日目の朝であった。毎日の注射は、朝に調製した新しい溶液（化合物Ｘのみ）を用いて７：００〜８：００及び１４：００〜１５：００におこなった。インスリンは冷蔵庫に保存した。
Figure 2014504597
2１日あたりの物質の毎日使用量は以下のとおり計算された：
用量（ｎｍｏｌ／ｋｇ／日）*ＭＷ（ｇ／ｍｏｌ）*０．０５ｋｇ／マウス*１１マウス／群*１．３（流出係数）
週末のための化合物Ｘの投薬溶液は、その前の金曜日に調製された。１本のバイアルがあらゆる投薬のために調製された。注射体積（化合物Ｘ又はＰＢＳ）：５ｍｌ／ｋｇ。研究を通じて（−２日目〜２１日目）、体重（ＢＷ）は毎日記録し、そして体重で補正した用量の物質を投与に使用した。食物と水の摂取（Ｆｌ、Ｗｌ）は、ケージ平均として毎日（−３日目〜２１日目）計測された。
血液サンプル
−４日目（治療を始める前）に８時間絶食マウスにおいて、血液サンプル（１５０μｌ）を、ＥＤＴＡコートマイクロピペットを使用して、眼窩内網状組織から氷上に保持したＥＤＴＡコートチューブ内に得た。そのサンプルから、一滴が血糖（ＢＧ）の分析に使用された（sticks）。
同様に、ＨｂＡ１ｃの試験のために、３０μｌの血液サンプルを新しいチューブに移した。ＨｂＡ１ｃ分析のための保存したサンプルは、分析前の４８時間未満の間、４℃に保たれた。残った血液は、遠心分離され、そして、得られた血漿（約５０μｌ）はその後の血漿インスリン値の分析のために（−８０℃にて）保存された。
２１日目（停止の前の）に８時間絶食マウスの血液サンプル（３５０μｌ）を採取し、そして、先に記載したようにＢＧ、ＨｂＡ１ｃ、及びｐ−インスリンを計測した。加えて、血漿サンプル（少なくとも１００μｌ）は、その後の曝露分析のために（−８０℃にて）保存された。
停止
研究は２１日目に終了させた。すべての動物を、最後の採血直後に、ＣＯ2麻酔と、それに続く頸椎脱臼によって屠殺した。
分析
全血グルコースレベルが、製造業者のプロトコールに従った固定グルコースオキシダーゼ法（Elite Auto analyser, Bayer, Denmark）によって尾部血液サンプルにおいて分析された。血液サンプル（３０μｌのサンプルサイズ）は、分子薬理学部門よる単回測定によりCobas c111アナライザー（Roche Diagnostics, Mannheim, Germany）を使用することでＨｂＡ１ｃについて分析された。血漿（５μｌのサンプルサイズ）とインスリン含量は、分子薬理学部門による三重反復試験によりインスリンα−ＬＩＳＡアッセイを使用して計測された。血漿（１００μｌのサンプルサイズ）におけるペプチド曝露の計測は、生物分析及び薬物動態部門によって決定された手段によって測定される。
データ分析
統計的分析は、GraphPad Prismバージョン５を使用して実施される。計測されるパラメーターは、一元配置及び／又は二元配置ＡＮＯＶＡを使用することで比較され、そして、関連事後分析が行われる。相違は、ｐ＜０．０５にて統計的に有意であると見なされる。可能性のある異常値は、グラブスの異常値試験によって評価される。
ヒトグルカゴン及びＧＬＰ−１受容体を発現している株化細胞の産生
ヒトグルカゴン受容体（グルカゴン−Ｒ）（初期受入番号Ｐ４７８７１）又はヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）（初期受入番号Ｐ４３２２０）をコードしているｃＤＮＡを、ｃＤＮＡクローンＢＣ１０４８５４（ＭＧＣ：１３２５１４／ＩＭＡＧＥ：８１４３８５７）又はＢＣ１１２１２６（ＭＧＣ：１３８３３１／ＩＭＡＧＥ：８３２７５９４）からそれぞれクローン化した。サブクローニングのための末端制限酵素部位をコードしているプライマーを使用して、グルカゴン−Ｒ又はＧＬＰ−１ＲをコードしているＤＮＡをＰＣＲによって増幅した。５’末端プライマーは、効率的な翻訳を保証するための近接コザック共通配列をさらにコードした。グルカゴン−Ｒ及びＧＬＰ−１ＲをコードしているＤＮＡの忠実度を、ＤＮＡ配列決定によって確認した。グルカゴン−Ｒ又はＧＬＰ−１ＲをコードしているＰＣＲ産物を、ネオマイシン（Ｇ４１８）抵抗性マーカーを含む哺乳類の発現ベクター中にサブクローン化した。
グルカゴン−Ｒ又はＧＬＰ−１Ｒをコードしている哺乳類の発現ベクターを、標準的なリン酸カルシウム形質導入方法によってＨＥＫ２９３細胞中に形質導入した。形質導入の４８時間後に、制限希釈クローニングのために細胞を播種し、培地中で１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８で選択した。３週間後に、グルカゴン−Ｒ及びＧＬＰ−１Ｒ発現細胞の１２個の生存コロニーを採取し増殖させ、下記の通りグルカゴン−Ｒ及びＧＬＰ−１Ｒ効果アッセイ中で試験した。１つのグルカゴン−Ｒ発現クローン及び１つのＧＬＰ−１Ｒ発現クローンを、化合物プロファイリングのために選択した。
グルカゴン受容体及びＧＬＰ−１受容体効果アッセイ
ヒトグルカゴンＲ、又はヒトＧＬＰ−１Ｒを発現しているＨＥＫ２９３細胞を、０．０１％ポリ−Ｌ−リジンでコーティングした９６−ウェルのマイクロタイタープレート中に４０，０００細胞／ウェルで播種し、１００μｌ成長培地において培養しながら１日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し細胞を２００μｌタイロード緩衝液で１度洗浄した。試験ペプチド、１００μＭのＩＢＭＸ、及び６ｍＭのグルコースの増加濃度を含む１００μｌのタイロード緩衝液中で、細胞を３７℃で１５分間インキュベートした。反応を２５μｌの０．５Ｍ ＨＣｌの付加によって停止し、氷上で６０分間インキュベートした。Perkin-Elmerから購入したフラッシュプレート（登録商標）ｃＡＭＰキットを使用して、ｃＡＭＰ含有量を評価した。基準化合物（グルカゴン及びＧＬＰ−１）と比較したＥＣ50及び相対効力を、コンピューターを利用したカーブフィッティングによって評価した。
生体内において：１０〜１１週齢の雌ｄｂ／ｄｂマウスは、２１日間、１日２回のｓ．ｃ．注射で処置された。群：ビヒクル（ＰＢＳ）、Ｌａｎｔｕｓ（３Ｕ）、Ｌｅｖｅｍｉｒ（６Ｕ）、化合物Ｘ（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、Ｌａｎｔｕｓ（３Ｕ）＋化合物Ｘ（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）、Ｌｅｖｅｍｉｒ（６Ｕ）＋化合物Ｘ（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）。空腹時血糖値（ＢＧ）は２１日間の処置の前後に計測された。
実施例１：インスリン類似体を投与したマウスにおける化合物Ｘによる体重増加の低減
図１に示されているように、我々は、Ｌａｎｔｕｓ又はＬｅｖｅｍｉｒのいずれかで処置したマウスにおける体重の有意な増加を観察した一方、化合物Ｘでの処置はＢＷの有意な減少を引き起こした。興味深いことに、化合物ＸとＬａｎｔｕｓ又はＬｅｖｅｍｉｒの両方で処置したマウスにおけるＢＷは、溶媒対照のものと同様であった。我々の結果は、長時間作用性インスリンとＧｌｕＧＬＰ−１二重アゴニスト化合物Ｘの組合せ物が、従来のインスリン治療の望ましくない体重増加を回避しながら、血糖管理を改善すること、又は血糖管理を改善しながら、総合的な体重減少を促進することを示唆している。
図２に示されているように、食物摂取量は、単独でＬａｎｔｕｓ又はＬｅｖｅｍｉｒのいずれかを投与したマウスと比較して、Ｌａｎｔｕｓ又はＬｅｖｅｍｉｒのいずれかと組み合わせて化合物Ｘを投与したマウスで減少した。同様に、水分摂取は、単独でＬａｔｎｕｓ又はＬｅｖｅｍｉｒのいずれかを投与したマウスと比較して、Ｌａｎｔｕｓ又はＬｅｖｅｍｉｒのいずれかと化合物Ｘとの組合せ物を投与したマウスにおいて減少した。これらの結果を図３に示す。
実施例２：ＧＬＰ−１及びグルカゴン受容体に対する有効性
図４はデルタＢＧを示す。マウスを単独のＬａｎｔｕｓ又はグルカゴン−ＧＬＰ−１二重アゴニストの化合物Ｘと組み合わせて処置したとき、溶媒対照と比較して、我々は２１日間の実験を通じてデルタＢＧの減少を観察した（ｍＭ、−９．６±１．９対−１０．９±１．１、Ｌａｎｔｕｓ対Ｌａｎｔｕｓ＋化合物Ｘ；ｐ＝ｎｓ）。Ｌｅｖｅｍｉｒで処置した動物では、我々はまた、デルタＢＧの減少を観察し、そしてそれは、化合物Ｘと組み合わせられるとより明白であった（ｍＭ、−２．１±１．６対−９．８±２．８、Ｌｅｖｅｍｉｒ対Ｌｅｖｅｍｉｒ＋化合物Ｘ、ｐ＜０．０５）。
その他の実施形態
上記の説明から、様々な用法及び疾病にそれを適合するために本明細書中に記載した発明に変更及び改変を加えることができるのは、明らかである。そのような実施形態は、以下の請求項の範囲内にある。
この明細書中で触れたすべての公開公報、特許出願、及び特許は、それぞれの独立した公開公報、特許出願、又は特許が具体的、且つ、個別に参照によって援用されたかのような範囲にわたり、参照によって本明細書中に援用される。

Claims (110)

  1. 以下の：
    （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（Ｉ）：
    Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ−Ｘ３０；（Ｉ）
    ｛式中、
    Ｘ２は、Ａｉｂ及びＳｅｒから選択され；
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＬｅｕから選択され；
    Ｘ１６は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びＸから選択され；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＸから選択され；
    Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＸから選択され；
    Ｘ２８は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ３０は、Ｘであるか又は存在せず；
    少なくともＸ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、及びＸ３０の１つは、Ｘであるとともに；
    各残基Ｘは、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、及びＯｒｎから成る群から独立して選択され；
    少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1は、Ｘの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    を含んでいる組合せ物であって、それを哺乳類の対象に投与することを含む、体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療する方法で使用するための化合物の組合せ物。
  2. （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（Ｉ）：
    Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ−Ｘ３０；（Ｉ）
    ｛式中、
    Ｘ２は、Ａｉｂ及びＳｅｒから選択され；
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＬｅｕから選択され；
    Ｘ１６は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びＸから選択され；
    Ｘ２１は、ＡｓｐとＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＸから選択され；
    Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＸから選択され；
    Ｘ２８は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ３０は、Ｘであるか又は存在せず；
    少なくともＸ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、及びＸ３０の１つがＸであり；
    各残基Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、及びＯｒｎから成る群から独立して選択され；
    少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    の、体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための薬剤の製造における使用。
  3. 前記化合物（ａ）とインスリン類似体（ｂ）が、同時又は連続した投与のために処方される、請求項２に記載の使用。
  4. 前記化合物（ａ）とインスリン類似体（ｂ）が、別々の薬剤として処方される、請求項２又は３に記載の使用。
  5. 体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための方法であって：
    （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（Ｉ）：
    Ｈｉｓ−Ｘ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ− Ｘ２７−Ｘ２８−Ａｌａ−Ｘ３０；（Ｉ）
    ｛式中、
    Ｘ２は、Ａｉｂ及びＳｅｒから選択され；
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＬｅｕから選択され；
    Ｘ１６は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ１７は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ２０は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、及びＸから選択され；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＸから選択され；
    Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＸから選択され；
    Ｘ２８は、Ａｒｇ及びＸから選択され；
    Ｘ３０は、Ｘであるか又は存在せず；
    少なくともＸ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、及びＸ３０の１が、Ｘであり；
    各残基Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、及びＯｒｎから成る群から独立して選択され；
    少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    を含む化合物の組合せ物を哺乳類の対象に投与することを含む方法。
  6. 前記インスリン類似体が、インスリン・グルリジン、インスリン・リスプロ、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン、インスリン・デテミル、インスリン・イソフェン、インスリン・アスパルト、インスリン口腔剤、ヒアルロニダーゼ・インスリン、及びインスリン・プロタミンから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法での使用のための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  7. （ａ）と（ｂ）が、合わせて有効な量で投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  8. （ａ）と（ｂ）が、１カ月の間に次々と投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  9. 前記の過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病が、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、及び微小血管疾患から成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  10. 前記方法が、体重増加を予防若しくは減少するか、又は体重減少を促進する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  11. 前記方法が、循環グルコースレベルを改善する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  12. 前記対象が、１型又は２型糖尿病を患っている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  13. 前記残基Ｘの１若しくは複数が、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、及びＣｙｓから独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  14. 式中、
    Ｘ１６は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＳｅｒから選択され；
    Ｘ１７は、Ｌｙｓ及びＣｙｓから選択され；
    Ｘ２０は、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＣｙｓから選択され；
    Ｘ２４は、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、及びＡｌａから選択され；
    Ｘ２７は、Ｌｅｕ及びＬｙｓから選択され；及び／又は
    Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、及びＬｙｓから選択される、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  15. 式（Ｉ）のペプチドが、以下の残基の組合せ：
    Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ１７はＬｙｓである；
    Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ１７はＣｙｓである；
    Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ２０はＣｙｓである；
    Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ２８はＬｙｓである；
    Ｘ１２はＡｒｇであり、Ｘ１７はＬｙｓである；
    Ｘ１２はＬｅｕであり、Ｘ１７はＬｙｓである；
    Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓである；
    Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ１７はＬｙｓである；
    Ｘ１６はＬｙｓであり、Ｘ１７はＬｙｓである；
    Ｘ１６はＳｅｒであり、Ｘ１７はＬｙｓである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２１はＡｓｐである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｙｓである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２８はＳｅｒである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２８はＡｒｇである；
    Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕである；
    Ｘ２１はＡｓｐであり、Ｘ２７はＬｅｕである；
    Ｘ２はＡｉｂであり、Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ１６はＳｅｒである；
    Ｘ１２はＬｙｓであり、Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ１６はＳｅｒである；
    Ｘ１２はＡｒｇであり、Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ１６はＧｌｕである；
    Ｘ１６はＧｌｕであり、Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓである；
    Ｘ１６はＳｅｒであり、Ｘ２１はＡｓｐであり、Ｘ２４はＧｌｕである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＬｙｓである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＳｅｒである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；
    Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである；
    Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＳｅｒである；
    Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２７はＬｅｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；
    Ｘ１６はＳｅｒであり、Ｘ２０はＨｉｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＨｉｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＳｅｒである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである；又は
    Ｘ１７はＣｙｓであり、Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２７はＬｅｕである、
    の１若しくは複数を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  16. 式（Ｉ）のペプチドが、親油性置換基に結合される型のアミノ酸を１つのみ含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  17. 式（Ｉ）のペプチドが、Ｌｙｓ残基を１つのみ、Ｃｙｓ残基を１つのみ又はＧｌｕ残基を１つのみ含むとともに、親油性置換基が当該残基に結合する、請求項１６に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  18. 式（Ｉ）のペプチド配列が、１若しくは複数の分子内架橋を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  19. 分子内架橋が、式（Ｉ）の線状アミノ酸配列中の３つのアミノ酸によって隔てられる、２つのアミノ酸残基の側鎖の間に形成される、請求項１８に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  20. 分子内架橋が、残基対１６と２０、１７と２１、２０と２４、又は２４と２８の側鎖の間に形成される、請求項１９に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  21. 分子内架橋が、塩架橋又はラクタム環である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  22. 分子内架橋が：
    Ｘ１６はＧｌｕであり、Ｘ２０はＬｙｓである；
    Ｘ１６はＧｌｕであり、Ｘ２０はＡｒｇである；
    Ｘ１６はＬｙｓであり、Ｘ２０はＧｌｕである；
    Ｘ１６はＡｒｇであり、Ｘ２０はＧｌｕである；
    Ｘ１７はＡｒｇであり、Ｘ２１はＧｌｕである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２１はＧｌｕである；
    Ｘ１７はＡｒｇであり、Ｘ２１はＡｓｐである；
    Ｘ１７はＬｙｓであり、Ｘ２１はＡｓｐである；
    Ｘ２０はＧｌｕであり、Ｘ２４はＬｙｓである；
    Ｘ２０はＧｌｕであり、Ｘ２４はＡｒｇである；
    Ｘ２０はＬｙｓであり、Ｘ２４はＧｌｕである；
    Ｘ２０はＡｒｇであり、Ｘ２４はＧｌｕである；
    Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＬｙｓである；
    Ｘ２４はＧｌｕであり、Ｘ２８はＡｒｇである；
    Ｘ２４はＬｙｓであり、Ｘ２８はＧｌｕである；
    及びＸ２４はＡｒｇであり、Ｘ２８はＧｌｕである、
    から成る群から選択される１つの残基対を含む、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  23. Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ２０、及びＸ２８の少なくとも１つが親油性置換基に結合される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  24. Ｘ３０が存在しない、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  25. Ｘ３０が存在し、親油性置換基に結合される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  26. 化合物が、親油性置換基を１つのみ、１６、１７、２０、２４、２７、２８又は３０位、好ましくは１６、１７又は２０位、特に１７位に有する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  27. 化合物が、親油性置換基を２つのみ、１６、１７、２０、２４、２７、２８、及び３０位の１つに有する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  28. 化合物が、１６と１７、１６と２０、１６と２４、１６と２７、１６と２８、１６と３０、１７と２０、１７と２４、１７と２７、１７と２８、１７と３０、２０と２４、２０と２７、２０と２８、２０と３０、２４と２７、２４と２８、２４と３０、２７と２８、２７と３０、又は２８と３０に親油性置換基を有する、請求項２７に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  29. 前記化合物が、式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＩＩａ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＩａ）
    ｛式中、
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＬｅｕから選択され；
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＸから選択され；
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；
    Ｘ２１は、ＡｓｐとＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、ＡｌａとＧｌｕから選択され；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；
    各残基Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から独立して選択され；
    少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  30. 前記化合物が、式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＩＩｂ）：
    Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＩｂ）
    ｛式中、
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、及びＬｅｕから選択され；
    Ｘ１６は、Ｓｅｒ及びＸから選択され；
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；
    各残基Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から独立して選択され；
    少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  31. 前記化合物が、式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＩＩＩａ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＩＩａ）
    ｛式中、
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；
    各残基Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから独立して選択され；
    少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する請求項２９に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  32. 前記化合物が、式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＩＩＩｂ）：
    Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＩＩｂ）
    ｛式中、
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２０は、Ｈｉｓ及びＸから選択され；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；
    各残基Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから独立して選択され；
    少なくとも１の残基Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する、請求項３０に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  33. 前記化合物が、式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＩＶａ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＶａ）
    ｛式中、
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する、請求項３１に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  34. 前記化合物が、式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＩＶｂ）：
    Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｘ１２−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ａｌａ；（ＩＶｂ）
    ｛式中、
    Ｘ１２は、Ｌｙｓ及びＡｒｇから選択され；
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２１は、Ａｓｐ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２４は、Ａｌａ及びＧｌｕから選択され；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、及びＡｒｇから選択されるとともに；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する請求項３２に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  35. 前記ペプチドＺが、配列：
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＫＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡＫ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＫ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＫＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＣＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＳＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＫ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＡＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＫＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＣＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）ＫＡＡＥ（）ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫ（）ＤＦＶＥ（）ＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＨＥ（）ＦＶＥＷＬＬＫＡ；又は
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＫＥ（）ＦＶＥＷＬＬＲＡ、
    を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  36. 前記ペプチドＺが、式中、「*」が親油性置換基の位置を示している、配列：
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ*−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ*−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ−Ｋ*−ＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ*−Ａ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ−Ｋ*；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−Ｋ*；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ−Ｋ*−ＳＡ
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ−Ｋ*−ＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｃ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｃ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｃ*−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ*−ＳＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−Ｋ*；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ*−ＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ*−Ａ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ*−ＤＦＶＡＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬ−Ｋ*−Ａ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ*−ＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ−Ｋ*−ＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳ−Ｋ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｃ*−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｃ*−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｓ*−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）Ｋ*ＡＡＥ（）ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ*ＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ*ＡＡＫ（）ＤＦＶＥ（）ＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＨＥ（）ＦＶＥＷＬＬＫ*Ａ；又は
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＫ*Ｅ（）ＦＶＥＷＬＬＲＡ、
    を有する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  37. Ｚ1が、１０〜２４個のＣ原子、１０〜２２個のＣ原子、又は１０〜２０個のＣ原子を有する炭化水素鎖を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又はの方法。
  38. Ｚ1が、ドデカノイル、２−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、又はエイコサノイル部分である、請求項３７に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  39. Ｚ2が、１若しくは複数のアミノ酸残基であるか、又は１若しくは複数のアミノ酸残基を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  40. Ｚ2が、γ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、β−Ａｌａ又はε−Ｌｙｓ残基、又は３−アミノプロパノイル、４−アミノブタノイル、８−アミノオクタノイル、又は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノイル部分である、請求項３９に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  41. 親油性置換基が、ドデカノイル−γ−Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル−Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル−［３−アミノプロパノイル］、ヘキサデカノイル−［８−アミノオクタノイル］、ヘキサデカノイル−ε−Ｌｙｓ、２−ブチルオクタノイル−γ−Ｇｌｕ、オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ、及びヘキサデカノイル−［４−アミノブタノイル］から成る群から選択される、請求項４０に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  42. Ｚが、式中、「（）」と標識される残基が分子内結合に関与する、式：
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ａ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−Ａ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ドデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル［３−アミノプロパノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル［８−アミノオクタノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−ε−Ｌｙｓ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（オクタデカノイル−γ−ＧＩＵ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（［２−ブチルオクタノイル］−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル［４−アミノブタノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−Ｅ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−（オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（［２−ブチルオクタノイル］−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−［４−アミノブタノイル］）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（オクタデカノイル−γ−Ｇｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；又は
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−Ｅ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ、
    を有する、請求項４１に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  43. Ｚが、式：
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＬｙｓ）−ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＥＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；又は
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＥＡ、
    を有する、請求項４１に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  44. 以下の：
    （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（Ｖ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８；（Ｖ）
    ｛式中、
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒであるか又は存在せず；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    を含んでいる化合物の組合せ物であって、それを哺乳類の対象に投与することを含む、体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療する方法で使用するための化合物の組合せ物。
  45. 以下の：
    （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（Ｖ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８；（Ｖ）
    ｛式中、
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒであるか又は存在せず；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    の、体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための薬剤の製造における使用。
  46. 前記化合物（ａ）とインスリン類似体（ｂ）が、同時又は連続した投与のために処方される、請求項４５に記載の使用。
  47. 前記化合物（ａ）とインスリン類似体（ｂ）が、別々の薬剤として処方される、請求項４５又は請求項４６に記載の使用。
  48. 体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための方法であって、以下の：
    （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（Ｖ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８；（Ｖ）
    ｛式中、
    Ｘ１７は、Ｘであり；
    Ｘ２８は、Ｓｅｒであるか又は存在せず；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    を含む化合物の組合せ物を哺乳類の対象に投与することを含む方法。
  49. 前記インスリン類似体が、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ）、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ）、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・イソフェン、インスリン・アスパルト、インスリン口腔剤、ヒアルロニダーゼ、及びインスリン・プロタミンから成る群から選択される、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  50. （ａ）と（ｂ）が、合わせて有効な量で投与される、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  51. （ａ）と（ｂ）が、１カ月の間に次々と投与される、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  52. 前記の過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病が、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、及び微小血管疾患から成る群から選択される、請求項４４〜５１のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  53. 前記方法が、体重増加を予防若しくは減少するか、又は体重減少を促進する、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  54. 前記方法が、循環グルコースレベルを改善する、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  55. 前記対象が、１型又は２型糖尿病を患っている、請求項４４〜５４のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  56. 前記対象が、２型糖尿病を患っている、請求項５５に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  57. Ｚが、式：
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳ；又は
    Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ、
    を有する、請求項４４〜５６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  58. 以下の：
    （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＶＩ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ；（ＶＩ）
    ｛式中、
    Ｘ１７は、Ｘであるとともに；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚは親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    を含んでいる化合物の組合せ物であって、それを哺乳類の対象に投与することを含む、体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療する方法で使用するための化合物の組合せ物。
  59. （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＶＩ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ；（ＶＩ）
    ｛式中、
    Ｘ１７は、Ｘであるとともに；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    の、体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための薬剤の製造における使用。
  60. 前記化合物（ａ）とインスリン類似体（ｂ）が、同時又は連続した投与のために処方される、請求項５９に記載の使用。
  61. 前記化合物（ａ）とインスリン類似体（ｂ）が、別々の薬剤として処方される、請求項５９又は請求項６０に記載の使用。
  62. 体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための方法であって：
    （ａ）式：
    Ｒ1−Ｚ−Ｒ2
    ［式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
    Ｒ2は、ＯＨ又はＮＨ2であり；そして
    Ｚは、式（ＶＩ）：
    Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｘ１７−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ；（ＶＩ）
    ｛式中、
    Ｘ１７は、Ｘであるとともに；
    Ｘが、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、及びＣｙｓから成る群から選択され；
    Ｘの側鎖が、式：
    （ｉ）Ｚ1（式中、Ｚ1はＸの側鎖に直接結合される親油性部分である）；又は
    （ｉｉ）Ｚ1Ｚ2（式中、Ｚ1は親油性部分であり、Ｚ2はスペーサーであり、Ｚ1はＺ2を介してＸの側鎖に結合される）、
    を有する親油性置換基に結合される｝を有するペプチドである］を有する化合物、及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    を含む化合物の組合せ物を哺乳類の対象に投与することを含む方法。
  63. 前記インスリン類似体が、インスリン・グルリジン、インスリン・リスプロ、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン、インスリン・デテミル、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＢＩＯＤ−６２０、及びＡｎａｌｏｇ−ＰＨ２０から成る群から選択される、請求項５８〜６２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  64. （ａ）と（ｂ）が、合わせて有効な量で投与される、請求項５８〜６３のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  65. （ａ）と（ｂ）が、１カ月の間に次々と投与される、請求項５８〜６４のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  66. 前記の過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病が、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、及び微小血管疾患から成る群から選択される、請求項５８〜６５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  67. 前記方法が、体重増加を予防若しくは減少するか、又は体重減少を促進する、請求項５８〜６６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  68. 前記方法が、循環グルコースレベルを改善する、請求項５８〜６６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  69. 前記対象が、１型又は２型糖尿病を患っている、請求項５８〜６８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  70. Ｚが、式：
    Ｈ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ、
    を有する、請求項５８〜６９のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  71. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・グラルギンを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  72. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・デテミルを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  73. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とグルリジンを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  74. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とインスリン・リスプロを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  75. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＤｅｇｌｕｄｅｃを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  76. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＡｃｔｒａｐｈａｎｅを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  77. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２９６３０１６を含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  78. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とＬＹ２６０５５４１を含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  79. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2とペグ化インスリン・リスプロを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  80. 前記の化合物の組合せ物が、Ｈ−Ｈ−Ａｉｂ−ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ−Ｋ（ヘキサデカノイル−イソＧｌｕ）−ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ−ＮＨ2、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＢＩＯＤ−６２０、及びＡｎａｌｏｇ−ＰＨ２０を含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  81. （ａ）と（ｂ）が、１週間、３日間、又は２日の間に次々と投与される、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  82. （ａ）と（ｂ）が、１日、１２時間、又は６時間の間に次々と投与される、請求項８１に記載の治療法で使用するための化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  83. 体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又はインスリン類似体を受けている哺乳類の対象で過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための方法で使用され、その方法で前記対象に有効量で投与される、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
  84. 体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；又はインスリン類似体を受けている哺乳類の対象で過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  85. 体重増加を予防若しくは減少する；体重減少を促進する；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善する；循環ＬＤＬレベルを低下する；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加する；循環トリアシルグリセロールレベルを低下する、循環遊離脂肪酸を低下する又はインスリン類似体を投与されている哺乳類の対象の過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療するための方法であって、前記対象に有効量で請求項１〜８０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  86. 前記インスリン類似体が、インスリン・グルリジン（Ａｐｉｄｒａ）、インスリン・リスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ）、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＢＩＯＤ−６２０、及びＡｎａｌｏｇ−ＰＨ２０から成る群から選択される、請求項１〜８５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物、使用、又は方法。
  87. 前記の過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病が、肥満症、病的肥満症、肥満症関連炎症、肥満症関連胆嚢疾患、肥満症誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧症、アテローム生成脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、及び微小血管疾患から成る群から選択される、請求項８３〜８６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物、使用、又は方法。
  88. 前記方法が、体重増加を予防若しくは減少するか、又は体重減少を促進する、請求項８３〜８７のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物、使用、又は方法。
  89. 前記方法が、循環グルコースレベルを改善する、請求項８３〜８７のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物、使用、又は方法。
  90. 前記対象が、１型又は２型糖尿病を患っている、請求項８３〜８９のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物、使用、又は方法。
  91. 前記化合物が、担体との混合物の状態で、前記化合物又はその塩若しくは誘導体を含む組成物の一部である、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  92. 前記組成物が医薬的に許容され得る組成物であり、且つ、担体が医薬的に許容し得る担体である、請求項９１に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  93. 前記化合物が、０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ〜１ｐｍｏｌ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  94. 前記化合物が、３ｎｍｏｌ／ｋｇ〜３０ｎｍｏｌ／ｋｇの投与量で投与される、請求項９３に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  95. 前記インスリン類似体が、０．０２Ｕ／ｋｇ〜２０Ｕ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜９４のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  96. 前記インスリン類似体が、０．１Ｕ／ｋｇ〜０．３Ｕ／ｋｇの投与量、又は約０．２Ｕ／ｋｇの投与量で投与される、請求項９５に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  97. 前記化合物が、隔週、毎週、１日おき、毎日、１日２回、又は１日３回投与される、請求項１〜９６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  98. 前記インスリン類似体が、隔週、毎週、１日おき、毎日、１日２回、又は１日３回投与される、請求項１〜９７のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  99. 前記の化合物又は化合物の組合せ物が、前記対象の食物摂取量を少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、又は５０％減少させるのに十分な量で投与される、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  100. 前記の化合物の組合せ物が、対象の空腹時血糖値を、少なくとも１、２、３、４、５、６、８、１０、１１、１２、１５、又は２０ｍＭ減少させるのに十分な量で投与される、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  101. 前記の化合物又は化合物の組合せ物が、対象のＨｂＡ１ｃレベルを、少なくとも０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、１．０％、１．５％、又は２．０％減少させるのに十分な量で投与される、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  102. 前記の化合物又は化合物の組合せ物の投与が、投与を開始してから１年以内に、少なくとも３％、５％、８％、１０％、１２％、１５％又は２０％の体重減少をもたらす、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  103. 前記の化合物又は化合物の組合せ物の投与が、投与を始めてから６カ月以内に、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、１０％、又は１５％の体重減少をもたらす、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  104. 前記の化合物又は化合物の組合せ物の投与が、投与を始めて３カ月以内に、少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、１０％又は１５％の体重減少をもたらす、請求項１〜９８のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  105. 前記化合物が、皮下に、静脈内に、筋肉内に、吸入法により、経直腸的に、口腔に、腹腔内に、関節内に、又は経口的に投与される、請求項１〜１０４のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  106. 前記のインスリン類似体が、皮下に、静脈内に、筋肉内に、吸入法により、経直腸的に、口腔に、腹腔内に、関節内に、又は経口的に投与される、請求項１〜１０５のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  107. 前記対象がヒトである、請求項１〜１０６のいずれか１項に記載の治療法で使用するための化合物若しくは化合物の組合せ物、使用、又は方法。
  108. 以下の：
    （ａ）請求項１〜８０のいずれか１項に記載の化合物；及び
    （ｂ）インスリン類似体、
    を含むキット。
  109. 以下の：
    （ｃ）体重増加を予防又は減少すること；体重減少を促進すること；循環グルコースレベル、耐糖能若しくは循環コレステロールレベルを改善すること；循環ＬＤＬレベルを低下すること；ＨＤＬ／ＬＤＬ比を増加すること；又は過剰体重によって生じる若しくは特徴付けられる疾病を治療することを必要としている哺乳類の対象に（ａ）と（ｂ）を投与するための取扱説明書、
    をさらに含む、請求項１０８に記載のキット。
  110. 前記インスリン類似体、インスリン・グルリジン、インスリン・リスプロ、Ｄｅｇｌｕｄｅｃ、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ、ＬＹ２９６３０１６、ＬＹ２６０５５４１、ペグ化インスリン・リスプロ、インスリン・グラルギン（Ｌａｎｔｕｓ）、インスリン・デテミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）、ＮＮ−１９５３、ＩＮ−１０５、ＢＩＯＤ−６２０、及びＡｎａｌｏｇ−ＰＨ２０から成る群から選択される、請求項１０８又は１０９に記載のキット。
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