TW201247702A - Use of acylated glucagon analogues - Google Patents

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Ditte Riber
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Description

201247702 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醯化升糖素類似物與胰島素類似物之組合 及其在（例如）治療肥胖及糖尿病中之醫學用途。 【先前技術】 肥胖及糖尿病係全球漸增的健康問題且與各種疾病、尤 •其心血管疾病（CVD)、阻塞型睡眠呼吸中止症（〇bstructive sleep apnea)、中風、周邊動脈疾病、微血管併發症及骨關 節炎相關。 全球有2億4千6百萬人患有糖尿病，且到2025，估計會 有3億8千萬患有糖尿病。許多患者另外具有心血管風險因 子’包括局/異常LDL及甘油三酸g旨以及低hdl。 在糖尿病患者中’心血管疾病佔死亡率的約，且與 肥胖及糖尿病相關之發病率及死亡率突出了對於有效治療 選擇之醫學需要。 前升糖素原（Preproglucagon)係158個胺基酸之前體多 肽’其在組織中經區別加工以形成多種結構相關之源自升 糖素原之肽，包括升糖素（Glu)、升糖素樣肽_丨（GLp_^、 升糖素樣肽-2 (GLP-2)及調酸素（0XM)。該等分子與眾多 k 種生理功能有關’包括葡萄糖穩態、胰島素分泌、胃排空 及腸道生長以及調節食物攝入。 升糖素係29個胺基酸之肽，其對應於前升糖素原之胺基 酸 53 至 81 且具有序列 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp_ Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val- 161667.doc 201247702
Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。調酸素（OXM)係 37個胺基酸之 肽’其包括升糖素之完整29個胺基酸序列及八肽羧基端延 伸部分（前升糠素原之胺基酸82至89，具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala且稱為「插入肽 1」或ΙΪΜ ;因 此’人類調酸素之全序列係His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-
Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-
Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-
Asn-Ile-Ala)。GLP-1之主要生物活性片段係以對應於前升 糖素原之胺基酸98至127之30個胺基酸之C端醯胺化肽產 生。 升糖素有助於藉由結合肝細胞上之升糖素受體從而使肝 經由糖原分解釋放以糖原形式儲存之葡萄糖來維持血糖濃 度。當该等儲存物耗盡時，升糖素會刺激肝藉由糖質新生 作用合成額外葡萄糖。此葡萄糖釋放至血流中，從而防止 產生低血糖症。另外，已證明升糖素可促進脂質分解並降 低體重。 GLP-1藉由改良葡萄糖刺激之胰島素分泌來降低升高之 血糖濃度且主要經由減少食物攝入來促進體重減輕。 調酸素會因應食物攝取而釋放至血流中且與進餐卡路里 含量（meal cal0rie content)成比例。人們對調酸素之作用機 制尚未完全瞭解。特定而言，尚不瞭解激素之效應是排他 性地經由升糖素受體及GLp_丨受體調介還是經由一或多種 尚未識別之受體調介。 已顯示，其他肽結合並活化升糖素與1受體二者 161667.doc 201247702 (Hjort等人，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)，且抑制體重增加並減少食物攝入（WO 2006/134340、WO 2007/100535、WO 2008/101017、WO 2008/152403、WO 2009/155257及 WO 2009/155258)。 已顯示，肽之穩定作用可為數種藥物提供較佳藥物動力 學曲線。特定而言，已顯示，添加一或多種聚乙二醇 (PEG)或醯基可延長諸如GLP-1等肽及具有低血漿穩定性之 其他肽之半衰期。 WO 00/55184A1及WO 00/551 19中揭示用於醯化一系列 肽、尤其GLP-1之方法。Madsen 等人（J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-6132)闡述於20位醯化之GLP-1(利拉魯肽（Liraglutide)) 並提供有關其穩定性之數據。 亦已在 WO 2007/100535、W008/071972 及 Endocrinology 2009, 150(4), 1712-1721，Druce, MR等人中顯示，藉由聚 乙二醇化及C端醯化使OXM穩定可改良所選類似物之藥物 動力學曲線。 最近已顯示，升糠素類似物之聚乙二醇化對測試化合物 之藥物動力學曲線具有顯著效應（WO 2008/101017)，但亦 會干擾該等化合物之效能。 【發明内容】 在第一態樣中，本發明之特徵在於用於治療方法中之化 合物組合、用途及方法，該方法用於防止或減少體重增 加；促進體重減輕；改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性 或循環膽固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LDL比 161667.doc 201247702 率；或治療由過重體重引起或以過重體重為特徵之病況 (例如，肥胖、病態肥胖、肥胖相關性炎症、肥胖相關性 膽囊疾病、肥胖誘導型睡眠呼吸中止症、代謝症候群、前 期糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐症、2型糖尿病、工型 糖尿病、高血壓、致動脈粥樣化性血脂異常、動脈粥樣硬 化、動脈硬化、冠心病、周邊動脈錢、中風或微血管疾 病）。用於‘療方法中之化合物組合、用途及方法採用向 哺乳動物（例如，人類）個體（例如，患有【型或⑽糖尿病） 中投與化合物組合，其包括（a)具有式Rl_Z R2之化合物， 其中R係Η、Cw烷基、乙醯基、曱醯基、苯甲醯基或三 氟乙醯基；R2係OH或NH2 ;且Z係具有之肽：His_X2_
Gln-Gly.Thr.Phe-Thr-Ser-Asp.Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp.X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30 ; (I)，其中X2係選自Aib及Ser ; X12係選自Lys、Arg 或1^11’乂16係選自八^及乂；乂17係選自八^及乂；乂2〇係選 自Arg、His及X ; X21係選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及 X ; X27係選自Leu及X ; X28係選自Arg及X ; X30係X或不 存在；其中 X16、X17、X20、X24、X27、X28 及 X30 中之 至少一者係X;且其中各殘基X係獨立地選自由以下組成 之群.Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及 Orn(例如，
Lys、Glu及Cys);其中至少一個殘基χ之側鏈係偶聯至具 有下式之親脂性取代基：（i) Z1，其中Z1係直接偶聯至X之 側鏈之親脂性部分；或（ii) Z^2，其中Z1係親脂性部分， Z2係間隔體，且Z1經由Z2係偶聯至X之側鏈；及（b)胰島 161667.doc 201247702 素類似物（例如’麵離膜島素（insulin glulisine)(艾倍得 TM(ApidraTM))、離脯胰島素（insuHn nspro)(優泌樂 tm (HumalogTM))、德麵胰島素（Degludec)、LY2963016、 LY2605541、聚乙二醇化離脯胰島素、甘精胰島素（insulin glargine)(蘭德仕™ (LantusTM)、格拉瑞特（Glaritus)、長秀 霖（Basalin)、長秀樂（Basalog)、格拉福（Glarvia)、biod-620)、地特胰島素（insulin detemir)(諾和平™ (Levemir)TM)、 優泌林（Humulin)、胡敏蘇林（Huminsulin)、低精蛋白胰島 素（insulin isophane)(優泌林N、因速來達（insuiatard)、諾 和靈N (Novolin N))、胰島素及低精蛋白胰島素（優泌林 70/30、優泌林50/50、密斯他30 (Mixtard 30)、阿克他菲tm HM (ActraphaneTM HM))、德麩胰島素（insulin degludec)及 門冬胰島素（insulin aspart)(德麩譜（DegludecPlus)/NN-5401)、門冬胰島素（諾和樂（Nov〇i〇g))、門冬胰島素及魚 精蛋白胰島素（insulin protamine)(諾和樂混合物、諾和樂 混合物70/30)、胰島素（NN-1953、IN-105、漢斯貝特 (HinsBet)、卡普蘇林（Capsulin)、胰島靈（Nasulin)、阿菲 紮（Afrezza)、ORMD-0801、蘇立新（SuliXen)、優泌林R)、 頰用胰島素（insulin buccal)(胰島素口腔喷劑（〇ral_lyn))及 玻尿酸酶騰島素（類似物-PH20))。（a)與（b)之組合可以一起 為有效的量投與。組份（a)及（b)分別可彼此在一個月内（例 如，在3週、2週或1週；6天、5天、4天、3天、2天或1 天’或18小時、12小時、8小時、6小時、4小時、3小時、 2小時或1小時内）投與。用於治療方法中之化合物組合、 161667.doc 201247702 用途及方法可防止或減少體重增加，可促進體重減輕，或 可改良循環葡萄糖濃度。 在某些實施例中，乂16係選自0111、1^5及561*;又17係選 自 Lys及 Cys ; X20係選自 His、Lys、Arg及 Cys ; X24係選 自Lys、Glu及Ala ; X27係選自Leu及Lys ;及/或X28係選自 Ser、Arg及Lys。式I肽可包括以下殘基組合中之一或多 者：X2 係 Aib 且 X17 係 Lys ; X2 係 Aib 且 X17 係 Cys ; X2 係 Aib且 X20係 Cys ; X2係 Aib且 X28係 Lys ; X12係 Arg且 X17 係 Lys ; X12 係 Leu 且 X17 係 Lys ; X12 係 Lys 且 X20 係 Lys ; X12 係 Lys 且 X17係 Lys ; X16係 Lys 且 X17 係 Lys ; X16係 Ser 且 X17 係 Lys ; X17 係 Lys 且 X20 係 Lys ; X17 係 Lys 且 X21 係 Asp ; X17係 Lys且 X24係 Glu ; X17係 Lys且 X27係 Leu ; X17 係 Lys 且 X27 係 Lys ; X17 係 Lys 且 X28 係 Ser ; X17 係 Lys 且 X28 係 Arg ; X20 係 Lys 且 X27 係 Leu ; X21 係 Asp 且 X27 係 1^11;乂2係八比，父12係1^5，且 XI 6 係 Ser ; XI 2 係 Lys， X17 係 Lys，且 X16 係 Ser ; X12 係 Arg，X17 係 Lys，且 X16 係 Glu ; XI 6係 Glu，XI7係 Lys，且 X20係 Lys ; XI6係 Ser， X21 係 Asp，且 X24 係 Glu ; X17 係 Lys，X24 係 Glu，且 X28 係 Arg ; X17 係 Lys，X24 係 Glu，且 X28 係 Lys ; X17 係 Lys，X27係 Leu，且 X28係 Ser ; X17係 Lys，X27係 Leu，且 X28 係 Arg ; X20係 Lys，X24係 Glu，且 X27係 Leu ; X20係 Lys，X27係 Leu，且 X28係 Ser ; X20係 Lys，X27係 Leu，且 又28係八巧；乂16係361*，又20係出8，又24係〇111，且乂27係 Leu ; X17係 Lys，X20係 His，X24係 Glu，且 X28係 Ser ; 161667.doc -8 - 201247702 X17 係 Lys，X20係 Lys，X24係 Glu，且 X27係 Leu ;或 X17 係Cys，X20係Lys，X24係Glu，且X27係Leu。式I肽可僅 含有一個偶聯至親脂性取代基之類型的胺基酸（例如，僅 一個Lys殘基、僅一個Cys殘基或僅一個Glu殘基，其中該 親脂性取代基係偶聯至該殘基）。式I肽序列可包括一或多 個分子内橋（例如，鹽橋或内醯胺環），例如，其中分子内 橋係在式I之線性胺基酸序列中由3個胺基酸隔開之兩個胺 基酸殘基之側鏈之間（例如，在殘基對16及20、17及21、 20及24或24及28之側鏈之間）形成。分子内橋可包含選自 由以下組成之群之殘基對：XI6係Glu且X20係Lys ; X16係 Glu且 X20係 Arg ; X16係 Lys且 X20係 Glu ; X16係 Arg且 X20 係 Glu ; X17 係 Arg 且 X21 係 Glu ; X17 係 Lys 且 X21 係 Glu ; X17係 Arg且 X21 係 Asp ; X17係 Lys且 X21 係 Asp ; X20係 Glu 且 X24 係 Lys ; X20係 Glu且 X24 係 Arg ; X20 係 Lys 且 X24係 Glu ; X20係 Arg且 X24係 Glu ; X24係 Glu且 X28係 Lys ; X24 係 Glu且 X28係 Arg ; X24係 Lys且 X28係 Glu ;及 X24係 Arg 且 X28 係 Glu。 在上述用於治療方法中之化合物組合'用途及方法中之 任一者的某些實施例中，X16、X17、X20及X28中之至少 一者係偶聯至親脂性取代基。X30可不存在或X30可存在 且可偶聯至親脂性取代基，例如僅一個親脂性取代基（例 如，在16位、17位、20位、24位、27位、28位或30位；16 位、17位或20位’或在π位）或確切地兩個親脂性取代 基’例如，各在16位、17位、20位、24位、27位、28位及 161667.doc 201247702 30位中之一者處（例如，在16位及17位、16位及20位、16 位及24位、16位及27位、16位及28位、16位及3 0位、17位 及20位、17位及24位、17位及27位、17位及28位、17位及 30位、20位及24位、20位及27位、20位及28位、20位及30 位、24位及27位、24位及28位、24位及30位、27位及28 位、27位及30位、或28位及30位）。 在上述用於治療方法中之化合物組合、用途及方法中任 一者之某些實施例中，該化合物具有式：Ri-Z-R2，其中 R1係Η、Cm烷基、乙醯基、甲醯基、苯曱醯基或三氟乙 醯基；R2係OH或NH2 ;且Z係具有式Ila之肽：1^-八11)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ; (Ila);其中X12係選自Lys、Arg及Leu ; X16係選自 Ser及X ; X17係X ; X20係選自His及X ; X21係選自Asp及 Glu ; X24係選自 Ala及 Glu ; X28係選自 Ser、Lys及 Arg，且 其中各殘基X係獨立地選自由Glu、Lys及Cys組成之群；其 中至少一個殘基X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代 基：（i) Z1，其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Ζ'Ζ2，其中Z1係親脂性部分，z2係間隔體，且Z1係經 由Z2偶聯至X之側鏈。 在上述用於治療方法中之化合物組合、用途及方法之其 他實施例中’該化合物具有式Ri_z_R2，其中、Cl.4 烧基、乙醯基、曱醯基、苯曱醯基或三氟乙醯基；R2係 OH 或 NH2 ;且 Z 係具有式 nb 之肽：His-Ser-Gln-Gly-Thr- 161667.doc -10· 201247702
Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Xl 6-Xl 7-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ； (Hb)； 其中又12係選自1^3、八巧及1^11;又16係選自861'及又；乂17 係X ; X20係選自His及X ; X21係選自Asp及Glu ; X24係選 自Ala及Glu ; X28係選自Ser、Lys及Arg ;且其中各殘基χ 係獨立地選自由Glu、Lys及Cys組成之群；其中至少一個 殘基X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基：（i) 其中Z1係直接偶聯至χ之側鏈之親脂性部分；或（ii) z^2， 其中z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且Z1係經由z2偶聯至 X之側鏈。 在特定實施例中，化合物具有式R^Z-R2，其中R1係Η、 C!_4烷基、乙醯基、甲醯基、苯曱醯基或三氟乙醯基；R2 係OH或NH2 ;且Z係具有式Ilia之肽：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ; (Ilia);其中 X12係選自 Lys及 Arg ; X17係 X ; X20係選自His及X ; X21係選自Asp及Glu ; X24係選自 Ala及Glu ; X28係選自Ser、Lys及Arg ;且其中各殘基X係 獨立地選自Glu、Lys及Cys ;其中至少一個殘基X之側鏈係 偶聯至具有下式之親脂性取代基：（i) Z1，其中Z1係直接偶 聯至X之側鏈之親脂性部分；或（ii) Z!z2，其中Z1係親脂性 部分，Z2係間隔體，且Z1係經由Z2偶聯至X之側鏈。 在特定實施例中，化合物具有式rLZ-R2，其中R1係Η、 Ci_4烷基、乙醯基、曱醯基、苯甲醯基或三氟乙醯基；R2 161667.doc 11 201247702 係OH或NH2 ;且Z係具有式Illb之肽：扣3-861-0111-01丫-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X 12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ； (11113);其中乂12係選自1^3及八^;乂17係乂；乂20係選自 His及 X ; X21係選自 Asp及 Glu ; X24係選自 Ala及 Glu ; X28 係選自Ser、Lys及Arg ;且其中各殘基X係獨立地選自 Glu、Lys及Cys ;其中至少一個殘基X之側鏈係偶聯至具有 下式之親脂性取代基：（i) Z1，其中Z1係直接偶聯至X之側 鏈之親脂性部分；或（ii) Z]Z2，其中2：〗係親脂性部分，Z2 係間隔體，且Z1係經由Z2偶聯至X之側鏈。 在其他特定實施例中，化合物具有式：rLZ-R2，其中 R1係Η、C丨·4烷基 '乙醯基、曱醯基、苯甲醯基或三氟乙 醯基；R2係ΟΗ或ΝΗ2 ;且Ζ係具有式IVa之肽：1^-八11>
Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-
Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28- 八13;(1¥&);其中又12係選自1^及八^;乂17係乂；又21係 選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及Glu ; X28係選自Ser、 Lys及Arg ;其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群；且 其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基：（i) Z1， 其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或（Η) ζιζ2， 其中Z1係親脂性部分’ Z2係間隔體，且Z1係經由z2偶聯至 X之側鏈。 在其他特定實施例中，化合物具有式Ri_z_R2，其中R1 係Η、Cw烧基、乙醯基、曱醯基、笨曱醯基或三氟乙醯 161667.doc -12· 201247702 基；R2係OH或NH2 ;且Z係具有式IVb之肽：出3-86丨、0111-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ; (IVb);其中 X12係選自 Lys及 Arg ; X17係 X ; X21 係 • 選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及Glu ; X28係選自Ser、
Lys及Arg ;其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群；且 ' 其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基：（i) Z1， 其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或（ii) Z^2， 其中Z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且Z1係經由Z2偶聯至 X之側鏈。 在上述用於治療方法中之化合物組合、用途及方法中之 任一者中，肽Z可具有以下序列： HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA ； HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA ； ' HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA ； ' HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA ； 161667.doc -13· 201247702 HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK〇AAHE()FVEWLLKA ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAKE()FVEWLLRA。 在其他實施例中，肽Z具有下式： HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ； 161667.doc -14· 201247702 HSQGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVEWLLRA ; HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-RA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A ; HSQGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K* ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K* ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-SA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA ; HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLD-K*-SAAHDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K* ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AARDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLKA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K*-A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVAWLLRA ； 16I667.doc •15- 201247702 H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S*-KAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K*AAE〇DFVEWLLRA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK*A ;或 H-Aib_QGTFTSDYSKYLDSK()AAK*E()FVEWLLRA， 其中「*」指示親脂性取代基之位置。 在上述用於治療方法中之化合物組合、用途及方法中之 任一者中，Z1可包括具有10個至24個C原子、10個至22個C 原子或10個至20個C原子之烴鏈（例如，十二醯基、2-丁基 辛醯基、十四醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基或二 十醯基部分）及/或Z2可為或可包括一或多個胺基酸殘基（例 如γ-Glu、Glu、β-Ala或ε-Lys殘基）、或3-胺基丙酿基、4-胺基丁醯基、8-胺基辛醯基或8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基部 分（例如，其令親脂性取代基係選自由以下組成之群：十 二醯基-γ-Glu、十六醯基-γ-Glu、十六醯基-Glu、十六醯 基-[3-胺基丙醯基]、十六醯基-[8-胺基辛醯基]、十六醯 基- ε- Lys、2 -丁基辛酿基-γ-Glu、十八醯基-γ-Glu及十六醯 基-[4-胺基丁醯基])。在特定實施例中，Z具有下式： 161667.doc -16· 201247702 HSQGTFTSDYSKYLD-K(十六醯基i-Glu)-KAAHDFVEWLLRA ; HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(十六醯基-γ-Glu)-RA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六醯基i-Glu)-DFVEWLLRA ; HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六醯基-γ-Glu)-A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-y-G1u)-AAHDFVEWLLRA ;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA (化合物X); H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六醯基-y-Glu)-A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-y-Glu)-AAHDFVEWLLKA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基个Glu)-AAHDFVE()WLLK()A ;HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-7-G1u)-AAHDFVEWLLRA ；H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六醯基-γ-Glu)· DFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十二醯基-y-G1u)-AAHDFVEWLLSA ; ' H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[3-胺基丙醯基])- ' AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[8-胺基辛醯基])-AAHDFVEWLLSA； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-s-Lys)-AAHDFVEWLLSA ; HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基）-AAHDFVEWLLSA ; 161667.doc -17- 201247702 HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八醯基-y-G1u)-AAHDFVEWLLSA ; HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-丁基辛醯基]个Glu)-AAHDFVEWLLSA ; HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[4-胺基丁 醯基])-AAHDFVEWLLSA； HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八醯基个Glu)-AAHDFVEWLLSA ; HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-E)-AAHDFVEWLLSA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基）-AAHDFVEWLLSA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八醯基-y-Glu)-AAHDFVEWLLSA ;H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2- 丁基辛醯基]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[4-胺基丁 醯基])-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八醯基-y-G1u)-AAHDFVEWLLSA ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-E)-AAHDFVEWLLSA ; 其中帶「（）」標記之殘基參與分子内鍵。 在其他特定實施例中，Z具有下式： H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(十六醯基-isoGlu)-KAAHDFVEWLLSA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六醯基-isoGlu)-DFVEWLLSA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(十六醯基-isoGlu)-WLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoLys)-AARDFVAWLLRA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAKDFVEWLLSA ; 161667.doc -18- 201247702 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHEFVEWLLSA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAEDFVEWLLSA ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)_AAHDFVEWLLEA。 在另一態樣中，本發明之特徵在於用於治療方法中之化 合物組合、用途及方法，該方法用於防止或減少體重增 加；促進體重減輕；改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性 或循環膽固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LDL比 率；或治療由過重體重引起或以過重體重為特徵之病況。 該方法包括向哺乳動物（例如，人類）個體（例如，患有1型 或2型糖尿病）投與化合物組合，該組合包括： (a) 具有下式之化合物：R^-Z-R2，其中R1係Η、Cm烷 基、乙醯基、曱醯基、苯曱醯基或三氟乙醯基；R2係OH 或 NH2 ;且 Z係具有式 V之肽：出8-八丨13-0111-01>?-1'111*-?116-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Xl 7-Ala-Ala-His-Asp，Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28 ; (V)，其中：X17 係X ; X28係Ser或不存在；其中X係選自由Glu、Lys及Cys 組成之群；且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取 代基：（i) Z1，其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部 分；或（ii) ZV2，其中Z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且 Z1係經由Z2偶聯至X之側鏈；及 (b) 胰島素類似物（例如，麩離胰島素（艾倍得™)、離脯胰 島素（優泌樂1^)、德麩胰島素、LY2963016、LY2605541、 161667.doc •19· 201247702 聚乙二醇化離脯胰島素、甘精胰島素（蘭德仕TM、格拉瑞 特、長秀霖、長秀樂、格拉福、BIOD_620)、地特胰島素 (諾和平⑽）、優泌林、胡敏蘇林、低精蛋白胰島素（優泌林 N、因速來達、諾和靈N)、姨島素及低精蛋白姨島素（優泌 林70/30、優泌林50/50、密斯他3〇 '阿克他菲tm Hm)嗉 麩胰島素及門冬胰島素（德麩、門冬騰島素（諾 和樂）、門冬胰島素及魚精蛋白胰島素（諾和樂混合物'' 諾 和樂混合物70/30)、胰島素（NN-1953、IN-105、漢斯貝 特、卡普蘇林、胰島靈、阿菲紮、〇rmd_〇8〇1、蘇立新、 優泌林R)、頰用胰島素（胰島素口腔喷劑）及玻尿酸酶胰島 素（類似物-PH20))。（a)與（b)之組合可以一起為有效的量投 與。（a)與（b)之組合可彼此在一個月内（例如，在3週、2週 或1週；6天、5天、4天、3天、2天或丨天；或18小時、12 小時、8小時、6小時、4小時、3小時、2小時或丨小時内） 投與。由過重體重引起或以過重體重為特徵之病況可係選 自由以下組成之群：肥胖、病態肥胖、肥胖相關性炎症、 肥胖相關性膽囊疾病、肥胖誘導型睡眠呼吸中止症、代謝 症候群、則期糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐症、2型 糖尿病、I型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣化性血脂異 吊、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、周邊動脈疾病、 中風及微血管疾病。用於治療方法中之化合物組合、用途及 方去了防止或可減少體重增加’可促進體重減輕，及/或可 改良循環葡萄糖濃度。在某些實施例中，ζ具有式H_Aib_ QGTFTSDYSKYLDS-K(十六酿基_is〇Giu)_AAHDFVEWLLS或Η· I61667.doc •20· 201247702
Aib-QGTFTSDYSKYLDS_K(十六酿基-isoGlu)_AAHDFVEWLL。 在另一態樣中，本發明之特徵在於用於治療方法中之化 合物組合、用途及方法，該方法用於防止或減少體重增 加；促進體重減輕；改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性 或循環膽固醇濃度；降低循環1^1)1^濃度；增加HDL/LDL比 率；或治療由過重體重引起或以過重體重為特徵之病況， 該方法包括向哺乳動物（例如，人類）個體（例如，患有1型 或2型糖尿病）投與化合物組合，該組合包括具有下式之 化合物：Ri-Z-R2,其中R、H、烷基、乙醯基、甲酿 基、苯曱醯基或三氟乙醯基；R2係〇H4 NH2 ;且z係具有 式 VI之肽：His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-
Leu-Leu-Ser-Ala ; (VI)，其中Χ17係χ ;其中χ係選自由 Glu、Lys及Cys組成之群；且其中χ之側鏈係偶聯至具有下 式之親脂性取代基：（i) Ζι，其中ζι係直接偶聯至χ之側鏈 之親脂性部分；或（Π) Ζιζ2，其中ζι係親脂性部分，"係 間隔體，且Z1係經由Z2偶聯至χ之側鏈；及（b)胰島素類似 物（例如，麩離胰島素（艾倍得tm)、離脯胰島素（優泌樂 TM)、德麩胰島素、LY2963016、LY2605541、聚乙二醇化 離脯胰島素、甘精胰島素（蘭德仕TM、格拉瑞特、長秀霖、 長秀樂、格拉福、BIOD-620)、地特胰島素（諾和平tm)、優泌 林、胡敏蘇林、低精蛋白騰島素（優泌林N、因速來達、諾 和靈N)、胰島素及低精蛋白胰島素（優泌林7〇/3〇、優泌林 50/50、密斯他30、阿克他菲tm HM)、德麩胰島素及門冬 I61667.doc 201247702 胰島素（德麩譜/NN-5401)、門冬胰島素（諾和樂）、門冬胰 島素及魚精蛋白胰島素（諾和樂混合物、諾和樂混合物 70/30)、胰島素（NN-1953、IN-105、漢斯貝特、卡普蘇 林、胰島靈、阿菲紮、ORMD-0801、蘇立新、優泌林R)、 頰用胰島素（胰島素口腔喷劑）及玻尿酸酶胰島素（類似物-PH20))。（a)與（b)之組合可以一起為有效的量投與。（a)與 (b)之組合可彼此在一個月内（例如，在3週' 2週或1週；6 天、5天' 4天、3天、2天或1天；或1 8小時、12小時、8小 時、6小時、4小時、3小時、2小時或1小時内）投與。由過 重體重引起或以過重體重為特徵之病況係選自由以下組成 之群：肥胖、病態肥胖、肥胖相關性炎症、肥胖相關性膽 囊疾病、肥胖誘導型睡眠呼吸中止症、代謝症候群、前期 糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖不耐症、2型糖尿病、I型糖 尿病、高血壓、致動脈粥樣化性血脂異常、動脈粥樣硬 化、動脈硬化、冠心病、周邊動脈疾病、中風及微血管疾 病。用於治療方法中之化合物組合、用途及方法可防止或 減少體重增加，可促進體重減輕，或可改良循環葡萄糖濃 度。在特定實施例中，Z具有式：H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA。 在第一態樣之用於治療方法中之化合物組合、用途及方法 中，（a)與（b)之組合包括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十 六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及甘精胰島素；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及地特胰島素；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基- 161667.doc •22- 201247702 isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及麩離胰島素（艾倍得™); H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 及離脯胰島素（優泌樂 tm) ; h-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及德麩胰島 素；H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及阿克他菲 HM ; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及LY2963016 ; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 及 LY2605541 ;或 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十 六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及聚乙二醇化離脯 胰島素。 在一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十 六醯基 -isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及甘精胰島素，且所治療疾病係2型糖尿病。在另一特 定實施例中，⑷與(b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及地特胰島 素，且所治療疾病係2型糖尿病。在另一特定實施例中， (a) 與（b)之組合包括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六 醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及麩離胰島素（艾倍得™)， 且所治療疾病係2型糖尿病。在另一特定實施例中，（a)與 (b) 之組合包括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及離脯胰島素（優泌樂 ™)， 且所治療疾病係2型糖尿病。在另一特定實施例中，（a)與 16I667.doc •23· 201247702 (b)之組合包括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及德麩胰島素，且所治療 疾病係2型糖尿病。在一特定實施例中，（a)與（b)之組合包 括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及阿克他菲HM，且所治療疾病係2 型糖尿病。在另一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGliO-AAHDFVEWLLSA-NHz 及 LY2963016 ， 且所治療疾病係2型 糖尿病 。在另一特 定實施例中，（a)與(b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及LY2605541， 且所治療疾病係2型糖尿病。在另一特定實施例中，（a)與 (b)之組合包括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及聚乙二醇化離脯胰島 素，且所治療疾病係2型糖尿病。 在一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十 六醯基 -isoGlu)-AAHDFVEWLLS A-NH2及甘精胰島素，且投與使體重減輕（例如，在超重或肥 胖個體中）。在另一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGliO-AAHDFVEWLLSA-NHi及地特 胰島素 ，且投 與使體 重減輕 （例如 ，在超 重或肥 胖個體中）。在另一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA· NH2及麩離胰島素（艾倍得TM)，且投與使體重減輕（例如， 在超重或肥胖個體中）。在另一特定實施例中，（a)與（b)之 161667.doc -24· 201247702 組合包括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及離脯胰島素（優泌樂 TM)， 且投與使體重減輕（例如，在超重或肥胖個體中）。在另一 特定實施例中，⑻與(b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及德麩胰島 素，且投與使體重減輕（例如，在超重或肥胖個體中）。在 另一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及阿克他菲HM，且投與使體重減輕（例如，在超重或 肥胖個體中）》在另一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及LY2963016，且投與使體重減輕（例如，在超重或肥 胖個體中）。在另一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及LY2605541，且投與使體重減輕（例如，在超重或肥 胖個體中）。在另一特定實施例中，（a)與（b)之組合包括H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGhO-AAHDFVEWLLSA-Nl·^及聚 乙二醇 化離脯 胰島素 ，且投 與使體 重減輕 （例 如， 在超重或肥胖個體中）。 在任一上述態樣中，（a)與（b)之組合係彼此在1週、3 天、2天、1天、12小時或6小時内投與。 在又一態樣中，本發明之特徵在於用於治療方法中之化 合物組合、用途及方法，該方法用於在哺乳動物個體（例 如，患有1型或2型糖尿病）中防止或減少體重增加；促進 161667.doc -25- 201247702 體重減輕；改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽 固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDl/ldl比率；或治 療由過重體重引起或以過重體重為特徵之病況，該個體正 接受胰島素類似物（例如，麩離胰島素（艾倍得TM)、離脯胰 島素（優泌樂1^)、德麩胰島素、LY2963〇16、ly26〇554i、 聚乙二醇化離脯胰島素、甘精胰島素（蘭德仕…、格拉福 特、長秀霖、長秀樂、格拉福、ΒΙ〇Ε)·62〇)、地特胰島竞 (諾和平TM)、優泌林、胡敏蘇林、低精蛋白騰島素（優泌材 N、因速來達、諾和_、騰島素及低精蛋白姨島素（優泌 林70/30、優泌林50/50、密斯他3〇、阿克他菲ΤΜ η⑷、德 麩胰島素及門冬胰島素（德麵譜/NN_54〇 i)、門冬騰 和樂）、門冬騰島素及魚精蛋白騰島素（諾和樂混合物、、諾 和樂混合物70/30)、月夷島素（ΝΝ_1953、ιν·ι〇5、漢斯貝 特、卡普蘇林、姨島靈、阿菲紮、〇rmd 、 優泌㈣、頻用姨島素(騰島素口腔喷劑)及玻尿：二 素⑽似物-PH20))，該方法包括向該個體投與有效量之本 發明化合物。由過重體重引起或以過重體重為特徵之病況 可係選自由以下組成之群：肥胖、病態肥胖、肥胖相關性 炎症、肥胖相關性膽囊疾病、肥胖誘導型睡眠啤吸中止 症、代謝症候群、前期糖尿病、月夷島素抗性、葡萄糖不耐 症2尘糖尿病、㈤糖尿病、高血壓、致動脈粥樣化性血 脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、周邊動脈疾 病、中風及微血管疾病。用於治療方法中之化合物組合、、 用途及方法可防止或減少體重增加，可促進體重減輕: 161667.doc -26 - 201247702 可改良循環葡萄糖濃度。 在任一上述態樣中，化合物可為包括該化合物或其鹽哎 衍生物與載劑之混合物之組合物之一部分。該組合物可為 醫藥上可接受之組合物，且該載劑可為醫藥上可接受之載 劑。該化合物可以〇.1 nm〇i/kg體重至i pm〇i/kg體重（例 如，3 nmol/kg至30 nmol/kg)之劑量投與。胰島素類似物可 以 0.02 U/kg至 20 U/kg(例如，1；/1^至〇3 u/kg 或約 〇2 U/kg)之劑量投與。化合物可每隔一週一次、每週一次、 每隔一天一次、每天一次、每天兩次或每天三次投與。胰 島素類似物可每週一次、每隔一天一次、每天一次 '每天 兩次或每天三次投與。 化合物組合可以足以使個體之食物攝入降低至少5%、 10%、15%、20% ' 25°/。、30%或50%之量投與。化合物組 合可以足以使個體之空腹血糖濃度降低至少丨mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、8 mM、1〇 mM、11 mM、12 mM、15 mM或20 mM之量投與q匕合物組合可以 足以使個體之HbA 1 c濃度降低至少〇. 1 %、ο.〗％、0.3%、 0.4%、0.5%、0.6%、0.8。/〇、1.0%、1.5。/〇 或 2.0% 之量投 與。投與化合物組合可在開始投與後i年内使體重減少至 少3%、5%、8%、10%、12%、15%或20%。投與化合物組 合可在投與後6個月内使體重減少至少1%、2%、3〇/〇、 4%、5%、6%、8%、10%或15°/。。投與化合物組合可在投 與後3個月内使體重減少至少0.5%、1%、2〇/。、3%、4〇/〇、 5%、6% ' 8%、1〇〇/0或 15%。 161667.doc -27- 201247702 下 在任-上述態樣中’化合物或膦島素類似物可經皮 經靜脈内、經肌内、藉由吸入'經直腸、經頰、經腹膜 内、經關節内或經口投與。個體可為人類。 、 在另-態樣中，本發明之特徵在於套組包括⑷任一上述 態樣中所述之化合物·’及（b)胰島素類似物（例如，麵離騰 島素(艾倍得，、離脯胰島素(優泌樂TM)、德麩胰島素、 LY2963()16、LY26G5541、聚乙二醇化離脯胰島素'甘精 胰島素（蘭德仕^、格拉瑞特、長秀霖、長秀樂、格拉 福、BIOD-620)、地特胰島素（諾和平TM)、優泌林、胡敏 蘇林、低精蛋白胰島素（優泌林N、因速來達、諾和靈N)、 騰島素及低精蛋白姨島素（優泌林70/3〇、優泌林5〇/5〇、密 斯他30、阿克他菲TM HM) '德麵胰島素及門冬胰島素（德 麩譜/NN-5401)、門冬胰島素（諾和樂）、門冬胰島素及魚精 蛋白騰島素（諾和樂混合物、諾和樂混合物7〇/3〇)、胰島素 (NN-1953、IN-105、漢斯貝特、卡普蘇林、胰島靈 '阿菲 紮、ORMD-0801、蘇立新、優泌林㈨、頰用胰島素（胰島 素口腔喷劑）及玻尿酸酶胰島素（類似物_PH2〇))，視情況包 括（c)向哺乳動物個體投與（a)及（b)之說明書，該個體需要 防止或減少體重增加；促進體重減輕；改良循環葡萄糖濃 度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度；降低循環LDL濃 度；增加HDL/LDL比率；或治療由過重體重引起或以過重 體重為特徵之病況。 下文將參見附圖僅以舉例方式闡述本發明之實施例，且 不具有限制性。然而，彼等熟習此項技術者鑒於本發明將 161667.doc -28- 201247702 明瞭本發明之各其他態樣及實施例。 「及/或」在本文中使用時應視為兩種指定特徵或組份 各具有或不具有另一者之具體揭示内容。舉例而言，「A 及/或B」應視為⑴a、（ii) B以及（iii) A及B之具體揭示内 容’就好像各在本文中個別地陳述一般。 除非上下文另有說明，否則上文所述特徵之說明及定義 不限於本發明之任一特定態樣或實施例且同樣地適用於所 述之所有態樣及實施例。 【實施方式】 在本說明書通篇内，使用天然胺基酸之習用一字母及三 字母密碼、以及其他胺基酸之公認三字母密碼，包括 Aib(a-胺基異丁酸）、〇rn(鳥胺酸）、Dbu(2,4二胺基丁酸）及 Dpr(2,3-二胺基丙酸）。 除非另有說明，否則提及天然胺基酸之L -同分異構形 式。 術語「天然升糖素」係指具有以下序列之天然人類升糖
Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-
Met-Asn-Thr-OH。 除非另有說明，否則提及天然胺基酸之L-同分異構形 式。 本發明所用化合物之肽序列與天然升糖素之肽序列至少 在18位、20位、24位、27位、28位及29位不同。另外，其 可與天然升糖素之肽序列在12位、16位及17位中之一或多 161667.doc •29- 201247702 者不同。 天然升糖素在1 8位具有Arg。本發明所用化合物在丨8位 具有小疏水性殘基Ala ’據信該殘基可提高對升糖素受體 與GLP-1受體（但尤其GLP-1受體）二者之效能。 天然升糖素於27位、28位及29位之殘基似乎提供對升糖 素受體之顯著選擇性。天然升糖素序列於該等位置、尤其 29位之Ala之取代可提高對GLP-1受體之效能及/或選擇 性’此可能不會顯著降低對升糖素受體之效能。可包括於 本發明中所欲採用之化合物内之其他實例包括27位之Leu 及28位之Arg»此外’當24位存在Glu時，28位之Arg可能 尤佳’ Arg可與Glu形成分子内橋，此乃因此可增加其對 GLP-1受體之效能之效應。 27位之天然Met殘基之取代（例如，用Leu、Lys或Glu)亦 可降低氧化可能性’由此提高化合物之化學穩定性。 28位之天然Asn殘基之取代（例如，用Arg或Ser)亦可降 低在酸性溶液中去醯胺之可能性，由此提高化合物之化學 穩定性。 亦可藉由引入可能穩定狀之C端部分中之α螺旋結構之殘 基來提高對GLP-1受體之效能及/或選擇性，此可能不會顯 著損失對升糖素受體之效能。可能期望（但相信並不重要） 該分子之此螺旋部分具有兩親性特性。引入殘基（例如12 位之Leu及/或24位之Ala)可能有所幫助。另外或另一選擇 為，可在16位、20位、24位及2 8位中之一或多者處引入帶 電殘基。因此24位及28位之殘基可全部帶電，20位、24位 161667.doc -30· 201247702 及28位之殘基可全部帶電，或16位、20位、24位及28位之 殘基可全部帶電。舉例而言，2〇位之殘基可為His或Arg、 尤其HlS。24位之殘基可為Glu、Lys或Arg、尤其Glu。28 位之殘基可為Arg。如上文所論述，在分子之此部分中引 入分子内橋亦可有助於穩定螺旋特性，例如，在24位與28 位之間。 20位及24位之天然Gin殘基中之一或兩者之取代亦可降 低去醯胺之可能性在酸性溶液中，由此提高化合物之化學 穩定性。 相對於天然升糖素序列於12位（即，Arg或Leu)之取代可 提高對兩種受體之效能及/或對GLpq受體之選擇性。 肽之Ci而截紐不會降低對兩種受體之效能及/或對 受體之選擇性。特定而言，29位之截短或28位與Μ位二者 之截短不會降低對該兩種受體中任—者之受體效能。 指定為X之一或多個殘基（即，16位、17位、2〇位、24 < 27位及28位、及/或3Q位（若存在）)之側鏈係偶聯至親 脂性取代基。應瞭解，親職取代基與特❹㈣之 ，響，降低）未偶聯側鏈可於該位置提供之竿此兴 處二本發明者已發現，本發明化合物相對於天然升糖^ 列在酿化i處與特定取代之益處之間提供平衡。 本發明所用組合物可進—步經由（例如）共價 '疏 靜電相互作用在藥物載劑、藥物 一 及 系統中複合或與其附接，以進—步，強統^級藥物遞送 提高生物利用度，提高溶解度，二化S物之穩定性， 降低不良效應，達成彼等 16I667.doc • 31 - 201247702 熟習此項技術者所熟知之時間療法，及提高患者依從性或 其任一組合。載劑、藥物遞送系統及高級藥物遞送系統之 實例包括（但不限於）聚合物’例如纖維素及衍生物；多 糖，例如葡聚糖及衍生物；澱粉及衍生物；聚（乙稀醇） 丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯聚合物；聚乳酸及聚乙醇酸及其 彼段共聚物；聚乙二醇；載劑蛋白，例如白蛋白；凝膠， 例如熱膠凝系統，例如彼等熟習此項技術者所熟知之嵌段 共聚物系統；微胞、脂質體、微球體、奈米微粒、液晶及 其分散液、彼等熟習在脂質-水系統中之相行為之技術者 所熟知之L2相及其分散液、聚合物微胞、多重乳液、自乳 化、自微乳化環糊精及其衍生物；及樹枝狀聚合物。 其他團體已嘗試用PEG衍化來延長GluGLP-1雙重激動劑 化合物之半衰期（W0 2008/101017：^然而，此衍化似乎在 施加於分子之C端而非肽骨架之中央核心時最有效，且該 等化合物之效能與對應未經修飾之肽相比仍有所降低。 相對地’本發明中所用之化合物保持對升糖素受體與 GLP-1受體二者之高效能，同時與對應未經修飾之肽相比 具有顯著延長之藥物動力學曲線。 天然升糖素在16位具有Ser。已顯示，用Ala、Gly或Thr 取代可顯著降低在升糖素受體之腺苷酸環化酶活化作用 (Unson等人，proc· Natl. Acad, Sci. 1994，91，454-458)。 因此’預期在16位用親脂性取代基衍化不會產生保持對升 糖素受體之效能之化合物，如本說明書中所述之化合物令 人驚奇地顯示。在|〇 2008/101017中，發現在16位合意為 161667,d〇c •32· 201247702 帶負電殘基以使效能損失最小。 一般相信在17位及18位存在鹼性胺基酸係達成完全升糖 素受體活化所需（Unson等人，J. Biol. Chem. 1998，273, 10308-10312)。本發明者已發現，當18位係丙胺酸時，在 17位用疏水性胺基酸取代仍可產生高效化合物。即使在^ 7 位中之胺基酸用親脂性取代基衍化之化合物亦幾乎保持對 升糖素受體與GLP-1受體二者之完全效能，且展示顯著延 長之藥物動力學曲線。即使在17位之離胺酸經衍化，將驗 性胺側鏈轉化成中性醯胺基團時亦如此。 本發明者亦已發現’在20位醯化之化合物仍係高活性雙 重激動劑，儘管其他研究指示在20位中之取代應為側鏈長 度4個至6個原子之鹼性胺基酸’以與升糖素相比增強gLP_ 1丈體活性（WO 2008/101017)。本文所述之化合物在2〇位 經離胺酸取代並醯化時，保持GLp_丨與升糖素受體二者之 活性。 肽合成 本發明化合物之肽組份可藉由標準固相或液相合成方 法、重組表現系統或任何其他適宜方法製造。因此，可以 多種方式合成該肽，包括例如一種包含以下之方法· (a)藉助固相或液相方法逐步或藉由片段組裝來合成 肽，對最終肽產物進行分離及純化； ㈦在宿主細胞中表現編碼該肽之核酸構築體並自宿主 細胞培養物回收表現產物；或 ⑷實現編碼該肽之核酸構築體之無細胞活體外表現並 161667.doc • 33 - 201247702 回收表現產物； 或（a)、（b)及（c)之方法之任一組合，以獲得肽片段，隨 後連接s亥專片段以獲得狀，並回收該狀。 較佳地’可藉助固相或液相肽合成來合成本發明類似 物。在此背景下，參照WO 98/1 1 125且尤其Fields，GB等 人，2002，「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」，In: Synthetic Peptides(第 2版）及本文中之實 例。 親脂性取代基 本發明中所用化合物中之一或多條胺基酸側鏈係偶聯至 親脂性取代基Z1。不希望受理論限制，認為親脂性取代基 結合血流中之白蛋白，由此保護本發明化合物免受酶促降 解，此可延長化合物之半衰期。亦可調節化合物對（例如） 升糖素受體及/或GLP-1受體之效能。 在某些實施例中，僅一條胺基酸側鏈係偶聯至親脂性取 代土在其他貫施例中，兩條胺基酸側鏈各自偶聯至親脂 性取代基。在其他實施例中’三條或甚至更多條胺基酸側 鏈各自偶聯至親脂性取代基。當化合物含有兩個或更多個 親脂性取代基時，其可相同或不同。 親脂性取代基zl可共價鍵結至胺基酸側鏈中之原子，或 另一選擇為可藉由間隔體Z2偶聯至胺基酸側鏈。 術偶聯」在此處用於闡述一個可識別化學部分與 者之物理附接、及此等部分間之結構關係。不應將其 視為意指任一特定合成方法。 161667.doc -34- 201247702 間隔體z2在存在時，係用於在化合物與親脂性部分之間 k供間隔。 親脂性取代基可經由酯、磺醯酯、硫酯、醯胺或磺醯胺 附接至胺基酸側鏈或附接至間隔體。因此，應理解，較佳 地，親脂性取代基包括醯基、磺醯基、N原子、〇原子或S 原子’其形成酯、磺醯酯、硫酯、醯胺或磺醯胺之一部 分。較佳地，親脂性取代基中之醯基與胺基酸側鏈或間隔 體形成酿胺或醋之一部分。 親脂性取代基可包括具有10個至24個C原子（例如1〇個至 22個C原子，例如1〇個至2(H@C原子）之烴鏈。較佳地，其 具有至少Π個C原子’且較佳地其具有丨8個匚原子或更 少。舉例而$ ’烴鏈可含有丨2個、13個、14個、15個、16 個、17個或18個碳原子。烴鏈可為直鏈或具支鏈且可為飽 和或不飽和。根據上文論述，應理解，烴鏈較佳經形成與 胺基酸側鏈或間隔體之附接之一部分的部分（例如醯基、 磺醯基、N原子、〇原子或s原子）取代。最佳地，烴鏈經 醯基取代，且因此烴鏈可為烷醯基（例如十二醯基、2_ 丁基 辛醯基、十四醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基或二 十酿基）之一部分》 如上文所述，親脂性取代基汐可藉由間隔體Ζ2偶聯至胺 基酸側鏈。當存在時，間隔體附接至親脂性取代基且附接 至胺基酸側鏈。間隔體可獨立地藉由酯、磺醯酯、硫酯、 醯胺或石黃醯胺附接i親脂性取代基且附接至胺基酸側鏈。 因此，其可包括獨立地選自醯基、磺醯基、N原子、〇原 161667.doc -35- 201247702 子或s原子之兩個部分。間隔體可由直鏈^⑴烴鏈或更佳 直鍵Ci·5烴鏈組成。此外，間隔體可經選自以下之一或多 個取代基取代：Cm烷基、c!.6烷基胺、Ck烷基羥基及CU6 院基敌基。 間隔體可為（例如）任何天然或非天然胺基酸之殘基，舉 例而言’間隔體可為以下殘基：Gly、pro、Ala、Val、
Leu、lie、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、 Gin、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、
Gaba、Aib、β-Ala(即3-胺基丙醯基）、4_胺基丁醯基、5_胺 基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯 基、9-胺基壬醯基、1〇_胺基癸醯基或8_胺基_3,6_二氧雜辛 醢基。在某些實施例中，間隔體係以下殘基：Giu、γ_ GIu、ε-Lys、β-Ala(即3-胺基丙醯基）、4-胺基丁醯基、 胺基辛醯基或8-胺基-3，6-二氧雜辛醯基。在本發明中，γ_ Glu及isoGlu可互換使用。 親脂性取代基所偶聯之胺基酸側鏈係Glu、LyS、Ser、 Cys、Dbu、Dpr或〇rn殘基之側鏈。舉例而言，其可為 Lys、Glu或Cys殘基之側鏈。倘若兩條或更多條側鏈帶有 親脂性取代基，則其可獨立地選自該等殘基。因此，胺基 酸側鏈包括羧基、羥基、硫醇、醯胺或胺基團，其用於與 間隔體或親脂性取代基形成酯、項醯酯、硫酯、胺或石黃 酿胺。 包含親曰性部分Z及間隔體z2之親脂性取代基以下式顯 示： 161667.doc •36· 201247702 Ο^ΝΗ
Ο 此處，式I肽之Lys殘基之側鏈經由醯胺連接共價附接至7_ Glu間隔體（Z2)。十六醯基（Z1)經由醯胺連接共價附接至γ_ Glu間隔體。可藉由速記符號Κ(十六醯基i_Giu)提及偶聯 至Lys殘基之親脂性部分及間隔體之此組合，例如，在以 具體化合物之式顯示時。γ-Glu可稱為isoGlu，且十六醯基 可稱為棕櫚醯基。因此’應明瞭，符號（十六酿基_y_Glu) 等效於符號（isoGlu(Palm))或（isoGlu(棕櫊醯基）），如（例 如）PCT/GB2008/004121 中所用。 熟習此項技術者將充分瞭解用於製備本發明中所用化合 物之適宜技術。關於適宜化學法之實例，參見 WO98/08871、WOOO/55 184、WOOO/55119、Madsen 等人 (J. Med. Chem. 2007，50，6126-32)及 Knudsen等人2000 (】. Med Chem. 43, 1664-1669)。 聚乙二醇化及/或醯化具有短半衰期（T1/2),此使得 GluGLP-1激動劑突然增加。因此，在整個治療時段内每天 一次（或兩次）使升糖素受體突然暴露至升糖素激動。 不文任何理論限制，使GluR反覆激烈暴露至升糖素激動 似乎會嚴重破壞肝與脂肪組織間之脂質及游離脂肪酸輸 161667.doc •37- 201247702 送，從而導致脂肪累積於肝中。 使GluR值疋暴露至升糖素激動會阻止脂肪累積於肝中。 因此’已發現，用升糖素或短效雙重GluGLP-1激動劑反 覆治療會因脂肪及糖原累積而使肝腫大（Chan等人，1984-Exp. Mol. Path. 40， 320-327) 〇 用長效醯化雙重GluGLP-1激動劑反覆治療不會改變正常 重量個體之肝大小（腫大或縮小）’而使肝脂質含量正規化 (Day等人 ’ 2009 ; Nat· Chem. Biol. 5，749-57)。 功效 可使用相關化合物與GLP-1或升糖素（Glu)受體之結合作 為激動劑活性之指示，但一般而言，較佳使用生物學分 析’其量測由化合物與相關受體之結合引起之細胞内信號 傳導。舉例而言’藉由升糖素激動劑活化升糖素受體將刺 激細胞環狀AMP (c AMP)形成。類似地，藉由glp- 1激動劑 活化GLP-1受體將刺激細胞cAMP形成。因此，可使用在表 現該兩種受體中之一者之適宜細胞中產生camp來監測相 關受體活性。因此可使用適宜細胞類型對（各類型表現一 種受體’而不表現另一者）之應用來確定對兩種受體類型 之激動劑活性。 熟習此項技術者應瞭解’適宜分析模式及實例提供於下 文中。GLP-1受體及/或升糖素受體可具有如實例中所述受 體之序列。舉例而言’分析可利用具有原始登記號GI: 4503947 (NP_〇〇〇151.1)之人類升糖素受體（升糖素_R)及/或 具有原始登記號GL166795283 (ΝΡ_〇〇2〇53·3)之人類升糖 161667.doc • 38· 201247702 素樣肽1又體(GLP-1R)。(倘若提及前體蛋白之序列，則當 然應理解，分析可免丨γ f利用不具有信號序列之成熟蛋白）。 ° 5G值作為對給定受體之激動劑效能之數值量 度ec50值係化合物在特定分析中達成化合物之—半最大 活ϋ所高濃度之.里度。因此’舉例而t，可認為在特定分 析中EC50 [GLP-1R]低於天然升糖素之ECM [GLp iR]之化 合物對GLP-1R之效能高於升糖素。 本說明書中所述化合物通常為Glu_GLp]雙重激動劑， 即其此夠針對升糖素受體與GLp_1R:者刺激形成。 可在獨立分析中量測各受體之刺激且隨後彼此進行比較。 對於給定化合物而言，藉由比較對升糖素受體之心值 (EC5〇 [升糖素-RD與對 GLp-l 受體之 EC5q值（EC5〇 [GLP-1R])，可發現该化合物之相對升糖素選擇性（％): 相對升糖素-R選擇性[化合物]=(1/EC5G [升糖素_ R])x100%/(1/EC5〇 [升糖素·κ] + 1/Ε(：5〇 [GLP1R]) 同樣可發現相對GLP-1R選擇性： 相對 GLP-1R選擇性[化合物卜（1/EC5q [glp_1r])x1〇〇〇/。/ (l/EC5〇 [升糖素 _r] + i/ec5〇 [GLP-1R]) 化合物之相對選擇性使得可直接比較其對GLpq受體或 升糖素受體之效應與其對其他受體之效應。舉例而言，化 合物之相對GLP-1選擇性愈高，化合物對（^^一受體之效 應與對升糖素受體之效應相比愈大。 使用下文所述分析，已發現人類升糖素之相對GLp_丨選 擇性為約5%。 161667.doc -39· 201247702 本發月中所用化合物具有高於人類升糖素之相對GLp· 選擇〖生。因此，對於特定升糖素_R激動劑活性程度而 吕’化合物將展示高於升糖素之GLP-1R激動劑活性程度 (即，對GLP-1受體之效能更大p應理解，特定化合物對 升糖素受體及GLP-丨受體之絕對效能可高於、低於或近似 等於天然人類升糖素之絕對效應，只要達成適當相對GLp· 1R選擇性即可。 然而，本發明中所用化合物之E(：5〇 [GLp_1R]可低於人 類升糖素。化合物之EQo [GLP-1R]可低於升糖素，同時 維持其ECso [升糖素-R]比人類升糖素之ECso [升糖素_R]高 不超過10倍，比人類升糖素之ECs()[升糖素_R]高不超過5 倍’或比人類升糖素高之EC^ [升糖素_R]不超過2倍。 可能期望任一給定化合物對升糖素劣與GLp_1R二者之 EC5〇應小於1 nM。 本發明中所用化合物之ECso [升糖素_r]可比人類升糖素 之EC5〇 [升糖素-R]之2倍小。該等化合物之Ec5〇 [升糖素_ R]可比人類升糖素之EC5。[升糖素_r]之2倍小且其 [glp-ir]可人類升糖素之EC5〇 [GUMR]iW^、，比人類 升糖素之EC” [GLP-1R]之1/5小’或比人類升糖素之eC5〇 [GLP-1R]之 1/10 小。 該#化合物之相對GLP-1選擇性可大於且小於95%。 舉例而言’該等化合物可具有5-20%、1〇_30%、20-50%、 30-70% 或 50-80% 或 30-50%、40-60%、50-70% 或 75-95°/〇之 相對選擇性。 I6I667.doc • 40- 201247702 改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度 正允▲糖濃度隨最後進餐後之持續時間而波動。空腹個 體之正常血糖濃度範圍應低於100 mg/dl且其濃度在進食後 1小時左右應低於約130-140 mg/dl。 理想地，空腹血糖濃度應為90 mg/d丨左右。當空腹血糖 濃度接近120 mg/dl或更高時，診斷為糖尿病。 正常範圍外之血糖濃度可為醫學病況之指標。持續高濃 度稱為高血糖症；低濃度稱為低血糖症。糖尿病之特徵在 於源自若干原因中任一者之持續高血糖症，且係與血糖調 節失敗有關之最主要疾病。暫時升高之血糖濃度亦可源自 嚴重應力，例如創傷、中風、心肌梗塞、手術或疾患。攝 入醇最初引起血糖激增，且隨後傾向於使濃度下降。同 樣，某些藥物可提高或降低葡萄糖濃度。 若血糖濃度降至過低，則可能產生稱為低血糖症之致命 病況。症狀可包括嗜睡、精神功能受損（impaired爪⑶⑷ functioning);應激性；顫抖、顫搐、臂肌及腿肌無力；面 色蒼白；出汗；妄想或攻擊性心智（paran〇id 〇r aggressive mentality)及意識喪失。甚至可能發生腦損害。 右濃度保持過高，則短期内會抑制食欲。長期高血糖症 引起許多與糖尿病相關之長期健康問題，包括眼、腎、心 臟疾病及神經損害。 1型糖尿病係可利用生活方式調節及醫學治療控制之終 生病況。保持血糖濃度處於受控狀態可預防併發症或使其 取小化。胰島素治療係用於1型糖尿病患者之糖尿病治療 161667.doc 201247702 計劃之一部分。 胰島素治療替代或補充機體之自身胰島素，從而恢復正 常或接近正常之血糖濃度。許多不同類型之胰島素治療可 成功地控制血糖濃度；最佳選擇取決於多種個別因素。藉 助一點額外計劃’服用胰島素之糖尿病患者可生活充實且 保持其血糖處於受控狀態。 彼等需要外部胰島素者之核心問題係挑選胰島素之正確 劑量及正確定時。 如在非糖尿病患者中一樣，最佳對血糖進行生理調節。 進餐後血糖濃度升高係促進胰島素自胰腺釋放之刺激物。 騰島素濃度升高使葡萄糖吸收並儲存於細月包巾，降低糖原 至葡萄糖之轉化’從而減少血糖濃度，且因此減少騰島素 釋放。結果係血㈣度在進食後有—定程度上彳，且在約 1小時内返回至正常「空腹」濃度。然而即使利用所投與 成人類姨島素或甚至騰島素類似物進行最佳糖尿病治 療，但仍遠未達到非糖尿病患者中之正常㈣糖對照。 複雜問題係所食食物之組成影響腸道吸收速率。來自一 些食物之葡萄糖比其他食物中之相同量葡萄糖吸收得更柏 (或更慢）。另外，脂肪及蛋白質會延遲來自同時進食之碳 水化合物之葡萄糖之吸收。 騰島素引起2型糖尿病患者體重增加係眾所周知 貫。騰島素係、胰腺因應葡萄糖攝人（―般在飲食中）而 之激素。其作用係驅使葡萄糖進入機體細胞中，其中 葡萄糖作為能源（以卡路里量測）。因此姨島素將卡路 161667.doc -42· 201247702 送至細胞中。若細胞不使用此能量（葡萄糖）或其超過所 需，則其將轉化成稱為脂肪之能量儲存形式。由於該等作 用，因此將胰島素稱為「合成代謝」激素。 詞語「合成代謝」意指堆積組織。若某人正使用其肌肉 且身體活躍，則額外能量將轉化成新（較大及/紐強）肌肉 而非脂肪。在某種意義上，不使用肌肉之久坐者獲得多於 所需之卡路里並服用騰島素，處於將導致體重增加之「完 美（代謝）風暴」中。胰島素使體重增加之問題一直係2型糖 尿病治療之困擾性態樣。丨型糖尿病不具有此問題，其中 患者幾乎沒有循環騰島素且需要自外部來源接受循環姨島 素。 在2型糖尿病中，生理狀況大不相同。此處，機體不製 造胰島素，而是絚織「抵抗」其效應。事實上，在2型糖 尿病早期階段’胰島素濃度實際上可能較高。此發生之原 因在於組織抵抗胰島素且較高胰島素濃度變得必需以驅使 糖（葡萄糖）進人細胞中且藉此降低血糖濃度。膜島素抗性 之原因較為複雜且仍為極活躍之研究領域。似乎某些類型 之脂肪組織（含於腹部内之脂肪）（亦稱為内臟脂肪組織）產 生某些激素及其他物質’其一起引起姨島素抗性。當僅在 10年或15年前發現其時’此係重大醫學驚喜。此前人們 認為脂肪組織具有「代謝惰性」，此意味著其僅係儲存組 織且不影響代謝。此與事實極為不符且現在認為内臟脂肪 極為活躍且代謝複雜。内臟脂肪產生許多對代謝具有重要 衫響之激素（例如瘦素、腦腸肽（ghrelin)及脂聯素 161667.doc • 43· 201247702 (adiP〇nectin))及其他因子（細胞介素）。 胰島素抗性係2型糖尿病之主要「病狀」之發現使整個 研九V員域將2型糖展病與高血壓、軀幹性肥胖或腹部肥 胖、血脂異常（升高之甘油三酸酯及低HDL膽固醇）及高腰 臀比（「蘋果」體型）關聯。 使用胰島素來治療2型糖尿病係有問題的。2型糖尿病患 者一般超重且循環胰島素含量可能業已較高。添加額外胰 島素必定會引起體重增加且此可實際上加重胰島素抗性。 一般理由係使用胰島素可防止胰腺中之剩餘胰島素產生p 細胞不得不隨時發揮作用，然而’世界上主要糖尿病權威 之一 Dr. Ralph DeFr〇nzo僅在幾個月前即對此問題進行了 綜述》DeFronzo最近作出著名的Banting Lecturea其發表 於Diabetes 2009年4月一期中。〇#『〇112〇提出美國糖尿病 協會（American Diabetes Association”型糖尿病治療指南 可能會誤導人且需要修訂。 關於胰島素誘導型體重增加，其指出，當將胰島素添加 至治療方案中時，「所有該等基於胰島素之附加研究皆與 低血糖症[低血糖]及主要體重增加（範圍為4.2-19.2 lbs，平 均為8.5 lbs或更小，在6-12個月内）之高發生率相關 。 此外，尚不清楚會在艾塞那肽（exenatide)[較新穎非胰島素 藥物]之前起始胰島素之原因，此乃因胰島素很少使Alc降 低至<7%且與顯著體重增加有關…」（Diabetes，美國糖 尿病協會雜誌，2009年4月，第58(4)卷，第786頁）。經常 與姨島素治療有關之其他潛在嚴重副效應及相關長期併發 161667.doc -44- 201247702 症已為業内所熟知。特定而言，產生低血糖症、過敏症、 抗性及水腫以及相關胰島素副效應之風險係胰島素治療之 習知之短期及較長期副效應。 本發明之Glu-GLP-1雙重激動劑藉由胰腺β細胞中之刺激 I·生G-蛋白（Gs)來活化GLP-1受體，即偶合至腺苷酸環化酶 之膜結合細胞表面受體。本發明之GhWLpq雙重激動劑 增加細胞内環狀AMP (CAMP)，從而在升高之葡萄糖濃度 存在下使胰島素釋放。當血糖濃度降低且接近血糖正常 時’此胰島素分泌減弱。本發明之Glu_GLp_l雙重激動劑 亦以葡萄糖依賴性方式減少升糖素分泌。血糖降低機制亦 涉及胃排空之延遲。GLP-U7-37)因普遍存在之内源性酶 二肽基肽酶IV (DPP-IV)及中性内肽酶（NEp)所致之降解而 具有1 · 5分鐘至2分鐘之半衰期。與天然GLp_丨不同，本發 明之Glu-GLP-Ι雙重激動劑對由該兩種肽酶所致之代謝降 解穩定且在皮下投與後具有延長之血漿半衰期。本發明 Glu-GLP-Ι雙重激動劑之藥物動力學曲線（此使其適於每天 一次投與）係自締合之結果，其可延遲吸收、血漿蛋白結 合及對由DPP-IV及NEP所致之代謝降解之穩定性。 本發明之Glu-GLP-1雙重激動劑與胰島素之組合可具有 優於現行2型糖尿病療法之優點： •該組合以葡萄糖依賴性方式作用，此意味著其將僅在血 糖濃度高於正常時刺激胰島素分泌。因此，其顯示可忽 略之低血糖症風險。 •該組合具有抑制細胞凋亡並刺激β細胞再生之可能性（見 161667.doc -45- 201247702 於動物研究令）。 •該组合降低食欲並維持體重，如針對格列美脲 (glimepiride)之頭對頭研究（head t〇 head study)中所示。 •该組合降低企液甘油三酸酯濃度。 •該組合僅主要對胃腸道具有輕微及短暫之副效應。 丄對於2型糖尿病病況且尤其晚期2型糖尿病病況之治療而 S ，使用Glu-GLP-1雙重激動劑與胰島素之組合可進一步 改良（例如正規化）循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循产 膽固醇濃度。 & 在-個實施财’本發明係關於糖尿病之治療，其令妓 投與本發明之Glu_GUM雙重激動劑與騰島素以改良循環 葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度。 在另一實施例中，本發明係關於2型糖尿病之治療，其 中：投：本發明之G^GLIM雙重激動劑與胰島素以改良 循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度。 腺島素類似物 本發明之方法、套組及化合物可使用業内已知之任一騰 島素類似物。 此等胰島素類似物包含野生型騰島素分子、較佳人類遺 傳來源分子、以及彼等經化學修飾者，例如藉由交換單胺 基酸及/或添加側鏈及/或與—或多個中等大小分子或聚合 物偶合。此等胰島素類似物亦包含此等具有其他化學㈣ 之未經修飾或經修掷騰島素之組合物，該等其他化學物質 使該等類似物易於(例如)納入具有其他騰島素類似物之罝 I6l667.doc •46- 201247702 體醫學組合物及/或混合物中。 在本發明上下文中，人類野生型胰島素較佳係重組產 生，該技術本身為熟習此項技術者所熟知。此等重組人類 胰島素亦稱為正常胰島素。包含重組人類胰島素之產品係 (例如）由 Eli Lilly公司（Indianapolis, IN, USA)以下列產品 名稱出售：優泌林TM、胡敏蘇林TM、基礎型胡敏蘇林TM (HuminsulinTM basal)、優泌林TM N、優泌林TM R、優泌林 TM 70/30 及優泌林 TM 50/50 ;或由 Novo Nordisk 公司 (Bagsv^rd，Denmark)以產品名稱諾和靈™、阿他皮德 (Actrapid)/諾和靈tm及阿克他菲TM出售；或由San〇fi_ Aventis公司（Schiltigheim，France)以產品名稱重組人胰島 素TM (Insuman™)及基礎型重組人胰島素tm (InsumanTM basal)出售。 本發明進一步係關於經遺傳修飾之胰島素。其較佳亦係 重組產生。4等修飾意欲適應患者機體之穩定性及/或吸 收曲線。經遺傳修飾之人類胰島素之—實例係門冬胰島 素’其特徵在於將謂位中之捕胺酸交換為天冬胺酸。其 係（例如）由Novo Nordisk端視其他混合物以下列商品名稱 銷售：諾和瑞™ (NovoRapidTM)、諾和樂TM、諾和樂…混 合物、諾和樂μ混合物7G/3()、諾和密斯TM (NGv()MixTM) 等。所-同包括經遺傳修飾之胰島素之另一實例係特徵在 於以下兩個交換之人類胰島素 ^⑴B3位中之天冬醯胺交 換為離胺酸及（Π) B29位中之離胺酴吞始从 離胺馱父換為麵胺酸。其係 由Sanofi-Aventis研發且由此供瘅商 應陶乂（例如）商品名稱艾倍 161667.doc -47- 201247702 得^出售。 本發明進一步係關於藉由共價結合化學化合物修飾或進 一步修飾之姨島素。此一修飾產生在患者機體中之具體吸 收曲線。個貫例係所謂的地特騰島素（Insulin detemir, Detemir) ’其特徵在於脂肪酸、尤其肉豆蔻酸結合至人類 胰島素之B29位之離胺酸胺基酸。此具體肉豆蔻酸化胰島 素係由Novo Nordisk以商品名稱諾和平tm銷售。另一實例 係由Novo Nordisk研發且描述為超長效基礎胰島素之德麩 胰島素TM«其特徵在於B3〇位中之丙胺酸胺基酸缺失且羧 基十五醯基剩餘部分經由麩胺酸連接體連接至相同修飾之 B鏈之29位π6 Β29·Μ2-(15-羧基十五醯基）4个麩胺醯基]_ 去-B30-L-蘇胺酸-胰島素人類；CAS編號844439_96_9)。其 特殊製劑係以名稱德麵膝島素TM及德麵譜TM出售，後者係 德麵騰島素TM與門冬騰島素之組合產品。 欲與胰島素混合之本發明之其他化學物質包含不共價鲈 合至胰島素之適於納入醫學組合物中之所有化學物質。在 本發明上下文中，較佳地，該等化學物質與胰島素相互作 用及/或改良其期望生理效應。此等化學物質本身為熟習 此項技術者所熟知。舉例而言，其包含核蛋白，例如魚精
蛋白或其衍生物、較佳赫氏中性魚精蛋白（n⑽W
Protamine Hagedorn) (NPH)。其可用於（例如）修改胰島素 作用之發作及/或持續時間。此等胰島素係（例如）由
Lilly以產品名稱胰島素NPH或低精蛋白膜良备+丄 穴兩京或由Novo
Nordisk以名稱NPH胰島素銷售。其他實例係上 '、 见屋品優泌 161667.doc •48· 201247702 林N、優泌林TM R、優泌林TM 7_及優泌林τΜ则〇。 甘知姨島素（由San〇fi-Aventis以名稱蘭德仕ΤΜ銷售）於上 文令闡述為本發明-種較佳方式之標的。本文所亦包括此 胰島素之替代物及/或一般形式係（例如）以商品名稱格拉瑞 特、長秀霖及長秀樂/格拉福出售者。 本發明胰島素之其他形式可藉由其施加途徑來表徵。舉 例而"，其可經口、經鼻或藉由吸入施加。實例係ΝΝ-1953、ΙΝ_105、胰島靈 ΤΜ(由 CPEX Phamaceuticals ; Wilmington，DE，USA研發）、阿菲紮、bi〇d 62〇、胰島素 口腔喷劑、漢斯貝特、卡普蘇林、類似物-PH20、ORMD- 0801、蘇立新。較佳者係 NN-1953、IN-105、BIOD-620 及 類似物-PH20。 特定胰島素類似物之實例包括麩離胰島素（艾倍得TM)、 甘精胰島素（蘭德仕tm)、諾和瑞·、離脯胰島素（優泌樂 TM)、諾和密斯TM、阿克他菲TM HM、地特胰島素（諾和平 )、楚離姨島素（艾倍得™)、德麩胰島素' LY2963016、 605541及來乙一醇化離捕膜島素、甘精騰島素（蘭德仕 、格拉瑞特、長秀霖、長秀樂、格拉福、BIOD-620)、 地特胰島素（諾和平tm)、優泌林、胡敏蘇林、低精蛋白胰 島素（優泌林N、因速來達、諾和靈N)、胰島素及低精蛋白 胰島素（優泌林70/30、優泌林50/50、密斯他30、阿克他菲 Μ ΗΜ)、德麵騰島素及門冬胰島素（德越譜/ΝΝ-5401)、門 冬騰島素（諾和樂）、門冬胰島素及魚精蛋白胰島素（諾和樂 混合物、諾和樂混合物70/30)、胰島素（NN-1953、 161667.doc •49· 201247702 105、漢斯貝特、卡普蘇林、胰島靈、阿菲紮、〇Rmd_ 0801、蘇立新、優泌林R)、頰用胰島素（胰島素口腔噴劑） 及玻尿酸酶胰島素（類似物-PH20)。 其他實例性胰島素類似物詳細地闡述於下文中。 甘精胰島素（蘭德仕1^) 甘精胰島素係在21位之天冬醯胺中含有取代且向B鏈之 羧基端添加兩個精胺酸之胰島素類似物。其被指示藉由主 射皮下注射每天投與一次且維持長作用持續時間及無顯著 峰濃度。甘精胰島素及相關化合物及組合物闡述於美國專 利第5,656,722號、第7,476,652號及第7,713,930號中。與 甘精騰島素有關之實例性化合物闡述於美國專利第 5,656,722號中且具有序列AspA：n-人類胰島素·Αιέβ3ι_〇η ; GluA2丨-人類胰島素_ArgB3l-OH ; GlyA2丨人類胰島素· ArgB31-OH ; SerA2i-人類胰島素-ArgB3l-〇H ; ThrA2丨-人類胰 島素-ArgB31，OH ; AlaA21-人類胰島素-ArgB3丨-OH ; AspA21-人類胰島素-ArgB3丨-ArgB32-OH ; GluA2丨人類胰島素-ArgB3丨-ArgB32-OH ; GlyA21-人類騰島素-ArgB31-ArgB32-011;56一2丨-人類胰島素-八1^3丨_^^32_〇}1;丁1^2丨-人類胰 島素-ArgB31-ArgB32-〇H ; AlaA21-人類胰島素-ArgB31-ArgB32-OH ; AspA2i-AsnBi〇-人類胰島素-ArgB31-OH ; GluA21-AsnB10-人類胰島素_ArgB3丨-OH ; GlyA21-AsnB10-人類 胰島素-ArgB31-OH ; SerA2i-AsnB10-人類胰島素-ArgB31-OH ; ThrA21-ASnB10-人類胰島素-ArgB31-OH ; AlaA21-AsnB10-人類胰島素-ArgB3丨-OH ; AspA21-AsnB丨〇-人類胰島 161667.doc •50- 201247702 素-ArgB31_ArgB32-〇H ; GluA2丨-AsnB丨〇_ 人類胰島素 _ArgB31_ ArgB32-OH ; GlyA21-AsnB丨0-人類胰島素 _ArgB3丨-ArgB32-〇11;861>21-八311810-人類胰島素_八^831-八^832-〇11;丁111>21· AsnB10-人類胰島素-ArgB31-ArgB32-OH ;及 AlaA21-AsnB10-人 類胰島素-ArgB31-ArgB32-〇H。 地特胰島素（諾和平TM) 地特胰島素係人類胰島素之長效類似物，其具有結合至 B29位之離胺酸之C14脂肪酸鏈（肉豆蔻酸）且省去30位之蘇 胺酸。地特胰島素之類似物闡述於美國專利第5,750,497 號、第5,866,538號、第6,011,〇〇7號及6,869,930中且具有式 A鏈 广7-1
Gly—Be— Val~Glu~*Gkv-"Cyfr~^ys—Thr—Ser—He^cys^scr— 12 3 4 5 6· 8 9 l〇 n 12
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Xaft—ν&^—Χ&&~01π—His—Leu—Cjw—Gly—Scr— His—Χλι>—V al— 1 2 3 4 5 6 7 8 9 l〇 a 12 A鍵(續） 2〇
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 B鏈(續）
Hie—Tyr—Thr—Pro—Lys—Xaa (SEQ ID NO: 2) 25 26 27 28 29 30 A21位及B3位之Xaa獨立地為可藉由遺傳密碼編碼之任 何胺基酸殘基（Lys、Arg及Cys除外）；B1位之Xaa係Phe或 缺失；B30位之Xaa係（a)具有10個至24個碳原子之不可編 161667.doc •51· 201247702 碼親脂性胺基酸’在此情形下’具有最多5個碳原子之羧 酸之醯基係結合至LysB29之ε-胺基，（b)可藉由遺傳密碼編 碼之任何胺基酸殘基（Lys ' Arg及Cys除外），在此情形 下’ LysB29之ε-胺基具有親脂性取代基或（c)缺失，在此情 形下’ Lys 之ε-胺基具有親脂性取代基；及其zn2+錯合 物，則k為當B30位之Xaa係Thr或Ala時，A21位及B3位之 Xaa皆為Asn ’且B 1位之Xaa係Phe時，則胰島素衍生物係 Zn2 +錯合物。 在一個較佳實施例中’本發明採用人類胰島素衍生物， 其中Β30胺基酸殘基缺失或係由遺傳密碼編碼之任何胺基 酸殘基（Lys、Arg及Cys除外）；A21胺基酸殘基及w胺基酸 殘基獨立地為可藉由遺傳密碼編碼之任何胺基酸殘基 (Lys、Arg及Cys除外）；PheB1可缺失；Lys Β2\ε_胺基具 有包含至少6個碳原子之親脂性取代基；且2個至4個Ζη2 + 離子可結合至各胰島素六聚體，前提為當Β3〇係Thr或AU 且A21及B3皆為Asn，且PheBI不缺失時，則2個至4個Zn2+ 離子結合至騰島素衍生物之各六聚體。 在另一較佳實施例中，本發明採用人類胰島素衍生物， 其中B30胺基酸殘基缺失或係可藉由遺傳密碼編碼之任何 胺基酸殘基（Lys、Arg及Cys除外）；A21及B3胺基酸殘基獨 立地為可藉由遺傳密碼編碼之任何胺基酸殘基（Lys ' Arg 及Cys除外）’前提為若幻〇胺基酸殘基係AU或Thr，則殘 基A21及B3中之至少一者與Asn不同；phe 8|可缺失；且 Lys之ε•胺基具有包含至少0個碳原子之親脂性取代基。 161667.doc -52- 201247702 在另一較佳實施例中，本發明採用人類胰島素衍生物， 其中B30胺基酸殘基缺失或係可藉由遺傳密碼編碼之任何 胺基酸殘基（Lys、Arg及Cys除外）；A21及B3胺基酸殘基獨 立地為可藉由遺傳密碼編碼之任何胺基酸殘基（Lys、Arg 及Cys除外）；PheB1可缺失；以/“之心胺基具有包含至少6 個碳原子之親脂性取代基；且2個至4個Zn2+離子結合至各 姨島素六聚體。 在另一實施例中，B30胺基酸殘基缺失，係Asp、Glu、 Thr、具有至少1 〇個碳原子之親脂性胺基酸、具有丨〇個至 24個碳原子之親脂性α_胺基酸。在另一較佳實施例中， Β3 0胺基酸係具有1 〇個至24個碳原子之直鏈、餘和、脂族 族α-胺基酸。在其他較佳實施例中，β30胺基酸係d_4L_n ε-十二酿基離胺酸、α_胺基癸酸、α_胺基十一酸、α_胺基 十二酸、α-胺基十三酸、cc_胺基十四酸' α胺基十五酸、 α-胺基十六酸或α-胺基酸。在其他較佳實施例中，A2 i胺 基酸殘基係Ala、Gin、Gly或Ser。在其他較佳實施例中， B3胺基酸殘基係Asp、Gin或Thr。在另一較佳實施例中， Lys之ε_胺基之親脂性取代基係對應於具有至少6個碳原 子之叛酸之醢基。在另一較佳實施例中，Ly/29之ε胺基 之親脂性取代基係對應於具有長8個至24個原子之碳原子 鏈之羧酸的具支鏈或無支鏈醯基。在另一較佳實施例中， Lys之ε_胺基之親脂性取代基係對應於具有至少6個碳原 子之脂肪酸之醯基。在另一較佳實施例中，LySB29之心胺 基之親脂性取代基係對應於具有6個至24個碳原子之直鍵 161667.doc -53· 201247702 飽和叛酸之醯基H較佳實施例中，LysB29之ε·胺基 之親脂性取代基係對應於具有8個至12個碳原子之直鏈飽 和缓酸之醯基。在另—較佳實施例中，LySB29之ε·胺基之 親脂性取代基係制於具有i 〇個至i 6個碳原子之直鏈飽和 羧酸之醯基。在另-較佳實施例中，LysB29之ε-胺基之親 月曰性取代基係包含最多1〇個、較佳最多5個氧基伸乙基單 疋之寡氧基伸乙基。在另—較佳實施例中，LysB2^•胺 基之親脂性取代基係包含最多1〇個、較佳最多5個氧基伸 丙基單元之寡氧基伸丙基。在其他較佳實施例中，各胰島 素六聚體結合2個21^ +離子、3個2112+離子或4個以2+離子。 ;艮據本發明使用之較佳人類胰島素衍生物(其甲不結合 Zn離^ )之實例如下：ΝεΒ29三癸醯基去人類胰島 素、ΝεΒ29-十四醯基去（Β3〇)人類胰島素、n£B29_癸醯基去 ⑻〇)人類胰島素、Νε，十二醯基去(Β3〇)人類胰島素、 ΝεΒ29-三癸醢基⑴严,去(Β3〇)人類胰島素、ΝεΒ2、十四醯基 Gly去（B30)人類胰島素、ΝεΒ29_癸醯基⑴/:丨去⑺”）人 類胰島素、Ν_•十二醯基〇3〇)人類胰島素、 Ν —头醯基GlyA21 GlnB3去（Β3〇)人類胰島素、ΝεΒ29-十 四^基GlyA2丨GlnB3去（Β3〇)人類胰島素、ΝεΒ29·癸醯基 ⑺’21⑴―3去（Β3〇)人類胰島素、Ν，十二醯基⑴严】 Gin去（B30)人類騰島素、Ν_·三癸酿基施仏去_)人 類胰島素、Ν__十四醯基施心丨去(Β3〇)人類騰島素、 Ν _癸醯基AlaA21去（Β3〇)人類胰島素、ΝεΒ29-十二醯基 Ala去（Β30)人類騰島素、ΝεΒ29_三癸酿基施Α2】⑴^去 161667.doc -54- 201247702 (B30)人類騰島素、ΝεΒ29-十四酿基AlaA21 GlnB3去（B30)人 類胰島素、：ΝεΒ29_癸醯基AlaA21 GlnB3去（B30)人類胰島素、 ΝεΒ29.·三癸酿基GlnB3去（B3〇)人類胰島素、ΝεΒ29十二醯基 AlaA21 GlnB3去（Β3〇)人類胰島素、εΒ29癸醯基GlnB3去 (B3〇)人痛胰島素；ΝεΒ29_十四醯基GlnB3去（B30)人類胰島 素 N •十一酿基〇lnB3去（B30)人類騰島素、ΝεΒ29_三癸 醯基人類胰島素、ΝεΒ2、十四醯基⑺〆2】人類胰島 素、ΝεΒ29·癸醯基⑴〆2〗人類胰島素、ΝεΒ29_十二醯基 GlyA2丨t類胰島素、ΝεΒ29-三癸醯基⑴产GlnB3人類胰島 素、ΝεΒ29·十四醯基⑴产丨GlnB3人類胰島素、ΝεΒ29癸醯基 GiyA21 GlnW人類胰島素、ΝεΒ29_十二醯基GiyA2i GinB3人類 胰島N -二癸醯基AlaA2丨人類胰島素、ΝεΒ29_三癸醯 基广厂人類胰島f、Ν’癸醯基αι，2ι人類胰島素、 χτ ε Β 2 9 丄 ^ Β3醯基AlaA21人類胰島素、Ν，三癸醯基Α1， G1n人e類騰島素、ΝεΒ29_十四醯基AiaA2| ·Β3人類膜島 素、-癸醒maA21 GlnB3人類月夷島素、Ν，十二酿基 二Β:人類騰島素、N_-三癸醯基 < 人類姨島 、 十四醯基⑴一3人類月夷I)素、ΝεΒ29-癸醯基GlnB3 人類胰島素、ΝεΒ29_+ -醢A厂】b3 十—醯基GlnB3人類胰島素、ΝεΒ29·三 夭醯基GlnB30人類聰ι本 εΒ29 去、ΜεΒ29 島素、Ν -十四醯基Ginw〇人類胰島 /、、N •癸醯基GlnB3。人粍Βέ έ主 〇 ri B30 人頒胰島素、ΝεΒ29-十二醯基 η 人類騰島素、ΝεΒ29 -八酼：a： η 音χτεΒ29 -二六醯基Gly 21 GluB30人類胰島 系、-十四醯基G1 A2i ri B30 ,丄 A2. b y Glu人類胰島素、ΝεΒ29-癸醯 基❶人類姨島素、Ν-.十二酿基GlyA2,G『 161667.doc •55 201247702 人類胰島素、ΝεΒ29-三癸醯基GlyA21 GlnB3 GluB30人類胰島 素、ΝεΒ29·十四醯基 GlyA21 GlnB3 GluB30人類胰島素、ΝεΒ29_ 癸醯基GlyA2丨GlnB3 GluB30人類胰島素、ΝεΒ29-十二醯基 GlyA2丨GlnB3 G1uB30人類胰島素、ΝεΒ29·三癸醯基aua21 G1ub3〇人類胰島素、Nsb29_+四醯基AlaA2,⑴沪⑼人類胰島 素、ΝεΒ29-癸醯基AlaA2丨GluB3〇人類胰島素、ΝεΒ29_十二醯 基AlaA21 GluB30人類胰島素' ΝεΒ29-三癸醯基Α丨aA2i G丨ηΒ3 GluB30人類胰島素、ΝεΒ29-十四醯基AlaA2丨GlnB3 GluB30人類 胰島素、ΝεΒ29-癸醯基AlaA21 GlnB3 GluB30人類胰島素、 ΝεΒ29-十二醯基AlaA2丨GlnB3 GluB30人類胰島素、>^29_三癸 醯基GlnB3 G1uB3〇人類胰島素、ΝεΒ29-十四醯基GlnB3 G1uB30 人類胰島素、ΝεΒ29-癸酿基GlnB3 G1uB30人類騰島素、ΝεΒ29_ 十二醯基GlnB3 GluB3()人類胰島素。 根據本發明使用之較佳人類胰島素衍生物（其中各騰島 素結合六聚體Zn2+離子）之實例如下：（ΝεΒ29_三癸酿基去 (Β30)人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基去（Β30)人類 胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基去（Β3〇)人類胰島素 2Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基去（Β30)人類胰島素）6，2Ζη2+、 (ΝεΒ29-三癸醯基GlyA21去（Β30)人類胰島素）6，2Ζη2+、 (ΝεΒ29-十四醯基GlyA2丨去（Β30)人類胰島素）6，2Ζη2+、 (ΝεΒ29_癸醯基 GlyA21 去（Β30)人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29二 十二醯基GlyA21去（Β30)人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29·三癸 醢基 GlyA2i GlnB3去（Β30)人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29_十四 醯基GlyA21 GlnB3去（Β30)人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯 161667.doc -56 - 201247702 基 GlyA21 GlnB3 去（B30)人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29_ 十二醯 基GlyA2i GlnB3去（Β30)人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯 基AlaA21去（Β30)人類胰島素）6, 2Znh、（ΝεΒ29_十四醯基
AlaA21去（Β30)人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基AlaA2丨去 (B30)人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 αι，2 丨去（B3〇) 人類胰島素）6，2Ζη 、（ΝεΒ29-三癸醯基A]aA2丨〇ιηΒ3去（B3〇) 人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29·十四醯基AlaA2丨⑴nB3去（B3〇) 人努貞姨島素）6，2Ζη 、（ΝεΒ29-癸酿基AlaA21 GlnB3去（B30)人 類胰島素）6, 2Ζη2+、（Νεβ29-十二醯*AlaA2 丨（]}11183去（63〇)人 類胰島素）6, 2Ζη2、（ΝεΒ29-三癸醯基GlnB3去（B3〇)人類胰島 素）6, 2Zn2+、（N侧-十四醯基Glnq (B3〇)人類姨島素）6, 2ΖηΒ22+9、（ΝεΒ29_癸醯基 GlnB3去（B3〇)人類胰島素）6, 2Zn2+、 (N •十二醯基 GlnB3 去（B30)人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29_ 三癸醯基人類騰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29_十四酿基人類膜島 素）6, 2Ζη2+、（Νπ29_癸醯基人類胰島素k 2Ζη2+、（ΝεΒ29_十 二醯基人類胰島素)6, 2Ζη' (Ν_。癸醯基⑴严,人類胰 島：)6, 2Zn2' (N__十四醯基⑴严人類胰島素、， 2以+癸醯基⑴严人類騰島素)6, 2ζη2+、(ΝεΒ29_ 十:醯基G1严人類胰島素）6, ％2+、（n£B29_三癸酿基 ,.2+ 醯基⑴ΥΑ21 GlnB3人類胰島 N: 11 、（N_=癸酿基心1人類月夷島素）6, 2Zn2+、 四醯基AlaA2丨人類胰島素)6,如、，、癸醯基 二 '㈣人類胰島素）6,2Zn2+、（N_•十四醯基⑴严】 咖人類胰島素）6,2Ζη2+、（ΝεΒ29_癸酿基 胰島素）6, 2Ζη2+、（Ν I6I667.doc -57- 201247702
AlaA21人類胰島素）6, 2Zn2+、（Νπ29_十二醯基auA21人類胰 島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基AlaA2i⑴nB3人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基AlaA2丨 GlnB3人類胰島素）6, 2Zn2+、 (ΝεΒ29-癸醯基 AlaA：M GlnB3 人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29_ + 二酿基AlaA21 GlnB3人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基 GlnB3人類胰島素k 2Ζη2+、（Ν⑻十四醯基⑴一3人類胰島 素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基 GlnB3 人類胰島素）6，2Ζη2+、 (ΝεΒ29-十二醯基GlnB3人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29_三癸醯 基GlnB3〇人類胰島素）6, 2Ζη2+、（Νε…_十四醯基GluB3。人類 胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基GluB3〇人類胰島素） 2Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 GluB3〇 人類胰島素）6，2Zn2+、 (ΝεΒ29-三癸醯基 GlyA2丨 G1UB30人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29_ 十四醯基GlyA2丨GlllB30人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29·癸醯基 GlyA21 GluB30人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29_+二醯基GlyA21 GluB30人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基GlyA21 GlnB3 GluB30人類胰島素）6’ 2Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基GlyA21 GlnB3 GluB30 人類胰島素）6，2Zn2+、（ΝεΒ29-癸醯基 GlyA：n GlnB3 GluB30人類胰島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基GlyA21 GlnB3 GluB30人類胰島素）6，2Zn2+、（ΝεΒ29-三癸醯基AlaA21 G1uB30 人類胰島素）6，2Zn2+、（ΝεΒ29-十四醯基AlaA21 G1uB3()人類騰 島素）6，2Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基 AlaA2i GluB30 人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 AlaA2i g1ub3〇 人類胰島素 2Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基 GinB3 g1ub3〇人類胰島素、 2Zn2+、（ΝεΒ29-十四醯基 AlaA2i GlnB3 g1ub3〇 人類胰島素）6, 161667.doc .58- 201247702 2Zn2+、（心29_癸醯基A丨，丨GhlB3叫㈣人類胰島素\ 2Zn\ (N_-十二醯基 AlaA21 GlnB3 GluB3。人類騰島素）6 2Ζί1、（NSB29·三癸酿基 GlnB3 G1uB3g人類姨島素）6, 2Zn2+、 (NeB29-十四醯基 GhlB3 Glu㈣人類胰島素）6, 2Ζη2+’、（Νεβ29_ 癸醯基Gin83 GluB30人類胰島素）6, 2Ζη2+、（ΝεΒ29十二醯基 GlnB3 GluB30 人類胰島素）6, 2Ζη2+。 根據本發明使用之較佳人類胰島素衍生物（其中各胰島 素六聚體結合3個Ζη2+離子）之實例如下^ΝεΒ29·三癸醯基 去（Β30)人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ'十四醯基去（Β3〇)Ι 類騰島素）6, 3Zn2+、（N__癸酿基去_)人類姨島素、 3Ζη、（Νεβ29-十二醯基去(B3〇)人類胰島素π，、 (ΝεΒ29._三癸醯基GlyA2丨去（B3〇)人類胰島素k π〆、 (N •十四醯基GlyA2丨去（B30)人類胰島素）6，3Zn2+、 (n '癸醯基GIyA21 去（B3〇)人類胰島素）6，3Zn2+、（ΝεΒ29_ 十一醯基GlyA2丨去（Β30)人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸 醯基Gly Gin去（B30)人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29十四 醯基Gly GlnB3去（B30)人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯 基 GlyA2 丨 GlnB3 去(Β30)人類胰島素)6, 3Ζη2+、(ΝεΒ29_ 十二醯 基GlyA21 GinB3去(Β30)人類胰島素)6, 3Ζη2+、三癸醯 基Ala去（B3〇)人類胰島素k 3Zn2+、（ΝεΒ29_+四醯基 AlaA21 去（Β30)人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29 癸醯基 AlaA2，去 (B30)人類胰島素)6，3Ζη2+、(ΝεΒ29 十二醯基—Α21 去(B3〇) 人類胰島素)6, 3Ζη2+、(Ν如9·三癸醯基A】aA21⑴，;去(Β3〇) 人類姨島素）6, 3Ζη2+、（Νεβ29_十四酿基 AIaA2i GlnB3去（Β3〇) 161667.doc •59- 201247702 人類胰島素）6, 3Zn2+、（ΝεΒ29-癸醯基 AlaA21 GlnB3 去（B30)人 類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 AlaA2 丨 GlnB3 去（B30)人 類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基GlnB3去（B30)人類胰島 素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基GlnB3去（B30)人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29·癸醯基 GlnB3去（B30)人類胰島素）6，3Zn2+、 (ΝεΒ29-十二醯基 GlnB3 去（B30)人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸酿基人類膜島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-十四酿基人類胰島 素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-十 二醯基人類胰島素h，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基GlyA21人類騰 島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基GlyA2丨人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基 GlyA21 人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基GlyA2丨人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基 GlyA21 GlnB3人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基 GlyA21 GlnB3人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基GlyA2丨GlnB3人類 胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基GlyA21 GlnB3人類胰島 素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基AlaA2丨人類胰島素）6，3Zn2+、 (ΝεΒ29-十四醯基AlaA2i人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基 AlaA21人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29_+二醯基AlaA21人類騰 島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基AlaA21 GlnB3人類胰島素）6 3Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基 AlaA21 GlnB3人類胰島素）6, 3Zn2+、 (ΝεΒ29-癸醯基 AlaA21 GlnB3 人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-十 二醯基AlaA2丨GlnB3人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29_三癸醯基 GlnB3人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29_+四醯基GinB3人類胰島 素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基⑴nB3人類胰島素）6, 3Zn2+ ' 161667.doc -60- 201247702 (ΝεΒ29-十二醯基（}11183人類胰島素）6, π/、（neB29三癸醯 基GluB3〇人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29_十四醯基GluB3()人類 胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基Gy3。人類胰島素、 3Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 Giub3〇 人類胰島素）6，3Zn2+、 (ΝεΒ29-三癸酿基 GlyA2 丨 GluB30 人類胰島素3Ζη2+、（νεΒ29· 十四醯基GlyA21 GluB3〇人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基 GlyA21 GluB30 人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29_ 十二醯基 GlyA21 Glu 3〇人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基 GlyA21 GlnB3 Glu人類胰島素）6，3Zn2+、（ΝεΒ29_十四醯基〇lyA2丨GlnB3 Glu 人類胰島素）6，3Zn2+、（ΝεΒ29_ 癸醯基 GlyA21 GlnB3 Glu 人類胰島素）6，3Zn2+、（ΝεΒ29_ 十二醯基 GlyA2i 〇1ηΒ3
GlllB30人類胰島素）6，3Ζη2+、（ΝεΒ29_三癸醯基 AlaA21 g1uB3〇 人類胰島素）6, 3Zn2+、（ΝεΒ29-十四醯基AiaA2〗 g1ub3〇人類胰 島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基 AlaA2i g1ub3〇人類胰島素 3Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 AlaA2i g1ub3〇 人類胰島素）6, 3Zn2+、 3Zn2+、 3Zn2+、 (ΝεΒ29-三癸醯基 AlaA21 (ΝεΒ29-十四醯基八丨^! (ΝεΒ29-癸醯基 AlaA21
GlnB3 GluB30人類胰島素）6, GlnB3 GluB30人類胰島素）6, Gin83 GhxB3〇人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 AUa2 丨 GlnB3 g1ub30 人類胰島素h 3Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基GlnB3 Glu請人類胰島素）6, 3Zn2+ 7 (ΝεΒ29_十四醯基GinB3 g1ub3〇人類胰島素）6，3Zn2+、 癸醯基GlnB3 GluB3〇人類胰島素）6, 3Ζη2+、（ΝεΒ29_+二醯某 GlnB3 GluB30人類胰島素）6, 3Ζη2+。 根據本發明使用之較佳人類胰島素衍生物（其中各騰島 I61667.doc -61 · 201247702 素六聚體結合4個Zn2+離子）之實例如下：（ΝεΒ29_=癸醯基 去（Β30)人類胰島素）6，4Ζη2+、（Νβ29_十四醯基去（Β3〇)人 類騰島素）6，4Ζη 、（ΝεΒ29_癸醯基去（Β30)人類姨島素）6 4Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基去（Β3〇)人類胰島素4Ζη2+、 (ΝεΒ29_三癸醯基GlyA2〗去（Β30)人類胰島素）6，4Ζη2+、 (ΝεΒ29-十四醯基丨去（Β3〇)人類胰島素4Ζη2+、 (ΝεΒ29-癸醯基 GlyA2i 去（Β30)人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29_ 十二醯基GlyA2丨去（Β30)人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29_三癸 醢基GlyA2丨GlnB3去（Β；30)人類胰島素h，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四 醯基GlyA2丨GlnB3去（Β30)人類胰島素）6，4Ζη2+、（1^829_癸醯 基 GlyA21 GInB3去（Β3 0)人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29 十二醯 基GlyA2丨GlnB3去（Β30)人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29三癸醯 基AlaA2i去（Β3 0)人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基 AlaA21 去（Β30)人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29_ 癸醯基 Α1&Α2Ι 去 (B30)人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29_+二醯基 AiaA21 去（B3〇) 人類胰島素）6, 4Zn2+、（ΝεΒ29-三癸醯基AlaA2丨GlnB3去（B30) 人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基AlaA2】 GlnB3去（B30) 人類胰島素）6, 4Zh2+、（ΝεΒ29-癸醯基AlaA2丨GlnB3去（B30)人 類姨島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醢基 AlaA21 GlnB3 去（B30)人 類肤島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基GlnB3去（B30)人類膜島 素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基GlnB3去（B30)人類騰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基 GlnB3去（B3〇)人類胰島素）6, 4Zn2+、 (ΝεΒ29_ 十二醯基 GlnB3 去（B30)人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29- 三癸醯基人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29_十四醯基人類胰島 161667.doc -62- 201247702 素）6, 4Zn2+、（ΝεΒ29-癸醯基人類胰島素）6, 4Zn2+ ' (ΝεΒ29-十 二醯基人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基GlyA2i人類胰 島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基GlyA2丨人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基 GlyA21 人類胰島素）6，4Ζη2+、（Νεβ29- 十二醯基GlyA2丨人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29_三癸醯基 GlyA21 GlnB3 人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基 GlyA21 GlnB3人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基GiyA21 〇丨nB3人類 胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基GiyA2丨GinB3人類胰島 素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基施八”人類胰島素）6, 4Zn2+、 (ΝεΒ29-十四醯基AlaA21人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基 AlaA21人類騰島素）6, 4Zn2+、（Na'十二醯基八丨，〗人類胰 島素）6，4Ζη 、（ΝεΒ29-三癸醯基AlaA2i GlnB3人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基 AlaAU GlnB3人類胰島素）6, 4Zn2+、 (ΝεΒ29-癸醯基 AlaA21 GlnB3 人類胰島素）6, 4Zn2+、+ 二醯基AlaA21 GlnB3人類胰島素）6，4Zn2+、（]^829_三癸醯基 GlnB3人類胰島素）δ，4Zn2+、（Nw9-十四醯基GlnB3人類胰島 素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29_癸醯基⑴nB3人類胰島素4Zn2+、 (ΝεΒ29-十二醯基GlnB3人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29_三癸醯 基Glu 30人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基GluB3〇人類 胰島素）6, 4Zn2+、（NSB29-癸醯基GluB30人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 GhiB30 人類胰島素）6, 4Zn2+、 (N 29-二癸醯基GlyA2丨 GiuB3〇人類胰島素4Ζη2+、（ΝεΒ29_ 十四SI基GlyA21 GluB3°人類胰島素）4Ζη2+、（ΝεΒ29癸酿基 GlyA21 GluB人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29•十二醯基⑴乂心 161667.doc •63- 201247702
GluB30人類胰島素）6，4Zn2+、（ΝεΒ29 三癸醯基 GiyA2l G丨nB3 G1uB3°人類胰島素）6，4Zn2+、（ΝεΒ29·十四醯基 GiyA21 GlnB3 GluB3〇 人類胰島素）6，4Zn2+、（ΝεΒ29-癸醯基 GlyA21 GlnB3 GluB3〇人類胰島素）6，4Zn2+、（ΝεΒ29_+ 二醯基 GiyA21 GlnB3 G1uB30人類胰島素）6，4Zn2+、（ΝεΒ29_三癸醯基 AlaA21 GluB30 人類胰島素）6, 4Zn2+、（ΝεΒ29-十四醯基AlaA2‘丨G1uB30人類騰 島素）6，4Ζη2+、（ν“29-癸醯基AiaA2i giub3〇人類胰島素 4Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 AlaM, g1ub3〇 人類胰島素 4Ζη2+、（ΝεΒ29-三癸醯基 AlaA2丨 GlnB3 GluB30 人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29-十四醯基 AiaA2i GlnB3 GluB3〇人類胰島素）6 4Ζη2+、（ΝεΒ29-癸醯基 AiaA” GlnB3 Giub3〇 人類胰島素 4Ζη2+、（ΝεΒ29-十二醯基 AlaA21 GlnB3 GluB30 人類胰島素 4Ζη2+、（ΝεΒ29·三癸醯基GhlB3 GhiB30人類.胰島素）6, 4Zn2+、 (ΝεΒ29-十四醯基GlnB3 G1uB30人類胰島素）6，4Ζη2+、（ΝεΒ29· 癸醯基GlnB3 GluB30人類胰島素）6, 4Ζη2+、（ΝεΒ29十二醯基 GlnB3GluB30 人類胰島素）6, 4Ζη2+〇 麩離胰島素（艾倍得^) 麩離胰島素係用離胺酸替代Β3位之天冬醯胺且用麩胺酸 替代Β29位中之離胺酸之人類胰島素類似物（3β_離胺酸29、 麩胺酸-人類胰島素）。麩離胰島素之類似物闡述於美國專 利第6,221，633號中且具有式： 161667.doc • 64 - 201247702 s-s
I I
(Al-A5)-Cys-Cys-A8-A9-A10-Cys-(A12-A19)-C|s-A21 S—S S-S
I I
Bl-Val-B3-Glu-His-Leu-Cys-(B8-B18)-Cys-(B20-B26)-B27-B28-B29-B30, 其中（A 1-A5)係人類胰島素或動物胰島素之A鏈之A1位至 A5位中之胺基酸殘基，（A12-A19)係人類胰島素或動物胰 島素之八鏈之八12位至八19位中之胺基酸殘基，（68-318)係 人類胰島素或動物胰島素之B鏈之B8至B18中之胺基酸殘 基，（B20-B26)係人類胰島素或動物胰島素之B鏈之B20位 至B26位中之胺基酸殘基，A8、A9、A10係人類胰島素或 動物胰島素之A鏈之A8位、A9位及A10位中之胺基酸殘 基，A21 係 Asn、Asp ' Gly、Ser、Thr 或 Ala，B30係--OH 或人類胰島素或動物胰島素之B鏈之B30位中之胺基酸殘 基’ B 1係Phe或氫原子，B3係天然驗性胺基酸殘基， B27、B28及B29係人類胰島素或動物胰島素之B鏈之B27 位、B28位及B29位中之胺基酸殘基或在各情形中皆為另 一天然胺基酸殘基，其中用另一天然胺基酸殘基替代B鏈 之B27位、B28位及B29位中之至少一個胺基酸殘基。 在可遺傳編碼之20種天然胺基酸中，此處將胺基酸 Gly、Ala、Val、Leu、lie、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、 Gin、Phe、Tyr、Trp及Pro指定為中性胺基酸，將胺基酸 Arg ' Lys及His指定為鹼性胺基酸且將胺基酸Asp及Glu指 定為酸性胺基酸。 較佳地，根據本發明使用之胰島素衍生物或其生理上可 161667.doc -65- 201247702 耐受之鹽係牛胰島素、豬胰島素或人類胰島素之衍生物， 亦即式1胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其區別在 於A8係（Ala) ’ A9係Ser，A10係Val且B30係Ala(牛膜島素 之胺基酸殘基八8至八10及丑30)，八8係1'111*，八9係561'且八10 係Ile(人或豬胰島素之胺基酸殘基A8至A10)，其中B30係 Ala(豬胰島素之胺基酸殘基B30)或B30係Thr(人類姨島素 之胺基酸殘基B30)。尤佳地，具有人類胰島素之胺基酸殘 基A8至A10及B3 0之式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之 鹽之區別另外在於（A1-A5)係人類胰島素之A鏈之A1位至 A5位中之胺基酸殘基，（A12-A19)係人類胰島素之a鏈之 A 12位至A1 9位中之胺基酸殘基，（B8-B 18)係人類胰島素之 B鏈之B8位至B18位中之胺基酸殘基，且（B20-B26)係人類 胰島素之B鏈之B20位至B26位中之胺基酸殘基。本發明之 其他較佳實施例係B鏈之B1位中之胺基酸殘基係phe之式1 胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，或B鏈之B3位中之 胺基酸殘基係His、Lys或Arg之式1胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽。 用於本發明中之其他較佳實施例係式1胰島素衍生物或 其生理上可耐受之鹽’其中用選自由中性或酸性胺基酸組 成之群之天然胺基酸殘基替代B鍵之B27位、B28位及B29 位中之至少一個胺基酸殘基；式I胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中B鏈之B27位、B28位及B29位中之至 少一個胺基酸殘基係選自由lie、Asp及Glu組成之群之天然 胺基酸殘基’較佳其中B鏈之B27位、B28位中之至少一個 161667.doc •66- 201247702 胺基酸殘基用選自由中性胺基酸組成之群之天然胺基酸殘 基替代，或尤佳其中B鏈之B27位、B28位及B29位中之至 少一個胺基酸殘基係lie ;或式I胰島素衍生物或其生理上 可耐受之鹽，其中B鏈之B27位、B28位及B29位中之至少 一個胺基酸殘基係選自由酸性胺基酸組成之群之天然胺基 酸殘基，較佳其中B鏈之B27位、B28位及B29位中之至少 一個胺基酸殘基係Asp ’較佳其中B鏈之B27位或B28位中 之胺基酸殘基係Asp ’或其中B鏈之B27位、B28位及B29位 中之至少一個胺基酸殘基係Glu。 用於本發明中之較佳實施例亦係B鏈之B29位中之胺基 酸殘基為Asp之式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽。 其他較佳實施例係B鏈之B27位中之胺基酸殘基為Glu之式I 胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽、B鏈之B28位中之 胺基酸殘基為Glu之式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之 鹽，或B鏈之B29位中之胺基酸殘基為Glu之式I胰島素衍生 物或其生理上可耐受之鹽。 極佳地，胰島素衍生物其生理上可耐受之鹽係區別在於 B鏈具有序列 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr者，例如Lys(B3)，Glu(B29)-人類膜島 素；或區別在於B鏈之B27位中之胺基酸殘基係lie之胰島 素衍生物或其生理上可耐受之鹽，較佳為區別在於B鏈具 有序列 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val
Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr 161667.doc -67- 201247702 lie Pro Lys Thr之胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽， 例如Lys (B3)，lie (B27)-人類胰島素；或b鏈之B28位中之 胺基酸殘基係lie之式I之胰島素衍生物或其生理上可耐受 之鹽，較佳為區別在於B鏈具有序列Phe val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys
Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr之胰島素衍生 物或其生理上可耐受之鹽’例如LyS (B3)，ne (B28)-人類 胰島素。 尤佳地，胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽之區別在 於B鏈之B28位中之胺基酸殘基係Ile且A21位中之胺基酸殘 基係Asp ’較佳係A鏈具有序列Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Tyr Gin Leu Glu
Asn Tyr Cys Asp且B鏈具有序列phe Val Lys Gin His Leu
Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly
Glu Arg Gly Phe Phe Pyr Thr lie Lys Thr者（Lys(B3)， Ile(B28)，Asp(A21)-人類胰島素）。 離脯胰島素及其聚乙二醇化形式 離脯騰島素係具有顛倒B鏈之C端之倒數第二個離胺酸 及脯胺酸殘基之速效胰島素類似物（LysB28ProB29人類胰島 素）。此化合物闡述於美國專利第5,461,031號中。 聚乙二醇化離脯胰島素闡述於（例如）PCT公開案 \\^〇/2009/152128中且具有式？-[(入)-卩)]或其醫藥上可接受 之鹽，其中A係離脯胰島素之A鏈；B係離脯胰島素之B 鏈；且P係分子量在約20 kDa至約40 kDa之範圍内之PEG， I61667.doc -68 - 201247702 且其中A與B經適當地交聯且P經由共價鍵直接或間接附接 至A之1位甘胺酸之α-胺基、B之1位苯丙胺酸之α_胺基或B 之28位離胺酸之ε-胺基。本發明亦可採用包含複數種單·及 二聚乙二醇化離脯胰島素化合物之组合物，其中該組合物 中之大於約75%聚乙二醇化離脯胰島素化合物係該式之單 聚乙二醇化化合物。本發明亦可採用包含該式之單_聚乙 二醇化胰島素化合物之組合物，其中該組合物中之大於約 50%卓-聚乙一醇化化合物之PEG直接或間接共價附接至β 鏈之28位離胺酸之ε-胺基。 德麩胰島素 德麩胰島素係具有下式之人類胰島素類似物： Η-Gly-lle-Va 卜 Glu-Gln-C“-Cys-Thr-SeMle-c}s-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu- 10
Glu-Asn**Tyr-Cys-Asn-OH _2〇J H-Phe-Val-Asn-GIn-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-
leu-Val-Cys-Gly-Glu-Afg-Gly-Pha-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-QH
0 H C02H 0 德麩胰島素經指示用於每週3次注射且具有長半衰期β 亦包括德麩譜（ΝΝ-5401)。 阿克他#ΤΜ Ρ5!克他菲係系、列胰島素主射用懸浮液。其包括阿克他 菲1〇(可溶性胰島素10%及低精蛋白騰島素（is〇phane inSUHn)9〇%)、阿克他菲20(可溶性騰島素20%及低精蛋白 胰島素8〇%)、阿克他菲30(可溶性騰島素3〇%及低精蛋白 161667.doc -69- 201247702 胰島素70%);阿克他菲40(可溶性胰島素40°/〇及低精蛋白 胰島素60%)及阿克他菲50(可溶性胰島素50°/。及低精蛋白 胰島素50%)。 LY2963016 新穎胰島素甘精胰島素類似物LY2963016闡述於（例 如）PCT 公開案 WO 2004096854、WO 2003053460、WO 2003053339 ' WO 2010080609、WO 2010080606 ' WO 2010014946、WO 2010002283、WO 2009132129、WO 2009129250、WO 2007081824、美國公開案第 20100099601 號、中國公開案第CN 1015 19446號或澳大利亞公開案第 AU 2008326324號中。 LY2605541 新穎胰島素類似物LY2605541闡述於（例如）PCT公開案 WO 2004096854 ' WO 2003053460 ' WO 2003053339 > WO 2010080609、WO 2010080606、WO 2010014946、WO 2010002283 ' WO 2009132129 ' WO 2009129250 ' WO 2007081824、美國公開案第20100099601號、中國專利第 CN 1015 19446號或澳大利亞公開案AU 2008326324中。 其他胰島素類似物及衍生物 具有極度延遲時間效應曲線之新穎胰島素衍生物用於糖 尿病治療中闡述於（例如）PCT公開案WO 2009087081、WO 2009087082及德國公開案DE 102008003568及DE 102008003566 中 〇 該等類似物之B鏈經末端醯胺化鹼性胺基酸（精胺酸或離 16l667.doc -70· 201247702 胺酸）修部’ A鏈上有n端精胺酸或離胺酸，a鏈之8位（A8) 經組胺酸取代且A鏈之21位（A21)經甘胺酸取代。A5位' A15位、A18位、Β_ι位' B0位及B1_B4位之酸性胺基酸亦 經取代。延長時間作用曲線使該等所用變體不會誘導低血 糖症之風險。 同樣，藉由添加或取代負電及正電胺基酸殘基且藉由醯 胺化B鏈之幾基及胰島素A鏈之8位中之組胺酸來改變 胰島素之等電點。延長時間作用曲線使該等所用變體不會 誘導低血糖症之風險。 胰島素之其他形式 I 口、經鼻或藉由吸入施加之胰島素包括（但不限 於）NN-1953、IN-105、膜島靈、阿菲紮、BI〇D 62〇、騰島 素口腔喷劑、漢斯貝特、卡普蘇林、類似物-PH20、 ORMD-0801及蘇立新。 IN-105、BIOD-620及類 在較佳實施例中包括NN-1 953、 似物-PH20。 治療用途 本發明之方法、套組及化AI * a , , 及化口物可為包括肥胖及糖尿病在 内之代謝疾病提供有吸收力之治療選擇。 糖尿病包含-群特徵在於源自胰島素分泌、胰島素作用 或此二者之缺陷之高血糖症之代謝疾病。糖尿病之急性體 徵包括過量尿液產生(導致之補償性口渴及增加之流體攝 入)、視力模糊、無法解釋之體重減輕、嗜睡及能量代謝 變化。糖尿病之慢性高血糖症與各種器官(尤其是眼睛、 l6I667.doc 71 201247702 腎臟、神經、心臟及血管）之長期損害、功能障礙及衰竭 相關。基於致病特性將糖尿病分類為i型糖尿病、2型糖尿 病及姓娠糖尿病。 1型糖尿病佔所有糖尿病情形之5，%且係由騰島素分泌 性胰腺β-細胞之自體免疫破壞引起。 2型糖尿病佔糖尿病情形之9〇 95%且源自複雜的代謝病 症組:2型糖尿病係内源性姨島素產生變得不足以維持血 浆·葡苟糖濃度低於診斷臨限之结果。 妊娠糖尿病係指妊娠期間識別之任何程度之葡萄糖不耐 症0 前期糖尿病包括空腹葡萄糖異常及葡萄糖耐受不良且係 指發生於血糖濃度升高但低於針對糖尿病之臨床珍斷所確 定之濃度之彼等狀態。 大部分2型糖尿病及前期糖尿病患者因極普遍地存在其 他代謝風險因素而處於增加之發病率及死亡率之風險下了 «亥等其他代謝風險因素包括腹部肥胖（腹部内部器官周圍 月曰肪 '、且織過1 )、致動脈粥樣化性血脂異常（企脂紊亂j包 括尚甘油三酸酯、低HDL膽固醇及/或高LDL膽固醇，其造 成動脈壁巾之斑塊堆積）、血壓升高（高血壓）、促血栓形成 狀態（例如，血液中之高纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活 化物抑制劑·！）、高甘油三酸酯血症、高膽固醇血症及促炎 狀態（例如，血液中之升高之C反應蛋白）。 反之，肥胖會增加產生前期糖尿病、2型糖尿病以及（例 如）某些類型之癌症、阻塞型睡眠呼吸中止症及膽囊疾病 161667.doc -72· 201247702 之風險。 血脂異常與增加之心血管疾病之風險相關。高密度脂蛋 白（HDL)具有臨床重要性，此乃因血漿HDL濃度與動脈粥 樣硬化疾病風險之間存在逆相關。儲存於動脈粥樣硬化斑 塊中之大多數膽固醇源自LDL且因此升高之低密度脂蛋白 (LDL)之濃度與動脈粥樣硬化密切相關。hdl/ldl比率係 動脈粥樣硬化且尤其冠狀動脈粥樣硬化之臨床風險指標。 不希望受任何特定理論限制，相信本發明中所用化合物 用作GluGLP_l雙重激動劑。雙重激動劑可組合升糖素對 (例如）脂肪代謝之效應與（}1^_1對（例如）血糖濃度及食物攝 入之效應。因此，其可用於加速清除過量脂肪組織，誘導 可持續體重減輕，並改良血糖控制。雙重激動劑 亦可用於降低心血官風險因素，例如高膽固醇及-膽固 醇。雙重GIuGLP-Ι激動劑亦可用於降低循環三醯基甘油濃 度並降低循環游離脂肪酸。 因此，本發明中所用化合物可用作醫藥劑，以用於防止 體重增加，促進體重減輕，減少過重體重或治療肥胖（例 如，藉由控制食欲、進食、食物攝入、卡路里攝入及/或 月匕里4耗），包括病態肥胖、以及相關疾病及健康狀況， 包括（但不限於）肥胖相關性炎症、肥胖相關性膽囊疾病及 肥胖誘導型睡眠呼吸中止症。本發明令所用化合物亦可用 於治療胰島素抗性、葡萄糖不耐症、前期糖尿病、增加之 二腹葡萄糖、2型糖尿病、高血壓、血脂異常（或該等代謝 風險因素之組合）、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、 I61667.doc -73- 201247702 周邊動脈疾病及t風。其係可與料相關之所有病況。缺 而’本發明化合物對該等病況之效應可經由對體重之效應 來完全或部分地調介，或可獨立於其進行。 醫樂組合物 本發明中所用化合物或其鹽可調配成製備用於儲存或投 與，醫藥組合物，其通常包含治療有效量之存於醫藥上可 接受之載劑中之本發明化合物或其鹽。 治療有效量之本發明中所用化合物應取決於投與途徑、 所治療哺乳動物之類型及所考慮具體哺乳動物之身體特 性。用於確定此量之該等因素及其關係為熟習醫學技術之 從業者所熟知。此量及投與方法可經調整以達成最佳功 效’且其可取決於諸如重量、飲食、㈤時服用之藥物等因 素及為彼等熟習醫學技術者所熟知之其他因素。最適於人 類應用之劑量大小及給藥方案可藉由本發明獲得之結果指 導’且可在經適當設計之臨床試驗中證實。 有效劑量及治療方案可藉由習用手段確定，其中在實驗 室動物中以低劑量開始且隨後增加劑量，同時監測效應， 且亦系統地改變劑量方案。臨床醫師在確定給定個體之最 佳劑量時可考慮眾多因素。此等考慮因素為熟習此項技術 者已知》 術語「醫藥上可接受之載劑」包括任一標準醫藥載劑。 用於治療用途之醫藥上可接受之載劑為醫學技術領域所熟 知’且闡述於（例如）Remingtonis pharmaceutical Scie_s
Mack Publishing公司（A. R_ Gennaro編輯，1985)中。舉例 161667.doc -74- 201247702 而言，可使用微酸性或生理pH下之無菌鹽水及磷酸鹽緩衝 鹽水。pH緩衝劑可為磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、叁（羥 基甲基）胺基曱烷（TRIS)、N-叁（羥基甲基）曱基-3-胺基丙磺 酸（TAPS)、碳酸氫銨、二乙醇胺、組胺酸（其係較佳緩衝 液）、精胺酸、離胺酸、或乙酸鹽或其混合物。該術語進 一步涵蓋美國藥典（US Pharmacopeia)中所列示用於動物 (包括人類）之任何藥劑。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指該等化合物之鹽。鹽包 括醫藥上可接受之鹽，例如酸加成鹽及驗性鹽。酸加成鹽 之實例包括鹽酸鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼性鹽之實例包 括鹽，其中陽離子係選自鹼金屬（例如鈉及鉀）、鹼土金屬 (鈣）及銨離子％(R3) 3(R4)，其中r3及r4獨立地指定視情況 經取代之C〗·6-烷基、視情況經取代之C26_烯基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。醫藥上可接受之鹽 r Remington's Pharmaceutical Sciences j . 第版編輯，Alf〇nso R, Gennaro(編輯），Mark Pubhshmg公司，EastQn，pA，u s A，腕及最近版本及
Encyclopaedia of Pharmaceutical Techn〇I〇gy 中。 明l Γ得有益或期望臨床結果之方法。出於本發 二 =有益或期望臨床結果包括(但不限於)症狀之減 、谪σ度之減弱、穩定之疾病狀態（即，不惡 病進程之延遲哎诘淫 〜、）疾 ㈣部分或全態之改善或緩和、及緩解 可意指與未接療者Γ檢測或不可檢測°「治療」亦 接又…療者之預期存活期相比存活期延長。 I6l667.doc -75- 201247702 治療」係意欲預防病症發生或改變病症病理所實施之幹 預因此，「治療」係指治療性治療與預防性（p卿㈣扣以 或Wtative)措施二者。彼等需要治療者包括彼等已患 有病症者以及彼等需預防病症者。治療意指當與不存在治 療相比時抑制或減少病理或症狀(例如，冑重增加、高血 糖症）之增加’ j_未必意欲暗示相關病況之完全終止。 醫藥組合物可呈單位劑型。在此形式中，該組合物可分 為含有適當量活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製 劑，該包裝含有分散量之製劑，例如存於小瓶或安瓶中之 經包裝之錠劑、膠囊及粉末。該單位劑型本身亦可系膠 囊、丸劑或錠劑，或其可系適宜量之任何該等經封裝形 式。其可以單-劑量可注射形式(例如呈筆形式)提供 '组 合物可經調配以用於任何適宜之投與途徑及手段。醫藥上 可接受之載劑或稀釋劑包括彼等用於適於經口、直腸、'鼻 或非經腸（包括皮下、肌内、靜脈内、皮内及經皮）投與之 調配物中者。該等調配物可便利地以單位劑型存在且可藉 由製藥技術中熟知之任何方法來製備。 皮下或經皮投與方式可尤其適於本文所述化合物。 組合療法 本發明之方法及套組包括投與本文所述化合物與胰島素 類似物以及又一活性藥劑之組合療法用於治療包括糖尿 病、肥胖、血脂異常及高血壓在内之疾病。 在此等情形下，可一起或單獨地給予該3種或更多種活 性藥劑。 161667.doc •76- 201247702 因此本發明化合物（或#鹽）可與抗糖尿病藥㈣ 合使用’該抗糖尿病藥劑包括（但不限於）二甲雙胍、賴 脲、格列奈（gHnide)、DPP_IV抑制劑、格列酮（gmaz繼) 或胰島素。在較佳實施例中，將化合物或其鹽與胰島素、 DPIMV抑制劑、績醯脲或二甲雙胍、尤其續醯脲或二甲雙 胍組合用於達成充分血糖控制。 化合物或其鹽可進—步與抗肥胖藥劑進一步組合使用， 該抗肥胖藥劑包括（但不限於）升糖素樣肽受⑴激動劑、肽 YY或其類似4勿、大麻素受體u#抗劑、脂肪酶抑制劑黑 皮質素受體4激動劑或黑色素濃集激素受體1拮抗劑。 化合物或其鹽可與抗高血壓藥劑進一步組合使用，該抗 高血壓藥劑包括（但不限於）血管收縮素轉化酶抑制劑、血 管收縮素π受體阻斷劑、利尿劑、p_阻斷劑或料道阻斷 劑。 化合物或其鹽可與抗血脂異常藥劑進一步組合使用，該 抗血脂異常藥劑包括（但不限於）抑制素、貝特（版_、於 鹼酸（niacin)及/或膽固醇吸收抑制劑。 方法 材料 測試物質
藥物名考爯 MW (g/mol) 肽 含量 計算值％ 純度 % 溶^— 化合物X 3669.2 ___88.9 94 PBS PBS :磷酸鹽緩衝鹽水⑴以。（編號1〇〇1〇，pH=7 。自凍 161667.doc -77- 201247702 乾化合物之質量、實驗測定純度及肽含量（計算或實驗測 定）計算所用肽之莫耳當量1。 化合物X係在Zealand Pharma A/S内部產生。蘭德仕（甘 精胰島素’ Sanofi Aventis)及諾和平（地特胰島素，Novo Nordisk)係購自當地藥房（Glostrup Apotek，Denmark)。該 兩種胰島素係以具有3 ml及100 U/ml之容器遞送。直接使 用（未經稀釋）該等姨島素製劑《在給予蘭德仕時，使用標 準筆式系統Optipen，其中最低劑量為1 U。在給予諾和平 時’使用筆式系統Junior demi，其中最低劑量為〇 5 U。 動物 自 Charles River, US 獲得八十（80)只 7 週齡 db/db (BKS.
Cg-w +/+ Lepr^/J)雌性小鼠。除非說明，否則使小鼠適應 其新環境且使其自由獲取正常食物（Altromin 1324,
Brogaarden A/S，Gentofte，Denmark)及添加擰檬酸使pH為 約3.6之國内品質自來水（domestic quality tap water)。將小 鼠以每籠3至4只小鼠於光控、溫控及濕控房間（丨2小時光: 12小時暗循環，其中06.00 AM至06.00 PM小時開燈； 24°C ; 50%相對濕度）内分組室養。 程序 預篩選 在治療前1至3週内，自非空腹動物獲得用於確定血糖之 尾部血樣以確定糖尿病狀態並識別離群值，將該等離群值 排除。應用BG > 16 mM葡萄糖之納入標準。 用於計算肽之莫耳當量之等式係：n wut㈣* (%純度/100) * (%肽含量/100))/Mw»。 161667.doc -78- 201247702 分層 動物分層係基於在基線（第-4天）處量測之HbA 1 c濃度（初 始）及BW。因此，在第-3天，基於預篩選及基線量測選擇 66只小鼠，並將其分成6個研究組，每組11只小鼠（3至4只 小鼠/籠）。 給藥、體重、食物及水攝入 將所有小鼠模擬治療3天（BID，SC，100 μΐ媒劑）以使動物 適應處理及注射。於當天下午開始給藥（第0天，12週齡小 鼠，如在前導研究中），且小鼠根據表1利用2次SC注射每 天兩次進行治療，總共21天（每天4次注射）。因此，給藥最 後一天係第21天早上。每天在7:00與8:00之間及14:00與 15:00之間用早上製備之新鮮溶液（僅化合物X)進行注射。 將胰島素保存於冰箱中。 表1 組 (n=ll/組） 物質 途徑 物質1 (U/動物） 物質2 (nmol/kg) 物質之大約曰 用量(mg/天)1 第1組 鹽水+PBS 0 0 第2組 蘭德仕+PBS S.C. 3 0 一 第3組 諾和平+PBS BID 6 0 • 第4組 鹽水+化合物X 0 10 0.0628 第5組 蘭德仕+化合物X 3 10 0.0628 第6組 諾和平+化合物X 6 10 0.0628 S.C=皮下’ BID=每天兩次 於週五前製備用於週末之化合物X之給藥溶液。每次給 161667.doc -79- 1 物質每天曰用量計算為：劑量(nmol/kg/天)* MW (g/mol) * 0.05kg/小鼠* 11只小鼠/組* 1.3(溢 出因子(spill-factor)) 201247702 藥準備一個小瓶。注射體積（化合物X或PBS) : 5 ml/kg。 在整個研究（第-2天至第21天）中，每天記錄體重（BW)且用 於投與物質之體重校正劑量。每天（第_3天至第2丨天）量測 食物及水攝入（FI，WI)作為籠平均值。 也樣 在第-4天（開始治療前）在8 h空腹小鼠中，使用放入保持 於冰上之EDTA塗佈管口之經EDTA塗佈之微量吸管自眼血 管叢獲得血樣（150 μΐ)。使用一滴該試樣來分析血糖（BG) (sticks)。 同樣，將30 μΐ血樣轉移至新管中用於測試Hba丨(^將用 於HbA 1 c分析之儲存試樣在分析前保持於4〇c下不超過48 小時。將剩餘血液離心，且將所得血漿（約5〇 μ1)儲存（在 -80C下）以供隨後分析血漿胰島素濃度。 第21天（終止前）在8 h空腹小鼠中取血樣（35〇 μ][)，且如 上文所述量測BG、HbAlc及ρ-胰島素。另外，將血漿試樣 (至少100 μΐ)儲存（於-8〇。(：）以供隨後進行暴露分析。 终止 第21天終止研究。在最後一次血液取樣後立即藉由c〇2 麻醉、之後頸椎脫臼處死所有動物。 分析 依照廠商方案藉由固定葡萄糖氧化酶法（EHte Aut〇分析 儀，Bayer，Denmark)對尾部血樣進行全血糖濃度分析。由 Department of Molecular Pharmac〇1〇gy使用 c〇bas cln分 析儀（Roche Diagnostics，Mannheim，Germany)在單一測定 I61667.doc •80- 201247702 中分析血樣（試樣大小為30 μΐ)之HbAlc。由Department of Molecular Pharmacology使用胰島素 alpha-LISA分析以一式 三份量測血漿（試樣大小為5 μΐ)及胰島素含量。血漿（試樣 大小為100 μΐ)中之肽暴露之量測將由Department of Bioanalysis and Pharmacokinetics測定。 數據分析 將使用GraphPad Prism 5版實施統計學分析。將使用單 因子及/或二因子ANOVA比較量測參數且將實施相關事後 分析（post-hoc analyses)。將認為在ρ<0·05下之差異具有統 計學顯著性。將藉由Grubbs離群值測試來評估可能離群 值。 表現人類升糖素受體及GLP-1受體之細胞系之產生 分別自 cDNA純系 BC104854 (MGC:132514/IMAGE:8143857) 或 BC1 12126 (1^0(：:13 833 1/11^八0£:8327594)選殖編碼人類 升糖素受體（升糖素-R)(原始登記號P47871)或人類升糖素 樣肽1受體（GLP-1R)(原始登記號P43220)之cDNA。使用編 碼末端限制位點用於亞選殖之引物藉由PCR擴增編碼升糖 素-R或GLP-1R之DNA。5'-端引物另外編碼鄰近Kozak共有 序列以確保有效轉譯。藉由DNA測序來證實編碼升糖素-R 及GLP-1R之DNA之忠實性。將編碼升糖素-R或GLP-1R之 PCR產物亞選殖至含有新黴素（neomycin) (G41 8)抗性標記 物之哺乳動物表現載體中。 藉由標準磷酸鈣轉染法將編碼升糖素-R或GLP-1R之哺 乳動物表現載體轉染至HEK293細胞中。轉染後48 h】·，接 161667.doc -81 - 201247702 種細胞用於限制稀釋選殖且在培養基中用1 mg/ml G41 8進 行選擇。3週後’如下文所述在升糖素_尺及GLP_1R功效分 析中挑選升糖素-R及GLP-1R表現細胞之12個存活菌落， 使其增殖且進行測試。選擇一個升糖素_R表現純系及一個 GLP-1R表現純系用於化合物曲線分析（pr〇fiHng)。 升糖素受體及GLP-1受體功效分析 將表現人類升糖素-R或人類GLP-1R之HEK293細胞以 40,000個細胞/孔接種於用001 %聚·L_離胺酸塗佈之96孔微 量滴定板中且在100 μΐ生長培養基中培養生長1天。在分析 當天’去除生長培養基且用200 μΐ Tyrode緩衝液將細胞洗 務一次。在37°C下將細胞在含有增加濃度之測試肽、1 〇〇 μΜ IBMX及6 mM葡萄糖之1〇〇 μΐ Tyrode緩衝液中培育15 min。藉由添加25 μΐ 0.5 M HC1來終止反應且在冰上培育 60 min。使用來自 perkin-Elmer之FlashPlate® cAMP套組估 計cAMP含量。藉由電腦輔助曲線擬合來估計與參考化合 物（升糖素及GLP-1)相比之Ec5()及相對功效。 活邀痄：將10至11週齡雌性db/db小鼠每天兩次經皮下 注射治療21天《分組：媒劑（PBS)、蘭德仕（3U)、諾和平 (6U)、化合物X (1〇 nm〇i/kg)、蘭德仕（3U)+化合物X (⑺ nmol/kg)、諾和平（6U)+化合物X (1〇 nm〇i/kg) » 在21天治 療之前及之後量測空腹血糖（BG)。 實例 實例1 :藉由化合物X減少接受胰島素類似物之小鼠之體重 增加 I61667.doc -82- 201247702 重之顯著:察到用蘭德仕或諾和平治療小鼠之體 趣的增加，而用化合物X治療引起㈣之顯著減小。有 趣的疋’用化合物X與蘭德仕或諾和平二者治療之小鼠之 BW與媒劑對照之Bw 、、Ό果表明，長效胰島素與 :叫雙重激動劑化合物,之組合可改良血糖控制，同 2=習用騰島素治療之不期望之體重增加，或促進總體 體重減輕，同時改良血糖控制。 /接受化合物X與蘭德仕或諾和平組合之小鼠與僅接受蘭 德仕或諾和平之小鼠相比食物攝人減少，如圖2中所示。 類似地’接受化合物X與蘭德仕或諾和平之組合之小鼠與 僅接文蘭德仕或諾和平之小鼠相比水攝人減少。該等結果 顯示於圖3中。 實例2:對GLP-1受體及升糖素受體之功效 圖4顯示δ-Β(5。當僅用蘭德仕或用與升糖素hi雙重 激動劑化合物X之組合治療小鼠時’與媒劑對照不同，在 21天實驗過程中觀察到δ_Β〇之減小（mM，·96±ι.9對 -ι〇.9±ι.ι，蘭德仕對蘭德仕+化合物χ; p=ns)。在用諾和 平治療之動物中，亦觀察到δ_Β〇之減小，此在與化合物X 組合時更為顯著（mM，-2.1±1.6對_9.8±2·8，諾和平對諾和 平+化合物X，ρ<〇.〇5)。 其他實施例 根據上文說明將明瞭，可對本文所述本發明作出變化及 修改以使其適應不同用途及條件。此等實施例亦在下文申 請專利範圍之範圍内。 16I667.doc • 83 - 201247702 本說明書中所提及之所有公開案、專射請案及專利皆 以引用方式併人本文中，其併人程度如同明確地及個別地 才曰出將各獨立公開案、專利中請案或專利以引文方式併入 一般。 【圖式簡單說明】 圖1. 21天經皮下投與蘭德仕、諾和平、化合物χ(Η Η_
Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGiW-AAHDFVEWLLSA- NH2)及其組 合之治 療對體 重變化 （g)之效應 。 數據 係平均 值+/_ SEM，其中η=9·ΐι。藉由2_因子AN〇VA比較數據與 媒劑，*"ρ<〇.〇〇ι 〇 圖2 _ 21天經皮下投與蘭德仕、諾和平、化合物X及其組 合對每天食物攝入及累積食物攝入及每天食物攝入之效 應。數據係平均值+/- SEM，其中n=9-l 1。藉由2_因子 ANOVA比較數據與媒劑，***ρ<〇.〇〇ι。 圖3. 21天經皮下投與蘭德仕、諾和平、化合物X及其組 合對每天水攝入及累積水攝入之效應。數據係平均值 SEM ’其中n=9-l 1 »藉由2-因子ANOVA比較數據與媒劑， *"p<0_001 ° 圖4. 21天經皮下投與蘭德仕、諾和平、化合物X及其組 合對δ-血糖（d-BG)之效應。數據係平均值+/· SEM，其中 n=9-11 。 161667.doc • 84·

Claims (1)

  1. 201247702 七、申請專利範圍： 1 * 一種化合物組合，其用於防止或減少體重增加；促進體 重減輕，改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽 固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LDL·比率；或 • 治療過重體重所引起或為特徵之病況之方法中，其中該 方法包含向哺乳動物個體投與一種化合物組合，該組合 包含： (a)具有下式之化合物： R*-Z-R2 其中R1係H、C!·4烧基、乙醯基、甲醯基、苯曱酸基或三 親j乙酿基； R2係 ΟΗ 或 ΝΗ2 ; Ζ係具有式I之肽： His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30 ； (I) 其中 X2係選自Aib及Ser ; X12係選自 Lys、Arg或 Leu ; - X16係選自Arg及X; X17係選自Arg及X ; X20係選自Arg、His及X ; X21係選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及X ; 16I667.doc 201247702 X27係選自Leu及X ; X28係選自Arg及X ; X30係X或不存在； 其中 X16、X17、X20、X24、X27 ' X28及 X30 中之至少 一者係X ; 且其中各殘基X係獨立地選自由Glu、Lys、Ser、Cys、 Dbu、Dpr及Orn組成之群； 其中至少一個殘基χ之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性 取代基： ⑴Ζ，其中Ζ1係直接偶聯至χ之锏鏈之親脂性部分；或 (11) Ζ1Ζ2 ’其中Ζ1係親脂性部分，ζ2係間隔體，且ζι係經 由Z2偶聯至χ之侧鏈； 及 (b)胰島素類似物。 一種（a)具有下式之化合物與胰島素類似物之用途， R】-Z-R2 其中R1係Η、C,·4烷基、乙醯基、曱醯基、苯甲醯基或三 氟乙醯基； R2係 ΟΗ 或 ΝΗ2 ; ζ係具有式I之肽： His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30 ； (I) 其中 161667.doc 201247702 X2係選自Aib及Ser ; X12係選自 Lys、Arg或 Leu ; 乂16係選自八^及又； X17係選自Arg及X ; X20係選自Arg、His及X ; X21係選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及X ; X27係選自Leu及X ; X28係選自Arg及X ; X30係X或不存在； 其中 X16、X17、X20、X24、X27 ' X28及 X30 中之至少 一者係X ; 且其中各殘基X係獨立地選自由Glu、Lys、Ser、Cys、 Dbu、Dpr及Orn組成之群； 其中至少一個殘基X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性 取代基： (〇 Z1 ’其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Z72 ’其中z1係親脂性部分，z2係間隔體，且ζι係經 由Z2偶聯至X之側鏈； 其用於製造用於以下之藥物：防止或減少體重增加；促 進體重減輕；改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循 環膽固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LDL比 率；或治療過重體重所引起或為特徵之病況。 3·如請求項2之用途，其中該化合物（a)及該胰島素類似物 161667.doc 201247702 (b)經調配用於同時或依序投與。 4. 如請求項2或3之用途，其中該化合物（a)及該胰島素類似 物（b)係調配成各別藥物。 5. 一種防止或減少體重增加；促進體重減輕；改良循環葡 萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度；降低循環 LDL濃度；增加HDL/LDL比率；或治療過重體重所引起 或為特徵之病況之方法’該方法包含向哺乳動物個體投 與一種化合物組合，該組合包含： 0)具有下式之化合物： R 丨-Z-R2 其中R1係Η、C,.4烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三 氟乙醯基； R2係 ΟΗ 或 ΝΗ2; Ζ係具有式I之肽： His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30 ； (I) 其中 X2係選自Aib及Ser ; X12係選自 Lys、Arg 或 Leu ; X16係選自Arg及X ; X17係選自Arg及X ; X20係選自Arg、His及X ; X21係選自Asp及Glu ; 161667.doc 201247702 X24係選自Ala及X ; X27係選自Leu及X ; X28係選自Arg及X ; X30係X或不存在； • 其中 Χ16、Χ17、χ2〇、X24、X27、X28 及 X30中之至少 . 一者係X ; 且其中各殘基X係獨立地選自由Glu、Lys、Ser、Cys、 Dbu、Dpr及Orn組成之群； 其中至少一個殘基X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性 取代基： (1) Z1，其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Z Z ’其中Z係親脂性部分，z2係間隔體，且z1係經 由Z2偶聯至X之側鏈； 及 (b)胰島素類似物。 6.如請求項1至5之用於治療方法中之化合物組合、用途或 方法，其中該胰島素類似物係選自由以下組成之群：麩 離胰島素（insulin glulisine)、離脯胰島素（insuiin iispro)、 德麩胰島素（Degludec)、阿克他菲HM (Actraphane HM)、LY2963016、LY2605541、聚乙二醇化離脯胰島 素、甘精胰島素（insulin glargine)、地特胰島素（insulin detemir)、低精蛋白騰島素（insulin isophane)、門冬姨島 素（insulin aspart)、頰用胰島素（insuiin buccal)' 玻尿酸 扭胰島素及魚精蛋白腺島素（insulin protamine)。 161667.doc 201247702 7·如請求項1至6中任一項之用於治療方法中之化合物組 合 '用途或方法，其中（a)及（b)係以一起有效的量投與。 8. 如請求項丨至7中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中（a)及（b)係彼此在一個月内投與。 9. 如請求項i至8中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該過重體重所引起或為特徵之病 況係選自由以下組成之群：肥胖、病態肥胖、肥胖相關 性發炎、肥胖相關性膽囊疾病、肥胖誘導型睡眠呼吸中 止症、代謝症候群、前期糖尿病、胰島素抗性 '葡萄糖 不耐症、2型糠尿病、I型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣 化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、周 邊動脈疾病、中風及微血管疾病。 10. 如請求項丨至9中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該方法防止或減少體重增加或促 進體重減輕》 11. 如請求項1至9中S —項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該方法改良循環葡萄糖濃度。 12. 如請求項卜項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該個體患有!型或2型糖尿病。 13. 如請求項⑴”任一項之用於治療方法巾之化合物組 合、用途或方法，其中該等殘基乂中之—或多者係獨立 地選自Lys、Glu及Cys。 法中之化合物組 14.如請求項！至13中任一項之用於治療方 合、用途或方法，其中： 161667.doc 201247702 X16係選自 Glu、Lys及 Ser ; X17係選自Lys及Cys ; X20係選自 His、Lys、Arg及 Cys ; X24係選自 Lys、Glu及 Ala ; X27係選自Leu及Lys ;及/或 X28係選自 Ser、Arg及 Lys。 15.如請求項1至14中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該式I肽包括以下殘基組合中之一 或多者’· 乂2係八比且乂17係1^3; X2係 Aib且 X17係 Cys ; X2係 Aib且 X20係 Cys ; X2係 Aib且 X28係 Lys ; XI 2係 Arg且 XI 7係 Lys ; X12係 Leu且 X17係 Lys ; X12係 Lys且 X20係 Lys ; X12係 Lys且 XI 7係 Lys ; X16係 Lys 且 X17係 Lys ; X16係 Ser且 X17係 Lys ; XI7係 Lys且 X20係 Lys ; X17係 Lys且 X21 係 Asp ; X17係 Lys且 X24係 Glu ; X17係 Lys且 X27係 Leu ; X17係 Lys且 X27係 Lys ; 161667.doc 201247702 X17係 Lys 且X28係Ser 1 X17係 Lys 且X2 8係Arg • X20係Lys 且X27係Leu • X2 1 係 Asp且 X27係 Leu • X2係 Aib， X12係 Lys， 且 X16係 Ser ; X12係 Lys ，X17係 Lys ，且 XI 6係 Ser ; X12係 Arg ，XI 7係 Lys ，且 XI 6係 Glu ; X16係 Glu ，X17 係 Lys ，且 X20係 Lys ; X16係 Ser ，X21 係 Asp ，且 X24係 Glu ; X17係 Lys ，X24係 Glu ，且 X28係 Arg ; X17係Lys ，X24係 Glu ，且 X28係 Ly s ; XI 7係 Lys ，X27係Leu ，且 X 2 8 係 S e r ; XI 7係 Lys ，X27係 Leu ，且 X28係 Arg ; X20係 Lys ，X24係 Glu ，且 X27係 Leu ; X20係Lys ，X27係 Leu ，且 X28係 Ser ; X20係 Lys ，X27係 Leu ，且 X28係 Arg ; X16係 Ser ，X20係 His ，X24係 Glu，且 X27係 Leu ; X17係 Lys ，X20係 His ，X24係 Glu，且 X28係 Ser ; X17係 Lys ，X20係 Lys ，X24係 Glu，且 X27係 Leu ;或 X17係 Cys ，X20係 Lys ，X24係 Glu，且 X27係 Leu。 1 6.如請求項1至1 5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該式I肽僅含有一個偶聯至該親脂 性取代基之類型的胺基酸。 17.如請求項16之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 161667.doc 201247702 法’其中該式I肽含有僅一個LyS殘基、僅一個Cys殘基或 僅一個Glu殘基，且其中該親脂性取代基係偶聯至該殘 基。 18. 如請求項i至17中任一項之用於治療方法中之化合物組 ； 合、用途或方法，其中該式I肽序列包含一或多個分子内 . 橋。 19. 如請求項18之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中該分子内橋係形成於式I之線性胺基酸序列中由 3個胺基酸隔開之兩個胺基酸殘基之側鏈之間。 20. 如請求項19之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法’其中該分子内橋係形成於殘基對16及20、17及21、 20及24、或24及28之側鏈之間。 2 1.如請求項1 8至20中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該分子内橋係鹽橋或内醯胺環。 22.如請求項1 8至21中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該分子内橋包含選自由以下組成 之群之殘基對： X16係 Glu且 X20係 Lys ; X16係 Glu且 X20係 Arg ; ' X16係 Lys且 X20係 Glu ; X16係 Arg且 X20係 Glu ; X17係 Arg且 X21 係 Glu ; X17係 Lys且 X21 係 Glu ; X17係 Arg且 X21 係 Asp ; 161667.doc 201247702 X17係 Lys 且 X21 係 Asp ; X20係 Glu且 X24係 Lys ; X20係 Glu且 X24係 Arg ; X20係 Lys且 X24係 Glu ; X20係 Arg且 X24係 Glu ; X24係 Glu且 X28係 Lys ; X24係 Glu且 X28係 Arg ; X24係 Lys且 X28係 Glu ;及 X24係 Arg及 X28係 Glu。 23. 如請求項1至22中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中X16、X17、X20及X28中之至少 一者係偶聯至親脂性取代基。 24. 如請求項1至23中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中X30不存在。 25. 如請求項1至23中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中X30存在且偶聯至親脂性取代 基。 26. 如請求項1至25中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物僅有一個親脂性取代基 在1 6位、1 7位、2 0位、2 4位、2 7位、2 8位或3 0位，較佳 在16位、17位或20位，尤其在17位。 27. 如請求項1至25中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物精確地具有兩個親脂性 取代基，各在16位、17位、2 0位、2 4位、2 7位、2 8位及 161667.doc -10· 201247702 3 0位中之一。 28·如請求項27之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法’其中該化合物具有親脂性取代基在16位及17位、16 位及20位、16位及24位、16位及27位、16位及28位、16 位及30位、17位及20位、17位及24位、17位及27位、17 位及28位、17位及30位、20位及24位、20位及27位、20 位及28位、20位及30位、24位及27位、24位及28位、24 位及30位、27位及28位、27位及30位、或28位及30位。 2 9.如請求項1至12中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物具有下式： R'-Z-R2 其中R1係Η、Cm烷基、乙醯基、曱醯基、苯曱醯基或三 氟乙酿基； R2 係 OH 或 NH2 ; Z係具有式Ila之肽： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala i (Ha) 其中： X12係選自 Lys、Arg及 Leu ; X16係選自Ser及X ; X17#X; X20係選自His及X ; X21係選自Asp及Glu ; 161667.doc 201247702 X24係選自Ala及Glu ; X28係選自 Ser、Lys及 Arg ; 且其中各殘基x係獨立地選自_u、Lys&cys組成之 群； 其中至少-個殘基X之侧鏈係偶聯至具有下式之親脂性 取代基： (ι)Ζ，其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 ⑼z>z2,其中ζι係親脂性部分，Z2係間隔體且z，係經 由Z2偶聯至X之侧鏈。 30. 如請求項1至12令任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法’其中該化合物具有下式： R]-Z-R2 其中R係H、Ci_4炫基、乙醯基、甲酿基、苯曱醯基或三 敗乙醯基； R2係 OH 或 NH2 ; Z係具有式lib之肽： His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Xl 6-X 17-Ala-Ala-X20-X2 1 -Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ; (lib) 其中： X12係選自 Lys、Arg及 Leu ; X16係選自Ser及X ; 乂17係乂； X20係選自His及X ; 16I667.doc 12 201247702 X21係選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及Glu ; X28係選自 Ser、Lys及 Arg ; 且其中各殘基X係獨立地選自由Glu、Lys及Cys組成之 • 群； • 其中至少一個殘基X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性 ' 取代基： (I) Z1 ’其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (II) ZW ’其中Z〗係親脂性部分，z2係間隔體，且Z1係經 由Z2偶聯至X之側鏈。 3 1 _如請求項29之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中該化合物具有下式： R、Z-R2 其中R1係H、C〗·4烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三 氟乙醯基； R2 係 ΟΗ 或 ΝΗ2 ; Ζ係具有式Ilia之肽： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr- Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-' Leu-Leu-X28-Ala ； (Ilia) 其中： XI2係選自Lys及Arg ; 又17係又； X20係選自His及X ; 161667.doc -13- 201247702 X21係選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及Glu ; X28係選自 Ser、Lys及 Arg ; 且其中各殘基X係獨立地選自Glu ' Lys及Cys ; 其中至少一個殘基X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性 取代基： (1) Z1 ’其中Z1係直接偶聯至χ之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Ζ^2，其中Ζ1係親脂性部分，ζ2係間隔體，且ζ1係經 由Z2偶聯至X之側鏈。 3 2.如έ青求項3 0之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中該化合物具有下式： R*-Z-R2 其中R1係H、C|_4烧基、乙酿基、曱醯基、苯甲醢基或三 氣乙酿基； R2係 OH 或 NH2; Z係具有式Illb之肽： His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xl 2-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ； (Illb) 其中： XI 2係選自Lys及Arg ; X17係 X ; X20係選自His及X ; X21係選自Asp及Glu ; 161667.doc 14 201247702 X24係選自Aia及Glu ; X28係選自 Ser、Lys及 Arg ; 且其中各殘基X係獨立地選自Glu、Lys及Cys ; 其中至少一個殘基X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性 取代基： (i) Z1 ’其中Ζι係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Z1/2 ’其中Z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且ζι係經 由Z2偶聯至X之側鏈。 33.如請求項3丨之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法’其中該化合物具有下式： R 丨-Z-R2 其中R1係Η、Cm烧基、乙醯基、曱醯基、苯甲醯基或三 氟乙醯基； R2係 OH 或 NH2 ; Z係具有式IVa之肽： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X 12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala ； (IVa) 其中 X12係選自Lys及Arg ; X17係 X ; X21係選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及Glu ; X28係選自 Ser、Lys及 Arg ; 161667.doc 15 201247702 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基： (Ο Z1 ’其中z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Z Z ’其中Z1係親脂性部分’ z2係間隔體，且z1係經 由Z2偶聯至X之側鏈。 34·如請求項32之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中該化合物具有下式： R、Z-R2 其中R1係H、C,·4烷基、乙醯基、曱醯基、苯曱醯基或三 氟乙醯基； R2係 ΟΗ 或 ΝΗ2 ; Ζ係具有式IVb之肽： His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xi2-Tyr. Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp- Leu-Leu-X28-Ala ； (IVb) 其中： X12係選自Lys及Arg ; X17係 X ; X21係選自Asp及Glu ; X24係選自Ala及Glu ; X28係選自 Ser、Lys及 Arg ; 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基： (i) Z1 ’其中z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 16I667.doc 201247702 (ii) zt2，其中Z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且Z1係經 由Z2偶聯至X之側鏈。 3 5.如請求項1至34中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該肽Z具有以下序列： HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA ； HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA ； 161667.doc 201247702 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE〇FVEWLLKA ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK〇AAKE()FVEWLLRA。 3 6.如請求項1至35中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該肽Z具有以下序列： HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ; HSQGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-RA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A ； HSQGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K* ； I61667.doc •18- 201247702 HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K* ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-SA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA ； HSQGTFTSDYSKYLD-K*-SAAHDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K* ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AARDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLKA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K*-A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C^-DFVEWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S*-KAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K*AAE()DFVEWLLRA ； 161667.doc -19- 201247702 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK〇AAHE()FVEWLLK*A ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK〇AAK*E()FVEWLLRA， 其中「*」指示親脂性取代基之位置。 3 7.如請求項1至36中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中Z1包含具有10個至24個C原子、 10個至22個C原子或10個至20個C原子之烴鏈。 38.如請求項37之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中Z1係十二醯基、2 - 丁基辛醯基、十四醯基、十 六酿基、十七酿基、十八酿基或二十醢基部分。 3 9.如請求項1至38 t任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中Z2係或包含一或多個胺基酸殘 基。 40. 如請求項39之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中Z2係γ-Glu、Glu、β-Ala或ε-Lys殘基、或3-胺基 丙醯基、4-胺基丁醯基、8-胺基辛醯基或8-胺基-3,6-二 氧雜辛醯基部分。 41. 如請求項40之用於彳台療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中該親脂性取代基係選自由以下組成之群：十二 醯基-γ-Glu、十六醯基-γ-Glu、十六醯基-Glu、十六醯 基-[3 -胺基丙醯基]、十六醯基-[8 -胺基辛醯基]、十六酿 基- ε-Lys、2 - 丁基辛醯基-γ-Glu、十八醯基-γ-Glu及十六 醯基-[4-胺基丁醯基]。 I6l667.doc -20- 201247702 42.如請求項41之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中Z具有下式： HSQGTFTSDYSKYLD-K(十六醯基-y-G1u)-KAAHDFVEW LLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(十六醯基-γ-Glu)-RA ; HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六醯基-γ-GliO-DFVEW LLRA ； HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六醯基-γ-Glu)-A ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-y-Glu)-AAHDFV EWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六酿基-Y-Glu)-AARDFV AWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-γ-GliO-AAHDFV EWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六醯基-y-Glu)-A I H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-Y-Glu)-AAHDFV EWLLKA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-Y-Glu)-AAHDFV E()WLLK()A ； HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-y-G1u)-AAHDFVEW LLRA ； 161667.doc •21· 201247702 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六酿基 i-Glu)-DFV AWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十二醯基-Y-Glu)-AAHDFV EWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[3-胺基丙醯基])-AAHDFVEWLLSA； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[8-胺基辛醯基])-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-s-Lys)-AAHDFV EWLLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基）-AAHDFVEWLL SA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八醯基-Y-Glu)-AAHDFVEW LLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-KQ2- 丁基辛醯基]-y-Glu)-AAHD FVEWLLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[4-胺基丁 醯基])-AA HDFVEWLLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八醢基-y-Glu)-AAHDFVEW LLSA ； HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-E)-AAHDFVEWLL SA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基）-AAHDFVEWLL SA ； 16l667.doc -22- 201247702 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八醯基-y-Glu)-AAHDFV EWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-丁基辛醯基]-γ-GliO-AA HDFVEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-[4-胺基丁 醯基])-AAHDFVEWLLSA； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八醯基-γ-GliO-AAHDFV EWLLSA ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醒基-E)-AAHDFVEW LLSA ； 其中「（）」標記之殘基參與分子内鍵。 43.如請求項41之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中Z具有下式： H-Aib-QGTFTSDYS-K(十六醯基-isoGlu)-YLDSKAAHDF VEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(十六醒基-isoGlu)-KAAHDF VEWLLSA ; H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六醯基-isoGlu)-DF VEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(十六醯基-iso Glu)-WLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoLys)-AARDF VAWLLRA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAKDF 161667.doc •23· 201247702 VEWLLSA； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDF VEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHEF VEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAEDF VEWLLSA ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDF VEWLLEA。 44. 一種化合物組合，其用於防止或減少體重增加；促進體 重減輕；改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽 固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LDL比率；或 治療過重體重所引起或為特徵之病況之方法中，該方法 包含向哺乳動物個體投與一種化合物組合，該組合包 含： (a)具有下式之化合物： R 丨-Z-R2 其中R1係Η、（^_4烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三 氟乙醯基； R2係 OH 或 NH2 ; Z係具有式V之肽： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X 17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28 ； (V) 161667.doc •24- 201247702 其中： 乂17係又； X28係Ser或不存在； 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基： (i) Z1 ’其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Zt2，其中Z1係親脂性部分，z2係間隔體，且Z1係經 由Z2偶聯至X之側鏈；及 (b)胰島素類似物。 45. —種（a)具有下式之化合物與（b)胰島素類似物之用途， r!-z-r2 其中R1係Η、Cm烷基、乙醯基、甲醯基、苯曱酿基或三 氟乙醯基； R2 係 OH 或 NH2 ; z係具有式V之肽： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-T yr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-AIa-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28 ； (V) 其中： X17係 X ; X28係Ser或不存在； 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基·· (i) Z1 ’其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 16I667.doc •25- 201247702 (11) zi2 ’其中Z1係親脂性部分，z2禆門 刀乙係間隔體，且Z丨係經 由z2偶聯至X之側鏈； 其用於製造用於以下之藥物：防止或減少體重增加；促 進體重減輕；改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循 環膽ϋ醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LDL比 率；或治療過重體重所引起或為特徵之病況。 46. 47. 48. 如請求項45之料，其中該化合物⑷及該姨胃素類似物 (b)經調配用於同時或依序投與。 如請求項45或46之用途，其中該化合物（a)及㈣島素類 似物（b)係調配成各別藥物。 一種防止或減少體重增加；促進體重減輕；改良循環葡 萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度；降低循環 LDL濃度，增加HDL/LDL比率；或治療過重體重所引起 或為特徵之病況之方法，該方法包含向哺乳動物個體投 與一種化合物組合，該組合包含： (a)具有下式之化合物： R 丨-Z-R2 其中R1係H、C|·4院基、乙醯基、曱醯基、苯曱醯基或三 氟乙醯基； R2 係 OH 或 NH2 ; z係具有式V之肽： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-L6u-Asp~Scr-X 17 - Ala-Ala-His-Asp-Phs-V sl-Glu-Trp-Lsu-Leu-X28 ； (V) 161667.doc -26- 201247702 其中： 又17係乂； X28係Ser或不存在； 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基： (I) Z1 ’其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (II) Zj2，其中Z1係親脂性部分，z2係間隔體，且z!係經 由Z2偶聯至X之側鏈；及 (b)騰島素類似物。 49·如請求項44至48中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該胰島素類似物係選自由以下組 成之群.麵離胰島素（艾倍得（Apidra))、離脯胰島素（優 泌樂（Humalog))、德麩胰島素、阿克他菲hm、 LY2963016、LY2605541、聚乙二醇化離脯胰島素甘 精胰島素（蘭德仕（Lantus))、地特胰島素（諾和平 (LeVemir))、低精蛋白胰島素、門冬胰島素、頰用胰島 素、玻尿酸酶及魚精蛋白胰島素。 50.如請求項44至49中任-項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中⑷及⑻係以一起有效的量投與。 5!.如請求項44至5〇中任—項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中⑷及（b)係彼此在一個月内投盘。 52.如請求項44至51中任—項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該過重體重所引起或為特徵之病 況係選自由以下組成之群：肥胖、病態肥胖、肥胖相關 161667.doc •27- 201247702 性發炎、肥胖相關性膽囊疾病 '肥胖誘導型睡眠呼吸令 止症、代謝症候群、前期糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖 不耐症、2型糖尿病、㈣糖尿病、高血壓、致動脈粥樣 化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠 邊動脈疾病 '中風及微血管疾病。 53.如請求項44至52中任一項之用於治療方法中之化合物組 。用途或方法’其m法防止或減少體重增加或促 進體重減輕。 54. 55. 56. 如請求項44至52中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該方法改良循環㈣糖濃度。 如請求項44至54中任-項之用於、冶療方法中之化合物组 合、用途或方法，其中該個體患有i型或2型糖尿病。 如請求項55之用於治療方法中之化合物組合用途或方 法’其中該個體患有2型糖尿病。 57.如請求項44至56中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法’其中Z具有下式： H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS_K(十六酿基七〇(5111)_八八腳 VEWLLS ;或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(+ ^ it ^-isoGlu).AAHDF VEWLL。 58. —種化合物組合，其用於防止或減少體重增加；促進體 重減輕’改良循環葡萄糖濃度 '葡萄糖耐受性或循環膽 固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LD]L比率；或 治療過重體重所引起或為特徵之病況之方法中，該方法 16l667.doc •28· 201247702 包含向哺乳動物個體投與一種化合物組合，該組合包 含： (a) 具有下式之化合物： R 丨-Z-R2 其中R係Η、Cw烷基、乙醯基、曱醯基、苯甲醯基或三 亂乙酿基； R2係 ΟΗ 或 ΝΗ2 ; Ζ係具有式VI之肽： His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr- Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu- Leu-Ser-Ala ； (VI) 其中： X17係 X ; 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基： (i) Z ’其中Z係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) zh2 ’其中Z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且zl係經 由Z2偶聯至X之側鏈；及 (b) 胰島素類似物。 59. —種（a)具有下式之化合物與（b)騰島素類似物之用途， r'-z-r2 其中Ri係H、C1-4烧基、乙醯基、甲醯基、苯曱醯基或三 氟乙醯基； R2係 OH 或 NH2 ; 161667.doc 29· 201247702 z係具有式VI之肽： His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X 1 7-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala ; (VI) 其中： 又17係乂； 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鏈係偶聯至具有下式之親脂性取代基： (i) Z1，其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (ii) Z^2，其中Z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且zl係經 由Z2偶聯至X之側鏈； 其用於製造用於以下之藥物：防止或減少體重增加；促 進體重減輕，改良循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循 環膽固醇濃度；降低循環LDL濃度；增加HDL/LDL比 率；或治療過重體重所引起或為特徵之病況。 60. 如請求項59之用途，其中該化合物（a)及該胰島素類似物 (b)經調配用於同時或依序投與。 61. 如請求項59或60之用途，其中該化合物⑷及該胰島素類 似物（b)係調配成各別藥物。 62. —種防止或減少體重增加；促進體重減輕；改良循環葡 萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度；降低循環 LDL濃度；增加HDL/LDL比率；或治療過重體重所引= 或為特徵之病況之方法，該方法包含向哺乳動物個體投 與—種化合物之組合，該組合包含： 161667.doc 201247702 (a)具有下式之化合物： R 丨-Z-R2 其中R1係Η、CN4烷基、乙醯基、曱醯基、苯甲醯基或三 氟乙醯基； R2係 OH或 NH2 ; z係具有式VI之肽： His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Xl 7-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala ；(VI) 其中： X17係 X ; 其中X係選自由Glu、Lys及Cys組成之群； 且其中X之側鍵係偶聯至具有下式之親脂性取代基： (i) Z1 ’其中Z1係直接偶聯至X之側鏈之親脂性部分；或 (11) Z42 ’其中Z1係親脂性部分，Z2係間隔體，且Z1係經 由Ζ2偶聯至X之側鏈；及 (b)胰島素類似物。 63. 如請求項58至62中卜項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法’其中該胰島素類似物係選自由以下组 成之群：麩離膜島素、離脯胰島素、德楚胰島素、阿克 他菲、⑽鑛6、LY26〇5541、聚乙二醇化離捕膜 島素、甘精姨島素、地特胰島素、NN-1953、IN-105、 BIOD-620及類似物-PH20。 64. 如請求項58至63中任一項之用於 π A化療方法中之化合物組 • 31麵 161667.doc 201247702 合、用途或方法，其中⑷及⑻係以—起有效的量投盘。 65.如請求項58至64中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中⑷及（b)係彼此在—個月内投盘。 认如請求項58至65中任—項之用於治療方法中之化合物組 -用途或方法’其中該過重體重所引起或為特徵之病 況係選自由以下組成之群：肥胖、病態肥胖、肥胖相關 性發炎、肥胖相關性膽囊疾病、肥胖誘導型睡眠呼吸中 症代身症候群、則期糖尿病、騰島素抗性、葡萄糖 不f症2里糖尿病、j型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣 化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、周 邊動脈疾病、中風及微血管疾病。 67_如請求項58至66中任—項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該方法防止或減少體重增加或促 進體重減輕》 68.如請求項58至66中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該方法改良循環葡萄糖濃度。 6 9.如請求項5 8至6 8中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該個體患有丨型或2型糖尿病。 70. 如請求項58至69中任一項之用於治療方法中之化合物組 6 、用途或方法，其中Z具有式：H_AibEGTFTsDY SKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA。 71. 如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H_H_Aib_QGT FTSDYSKYLDS-K(十六酿基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA- 161667.doc •32· 201247702 nh2及甘精胰島素。 72. 如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及地特胰島素。 73. 如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA- NH2及麩離胰島素。 74. 如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及離脯胰島素。 75. 如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及德麩胰島素。 76. 如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及阿克他菲。 77. 如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六酸基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA- 16I667.doc -33· 201247702 NH2及 LY2963016。 7 8.如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及 LY2605541。 79.如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及聚乙二醇化離脯胰島素。 8 0.如請求項1至5中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中該化合物組合包括H-H-Aib-QGT FTSDYSKYLDS-K(十六醯基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2及 NN-1953、IN-105 ' BIOD-620及類似物-PH20。 8 1.如請求項1至80中任一項之用於治療方法中之化合物組 合、用途或方法，其中（a)及（b)係彼此在一週、三天或兩 天内投與。 82. 如請求項8 1之用於治療方法中之化合物組合、用途或方 法，其中（a)及（b)係彼此在一天、1 2小時或6小時内投 與。 83. —種化合物，其用於在接受胰島素類似物之哺乳動物個 體中防止或減少體重增加；促進體重減輕；改良循環葡 萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度；降低循環 LDL濃度；增加HDL/LDL比率；或治療過重體重所引起 或為特徵之病況，該方法包含向該個體投與有效量之如 I61667.doc •34- 201247702 請求項1至80中任一項所述之化合物。 84. 一種如請求項1至80中任-項所述之化合物之用途，其 用於製造用於以下之藥物：在接受胰島素類似物之哺乳 動物個體中防止或減少體重增加；促進體重減輕；改良 循環葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇漠度；： 低循環LDL濃度；增加HDL/LDL比率；或治療過重體重 所引起或為特徵之病況。 85.種用於接受姨島素類似物之哺乳動物個體中防止或減 广體重增加，·促進體重減輕；改良循環葡萄糖濃度 '葡 萄糖耐m循環膽@醇濃度；降低循駐dl濃度；增 加HDL/LDL比率；降低循環三酿基甘油濃度、降:循^ 游離脂肪酸或治療過重體㈣引起或為特徵之病況之方 法，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項】.至8〇 中任一項所述之化合物。 50. m …'小〜疋丁心化合物、 用途或方法，其中該騰島素類似物係選自由以下組成之 群：麵離騰島素(艾倍得)、離脯胰島素(優泌樂)、德麵 胰島素、阿克他菲HM、LY2963〇16、LY26〇554i、聚乙 二醇化離脯胰島素、甘精胰島素(蘭德仕)、地特胰島幸 (諸和平卜购953、_5、_.及類似物、 PH20。 87.如請求項83至86中 用 、 ......你々次f乏化合物、 途或方法’其中該過重體重所引起或為特徵之 選自由以下組成之群··月巴胖、病態肥胖、肥胖相關㈣ 16I667.doc •35· 201247702 炎、肥胖相關性膽囊疾病、肥胖誘導型睡眠 症、代謝症候群、前期糖尿病、姨島素抗性 耐症、2型糖尿病、；[型糖尿病、高 ^ Ht a ^ 门血壓、致動脈粥樣化 性血知異*、尚甘油三酸酯血症、 呵膽固醇血症、動脈 粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、周 微血管疾病。 邊動脈疾病、中風及 88·如請求項83至87中任一瑁之用於、A由 項之用於治療方法中之化合物、 用途或方法，其中該方法防止或減 重減輕。 ^體重增加或促進體 89. 如請求項83至87中任一 /D蜃方法中之化合物、 用途或方法，其中該方法改良循環葡萄糖濃度。 90. 如請求項83至89中任一頊之用热.A由+ 項之用於/0療方法中之化合物、 用途或方法，其中該個體患有1型或2型糖尿病。 9如π求項1至91 t任-項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中該化合物係包含該化合 物或其鹽或衍生物與載劑混合之組合物的一部分。 92. 士 4求項91之用於治療方法中之化合物或化合物組合、 用途或方法’其中該組合物係醫藥上可接受之組合物， 且該載劑係醫藥上可接受之載劑。 93. 士凊求項】至93令任一項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用·;全斗' + 用途或方法’其中該化合物係以〇 1 nmol/kg至〗μΐΏ〇丨/kg之劑量投與。 月长員93之用於治療方法中之化合物或化合物組合、 用 、 ’ ’其中該化合物係以3 nmol/kg至30 nmol/kg 161667.doc • 36 · 201247702 之劑量投與。 95.如請求項1至94中/ •中任一項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用^ ^ 、〆法，其中該胰島素類似物係以 0.02 U/kg至20 υ/kg之劑量投與。 96·如請求項95之用於治療方法中之化合物或化合物組合、 用途或方法’其中該騰島素類似物係以0.1 u/kg至0.3 u/kg之劑量或以約0 2 u/kg之劑量投與。 97. 如。月求項1至96中任—項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中該化合物係每隔一週一 每週X、每隔-天一次、每天一次、每天兩次或 每天三次投與。 98. 如睛求項U97中任—項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中該姨島素類似物係每隔 一週一次、每週-次、每隔-天-次、每天一次、每天 兩次或每天三次投與。 99. 如請求項！至98中任一項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、料或方法，其中該化合物或化合物組合 係以足以使該個體之食物攝取降低至少5%、ι〇%、 15%、20%、25%、30%或5〇%之量投與。 100. 如請求項1至98中任-項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中該化合物組合係以足以 使該個體之空腹血糖濃度降低至少j福、2福、3 mM、4 mM、5 mM、ί； «ηΛ/r 〇 , Λ 6 mM、8 福、10 mM、11 mM、 12 mM、15 mM或 20 m]V[之量投與。 161667.doc -37- 201247702 胤如請求m至㈣任一項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中該化合物或化合物組合 係以足以使該個體之HbAlc濃度降低至少〇 ι%、〇篇、 、0·4%、〇·5%、〇 6%、G 8%、1 篇、ι 5%或2 ㈣ 之量投與。 胤如請求項u98中任—項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中投與該化合物或化合物 組合使體重在開始投與之丨年内減少至少3%、5%、8%、 10〇/〇、120/〇、15% 或 20〇/〇。 103. 如請求項一項之用於治療方法巾之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中投與該化合物或化合物 組合使體重在開始投與之6個月内減少至少1%、2%、 3%、4%、5%、6%、8%、或 10%、15%。 104. 如請求項1至9 8令任一項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中投與該化合物或化合物 組合使體重在開始投與之3個月内減少至少〇 5%、1%、 2%、3%、4%、5%、6%、8%、10%或 15%。 105. 如請求項1至1 〇4中任一項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，其中該化合物係經皮下、經 靜脈内、經肌内、藉由吸入、經直腸、經頰、經腹膜 内、經關節内或經口投與。 106•如請求項i至1〇5中任一項之用於治療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法’其中該胰島素類似物係經皮 下、經靜脈内、經肌内、藉由吸入、經直腸、經頻、經 161667.doc •38· 201247702 腹膜内、經關節内或經口投與。 107.如請求項1至1〇6中任一項之 ▲ 用於/σ療方法中之化合物或 化合物組合、用途或方法，1 φ 丹〒泫個體係人類。 108· —種套組，其包含： ⑷如請求項1至80中任—項所述之化合物；及 (b)胰島素類似物。 109·如請求項108之套組，其進一步包含： ()用於向有以下需要之哺乳動物個體投與⑷及⑻之說 :書·防止或減少體重增加；促進體重減輕；改良循環 葡萄糖濃度、葡萄糖耐受性或循環膽固醇濃度；降低循 ~ 濃度，增加HDL/LDL·比率丨或治療過重體重所引 起或為特徵之病況。 110.如叻求項108或109之套組，其中該胰島素類似物係選自 由以下組成之群：麩離胰島素、離脯胰島素、德麩胰島 素、阿克他菲HM、LY2963016、LY2605541、聚乙二醇 離脯騰島素、甘精姨島素（蘭德仕）、地特騰1}素（諾和 平）、NN-1953、IN-105、BIOD-620及類似物-PH20。 161667.doc 39·
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