JP5325778B2 - アミド化されたグラルギンインスリン - Google Patents
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Description
ド)の形態のアミド化されたインスリングラルギンに関する。
本発明はさらに、アミド化されたインスリングラルギンアミド、特にインスリングラルギンアミドを調製するための方法であって、ここでGly(A21)、Arg(B31)ヒトインスリンの形態のインスリングラルギンアミドの前駆体を、組換え的に調製し、トリプシン活性を有する酵素の存在下でアルギニンアミドとカップリングを行い、そしてインスリングラルギンアミドを単離する方法に関する。
適した等張化剤、
適した保存料、及び
適切な適した緩衝液
を含み、また好ましくは特定の亜鉛イオン濃度
を含み、全てが、自然に滅菌水溶液中にある。製剤担体は、活性成分とは別に製剤成分全体を形成する。
欧州特許出願公開第1,364,032(A)号により、酵母における価値のある医薬的に関心のあるタンパク質の発現及び分泌のための融合パートナーとしてのヒルジンの使用が提唱された。
欧州特許出願公開第1,364,032(A)号の実施例1には、ヒルジン誘導体とミニプロインスリンとからなる融合タンパク質を調製するための宿主−ベクター系が記載されている。この系は、特許請求したインスリングラルギンアミドに前駆体として導くミニプロインスリンを調製するために使用可能であった。
プライマーinsnco1revを置換し、従って位置A21におけるコドンを変化させることによって、欧州特許出願公開第1,364,032(A)号の実施例と同様に、発現ベクターを構築した。
以下のプライマーを合成して、ミニプロインスリンを含む融合タンパク質(後にミニプロインスリンから生産されるGly(A21)、Arg(B31)ヒトインスリンを有する)をコードする配列を調製した。
ins#gly_a21_rev
TTTTTTCCATGGGTCGACTATCAGCCACAGTAGTTTTCCAGCTGG(配列番号1)
欧州特許出願公開第1,364,032(A)号の実施例7に記載されるプラスミドpADH2Hir_ins_glyA21のDNAを使用して、Gly(A21)、Arg(B31)ヒトインスリンの直接的な分泌のためのベクターコンストラクトを調製した。
alpha_insf1
5´- TTTTTTGGATCCTTTGGAATAAAAGATTTGTTAACCAACACTTGTGTG-3´(配列番号2)
ins_gly_rev2
5´- TTTTTTCCAT GGGTCGCTAT CAGCCACAGT AGTTTTCCAG CTGG-3´(配列番号3)
発現ベクターのクローニングは、欧州特許出願公開第1,364,032(A)号の実施例4と同様に行った。この場合、配列プライマーpichia_H_Irev2の代わりに、プライマーins_gly_rev2を使用し、その後、そのPCR産物
5´- TTTTTGGCGCCGAATTCACTACTATTAGCCACAGTAGTTTTCCAGCTGG -3´(配列番号4)
でのGly(A21)ヒトインスリンの発現の見込みが可能となった。
得られたプラスミドを、pPich_Hir_Ins−GlyA21と命名した。出発材料としてのGly(A21)、Arg(B31)−ミニプロインスリンの精製を、記載されるとおり行った。
欧州特許出願公開第1,364,032(A)号の実施例7と同様に、適切な発現ベクターを構築した。プラスミドpPich_Hir_ins−GlyA21並びに2つのプライマーpich_insgly_dirf及びpich_insgly_dirrevのDNA
pich_insgly_dirf
5´-TTTTTTCTCGAGAAAAGATTTGTTAACCAACACTTGTGTG-3´(配列番号5)
pich_insgly_dirrev
5´-TTTTTT GGCGCCGAATTCACTACTATTAGCCAC-3´(配列番号6)
を必要とした。
出発材料としてのGly(A21)、Arg(B31)−ミニプロインスリンの精製を、記載されるとおり行った。
実施例1〜4にあるように調製されたGly(A21)、Arg(B31)ヒトインスリン100mgを、アルギニンアミド溶液0.95mL(446g/L)に溶解し、Mの酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.8)及びDMF2mLを添加した。反応混合物を12℃に冷却し、トリプシン0.094mL(0.075mg、Roche Diagnostics)を添加することによって開始した。
2つのプライマーを合成した。これらは配列Ala(B31)、Ala(C1)、Lys(C2)を導入するように機能する。
a29_a30_k31f
5´-GTTTCTTCTACACTCCAAAGGCGGCTAAAGGTATCGTTGAACAATGTTG-3´(配列番号7)
及びa29_a30_k31rev
5´-CAACATTGTT CAACGATACC TTTAGCCGCC TTTGGAGTGT AGAAGAAAC -3´(配列番号8)
プライマーalpha_insf1
5´- TTTTTTGGATCCTTTGGAATAAAAGATTTGTTAACCAACACTTGTGTG-3´(配列番号9)
は、α要素のC末端、Lys−Argのコドン及びミニプロインスリン配列のN末端の配列をカバーする。出願公開WO02/070722A1の実施例1由来のプラスミドpADH2Hir_insのDNAは、2回のポリメラーゼ連鎖反応のためのテンプレートとして機能する。反応1において、プライマーa29_a3_k31f及びinsnco1rev(WO02/070722A1由来の配列番号6)を使用し、反応2において、プライマーa29_a30_k31re及びalpha_insf1を使用した。標準的な反応を行い、得られたPCR断片を単離した。2つの生産物のアリコートを組み合わせ、これらはプライマーinsnco1rev及びWO02/070722A1由来の配列番号6を使用する第三の反応のためのテンプレートとして機能する。得られたPCR断片をクローニングし、実施例8に記載のとおり発現させた。結果として、Ala(B31)、Ala(C1)、Lys(C1)−ミニプロインスリンが生じ、これはリシルエンドペプチダーゼでB(1−29)−A(1−21)スプリットインスリンに変換され、標的タンパク質を調製するための中間体として機能する。
独国特許第3844211号に記載のとおり、インスリン前駆体をリシルエンドペプチダーゼ(LEP)及びトリプシンと反応させ、精製した(実施例1)。この目的のために、インスリン前駆体10mgをトリス緩衝液(pH8.0)に溶解し、リソバクター酵素前駆体(enzymogene)由来のLEPを添加した(1mg/mL濃度の水溶液0.01mL、Merckbiosciences)。インキュベーションを室温で2時間行い、RP−HPLC(Nucleosil 120-5カラム)によって精製した。Gly(A21)B(1−29)−A(1−20)スプリットインスリン前駆体を、独国特許第3844211号に従って、Thr−Arg(Boc)−Arg(Boc)−NH2と反応させた。この目的のために、desThr−インスリン前駆体10mgを10M酢酸0.25mL中に溶解し、DMSO/1,3−ブタンジオール(1:1)に溶解した1.5MのThr−Arg(Boc)−Arg(Boc)−NH2の0.7mLを添加した。次に、LEP0.15mL(15mg/mL、水に溶解)を添加した。混合物を室温で2時間インキュベートした。次に、メタノール/メチル第三級ブチルエーテル(v/v=1:4)5mLを添加することに
よってタンパク質を沈殿させ、乾燥させた。1M HCl/酢酸を添加し、0℃でインキュベートすることによって、保護基を除去した。
ビーグル種の健常な雄イヌで血糖降下作用を調査した。0.3IU/体重kgの用量を皮下投与した。コントロール群において、インスリングラルギンの同一用量でイヌを処置し、さらなる群には、インスリンの添加されていないプラセボ注射を投与した。注射後最初の2時間の30分ごとに血中グルコースの測定のために動物から採血した後、8時間までの毎時ごとに採血した。インスリングラルギンと同様に、インスリングラルギンアミドは遅延した時間/効果プロファイルを示すが、反応の開始の際に、血中グルコースレベルが明瞭な低いポイント(底)なしに低下するので、本アミドのプロファイルが確かに有利であることが明らかになった。結果を図1に示した。
Claims (10)
- Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)−NH 2 ヒトインスリン(インスリングラルギンアミド)の形態にあるアミド化されたインスリングラルギン。
- 請求項1に記載のアミド化されたインスリングラルギンアミドを調製するための方法。
- Gly(A21)、Arg(B31)ヒトインスリンの形態のインスリングラルギンアミドの前駆体を、組換え的に調製し、トリプシン活性を有する酵素の存在下でアルギニンアミドとカップリングを行い、そしてインスリングラルギンアミドを単離する、請求項1に記載のインスリングラルギンアミドを調製するための、請求項2に記載の方法。
- 糖尿病を治療するための薬剤を製造する方法における、請求項1に記載のアミド化されたインスリングラルギンの使用。
- インスリングラルギンアミドをI型又はII型の糖尿病を治療するための薬剤を製造する方法において使用する、請求項4に記載の使用。
- Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)−NH 2 ヒトインスリンであるインスリングラルギンアミドを含む医薬品。
- 水性製剤を表す、請求項6に記載の医薬品。
- 散剤を表す、請求項6に記載の医薬品。
- インスリングラルギンアミドが、溶解された形態、結晶形態及び/又は無定形形態で存在する、請求項7に記載の医薬品。
- 1つ又はそれ以上のエキセンディン−4誘導体、又はGLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)の活性に匹敵する活性を特徴とするペプチドをさらに含む、請求項7に記載の医薬品。
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