CZ295964B6 - Nové deriváty inzulinu s rychlým začátkem působení, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Nové deriváty inzulinu s rychlým začátkem působení, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295964B6 CZ295964B6 CZ19981934A CZ193498A CZ295964B6 CZ 295964 B6 CZ295964 B6 CZ 295964B6 CZ 19981934 A CZ19981934 A CZ 19981934A CZ 193498 A CZ193498 A CZ 193498A CZ 295964 B6 CZ295964 B6 CZ 295964B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino acid
- chain
- insulin
- glu
- insulin derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/80—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi
- C12N15/81—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi for yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Popisují se deriváty izulinu, které ve srovnání s lidským izulinem vykazují zrychlený začátek působení, způsob jejich přípravy a jejich použití především ve farmaceutických prostředcích k léčení diabetes mellitus. Zvláště se popisují deriváty inzulinu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, kde v původní pozici asparaginu (Asn) v poloze B3 řetězce B je zbytek přirozeně se vyskytující bazické aminokyseliny a B27, B28 a B29 jsou aminokyselinové zbytky v pozici B27, B28 a B29 řetězce B lidského nebo zvířecího inzulinu nebo vždy jeden jiný přirozeně se vyskytující aminokyselinový zbytek, přičemž vždy alespoň jeden ze zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je nahrazen přirozeně se vyskytujícím aminokyselinovým zbytkem, který je vybrán ze skupiny tvořené neutrálními nebo kyselými aminokyselinami, přičemž aminokyselina fenylalanin (Phe) v pozici B1 řetězce B a aminokyselina v pozici B30 řetězce B mohou zcela chybět. Současně je v řetězci A v poloze A21 aminokyselina asparagin (Asn).
Description
Oblast techniky
Vynález popisuje deriváty inzulínu, které ve srovnání s lidským inzulínem vykazují zrychlený začátek působení, způsob jejich přípravy a jejich použití především ve farmaceutických prostředcích k léčení Diabetes mellitus.
Dosavadní stav techniky
Ve světě trpí asi 120 miliónů lidí na Diabetes mellitus. Mezi nimi je asi 12 miliónů diabetiků typu I, pro které je aplikace inzulínu v současnosti jedinou možností terapie. Postižení jsou doživotně, zpravidla několikrát denně odkázáni na injekci inzulínu. Ačkoli Diabetes typu II, kterým trpí asi 100 miliónů lidí, není primárně způsoben nedostatkem inzulínu, přesto se v mnoha případech léčba inzulínem používá jako příznivá nebo jediná možná forma terapie.
S pokračující dobou trvání onemocnění trpí velký počet pacientů takzvanými opožděnými diabetickými komplikacemi. Jedná se přitom v podstatě o mikro- a makrovaskulámí poškozeni, které vedou, podle druhu a rozsahu, k selhání ledvin, k oslepnutí, ke ztrátě končetin nebo ke zvýšenému riziku onemocnění srdce nebo oběhového systému.
Příčinou komplikací je v první řadě chronicky zvýšená hladina glukózy v krevním obraze, protože i pečlivá snaha o dosažení normální hladiny glukózy v krvi takovou inzulínovou terapií, jaká by odpovídala fyziologické regulaci, není úspěšná (Ward, J. D. (1989) British Medical Bulletin 45, strana 111 až 126; Drury, P. L. a další (1989) British Medical Bulletin 45, strana 127 až 147; Kohner, Ε. M. (1989) British Medical Bulletin 45, strana 148 až 173).
U zdravých jedinců sekrece inzulínu úzce závisí na koncentraci glukózy v krvi. Její zvýšená hladina, ke které dochází po použití potravy, je rychle kompenzována zvýšeným uvolňováním inzulínu. V období hladovění klesá hladina inzulínu v plazmě na bazální hodnotu, která zaručuje kontinuální zásobování inzulin-senzitivních orgánů a tkání glukózou. Optimalizace terapie, takzvaná intenzivní inzulínová terapie se v současnosti soustředí primárně na to, aby kolísání koncentrace glukózy v krvi, a to zvláště směrem nahoru, bylo co možná nejmenší (Bolli, G. B. (1989) Diabetes Res. Clin. Pract. 6, strana 3 až 16; Berger, M. (1989) Diabetes Res. Clin. Prací. 6, strana 25 až 32). To pak vede k výraznému snížení výskytu a nástupu poškození během pozdní fáze onemocnění. (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, strana 977 až 986).
Z fyziologie sekrece inzulínu je možné odvodit, že pro zlepšenou, intenzivní inzulínovou terapii jsou při použití subkutánně aplikovaných preparátů potřebné dva inzulínové přípravky s odlišnou farmakodynamikou. Ke kompenzaci vzestupu glukózy v krvi po požití jídla musí inzulín začít účinkovat rychle a může působit jen několik hodin. K bazálnímu zásobování, především v noci, by měl být k dispozici preparát, který působí dlouho, nedosahuje žádného výrazného maxima koncentrace a začíná účinkovat jen velmi pomalu.
Preparáty, které jsou odvozeny z lidského a zvířecího inzulínu, splňují nároky inzulínové terapie jenom omezeně. Rychle účinkující inzulín (Alt-inzulin) se po subkutánní aplikaci dostává do krve a na místo působení příliš pomalu a působí po příliš dlouhou dobu. Důsledkem toho je, že postprandiální (po použití potravy) hladina glukózy je příliš vysoká a že za několik hodin po požití potravy hladina glukózy v krvi příliš výrazně klesne (Kang, S. a další (1991) Diabetes Care 14, strana 142 až 148; Home P. J. a další (1989) British Medical Bulletin 45, strana 92 až 110; Bolli, G. B. (1989) Diabetes Res. Clin. Pract. 6, strana S3 až S15). Dostupné bazální inzulíny,
-1 CZ 295964 B6 především NPH-inzulíny, vykazují příliš krátkou dobu působení a dosahují příliš výrazného maxima koncentrace glukózy.
Vedle možnosti ovlivnit profil účinku inzulínu galenickými principy se v současnosti naskytuje možnost navrhnout s pomocí genových technik deriváty inzulínu s určitými vlastnostmi, jako je například začátek působení a doba účinku. Této změny lze dosáhnout tím, že se změní strukturní vlastnosti inzulínu. Použitím vhodných derivátů inzulínu by pak bylo možné dosáhnout podstatně lepší nastavení hladiny glukózy v krvi, které by bylo více podobné přirozeným poměrům.
Deriváty inzulínu se zrychleným začátkem působení jsou popsány v EP 0 214 826, EP 0 375 437 a EP 0 678 522. EP 0 214 826 mimo jiné popisuje substituci v pozici B27 a B28 avšak ne ve spojení se substitucí v pozici B3. EP 0 678 522 popisuje deriváty inzulínu, které mají v pozici B29 různé aminokyseliny, zejména prolin avšak ne kyselinu glutamovou. EP 0 375 437 popisuje inzulínové deriváty s lysinem nebo argininem v pozici B28, které můžou být ještě výhodně modifikovány v pozici B3 a/nebo A21.
V EP 0 419 504 jsou popsány deriváty inzulínu, které jsou chráněny proti chemickým modifikacím, přičemž je zaměněn asparagin v pozici B3 a minimálně ještě jedna další aminokyselina v pozici A5, A15, A18 nebo A21. Kombinace s modifikacemi v pozicích B27, B28 nebo B29 však nebyly dosud popsány. Rovněž nebyl dosud popsán důkaz toho, že tyto sloučeniny mají pozměněnou farmakodynamiku s rychlejším začátkem působení.
Ve WO 92/00321 byly popsány deriváty inzulínu, u kterých je minimálně jedna aminokyselina v pozicích B1 až B6 nahrazena lysinem nebo argininem. Takovéto inzulíny vykazují podle WO 92/00321 prodloužený účinek. Kombinace s modifikacemi v pozicích B27, B28 a B29 však nebyly popsány.
Cílem vynálezu je připravit deriváty inzulínu, které po aplikaci, především po subkutánní aplikaci, vykazují ve srovnání s lidským inzulínem zrychlený začátek působení.
Deriváty inzulínu jsou deriváty přirozeně se vyskytujících inzulínů, tj. lidského (viz. Sekvence id.č.: 1 tj. A-řetězec lidského inzulínu; Sekvence id.č.:2 tj. B-řetězec lidského inzulínu, sekvenční protokol) nebo zvířecího inzulínu, které se od odpovídajícího, přirozeně se vyskytujícího inzulínu odlišují substitucí alespoň jednoho přirozeně se vyskytujícího aminokyselinového zbytku a/nebo adicí alespoň jednoho aminokyselinového zbytku a/nebo organického zbytku.
Cílem předloženého patentuje dále poskytnout postup pro přípravu derivátů inzulínu s jmenovanými vlastnostmi, odpovídajících meziproduktů jako i jejich prekurzorů.
Vynález popisuje inzulínový derivát nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl který splňuje tento cíl, ve kterém je asparagin (Asn) v pozici B3 řetězce B zaměněn za přirozeně se vyskytující bazický aminokyselinový zbytek a alespoň jeden aminokyselinový zbytek v pozicích B27, B28 nebo B29 B-řetězce je zaměněn za jiný přirozeně se vyskytující aminokyselinový zbytek, přičemž může být fakultativně vyměněn asparagin (Asn) v pozici A21 řetězce A za Asp, Gly, Ser, Thr nebo Ala a fenylalanin (Phe) v pozici B1 řetězce Ba aminokyselinový zbytek v pozici B30 řetězce B mohou zcela chybět.
Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl jsou znázorněny Vzorcem I
-2CZ 295964 B6
SS j | Vzorec I.
(Α1-Ά5) -Cys~Cys-”A8-A9-A10-Cys (A12-A19) -Cys-A21
Ii
S-———s ss
Bl-Val-B3-Glu-His~LeU“Cys-(Β8-Β1Θ)-Cys-(B20-B26)-B27-B28-B29-B30 kde (A1-A5) označují aminokyselinové zbytky v pozicích Al až A5 řetězce A lidského (srovnej se Sekvencí id.č.: 1) nebo zvířecího inzulínu, (A12-A19) označují aminokyselinové zbytky v pozicích A12 až A19 řetězce A lidského (srovnej se Sekvencí id.č.: 1) nebo zvířecího inzulínu, (B8-B18) označují aminokyselinové zbytky v pozicích B8 až B18 řetězce B lidského (srovnej se Sekvencí id.č.:2) nebo zvířecího inzulínu, (B20-B26) označují aminokyselinové zbytky v pozicích B20 až B26 řetězce B lidského (srovnej se Sekvencí id.č.:2) nebo zvířecího inzulínu,
A8, A9, A10 označují aminokyselinové zbytky v pozicích A8, A9 a A10 řetězce A lidského (srovnej se Sekvenci id.č.: 1) nebo zvířecího inzulínu,
A21 je Asn, Asp, Gly, Ser, Thr nebo Ala
B30 označuje -OH nebo aminokyselinový zbytek v pozici B30 řetězce B lidského (srovnej se Sekvencí id.č.:2) nebo zvířecího inzulínu
Bl označuje fenylalaninový zbytek (Phe) nebo atom vodíku
B3 označuje přirozeně se vyskytující bazický aminokyselinový zbytek
B27, B26 a B29 označují aminokyselinové zbytky v pozicích B27, B28, a B29 řetězce B lidského (srovnej se Sekvencí id.č.:2) nebo zvířecího inzulínu nebo vždy jiný přirozeně se vyskytující aminokyselinový zbytek, přičemž alespoň jeden aminokyselinový zbytek v pozici B27, B28 a B29 řetězce B je vyměněn za jiný přirozeně se vyskytující aminokyselinový zbytek.
Z dvaceti přirozeně se vyskytujících aminokyselin, které jsou geneticky kódovány, jsou v dalším textu glycin (Gly), alanin (Ala), valin (Val), Leucin (Leu), izoleucin (Ile), serin (Ser), threonin (Thr), cystein (Cys), methionin (Met), asparagin (Asn), glutamin (Gin), fenylalanin (Phe), tyrosin (Tyr), tryptofan (Trp) a prolin (Pro) označovány jako neutrální aminokyseliny, aminokyseliny arginin (Arg), lysin (Lys) a histidin (His) jako bazické a aminokyseliny kyselina asparagová (Asp) a kyselina glutamová (Glu) jako kyselé aminokyseliny.
Výhodné jsou deriváty inzulínu podle vynálezu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli odvozené od hovězího, vepřového nebo lidského inzulínu, zvláště výhodné jsou pak deriváty inzulínu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli podle Vzorce I, kde
A8 znamená alanin (Ala),
A9 serin (Ser),
A10 valin (Val) a
B30 alanin (Ala) (aminokyselinové zbytky A8 ažAlO a B30 hovězího inzulínu);
A8 znamená threonin (Thr),
A9 serin (Ser) a
-3CZ 295964 B6
A10 izoieucin (Ile) (aminokyselinové zbytky A8 až A10 lidského nebo prasečího inzulínu), přičemž
B30 znamená alanin (Ala) (aminokyselinový zbytek B30 prasečího inzulínu) nebo
B30 znamená threonin (Thr) (aminokyselinový zbytek B30 lidského inzulínu, srovnej se Sekvencí id.č.:2).
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu má derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I aminokyselinové zbytky A8 až A10 a B30 lidského inzulínu a (Al až A5) označuje aminokyselinové zbytky v pozicích Al až A5 řetězce A lidského inzulínu (srovnej se Sekvencí id.č.: 1), (A 12 až A19) aminokyselinové zbytky v pozicích A12 až A19 řetězce A lidského inzulínu (srovnej se Sekvencí id.č.: 1), (B8 až B18) aminokyselinové zbytky v pozicích A8 až B18 řetězce B lidského inzulínu (srovnej se Sekvencí id.č.:2) a (B20 až B26) aminokyselinové zbytky v pozicích B20 až B26 řetězce B lidského inzulínu (srovnej se Sekvencí id.č.:2).
V dalších výhodných provedeních vynálezu má derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce 1 v pozici B1 řetězce B fenylalaninový zbytek (Phe) nebo derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl Vzorce I, který má jako aminokyselinový zbytek v pozici B3 řetězce B histidin (His), lysin (Lys) nebo arginin (Arg).
V jiném výhodném provedení vynálezu má derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B nahrazen jedním přirozeně se vyskytujícím aminokyselinovým zbytkem, který patří do skupiny tvořené neutrálními nebo kyselými aminokyselinami.
Vynález dále popisuje výhodný derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle Vzorce I kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je přirozeně se vyskytujícím aminokyselinovým zbytkem, který je vybrán ze skupiny tvořené aminokyselinami: izoieucin (Ile), kyselina asparagová (Asp) a kyselina glutamová (Glu); a ve zvláště výhodném je alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27 a B28 řetězce B nahrazen přirozeně se vyskytujícím aminokyselinovým zbytkem, který je vybrán ze skupiny neutrálních aminokyselin, nebo v dalším obzvláště výhodném provedení vynálezu je alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B derivátu inzulínu podle vynálezu izoleucinovým zbytkem (Ile).
Vynález dále popisuje výhodný derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle Vzorce I, kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je přirozeně se vyskytujícím aminokyselinovým zbytkem, který je vybrán ze skupiny kyselých aminokyselin; nebo výhodně kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je zbytek kyseliny asparagové (Asp); nebo výhodně kde aminokyselinový zbytek v pozicích B27 nebo B28 řetězce B je zbytkem kyseliny asparagové (Asp), nebo ještě výhodněji kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je zbytkem kyseliny glutamové (Glu).
Výhodným provedením vynálezu je také derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, kde je aminokyselinový zbytek v pozici B29 řetězce B zbytkem kyseliny asparagové (Asp).
-4CZ 295964 B6
Dalším výhodným provedením vynálezu je derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, ve kterém je aminokyselinový zbytek v pozici B27 řetězce B zbytkem kyseliny glutamové (Glu); nebo derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, ve kterém je aminokyselinový zbytek v pozici B28 řetězce B zbytkem kyseliny glutamové (Glu) nebo derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl Vzorce I, ve kterém je aminokyselinový zbytek v pozici B29 řetězce B zbytkem kyseliny glutamové (Glu).
Zvláště výhodným provedením vynálezu je derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, který se vyznačuje tím, že řetězec B vykazuje sekvenci
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (Sekvence id.č.:3), například lidský mutantní inzulín Lys (B3), Glu (B29).
Dalším zvláště výhodným provedením vynálezu je derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, ve kterém je aminokyselinový zbytek v pozici B27 řetězce B zbytkem aminokyseliny izoleucinu (Ile); a zvláště výhodným pak je zejména derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, ve kterém B-řetězec vykazuje sekvenci
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Ile Pro Lys Thr (Sekvence id.č.:5), například lidský mutantní inzulín Lys (B3), Ile (B27).
Dalším výhodným provedením vynálezu je derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, ve kterém je v pozici B28 řetězce B izoleucinový zbytek (Ile); a zvláště výhodným pak je zejména derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, ve kterém B-řetězec vykazuje sekvenci
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr (Sekvence id.č.:4), například lidský mutantní inzulín Lys (B3), Ile (B28).
Dalším výhodným provedením vynálezu je derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle Vzorce I, který se vyznačuje tím, že aminokyselinový zbytek v pozici B28 řetězce B je izoleucin (Ile) a aminokyselinový zbytek v pozici A21 je asparagin (Asp); zejména výhodný pak je derivát inzulínu jehož A-řetězec vykazuje sekvenci
Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asp (Sekvence id.č.: 9) a B-řetězec sekvenci
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr (Sekvence id.č.:10), například lidský mutantní inzulín (Lys (B3), Ile (B28), Asp (A21).
Deriváty inzulínu podle vzorce I je možné připravit pomocí genových technologií.
Vynález dále popisuje způsob přípravy derivátu inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle Vzorce I konstrukcí replikovatelného expresního systému, který obsahuje DNA sekvenci kódující prekurzor derivátu inzulínu, ve kterém je aminokyselinový zbytek v pozici Al řetězce A spojen s aminokyselinovým zbytkem B30 řetězce B peptidovým řet&cem podle Vzorce II
-5CZ 295964 B6
R'n-Arg- II kde, R‘n - znamená peptidový řetězec s n aminokyselinovými zbytky přičemž n je celé číslo z intervalu od 0 do 34; a řetězec B je v pozici B1 prodloužen o peptidový řetězec podle Vzorce III
Met-R2 m-(Arg)p- III kde, R2m dole znamená peptidový řetězec s m aminokyselinovými zbytky přičemž m celé číslo od 0 do 40, ve výhodném provedení vynálezu od 0 do 9, a p znamená 0, 1 nebo 2, přičemž pro p=0 končí R2m výhodně aminokyselinovou lysinem (Lys). Exprese v hostitelské buňce a uvolnění derivátu inzulínu z jeho prekurzoru je realizováno chemickými a/nebo enzymatickými způsoby.
Ve způsobu podle vynálezu může být hostitelskou buňkou bakterie, zejména pak bakterie E. coli.
Ve způsobu podle vynálezu může být hostitelskou buňkou rovněž kvasinka, přičemž ve výhodném provedení vynálezu je touto buňkou kvasinka Saccharomyces cerevisiae.
K přípravě derivátu inzulínu s aminokyselinovou sekvencí podle Sekvence id.č.:9 (řetězec A) a
Sekvence id.č.: 10 (řetězec B) je výhodně použit prekurzor derivátu inzulínu se sekvencí:
Met | Ala | Thr | Thr | Ser | Thr | Gly | Asn | Ser | Ala | Arg | Phe | Val | Lys | Gin |
His | Leu | Cys | Gly | Ser | His | Leu | Val | Glu | Ala | Leu | Tyr | Leu | Val | Cys |
Gly | Glu | Arg | Gly | Phe | Phe | Tyr | Thr | Ile | Lys | Thr | Arg | Arg | Glu | Ala |
G1U | Asp | Pro | Gin | Val | Gly | Gin | Val | Glu | Leu | Gly | Gly | Gly | Pro | Gly |
Al a | Gly | Ser | Leu | Gin | Pro | Leu | Ala | Leu | Glu | Gly | Ser | Leu | Gin | Lys |
Arg | Gly | Ile | Val | Glu | Gin | Cys | Cys | Thr | Ser | Ile | Cys | Ser | Leu | Tyr |
Gin | Leu | Glu | Asn | Tyr | Cys | Asp |
(Sekvence id.č.: 11), Lys (B3), Ile (B28), Asp (A21)-preproinzulin.
K přípravě derivátu inzulínu s aminokyselinovou sekvencí podle Sekvence id.č.:3 je výhodně použit prekurzor derivátu inzulínu se sekvencí:
Met | Ala | Thr | Thr | Ser | Thr | Gly | Asn | Ser | Ala | Arg | ||||
Phe | Val | Lys | Gin | His | Leu | Cys | Gly | Ser | His | Leu | Val | Glu | Ala | Leu |
Tyr | Leu | Val | Cys | Gly | Glu | Arg | Gly | Phe | Phe | Tyr | Thr | Pro | Glu | Thr |
Arg | Arg | Glu | Ala | Glu | Asp | Pro | Gin | Val | Gly | Gin | Val | Glu | Leu | Gly |
Gly | Gly | Pro | Gly | Ala | Gly | Ser | Leu | Gin | Pro | Leu | Ala | Leu | Glu | Gly |
Ser | Leu | Gin | Lys | Arg | ||||||||||
Gly | Ile | Val | Glu | Gin | Cys | Cys | Thr | Ser | Ile | Cys | Ser | Leu | Tyr | Gin |
Leu | Glu | Asn | Tyr | Cys | Asn |
(Sekvence id.č.: 6), Lys (B3), Glu (B29)-preproinzulin.
K přípravě derivátu inzulínu s aminokyselinovou sekvenci podle Sekvence id.č.:5 je výhodně použit prekurzor derivátu inzulínu se sekvencí:
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu
-6CZ 295964 B6
Tyr | Leu | Val | cys | Gly | Glu | Arg | Gly | Phe | Phe | Tyr | Ile | Pro | Lys | Thr |
Arg | Arg | Glu | Ala | Glu | Asp | Pro | Gin | Val | G1 y | Gin | Val | Glu | Leu | Gly |
cly | Gly | Pro | Gly | Ala | Gly | Ser | Leu | Gin | Pro | Leu | Ala | Leu | Glu | Gly |
Ser | Leu | Gin | Lys | Arg | ||||||||||
Gly | Ile | Val | Glu | Gin | Cys | Cys | Thr | Ser | Ile | Cys | Ser | Leu | Tyr | Gin |
Leu | Glu | Asn | Tyr | Cys | Asn | |||||||||
(Sekvence id | l.č. : | :8) , | Lys | (B3) | , Ile (B27)- | -preproinsulj | „n. |
(Sekvence id.č.:8), Lys (B3), Ile (B27)-preproinzulin.
K přípravě derivátu inzulínu s aminokyselinovou sekvencí podle Sekvence id.č.:4 je výhodně použit prekurzor derivátu inzulínu se sekvencí:
Met | Ala | Thr | Thr | Ser | Thr | Gly | Asn | Ser | Ala | Arg | ||||
Phe | Val | Lys | Gin | His | Leu | Cys | Gly | Ser | His | Leu | Val | Glu | Ala | Leu |
Tyr | Leu | Val | Cys | Gly | Glu | Arg | Gly | Phe | Phe | Tyr | Thr | Ile | Lys | Thr |
Arg | Arg | Glu | Ala | Glu | Asp | Pro | Gin | Val | Gly | Gin | Val | Glu | Leu | Gly |
θίγ | Giy | Pro | Gly | Ala | Gly | Ser | Leu | Gin | Pro | Leu | Ala | Leu | Glu | Gly |
Ser | Leu | Gin | Lys | Arg | ||||||||||
Gly | Ile | Val | Glu | Gin | cys | Cys | Thr | Ser | Ile | Cys | Ser | Leu | Tyr | Gin |
Leu | Glu | Asn | Tyr | Cys | Asn |
(Sekvence id.č.:7), Lys (B3), Ile (B28)-preproinzulin.
Vynález rovněž popisuje jmenované prekurzory výhodného derivátu inzulínu, totiž peptidy podle Sekvence id.č.:l 1, Sekvence id.č.:6, Sekvence id,č,:7 a Sekvence id.č.: 8; sekvence DNA, které kódují vzpomínané prekurzory, expresní systémy, které obsahují tyto DNA sekvence jakož i hostitelské buňky, které jsou transformovány tímto expresním systémem.
Derivátu inzulínu podle Vzorce I se připravují hlavně genovými technikami prostřednictvím cílené mutageneze pomocí způsobů známých ze stavu techniky.
Pro požadovaný derivát inzulínu Vzorce I se konstruuje genová struktura, která je poté exprimována v hostitelské buňce, výhodně v bakterii E. coli nebo v kvasince, zejména v kvasince Saccharomyces cerevisiae. V případě kdy genová struktura kóduje fúzní protein, je z něho uvolněn derivát inzulínu podle Vzorce I; analogické způsoby jsou popsány například vEP-A-0 211 299, EP-A-0 227 938, EP-A-0 229 998, EP-A 0 286 956 a v DE-patentové přihlášce číslo P38 21 159.
Odštěpení fúzní části proteinu po rozbití buňky může být realizováno chemicky halogencyanem (viz. EP-A-0 180 920).
Při výrobě derivátu inzulínu prostřednictvím preproinzulinového prekurzoru, kteiý obsahuje část fúzního proteinu (presekvence) podle US 5 358 857 dochází k odštěpení fúzní části v dalším kroku spolu s odštěpením C-terminálního peptidu.
Inzulínový prekurzor je dále podroben oxidační sulfitolýze podle metody popsané například R. C. Marshall a A. S. Inglis v „Practical Protein Chemistry - A Handbook“ (vydavatel A. Darbre) 1986, strany 49 až 53 a následně je v přítomnosti thiolu renaturován za tvorby požadovaných disulfídických můstků způsobem popsaným například G. H. Dixon a A. C. Wardlow v Nátuře (1960), strana 721 až 724.
Inzulínový prekurzor může být složen také přímo, viz EP-A-0 600 372; EP-A-0 668 292.
C-terminální peptid se odstraní štěpením trypsinem - například způsobem popsaným v Kemmler a další, J. B. C. (1971), strana 6786 až 6791 a derivát inzulínu Vzorce I je přečištěn prostřednictvím známých technik, například chromatografícky viz EP-A-0 305 760 a krystalizací.
V případě, kdy je n ve Vzorci II rovno nule, štěpení trypsinem slouží k rozštěpení peptidové vazby mezi řetězcem A a B.
V tomto způsobu končí řetězec B na C-konci argininem nebo dvěma argininovými zbytky. Ty mohou být odstraněny prostřednictvím karboxypeptidázy B.
Inzulínový derivát podle vynálezu má plnou biologickou aktivitu. To bylo prokázáno prostřednictvím intravenózní aplikace na králíkům a zpoklesu glukózy v jejich krvi (Příklad 5 a 6).
Rychlejší nástup účinku inzulínového derivátu po subkutánní aplikaci byl prokázán euglykemickou clamp technikou na hladovějícím psovi (Příklad 7). Bylo podáváno 0,3 IU/kg derivátu inzulínu a jako referenční preparát byl použit lidský inzulín. Při clamp technice je po aplikaci inzulínu v krátkých časových intervalech měřená hladina glukózy v krvi a stejné množství glukózy je aplikováno, aby se kompenzoval její pokles. Výhodou metody je, že u zvířat nenastupuje genová regulace, která by se dala očekávat v případě rychlého úbytku krevní glukózy po podání inzulínu. Množství a časový průběh glukózy podané infuzí, charakterizují působení inzulínu. Inzulíny Lys(B3), Glu(B29)- (Sekvence id.č.:3) a Lys(B3), Ile(B28)~ (Sekvence id.č.:4) vykazují zřetelně rychlejší začátek působení než lidský inzulín. K maximálnímu účinku (infúzní rychlosti glukózy) je dosaženo s lidským inzulínem 100 minut po aplikaci zatímco s inzulínem Lys(B3),Glu(B29)(Sekvence id.č.:3) 80 minut a s inzulínem Lys(B3),Ile(B28)- (Sekvence id.č.:4) již po 60 minutách. Proto by měla tato analoga lépe kompenzovat postprandiální nárůst glukózy v krvi než lidský inzulín, když se aplikují krátce před jídlem.
Popsané inzulínové deriváty jsou vhodné k terapii diabetes mellitus typu I jakož i typu II zejména ve spojení s bazálním inzulínem.
Vynález se proto také týká použití derivátu inzulínu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle Vzorce I k výrobě farmaceutického přípravku, který vykazuje rychlý začátek působení.
Jako fyziologicky nezávadné a s inzulínovým derivátem snášené nosné médium je vhodný sterilní vodní roztok například glukózy, glycerinu, kuchyňské soli, který je izotonický vůči krvi a který také obsahuje konzervační prostředek jako je například fenol, m-kresol nebo ester kyseliny p-hydroxybenzoové. Nosné médium může navíc obsahovat pufr, například acetát sodný, citrát sodný, fosfát sodný. K nastavení pH se používají zředěné kyseliny (obvykle HC1) popřípadě louhy (NaOH). Přípravek může dále obsahovat ionty zinku.
Deriváty inzulínu mohou být použity ve farmaceutických přípravcích ve formě jejich fyziologicky přijatelných solí, jako jsou soli amonné nebo alkalické. Libovolný díl jednoho nebo několika derivátů inzulínu podle Vzorce I nebo derivát inzulínu podle Vzorce I mohou existovat ve směsi dalších těchto derivátů inzulínu vždy navzájem nezávisle, v rozpuštěné, amorfní a/nebo v krystalické formě.
Někdy je výhodné k přípravku podle vynálezu přidat patřičné množství vhodného stabilizátoru, který zabrání precipitaci proteinů při termicko-mechanické námaze přípravku při kontaktu s různými materiály. Takovéto stabilizátory jsou například popsány v patentech EP-A-18609 DE-A 32 40 177 nebo přihlášce WO 83/00288.
-8CZ 295964 B6
Vynález dále popisuje farmaceutický přípravek, který obsahuje alespoň jeden derivát inzulínu a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle Vzorce I, zejména v rozpuštěné, amorfní a/nebo krystalické formě.
Derivát inzulínu podle vynálezu se vyznačuje rychlým začátkem působení. V praktické inzulínové terapii je podle okolností vhodné rychle působící inzulín smíchat s přípravkem, který obsahuje depotní pomocnou látku (např. NPH-inzulin). Následkem toho je podle složení přípravku jeho profil účinku složen z profilů jednotlivých komponent, jestliže jsou jednotlivé komponenty směsi stabilní a navzájem se neovlivňují. Při smíchání inzulínového derivátu s lidským NPH-inzulinem se však dá očekávat, že zejména při dlouhodobém skladování dochází k výměně mezi rozpuštěným derivátem a krystalickým NPH-inzulinem. Proto může být farmakodynamika depotního inzulínu jakož i rozpuštěného inzulínu s rychlým pozměněna nepředvídatelným způsobem. Proto je vhodné připravit rychle působící derivát s použitím depotní pomocné látky - jako je například NPH-inzulin. Tato depotní forma inzulínového derivátu může být libovolně míchána s rozpuštěnou rychle působící formou bez toho, aby se složení jedné nebo druhé formy v průběhu skladování měnilo.
Ačkoli vynález popisuje především rychle působící inzulínový derivát, zahrnuje také možnost připravit tento derivát pro lepší mísitelnost jako depotní formy, přičemž se jako depotní pomocná látka používá zejména aprotaminsulfát a inzulínový derivát a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl se pak převede na kokrystalickou formu sprotaminsulfátem.
Vynález dále popisuje injikovatelný roztok, který obsahuje farmaceutické přípravky podle vynálezu v rozpuštěné formě.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Konstrukce proinzulinu Lys (B3) jako východisko pro plazmidy podle příkladů 2 až 4
V patentu Spojených států US 5 258 857 je popsán vektor pINT 90d jakož i PCR primeiy Tir a Insu 11. Tyto komponenty slouží jakožto výchozí materiál pro konstrukci plazmidu pINT 125d, který kóduje požadovaný proinzulin Lys (B3). Dodatečně byl syntetizován primer Insu 35 se sekvencí:
5' TTT GTG AAG CAG CAC CTG 3' a primer Insu 36 se sekvencí:
5' CAG GTG CTG CTT CAC AAA 3'.
Poté byla provedena jedna PCR reakce pomocí primerů Tir a Insu 36 a druhá PCR reakce za použití primerů Insu 11 a Insu 35. Jako templát byl využit plazmid pINT 90d.
Produkty obou reakcí jsou navzájem částečně komplementární takže je lze použít jako templáty pro další PCR reakci s primery Tir a Insu 11. Produktem této reakce byl sjednocený fragment kódující variantu proinzulinu, která obsahuje v pozici 3 řetězce B aminokyselinu lysin. Tento PCR fragment byl poté přečištěn ethanolem, vysušen a poté naštěpen restrikčními enzymy Ncol a Sall. Reakční směs byla po restrikci elektroforeticky rozdělena a byl vyizolován požadovaný fragment Ncol/Sal 1.
V citované přihlášce je popsána plazmid pINT 9 ld, který kóduje mini-proinzulin. Sekvence kódující mini-proinzulin byla vyštěpena pomocí restrikčních enzymů Ncol a Sall a byl vyizolován zbývající plazmid. Do tohoto plazmidu byl vložen Ncol/Sall PCR fragment pomocí T4 ligázy za vzniku plazmidu pINT 125d. Tímto plazmidem byly transformovány bakterie E.coli K12,
-9CZ 295964 B6 namnoženy a plazmid opětovně vyizolován. Struktura plazmidu byla překontrolována pomocí DNA-sekvenování a restrikčni analýzy. Po této analýze byla DNA plazmidu pINT 125d použita jako templát pro vložení dalších mutací do této varianty genu pro proinzulin.
Příklad 2
Konstrukce proinzulinu Lys (B3) Glu (B29)
Pro přípravu mutovaných proteinů byly nasyntetizovány dva primery: primer 329 se sekvencí
5' TTC TAC ACA CCC GAG ACC CGC GGC ATC - 3' a primer 329b se sekvencí
5' GCC GCG GGT CTC GGG TGT GTA GAA GAA GC 3'.
Jako templátu bylo použito DNA zplazmidů pINT125d a pINT91d. Primer 329a byl použit v PCR reakci spolu s primerem Insu 11 a plazmidem pINT 91 d jakožto templátem a primer 329b byl použit v další PCR reakci s primerem Tir (viz příklad 1) a plazmidem pINT 125d. Vzhledem ktomu, že jsou oba produkty částečně komplementární, lze je spojit v další přímé PCR reakci s primery Tir a Insu 11. Vzniklý fragment DNA kóduje protein s požadovanou mutací. Tento fragment byl poté naštěpen enzymy Ncol a Sall a vzniklý Ncol/Sall fragment byl pomocí T4 ligázy vložen do zbytkového plazmidu pINT 9 ld.
Tímto postupem byl vytvořen plazmid pINT 329, který byl po amplifikaci vE.coli kmene K12 podroben sekvenční a restrikčni analýze, čímž byla ověřena jeho struktura.
Derivát proinzulinu kódovaný tímto plazmidem je charakterizován jak výše uvedenou záměnou aminokyselin tak i C-spoj ovacím peptidem, který sestává z argininu.
Příklad 3
Konstrukce proinzulinu Lys (B3) lle (B27)
Konstrukce tohoto proinzulinu byla provedena způsobem popsaným v předešlém příkladu s tím, že bylo použito následujících párů primerů:
primer KB3 JB 27A se sekvencí
5' TTC TAC ATC CCC AAG ACC CGC CG 3' spolu s primerem Insu 11 a primer K B3 J 27B se sekvencí
5' CTT GGG GAT GTA GAA GAA GCC TCG 3' spolu s primerem Tir.
Jako templát posloužil v obou PCR reakcích plazmid pINT 125d. Produkty obou reakcí byly spojeny třetí PCR reakcí tak, jak bylo popsáno v příkladu 1 a vzniklý produkt byl nakloňován do plazmidu obdobným způsobem za vzniku plazmidu pINT332.
Příklad 4
Konstrukce proinzulinu Lys (B3) lle (B28)
Konstrukce tohoto proinzulinu byla provedena způsobem popsaným v příkladu 3 s tím, že bylo použito následujících párů primerů:
-10CZ 295964 B6 primer KB3 JB 28A se sekvencí
5' TAC ACA ATC AAG ACC CGC CGG GAG - 3' spolu s primerem Insu 11 a primer KB J B28B se sekvencí
5' GGT CTT GAT TGT GTA GAA GAA GCC TCG - 3' spolu s primerem Tir.
Způsobem obdobným výše popsanému byl vytvořen plazmid pINT 333.
Exprese zkonstruovaných variant inzulínu
Bakterie E. coli kmene K12 byly transformovány pomocí plazmidů pINT 329, 332 a 333. Rekombinantní bakterie obsahující příslušné plazmidy byly kultivovány podle příkladu 4 Patentu Spojených států US 5 227 293. Tak byly připraveny požadované výchozí suroviny pro výrobu příslušných variant inzulínu.
Příklad 5
Konstrukce proinzulinu Lys (B3), Ile (B28), Asp (A21)
Konstrukce tohoto proinzulinu byla provedena způsobem popsaným v příkladu 3. Místo plazmidu pINT 125d však byl jakožto templát pro PCR reakci použit plazmid pINT 333, připravený v příkladu 4. Pro vložení mutace byly použity následující primery:
primer P-pint365 '-TTTTTTGTCGACTATTAGTCGC AGTAGTTCTACC AGCTG-3' a primer Tir.
Vzniklý plazmid byl označen pINT 365.
Příklad 6
Biologická aktivita inzulínu Lys (B3), Glu (B29) po intravenózní aplikaci králíkovi
Čas [h] | Lidský inzulín | Inzulín Lys (B3), Glu (B29) |
0 | 100 | 100 |
0,25 | 89,17 | 89,47 |
0,5 | 67,56 | 58,32 |
0,75 | 73,24 | 66,59 |
1 | 73,13 | 68,21 |
1,5 | 78,12 | 71,95 |
2 | 89,47 | 80,88 |
3 | 107,01 | 94,2 |
4 | 104,55 | 99,78 |
králíků obdrželo intravenózně uvedený inzulín v dávce 0,2 IU/kg. V průběhu následujících čtyř hodin byly v uvedených okamžicích stanovovány koncentrace krevní glukózy a byly vztahovány k počáteční hodnotě v čase 0. Průměrné hodnoty nevykazují žádné významné rozdíly biologické aktivity mezi lidským inzulínem a inzulínem Lys(B3),Glu(B29).
Příklad 7
Biologická aktivita inzulínů Lys (B3), Ile (B27) a Lys (B3), Ile (B28) po intravenózní aplikaci králíkovi
-11 CZ 295964 B6 králíků obdrželo intravenózně uvedený inzulin v dávce 0,2 IU/kg. V průběhu následujících čtyř hodin byly v uvedených okamžicích stanovovány koncentrace krevní glukózy a byly vztahovány k počáteční hodnotě v čase 0. Průměrné hodnoty nevykazují žádné významné rozdíly biologické aktivity mezi lidským inzulínem a inzulíny Lys (B3), Ile (B27) a Lys (B3), Ile (B28).
Čas [h] | Lidský inzulin | Inzulin Lys (B3), Ile (B27) | Inzulin Lys (B3), Ile (B28) |
0 | 100 | 100 | 100 |
0,33 | 67,8 | 62,6 | 63,3 |
0,66 | 54,9 | 60,6 | 55,8 |
1 | 55,2 | 66,8 | 59,3 |
1,5 | 63 | 79,2 | 66,7 |
2 | 77,8 | 90,9 | 81,6 |
3 | 91,5 | 96,3 | 97,2 |
4 | 99,5 | 96 | 101,6 |
Příklad 8
Farmakodynamika inzulínu Lys (B3), Glu (B29) a Lys (B3), Ile (B28) po subkutánní aplikaci do psího organizmu
Psů (po čtyřech pro každý inzulin) byla subkutánně podána dávka 0,3 IU/kg inzulínu. Koncentrace krevní glukózy byla kontinuální infuzí udržována na 3,7 až 4 mmol/1. V tabulce jsou uvedeny průměrné hodnoty infúzní rychlosti glukózy ± střední chyba průměru (SEM). Hodnoty jsou uváděny v intervalu 0 (okamžik aplikace) až 240 minut.
Průběh koncentrací glukózy u hladovějících psů po podání derivátů inzulínu s rychlým účinkem
Parametry profilu udávajícího rychlost infuze glukózy Dávka činila 1 x 0,3 IU/kg subkutánně v t=0, n=4
Preparát | Vzestupná fáze | tmax | Sestupná fáze | ||
Inflexní bod (min) | Směrnice v infl. bodě | (min) | Inflexní bod (min) | Směrnice v infl. bodě | |
H-inzulin Hoechst | 43 | 0,144 | 100 | 156 | -0,065 |
Inzulin Lys (B3), Glu (B29) | 33 | 0,227 | 80 | 127 | -0,091 |
Inzulin Lys (B3), Ile (B28) | 16 | 0,267 | 60 | 104 | -0,102 |
-12CZ 295964 B6
Průběh koncentrací glukózy u lačných psů po podání derivátů inzulínu s rychlým účinkem
Dávka činila 1 x 0,3 IU/kg subkutánně v t=0 (průměr ± SEM)
H-inzulin Hoechst | Inzulín Lys (B3), Glu(B29) | Inzulín Lys(B3), Ile(B29) | |||||||||||||||
rychlost influze | koncentrace krevní | rychlost infuze glukózy | koncentrace krevní glukózy | rychlost influze glukózy | koncentrace krevní glukózy | ||||||||||||
Čas | glukózy nig.min^kg·1 | Čas | glukózy mmol.r1 | Čas | mg.minlkg 1 | Čas | mg.min l.kg ' | ||||||||||
Čas | mmol.l | Čas | mmol.l 1 | ||||||||||||||
Min | průměr | SEM | Min | Min | průměr | Min | průměr | SEM | Min | průměr | SEM | Min | průměr | SEM | Min | průměr | SEM |
0 | 0,00 | 0,00 | 0 | 3,98 | 0,07 | 0 | 0,00 | 0,00 | 0 | 3,77 | 0,12 | 0 | 0,00 | 0,00 | 0 | 3,74 | 0,07 |
6 | 0,14 | 0,01 | 4 | 3,97 | 0,04 | 6 | 0,24 | 0,08 | 5 | 3,85 | 0,22 | 6 | 1,54 | 0,53 | 4 | 3,60 | 0,17 |
11 | 0,23 | 0,08 | 9 | 3,98 | 0,08 | 11 | 0,36 | 0,18 | 10 | 3,86 | 0,17 | 11 | 3,75 | 1,24 | 10 | 3,49 | 0,19 |
16 | 0,35 | 0,19 | 14 | 3,99 | 0,04 | 16 | 0,95 | 0,60 | 15 | 3,86 | 0,22 | 16 | 5,25 | 0,89 | 15 | 3,53 | 0,14 |
21 | 0,44 | 0,18 | 19 | 4,01 | 0,05 | 21 | 2,75 | 0,96 | 20 | 3,61 | 0,16 | 21 | 8,25 | 1,67 | 20 | 3,38 | 0,18 |
26 | 1,50 | 0,25 | 24 | 3,85 | 0,08 | 26 | 3,25 | 0,65 | 25 | 3,73 | 0,14 | 26 | 7,25 | 1,63 | 25 | 3,81 | 0,20 |
31 | 3,50 | 0,56 | 29 | 3,82 | 0,13 | 31 | 3,75 | 0,22 | 30 | 3,76 | 0,08 | 31 | 7,50 | 1,25 | 30 | 3,64 | 0,13 |
36 | 5,50 | 0,90 | 34 | 3,77 | 0,13 | 36 | 5,25 | 0,41 | 35 | 3,66 | 0,15 | 36 | 8,50 | 1,15 | 35 | 3,65 | 0,12 |
41 | 4,50 | 0,56 | 39 | 3,99 | 0,07 | 41 | 6,00 | 0,00 | 40 | 3,71 | 0,12 | 41 | 11,00 | 1,12 | 40 | 3,63 | 0,09 |
46 | 4,00 | 1,17 | 44 | 4,09 | 0,11 | 46 | 9,00 | 0,87 | 45 | 3,58 | 0,19 | 46 | 11,75 | 0,22 | 45 | 3,68 | 0,10 |
51 | 5,25 | 0,54 | 49 | 3,98 | 0,06 | 51 | 8,00 | 0,00 | 50 | 3,73 | 0,14 | 51 | 10,75 | 0,96 | 50 | 3,81 | 0,09 |
56 | 5,75 | 0,89 | 54 | 4,01 | 0,10 | 56 | 8,50 | 0,56 | 55 | 3,81 | 0,11 | 56 | 11,25 | 1,78 | 55 | 3,73 | 0,11 |
61 | 7,25 | 1,19 | 59 | 3,93 | 0,13 | 61 | 11,50 | 0,43 | 60 | 3,57 | 0,14 | 61 | 10,50 | 1,09 | 60 | 3,78 | 0,16 |
66 | 6,50 | 1,09 | 64 | 4,08 | 0,06 | 67 | 10,00 | 1,22 | 65 | 3,81 | 0,20 | 66 | 9,75 | 1,85 | 65 | 3,83 | 0,14 |
71 | 7,75 | 1,08 | 69 | 3,98 | 0,01 | 71 | 11,50 | 0,43 | 70 | 3,85 | 0,23 | 71 | 11,00 | 1,50 | 70 | 3,69 | 0,11 |
76 | 7,75 | 1,14 | 74 | 4,08 | 0,10 | 76 | 11,00 | 1,70 | 75 | 3,81 | 0,28 | 76 | 10,50 | 0,83 | 75 | 3,81 | 0,06 |
81 | 8,50 | 1,09 | 79 | 4,03 | 0,12 | 81 | 10,50 | 0,83 | 80 | 3,94 | 0,15 | 81 | 9,25 | 1,19 | 80 | 3,89 | 0,01 |
86 | 8,75 | 1,29 | 84 | 4,09 | 0,15 | 86 | 8,25 | 1,75 | 85 | 3,95 | 0,18 | 86 | 10,00 | 1,22 | 85 | 3,78 | 0,02 |
91 | 8,75 | 1,08 | 89 | 4,03 | 0,18 | 91 | 9,00 | 0,50 | 90 | 3,69 | 0,12 | 91 | 8,75 | 1,29 | 90 | 3,83 | 0,04 |
96 | 9,25 | 2,33 | 94 | 3,99 | 0,22 | 96 | 11,00 | 0,94 | 95 | 3,56 | 0,14 | 96 | 10,25 | 0,74 | 95 | 3,67 | 0,11 |
101 | 8,50 | 1,68 | 99 | 4,08 | 0,10 | 101 | 9,75 | 0,41 | 100 | 3,71 | 0,16 | 101 | 10,00 | 1,22 | 100 | 3,66 | 0,18 |
106 | 8,50 | 1,44 | 104 | 3,96 | 0,08 | 106 | 10,25 | 0,89 | 105 | 3,59 | 0,20 | 106 | 10,50 | 1,15 | 105 | 3,59 | 0,15 |
111 | 8,00 | 1,06 | 109 | 3,92 | 0,19 | 111 | 8,00 | 0,94 | 110 | 3,84 | 0,16 | 111 | 8,50 | 1,03 | 109 | 3,74 | 0,10 |
116 | 9,25 | 1,47 | 114 | 3,83 | 0,17 | 116 | 10,25 | 0,74 | 115 | 3,46 | 0,10 | 116 | 7,75 | 0,22 | 115 | 3,81 | 0,08 |
121 | 8,00 | 1,58 | 119 | 4,04 | 0,21 | 121 | 10,25 | 1,24 | 120 | 3,58 | 0,25 | 121 | 7,50 | 1,09 | 120 | 3,83 | 0,07 |
126 | 8,00 | 1,37 | 124 | 3,95 | 0,12 | 126 | 9,75 | 1,34 | 125 | 3,70 | 0,23 | 126 | 6,00 | 1,62 | 125 | 3,94 | 0,07 |
131 | 9,25 | 1,19 | 129 | 3,81 | 0,09 | 131 | 7,75 | 1,52 | 130 | 3,88 | 0,21 | 131 | 4,25 | 1,29 | 130 | 3,95 | 0,12 |
136 | 8,50 | 1,30 | 134 | 3,92 | 0,16 | 136 | 5,50 | 1,44 | 135 | 3,97 | 0,15 | 136 | 5,33 | 1J9 | 135 | 3,70 | 0,20 |
141 | 8,50 | 1,25 | 139 | 3,86 | 0,13 | 141 | 6,75 | 1,85 | 140 | 3,64 | 0,15 | 142 | 4,75 | 1,19 | 140 | 3,71 | 0,08 |
146 | 8,25 | 1,24 | 144 | 3,91 | 0,12 | 146 | 6,25 | 1,67 | 145 | 3,71 | 0,14 | 146 | 4,00 | 0,94 | 145 | 3,73 | 0,07 |
151 | 7,00 | 1,46 | 149 | 4,06 | 0,08 | 151 | 4,75 | 1,14 | 150 | 3,82 | 0,08 | 151 | 3,25 | 0,89 | 150 | 3,74 | 0,14 |
156 | 6,25 | 1,29 | 154 | 4,05 | 0,04 | 156 | 5,75 | 0,96 | 155 | 3,71 | 0,11 | 156 | 4,00 | 0,81 | 155 | 3,62 | 0,05 |
161 | 6,00 | 0,79 | 159 | 3,97 | 0,12 | 161 | 4,75 | 0,82 | 160 | 3,81 | 0,11 | 162 | 3,75 | 0,54 | 160 | 3,69 | 0,09 |
166 | 5,00 | 0,50 | 164 | 4,04 | 0,09 | 166 | 5,50 | 1,03 | 165 | 3,67 | 0,15 | 166 | 2,25 | 0,54 | 165 | 3,80 | 0,13 |
171 | 4,75 | 1,39 | 169 | 3,95 | 0,15 | 171 | 4,75 | 0,41 | 169 | 3,81 | 0,04 | 171 | 2,25 | 0,41 | 170 | 3,75 | 0,05 |
176 | 4,33 | 0,54 | 174 | 4,01 | 0,12 | 176 | 3,75 | 0,54 | 175 | 3,83 | 0,08 | 176 | 1,63 | 0,48 | 175 | 3,77 | 0,05 |
181 | 5,33 | 1,19 | 179 | 3,88 | 0,14 | 181 | 4,00 | 0,94 | 180 | 3,75 | 0,16 | 181 | 1,54 | 0,53 | 180 | 3,77 | 0,12 |
186 | 4,67 | 0,72 | 184 | 4,03 | 0,09 | 186 | 2,88 | 0,87 | 185 | 3,85 | 0,14 | 186 | 0,88 | 0,46 | 185 | 3,76 | 0,10 |
191 | 3,33 | 0,72 | 189 | 4,12 | 0,11 | 191 | 3,25 | 0,41 | 190 | 3,78 | 0,10 | 191 | 1,19 | 0,54 | 190 | 3,76 | 0,04 |
196 | 3,00 | 0,00 | 194 | 4,13 | 0,03 | 196 | 3,13 | 0,84 | 195 | 3,81 | 0,14 | 195 | 1,28 | 0,79 | 195 | 3,76 | 0,08 |
201 | 3,67 | 0,72 | 199 | 3,98 | 0,11 | 201 | 2,13 | 0,51 | 200 | 3,88 | 0,13 | 202 | 1,07 | 0,58 | 200 | 3,71 | 0,11 |
206 | 4,67 | 0,72 | 204 | 3,91 | 0,05 | 206 | 2,06 | 0,66 | 205 | 3,85 | 0,14 | 206 | 0,94 | 0,60 | 205 | 3,66 | 0,08 |
211 | 4,67 | 0,72 | 209 | 3,92 | 0,08 | 211 | 1,79 | 0,62 | 210 | 3,85 | 0,17 | 212 | 1,41 | 1,04 | 210 | 3,69 | 0,08 |
216 | 3,33 | 0,72 | 214 | 4,09 | 0,04 | 216 | 1,78 | 0,63 | 215 | 3,85 | 0,18 | 217 | 0,95 | 0,60 | 215 | 3,74 | 0,09 |
221 | 3,00 | 0,94 | 219 | 4,05 | 0,11 | 221 | 1,41 | 0,58 | 220 | 3,87 | 0,16 | 221 | 0,54 | 0,21 | 220 | 3,66 | 0,17 |
226 | 2,17 | 0,68 | 224 | 4,17 | 0,12 | 226 | 0,78 | 0,36 | 225 | 3,85 | 0,13 | 226 | 0,72 | 0,37 | 225 | 3,72 | 0,10 |
231 | 2,67 | 0,98 | 229 | 4,00 | 0,13 | 231 | 0,85 | 0,37 | 230 | 3,72 | 0,23 | 231 | 0,69 | 0,38 | 230 | 3,75 | 0,08 |
236 | 2,00 | 0,47 | 234 | 4,01 | 0,05 | 236 | 0,76 | 0,51 | 235 | 3,74 | 0,21 | 237 | 0,94 | 0,60 | 235 | 3,71 | 0,03 |
240 | 1,17 | 0,36 | 239 | 4,08 | 0,02 | 240 | 1,07 | 0,47 | 240 | 3,56 | 0,18 | 240 | 0,88 | 0,61 | 240 | 3,69 | 0,03 |
- 13CZ 295964 B6
Průběh koncentrací glukózy u hladovějících psů po podání derivátů inzulínu s rychlým účinkem
Dávka činila 1 x 0,3 IU/kg subkutánně v t=0 formát dat (průměr ± SEM)
5 p···.;
—..........................................................s
Minut
5,0
Minut
210 240
Lil
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 1:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 21 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 21 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 1
-14CZ 295964 B6
Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu 15 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 2:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 30 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 30 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 2
Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
25 30
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 3:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 30 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 30 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 3
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
25 30
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 4:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 30 aminokyselin
-15CZ 295964 B6 (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 30 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 4
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lle Lys Thr
25 30
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 5:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 30 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 30 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 5
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr lle Pro Lys Thr
25 30
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 6:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 97 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 97
-16CZ 295964 B6 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 6
Met | Ala | Thr | Thr | Ser | Thr | Gly | Asn | Ser | Ala Arg | Phe | Val | Lys | Gin | His |
1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
Leu | Cys | Gly | Ser | His | Leu | Val | Glu | Ala | Leu Tyr | Leu | Val | cys | Gly | Glu |
20 | 25 | 30 | ||||||||||||
Arg | Gly | Phe | Phe | Tyr | Thr | Pro | Glu | Thr | Arg Arg | Glu | Ala | Glu | Asp | Pro |
35 | 40 | 45 | ||||||||||||
Gin | Val | Gly | Gin | Val | Glu | Leu | Gly | Gly | Gly Pro | Gly | Ala | Gly | Ser | Leu |
50 | 55 | 60 | ||||||||||||
Gin | Pro | Leu | Ala | Leu | Glu | Gly | Ser | Leu | Gin Lys | Arg | Gly | Ile | Val | Glu |
65 | 70 | 75 | 80 | |||||||||||
Gin | Cys | Cys | Thr | Ser | Ile | Cys | Ser | Leu | Tyr Gin | Leu | Glu | Asn | Tyr | Cys |
90 95
Asn
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 7:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 97 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 97 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 7
Met 1 | Ala | Thr | Thr | Ser Thr Gly Asn 5 | Ser Ala Arg Phe Val 10 | Lys Gin 15 | His | ||||||||
Leu | Cys | Gly | Ser | His | Leu | Val | Glu | Ala | Leu | Tyr | Leu | Val | Cys | Gly | Glu |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Arg | Gly | Phe | Phe | Tyr | Thr | Ile | Lys | Thr | Arg | Arg | Glu | Ala | Glu | Asp | Pro |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Gin | Val | Gly | Gin | Val | Glu | Leu | Gly | Gly | Gly | Pro | Gly | Ala | Gly | Ser | Leu |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Gin | Pro | Leu | Ala | Leu | Glu | Gly | Ser | Leu | Gin | Lys | Arg | Gly | Ile | Val | Glu |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Gin | Cys | Cys | Thr | Ser | Ile | cys | Ser | Leu | Tyr | Gin | Leu | Glu | Asn | Tyr | cys |
85 | 90 | 95 |
Asn
- 17CZ 295964 B6
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 8:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 97 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 97 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 8
Met | Ala | Thr | Thr | Ser | Thr | Gly | Asn | Ser | Ala | Arg | Phe | Val | Lys | Gin | His |
1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
Leu | Cys | Gly | Ser | His | Leu | Val | Glu | Ala | Leu | Tyr | Leu | Val | Cys | Gly | Glu |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Arg | G1Y | Phe | Phe | Tyr | Ile | Pro | Lys | Thr | Arg | Arg | Glu | Ala | Glu | Asp | Pro |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Gin | Val | Gly | Gin | Val | Glu | Leu | Gly | Gly | Gly | Pro | Gly | Ala | Gly | Ser | Leu |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Gin | Pro | Leu | Ala | Leu | Glu | Gly | Ser | Leu | Gin | Lys | Arg | Glv | Ile | Val | G1 u |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Gin | Cys | Cys | Thr | Ser | Ile | Cys | Ser | Leu | Gin | Leu | G-i-U | Asn | Tyr | Cys | |
85 | 90 | 95 |
Asn
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 9:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 21 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 21 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 9
-18CZ 295964 B6
Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu 1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asp
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 10:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 30 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 30 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 10
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr
25 30
INFORMACE O SEKVENCI ID. Č. 11:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 97 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: protein (ix) CHARAKTERISTICKÉ RYSY:
(A) JMÉNO/KLÍČ: protein (B) UMÍSTĚNÍ: 1 až 97 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE ID.Č: 11
-19CZ 295964 B6
Met | Ala | Thr | Thr | Ser | Thr | Gly | Asn | Ser | Ala Arg | Phe | Val | Lys | Gin | His | |
1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
Leu | Cys | Gly | Ser | His | Leu | Val | Glu | Ala | Leu | Tyr | Leu | Val | Cys | Gly | Glu |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Arg | Gly | Phe | Phe | Tyr | Thr | Ile | Lys | Thr | Arg Arg | Glu | Ala | Glu | Asp | Pro | |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Gin | Val | Gly | Gin | Val | Glu | Leu | Gly Gly Gly | Pro | Gly Ala | Gly | Ser | Leu | |||
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Gin | Pro | Leu | A1& | Leu | Glu | Gly | Ser | Leu | Gin | Lys | Arg Gly | Ile | Val | Glu | |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Gin | Cys | Cys | Thr | Ser | Ile | Cys | Ser | Leu Tyr | Gin | Leu | Glu | Asn | Tyr | cys | |
85 | 90 | 95 |
Asp
Claims (52)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl obecného vzorce (A1 -A5)-Cys-Cys-A8~A9-A10-Cys-(A12~A19j-Cys-A21I,B1-VabB3-Gln-His-Leu-Cys-(B8^B18>Cys-(B20-B2S)-B27-B28-B29B30 kde (A1-A5) zvíře(A12-A19) jsou aminokyselinové zbytky v pozicích Al až A5 řetězce A lidského nebo čího inzulínu jsou aminokyselinové zbytky v pozicích A12 až A19 řetězce A lidského nebo zvířecího inzulínu
A21 je Asn, (B8-B18) jsou aminokyselinové zbytky v pozicích B8 až B18 řetězce B lidského nebo zvířecího inzulínu (B20-B26) jsou aminokyselinové zbytky v pozicích B20 až B26 řetězce B lidského nebo zvířecího inzulínu, A8, A9, A10 jsou aminokyselinové zbytky v pozicích A8, A9 a Al 0 řetězce A lidského nebo zvířecího inzulínu-20CZ 295964 B6B30 je OH nebo aminokyselinový zbytek v pozici B30 řetězce B lidského nebo zvířecího inzulínuB1 je zbytek aminokyseliny fenylalaninu (Phe) nebo vodíkový atom,B3 je zbytek přirozeně se vyskytující bazické aminokyselinyB27, B28 a B29 jsou aminokyselinové zbytky v pozici B27, B28 a B29 řetězce B lidského nebo zvířecího inzulínu nebo vždy jeden jiný přirozeně se vyskytující aminokyselinový zbytek, přičemž vždy alespoň jeden ze zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je nahrazen přirozeně se vyskytujícím aminokyselinovým zbytkem, který je vybrán ze skupiny tvořené neutrálními nebo kyselými aminokyselinami. - 2. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kdeA8 je alanin (Ala),A9 je serin (Ser),A10 je valin (Val) aB30 je alanin (Ala).
- 3. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kdeA8 je threonin (Thr),A9 je serin (Ser) aA10 je izoleucin (Ile).
- 4. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 3, kde B30 je alanin (Ala).
- 5. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 3, kde B30 je threonin (Thr).
- 6. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle alespoň jednoho z nároků 1 až5, kde aminokyselinový zbytek v pozici B1 řetězce B je zbytek aminokyseliny fenylalaninu (Phe).
- 7. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6, kde aminokyselinový zbytek v pozici B3 řetězce B je zbytek aminokyseliny histidinu (His), lysinu (Lys) nebo argininu (Arg).
- 8. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 7, kde aminokyselinový zbytek v pozici B3 řetězce B je zbytek aminokyseliny histidinu (His).
- 9. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 7, kde aminokyselinový zbytek v pozici B3 řetězce B je zbytek aminokyseliny argininu (Arg).
- 10. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 7, kde aminokyselinový zbytek v pozici B3 řetězce B je zbytek aminokyseliny lysinu (Lys).
- 11. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle alespoň jednoho z nároků 1 až10, kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je zbytek přirozeně se vyskytující aminokyseliny, která je vybrána ze skupiny tvořené izoleucinem (Ile), kyselinou asparagovou (Asp) a kyselinou glutamovou (Glu).
- 12. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle alespoň jednoho z nároku 1 až11, kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je zbytek přirozeně se vyskytující aminokyseliny, která je vybrána ze skupiny tvořené kyselými aminokyselinami.-21 CZ 295964 B6
- 13. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 12, kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je zbytkem kyseliny asparagové (Asp).
- 14. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 12, kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je zbytkem kyseliny glutamové (Glu).
- 15. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle alespoň jednoho z nároků 1 až 10, kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B přísluší přirozeně se vyskytující aminokyselině, která je vybrána ze skupiny tvořené neutrálními aminokyselinami.
- 16. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 15, kde alespoň jeden z aminokyselinových zbytků v pozicích B27, B28 a B29 řetězce B je zbytkem aminokyseliny izoleucinu (lle).
- 17. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 13, kde aminokyselinový zbytek v pozici B27 řetězce B je zbytek kyseliny asparagové (Asp).
- 18. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 13, kde aminokyselinový zbytek v pozici B28 řetězce B je zbytek kyseliny asparagové (Asp).
- 19. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 13, kde aminokyselinový zbytek v pozici B29 řetězce B je zbytek kyseliny asparagové (Asp).
- 20. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 14, kde aminokyselinový zbytek v pozici B27 řetězce B je zbytek kyseliny glutamové (Glu).
- 21. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 14, kde aminokyselinový zbytek v pozici B28 řetězce B je zbytek kyseliny glutamové (Glu).
- 22. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 14, kde aminokyselinový zbytek v pozici B29 řetězce B je zbytek kyseliny glutamové (Glu).
- 23. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 16, kde aminokyselinový zbytek v pozici B28 řetězce B je zbytek aminokyseliny izoleucinu (lle).
- 24. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 22, kde řetězec B má sekvenci (sekvence id.č.:3):Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala LeuTyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
- 25. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 15, kde aminokyselinový zbytek v pozici B27 řetězce B je zbytek aminokyseliny izoleucinu (lle).
- 26. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 25, kde řetězec B má sekvenci (sekvence id.č.: 5):Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala LeuTyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr lle Pro Lys Thr-22CZ 295964 B6
- 27. Derivát inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl podle nároku 25, kde řetězec B má sekvenci (sekvence id.č.: 4):Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala LeuTyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr
- 28. Způsob přípravy derivátu inzulínu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle alespoň jednoho z nároků laž27, vyznačující se tím, že zahrnuje konstrukci replikovatelného expresního vektoru, který obsahuje sekvenci DNA kódující prekurzor derivátu inzulínu, v němž je aminokyselinový zbytek v pozici Al řetězce A spojen s aminokyselinovým zbytkem B30 řetězce B peptidovým řetězcem podle vzorce IIΠ, kde R'n značí peptid s n aminokyselinovými zbytky a n je celé číslo z intervalu 0 až 34 a řetězec B je v pozici B1 prodloužen peptidovým řetězcem podle vzorce IIIMet-R2 m-(Arg)pΙΠ.kde R2 m je peptid s m aminokyselinovými zbytky a m je celé číslo z intervalu 0 až 40 a p je 0, 1 nebo 2 a dále zahrnuje expresi v hostitelských buňkách a uvolnění inzulínu zprekurzoru chemickým a/nebo enzymatickým způsobem.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že hostitelská buňka je buňka bakteriální.
- 30. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se t í m , že bakteriální buňka je E. coli.
- 31. Způsob podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že hostitelská buňka je kvasinka.
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že kvasinka je Sacharomyces cerevisiae.
- 33. Způsob podle libovolného z nároků 28 až 32 pro přípravu derivátu inzulínu podle nároku 24, vyznačující se tím, že prekurzor inzulínu má sekvenci (sekvence id. č.:6):Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala ArgPhe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys ArgGly ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn-23CZ 295964 B6
- 34. Způsob podle libovolného z nároků 28 až 32 pro přípravu derivátu inzulínu podle nároku 26, vyznačující se tím, že prekurzor inzulínu má sekvenci (sekvence id. č.:8):Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala ArgPhe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala LeuTyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr lle Pro Lys ThrArg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu GlyGly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu GlySer Leu Gin Lys ArgGíy lle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ue Cys Ser Leu Tyr GinLeu Glu Asn Tyr Cys Asn
- 35. Způsob podle libovolného z nároků 28 až 32 pro přípravu derivátu inzulínu podle nároku 27, vyznačující se t í m , že prekurzor inzulínu má sekvenci (sekvence id. č.:7):Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala ArgPhe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala LeuTyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lle Lys ThrArg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu GlyGíy Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu GlySer Leu Gin Lys ArgGly lle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lle Cys Ser Leu Tyr GinLeu Glu Asn Tyr Cys Asn
- 36. Prekurzor derivátu inzulínu podle nároku 33.
- 37. Prekurzor derivátu inzulínu podle nároku 34.
- 38. Prekurzor derivátu inzulínu podle nároku 3 5.
- 39. Sekvence DNA, která kóduje prekurzor derivátu inzulínu podle nároku 36.
- 40. Sekvence DNA, která kóduje prekurzor derivátu inzulínu podle nároku 37.
- 41. Sekvence DNA, která kóduje prekurzor derivátu inzulínu podle nároku 38.
- 42. Expresní vektor obsahující sekvenci DNA podle nároku 39.
- 43. Expresní vektor obsahující sekvenci DNA podle nároku 40.
- 44. Expresní vektor obsahující sekvenci DNA podle nároku 41.-24CZ 295964 B6
- 45. Hostitelská buňka transformovaná expresním vektorem podle kteréhokoliv z nároků 42 až 44.
- 46. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát inzulínu a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle alespoň jednoho z nároků 1 až 27.
- 47. Farmaceutický přípravek podle nároku 46, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát inzulínu a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl v rozpuštěné, amorfní nebo krystalické formě.
- 48. Farmaceutický přípravek podle nároku 47, vyzn ač u j ící se tí m , že dále obsahuje depotní pomocnou látku.
- 49. Farmaceutický přípravek podle nároku 48, vyznačující se tím, že depotní pomocná látka je protaminsulfát, přičemž derivát inzulínu a/nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl je přítomna společně s protaminsulfátem v kokrystalizované formě.
- 50. Roztok pro injekce, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 46 až 49 v rozpuštěné formě.
- 51. Použití derivátu inzulínu a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli podle alespoň jednoho z nároků 1 až 27 pro výrobu farmaceutického přípravku, který projevuje inzulínovou aktivitu s rychlým nástupem účinku.
- 52. Derivát inzulínu, kterým je Lys (B3), Glu (B29) humánní inzulín.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19726167A DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 1997-06-20 | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ193498A3 CZ193498A3 (cs) | 1999-11-17 |
CZ295964B6 true CZ295964B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=7833099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19981934A CZ295964B6 (cs) | 1997-06-20 | 1998-06-18 | Nové deriváty inzulinu s rychlým začátkem působení, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6221633B1 (cs) |
EP (1) | EP0885961B1 (cs) |
JP (1) | JP3676573B2 (cs) |
KR (1) | KR100546225B1 (cs) |
CN (1) | CN1195777C (cs) |
AR (1) | AR015899A1 (cs) |
AT (1) | ATE283919T1 (cs) |
AU (1) | AU740344C (cs) |
BR (1) | BRPI9803708B8 (cs) |
CA (1) | CA2235443C (cs) |
CY (1) | CY2005004I2 (cs) |
CZ (1) | CZ295964B6 (cs) |
DE (3) | DE19726167B4 (cs) |
DK (1) | DK0885961T3 (cs) |
ES (1) | ES2232900T3 (cs) |
FR (1) | FR05C0009I2 (cs) |
HK (1) | HK1016616A1 (cs) |
HU (1) | HU221176B1 (cs) |
ID (1) | ID20462A (cs) |
IL (1) | IL125006A (cs) |
LU (1) | LU91138I2 (cs) |
NL (1) | NL300170I2 (cs) |
NO (2) | NO321720B1 (cs) |
NZ (1) | NZ330700A (cs) |
PL (1) | PL196626B1 (cs) |
PT (1) | PT885961E (cs) |
RU (1) | RU2207874C9 (cs) |
SK (1) | SK285267B6 (cs) |
TR (1) | TR199801144A2 (cs) |
TW (1) | TW562806B (cs) |
UA (1) | UA65529C2 (cs) |
ZA (1) | ZA985363B (cs) |
Families Citing this family (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19947456A1 (de) * | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
US8623379B2 (en) | 2000-03-02 | 2014-01-07 | Emory University | Compositions and methods for generating an immune response |
AU2002252199B2 (en) | 2001-03-08 | 2008-01-03 | Emory University | MVA expressing modified HIV envelope, GAG, and POL genes |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
JP2005501861A (ja) * | 2001-08-22 | 2005-01-20 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 1,4−ベンゾチエピン1,1−ジオキシド誘導体と他の活性物質との組合わせ剤及びそれらの使用 |
CA2452044A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
KR100915108B1 (ko) | 2001-08-31 | 2009-09-03 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ppar-활성화제로서의 디아릴사이클로알킬 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US7399777B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
MXPA04003569A (es) * | 2001-10-19 | 2004-07-23 | Lilly Co Eli | Mezclas bifasicas de glp-1 e insulina. |
US20050250676A1 (en) * | 2001-11-19 | 2005-11-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production |
AU2002346491A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
US7078404B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7223796B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
DE60335797D1 (de) * | 2002-05-07 | 2011-03-03 | Novo Nordisk As | Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten |
US7049341B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10231370B4 (de) * | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
PL373329A1 (en) * | 2002-07-12 | 2005-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments |
US20040157922A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) * | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
DE10250297A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7193035B2 (en) * | 2002-10-29 | 2007-03-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation |
US20040138099A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US20040242583A1 (en) * | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
US7179941B2 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7196114B2 (en) * | 2003-02-17 | 2007-03-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7148246B2 (en) * | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7871607B2 (en) * | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US7501440B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
US20050054818A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-03-10 | Brader Mark Laurence | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
ES2328579T3 (es) * | 2003-07-25 | 2009-11-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Derivados de insulina de larga duracion y procedimientos asociados. |
US7094800B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
US7008957B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094794B2 (en) * | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) * | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
PT2275439E (pt) | 2003-08-05 | 2014-06-25 | Novo Nordisk As | Novos derivados de insulina |
US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
US7470706B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) * | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7402674B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
GT200500063A (es) | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
US8343914B2 (en) * | 2006-01-06 | 2013-01-01 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
US20090069216A1 (en) * | 2006-02-21 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof |
CN101443314B (zh) * | 2006-03-13 | 2014-04-09 | 杏林制药株式会社 | 作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类 |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
EP2074140B8 (en) | 2006-10-04 | 2015-10-28 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
DE102007002260A1 (de) | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
AU2008299903B2 (en) * | 2007-09-11 | 2013-08-29 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
KR101597841B1 (ko) | 2007-09-12 | 2016-02-26 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Gsk-3 억제제로서의 스피로시클릭 아미노퀴놀론 |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
DE102007054497B3 (de) * | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
ES2632504T3 (es) | 2007-11-20 | 2017-09-13 | Ambrx, Inc. | Polipéptidos de insulina modificados y sus usos |
NZ586589A (en) | 2008-01-09 | 2012-04-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile |
CA2711749A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
US8993516B2 (en) * | 2008-04-14 | 2015-03-31 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
NZ588857A (en) * | 2008-04-22 | 2012-07-27 | Univ Case Western Reserve | Isoform-specific insulin analogue for control blood sugar levels |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
US9200053B2 (en) | 2008-07-31 | 2015-12-01 | Case Western Reserve University | Insulin analogues containing penta-fluoro-Phenylalanine at position B24 |
KR20120129875A (ko) | 2008-07-31 | 2012-11-28 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 염소화 아미노산을 갖는 인슐린 유사체 |
DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
LT2349324T (lt) | 2008-10-17 | 2017-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulino ir glp-1 agonisto derinys |
DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
MX2011009414A (es) * | 2009-03-11 | 2011-10-19 | Kyorin Seiyaku Kk | 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
CA2766571A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-02-24 | Biocon Limited | A preparative non-linear gradient based chromatographic method and purified products thereof |
ES2636741T3 (es) | 2009-07-31 | 2017-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición de insulina de acción prolongada |
MA33467B1 (fr) | 2009-07-31 | 2012-07-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Promédicaments comprenant un conjugué insuline-lieur |
JP2013503135A (ja) | 2009-08-26 | 2013-01-31 | サノフイ | 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用 |
US8399407B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-03-19 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
EP2482823A2 (en) | 2009-10-02 | 2012-08-08 | Sanofi | Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases |
ES2534191T3 (es) | 2009-11-13 | 2015-04-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
PL2498801T3 (pl) | 2009-11-13 | 2018-08-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca desPro<sup>36</sup>eksendyno-4(1-39)-Lys6-NH2 i metioninę |
BR112012014025A2 (pt) | 2009-12-11 | 2017-01-31 | Univ Case Western Reserve | análogo de insulina, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira e método de tratar um paciente |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
WO2011161125A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives containing additional disulfide bonds |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
CA2808596C (en) | 2010-08-17 | 2020-12-15 | Ambrx, Inc. | Modified relaxin polypeptides and their uses |
HUE031181T2 (en) | 2010-08-30 | 2017-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
EP2665487A1 (en) | 2011-01-20 | 2013-11-27 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US20130011378A1 (en) | 2011-06-17 | 2013-01-10 | Tzung-Horng Yang | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
WO2013010048A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
US10995129B2 (en) * | 2011-07-13 | 2021-05-04 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
CN108079281A (zh) | 2011-08-29 | 2018-05-29 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
AU2013243946A1 (en) * | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of membrane proteins |
AR090843A1 (es) | 2012-05-09 | 2014-12-10 | Lilly Co Eli | Tratamiento para diabetes comorbida con enfermedad renal cronica |
WO2013173923A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Diamedica, Inc. | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
SI2854841T1 (sl) | 2012-06-04 | 2017-06-30 | Diamedica Inc. | Glikozilacijske izooblike humanega tkivnega kalikreina-1 |
JP6829928B2 (ja) | 2014-10-06 | 2021-02-17 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティCase Western Reserve University | 二相性単鎖インスリン類似体 |
US9950039B2 (en) | 2014-12-12 | 2018-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
CA3054962A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Rick PAULS | Dosage forms of tissue kallikrein 1 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
EP0083619A1 (en) | 1981-07-17 | 1983-07-20 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
JPH04502465A (ja) * | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
PT93057B (pt) * | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) * | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
DK0600372T3 (da) | 1992-12-02 | 1997-08-11 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer. |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
-
1997
- 1997-06-20 DE DE19726167A patent/DE19726167B4/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-15 DK DK98110889T patent/DK0885961T3/da active
- 1998-06-15 PT PT98110889T patent/PT885961E/pt unknown
- 1998-06-15 EP EP98110889A patent/EP0885961B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE59812316T patent/DE59812316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE200412000049 patent/DE122004000049I2/de active Active
- 1998-06-15 AT AT98110889T patent/ATE283919T1/de active
- 1998-06-15 ES ES98110889T patent/ES2232900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-17 NZ NZ330700A patent/NZ330700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-17 SK SK836-98A patent/SK285267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 US US09/099,307 patent/US6221633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-18 RU RU98112109/14A patent/RU2207874C9/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-18 CZ CZ19981934A patent/CZ295964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 UA UA98063193A patent/UA65529C2/uk unknown
- 1998-06-18 CA CA2235443A patent/CA2235443C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-18 HU HU9801368A patent/HU221176B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-18 AR ARP980102911A patent/AR015899A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-18 ID IDP980887A patent/ID20462A/id unknown
- 1998-06-18 TR TR1998/01144A patent/TR199801144A2/xx unknown
- 1998-06-19 IL IL125006A patent/IL125006A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 AU AU73064/98A patent/AU740344C/en not_active Expired
- 1998-06-19 KR KR1019980023037A patent/KR100546225B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 CN CNB981149502A patent/CN1195777C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 JP JP17237998A patent/JP3676573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 NO NO19982860A patent/NO321720B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 ZA ZA985363A patent/ZA985363B/xx unknown
- 1998-06-20 PL PL326936A patent/PL196626B1/pl unknown
- 1998-06-22 BR BRPI9803708A patent/BRPI9803708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 TW TW087109743A patent/TW562806B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-21 HK HK99101746A patent/HK1016616A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-27 NL NL300170C patent/NL300170I2/nl unknown
- 2005-02-02 LU LU91138C patent/LU91138I2/fr unknown
- 2005-03-21 FR FR05C0009C patent/FR05C0009I2/fr active Active
- 2005-03-28 CY CY200500004C patent/CY2005004I2/el unknown
-
2006
- 2006-10-26 NO NO2006014C patent/NO2006014I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ295964B6 (cs) | Nové deriváty inzulinu s rychlým začátkem působení, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
RU2524423C2 (ru) | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие | |
JP5325778B2 (ja) | アミド化されたグラルギンインスリン | |
RU2176646C2 (ru) | Инсулин и его производные с повышенной способностью связывать цинк | |
US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
TWI433681B (zh) | 具有極度延遲時間/作用型態之新穎胰島素衍生物(二) | |
US5268453A (en) | Tissue-selective insulin analogs | |
JP4402296B2 (ja) | 亜鉛結合性が増大された新規なインスリン同族体 | |
US7193035B2 (en) | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation | |
MXPA98004945A (en) | New insulin derivatives with rapid initiation of efe | |
CA2503670A1 (en) | Crystals of insulin analogues and method for the production thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180618 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190927 |