HU221176B1 - New insulin derivatives with rapid action - Google Patents

New insulin derivatives with rapid action Download PDF

Info

Publication number
HU221176B1
HU221176B1 HU9801368A HUP9801368A HU221176B1 HU 221176 B1 HU221176 B1 HU 221176B1 HU 9801368 A HU9801368 A HU 9801368A HU P9801368 A HUP9801368 A HU P9801368A HU 221176 B1 HU221176 B1 HU 221176B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
insulin
chain
amino acid
leu
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
HU9801368A
Other languages
English (en)
Inventor
Ertl Johann Dr
Geisen Karl Dr
Habermann Paul Dr
Seipke Gerhard Dr
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7833099&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221176(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of HU9801368D0 publication Critical patent/HU9801368D0/hu
Publication of HUP9801368A1 publication Critical patent/HUP9801368A1/hu
Publication of HUP9801368A3 publication Critical patent/HUP9801368A3/hu
Publication of HU221176B1 publication Critical patent/HU221176B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/80—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi
    • C12N15/81—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi for yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A jelen találmány olyan inzulinszármazékokkal foglalkozik, amelyekhumáninzulinnal összehasonlítva gyorsabb hatásbalépést mutatnak,foglalkozik továbbá eljárással ezek előállítására és alkalmazásáraelsősorban gyógyszerek készítéséhez cukorbetegség kezelésére. Ezekbenaz inzulinszármazékokban a B-lánc B3 helyén levő aszparagin (Asn) egytermészetben előforduló bázisos aminosavgyökkel van kicserélve, és aB-lánc B27, B28 vagy B29 helyein legalább egy aminosavgyök valamelymás, természetben előforduló semleges vagy savanyú aminosavgyökre vankicserélve. ŕ

Description

A jelen találmány olyan inzulinszármazékokkal foglalkozik, amelyek humáninzulinnal összehasonlítva gyorsított hatásbalépést mutatnak, foglalkozik továbbá eljárással ezek előállítására és alkalmazására elsősorban gyógyszerek készítésére diabetes mellitus, vagyis cukorbetegség kezeléséhez.
Világszerte mintegy 120 millió ember szenved diabetes mellitusban. Közöttük mintegy 12 millió az I. típusú cukorbeteg, akik számára az inzulin alkalmazása az eddig egyetlen lehetséges terápia. Az érintettek egész életükben, általában naponta többször inzulininjekcióra szorulnak. Noha a II. típusú cukorbaj - amelyben mintegy 100 millió ember szenved - alapjában nem igényel jelentős mennyiségű inzulint, az esetek többségében az inzulinra mégis mint előnyös vagy egyedüli lehetséges terápiás formára tekinthetünk.
A betegség növekvő időtartama nagyszámú betegnél alakít ki úgynevezett diabeteszes késői komplikációkat. Itt lényegében mikro- és makrovaszkuláris károsodásokról van szó, amelyek következménye fajtától és mértéktől függően veseelégtelenség, megvakulás, végtagok elvesztése, vagy a szív- és érrendszeri betegségek megnövekedett rizikója lehet.
Az okot elsősorban a krónikusan megemelkedett vérglükózszint szolgálhatja, mivel még az inzulinterápia gondos beállításával sem érhető el egy olyan normális vérglükózprofil, amely a fiziológiai szabályozásnak megfelelne [Ward J. D.: British Medical Bulletin 45, 111-126 (1989); Drury P. L. és munkatársai: British Medical Bulletin 45, 127-147 (1989); Kohner Ε. M.: British Medical Bulletin 45, 148-173 (1989)].
Az egészségeseknél az inzulinkiválasztás szorosan a glükózkoncentrációhoz igazodik. A magas glükózszint, amely az étkezések után lép fel, egy növelt inzulinfelszabadulással gyorsan kompenzálódik. Étien állapotban a plazmainzulinszint alapértékre süllyed le, amely ahhoz elegendő, hogy az inzulinra érzékeny szervek és szövetek folyamatos ellátását glükózzal biztosítsa. A terápia, az úgynevezett intenzifikált inzulinterápia optimalizálása ma elsősorban arra irányul, hogy a vérglükóz-koncentráció változásai, amelyek elsősorban a fentiek szerinti rendellenességek miatt következnek be, lehetőleg alacsony szinten legyenek [Bolli G. B.: Diabetes Rés. Clin. Pract. 6, S3-S16 (1989); Berger M.: Diabetes Rés. Clin. Pract. 6, S25-S32 (1989)]. Ez a diabétesz a késői károsodások fellépésének és előrehaladásának szignifikáns csökkenéséhez vezet [The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: N. Engl. J. Med. 329, 977-986 (1993)].
Az inzulinkiválasztás fiziológiájából levezethető, hogy egy javított, intenzifikált inzulinterápiához szubkutánpreparátumok alkalmazása mellett két inzulinkészítmény szükséges különböző farmakodinamikával. A vér glükóznövekedésének kompenzálásához étkezés után gyorsan inzulint kell odaáramoltatni, és ennek csak néhány óráig szabad hatni. Az alapellátáshoz - elsősorban éjszaka - olyan készítménynek kell rendelkezésre állni, amely hosszasan hat, nem rendelkezik határozott maximummal és csak nagyon lassan áramlik oda.
A humán- és állati inzulinokra alapuló készítmények csak korlátozottan elégítik ki egy intenzifikált inzulinterápia igényeit. A gyorsan ható inzulin (Altinzulin) szubkutánalkalmazás után csak lassan jut el a vérbe és a hatás helyére és túl hosszú hatásidőt mutat. A következmény az, hogy a posztprandiális glükózszint túl magas, és több órával az étkezés után a vércukor túl erősen lesüllyed [Kang S. és munkatársai: Diabetes Care 14, 142-148 (1991); Home P. J. és munkatársai: British Medical Bulletin 45, 92-110 (1989); Bolli G. B.: Diabetes Rés. Clin. Pract. 6, S3-S16 (1989)]. A rendelkezésre álló alapinzulin - elsősorban az NPH-inzulin - ezzel szemben túl rövid hatásidőt mutat és túl erős határozott maximummal bír.
Amellett a lehetőség mellett, hogy a hatásprofil a galenusi elvek szerint befolyásolható kínálkozik ma egy alternatíva: géntechnika segítségével olyan inzulinszármazékokat készíteni, amelyek meghatározott tulajdonságokat, például hatásbalépést és hatástartamot kizárólag szerkezeti tulajdonságokkal érnek el. Megfelelő inzulinszármazékok alkalmazásával ennélfogva lényegesen jobb, a vérglükóznak a természetes körülményekhez szorosabban hasonló beállítását lehet elérni.
Gyorsított hatásbalépéssel bíró inzulinszármazékokat írnak le az EP 0 214 826, EP 0 375 437 és EP 0 678 522 szabadalmi iratokban. Az EP 0 214 826 szabadalmi irat utal többek között a B27 és B28 helyettesítésére, ám nem a B3 helyettesítésű vegyületekben. Az EP 0 678 522 szabadalmi irat leír inzulinszármazékokat, amelyek a B29 helyen különböző aminosavakat, előnyösen prolint mutatnak, de glutaminsavat nem. Az EP 0 375 437 szabadalmi irat inzulinszármazékokat foglal magában lizinnel vagy argininnel a B28-ban, amelyek kívánt esetben még a B3-ban és/vagy az A21-ben is módosítva lehetnek.
Az EP 0 419 504 szabadalmi iratban olyan inzulinszármazék tűnik fel, amely a kémiai módosítások ellen védve van, mivel az aszparagin a B3-ban, és legalább egy további aminosav az A5, A15, A18 vagy A21 helyeken meg van változtatva. A B27, B28 vagy B29 helyek módosításainak kombinációit azonban még nem írták le. Olyan utalást, hogy ezek a vegyületek megváltozott farmakodinamikával bírnának egy gyorsabb hatásbalépés következtében, még nem adtak meg.
A WO 92/00321 PCT közzétételi iratban olyan inzulinszármazékokat írnak le, amelyeknél legalább egy aminosav a B1-B6 helyeken lizinre vagy argininre van kicserélve. Az ilyenfajta inzulinok a WO 92/00321 PCT közzétételi irat szerint megnyújtott hatást mutatnak. Kombinációkat azonban a B27, 28, 29 helyek módosításaival nem hoztak nyilvánosságra.
A jelen találmány feladata olyan inzulinszármazékokat rendelkezésre bocsátani, amelyek alkalmazás után, elsősorban szubkután alkalmazás után, a humáninzulinnal összehasonlítva gyorsított hatásbalépést mutatnak.
Az inzulinszármazékok a természetben előforduló inzulinok, nevezetesen a humáninzulin (lásd SEQ ID NO. 1 =a humáninzulin A-lánca; lásd SEQ ID NO. 2=a
HU 221 176 Β1 humáninzulin B-lánca; Szekvencialista) vagy állati inzulinok származékai, amelyek legalább egy természetben meglévő aminosavgyök helyettesítésével és/vagy legalább egy aminosavgyök és/vagy szerves gyök hozzáadásával különböznek a megfelelő, egyébként a természetben előfordulóval azonos inzulintól.
A jelen találmány egy további feladata: eljárás kidolgozása a megnevezett tulajdonságú inzulinszármazékok előállításához, továbbá a megfelelő köztesvegyületek, valamint ezek előtermékeinek előállításához.
A feladatot olyan inzulinszármazékokkal vagy fiziológiásán elfogadható sóikkal oldjuk meg, amelyekben a B-lánc B3 helyében az aszparagin egy természetben előforduló bázisos aminosavgyökkel van kicserélve, és a
B-lánc a B27, B28 vagy B29 helyeiben legalább egy aminosav egy másik, természetben előforduló aminosavra van kicserélve, miközben adott esetben a B-lánc B1 helyében a fenil-alanin-gyök (Phe) hiányozhat.
Az inzulinszármazékot vagy fiziológiailag elfogad10 ható sóját az I általános képlettel lehet jellemezni.
S---S
I \ (Al -A5)-Cys-Cys-A8-A9-Al O-Cys-(A12-A19)-Cys-A21 s-s s-s
Bl-Val-B3-Glu-His-Leu-Cys-(B8-B18)-Cys-(B20-B26)-B27-B28-B29-B30
A jelen találmány előnyös kiviteli formái:
egy inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc B1 helyén az aminosavgyök fenil-alanin-gyök, vagy egy inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc B3 helyén az aminosavgyök hisztidin- (His), lizin- (Lys) vagy arginin- (Arg) gyök.
A jelen találmány további előnyös kiviteli formái: egy inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc B27, B28 és B29 helyein legalább egy aminosavgyök egy természetben előforduló aminosavgyök, az izoleucinból (lle), aszparaginsavból (Asp) és glutaminsavból (Glu) álló csoportból van kiválasztva, vagy a B-lánc B27 és B28 helyein legalább egy aminosavgyök egy természetben előforduló aminosavgyökkel van helyettesítve, amely a semleges aminosavak csoportjából van kiválasztva, vagy különösen előnyösen, hogy a B-lánc B27, B28 és B29 helyein legalább egy aminosavgyök izoleucingyök (lle), vagy egy inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amely az (I) általános képletnek felel meg, amelyben a B-lánc B27, B28 és B29 helyein legalább egy aminosavgyök egy természetben előforduló aminosavgyök, amely a savanyú aminosavak csoportjából van kiválasztva, vagy a B-lánc B27, B28 és B29 helyein legalább egy aminosavgyök aszparaginsavgyök (Asp), továbbá előnyösen a B-lánc B27 vagy B28 helyein az aminosavgyök aszparaginsavgyök (Asp), vagy a B-lánc B27, B28 és B29 helyein legalább egy aminosavgyök glutaminsavgyök (Glu).
A jelen találmány előnyös kiviteli formája olyan inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc B29 helyén az aminosavgyök aszparaginsavgyök (Asp).
További előnyös kiviteli formák:
egy olyan inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc B27 helyén az aminosavgyök glutaminsavgyök (Glu), egy olyan inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc B28 helyén az aminosavgyök glutaminsavgyök (Glu), vagy egy olyan inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc B29 helyén az aminosavgyök glutaminsavgyök (Glu).
Különösen előnyös egy olyan inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc a Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr szekvenciát (SEQID NO. 3) mutatja, továbbá egy olyan inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc a
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr lle Pro Lys Thr szekvenciát (SEQ ID NO. 5) mutatja, vagy egy olyan inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben a B-lánc a
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lle Lys Thr szekvenciát (SEQ ID NO. 4) mutatja.
Különösen előnyös egy olyan inzulinszármazék is, vagy fiziológiailag elfogadható sói, amelyben az A-lánc Gly lle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu
Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asp (SEQ ID NO. 9), és a B-lánc
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu Tyr
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lle Lys Thr (SEQ IDNO. 10) szekvenciát mutat.
HU 221 176 Β1
Az (I) általános képletű inzulinszármazékok előnyösen géntechnológiai úton állíthatók elő.
A találmány szerinti egy (I) általános képletű inzulinszármazék vagy fiziológiailag elfogadható sói előállítása azzal jellemezhető, hogy egy replikálható kifejezővektort alkotunk meg; ez olyan DNS-szekvenciát tartalmaz, amely annak az inzulinszármazéknak az elővegyületét kódolja, amely elővegyületben az aminosavgyök az A-lánc Al helyén a B-lánc B30 aminosav helyével egy (II) általános képletű
-R*n-Arg- (II) peptidláncon át össze van kötve, ahol a képletben R'n jelentése egy peptidlánc n aminosavgyökkel, és n jelentése egy egész szám 0 és 34 között, és a B-lánc a B1 helyen egy (III) általános képletű
Met-R2m-(Arg)p (III) peptidlánccal van meghosszabbítva, ahol a képletben R2m jelentése egy peptidlánc m aminosavgyökkel, m jelentése egész szám 0 és 40 között, előnyösen 0 és 9 között, és p jelentése 0,1 vagy 2, ahol p=0 esetében az R2m peptidlánc Lys-sel végződik; az eljárás magában foglalja továbbá a kifejezést valamely gazdasejtben, majd az inzulinszármazék felszabadítását elővegyületéből kémiai és/vagy enzimes eljárásokkal.
A találmány szerinti inzulinszármazék teljes biológiai aktivitással bír. Ezt nyulaknak adott intravénás alkalmazással és az erre bekövetkező vérglükózcsökkenéssel mutatjuk ki (5. és 6. példa).
A gyorsabb hatásbalépést a szubkután alkalmazás után az euglikémiás-rögzítőtechnikával (ClampTechnik) mutatjuk ki éhező kutyákon (7. példa). Ehhez 0,3 IE/kg-ot adunk be (IE=nemzetközi egység). A referenciakészítmény a humáninzulin. A rögzítőtechnikánál az inzulininjekció után rövid időközökben a vérglükózértéket mérjük és pontosan annyi glükózt adunk be infúzióval, hogy a csökkenést kompenzáljuk. Ez azzal az előnnyel jár, hogy az állatoknál ellenszabályozás nem lép fel, mint ahogyan ez az inzulin adása után a vérglükóz erős csökkenésénél megtörténik. Az infúzióban beadott glükóz mennyisége és időbeli lefutása jellemzi az inzulinok hatását. A Lys (B3), Glu (B29) inzulin (SEQ ID NO. 3) és a Lys (B3), Ile (B28) inzulin (SEQ ID NO. 4) jelentősen gyorsabb hatásbalépést mutatnak, mint a humáninzulin. A maximális hatás (glükóz-infúzióssebesség) humáninzulinnal 100 perc alatt érhető el, Lys (B3), Glu (B29) inzulinnal (SEQ ID NO. 3) viszont 80 perc alatt, és Lys (B3), Ile (B28) inzulinnal (SEQ ID NO. 4) már 60 perc alatt. Ebből lehetséges az az analógia, hogy amikor röviddel étkezés előtt injektáljuk, ezek a vérglükóz posztprandiális növekedését jobban kompenzálják, mint a humáninzulin.
A leírt inzulinszármazékok ajánlhatók mind az I. típusú, mind a II. típusú diabetes mellitus kezeléséhez, előnyösen egy alapinzulinnal együtt.
A jelen találmány tehát (I) általános képletű inzulinszármazékok és/vagy fiziológiailag összeférhető sóik alkalmazására is vonatkozik egy gyógyászati készítmény előállításához, amely gyors hatásbalépésű inzulinszármazékot tartalmaz.
Fiziológiailag jelentéktelen és az inzulinszármazékkal összeférhető hordozóközegként ajánlható egy steril vizes oldat, amely megfelelő módon, például glicerinnel, konyhasóval vagy glükózzal a vérhez izotóniássá tehető, és amely emellett még egy szokásos konzerválószert, például fenolt, m-krezolt vagy p-hidroxi-benzoesav-észtert tartalmaz. A hordozóközeg tartalmazhat még valamely pufferanyagot, például nátrium-acetátot, nátrium-citrátot, nátrium-foszfátot. A pH-érték beállításához alkalmazhatunk hígított savakat (általában HCl-t), illetve lúgokat (általában NaOH-t). A készítmény tartalmazhat továbbá cinkionokat is.
Az inzulinszármazékot lehet a gyógyászati készítményben fiziológiailag elfogadható sói mint alkáli vagy ammóniumsói formájában felhasználni. Egy vagy több (I) általános képletű inzulinszármazék tetszés szerinti része vagy egy (I) általános képletű inzulinszármazék egymástól függetlenül keverékben lehet további inzulinszármazékokkal oldott, amorf és/vagy kristályos formában.
Némelykor előnyös, ha a találmány szerinti készítményhez megfelelő stabilizátorok megfelelő mennyiségét adjuk, amely stabilizátorok megakadályozzák a fehérje kicsapódását a különböző anyagokkal való érintkezésben fellépő termikus-mechanikus terhelésnél. Ilyen stabilizátorok ismertek például az EP-A-18609, DE-A 32 40 177 számú szabadalmi iratokból vagy a WO-83/00288 számú szabadalmi közzétételi iratból.
A jelen találmány vonatkozik továbbá gyógyászati készítményekre, amelyeket az jellemez, hogy legalább egy (I) általános képletű inzulinszármazékot és/vagy fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák előnyösen oldott, amorf és/vagy kristályos formában.
A találmány szerinti inzulinszármazékokat gyors hatásbalépés jellemzi. A gyakorlati inzulinterápiában az adott körülmények között úgy szokásos, hogy a gyakran ható inzulint olyan készítményekkel keverik össze, amely retard segédanyagot tartalmaz (például NPH-inzulin). Ez összetétele szerint mindig olyan készítményeket eredményez, amelyeknek hatásprofilja az összeépült egyedi profiloknak felel meg, amennyiben az egyedi komponensek a keverékben stabilak és egymást kölcsönösen nem befolyásolják. Egy inzulinszármazék keverésénél humán NPH-inzulinnal azonban várható, hogy különösen a hosszabban tartó tárolásnál csere lép fel az oldott származék és a kristályos NPHszármazék között. Ezáltal mind a retardinzulinok, mind az oldott, gyorsan ható inzulinok farmakodinamikája előre látható módon megváltozhat. Azért, hogy ezt elkerüljük, ésszerű, ha a gyorsan ható származékot a retard segédanyag - például az NPH-inzulin - felhasználásakor készítjük el. Az inzulinszármazékoknak a retard formáit azután tetszés szerint keverhetjük az oldott, gyorsan ható formával anélkül, hogy az egyik vagy másik formának az összetétele a tárolás során cserélődne.
Bár a találmány lényegében gyorsan ható inzulinszármazékokra vonatkozik, ez magában foglalja azonban az előzőek alapján azt a lehetőséget is, hogy az ilyen származékokat a keverhetőség céljából retard formában állítsuk elő, ahol a retard segédanyag előnyösen
HU 221 176 Β1 protamin-szulfát, és az inzulinszármazék és/vagy fiziológiailag elfogadható sói a protamin-szulfáttal egy együttkristályosításnak vannak alávetve.
A jelen találmány foglalkozik továbbá injektálható oldatokkal, amelyek az előzőekben leírt gyógyászati készítményeket oldott formában tartalmazzák.
Kiviteli példák
1. példa
A Lys (B3)-proinzulin megalkotása mint kiindulás a 2-4. példáknak megfelelő találmány szerinti plazmidokhoz
Az 5,358,857 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban leírják a pINT 90d vektort és a Tir és Insu 11 PCR-primereket. Ezek a komponensek kiindulási anyagként szolgálnak a pINT 125d plazmid megalkotásához, amely a kívánt Lys(B3)-proinzulint kódolja.
Ezeken kívül szintetizáljuk az Insu 35 prímért az
5’-TTT GTG AAG CAG CAC CTG-3’ szekvenciával és az Insu 36 prímért az
5’-CAG GTG CTG CTT CAC AAA-3’ szekvenciával.
PCR-reakciót hajtunk végre a Tir és Insu 36 primerekkel és egy második reakciót hajtunk végre Insu 11 és Insu 35 primerekkel. Templátként a pINT 90d DNS szolgál ehhez.
Mindkét PCR-reakció termékei részlegesen komplementerek, úgyhogy ezek, amikor egy harmadik PCRreakcióban a Tir és Insu 11 primerekkel lesznek egyesítve, olyan fragmentumot eredményeznek, amely egy proinzulinvaridust kódol, ahol a B-lánc 3. helye lizint tartalmaz. Ezt a PCR-fragmentumot tisztítás céljából etanollal kicsapjuk, szárítjuk, majd a gyártó utasításai szerint, Nco 1 és Sál 1 restrikciós enzimekkel emésztjük. A reakciókeveréket gélelektroforézissel elválasztjuk és a kívánt Nco 1/Sal 1 fragmentumot izoláljuk.
Az idézett bejelentésben a pINT 91 d plazmidot írják le, amely egy miniproinzulint kódol. Kihasítjuk a miniproinzulint kódoló szekvenciát Nco 1 és Sál 1 segítségével és izoláljuk a maradék plazmid-DNS-t, így ezt a maradék plazmid-DNS-t az előállított Nco 1/Sal 1 PCRfragmentummal T4-ligáz-reakcióban a pINT 125d plazmiddá alakítjuk. Ezt ezután E. coli KI 2-be transzformáljuk, ott szaporítjuk és újra izoláljuk. A plazmid szerkezetének izolálása után DNS-szekvenciaelemzéssel és restrikciós elemzéssel a pINT 125d DNS templát DNSként szolgál további mutációk bevezetéséhez ezekbe a proinzulinvariánsokba.
2. példa
A Lys (B3), Glu (B29) proinzulin megalkotása A mutein előállításához szintetizáljuk a 329a prímért
5’-TTC TAC ACA CCC GAG ACC CGC GGC ATC G-3’ szekvenciával, és a 329b prímért
5’-GGC GCG GGT CTC GGG TGT GTA GAA GAA GC-3’ szekvenciával.
Templátként a pINT 125d és pINT 91 d plazmidok szolgálnak.
A 329a prímért az Insu 11 primerrel a pINT 91d templáton és a 329b prímért a Tir-rel (lásd a fenti példát) a pINT 125d templáton PCR-reakcióban reagáltatjuk. Mivel mindkét PCR-termék részlegesen komplementer, ezeket közvetlen PCR-reakcióban lehet egyesíteni és a Tir és Insu 11 primerekkel újrareagáltatni. Ezzel olyan DNS-fragmentum jön létre, amely a kívánt muteint kódolja. Ezt a fragmentumot Nco 1 és Sál 1 restrikciós enzimekkel kettős a pINT 91d maradék plazmid-DNS-be T4-ligáz-reakcióban beiktatjuk.
Ez a pINT 329 plazmidot eredményezi, amelyet E. coli K12-ben történő sokszorozás után a kívánt szerkezetre vonatkozó restrikciós- és DNS-szekvenciaelemzés segítségével igazolunk.
A plazmidból kódolt proinzulinszármazékot a két aminosavcsere és egy C-vegyülettag - amely arginin aminosavakból áll - jellemzi.
3. példa
Lys (B3)-, He (B27)-proinzulin megalkotása
A konstrukció előállítása az előző példa szerint megy végbe az alábbi primerpárokkal:
KB3 JB 27A
5’-TTC TAC ATC CCC AAG ACC CGC CG-3’ és
Insu 11, valamint KB3 J 27B
5’-CTT GGG GAT GTA GAA GAA GCC TCG-3’ és
Tir.
Templátként mindkét PCR-reakcióban a pINT 125d plazmid-DNS szolgál. Mindkét reakció PCR-termékét egy harmadik reakcióban - mint ahogyan az 1. példában leírjuk - egyesítjük és a terméket a példának megfelelően klónozzuk.
így jön létre a pINT 332 plazmid.
4. példa
Lys (B3)-, Ile (B28)-proinzulin megalkotása
A konstrukció előállítása a 3. példa szerint megy végbe az alábbi primerpárokkal.
KB3 JB 28A
5’-TAC ACA ATC AAG ACC CGC CGG GAG-3’ és
Insu 1, valamint KB J B28B
5’-GGT CTT GAT TGT GTA GAA GAA GCC TCG-3’ és
Tir.
így jön létre a pINT 333 plazmid.
Megalkotott inzulinvariánsok kifejezése.
A pINT 329, 332 és 333 plazmidokat minden példában E. coli KI2 W3110-ba transzformáljuk. A mindenkori variánst kódoló plazmidokat tartalmazó rekombináns baktériumokat ezután az 5,227,293 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 4. példája szerint fermentáljuk, és így a kívánt nyersanyagot termeljük a mindenkori inzulinvariáns készítésekor.
HU 221 176 Β1
5. példa
Lys (B3)-, Ile (B28)-, Asp (A21)-proinzulin megalkotása
A konstrukció létrehozása a 3. példa szerint történik. A pINT 125d helyett azonban templátként a PCRreakcióhoz a pINT 333 plazmid-DNS szolgál, amelyet a 4. példában állítottunk elő. Az alábbi primerpár nyer alkalmazást:
P-pint 365 5’_TTTTTTGTCGACTATTAGTCGGAGTAGTTCTACCAGCTG-3’ és
Tir.
így jön létre a pINT 365 plazmid.
6. példa
Lys (B3)-, Glu (B29)-inzulin biológiai aktivitása nyulakba történő inzulinbeadás után
Idő (h) Humáninzulin Lys (B3)-, Glu (B29)-inzuiin
0 100 100
0,25 89,17 89,47
0,50 67,56 58,32
0,75 73,24 66,59
1 73,13 68,21
L5 78,12 71,95
2 89,47 80,88
3 107,01 94,20
4 104,55 99,78
Nyolc nyúl kapja intravénásán a nevezett inzulinokat (0,2 IE/kg). A következő négy óra lefutása során a vérglükóz-koncentrációt meghatározzuk és a 0. kiindulási időpont kiindulási értékének százalékában számoljuk ki. A középértékek nem mutatják a biológiai aktivitás szignifikáns különbözőségét a humáninzulin és a Lys (B3)-, Glu (B29)-inzulin között.
7. példa
A Lys (B3)-, Ile (B27)- és Lys (B3)-, Ile (B28)inzulin biológiai aktivitása intravénás beadás után nyulaknak
Hat nyúl kapja intravénásán a nevezett inzulinokat (0,2 IE/kg). A következő négy óra lefutása során a vérglükóz-koncentrációt meghatározzuk és a 0. kiindulási időpont kiindulási értékének százalékában számoljuk ki. A középértékek nem mutatják a biológiai aktivi10 tás szignifikáns különbözőségét a humáninzulin és a Lys (B3)-, Ile (B27)- és Lys (B3)-, Ile (B28)-inzulin között.
Idő (h) H-inzulin Lys (B3)-, Ile (B27)-inzulin Lys (B3)-, Ile (B28)-inzulin
0 100 100 100
0,33 67,8 62,6 63,3
0,66 54,9 60,6 55,8
1 55,2 66,8 59,3
1,5 63 79,2 66,7
2 77,8 90,9 81,6
3 91,5 96,3 97,2
4 99,5 96 101,6
8. példa
A Lys (B3)-, Glu (B29)-inzulin és a Lys (B3)-, Ile (B28)-inzulin farmakodinamikája szubkután alkalmazás után kutyákon
Minden esetben négy kutya kapja a nevezett inzulin szubkutáninjekcióját (0,3 IE/kg). A vérglükózt a glükóz folyamatos infúziója során 3,7 és 4 mmol/1 értéken tartjuk. Bemutatjuk a közepes glükóz-infuzióssebesség-±standardeltérés-értékeket az injekció kiindulási időpontjától (t=0) 240 percen át. Az eredményeket az ezután következő táblázatok és az 1. ábra szem40 lélteti.
GLÜKÓZRÖGZÍTÉS ÉHEZŐ KUTYÁKNÁL NORMÁL ÉS GYORSAN HATÓ INZULINSZÁRMAZÉKOKKAL A glükóz infuziósprofil jellemzői Dózis: 1 χθ,3 IU/kg se. t0-nál (n=4)
Készítmény Növekményfázis tmax (min) Csökkenésfázis
fordulópont (min) a fordulópontok meredeksége fordulópont (min) a fordulópontok meredeksége
H-inzulin Hoechst 43 0,144 100 156 -0,065
Lys (B3)-, Glu (B29)-inzulin 33 0,227 80 127 -0,091
Lys (B3)-, Ile (B28)-inzulin 16 0,267 60 104 -0,102
HU 221 176 Β1
GLÜKÓZRÖGZÍTÉS ÉHEZŐ KUTYÁKNÁL NORMÁL ÉS GYORSAN HATÓ INZULINSZÁRMAZÉKOKKAL Dózis: 1 χ 0,3 IU/kg se. ίθ-nál (átlag ± standard eltérés, SE, n=4)
H-inzulin Hoechst Lys (B3)-, Glu (B29)-inzulin Lys (B3)-, Ile (B28)-inzulin
glükóz- infúzióssebesseg vérglükóz glükóz- infüzióssebesseg vérglükóz glükóz- infüzióssebesseg vérglükóz
idő mg*min-1 * kg’1 idő mmol/1 idő mg*min * kg-1 idő mmol/1 idő mg*mnrl* kg-1 idő mmol/1
min átlag SE min átlag SE min átlag SE min átlag SE min átlag SE min átlag SE
0 0,00 0,00 0 3,98 0,07 0 0,00 0,00 0 3,77 0,12 0 0,00 0,00 0 3,74 0,07
6 0,14 0,01 4 3,97 0,04 6 0,24 0,08 5 3,85 0,22 6 1,54 0,53 4 3,60 0,17
11 0,23 0,08 9 3,98 0,08 11 0,36 0,18 10 3,86 0,17 11 3,75 1,24 10 3,49 0,19
16 0,35 0,19 14 3,99 0,04 16 0,95 0,60 15 3,86 0,22 16 5,25 0,89 15 3,53 0,14
21 0,44 0,18 19 4,01 0,05 21 2,75 0,96 20 3,61 0,16 21 8,25 1,67 20 3,38 0,18
26 1,50 0,25 24 3,85 0,08 26 3,25 0,65 25 3,73 0,14 26 7,25 1,63 25 3,81 0,20
31 3,50 0,56 29 3,82 0,13 31 3,75 0,22 30 3,76 0,08 31 7,50 1,25 30 3,64 0,13
36 5,50 0,90 34 3,77 0,13 36 5,25 0,41 35 3,66 0,15 36 8,50 1,15 35 3,65 0,12
41 4,50 0,56 39 3,99 0,07 41 6,00 0,00 40 3,71 0,12 41 11,00 1,12 40 3,63 0,09
46 4,00 1,17 44 4,09 0,11 46 9,00 0,87 45 3,58 0,19 46 11,75 0,22 45 3,68 0,10
51 5,25 0,54 49 3,98 0,06 51 8,00 0,00 50 3,73 0,14 51 10,75 0,96 50 3,81 0,09
56 5,75 0,89 54 4,01 0,10 56 8,50 0,56 55 3,81 0,11 56 11,25 1,78 55 3,73 0,11
61 7,25 1,19 59 3,93 0,13 61 11,50 0,43 60 3,57 0,14 61 10,50 1,09 60 3,78 0,16
66 6,50 1,09 64 4,08 0,06 67 10,00 1,22 65 3,81 0,20 66 9,75 1,85 65 3,83 0,14
71 7,75 1,08 69 3,98 0,01 71 11,50 0,43 70 3,85 0,23 71 11,00 1,50 70 3,69 0,11
76 7,75 1,14 74 4,08 0,10 76 11,00 1,70 75 3,81 0,28 76 10,50 0,83 75 3,81 0,06
81 8,50 1,09 79 4,03 0,12 81 10,50 0,83 80 3,94 0,15 81 9,25 1,19 80 3,89 0,01
86 8,75 1,29 84 4,09 0,15 86 8,25 1,75 85 3,95 0,18 86 10,00 1,22 85 3,78 0,02
91 8,75 1,08 89 4,03 0,18 91 9,00 0,50 90 3,69 0,12 91 8,75 1,29 90 3,83 0,04
96 9,25 2,33 94 3,99 0,22 96 11,00 0,94 95 3,56 0,14 96 10,25 0,74 95 3,67 o,n
101 8,50 1,68 99 4,08 0,10 101 9,75 0,41 100 3,71 0,16 101 10,00 1,22 100 3,66 0,18
106 8,50 1,44 104 3,96 0,08 106 10,25 0,89 105 3,59 0,20 106 10,50 1,15 105 3,59 0,15
111 8,00 1,06 109 3,92 0,19 111 8,00 0,94 110 3,84 0,16 111 8,50 1,03 110 3,74 0,10
116 9,25 1,47 114 3,83 0,17 116 10,25 0,74 115 3,46 0,10 116 7,75 0,22 115 3,81 0,08
121 8,00 1,58 119 4,04 0,21 121 10,25 1,24 120 3,58 0,25 121 7,50 1,09 120 3,83 0,07
126 8,00 1,37 124 3,95 0,12 126 9,75 1,34 125 3,70 0,23 126 6,00 1,62 125 3,94 0,07
131 9,25 1,19 129 3,81 0,09 131 7,75 1,52 130 3,88 0,21 131 4,25 1,29 130 3,95 0,12
136 8,50 1,30 134 3,92 0,16 136 5,50 1,44 135 3,97 0,15 136 5,33 1,19 135 3,70 0,20 1
141 8,50 1,25 139 3,86 0,13 141 6,75 1,85 140 3,64 0,15 142 4,75 1,19 140 3,71 0,08
146 8,25 1,24 144 3,91 0,12 146 6,25 1,67 145 3,71 0,14 146 4,00 0,94 145 3,73 0,07
151 7,00 1,46 149 4,06 0,08 151 4,75 1,14 150 3,82 0,08 151 3,25 0,89 150 3,74 0,14
156 6,25 1,29 154 4,05 0,04 156 5,75 0,96 155 3,71 0,11 156 4,00 0,71 155 3,62 0,05
161 6,00 0,79 159 3,97 0,12 161 4,75 0,82 160 3,81 0,11 162 3,75 0,54 160 3,69 0,09
166 5,00 0,50 164 4,04 0,09 166 5,50 1,03 165 3,67 0,15 166 2,25 0,54 165 3,80 0,13
171 4,75 1,39 169 3,95 0,15 171 4,75 0,41 170 3,81 0,04 171 2,25 0,41 170 3,75 0,05
HU 221 176 Bl
Táblázat (folytatás)
H-inzulin Hoechst Lys (B3)-, Glu (B29)-inzulin Lys (B3)-, Ile (B28)-inzulin
glükóz- infüziósscbcsség vérglükóz gliikóz- infüzióssebesség vérglükóz glükóz- infúzióssebesség vérglükóz
idő mg*min ’* kg-1 idő mmol/1 idő mg*min_1* kg-1 idő mmol/1 idő mg*min-1* kg 1 idő mmol/1
min átlag SE min átlag SE min átlag SE min átlag SE min átlag SE min átlag SE
176 4,33 0,54 174 4,01 0,12 176 3,75 0,54 175 3,83 0,08 176 1,63 0,48 175 3,77 0,05
181 5,33 1,19 179 3,88 0,14 181 4,00 0,94 180 3,75 0,16 181 1,54 0,53 180 3,77 0,12
186 4,67 0,72 184 4,03 0,09 186 2,88 0,87 185 3,85 0,14 186 0,88 0,46 185 3,76 0,10
191 3,33 0,72 189 4,12 0,11 191 3,25 0,41 190 3,78 0,10 191 1,19 0,54 190 3,76 0,04
196 3,00 0,00 194 4,13 0,03 196 3,13 0,84 195 3,81 0,14 196 1,28 0,79 195 3,76 0,08
201 3,67 0,72 199 3,98 0,11 201 2,13 0,51 200 3,88 0,13 202 1,07 0,58 200 3,71 0,11
206 4,67 0,72 204 3,91 0,05 206 2,06 0,66 205 3,85 0,14 206 0,94 0,60 205 3,66 0,08
211 4,67 0,72 209 3,92 0,08 211 1,79 0,62 210 3,85 0,17 212 1,41 1,04 210 3,69 0,08
216 3,33 0,72 214 4,09 0,04 216 1,78 0,63 215 3,85 0,18 217 0,94 0,60 215 3,74 0,09
221 3,00 0,94 219 4,05 0,11 221 1,41 0,58 220 3,87 0,16 221 0,54 0,21 220 3,66 0,17
226 2,117 0,68 224 4,17 0,12 226 0,78 0,36 225 3,85 0,13 226 0,72 0,38 225 3,72 0,10
231 2,67 0,98 229 4,00 0,13 231 0,85 0,37 230 3,72 0,23 231 0,69 0,38 230 3,75 0,08
236 2,00 0,47 234 4,01 0,05 236 0,76 0,51 235 3,74 0,21 237 0,94 0,60 235 3,71 0,03
240 1,17 0,36 239 4,08 0,02 240 1,07 0,47 240 3,56 0,18 240 0,88 0,61 240 3,69 0,03
SZEKVENCIALISTA (1) ÁLTALÁNOS INFORMÁCIÓ:
(i) BEJELENTŐ:
(A) NÉV: Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH (B) UTCA: (C) HELYSÉG: Frankfurt am Main (D) SZÖVETSÉGI ÁLLAM: (E) ORSZÁG: Német Szövetségi Köztársaság (F) POSTAI KÓDSZÁM: 65926 (G) TELEFON: 069-305-5307 (H) TELEFAX: 069-35-7175 (ii) A BEJELENTÉS CÍME: Új inzulinszármazékok gyors hatásbalépéssel (iii) A SZEKVENCIÁK SZÁMA: 8 (iv) SZÁMÍTÓGÉPPEL OLVASHATÓ FORMA:
(A) ADATHORDOZÓ: Floppy-lemez (B) SZÁMÍTÓGÉP: IBM PC-kompatibilis (C) MŰKÖDÉSI RENDSZER: PC-DOS/MS-DOS (D) SZOFTVER: Patentln Release #1.0, #1.25 verzió (EPA) (2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 1-RŐL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 21 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...21
HU 221 176 Β1 (xi) SZEKVENCIALEIRÁS: SEQ ID NO. 1:
Gly Ile Val Glu Gin Cys Cyc Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu
5
Glu Asn Tyr Cys Asn 20 (2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 2-RŐL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 30aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...30 (2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 3-RÓL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 30 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...30
.2:
Gly Ser Hi s Leu Va 1 Glu AI a Leu
10 15
Phe Phe Tyr Thr Pro Ly s Thr
25 30
(xi) SZE1 KVENCIALEÍRÁS: : SEQ ID NO. 3:
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser Hi s Leu Va 1 Glu AI a
1 5 10
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
20 25 30
5 (2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 4-ROL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 30 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...30 (2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 5-RŐL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 30 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...30
.4:
Gly Ser Hi s Leu Val Glu Alá Leu
10 15
Phe Phe Tyr Thr Ile Ly s Thr
25 30
HU 221 176 Β1 (xi) SZEKVENCIALEÍRÁS: SEQ ID NO. 5:
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Al a Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Ile Pro Lys Thr
20 25 30
(2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 6-RÓL
(i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 97 aminosav
(B) TÍPUS: aminosav
(C) SZALFORMA: egyedi
(D) TOPOLÓGIA: lineáris
(ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje
(ix) ISMERTETOJELEK:
(A)NÉV/KULCS: fehérj e
(B)HELY: 1...97
(xi) SZEKVENCIALEÍRÁS: SEQ ID NO. 6:
Met Alá Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Alá Arg Phe Va 1 Ly s G1 n Hí s
1 5 10 1 5
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Al a Glu As p Pro
35 40 45
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Al a Gly Ser Leu
50 55 60
Gin Pro Leu Alá Leu Glu Gly Ser Leu Gin Ly s Arg Gly Ile Va 1 Glu
65 70 75 80
Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu As n Tyr Cy s
90 95
As n (2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 7-RŐL
(i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 97 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris
(ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NEV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...97
(xi) SZEKVENCIALEIRÁS: SEQ ID NO .7:
Me t Alá Thr Thr Ser Thr Gly As n Ser Al a Arg Phe Val Ly s Gin Hi s
1 5 10 15
Leu Cys Gly Ser His Leu Va 1 Glu Alá Leu Tyr Leu Va 1 Cy s Gly Glu
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Ly s Thr Arg Arg Glu Al a Glu As p Pro
35 40 45
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu G1 y G1 y Gly Pro Gly Al a Gly Ser Leu
50 55 60
Gin Pro Leu Alá Leu Glu Gly Ser Leu Gin Ly s Arg Gly Ile Va 1 Glu
65 70 75 80
Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cy s Ser Leu Tyr Gin Leu Glu As n Tyr Cy s
85 90 95
Asn
(2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 8-RÓL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 97 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje
HU 221 176 Β1 (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A)NÉV/KULCS: fehéije (B)HELY: 1...97
(xi .) SZEKVEN CIALEÍRÁS: : SEQ ID NC ».8:
Me t Al a Thr Thr Ser Thr Gly As n Ser Al a Arg Phe Va 1 Ly s Gin Hi s
1 5 10 15
Leu Cy s Gly Ser Hi s Leu Va 1 Glu Alá Leu Tyr Leu Va 1 Cy s Gly Glu
20 25 30
Arg Gly Phe Phe Tyr Ile Pro Ly s Thr Arg Arg Glu Al a Glu As p Pro
35 40 45
Gin Va 1 Gly Gin Va 1 Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Al a Gly Ser Leu
50 55 60
Gin Pro Leu Al a Leu Glu Gly Ser Leu Gin Ly s Arg Gly I 1 e Va 1 Glu
65 70 75 80
Gin Cy s Cy s Thr Ser Ile Cy s Ser Leu Tyr Gin Leu Glu As n Tyr Cys
85 90 95
Asn
(2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 9-RŐL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 21 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...21 (xi) SZEKVENCIALEÍRÁS: SEQ ID NO. 9:
Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu 15 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asp (2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 10-RŐL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 30 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐJELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...30
(xi) SZEKVENCIALEÍRÁS: SEQ IDNO. 10:
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser Hi s Le u Va 1 Glu Al a
1 5 10
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr The I 1 e Ly s Thr
20 25 30
(2) INFORMÁCIÓ A SEQ ID NO. 11-RŐL (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK:
(A) HOSSZÚSÁG: 97 aminosav (B) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLFORMA: egyedi (D) TOPOLÓGIA: lineáris (ii) MOLEKULATÍPUS: fehérje (ix) ISMERTETŐ JELEK:
(A) NÉV/KULCS: fehérje (B) HELY: 1...97
HU 221 176 Β1 (xi) SZEKVENCIALEIRAS: SEQ ID NO. 11:
Me t 1 Al a Thr Thr Ser 5 Thr Gly Asn
Leu Cys Gly Ser 20 Hi s Leu Val Glu
Arg Gly Phe 35 Phe Tyr Thr Ile Ly s 40
Gin Val 50 Gly Gin Va 1 Glu Leu 55 Gly
Gin 65 Pro Leu Alá Le u Glu 70 Gly Ser
Gin Asp Cy s Cy s Thr Ser 85 Ile Cys Ser
Ser Al a 10 Arg Phe Val Ly s Gin 15 Hi s
Al a 25 Le u Tyr Leu Val Cy s 30 Gly Glu
Thr Arg Arg Glu Al a 45 Glu As p Pro
Gly Gly Pro Gly 60 Al a Gly Ser Leu
Leu Gin Ly s 75 Arg Gly I 1 e Val Glu 80
Leu Tyr 90 Gin Leu Glu Asn Tyr 95 Cy s
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

1. Inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik, amelyekben a B-lánc B3 helyén levő aszparagin (Asn) egy természetben előforduló bázisos aminosavgyökkel van kicserélve, és a B-lánc B27, B28 vagy B29 helyein legalább egy aminosavgyök valamely más, természetben előforduló semleges vagy savanyú aminosavgyökre van kicserélve.
2. Az 1. igénypont szerinti inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a B-lánc B1 helyén az aminosavgyök fenil-alanin-gyök (Phe) hiányzik.
3. Az 1. igénypont szerinti inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a B-lánc B3 helyén az aminosavgyök hisztidin(His), lizin- (Lys) vagy arginin- (Arg) gyök.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a B-lánc B27, B28 és B29 helyein legalább egy aminosavgyök egy természetben előforduló aminosavgyökre van kicserélve, amely az izoleucinból (Ile), aszparaginsavból (Asp) és glutaminsavból (Glu) álló csoportból van kiválasztva.
5. A 4. igénypont szerinti inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a B-lánc a
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr szekvenciával (SEQ ID NO. 3) bír.
6. A 4. igénypont szerinti inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a B-lánc a
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Ile Pro Lys Thr szekvenciával (SEQ ID NO. 5) bír.
7. A 4. igénypont szerinti inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a B-lánc a
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr szekvenciával (SEQ ID NO. 4) bír.
8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti inzulinszármazékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan DNS-szekvenciát tartalmazó replikálható kifej ezővektort alkotunk meg, amely az inzulinszármazékok elővegyületét kódolja, ahol ebben az elővegyületben az Alánc Al helyén az aminosavgyök a B-lánc B30 aminosavgyökével egy (II) általános képletű
-R>n-Arg- (II) peptidlánccal van összekötve, ahol a képletben R*n jelentése n aminosavgyökből álló peptidlánc, és n jelentése egy egész szám 0 és 34 között, és a B-lánc a B1 helyen egy (III) általános képletű
Met-R2m-(Arg)p (III) peptidlánccal van meghosszabbítva, ahol a képletben R2m jelentése m aminosavgyökből álló peptidlánc, m jelentése egész szám 0 és 40 között, és p jelentése 0,1, vagy 2; ezt az elővegyületet valamely gazdasejtben kifejezzük, és ebből az elővegyületből az inzulinszármazékokat kémiai és/vagy enzimes eljárásokkal felszabadítjuk.
9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti inzulinszármazékot és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható stabilizátorokat, konzerválószereket, hordozóanyagokat és/vagy retard segédanyagot tartalmaz.
HU9801368A 1997-06-20 1998-06-18 New insulin derivatives with rapid action HU221176B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19726167A DE19726167B4 (de) 1997-06-20 1997-06-20 Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9801368D0 HU9801368D0 (en) 1998-08-28
HUP9801368A1 HUP9801368A1 (hu) 1999-05-28
HUP9801368A3 HUP9801368A3 (en) 1999-09-28
HU221176B1 true HU221176B1 (en) 2002-08-28

Family

ID=7833099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801368A HU221176B1 (en) 1997-06-20 1998-06-18 New insulin derivatives with rapid action

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6221633B1 (hu)
EP (1) EP0885961B1 (hu)
JP (1) JP3676573B2 (hu)
KR (1) KR100546225B1 (hu)
CN (1) CN1195777C (hu)
AR (1) AR015899A1 (hu)
AT (1) ATE283919T1 (hu)
AU (1) AU740344C (hu)
BR (1) BRPI9803708B8 (hu)
CA (1) CA2235443C (hu)
CY (1) CY2005004I2 (hu)
CZ (1) CZ295964B6 (hu)
DE (3) DE19726167B4 (hu)
DK (1) DK0885961T3 (hu)
ES (1) ES2232900T3 (hu)
FR (1) FR05C0009I2 (hu)
HK (1) HK1016616A1 (hu)
HU (1) HU221176B1 (hu)
ID (1) ID20462A (hu)
IL (1) IL125006A (hu)
LU (1) LU91138I2 (hu)
NL (1) NL300170I2 (hu)
NO (2) NO321720B1 (hu)
NZ (1) NZ330700A (hu)
PL (1) PL196626B1 (hu)
PT (1) PT885961E (hu)
RU (1) RU2207874C9 (hu)
SK (1) SK285267B6 (hu)
TR (1) TR199801144A3 (hu)
TW (1) TW562806B (hu)
UA (1) UA65529C2 (hu)
ZA (1) ZA985363B (hu)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19947456A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US8623379B2 (en) 2000-03-02 2014-01-07 Emory University Compositions and methods for generating an immune response
AU2002252199B2 (en) 2001-03-08 2008-01-03 Emory University MVA expressing modified HIV envelope, GAG, and POL genes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
NZ531293A (en) * 2001-08-22 2005-08-26 Aventis Pharma Gmbh Pharamceuticals containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and another active substances such as ezetimibe, pamaqueside or tiqueside for treating lipid metabolism and atherosclerotic disorders
MXPA04001560A (es) * 2001-08-28 2004-05-17 Lilly Co Eli Premezclas de glp-1 e insulina basal.
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
ES2278077T3 (es) 2001-08-31 2007-08-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diarilcicloalquilo, procedimiento para su preparacion y su uso como activadores de ppar.
US7399777B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
WO2003035099A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Eli Lilly And Company Biphasic mixtures of glp-1 and insulin
US20050250676A1 (en) * 2001-11-19 2005-11-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production
WO2003053460A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Eli Lilly And Company Crystalline compositions for controlling blood glucose
US7078404B2 (en) * 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) * 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
ATE496064T1 (de) 2002-05-07 2011-02-15 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
US7049341B2 (en) * 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) * 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE50312261D1 (de) * 2002-07-12 2010-02-04 Sanofi Aventis Deutschland Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US20040157922A1 (en) * 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) * 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
US7193035B2 (en) * 2002-10-29 2007-03-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Crystals of insulin analogs and processes for their preparation
DE10250297A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040138099A1 (en) * 2002-11-29 2004-07-15 Draeger Eberhard Kurt Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) * 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7196114B2 (en) * 2003-02-17 2007-03-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) * 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7173151B2 (en) * 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) * 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7871607B2 (en) * 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US7501440B2 (en) * 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US20050054818A1 (en) * 2003-07-02 2005-03-10 Brader Mark Laurence Crystalline compositions for controlling blood glucose
US7008957B2 (en) * 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) * 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
EP2085406A1 (en) * 2003-07-25 2009-08-05 ConjuChem Biotechnologies Inc. Long lasting insulin derivatives and methods thereof
US7094794B2 (en) * 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
PT2275439E (pt) 2003-08-05 2014-06-25 Novo Nordisk As Novos derivados de insulina
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) * 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) * 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) * 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) * 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
WO2007081824A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
JP2009527526A (ja) * 2006-02-21 2009-07-30 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 単鎖インスリンのアナログとその製薬的製剤
CN101443314B (zh) * 2006-03-13 2014-04-09 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氨基喹诺酮类
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
WO2008043033A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Case Western Reserve University Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101855228B (zh) * 2007-09-11 2012-10-24 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
EP2203459B1 (en) 2007-09-12 2016-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) * 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
NZ603812A (en) 2007-11-20 2014-06-27 Ambrx Inc Modified insulin polypeptides and their uses
KR20100111683A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
CA2711749A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
EP2242745A1 (de) * 2008-02-07 2010-10-27 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
US8993516B2 (en) * 2008-04-14 2015-03-31 Case Western Reserve University Meal-time insulin analogues of enhanced stability
WO2009132129A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Case Western Reserve University Isoform-specific insulin analogues
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
KR20120129875A (ko) 2008-07-31 2012-11-28 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 염소화 아미노산을 갖는 인슐린 유사체
US9200053B2 (en) 2008-07-31 2015-12-01 Case Western Reserve University Insulin analogues containing penta-fluoro-Phenylalanine at position B24
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2406266B1 (en) * 2009-03-11 2013-12-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
KR20120044358A (ko) * 2009-07-09 2012-05-07 바이오콘 리미티드 비-선형 구배에 기초한 분취용 크로마토그래피 방법 및 이 방법에 의해 정제된 산물
WO2011012718A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ascendis Pharma As Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
BR112012001988A2 (pt) 2009-07-31 2017-05-09 Sanofi Aventis Deutschland composição de insulina de ação prolongada
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
US8399407B2 (en) * 2009-09-17 2013-03-19 Case Western Reserve University Non-standard insulin analogues
EP2482823A2 (en) 2009-10-02 2012-08-08 Sanofi Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
CN102711804B (zh) 2009-11-13 2015-09-16 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物
AU2010317995B2 (en) 2009-11-13 2014-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine
RU2012123642A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Кейз Вестерн Ризев Юнивесити Аналоги инсулина, содержащие хлорированные аминокислоты
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
RU2598273C2 (ru) 2010-06-23 2016-09-20 Ново Нордиск А/С Производные инсулина, содержащие дополнительные дисульфидные связи
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
MY162837A (en) 2010-08-17 2017-07-31 Ambrx Inc Modified relaxin polypeptides and their uses
JP6199186B2 (ja) 2010-08-30 2017-09-20 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
MA34913B1 (fr) 2011-01-20 2014-02-01 Zealand Pharma As Combinaison d'analogues du glucagon acylé à des analogues d'insuline
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
US10995129B2 (en) * 2011-07-13 2021-05-04 Case Western Reserve University Non-standard insulin analogues
US9487572B2 (en) * 2011-07-13 2016-11-08 Case Western Reserve University Non-standard insulin analogues
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
DE18200782T1 (de) * 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
AR090843A1 (es) 2012-05-09 2014-12-10 Lilly Co Eli Tratamiento para diabetes comorbida con enfermedad renal cronica
US20130315891A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Matthew Charles Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods
HUE032613T2 (hu) 2012-06-04 2017-10-30 Diamedica Therapeutics Inc Humán szöveti kallikrein 1 glikozilezett izoformák
KR102569743B1 (ko) 2014-10-06 2023-08-23 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 이상 단일 사슬 인슐린 유사체
MX2017007699A (es) 2014-12-12 2017-09-18 Sanofi Aventis Deutschland Formulacion de proporcion fija de insulina glargina/lixisenatida.
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AU2018230478A1 (en) 2017-03-09 2019-09-12 Diamedica Inc. Dosage forms of tissue kallikrein 1

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758683A (en) * 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
JPH04502465A (ja) * 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
NZ232375A (en) * 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) * 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
ES2097426T3 (es) 1992-12-02 1997-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la obtencion de proinsulina con puentes de cistina correctamente unidos.
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken

Also Published As

Publication number Publication date
ID20462A (id) 1998-12-24
AU740344B2 (en) 2001-11-01
AU740344C (en) 2006-12-07
TR199801144A2 (xx) 1999-01-18
CA2235443A1 (en) 1998-12-20
BRPI9803708B8 (pt) 2021-05-25
ZA985363B (en) 1999-01-19
BRPI9803708B1 (pt) 2016-09-27
PL326936A1 (en) 1998-12-21
IL125006A0 (en) 1999-01-26
HUP9801368A3 (en) 1999-09-28
CZ295964B6 (cs) 2005-12-14
DE122004000049I1 (de) 2005-05-04
CZ193498A3 (cs) 1999-11-17
TW562806B (en) 2003-11-21
RU2207874C9 (ru) 2007-12-20
NO2006014I1 (no) 2006-11-13
NO982860L (no) 1998-12-21
HU9801368D0 (en) 1998-08-28
NO982860D0 (no) 1998-06-19
UA65529C2 (uk) 2004-04-15
JPH119291A (ja) 1999-01-19
NO321720B1 (no) 2006-06-26
NL300170I1 (nl) 2005-04-01
SK285267B6 (sk) 2006-10-05
CA2235443C (en) 2011-11-01
NL300170I2 (nl) 2005-07-01
BR9803708A (pt) 2000-03-28
DE122004000049I2 (de) 2006-02-23
DE19726167B4 (de) 2008-01-24
ES2232900T3 (es) 2005-06-01
EP0885961A1 (de) 1998-12-23
HK1016616A1 (en) 1999-11-05
FR05C0009I1 (hu) 2005-09-30
LU91138I2 (fr) 2005-04-04
US6221633B1 (en) 2001-04-24
FR05C0009I2 (fr) 2007-07-27
AR015899A1 (es) 2001-05-30
IL125006A (en) 2006-12-31
PL196626B1 (pl) 2008-01-31
PT885961E (pt) 2005-03-31
RU2207874C2 (ru) 2003-07-10
NZ330700A (en) 1999-11-29
SK83698A3 (en) 1999-01-11
DE19726167A1 (de) 1999-01-28
DE59812316D1 (de) 2005-01-05
ATE283919T1 (de) 2004-12-15
NO2006014I2 (hu) 2012-02-13
EP0885961B1 (de) 2004-12-01
KR100546225B1 (ko) 2006-10-19
AU7306498A (en) 1998-12-24
CY2005004I1 (el) 2009-11-04
DK0885961T3 (da) 2005-03-21
CN1195777C (zh) 2005-04-06
CN1203238A (zh) 1998-12-30
JP3676573B2 (ja) 2005-07-27
HUP9801368A1 (hu) 1999-05-28
CY2005004I2 (el) 2009-11-04
TR199801144A3 (tr) 1999-01-18
KR19990007117A (ko) 1999-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221176B1 (en) New insulin derivatives with rapid action
RU2529952C2 (ru) Новые производные инсулина с сильно замедленным профилем время/действие
PT93502B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de insulina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH02101022A (ja) 糖尿病治療用医薬組成物
HU224591B1 (hu) Fokozott cinkmegkötő-képességgel rendelkező inzulinszármazékok, azokat tartalmazó komplexek és gyógyszerkészítmények, valamint elővegyületeik
SK45597A3 (en) Analogs of keratinocyte growth factor
AU757275B2 (en) Novel insulin analogs with enhanced zinc binding
US7193035B2 (en) Crystals of insulin analogs and processes for their preparation
US20090088374A1 (en) Novel use
JP4460454B2 (ja) インスリン類似体の結晶およびそれらの製造方法
MXPA98004945A (en) New insulin derivatives with rapid initiation of efe
US20090137465A1 (en) Novel use
WO1998031390A1 (en) Obesity protein formulations

Legal Events

Date Code Title Description
FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: INSULIN GLULISINE; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/04/289/00120040927

Spc suppl protection certif: S0400084

Filing date: 20041229

Expiry date: 20180618

Extension date: 20190928