SK285267B6 - Deriváty inzulínu s rýchlym začiatkom pôsobenia, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents
Deriváty inzulínu s rýchlym začiatkom pôsobenia, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK285267B6 SK285267B6 SK836-98A SK83698A SK285267B6 SK 285267 B6 SK285267 B6 SK 285267B6 SK 83698 A SK83698 A SK 83698A SK 285267 B6 SK285267 B6 SK 285267B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino acid
- gly
- insulin
- chain
- glu
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/70—Vectors or expression systems specially adapted for E. coli
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/80—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi
- C12N15/81—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi for yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Opisujú sa deriváty inzulínu, ktoré v porovnaní sľudským inzulínom majú zrýchlený začiatok pôsobenia, spôsob ich prípravy a ich použitie predovšetkým vo farmaceutických prostriedkoch na liečenie Diabetes mellitus. Osobitne sa opisujú deriváty inzulínu alebo ich fyziologicky prijateľné soli, v ktorých je aminokyselina asparagín (Asp) v pozícii B3 reťazca B zamenený za prirodzene sa vyskytujúci bázický aminokyselinový zvyšok a aspoň jeden aminokyselinový zvyšok v pozíciách B27, B28 alebo B29 reťazca B je zamenený za iný, prirodzene sa vyskytujúci aminokyselinový zvyšok, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej neutrálnymi alebo kyslými aminokyselinami a fenylalanín (Phe) v pozícii B1 reťazca B aaminokyselinový zvyšok v pozícii B30 reťazca B môžu úplne chýbať.
Description
Oblasť techniky
Vynález opisuje deriváty inzulínu, ktoré v porovnaní s ľudským inzulínom majú zrýchlený začiatok pôsobenia, spôsob ich prípravy a ich použitie predovšetkým vo farmaceutických prostriedkoch na liečenie Diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
Vo svete trpí asi 120 miliónov ľudí na Diabetes mellitus. Medzi nimi je asi 12 miliónov diabetikov typu I, pre ktorých je aplikácia inzulínu v súčasnosti jedinou možnosťou terapie. Postihnutí sú doživotne, spravidla niekoľkokrát denne, odkázaní na injekciu inzulínu. Aj keď Diabetes typu H, ktorým trpí asi 100 miliónov, nie je primáme spôsobený nedostatkom inzulínu, napriek tomu sa v mnohých prípadoch liečba inzulínom používa ako priaznivá alebo jediná možná forma terapie.
S pokračujúcim časom trvania ochorenia trpí veľký počet pacientov takzvanými oneskorenými diabetickými komplikáciami. Ide pritom v podstate o mikro- a makrovaskuláme poškodenia, ktoré spôsobujú, podľa druhu a rozsahu, zlyhanie obličiek, oslepnutie, stratu končatín, alebo zvýšené riziko ochorenia srdca alebo obehového systému.
Príčinou komplikácií je v prvom rade chronicky zvýšená hladina glukózy v krvnom obraze, pretože aj dôkladná snaha o dosiahnutie normálnej hladiny glukózy v krvi takouto inzulínovou terapiou, aká by zodpovedala fyziologickej regulácii, nie je úspešná (Ward, J.D. (1989) British Medical Bulletin 45, strana 111 až 126; Drury, P. L. a kol. (1989) British Medical Bulletin 45, strana 127 až 147; Kohner, E. M. (1989) British Medical Bulletin 45, strana 148 až 173).
Sekrécia inzulínu u zdravých jedincov úzko závisí od koncentrácie glukózy v krvi. Jej zvýšená hladina, ku ktorej dochádza po prijatí potravy, je rýchlo kompenzovaná zvýšeným uvoľňovaním inzulínu. V období hladovania klesá hladina inzulínu v plazme na bazálnu hodnotu, ktorá zaručuje kontinuálne zásobovanie inzulín-senzitívnych orgánov a tkanív glukózou. Optimalizácia terapie, takzvaná intenzívna inzulínová terapia, sa v súčasnosti sústreďuje primárne na to, aby kolísanie koncentrácie glukózy v krvi bolo čo najmenšie, a to obzvlášť smerom nahor (Bolli, G. B. (1989) Diabetes Res. Clin. Pract. 6, strana 3 až 16;, Berger, M. (1989) Diabetes Res. Clin. Pract. 6, strana 25 až 32). To napokon vedie k výraznému zníženiu výskytu a nástupu poškodení počas neskorej fázy choroby. (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, strana 977 až 986).
Z fyziológie sekrécie inzulínu je možné odvodiť, že na zlepšenú, intenzívnu inzulínovú terapiu sú pri použití subkutánne aplikovaných preparátov potrebné dva inzulínové prípravky s odlišnou farmakodynamikou. Na kompenzáciu vzostupu hladiny glukózy v krvi po prijatí jedla musí inzulín začať účinkovať rýchlo a môže pôsobiť iba niekoľko hodín. Na bazálne zásobovanie, predovšetkým v noci, by mal byť k dispozícii preparát, ktorý pôsobí dlho, nedosahuje žiadne výrazné maximum koncentrácie a začína účinkovať iba veľmi pomaly.
Preparáty, ktoré sú odvodené z ľudského a zvieracieho inzulínu, iba obmedzene spĺňajú nároky inzulínovej terapie. Rýchlo účinkujúci inzulín (Alt-inzulín) sa po subkutánnej aplikácii dostáva do krvi a na miesto pôsobenia príliš pomaly a pôsobí až príliš dlhý čas. Dôsledkom toho je, že po stprandiálna (po prijatí potravy) hladina glukózy je príliš vysoká, a že za niekoľko hodín po prijatí potravy hladina glukózy v krvi príliš výrazne klesne (Kang, S. a kol. (1991) Diabetes Čare 14, strana 142 až 148; Horne, P. J. a kol., (1989) British Medical Bulletin 45, strana 92 až 110; Bolli, G. B. (1989) Diabetes Res. Clin, Pract. 6, strana S3 až S16). Dostupné bazálne inzulíny, predovšetkým NPH-inzulíny, majú príliš krátky čas pôsobenia a dosahujú príliš výrazné maximum koncentrácie glukózy.
Okrem možnosti ovplyvnenia profilu účinku inzulínu galenickými prístupmi sa v súčasnosti naskytuje možnosť navrhnúť pomocou génových techník deriváty inzulínu s určitými vlastnosťami, ako je napríklad začiatok pôsobenia a čas účinku. Tieto zmeny možno dosiahnuť tým, že sa zmenia štruktúrne vlastnosti inzulínu. Lepšie nastavenie hladiny glukózy v krvi, ktoré by bolo viac podobné prirodzeným pomerom, by bolo potom možné dosiahnuť použitím vhodných derivátov inzulínu.
Deriváty inzulínu so zrýchleným začiatkom pôsobenia sú opísané v EP 0 214 826, EP 0 375 437 a EP 0 678 522. EP 0 214 826 okrem iného opisuje substitúciu v pozícií B27 a B28, ale nie je v spojení so substitúciou v pozícii B3. EP 0 678 522 opisuje deriváty inzulínu, ktoré majú v pozícii B29 rozdielne aminokyseliny, menovite prolín, a nie kyselinu glutámovú. EP 0 375 437 opisuje inzulínové deriváty s lyzinom alebo arginínom v pozícii B28, ktoré môžu byť ešte výhodne modifikované v pozícii B3 alebo A21.
V EP 0 419 504 sú opísané deriváty inzulínu, ktoré sú chránené proti chemickým modifikáciám, pričom je zamenený asparagin v pozícii B3 a minimálne ešte jedna ďalšia aminokyselina v pozícii A5, A15, A18 alebo A21. Doteraz však neboli opísané kombinácie s modifikáciami v pozíciách B27, B28 alebo B29. Rovnako nebol doteraz opísaný dôkaz toho, že tieto zlúčeniny majú pozmenenú farmakodynamiku s rýchlejším začiatkom pôsobenia.
Vo WO 92/00321 boli opísané deriváty inzulínu, ktoré majú minimálne jednu aminokyselinu v pozíciách BI až B6 nahradenú lyzinom alebo arginínom. Takéto inzulíny majú podľa WO 92/00321 predĺžený účinok. Kombinácie s modifikáciami v pozíciách B27, B28 a B29 však opísané neboli.
Cieľom vynálezu je príprava derivátov inzulínu, ktoré po aplikácii, predovšetkým po subkutánnej aplikácii, majú zrýchlený začiatok pôsobenia v porovnaní s ľudským inzulínom.
Deriváty inzulínu sú deriváty prirodzene sa vyskytujúcich inzulínov, t. j. ľudského (pozri sekvencia SEQ ID NO:
1, t. j. A-reťazec ľudského inzulínu, sekvencia SEQ ID NO:
2, t. j. B-reťazec ľudského inzulínu, sekvenčný protokol) alebo zvieracieho inzulínu, ktoré sa od zodpovedajúceho, prirodzene sa vyskytujúceho inzulínu líšia substitúciou aspoň jedného prirodzene sa vyskytujúceho aminokyselinového zvyšku alebo adíciou aspoň jedného aminokyselinového zvyšku, alebo organického zvyšku.
Cieľom predloženého patentu je ďalej poskytnúť postup na prípravu derivátov inzulínu s menovanými vlastnosťami, zodpovedajúcich medziproduktom ako aj ich prekurzorom.
Vynález opisuje inzulínový derivát alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, ktorý spĺňa tento cieľ, v ktorom je asparagín (Asn) v pozícii B3 reťazca B zamenený za prirodzene sa vyskytujúci bázický aminokyselinový zvyšok a pričom aspoň jeden aminokyselinový zvyšok v pozíciách B27, B28 alebo B29 B-reťazca je zamenený za iný, priro2 dzene sa vyskytujúci aminokyselinový zvyšok, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej neutrálnymi alebo kyslými aminokyselinami afenylalanín (Phe) v pozícii BI reťazca B a aminokyselinový zvyšok v pozícii B30 reťazca B môžu chýbať úplne.
Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ sú znázornené vzorcom (I) s--s
I (A1-A5I-Cys-Cy$-Ä8-A9-fll0-Cys-tA12-A19)-Cys-A21
S---- S 15------------ s tllj
Bl-Val-B3-Gln-His-Leu-Cys-(B8-01B)-Cys-ÍB20-B26)-B27-B28-B29-B33 kde (A1-A5) označujú aminokyselinové zvyšky v pozíciách A1 až A5 reťazca A ľudského inzulínu (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 1), (A12-A19) označujú aminokyselinové zvyšky v pozíciách A12 až A19 reťazca A ľudského (porovnaj so sekvenciou SEQ IDNO: 1), (B8-B18) označujú aminokyselinové zvyšky v pozíciách B8 až BI8 reťazca B ľudského (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 2), (B20-B26) označujú aminokyselinové zvyšky v pozíciách B20 až B26 reťazca B ľudského (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 2),
A8, A9, A10 označujú aminokyselinové zvyšky v pozíciách A8, A9 a A10 reťazca A ľudského (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 1) alebo zvieracieho inzulínu, A21 je Asn,
B30 označuje -OH alebo aminokyselinový zvyšok v pozícii B30 reťazca B ľudského (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 2) alebo zvieracieho inzulínu,
BI označuje fenylalanínový zvyšok (Phe) alebo atóm vodíka,
B3 označuje prirodzene sa vyskytujúci bázický aminokyselinový zvyšok,
B27, B28 a B29 označujú aminokyselinové zvyšky v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B ľudského (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 2) alebo zvieracieho inzulínu, alebo vždy iný prirodzene sa vyskytujúci aminokyselinový zvyšok, pričom aspoň jeden aminokyselinový zvyšok v pozícii B27, B28 a B29 reťazca B je vymenený za iný prirodzene sa vyskytujúci aminokyselinový zvyšok.
Z dvadsiatich prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sú geneticky kódované, sú v ďalšom texte glycín (Gly), alanín (Ala), valín (Val), leucín (Leu), izoleucín (íle), Serín (Ser), treonín (Thr), cysteín (Cys), metionin (Met), asparagín (Asn), glutamín (Gin), fenylalanín (Phe), tyrozín (Tyr), tryptofán (Trp) a prolín (Pro) označované ako neutrálne aminokyseliny, aminokyseliny arginín (Arg), lyzín (Lys) a histidín (His) ako bázické a aminokyseliny kyselina asparágová (Asp) a kyselina glutámová (Glu) ako kyslé aminokyseliny.
Deriváty inzulínu podľa vynálezu, alebo ich fyziologicky prijateľné soli, sú výhodne odvodené z hovädzieho, prasacieho alebo ľudského inzulínu, mimoriadne výhodné sú potom deriváty inzulínu alebo ich fyziologicky prijateľné soli podľa vzorca (I), kde A8 znamená alanín (Ala),
A9 serín (Ser), A10 valín (Val), B30 alanín (Ala) (aminokyselinové zvyšky A8 až A10 a B30 hovädzieho inzulínu,
A8 znamená treonín (Thr),
A9 serín (Ser) a
A10 izoleucín (íle) (aminokyselinové zvyšky A8 až A10 ľudského alebo prasacieho inzulínu, pričom
B30 znamená alanín (Ala) (aminokyselinový zvyšok B30 prasacieho inzulínu) alebo
B30 znamená treonín (Thr) (aminokyselinový zvyšok B30 ľudského inzulínu, porovnaj sekvenciu SEQ ID NO: 2).
V mimoriadne výhodnom uskutočnení vynálezu má derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I) aminokyselinové zvyšky A8 až A10 a B30 ľudského inzulínu a ďalej:
(A1 až A5) označuje aminokyselinové zvyšky v pozíciách A1 až A5 reťazca A ľudského inzulínu (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 1), (A12 až A19) aminokyselinové zvyšky v pozíciách A12 až A19 reťazca A ľudského inzulínu (porovnaj so sekvenciou SEQ IDNO: 1), (B8 až B18) aminokyselinové zvyšky v pozíciách B8 až BI8 reťazca B ľudského inzulínu (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 2) a (B20 a B26) aminokyselinové zvyšky v pozíciách B20 až B26 reťazca B ľudského inzulínu (porovnaj so sekvenciou SEQ ID NO: 2).
V ďalších výhodných uskutočneniach vynálezu má derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I) v pozícii BI reťazca fenylalanínový zvyšok (Phe) alebo derivát inzulínu, alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ vzorca (I), ktorý má ako aminokyselinový zvyšok v pozícii B3 reťazca B histidín (His), lyzín (Lys) alebo arginín (Arg).
V inom výhodnom uskutočnení vynálezu má derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I) aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B nahradený jedným prirodzene sa vyskytujúcim aminokyselinovým zvyškom, ktorý patrí do skupiny tvorenej neutrálnymi alebo kyslými aminokyselinami.
Vynález ďalej opisuje výhodný derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa vzorca (I), kde aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je prirodzene sa vyskytujúci aminokyselinový zvyšok, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej aminokyselinami: izoleucín (íle), kyselina asparágová (Asp) a kyselina glutámová (Glu); a v mimoriadne výhodnom je aspoň jeden aminokyselinových zvyškov, ktorý je vybraný zo skupiny neutrálnych aminokyselín, alebo v ďalšom mimoriadne výhodnom uskutočnení vynálezu je aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B derivátu inzulínu podľa vynálezu izoleucínovým zvyškom (íle).
Vynález ďalej opisuje výhodný derivát inzulínu alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa vzorca (I), kde aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je prirodzene sa vyskytujúcim aminokyselinovým zvyškom, ktorý je vybraný zo skupiny kyslých aminokyselín; alebo aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je zvyšok kyseliny asparágovej (Asp); alebo výhodne kde aminokyselinový zvyšok v pozíciách B27 a B28 reťazca B je zvyškom kyseliny asparágovej (Asp), alebo ešte výhodnejšie kde aspoň jeden a aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je zvyškom kyseliny glutámovej (Glu).
Výhodným uskutočnením vynálezu je tiež derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), kde je amitiokyselinový zvyšok v pozícii B29 reťazca B zvyškom kyseliny asparágovej (Asp).
Ďalším výhodným uskutočnením vynálezu je derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), kde je aminokyselinový zvyšok v pozícii B27 reťazca B zvyškom kyseliny glutámovej (Glu); alebo derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), v ktorom je aminokyselinový zvyšok v pozícii B28 reťazca B zvyškom kyseliny glutámovej (Glu) alebo derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ vzorca (I), v ktorom je aminokyselinový zvyšok v pozícii B28 reťazca B zvyškom kyseliny glutámovej (Glu).
Mimoriadne výhodné uskutočnenie vynálezu je derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že reťazec B má sekvenciu: Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Scr His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (sekvencia SEQ ID NO: 3), napríklad ľudský mutantný inzulín Lys (B3), Glu (B29).
Ďalším mimoriadne výhodným uskutočnením vynálezu je derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), v ktorom je aminokyselinový zvyšok v pozícii B27 reťazca B zvyškom aminokyseliny izoleucínu (íle); a mimoriadne výhodným je potom menovite derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), v ktorom B-reťazec má sekvenciu:
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr íle Pro Lys Thr (sekvencia SEQ ID NO: 5), napríklad ľudský mutantný inzulín Lys (B3), íle (B27).
Ďalším výhodným uskutočnením vynálezu je derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (1), v ktorom je v pozícii B28 reťazca B izoleucínový zvyšok (íle); a mimoriadne výhodným je potom menovite derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), v ktorom B-reťazec má sekvenciu: Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr (sekvencia SEQ ID NO: 4), napríklad ľudský mutantný inzulín Lys (B3), íle (B28).
Ďalším výhodným uskutočnením vynálezu je derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že aminokyselinový zvyšok v pozícii A21 je asparagín (Asp); menovite výhodný je potom derivát inzulínu, ktorého A-reťazec má sekvenciu: Gly íle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asp (sekvencia SEQ ID NO: 9) a B-reťazec sekvenciu:
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr (sekvencie SEQ ID NO: 10), napríklad ľudský mutantný inzulín Lys (B3), íle (B28), Asp (A21).
Deriváty inzulínu podľa vzorca (I) je možné pripraviť pomocou génových technológií.
Vynález ďalej opisuje spôsob prípravy derivátu inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa vzorca (I) konštrukciou replikovateľného expresného systému, ktorý obsahuje DNA sekvenciu kódujúcu prekurzor derivátu inzulínu, v ktorom je aminokyselinový zvyšok v pozícii A1 reťazca A spojený s aminokyselinovým zvyškom B30 reťazca B peptidovým podľa vzorca (II)
R'„ -Arg- (II), kde, R'n - znamená peptidový reťazec s n aminokyselinovými zvyškami, pričom n je celé číslo z intervalu od 0 do 34; a reťazec B je v pozícii BI predĺžený o peptidový reťazec podľa vzorca (III)
Met - R2 m - (Arg)p - (III), kde , R2m dole znamená peptidový reťazec s m aminokyselinovými zvyškami, pričom m je celé číslo od 0 do 40, vo výhodnom uskutočnení vynálezu od 0 do 9, a p znamená 0, 1 alebo 2, pričom pre p = 0 končí R2m výhodne s aminokyselinou lyzínom (Lys). Expresia v hostiteľskej bunke a uvoľnenie derivátu inzulínu z jeho prekurzora sú realizované chemickými alebo enzýmovými spôsobmi.
V spôsobe podľa vynálezu môže byť hostiteľskou bunkou baktéria, menovite potom baktéria E. coli.
V spôsobe podľa vynálezu môže byť hostiteľskou bunkou tiež kvasinka, pričom vo výhodnom uskutočnení vynálezu je touto bunkou kvasinka Saccharomyces cerevisiae.
Na prípravu derivátu inzulínu s aminokyselinovou sekvenciou podľa sekvencie SEQ ID NO: 9 (reťazec A) a sekvencie SEQ ID NO: 10 (reťazec B) je výhodné použiť prekurzor derivátu inzulínu so sekvenciou:
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly Íle Val Glu Gin Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asp (sekvencia SEQ ID NO: 11), Lys (B3), íle (B28), Asp (A21) - preproinzulín
Na prípravu derivátu inzulínu a aminokyselinovou sekvenciou podľa sekvencie SEQ ID NO: 3 je výhodné použiť prekurzor derivátu inzulínu so sekvenciou: Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg
Gly Íle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Asn Tyr Cys Asn (sekvencia SEQ ID NO: 6), Lys (B3), Glu (B29) - preproinzulín
Na prípravu derivátu inzulínu s aminokyselinovou sekvenciou podľa sekvencie SEQ ID NO: 5 je výhodné použiť prekurzor derivátu so sekvenciou:
Met Ala Thr Thr Ser Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr íle Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg
Gly íle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (sekvencia SEQ ID NO: 8), Lys (B3), íle (B27) - preproinzulín
Na prípravu derivátu inzulínu s aminokyselinovou sekvenciou podľa sekvencie SEQ ID NO: 4 je výhodné použiť prekurzor derivátu inzulínu so sekvenciou:
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg
Gly íle Va1 Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (sekvencia SEQ ID NO: 7), Lys (B3), íle (B28) - preproinzulín
Vynález takisto opisuje menované prekurzory výhodného derivátu inzulínu, peptidy podľa Sekvencie SEQ ID NO: 11, sekvencie SEQ ID NO: 6, sekvencie SEQ ID NO: 7 a sekvencie SEQ ID NO: 8; sekvencie DNA, ktoré kódujú spomínané prekurzory, expresné systémy, ktoré obsahujú tieto DNA sekvencie ako aj hostiteľské bunky, ktoré sú transformované týmto expresným systémom.
Deriváty inzulínu podľa vzorca (I) sa pripravujú hlavne génovými technikami prostredníctvom cielenej mutagenézy pomocou spôsobov známych zo stavu techniky.
Pre požadovaný derivát inzulínu vzorca (I) sa konštruuje génová štruktúra, ktorá je potom exprimovaná v hostiteľskej bunke, výhodne v baktérii E. coli alebo v kvasinke, konkrétne v kvasinke Saccharomyces cerevisiae. V prípade, keď génová štruktúra kóduje fúzny proteín, je z neho uvoľnený derivát inzulínu podľa vzorca (1); analogické spôsoby sú opísané napríklad v EP-A-0 211 299, EP-A-0 227 939, EP-A-0 229 998, EP-A-0 286 956 a v DE-patentovej prihláške číslo P 38 21 159.
Odštiepenie fúznej časti proteínu po rozbití buniek môže byť realizované chemicky s halogéncyanom (pozri EP-A-0 180 920).
Pri výrobe derivátu inzulínu prostredníctvom preproinzulínového prekurzoru, ktorý obsahuje časť fúzneho proteínu (presekvencia) podľa US 5,358,857, dochádza k odštiepeniu fúznej časti v ďalšom kroku spolu s odštiepením C-terminálneho peptidu.
Inzulínový prekurzor je ďalej podrobený oxidačnej sulfitolýze podľa metódy opísanej napríklad R.C. Marshall a A.S. Inglis v „Practical Proteín Chemistry - A Handbook“ (vydavateľ A. Darbre) 1986, strany 49 až 53 a následne je v prítomnosti tiolu renaturovaný tvorbou požadovaných disulfidických mostíkov spôsobom opísaným napríklad v G. H. Dixon a A.C. Wardlow, Náture (1960), strana 721 až 724.
Inzulínový prekurzor môže byť zložený tiež priamo, pozri EP-A-0 600 372, EP-A-0 668 292.
C-terminálny peptid sa odstráni štiepením trypsínom - napríklad spôsobom opísaným v Kemmler a kol., J. B. C. (1971), strana 6786 až 6791 a derivát inzulínu vzorca (I) sa prečistí pomocou známych techník, napríklad chromatograficky, pozri EP-A-0 305 760 a kryštalizáciou.
V prípade, keď sa n vo vzorci (II) rovná nule, štiepenie trypsínom slúži na rozštiepenie peptidovej väzby medzi reťazcom A a B.
V tomto spôsobe končí reťazec B na C-konci arginínom alebo dvoma arginínovými zvyškami. Tie sa môžu odstrániť pomocou karboxypeptidázy B.
Inzulínový derivát podľa vynálezu má úplnú biologickú aktivitu. To sa dokázalo prostredníctvom intravenóznej aplikácie na králikoch a z poklesu glukózy v ich krvi (príklady 5 a 6).
Rýchlejší nástup účinku inzulínového derivátu po subkutánnej aplikácii sa dokázal euglykemickou clamp technikou na hladujúcom psovi (príklad 7). Podávalo sa 0,3 IU/kg inzulínu a ako referenčný preparát sa použil ľudský inzulín.
Pri clamp technike sa po aplikácii inzulínu v krátkych časových intervaloch meria hladina glukózy v krvi a rovnaké množstvo glukózy sa aplikuje, aby sa kompenzoval jej pokles. Výhodou metódy je, že pri zvieratách nenastupuje génová regulácia, ktorá by sa dal očakávať v prípade rýchleho úbytku krvnej glukózy po podaní inzulínu. Množstvo a časový priebeh glukózy podanej infúziou charakterizujú pôsobenie inzulínu. Inzulíny Lys(B3), Glu(B29) - (sekvencia SEQ ID NO: 3) a Lys (B3), íle (B28) - (sekvencia SEQ ID NO: 4) majú zreteľne rýchlejší začiatok pôsobenia ako ľudský inzulín. Maximálny účinok (infúzna rýchlosť glukózy) sa dosiahne s ľudským inzulínom 100 minút po aplikácii, zatiaľ čo s inzulínom Lys(B3), Glu(B29) - (sekvencia SEQ ID NO: 3) 80 minút a s inzulínom Lys (B3), íle (B28) - (sekvencia SEQ ID NO: 4) už po 60 minútach. Preto by mali tieto analógy lepšie kompenzovať postprandiálny nárast glukózy v krvi ako ľudský inzulín, keď sa aplikujú krátko predjedlom.
Opísané inzulínové deriváty sú výhodné na terapiu diabetes mellitus typ I ako aj typ II, predovšetkým v spojení s bazálnym inzulínom.
Vynález sa preto tiež dotýka použitia derivátu inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa vzorca (I) na výrobu farmaceutického prípravku, ktorý má rýchly začiatok pôsobenia.
Ako fyziologicky neškodné a s inzulínovým derivátom znášané nosné médium je vhodný sterilný vodný roztok napríklad glukózy, glycerínu, kuchynskej soli, ktorý je izotonický proti krvi a ktorý obsahuje tiež konzervačný prostriedok ako je napríklad fenol, m-krezol alebo ester kyseliny p-hydroxybenzoovej. Nosné médium môže navyše obsahovať pufor, napríklad acetát sodný, citrát sodný, fosfát sodný. Na nastavenie pH sa používajú zriedené kyseliny (obyčajne HC1) alebo zásady (NaOH). Prípravok môže ďalej obsahovať ióny zinku.
Deriváty inzulínu sa môžu použiť vo farmaceutických prípravkoch vo forme ich fyziologicky prijateľných solí, ako sú soli amónne alebo alkalické. Ľubovoľný diel jedného alebo niekoľkých derivátov inzulínu podľa vzorca (I) alebo derivát inzulínu podľa vzorca (I) môže existovať v zmesi ďalších derivátov inzulínu vždy navzájom nezávisle, v rozpustenej, amorínej alebo v kryštalickej forme.
Niekedy je výhodné k prípravku podľa vynálezu pridať príslušné množstvo vhodného stabilizátora, ktorý zabráni zrážaniu proteínov pri tepelno-mechanickej námahe prípravku pri kontakte s rôznymi materiálmi. Takéto stabilizátory sú opísané napríklad v patentoch EP-A-018609 DE-A 32 40 177 alebo WO-83/00288.
Vynález ďalej opisuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje aspoň jeden derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa vzorca (I), konkrétne v rozpustenej, amorfnej alebo kryštalickej forme.
Derivát inzulínu podľa vynálezu sa vyznačuje rýchlym začiatkom pôsobenia. V praktickej inzulínovej terapii je podľa okolností vhodné rýchlo pôsobiace inzulíny zmiešať s prípravkom, ktorý obsahuje depotnú pomocnú látku (napríklad NPH-inzulín). Jeho profd účinkuje následkom toho podľa zloženia prípravku zložený z profilov jednotlivých komponentov, ak sú jednotlivé komponenty zmesi stabilné a navzájom sa neovplyvňujú. Pri zmiešaní inzulínového derivátu s ľudským NPH-inzulínom sa však dá očakávať, že hlavne pri dlhodobom skladovaní dochádza k výmene medzi rozpusteným derivátom a kryštalickým NPH-inzulínom. Preto môže byť farmakodynamika depotného inzulínu ako aj rozpusteného inzulínu s rýchlym účinkom pozmenená nepredvídateľným spôsobom. Preto je vhodné pripraviť rýchlo pôsobiaci derivát s použitím depotnej pomocnej látky - ako je napríklad NPH-inzulín. Táto depotná forma inzulínového derivátu sa môže ľubovoľne miešať s rozpustenou rýchlo pôsobiacou formou bez toho, aby sa zloženie jednej alebo druhej formy v priebehu skladovanie menilo.
Aj keď vynález opisuje predovšetkým rýchlo pôsobiaci inzulínový derivát, zahŕňa tiež možnosť pripraviť tento derivát pre lepšiu miešateľnosť ako depotné formy, pričom sa ako depotná pomocná látka používa predovšetkým aprotaminsulfát a inzulínový derivát alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ sa potom premení na kokryštalickú formu s protanrinsulfátom.
Vynález ďalej opisuje injikovateľný roztok, ktorý obsahuje farmaceutické prípravky podľa vynálezu v rozpustenej forme.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Konštrukcia proinzulínu Lys (B3) ako východisko pre plazmidy podľa príkladov 2 až 4
V patente Spojených štátov US 5,258,857 je opísaný vektor pINT90d ako aj PCR primery Tir a Insu 11. Tieto komponenty slúžia ako východiskový materiál na konštrukciu plazmidu pINT125d, ktorý kóduje požadovaný proinzulín Lys (B3). Dodatočne sa syntetizoval primér Insu 35 so sekvenciou:
’ TTT GTG AAG CAG CAC CTG 3’ a primér Insu 36 so sekvenciou: 5’ CAG GTG CTG CTT CAC AAA 3’
Následne sa uskutočnila jedna PCR reakcia pomocou printerov Tir a Insu 36 a druhá PCR reakcia s použitím primerov Insu 11 a Insu 35. Ako templát sa použil plazmid pINT90d.
Produkty obidvoch reakcií sú navzájom čiastočne komplementárne, takže je ich možné použiť ako templáty na ďalšiu PCR reakciu s primermi Tir a Insu 11. Produktom tejto reakcie bol zjednotený fragment kódujúci variant proinzulínu, ktorý obsahuje v pozícii 3 reťazca B aminokyselinu lyzín. Tento PCR fragment sa potom prečistil etanolom, vysušil a následne sa naštiepil s reštrikčnými enzýmami Ncol a Sali. Reakčná zmes sa po štiepení elektroforeticky rozdelila a izoloval sa požadovaný fragment Ncol/Sall.
V citovanej prihláške je opísaný plazmid pINT91d, ktorý kóduje mini-proinzulín. Sekvencia kódujúca miniproinzulín sa vyštiepila pomocou reštrikčných enzýmov Ncol a Sali a izoloval sa zostávajúci plazmid. Do tohto plazmidu sa vložil Ncol/Sall PCR fragment pomocou T4 ligázy, pričom vznikol plazmid pINT125d. Týmto plazmidom sa transformovali baktérie E. coli KÍ2, ktoré sa namnožili a plazmid sa opäť izoloval. Štruktúra plazmidu sa prekontrolovala pomocou DNA-sekvenovania a reštrikčnej analýzy. Po tejto analýze sa DNA plazmidu pINT125d použila ako templát na vnesenie ďalších mutácií do tohto variantu génu pre proinzulín.
Príklad 2: Konštrukcia proinzulínu Lys (B3) Glu (B29)
Na prípravu mutovaných proteinov sa nasyntetizovali dva primery: primér 329 so sekvenciou:
’ TTC TAC ACA CCC GAG ACC CGC GGC ATC G - 3 ’ a primér 329b so sekvenciou:
’ GCC GCG GGT CTC GGG TGT GTA GAA GAA GC - 3 ’
Ako templát sa použila DNA z plazmidu pINT125d a pINT91d. Primér 328a sa použil v PCR reakcii spolu s printerom Insu 11 a plazmidom pINT91d ako templátom a primér 329b sa použil v PCR reakcii s primerom Tir (pozri príklad 1) a plazmidom pINT125d. Vzhľadom na to, že sú oba produkty čiastočne komplementárne , je možné ich spojiť do ďalšej PCR reakcie s primermi Tir a Insu 11. Vzniknutý DNA fragment kóduje proteín s požadovanou mutáciou. Tento fragment sa potom naštiepil s enzýmami Ncol a Sali a vzniknutý Ncol/Sall fragment sa pomocou T4 ligázy vložil do zvyškového plazmidu pINT91d.
Týmto postupom sa vytvoril plazmid pINT329, ktorý sa po amplifikácii v kmeni E. coli K12 podrobil sekvenčnej a reštrikčnej analýze, čím sa overila jeho štruktúra.
Derivát proinzulínu kódovaný týmto plazmidom je charakterizovaný tak uvedenou zámenou aminokyselín ako aj C-spojovacím peptidom, ktorý pozostáva z arginínu.
Príklad 3: Konštrukcia proinzulínu Lys (B3) íle (B27)
Konštrukcia tohto proinzulínu sa uskutočnila spôsobom opísaným v predošlom príklade s tým rozdielom, že sa použili nasledujúce páry primerov: primér KB3 J 27A so sekvenciou 5’ TTC TAC ATC CCC AAG ACC CGC CG 3’ spolu s primerom Insu 11 a primér KB3 J 27B so sekvenciou 5’ CTT GGG GAT GTA GAA GAA GCC TCG 3’ spolu s primerom Tir.
Ako templát poslúžil v obidvoch PCR reakciách plazmid pINT125d. Produkty obidvoch reakcií sa spojili treťou PCR reakciou tak ako sa opísalo v príklade 1 a vzniknutý produkt sa naklonoval do plazmidu podobným spôsobom za vzniku plazmidu pINT322.
Príklad 4: Konštrukcia proinzulínu Lys (B3) íle (B28)
Konštrukcia tohto proinzulínu sa uskutočnila spôsobom opísaným v príklade 3 s tým rozdielom, že sa použili nasledujúce páry primerov: primér KB3 JB 28A so sekvenciou 5’ TAC ACA ATC AAG ACC CGC CGG GAG - 3’ spolu s primerom Insu 11 a primér KB J B28B so sekvenciou 5’ GGT CTT GAT TGT GTA GAA GAA GCC TCG - 3’ spolu s primerom Tir.
Podobným opísaným spôsobom sa vytvoril plazmid pINT333.
Expresia skonštruovaných variantov inzulínu
Baktérie kmeňa E. coli KÍ2 sa transformovali s plazmidmi pINT329, 322 a 333. Rekombinantné baktérie obsahujúce príslušné plazmidy sa kultivovali podľa príkladu 4 US patentu číslo 5227293. Tak sa pripravili požadované východiskové suroviny na výrobu príslušných variantov inzulínu.
Príklad 5: Konštrukcia proinzulínu Lys(B3), Ile(B28), Asp(A21)
Konštrukcia tohto proinzulínu sa uskutočnila spôsobom opísaným v príklade 3. Namiesto plazmidu pINT125d sa však ako templát na PCR reakciu použil plazmid plNT333, pripravený v príklade 4. Na vloženie mutácie sa použili nasledujúce primery: primér P-pint365 ’ TTTTTTGTCGACTATTAGTCGCAGTAGTTCTACCAGCTG-3 ’ a primér Tir.
Vzniknutý plazmid sa označil pINT 365.
Príklad 6: Biologická aktivita inzulínu Lys (B3), Glu (B29), po intravenóznej aplikácii králikovi
Čas [h] | Ľudský inzulín | Inzulín Lys (B3), Glu (B29) |
0 | 100 | 100 |
0,25 | 89,17 | 89,47 |
0,5 | 67,56 | 58,32 |
0,75 | 73,24 | 66,59 |
1,0 | 73,13 | 68,21 |
1,5 | 78,12 | 71,95 |
2 | 89,47 | 80,88 |
3 | 107,01 | 94,2 |
4 | 104,55 | 99,78 |
králikov dostalo intravenózne dávku 0,2 IU/kg uvedeného inzulínu. V priebehu nasledujúcich štyroch hodín sa v uvedených časoch stanovovali koncentrácie krvnej glukózy a vzťahovali sa na počiatočnú hodnotu v čase 0. Priemerné hodnoty nemajú žiadne významné rozdiely v biologickej aktivite medzi ľudským inzulínom a inzulínom Lys (B3), Glu (B29).
Príklad 7: Biologická aktivita inzulínu Lys (B3), Ile (B27) a Lys (B3), Ile (B28) po intravenóznej aplikácii králikovi králikov dostalo intravenózne dávku 0,2 IU/kg uvedeného inzulínu. V priebehu nasledujúcich štyroch hodín sa v uvedených časoch stanovovali koncentrácie krvnej glukózy a vzťahovali sa na počiatočnú hodnotu v čase 0. Priemerné hodnoty nemajú žiadne významné rozdiely v biologickej aktivite medzi ľudským inzulínom a inzulínmi Lys (B3), Ile (B27) a Lys (B3), Ile (B28).
Čas [h] | Ľudský inzulín | Inzulín Lys (B3), Ile (B27) | Inzulín Lys (B3), Ile (B28) |
0 | 100 | 100 | 100 |
0,33 | 67,8 | 62,6 | 63,3 |
0,66 | 54,9 | 60,6 | 55,8 |
1 | 55,2 | 60,6 | 59,3 |
1,5 | 63 | 79,2 | 66,7 |
2 | 77,8 | 90,9 | 81,6 |
3 | 91,5 | 96,3 | 97,2 |
4 | 99,5 | 96 | 101,6 |
Príklad 8: Farmakodynamika inzulínu Lys (B3), Glu (B29) a Lys (B3), Ile (B28) po subkutánnej aplikácii do psieho organizmu
Psom (po štyroch pre každý inzulín) sa podala subkutánne dávka 0,3 IU/kg inzulínu. Koncentrácia krvnej glukózy sa kontinuálnou infúziou udržiavala na 3,7 až 4 mmol/1. V tabuľke sú uvedené priemerné hodnoty infúznej rýchlosti glukózy + stredná chyba priemeru (SEM). Hodnoty sú uvádzané v intervale 0 (čas aplikácie) až 240 minút.
Priebeh koncentrácií glukózy pri hladujúcich psoch po podaní derivátov inzulínu s rýchlym účinkom
Parametre profilu udávajúceho rýchlosť infúzie glukózy
Dávka bola 1 x 0,3 IU/kg v t=0, n=4
Preparát | Vzostupná fáza | t... | ná fáza | ||
Inflexný bod {mín) | v lnflexnom | Inflexný bod | Smernica bode | ||
Hlnzultn Ho.cli.t | 43 | MM | .00 | 156 | -0,065 |
Inzulín l.ya (03), Clu 1029) | 33 | BO | 127 | -0,09. | |
Inzulín i.ya<B3), Ile(D?0l | íl, ?fid | 60 | 1.04 | -0.102 |
Priebeh koncentrácií glukózy pri hladujúcich psoch po podaní derivátov inzulínu s rýchlym účinkom Dávka bola 1 x 0,3 IU/kg subkutánne v t = 0 (priemer ± SEM)
rýc čas [min) | H hlosť infú glukózy mg.mir priemer | inzulín 1zle ’.kg SEM | OECHS1 kon krvne čas (min) | r centrácia j glukóz) mmo priemer | ľ SEM | rýc čas [min] | Inzu hlosť Infi glukózy mg.mi priemer | ín Lys(E zíe ť1.kg SEM | 3), Glu(E kon kivn čas (min) | 29) centrácií 3j glukóz priemer | y. í. r1 SEM | rýc čas (min) | Inzii hlosť Infi glukózy mg.mi priemer | lín Lys( zle n'íkg SEM | 33), lle(B kon krv n Čas (mini | 28) cenlrácl ej glukóz mmc priemer | 1 L- SEM |
0 | 000 | 0.00 | 0 | 398 | OO7 | 0 | 000 | 000 | 0 | 3.77 | 0.12 | 0 | 0.00 | ooo | 0 | 3.74 | 0.07 |
a | 0.14 | o.oi | 4 | 397 | 0.04 | 6 | 0.24 | 0.08 | 6 | 3.85 | 0.22 | 1.54 | 0.53 | 4 | 3.60 | 0.17 | |
11 | 0.23 | 0.08 | β | 398 | 0.08 | 11 | 036 | 0.18 | 10 | 3.86 | 0.17 | II | 3.75 | 1.24 | 10 | 3.40 | 0.19 |
IB | 035 | βίο | 14 | 309 | 0.04 | 18 | 095 | 080 | 15 | 3.86 | 0.22 | 16 | 5.25 | 0.89 | 15 | 3.53 | 0.14 |
21 | 0 44 | 0.16 | 19 | 401 | 0 05 | 21 | 2.75 | 008 | 20 | 361 | 0.16 | 21 | 8.25 | 1.87 | 20 | 3.38 | 0.18 |
2« | 1.50 | 0 25 | 24 | 3.85 | 0.08 | 28 | 325 | 0 65 | 25 | 3.73 | 0.14 | 26 | 7 25 | 1.83 | 26 | 381 | 0.20 |
31 | 3.60 | 0.56 | 29 | 3.82 | 0.13 | 31 | 3.75 | 022 | 30 | 3.76 | 0.06 | 31 | 760 | 1.25 | 30 | 3 64 | 0.13 |
M | 560 | 0.00 | 34 | 3 7? | α n | 38 | 5.25 | 0.41 | 33 | 306 | 0.15 | 36 | 6.50 | 1.15 | 35 | 3 88 | 0 12 |
41 | 4.60 | 0.55 | 30 | 3 00 | 0 07 | 41 | 0.00 | 0.00 | 40 | 3.71 | 0.12 | 41 | 11 00 | 1.12 | 40 | 3.83 | 009 |
44 | 400 | 1.17 | 44 | 4 00 | 0 11 | 45 | 000 | 0.57 | 45 | 3 58 | 0 19 | 46 | 11 76 | 0.22 | 45 | 388 | 0.10 |
51 | 6 25 | 0 54 | 49 | 305 | 0 06 | 61 | 8.00 | 000 | 60 | 3.73 | 0.14 | 61 | 1076 | 0.08 | 60 | 381 | 0 09 |
M | 675 | 060 | 54 | 4 01 | 0 10 | 59 | 8.50 | 058 | 55 | 391 | 0.11 | 56 | II 25 | I 78 | 56 | 173 | Q.I1 |
BI | 7 25 | 110 | 69 | 303 | 0 13 | 5» | 11.60 | 0.43 | 60 | 3.57 | 0.14 | 61 | 1050 | 109 | 60 | 3 78 | 0.18 |
ββ | 560 | 100 | 84 | 408 | 008 | 67 | 1000 | 1.22 | 65 | 3 BI | 0.20 | 66 | 0 75 | 1 85 | 65 | 3 83 | 0.14 |
71 | 7.75 | 1.08 | 69 | 308 | oot | 71 | 11.50 | 0.43 | 70 | 385 | 0.23 | 71 | 11 00 | 1.50 | 70 | 3 89 | 0 11 |
75 | 7.75 | 1.14 | 74 | 4.05 | 0 10 | 76 | 11 00 | 1.70 | 75 | 3.61 | 028 | 78 | 1060 | 0 83 | 75 | 381 | 006 |
51 | 550 | 100 | 79 | 4.03 | 0 12 | 81 | 1050 | 0.B3 | 80 | 3.94 | 0.15 | 81 | 0 25 | 1 19 | 80 | 3 80 | 001 |
55 | S 76 | t 20 | 54 | 4 09 | 0.15 | 88 | 8.26 | 1.75 | 85 | 3 05 | 0.18 | 66 | 10.00 | 1 22 | aa | 3 78 | 002 |
01 | 5 75 | 105 | 59 | 4 03 | 0.15 | 01 | 9 00 | 0.60 | 00 | 3 00 | 0.12 | 01 | 8 75 | 1.29 | 00 | 3 43 | 004 |
M | »25 | 3 33 | 04 | 300 | 0 22 | M | 11 00 | 0 04 | 08 | 3 86 | 0 14 | M | 10 26 | 0 74 | 05 | 387 | 0 11 |
101 | a sa | 1 55 | OD | 4 05 | 0.10 | 101 | B 75 | 041 | 100 | 3.71 | 0.16 | 101 | 10.00 | 1.22 | 100 | 3.68 | 0.16 |
108 | 5 60 | 1.44 | 104 | 396 | 0.08 | 106 | 10.26 | 0.89 | 105 | 3.59 | 0.20 | 106 | 10.50 | 1.16 | 105 | 350 | 0.15 |
111 | 800 | 1.06 | 109 | 392 | 0.10 | 111 | 6.00 | 094 | 110 | 384 | 0 16 | 111 | 850 | 1 03 | 109 | 3 74 | 0 10 |
116 | 025 | 1.47 | 114 | 353 | 0.17 | 116 | 1025 | 0.74 | 116 | 346 | 0.10 | 118 | 775 | 022 | 115 | 381 | 006 |
12» | 800 | 1.58 | 119 | 4.04 | 0 21 | 121 | 1025 | 1.24 | 120 | 358 | 0.25 | 121 | 750 | 1.00 | 120 | 363 | 007 |
<26 | 6 00 | í.37 | 124 | 3.05 | 0 12 | 126 | 9.75 | t 34 | 125 | 370 | 0 23 | >26 | eoo | 182 | >25 | 3 94 | o o? |
131 | 025 | t 10 | 120 | 181 | 0 09 | 131 | 7.75 | 1.52 | 130 | 388 | 0.21 | 131 | 425 | 1.29 | 130 | 305 | 0.12 |
136 | 6.50 | 1.30 | 134 | 392 | 0 16 | 136 | 5 50 | 1.44 | 135 | 397 | 0.15 | 136 | 533 | 1.19 | 135 | 3 70 | 020 |
141 | 850 | 1 25 | »30 | 3 86 | 0.13 | 141 | 6.75 | 1.BS | 140 | 3.04 | 0.15 | 142 | 4.75 | 1 19 | 140 | 37i | 0 06 |
146 | 5 25 | 1.24 | 144 | 391 | 0.12 | 140 | 8 25 | 1 57 | 145 | 3 71 | 0 14 | 148 | 4 00 | 0 04 | 145 | 3,1 | 0 07 1 |
Priebeh koncentrácií glukózy pri hladujúcich psoch po podaní derivátov inzulínu s rýchlym účinkom Dávka bola 1 x 0,3 IU/kg subkutánne v t = 0 (priemer + SEM)
rýc čas (min] | H hlosť inf glukózy mg.m priemer | -Inzulín í jzie n’.kg SEM | HOECHS korí krvn čas (min] | T centrách ej glukóz mmo priemer | y i.r1 SEM | rýc čas [min] | Inzu hlosťInf glukózy mg. mi priemer | in Lys(E jzie n’1 kg SEM | 3), Glu(E kor krvn čas [min] | 329) centráci ej glukóz mmc priemer | i y, lľ1 SEM | rýc Čas [min] | Inzi ílosť iníf glukózy mg. mi priemer | lín Lys( zle i1 kg SEM | 33), lle(B kon krvn čas [min] | 28) centrách ej glukóz mmc priemer | Ír- SEM |
151 | 700 | 1.46 | 149 | 4.05 | 000 | 161 | 4.75 | 1.14 | 150 | 382 | 008 | 151 | 325 | O.Bfl | 150 | 374 | 0.14 |
IM | 825 | 1.28 | 154 | 4.05 | 004 | 156 | 675 | 0.06 | 155 | 371 | 0.11 | 158 | 4.00 | 0.71 | 165 | 362 | 005 |
181 | 800 | 0.76 | 159 | 397 | 012 | 181 | 4.75 | D82 | 160 | 381 | 0.11 | 182 | 3.75 | 0.54 | 160 | 369 | OM |
1SÍ | 800 | 0 50 | 164 | 404 | ODO | 188 | 550 | 1.03 | 165 | 367 | 0.18 | 188 | 2.25 | 0 54 | 165 | 380 | 0.13 |
171 | 4 75 | 1.38 | 199 | 305 | 0 15 | 171 | 4.75 | 0.41 | 189 | 381 | 0 04 | 171 | 2.26 | 0,41 | 170 | 3.75 | 005 |
178 | 433 | 0.54 | 174 | 401 | 012 | 178 | 375 | 0.54 | 175 | 383 | 008 | 176 | 1 63 | 0.48 | 176 | 3.77 | 0.05 |
181 | 6.33 | 110 | 179 | 388 | 0.14 | 181 | 4.00 | 0.94 | 160 | 375 | 0.16 | 181 | 1 54 | 053 | 180 | 3.77 | 0.12 |
18« | 4.67 | 0.72 | 184 | 403 | 0.09 | 168 | 2.88 | 0 87 | 185 | 3 85 | 014 | 166 | 0.88 | 0.4« | 185 | 3.76 | 0 10 |
191 | 3 33 | 072 | 189 | 4 12 | 0.11 | 191 | 3.25 | 041 | 100 | 378 | 0 10 | 191 | 1 19 | 0&4 | 100 | 3.78 | 0.04 |
IM | 300 | 000 | 194 | 4.13 | 0.03 | 106 | 3.13 | 0 84 | 105 | 3.81 | 0 14 | 196 | 1.28 | 079 | 195 | 3.76 | 0.08 |
901 | 367 | 0 72 | IM | 3.08 | 0.11 | 201 | 3 13 | 051 | 200 | 3.88 | 0.13 | 202 | t.O? | 054 | 200 | 3.71 | 0.11 |
20« | 4 67 | 0.72 | 204 | 3.91 | 005 | 208 | 208 | 066 | 205 | 385 | 0 14 | 206 | 084 | 060 | 205 | 3.88 | 008 |
211 | 4 87 | 0.72 | 209 | 3.92 | 008 | 211 | 1.79 | 0.62 | 210 | 3.85 | 0.17 | 212 | 1.41 | 104 | 210 | 3.80 | 008 |
21« | 3.33 | 0.72 | 214 | 4.09 | 004 | 218 | 1 76 | 0 63 | 216 | 3.85 | 0 16 | 217 | 0 05 | 060 | 216 | 3.74 | 009 |
221 | 300 | 0 64 | 219 | 405 | 0 11 | 221 | 1.41 | 0.58 | 220 | 3.87 | 0 18 | 221 | 0 64 | 0 21 | 220 | 386 | 0 1? |
228 | 2 17 | 0 6« | 224 | 4 17 | 0 12 | 228 | 0.78 | 0.38 | 226 | 3 88 | 0 13 | 226 | 0 72 | 038 | 225 | 3.72 | 0 10 |
231 | 267 | 0.96 | 229 | 400 | 0 13 | 231 | 0 85 | 037 | 230 | 3 72 | 0 23 | 231 | D 60 | 038 | 230 | 3 75 | OOB |
23« | 200 | 0.47 | 234 | 4 01 | oos | 238 | C 78 | 061 | 235 | 3 74 | 0 21 | 237 | 0 01 | 080 | 235 | 3 71 | 0 03 |
240 | 1 17 | 038 | 239 | 4 08 | 002 | 240 | 1 07 | 0.47 | 240 | 3 56 | 0 18 | 240 | 088 | 0 61 | 240 | 3 69 | 003 |
Priebeh koncentrácií glukózy pri hladujúcich psoch po podaní derivátov inzulínu s rýchlym účinkom Dávka bola 1 x 0,3 IU/kg subkutánne v t = 0 formát dát (priemer ± SEM)
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
o É S
N ‘O
O) oľ e Ž w
□ ‘CO
u.
C Φ ω c o
2.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3J
3.0
2.5
2.0
: H- | nzulín j-rljj | Hoec | ist | Ä- | ||
W | rii-ϊ | -*p ; | ||||
i i | t 1 | J...i , | -j- 1 | —i—i. | l i—i |
Lys(B3), Giu(B29)-inzulín
Minúty
Minúty
ZOZNAM SEKVENCIÍ
INFORMÁCIA O SEKVENCIÍ SEQ ID NO: 1:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 21 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 21 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 1
Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu 15 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
INFORMÁCIA O SEKVENCIÍ SEQ ID NO: 2:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 30 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 30 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 2
Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
25 30
INFORMÁCIA O SEKVENCIÍ SEQ ID NO: 3:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 30 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 30 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 3
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
25 30
INFORMÁCIA O SEKVENCIÍ SEQ ID NO: 4:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 30 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 30 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 4
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His l eu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr
25 30
INFORMÁCIA O SEKVENCIÍ SEQ ID NO: 5:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 30 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 30 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 5
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Ile Pro Lys Thr
25 30
INFORMÁCIA O SEKVENCIÍ SEQ ID NO: 6:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 97 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 97 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 6
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 1015
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 2530
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 4045
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu
5560
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly Ile Val Glu 65 70 7580
Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 9095
Asn
INFORMÁCIA O SEKVENCIÍ SEQ ID NO: 7:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 97 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 97 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 7
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 1015
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 2530
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 4045
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu
5560
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly íle Val Glu 65 70 7580
Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 9095
Asn
SK 285267 Β6
INFORMÁCIA O SEKVENC1I SEQ ID NO: 8:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 97 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 97 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 8
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 1015
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 2530
Arg Gly Phe Phe Tyr íle Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 4045
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu
5560
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly íle Val Glu 65 70 7580
Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 9095
Asn
INFORMÁCIA O SEKVENCII SEQ ID NO: 9:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 21 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 21 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 9
Gly íle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu 15 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asp
INFORMÁCIA O SEKVENCII SEQ ID NO: 10:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 30 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 30 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 10
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Va1 Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr
25 30
INFORMÁCIA O SEKVENCII SEQ ID NO: 11:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCIE:
(A) DĹŽKA: 97 aminokyselín (B) TYP: aminokyselina (C) POČET VLÁKEN: jedno (D) TOPOLÓGIA: lineárna (ii) TYP MOLEKULY: proteín (ix) CHARAKTERISTICKÉ ČRTY:
(A) MENO/KĽÚČ: proteín (B) UMIESTNENIE: 1 až 97 (xi) OPIS SEKVENCIE: SEQ ID NO: 11
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 15 1015
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 2530
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 4045
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 50 5560
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly Ue Val Glu 65 70 7580
Gin Cys Cys Thr Ser Íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 9095
Claims (52)
1. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ všeobecného vzorca (I) s---S (Al-AS)-cys-Cp-AS-A9-X10-cys-(Α12-Λ19I-Cys-X2I s—s s--------s (I>,
Bl-Val-33-Gln-Kis-Leu-Cys-;BB-BlS>-Cys-ÍB20-B26>-B27-B28-B29-B32 kde (A1-A5) sú aminokyselínové zvyšky v pozíciách Al až A5 reťazca A ľudského inzulínu, (A12-A19) sú aminokyselínové zvyšky v pozíciách A12 až A19 reťazca A ľudského inzulínu,
A21 je Asn, (B8-B18) sú aminokyselínové zvyšky v pozíciách B8 až B18 reťazca B ľudského inzulínu, (B20-B26) sú aminokyselínové zvyšky v pozíciách B20 až B26 reťazca B ľudského inzulínu,
A8, A9, A10 sú aminokyselínové zvyšky v pozíciách A8, A9 a
A10 reťazca A ľudského alebo zvieracieho inzulínu, B30 je -OH alebo aminokyselinový zvyšok v pozícii B30 reťazca B ľudského alebo zvieracieho inzulínu, BI je zvyšok aminokyseliny fenylalanín (Phe) alebo vodíkový atóm,
B3 je prirodzene sa vyskytujúci bázický aminokyselinový zvyšok
B27, B28 a B29 sú aminokyselínové zvyšky v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B ľudského alebo zvieracieho inzulínu alebo vždy jeden iný prirodzene sa vyskytujúci aminokyselinový zvyšok, pričom aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28, B29 reťazca B je nahradený iným prirodzene sa vyskytujúcim aminokyselinovým zvyškom, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej neutrálnymi alebo kyslými aminokyselinami.
2. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 1, v ktorom
A8 je alanín (Ala),
A9 je serín (Ser),
A10 je valín (Val) a
B30 je alanín (Ala).
3. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 1, v ktorom
A8 je treonín (Thr),
A9 je serín (Ser) a
A10 je izoleucín (íle).
4. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 3, v ktorom B30 znamená alanín (Ala).
5. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 3, v ktorom B30 znamená treonín (Thr).
6. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii BI reťazca B je zvyšok aminokyseliny fenylalanín (Phe).
7. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B3 reťazca B je zvyšok aminokyseliny histidin (His), lyzín (Lys) alebo arginín (Arg).
8. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 7, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B3 reťazca B je zvyšok aminokyseliny histidin (His).
9. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 7, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B3 reťazca B je zvyšok aminokyseliny arginín (Arg).
10. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 7, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B3 reťazca B je zvyšok aminokyseliny lyzín (Lys).
11. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 10, v ktorom aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je prirodzene sa vyskytujúcim aminokyselinovým zvyškom, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej izoleucínom (íle), kyselinou asparágovou (Asp) a kyselinou glutámovou (Glu).
12. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 11, v ktorom aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je prirodzene sa vyskytujúcim aminokyselinovým zvyškom, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej kyslými aminokyselinami.
13. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 12, v ktorom aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je zvyškom kyseliny asparágovej (Asp).
14. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 12, v ktorom aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je zvyškom kyseliny glutámovej (Glu).
15. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 10, v ktorom aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B28 reťazca B je nahradený prirodzene sa vyskytujúcim aminokyselinovým zvyškom, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej neutrálnymi aminokyselinami.
16. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 15, v ktorom aspoň jeden z aminokyselinových zvyškov v pozíciách B27, B28 a B29 reťazca B je zvyškom aminokyseliny izoleucín (íle).
17. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 13, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B27 reťazca B je zvyšok kyseliny asparágovej (Asp).
18. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 13, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B28 reťazca B je zvyšok kyseliny asparágovej (Asp).
19. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 13, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B29 reťazca B je zvyšok kyseliny asparágovej (Asp).
20. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 14, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B27 reťazca B je zvyšok kyseliny glutámovej (Glu).
21. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 14, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B28 reťazca B je zvyšok kyseliny glutámovej (Glu).
22. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 14, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B29 reťazca B je zvyšok kyseliny glutámovej (Glu).
23. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 16, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B28 reťazca B je zvyšok aminokyseliny izoleucín (íle).
24. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 22, v ktorom reťazec B obsahuje sekvenciii
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (sekvencia SEQ ID NO: 3).
25. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 15, v ktorom aminokyselinovým zvyškom v pozícii B27 reťazca B je zvyšok aminokyseliny izoleucín (íle).
26. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 25, v ktorom reťazec B obsahuje sekvenciu
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr íle Pro Lys Thr (sekvencia SEQ ID NO: 5)
27. Derivát inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 23, v ktorom reťazec B obsahuje sekvenciu
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr (sekvencia SEQ ID NO: 4).
28. Spôsob prípravy derivátu inzulínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa aspoň jedného z nárokov laž 27, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa konštrukciu replikovateľného expresného nosiča, ktorý obsahuje DNA sekvenciu kódujúcu prekurzor inzulínu, v ktorom aminokyselinový zvyšok v pozícii A1 reťazca Aje spojený s aminokyselinovým zvyškom B30 reťazca B peptidovým reťazcom podľa vzorca (II)
R'n -Arg- (II), kde R1,, je peptidový reťazec s n aminokyselinovými zvyškami a n je celé číslo z intervalu 0 až 34 a reťazec B je v pozícii BI predĺžený peptidovým reťazcom podľa vzorca (ΠΙ)
Met - R2 m - (Arg)p - (III), kde R2 m je peptidový reťazec s m aminokyselinovými zvyškami, m je celé číslo z intervalu 0 až 40 a p je 0, 1 alebo 2 a ďalej zahŕňa expresiu v hostiteľských bunkách a uvoľnenie inzulínu z jeho prekurzora chemickým a/alebo enzymatickým spôsobom.
29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa t ý m , že hostiteľská bunka j e bakteriálna.
30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa t ý m , že bakteriálnou bunkou je E. coli.
31. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa t ý m , že hostiteľskou bunkou je kvasinka.
32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa t ý m , že kvasinkou je Saccharomyces cerevisiae.
33. Spôsob podľa niektorého z nárokov 28 až 32 na prípravu derivátu inzulínu podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že prekurzor inzulínu obsahuje sekvenciu
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly íle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (sekvencia SEQ ID NO: 6).
34. Spôsob podľa niektorého z nárokov 28 až 32 na prípravu derivátu inzulínu podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že prekurzor inzulínu obsahuje sekvenciu
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr íle Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly íle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (sekvencia SEQ ID NO: 8).
35. Spôsob podľa niektorého z nárokov 28 až 32 na prípravu derivátu inzulínu podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že prekurzor derivátu inzulínu obsahuje sekvenciu
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr íle Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly íle Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser íle Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (sekvencia SEQ ID NO: 7).
36. Prekurzor derivátu inzulínu podľa nároku 33.
37. Prekurzor derivátu inzulínu podľa nároku 34.
38. Prekurzor derivátu inzulínu podľa nároku 35.
39. Sekvencia DNA kódujúca prekurzor derivátu inzulínu podľa nároku 36.
40. Sekvencia DNA kódujúca prekurzor derivátu inzulínu podľa nároku 37.
41. Sekvencia DNA kódujúca prekurzor derivátu inzulínu podľa nároku 38.
42. Expresný nosič, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje sekvenciu DNA podľa nároku 39.
43. Expresný nosič, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje sekvenciu DNA podľa nároku 40.
44. Expresný nosič, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje sekvenciu DNA podľa nároku 41.
45. Hostiteľská bunka transformovaná s použitím expresného nosiča podľa niektorého z nárokov 42 až 44.
46. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát inzulínu a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 27.
47. Farmaceutický prípravok podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát inzulínu a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ v rozpustenej, amorfnej a/alebo kryštalickej forme.
48. Farmaceutický prípravok podľa nároku 47, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje pomocnú depotnú látku.
49. Farmaceutický prípravok podľa nároku 48, vyznačujúci sa tým, že depotnou pomocnou látkou je protamín sulfát a kde derivát inzulínu a/alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ sú s protamín sulfátom vo forme spoločného kryštálu.
50. Injikovateľný roztok s inzulínovou aktivitou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 46 až 49 v rozpustenej forme.
51. Použitie derivátu inzulínu a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 27 na výrobu farmaceutického prípravku, ktorý má inzulínovú aktivitu s rýchlym začiatkom pôsobenia.
52. Lys (B3), Glu (B29) ľudský inzulín.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19726167A DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 1997-06-20 | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK83698A3 SK83698A3 (en) | 1999-01-11 |
SK285267B6 true SK285267B6 (sk) | 2006-10-05 |
Family
ID=7833099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK836-98A SK285267B6 (sk) | 1997-06-20 | 1998-06-17 | Deriváty inzulínu s rýchlym začiatkom pôsobenia, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6221633B1 (sk) |
EP (1) | EP0885961B1 (sk) |
JP (1) | JP3676573B2 (sk) |
KR (1) | KR100546225B1 (sk) |
CN (1) | CN1195777C (sk) |
AR (1) | AR015899A1 (sk) |
AT (1) | ATE283919T1 (sk) |
AU (1) | AU740344C (sk) |
BR (1) | BRPI9803708B8 (sk) |
CA (1) | CA2235443C (sk) |
CY (1) | CY2005004I2 (sk) |
CZ (1) | CZ295964B6 (sk) |
DE (3) | DE19726167B4 (sk) |
DK (1) | DK0885961T3 (sk) |
ES (1) | ES2232900T3 (sk) |
FR (1) | FR05C0009I2 (sk) |
HK (1) | HK1016616A1 (sk) |
HU (1) | HU221176B1 (sk) |
ID (1) | ID20462A (sk) |
IL (1) | IL125006A (sk) |
LU (1) | LU91138I2 (sk) |
NL (1) | NL300170I2 (sk) |
NO (2) | NO321720B1 (sk) |
NZ (1) | NZ330700A (sk) |
PL (1) | PL196626B1 (sk) |
PT (1) | PT885961E (sk) |
RU (1) | RU2207874C9 (sk) |
SK (1) | SK285267B6 (sk) |
TR (1) | TR199801144A2 (sk) |
TW (1) | TW562806B (sk) |
UA (1) | UA65529C2 (sk) |
ZA (1) | ZA985363B (sk) |
Families Citing this family (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19947456A1 (de) * | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
US8623379B2 (en) | 2000-03-02 | 2014-01-07 | Emory University | Compositions and methods for generating an immune response |
AU2002252199B2 (en) | 2001-03-08 | 2008-01-03 | Emory University | MVA expressing modified HIV envelope, GAG, and POL genes |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
HUP0401318A3 (en) * | 2001-08-22 | 2008-03-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Combined preparations containing 2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]thiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof |
US7238663B2 (en) * | 2001-08-28 | 2007-07-03 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
CA2458210C (en) | 2001-08-31 | 2011-09-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diaryl cycloalkyl derivatives, method for producing the same and the use thereof as ppar-activators |
US7399777B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals |
US6884812B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
MXPA04003569A (es) * | 2001-10-19 | 2004-07-23 | Lilly Co Eli | Mezclas bifasicas de glp-1 e insulina. |
US20050250676A1 (en) * | 2001-11-19 | 2005-11-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production |
WO2003053460A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
US7223796B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
US7078404B2 (en) * | 2002-04-11 | 2006-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
WO2003094956A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
US7049341B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-05-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10231370B4 (de) * | 2002-07-11 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
EP1523475B1 (de) * | 2002-07-12 | 2009-12-23 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US20040157922A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-08-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments |
US7208504B2 (en) * | 2002-10-12 | 2007-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase |
US7193035B2 (en) * | 2002-10-29 | 2007-03-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation |
DE10250297A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20040138099A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
US20040242583A1 (en) * | 2003-01-20 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use |
US7179941B2 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7196114B2 (en) * | 2003-02-17 | 2007-03-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10308352A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
US7148246B2 (en) * | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
US7173151B2 (en) * | 2003-02-27 | 2007-02-06 | Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh | Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
DE10308355A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
DE10308351A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE10308353A1 (de) * | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7871607B2 (en) * | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US7501440B2 (en) * | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
DE10314610A1 (de) * | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
US20050054818A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-03-10 | Brader Mark Laurence | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
US7008957B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
US7094800B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
WO2005012346A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulin derivatives and methods thereof |
US7094794B2 (en) * | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
DE10335092B3 (de) * | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
ES2402592T3 (es) | 2003-08-05 | 2013-05-07 | Novo Nordisk A/S | Nuevos derivados de insulina |
US7241787B2 (en) * | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
US7402674B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7470706B2 (en) * | 2004-01-31 | 2008-12-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
US7498341B2 (en) * | 2004-01-31 | 2009-03-03 | Sanofi Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
DE102004005172A1 (de) * | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase |
EP1586573B1 (en) | 2004-04-01 | 2007-02-07 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
GT200500063A (es) | 2004-04-01 | 2005-10-14 | Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias | |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
WO2007081824A2 (en) * | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
US20090069216A1 (en) * | 2006-02-21 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof |
PL2383271T3 (pl) * | 2006-03-13 | 2013-12-31 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminochinolony jako inhibitory GSK-3 |
DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
EP2074140B8 (en) * | 2006-10-04 | 2015-10-28 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
DE102007002260A1 (de) * | 2007-01-16 | 2008-07-31 | Sanofi-Aventis | Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
MX2010002667A (es) * | 2007-09-11 | 2010-04-01 | Activx Biosciences Inc | Cianoaminoquinolonas y tetrazoloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3. |
BRPI0816814B1 (pt) | 2007-09-12 | 2021-08-31 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
DE102007054497B3 (de) * | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
NZ603812A (en) | 2007-11-20 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
AU2009203810B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-07-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
RU2524423C2 (ru) | 2008-01-09 | 2014-07-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие |
WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
WO2009129250A2 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
BRPI0911571A2 (pt) * | 2008-04-22 | 2018-04-03 | Univ Case Western Reserve | método para tratar um mamífero, análogo de insulina, ácido nucléico e célula hospedeira |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
US9200053B2 (en) | 2008-07-31 | 2015-12-01 | Case Western Reserve University | Insulin analogues containing penta-fluoro-Phenylalanine at position B24 |
KR20120129875A (ko) * | 2008-07-31 | 2012-11-28 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 염소화 아미노산을 갖는 인슐린 유사체 |
WO2011072288A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Case Western Reserve University | Insulin analogues with chlorinated amino acids |
DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
AU2010221990B2 (en) * | 2009-03-11 | 2015-06-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
WO2011021210A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-02-24 | Biocon Limited | A preparative non-linear gradient based chromatographic method and purified products thereof |
SG178195A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Long acting insulin composition |
WO2011012718A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
US8399407B2 (en) * | 2009-09-17 | 2013-03-19 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
KR20120091174A (ko) | 2009-10-02 | 2012-08-17 | 사노피 | 골질환 치료제의 제조를 위한 sglt-1/sglt-2 억제제 활성을 갖는 화합물의 용도 |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
CA2802510A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives containing additional disulfide bonds |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
DK2605789T3 (da) | 2010-08-17 | 2019-09-16 | Ambrx Inc | Modificerede relaxinpolypeptider og anvendelser deraf |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
WO2012098462A1 (en) | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US20130011378A1 (en) | 2011-06-17 | 2013-01-10 | Tzung-Horng Yang | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
US9487572B2 (en) * | 2011-07-13 | 2016-11-08 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
US10995129B2 (en) * | 2011-07-13 | 2021-05-04 | Case Western Reserve University | Non-standard insulin analogues |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP3501550A1 (en) * | 2012-04-02 | 2019-06-26 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease |
AR090843A1 (es) | 2012-05-09 | 2014-12-10 | Lilly Co Eli | Tratamiento para diabetes comorbida con enfermedad renal cronica |
US20130315891A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Matthew Charles | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
LT2854841T (lt) | 2012-06-04 | 2017-06-12 | Diamedica Inc. | Kalikreino 1 iš žmogaus audinio glikozilinimo izoformos |
KR102569743B1 (ko) | 2014-10-06 | 2023-08-23 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 이상 단일 사슬 인슐린 유사체 |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
EP3592377A4 (en) | 2017-03-09 | 2021-02-17 | Diamedica Inc. | DOSAGE FORMS OF TISSUE KALLIKREIN 1 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
DE3064888D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
JPS58501125A (ja) | 1981-07-17 | 1983-07-14 | ノルデイスク・インスリンラボラトリウム | 安定な水性治療性インシユリン製剤及びその製造方法 |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
AU641631B2 (en) * | 1988-12-23 | 1993-09-30 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
NZ232375A (en) * | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) * | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
EP0600372B1 (de) | 1992-12-02 | 1997-02-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
-
1997
- 1997-06-20 DE DE19726167A patent/DE19726167B4/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-15 PT PT98110889T patent/PT885961E/pt unknown
- 1998-06-15 ES ES98110889T patent/ES2232900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DE DE200412000049 patent/DE122004000049I2/de active Active
- 1998-06-15 DE DE59812316T patent/DE59812316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 EP EP98110889A patent/EP0885961B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 DK DK98110889T patent/DK0885961T3/da active
- 1998-06-15 AT AT98110889T patent/ATE283919T1/de active
- 1998-06-17 SK SK836-98A patent/SK285267B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-17 NZ NZ330700A patent/NZ330700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 HU HU9801368A patent/HU221176B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-18 TR TR1998/01144A patent/TR199801144A2/xx unknown
- 1998-06-18 CA CA2235443A patent/CA2235443C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-18 UA UA98063193A patent/UA65529C2/uk unknown
- 1998-06-18 US US09/099,307 patent/US6221633B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-18 RU RU98112109/14A patent/RU2207874C9/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-06-18 CZ CZ19981934A patent/CZ295964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 ID IDP980887A patent/ID20462A/id unknown
- 1998-06-18 AR ARP980102911A patent/AR015899A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-19 CN CNB981149502A patent/CN1195777C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-19 ZA ZA985363A patent/ZA985363B/xx unknown
- 1998-06-19 AU AU73064/98A patent/AU740344C/en not_active Expired
- 1998-06-19 NO NO19982860A patent/NO321720B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 KR KR1019980023037A patent/KR100546225B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 IL IL125006A patent/IL125006A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 JP JP17237998A patent/JP3676573B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-20 PL PL326936A patent/PL196626B1/pl unknown
- 1998-06-22 BR BRPI9803708A patent/BRPI9803708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 TW TW087109743A patent/TW562806B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-21 HK HK99101746A patent/HK1016616A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-27 NL NL300170C patent/NL300170I2/nl unknown
- 2005-02-02 LU LU91138C patent/LU91138I2/fr unknown
- 2005-03-21 FR FR05C0009C patent/FR05C0009I2/fr active Active
- 2005-03-28 CY CY200500004C patent/CY2005004I2/el unknown
-
2006
- 2006-10-26 NO NO2006014C patent/NO2006014I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK285267B6 (sk) | Deriváty inzulínu s rýchlym začiatkom pôsobenia, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom | |
US8048854B2 (en) | Amidated insulin glargine | |
RU2524423C2 (ru) | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие | |
TWI433681B (zh) | 具有極度延遲時間/作用型態之新穎胰島素衍生物(二) | |
US5268453A (en) | Tissue-selective insulin analogs | |
RU2176646C2 (ru) | Инсулин и его производные с повышенной способностью связывать цинк | |
JP4402296B2 (ja) | 亜鉛結合性が増大された新規なインスリン同族体 | |
US7193035B2 (en) | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation | |
MXPA98004945A (en) | New insulin derivatives with rapid initiation of efe | |
MXPA05004440A (es) | Cristales de analogos de insulina y metodo para la produccion de los mismos. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180617 |
|
SPCE | Expiry of an spc |
Free format text: PRODUCT NAME: INZULIN GLULIZIN; FIRST REGISTRATION: EU/1/04/285/001, EU/1/04/285/002, EU/1/04/285/003, EU/1/04/285/004, EU/1/04/285/005, EU/1/04/285/006, EU/1/04/285/007, EU/1/04/285/008, EU/1/04/285/009, EU/1/04/285/010, EU/1/04/285/011, EU/1/04/285/012, EU/1/04/285/013, EU/1/04/285/014, EU/1/04/285/015.../020 20040927 Spc suppl protection certif: 52 Effective date: 20190927 |