TW562806B - Novel insulin derivatives having a rapid onset of action - Google Patents

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TW562806B TW087109743A TW87109743A TW562806B TW 562806 B TW562806 B TW 562806B TW 087109743 A TW087109743 A TW 087109743A TW 87109743 A TW87109743 A TW 87109743A TW 562806 B TW562806 B TW 562806B
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Paul Habermann
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Gerhard Seipke
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Aventis Pharma Gmbh
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Description

• I- - - 1 - - · (請先閲讀背面之注意事項再. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 562806 A7 -----—__ B7 五、發明説明Q ) 說明 能快速開始作用乏新穎胰島素衍生物類 本發明相·騰島素衍生綱貞，其在較之於人類騰島 素時，具有加速之卿侧，_於彼等製備法及彼等， 特別是，用於糖尿病治療時醫藥製劑之用途。 全世界中大约120百萬人得到糖尿病。此等之中約有 12百萬為第I型糖尿病，目前對其給予絲素是唯一可 能的治療6該等病患終其一生須每曰注射胰島素數次。雖 然第II型糖尿病約有100百萬人得到，但在絕大部份的 病例中，基本上並非是由於胰島素缺乏所造成，然而胰島 素卻被視為是最隹或僅可能之治療形式。 隨著病程的延長，大多數的患者可遭受到所謂的糖尿 病後期併發瘁。破等本質上係微小或巨大血管的受損，須 視何種類型及程度而定，可導致腎衰竭、、失明、四肢喪失 或增加心/德環障礙之危機。 慢性血_含董的增加係最初所需負擔的原因，因為即 使謹慎地調整騰島素治秦，也無法由，例如相應之生理調 節來達成正常的血糖曲線（瓦德，j· D· (1989)英國醫學通 報1 2$，111_126;杜利，P.L.等人(I989)英國醫學通報45 , 127-147 ;科納，Ε· M· (1989)英國醫學通報 45，148-173 )。 就健康的人而言，騰烏素的分泌係相當依賴血液中葡 萄糖的濃度。增加葡萄糖的含量，如發生於用餐之後，可 藉由增加胰島素的釋放而迅速代償。於禁食情況下，血漿 中胰島素含查下降至基礎數值，該數值係足以保證對胰島 1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A2規格（210X297公釐） 562806 A7 B7 五
、發明説明Q 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 素敏感之器官和組織可連續供應葡萄糖。一種所謂強化胰 島素治療之最適療法，在今日主要的目的是使血糖濃度的 變異性’特別是向上的偏差，能夠儘可能的減低（破利， G· B· (1989)糖尿病研究與臨床實作6，第3頁_第16頁； 柏格，M. (1989)糖尿病研究與臨床實作6，第25頁-第32 頁）。此等作為可使導致糖尿病後期損害的發生和進行有 顯著的降低（糖尿病控制和併發症試驗研究組(1993)新英 袼蘭醫學期刊，329，977-986)。 從胰島素分泌之生理學而言，可推論出需要有一種使 用皮下製劑給藥之經改良、強化胰島素治療，其係具有不 同藥效動力學之兩種胰島素製劑。為能代償用餐後血糖的 上升，胰島素必須快速流動且必須僅有數小時的作用。對 於基礎供應，特別是在夜間時，則該製劑應須能作用一段 長的時間，而不具有顯著的最大值，且僅可非常緩慢輸注。 雖然如此，在嚴格的情形下，根據人類和動物胰島素 之製劑，僅須完成強化胰島素治療之需求。待經皮下給藥 後，迅速作用的胰島素（未經修飾胰島素）卻在通過進入 血液中並抵達作用部位時非常緩慢，且整體作用期間太 長。結果飯後葡萄糖含量太高且在餐後數小時血糖開始嚴 重下降（凱恩，S·等人(1991)糖尿病看護14，142-148 ; 荷姆，P· J·等人(1989)英國醫學通報45，92-11〇 ;玻利， G· B· (1989)糖尿病研究與臨床實作6，第3頁-第6頁）。 隨後可用之基礎胰島素，特別是NPH胰島素，具有太短 的作用期間，且又有相當嚴重之顯著最大值。 (請先閲讀背面之注意事項再 頁) 訂 鍊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公楚） 562806 A7 —一_~ - _ B7 五、發明説明ς ) 除依靠藥物原理影響作用曲線之可能性外，今日可供 替代之本身，係藉由遺傳工程的幫助，設計出胰島素衍生 物，該等係僅依靠結構性質而達成特定性質，如開始作用 時間尽作用期間。因此，經由適當胰島素衍生物之使用， 可使顯著之較佳血糖調整達到吏接近適合於自然的條件。 胰島素衍生物具有加速開始作用時間係述於EP 〇 214 826 ’ EP 〇 375 437 和 EP 0 678 522。EP 0 214 826 本身係 相關於总27和B28之取代，但非一併對B3取代。Ep 〇 67含 522係敘述其有各種胺基酸之騰島素衍生物，其於B29位 皇上，較佳為脯胺醆，但非穀胺酸？ Ep 〇 375 437所包含 之胰島素衍生物於B28為賴胺酸或精胺酸，其可視需要 額外於B3及/或A21進行修飾。 EP 0 419 504揭示胰島素衍生物，其係經由改變B3 之冬門冬醢胺以及於位置AS、AI5、A18、或A21上至 少有一另外之胺基酸來進行保護以對抗化學修飾。然而， 於B27、B28或B29位置上一併修飾時則並無敘述。顯示 -出此等可導致較快開始作用時間並具有修飾藥效動力學之 化合物並未給定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再頁) WO 92/00321所敘碟之胰島素衍生物，其中B1-B6 位置上至少有一個胺基酸須由賴胺酸或精胺酸所置換。根 據WO 92/00321，此等類型々胰島素具有延長的作用。然 而’於B27、B28、B29位査上一併修飾時，則並無敘述。 本發明之目的在於製備胰島素衍生物，其待經給藥 後，特別是在皮下給藥後，與人類胰島素相較下，係具有 ___5__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐了
5628〇6
Λ '發明説明（I 加速開始作用時間。 胰島素衍生物係天然存在胰島素，即人類騰島素（參 見SEQ ID NO 1:人類胰島素之A鏈；參見SEQ ID N〇 2二 人類胰島素之B鍵，序列表單）或動物胰島素衍生物， 其對應上係有所不同，其他則經由對至少一個天然存在胺 基酸殘基進行取代及/或對至少一個胺基酸殘基且/或有機 殘基進行取代而有相同胰島素存在。 本發明之另一目的係提供一種用於製備具有所提性質 胰島素衍生物；相應中間物以及其先質之方法。 該目的可經由將騰島素衍生物或其生理上可耐受之 鹽’其中B鍵之B3位置上的天門冬醢胺(Asn)以天然所 存之驗性胺基酸殘基取代，且在B鏈之B27、B28或B29 位置上至少有一個胺基酸可經另外天然所存鹼性胺基酸殘 基所取代，其視需要能將A鏈2〗位置上之天門冬醯胺(Asn) 以Asp、Gly、Ser、Thr、或Ala取代，並且在B鏈之B1 位置上的笨丙胺酸(Phe)及B鏈之B30位置上的胺基酸殘 基缺少時而完成。
較佳地，胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽為式Ϊ S-S (A1 -A5)-Cys-Cys-A8-A9-A10-Cys-(A12-A19)-Cys-A21 B1-Val-B3-Glu-His-Leu-Cys-(B8-B18)-Cys-(B20-B26)-B27-B28-B29-B30 6 本紙张尺度遺州中國阳家標規格(210X 297公釐） n n n n n n n I— i^i^· _ _ ϋ ϋ ϋ n T n n n ϋ m (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 562806 A7 B7 五、發明説明（ 其中 (A1-A5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為人類膦島素（參照SEQ ID NO 1)或動物 胰島素A鏈之A1至A5位置上胺基酸殘基， 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 1)或動物 胰島素A鏈之A12至A19位置上胺棊酸殘 基， 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 2)或動物 胰島素B鏈之B8至B18位置上胺基酸殘 基， 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 2)或動物 胰島素B鏈之B20至B26位置上胺基酸殘 基， A8，A9，A10為人類胰島素（參照SEQIDN0 1)或動物 胰島素A鏈之A8、A9和A10位置上胺基 酸殘基， 為 Asn、Asp、Gly、Ser、Thr 或 Ala， 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 2)或動物 胰島素B鏈冬B30位置上-OH或胺基酸殘 基， 為笨丙胺酸殘基(Phe)或氫原子， 為天然存在之鹼性胺基酸殘基， (A12-A19) (B8-B18) (B20-B26) A21 B30 B1 B3 B27、B28 和B29 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 2)或動物 胰島素B鏈之B27、B28和B29位置上胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 育)
、1T 線 562806 A7 ___ B7五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基酸殘基，或於各情形中為另外天然存在之 胺基酸殘基，其中B鏈之B27、B28和B39 位置上至少一個胺基酸殘基可經由另外天然 存在之胺基酸殘墓所取代^。 關於廿個天然存在胺基酸，其係可編碼的，胺基酸甘 胺酸(Gly)、丙胺酸(Ala)、顯胺酸(Val)、白胺酸(Leu)、異 白胺酸(lie)、絲胺酸(Ser)、羥丁胺酸(Thr)、半胱胺酸(Cys)、 肀硫胺酸(Met)、天門冬醯胺(Asn)、穀胺醯胺(Gin)、輩丙 胺酸(Phe)、酪胺酸(Tyr)、色脸酸(Trp)和脯胺酸(pr〇)在此 處係指中性胺基酸，命胺基酸精胺酸(Arg)、賴胺酸(Lys) 和組賤酸(His)係指鹼性胺基酸，以及胺基酸天門冬胺鲮 (Asp)和穀胺酸(Glti)係指酸性胺基酸。 較佳地，根據本發明，胰島素衍生物或其生理上可耐 受之鹽為一種牛胰島素、豬胰島素或人類胰島素之衍生 物，即一種具式I之胰島素衍生物或其生理上可耐受之 鹽，其間之區別在於 A8 為丙胺酸(Ala)， A9 為絲胺酸(Ser)， A10 為纈胺酸(Val)，以及 B30 為丙胺酸(Ala)(牛胰島素胺基酸殘基A8至A10 和 B30)， A8 為羥丁胺酸(Thr)， A9 為絲胺酸(Ser)，以及 A10 為異白胺酸(lie)(人或豬胰島素胺基酸殘基A8 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再頁) •絮·
1T -線_ 562806 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 至 A10)， B30 為丙胺酸(Ala)(豬胰島素胺基酸殘基B30)， B30 為羥丁胺酸(Thr)(人類胰島素胺基酸殘基B30， 參照 SEQIDN0 2)。 特別較隹地，含有人類胰島素胺基酸殘基A8至A10 及B30之具式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其 進一步之區別在於 (AI-A5) 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 1) A鏈上 A1至A5位置之胺基酸殘基， (A12-A19) 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 1) A鏈上 A12至A19位置之胺基酸殘基， (B8-618) 為人類胰島素（參照SEQ ID NO 2) B鏈上 B8至618位置之胺基酸殘基，以及 (B20-B26) 為人類胰島素（參嗥SEQ ID NO 2 ) B鏈上 B20至B26位置之胺基酸殘基。 本發明進一步較佳之具體實施例為一種具式I胰島素 衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中B鏈上B1位置之胺 基酸殘基為苯丙胺酸，或 一種具式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其 中B鏈上B1位置之胺基酸殘基為組胺酸(His)、賴胺酸(Lys) 和精胺酸殘基(Arg)。 本發明另外之較佳具體實施例為一種具式I胰島素衍 生物或其生理上可耐受之鹽，其中至少一個B鏈上B27、 B28和B29位置之胺棊酸殘基為選自中性或酸性胺基酸 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再頁) -^a 562806 A7 __ _B7 五、發明説明（8 ) 所成組群中之一個天然存在胺基醆殘基所置換。 一種具式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其 中至少一個B鏈上B27、B28和B29位置之胺基酸殘基 為選自白胺酸(lie)、天門冬胺酸<AsP)和穀胺酸(Glu)所成 組群中之一個天然存在之胺基醆殘基，其中較佺係至少一 個B蟀上B27、β28位置之胺基酸殘基為選自中性胺基酸 所成組群中之一個天然存在之胺基酸殘基所置換，或特別 較佳為其中至少一個Β鏈上Β27、Β28和Β29位置之胺 基酸殘基為異自胺酸(lie)，或 一種具式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其 中至少一個B鏈上B27、B28和B29位置之胺基酸殘基 為選自酸性胺基酸所成組群中之一個天然存在之胺基酸殘 基，較佳係其中至少一個B鏈上B27、R28和B29位置 之胺基酸殘暴為天門冬胺酸殘基(Asp)，其中較佳係至少 一個B鏈上B27或B28位置之胺基酸殘基為天門冬胺酸 殘(Asp)，或其中至少一個b鏈上B27、B28和B29位置 之胺基酸殘基為縠胺酸殘基(Glu)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本發明進一步之較佳真體貪施例亦為一種具式I胰島 素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中B鏈上B29位置 之胺基酸殘棊為天門冬胺酸殘基(Asp)。 另較佳之具體實施例為一種具式I胰島素衍生物或其 生理上可耐受之鹽，其中B鏈上B27位查之胺基酸殘基 為穀胺酸殘基(Glu)。 一種具式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其 ___ 10 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 562806 Α7 Β7 五、發明説明（9 中3鏈上B28位置之胺基酸殘基為穀胺酸殘基(Glu)，或 一種具式I胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其 中B鏈上B29位置之胺基酸殘基為穀胺酸殘基(Glu)。 非常特別較佳地，一種胰島素衍生物或其生理上可耐 受之鹽，其區別係在於B鏈具有如下序列
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (SEQ ID NO 3)，如 Lys (B3)，Ghi (B29)-人類胰島素， 或 一種胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其區別在 於B鏈上B27位置之胺基酸殘基為異白胺酸(ne)，較佳 地一種胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其區別係在 於B鍵具有如下序列
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu A「g Gly Phe Phe Tyr lie Pro Lys Thr (SEQ ID NO 5)，如 Lys (B3)，lie (B27)—人類胰島素，或 一種具式Ϊ胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其 中Β鏈上Β28位置之胺基酸殘基為異白胺酸(ne)，較佳 地一種胰島素衍生物或其生理上可而ί受之鹽，其區別係在 於Β鏈具有如下序列
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr 4、紙张尺度1¾ A中阀1¾家標彳（Fns 2ΙΟχ2ϋ赞） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 562806 A7 ----—__B7 五、發明説明（l〇) (SEp It) NO 4)，如 Lys (B3)，lie (B28)-人類胰島素。 特別較佳地，一種具式I胰島素衍生物或其生理上可 耐乂之鹽，其區別在於B鏈上B28位置之胺基酸殘基為 異白胺酸(lie)，且A21位置之胺基酸殘基為天門冬胺酸殘 基(Asp) ’其較佳者為a鏈具有如下序列 Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asp (SEQ ID NO.: 9) 且B鏈具有如下序列 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe PyrThr lie Lys Thr (SEQ ID NO.: 10) 式i胰島素衍生物較佳可經由遺傳工程而製備得。 因此，一開始所設定之目標可經由一種用於製備胰島 素衍生物或其生理上可耐受鹽之方法而完成，其包含可複 製表現載體的結構，該結構中含有編碼胰島素衍生物先質 之DNA序列，其中a鏈上A1位置之胺基酸殘基則係經 由底下式II肽鏈而鍵聯至B鏈上B30之胺基酸殘基。 -R\rArg- II 其中R n為具有胺基酸殘基之肽鏈，且η為自〇至34之 整數，且Β鏈可經由底下式m之肽鏈而在B1位置延長 Met-R2nr(Arg)p- II 其中R m為具有胺基酸殘基之狀鏈，m為自〇至40之整 數，較佳為0至9,且p為〇、丨或2,其中p=〇時，肽 12尺度 魏標; (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 d 562806 A7 B7 五、發明説明（11) ~ 鍵R‘m車交隹係以Lys為末端，於宿主細胞中表現並使用化 學友/或酵素方法將胰島素衍生物自其先質中釋放出。 較佳地’本法係一種其中宿主細胞為細菌，特別較佳 為該細菌是大腸桿菌之方法。 較{圭地’本法係一種其中宿主細胞為酵母諸，特別較 佳為該酵母菌是釀酒酵母之方法。 對於製備具有胺基酸序列SEQ ID NO. : 9 (A鏈)和 SEQ ID Μα : 10 (B鏈)之胰島素衍生物時，該胰島素衍生 物之先質較佳為具有底下序列
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Va! Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe
Tyr Thr lie Lys Thr A「g Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu
Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Ley Glu Asn Tyr Cys Asp (SEQ ID NO.: 11), 一種 Lys(B3)、Ile(B28)、Asp(A2l)—前胰島素原。 對於製備具有胺基酸序列SEQ ID NO 3之胰島素衍 生物時，該胰島素衍生物之先質較佳為具有底下序列
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly 13 本紙张尺度遶州中阎1¾家標彳（ms ) Λ4規桔（210X 297公梦） --------衣------、玎------AW (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 562806 A7 ___ B7 五、發明説明（12)
Ser Leu Gin Lys Arg
Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (Lys(B3)、Ghi(B29)—前胰島素原） (SEQ ID NO 6) 〇 對於製備具有胺基酸序列SEQ ID NO 5之胰島素衍 生物時，該胰島素衍生物之先質較佳為具有底下序列 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu
Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr lie Pro Lys Thr
Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg
Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (Lys(B3)、Ile(B27)—前胰島素原） (SEQ ID NO 8)。 對於製備具有胺基酸序列SEQ ID NO 4之騰島素衍 生物時，該胰島素衍生物之先質較佳為具有底下序列 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly 14 本紙张尺度诚川中國H3家標彳（（，NS ) Λ4規格（210X 297公f ) 562806 A7 五、發明説明（η)
Ser Leu Gin Lys Arg Gly He Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (Lys(B3)、Ile(B28)—前胰島素原） (SEQ ro NO 7) 〇 因此，本發明亦相關於該等較佳胰島素衍生物之先 質’即具有序列數目SEQ ID NO.:、SEq ID no 6、SEq ID NO 7以及SEQ ID NO 8之狀類，編碼該等先質之DNa 序列，包含此等DNA序列之表現載體，以及使用此等表 現載體進行轉化之宿主。 式I騰島素衍生物主要疋根據標準方法經由遺傳工程 以定位誘變而製備得。 為如此進行，須建構-種編碼所需式τ胰島素衍生物 之基因結構並於宿主細胞-較佳於細菌，如大腸桿菌或酵 母菌，制是醸麟母巾表現〜並且_假若基因結構 係編碼融合蛋白質一式Ϊ胰島素衍生物自該融合蛋白質中 釋放；類似方法係述於，如ΕΡ-Α-0 211 299、EP-A-o 227 938、ΕΡ-Α-0 229 "8、EP-A-〇 286 956 以及 DE J 案P 38 21 159中。 月 融合蛋白質成分的移除可以化學方法，以齒化氛經由 細胞破裂而完成（參見ΕΡ-Α-0 180 920)。 根據US 5, 358, 857 ’於藉助具有融合蛋白質成分（前 15 本紙张尺度蝻川中K阉家標彳（rNS ) 5規枱（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ml衣 訂 562806 Α7 Β7 五、發明説明（14) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 序列）之_胰島素原先質之製備中，融合畢白質成分之移 除係同c肽之移除一起於較後之階段時發生。 根據所述方爹’如R. C·馬歇爾和A· S.英袼利斯於“實 用蛋白質化學一手冊”（出版者A.逹布雷）1对6，第49-53頁，將胰島素先質進行氧化亞硫酸分解，然後並於硫 醇的存在下，藉由正4的二硫鍵而復性，如根據G η通 克竭和A· C·瓦德樓於自然(I960)，第721-724頁所述方 法。 然而’騰島素先質亦可真接被折疊（砂-八-0 600 372; ΕΡ_Α_0 668 292 ) 〇 藉由胰蛋白酶的裂解移除C肽一例如根據克姆勒等 人，I Β· c· (mi)，第6786·6791頁之方法，而式J胰島 素衍▲物則係經由已知技術，如色層分析術而純化一例如 ΕΡ-Α“0 305 760 — 並結晶。 假右^式II中之η為0時，則騰蛋白酶的裂解係用於 Α和Β鏈間肽鍵之服務者。 於此方法中，Β鏈C終端帶有精胺酸或兩個精胺酸 殘基。此等可以酵素學方法藉由羧肽酶Β而移除。 根據本發明冬胰島素衍生物具有完全的活性。此等係 可經由對兔子靜脈給藥而證實且由此而引起血糖的下降。 待經皮下給藥後有較迅速之開始作用時間係使用優血 糖夾鉗技術（實砘例7)以0.3 IU/公斤給藥而經由禁食犬 所證實。對照製劑為人類胰島素。於失鉗技術中，待經姨 島素注射後，於短時間間期下測量血糖數值，並輸注確實
(請先閲讀背面之注意事項再頁) .褽· 1Τ 線· 562806 A7 ------ -B7五、發明説明（I5 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 葡萄糖含量以代償下降。此優點在於動物中並無反調節的 發生，如是情衫時，則待經胰島素給藥後，會有嚴重血糖 下降。所需輸注之葡萄糖含量和時程特徵係在於胰島素之 作用。Lys (B3)、Glu (B2i>)-(SEQ ID NO 3)和 Lys (B3)、 lie〜(SEQ ID NQ 4)胰島素具有比人類胰島素較明顯 的迅速開始作用時間。最大的作用（痛萄糖輸注速率）， 人類胰島素係待經丨⑻分鐘後完成，然而，Lys(B3)、Glu (B之9)一胰島素(SEq ID N〇 3)係待經8〇分鐘後完成而 Lys (B3) ' ne阳幻，胰島素(SEQ仍N〇 $則待經6〇後 $完成Q因此，此等類似物較佳於人類_島素，於用餐前 短暫注射時，應可代償餐後血糖之上井。 因此’所述之胰島素衍生物通合於第I型和第π型糠 尿病之治療，較佳係與基礎胰島素組合。 ’i 因此，本發明亦相、關於式ί胰島素衍生物及/或其生 理上可耐受鹽之用途，用於製造具有快速開始作用時間之 胰島素活性之醫藥製劑。 生理上可接受且與胰島素衍生物匹恥之適宜載體介質 為滅菌水性溶液，其於習用情形下係與血液等張，例如經 由甘油 '氣化鈉、葡萄糖、並含有習用防腐劑，如酚、間 -甲酚或對_羥基苯酸酯。載體介質可另外含有緩衝物質， 例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉。用於pH之調整，可使 用稀酸（典型為HC1)或鹼（典型為NaOH)。本製劑可 進一步含有鋅離子。 胰島素衍生物，甚至是其生理上可耐受之鹽類形式， (請先閱讀背面之注意事項再^1^4頁) 、\sx> — ___17 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4· ( 21GX297公楚） 562806 A7 B7 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 如驗金屬或録鹽，係可用於醫藥製劑中。任何所需比例之 -種或更多釋式I胰島素衍生物或式[騰島素衍生物係 可於其他此魏島素魅物之混合物中存在，於各個情形 中’其係相互獨立，並以溶解、非結晶形及/或結晶形^ 存在。 有時，將適當含量之合適穩定劑加入根據本發明之製 劑中較為有利，該穩定劑其係防止蛋白質賴化學應激環 境下接觸各種物質時發纽深。鱗穩定觸示於，例如 EP-A-18609、DE-A32 40 m 或 WO-83/00288 中。 本發明進一步相關於一種醫藥製劑，其包含至少一種 式ί騰島素衍生物及/或其生理上可耐受之鹽，其較隹為 以溶解、非結盖形及/或結晶形式存在。 根據本發明之胰島素衍生物具有快速開始作用時間。 於實際胰島素治療中，習用上係於特定環境下將快速作用 冬跌島素與含有長效助劑（如ΝΡΗ胰島素）之製劑混合。 由此所得製劑，其作用曲線相應於混合物中各成分所提供 之童疊各曲線為安定且相互不受影響，係須視該組成物而 定，。然而，當將胰島素衍生物混合人類Μ>Η胰島素時， 特別是長期儲存，可預期到已溶解胰島素和結晶ΝΡΗ胰 島素間有交換作用的發生。結果，長效胰島素和已溶解快 速作角胰島素之藥效動力學二者以非可預期之方式進行改 變。明顧地，為避免於此，則須使用長效助劑一如νρΗ 胰島素來製備快速作用胰島素。因此，長效型胰島素衍生 物可混與所需容解快速作用型，而不致使其一或另一成 請 先 聞 之 注 I t 頁 Μ ii 、線 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562806 A7 B7 五、發明説明（17) 分於儲存期間因交換作用而有所變化。 雖然，本發明本質上係相關於快速作用之胰島素衍生 物，然而，其亦包含製備此型叙劑作為一種長效型，以用 於溶/把性目的之可能性，而長妖助劑較佳為硫酸魚精蛋 白，且本胰島素衍生物及/或其生理上可耐受之鹽係以共 結晶物與該硫酸魚精蛋白共存。 本發明進一步相關於一種寸注射溶液，其係包含如上 所述溶解形式之醫藥製劑。 實施例 實施例1 :作為一種用於相關本發明所相應實施例2-4 質體起始點之Lys (B3)—騰島素原之建構 US 5, 358, 857敘述載體plNT 90d以及PCR引子Tir 與Insu 11。此等成分係作為用於編碼所需Lys (B3)—胰 島素原質體pINT 125d結構之起始物質。 此外，合成真有以下序列引子Insu 35 5, TTT GTG AAG CAG CAC CTG 3， 以及具有以下序列引子Insu 36 51 CAG GTG CTG CTT CAC AAA 3*。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 使用引牛Tir和Insu 36進行PCR反應，並使用引子 Insu 11和Insu 35進行第二次反應。此處所使用之模板為 pINT 90d DNA 〇 兩次PCR反應產物為部份互補，以致當將其組合並 與引子Tir和Insu進行第三次PCR反應時，彼等可提供 一種用於編碼B鏈祉置3含有賴胺酸之胰島素原變體之 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562806 A7 B7 五、發明説明（19 ) 消化此片段，並於T4連接酶反應中，將所得之Nco l/Sal 1 片段插入PINT 9ld殘餘質體DNA。 將結果所得之質體PINT329，其待經於大腸桿菌K12 中放大旅藉由限制酶切和DNA序列分折檢定相關所需之 結構。
經由質體所編碼#之胰島素原衍生物其特徵為具有兩 個胺基酸取代，且含有胺基酸精胺酸之C-鍵結成員。 實施例3 : Lys (B3) I丨e (B27) —胰島素原建構 依照前述實施例，使用以下引子配對進行建構 KB 3 J6 27A 5f TTC TAC ATC CCC AAG ACC CGC CG 3* / / 和 Insu 11 以及
Κ B3 J 27B 5f CTT GGG GAT GTA GAA GAA GCC TCG 3' 和 Tir 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再本頁) 於兩者PCR反應中所使用之模板為質雔pINT 125d 之DNA。將該二反應中之PCR產物於第三次反應中組合， 如實施例1申所述，並將對應於本實施例之產物選殖出。 結果可得質體ΡΪΝΤ332。 實施例4 : Lys(B3)Ile(B2S) —胰島素原建構 依照實施例3，使用以下引子配對進行建構 / ：
KB3 JB 28A 5· TAC AC A ATC AAG ACC CGC CGG GAG-3， 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562806 A7 B7 五、發明説明（20) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 和 Insu 11 以及 KB J B28B 5r GGT CTT GAT TGT GTA GAA GAA GCC TCG-3' 和 Tir 〇 結果可得質體ΡΪΝΤ333。 將質體PINT 329、332和333各別經由實施例之大腸 桿菌K12 W3110轉化。然後，將含有編碼代表性變體之 質體的重組細菌*根據專利號5：227293之美國專利進行發 酵，獲得所需用於代表性胰島素變體製造之粗產物。 實施例 5 : Lys (B3)、lie (B28)、Asp (A21)— 胰島素原 建構 如實施例3，進行建構p然而，以實施例4所建構之 質體pINT 333之DNA取代pINT 125d作為用於PCR反 應之模板。此處所使用之引子配對係如下： P-pint 365 5，-TmTTGTCGACTATTAGTCGCAGTAGTTCfACCAGCTG-3, 和 Tir。 結果可得質體PINT 365。 實施例6 : 待經對兔子靜脈給藥後Lys (B3)、Glu 〇329) —胰島素之生物活性 時間 人類 Lys (B3)、Glu (B29) [小時] 騰島素 一騰島素 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再B本頁) .棄· 綉 562806 五、發明説明（21)
(請先閲讀背面之注意事項再頁) •柒· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 使8隻兔子經雜胃素。 於隨後的四小時綱，依騎間關定血_度 間〇 <起始數值％。彼等平均值並未顯示出人類騰α島素和 Lys(B3)、Glu(B29)~胰島素於生物活性上有顯著差異。 實施例7 :待經對兔子靜脈給藥後如㈣、…（肋) —以及Lys (B3)、Ile (B邛)一胰島素之生 活性 使6隻兔子經靜脈接受所示胰島素（〇 2 ιυ/公斤）。 於隨後的四小時期間，依所示間隔測定血糖濃度並計算時 間0之起始數值％。彼等平均值並未顯示出人類磙島素、 Lys (B3)、lie (B27)-和 Lys (B3)、lie (B28)-胰島素於生 trm irfr· _Z!T* ^!j£ JLA% f v βν 時間 Η胰島素 Lys (Β3)、 Lys (B3)、恥 [小時] (B27) —胰島素 (B28)-患 綉· 23 562806 A7 B7 五、發明説明（） 0 100 100 100 0.33 67.8 62.6 63.3 0.66 54.9 60.6 55.8 1 55.2 66.8 593 1.5 63 79.2 66.7 2 77.8 90.9 «1.6 3 91.5 96.3 97.2 4 99,5 96 101.6 (請先閱讀背面之注意事項再4^4頁) -絮· 實施例8 : 待經鮮犬皮下給藥後Lys (B3)、<Hu (B29) — 以及Lys (B3)、lie (B28)—胰島素之藥效動 力學 使各例中4 i犬經皮下注射接受所示胰島素（0.3 IU/ 公斤）。經由連續葡萄糖輪注，使血糖維持在3.7至4毫 莫耳/升。底下顯示自注射時間<t=0)至經過240分鐘時， 平均葡萄糖輸注速率土SEM。 -口 絲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 562806 A7 B7 五、發明説明（23 ) 食快速作用胰島素衍生物禁食犬之葡萄糖夾鉗 葡萄糖輸注曲線特徵 (請先閲讀背面之注意事項再頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 劑量：1X0.3IU/公斤於tQ時皮Ί Γ給藥 （n=4) 製劑 \ 增1 拐點 (分鐘） t相 拐點 斜率 t腿 (分鐘） 減i 拐點 (分鐘） t相 拐點 斜率 a胰島素，赫斯特 43 0.144 100 156 -0.065 Lys(B3)，Glu(B29) 賊島素 33 0.227 80 127 -0.091 ,> '' ' Lys(B3) ^ lie (B28) 胰島素 16 0.267 60 104 -0.102 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562806 A7B7 五、發明説明（ 24 Γ^ι^σί^βοοΓΟίΝφοςη^-ω'ν^-ίβτ-ίΝ^^-ίΟίηοΛΓ^ί^ΓΜΟοοί^^τίΛφηίΛίΛΓΜΟ^-βρτ-ββρσί^ο O^-^-T-v-tN^-^-O^-O^-^-^-'r-OOOO^-^-^-v-OOO^-CSOO^-OO^-OO^-tr-OOT-OOOT-T- d d d d d 〇 d o d o' 〇 d d d d d b d ο o d d 〇 6 〇 〇 〇 d 〇 d d 〇 d d 6 d 〇' 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 o
Op ΓΟ (Ό ο ο οodd ^Q〇)rjep^^rinr>c9T-r〇e〇r>cr)^-〇c〇fnf^<oci^rv-f〇^u>〇^-n^r<Mp>Qinr^f^<DU>«>T-<D〇r>^<〇fsi ι^ώπιτίΓ^οο<ώ<ο<ο<όβ 卜 Ν〇ο<οβοο〇Νβο<ο<δΐΛ卜eeoo>d>卜卜* 卜《sioto«卜 n 卜卜 r-卜卜 ώ 卜 co* rS co* 〇· crl co»· ri <η· γο· γο» ro m ηί m nl η 〆〇» cri η· ηί ri ηί H r>* ml ml r· 一 — —.一 一 一.一.一 一· —. · > n f〇 ro ro < U1 ▼- 0¾ 卜·卜设· +^- (Tu p u^s+ll}5r^-) 涨浚^刼您45衾亡<4/2 eoX 一 : Ϊ3Ϊ袭¥twi5?wv 如郯荽^^♦ΐ^κ^^革♦ S ^ 5〆 β贫絮一ζ. ^ - —裝Θ耷 诚- 〇Γ〇^τα)^Γ〇ιηΐΛίΜ<Νφβ〇σ>4ηροσΐΓ^α>^<ΝΐηΓ〇ΓΜφ<Νσϊα>σ)^σ)^-^τ^τ^β9Γ9<Ρ^τσ>βρο^〇τ-〇〇 〇 « i〇 ^ ^ Λ 〇 «〇 uS « τ- csi ^ rsi ^ p cn p <〇 τ-β τ-β α> 〇〇 Λ in ^ in ^ u*> ιή 35 ο Φ ch rt 0 0^0^^^^^00^^-^^-0^-^^0^-^-^0^-^-^-^^-00 0 00 00000 000^--0 0 0 閱 =W="背織S pjp d ο^ιηιηιη^ηοοοιηΐΛίοοιηοοιηοιηιησοοιηοο^ηοίΛΟίηοιηιηιηη^ΛΟ^βοί^^τ^-ίΛνΓ^ Ο ιΛ Is- cn <n cm in Λ p r^· Is- cw Λ r^· ο »Λ 〇< o <n ο Λ in Is- Λ 〇 ro r^- 〇 cm o <n c\( to ift o〇 ▼- cm o d> σ> ιΛ ό 产 ro ιτί eo 卜卜 co 〆〆 ο “ ό αί “ ό ο» ό eo ο ο ό eo 卜卜· co’ V ιο V V m V ro c\i ci o 〆ο “ ό 〇· 〇· r-T- t— γμ<ν 卜卜 eoujco d d d d d d d o' d d d d d ο d d d d ο ο o d d d d d d ο o d d d d d ό d d d d o o o' d d d d ii寫Ir-頁D Ο Ο r^iniQiQ^mcocQ^coro^i^^-in^^fioocoT-c^^iocoocof^^r^cN^^r^^coinmco^coinininf^io co d <q i^ u> «Α r^# co in co cq «〇 d> 〇> <p A u> «〇 aA «^ «ο 〇> <D r^a «〇 r^e «〇 <〇 co «6 c〇 i^v eo S eo 〇6 o5 eo «〇 rScrirrifOfrifricrJcicocortrricicriricWric-irricirricicric^rrlfrJcWfrifricrlr^cicicirrifricicitrJrricrirrircIrrifrln Ν ▼ <p 、N Λ Γ0 CO ΓΟ -^^a88SS«SSSSgieS88S8S^§2^l??»iS^S8888S^gg 訂 irTt. -J.pxf φ-铕^怒黎谉诞 (2耳1 5 ϊ!
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ω σ ro r〇 ητ CN4 ΓΜ CN r-^-c〇-3-»prar)nr^<-^onuD'«-〇cNm〇o<N〇〇〇£7ir-'r-(Na)«orr>CMW',3,fNiQ}tf>tN'，i'5*,r'ro,,-^D®5^r,n'rs< OOOOOOT-T^O^r-O'VT-OOT-^r-T-T-CST— 〇T*^r-CNT^O^r-T—T— 〇〇T-〇^r-^r-r-〇^— 〇▼- 〇〇〇^r-T- ο d 〇 d d o o' o' d d o' d d o o' o' d d d ό o o' o' d d o' d b d d 〇> d d o' d d d o' d o d d o' d o' ό co ιλ r< β ο ο ο ο ο 〇〇i^e〇CT)'r-incsir^q>o>〇〇-r-ri〇〇〇〇〇〇ro〇)ncj)〇o«p<s4n^i〇'»-c<4〇D'r-tninh-'5i〇'r-e〇r)CMro«'r-rMQ>iQ^ σ> σι σ> ύ] ο co co r^· ό) ο σ> ο ο ο σ> ο ο ο ο σ> 〇 〇>〇) «〇 〇〇> eo σ> 〇ο σ> ο ο σ» ο σι ο co ο τ- ^-- σ> σ> σ» 〇_ ο ▼- 8〇§ ο ^ α>04 ΓΟ ΓΟ
t c t ^ -5 f— x ^ t M ^ iT 〇^«cncoinc〇Q<〇f^^a)cna)〇o^rcr>〇r)c〇r>〇〇Tr(r)r^c〇t^.a>〇in^ft£)cn〇)〇〇r)^rcT)CNi<N〇rNirjrsicsi^cr ooo^-T-cNuJCki/J'r-u^eo^-oo^-OfMCroio^ro^mror-rocxr^^rMN-iorou^v-r^r^-o^-^^^otf 〇0^0^~〇 〇〇〇〇〇〇 oc co 卜 Ο) Γ) dob Q^rroLO^rQQQQQininmoioinQiou^inoxDQinQoinQQinQinooinrorjr-rocr^r^r^roQh 〇 ^ <n ro ^ *Λ ιΛ in ift O rs< rsi */> r^ Λ h- ιΛ 4Λ ο r>i ο 〇 <n Λ uS csi 〇 cn Ο o r-- ro r〇 <〇 ro 〇 <i) u> <〇 p ^ 一一 一一— —▲-rvuSuSr^ibr^r^cbobcoaiocicbecioicocciaiocJeciccir^uiibuSV + uSirorifO + yHci» o o o o o T- < to o ro n ^ CN ΓΝ4 ΓΝ4 本紙张尺度過州屮1¾¾家標彳（（，NS ) M規枱（210X297公f ) 26 562806
五、發明説明（25 ) 含快速作用胰島素衍生物禁食犬之葡萄糖炎甜 劑量：I X0.3 1U/公斤於h時皮下給藥 (平均值土 sem，n=4 ) .5.0.5.05 0.50 50505050 554433225.54.4.3.3.2.2. (古/^沐^)#名
、1T (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 18 15 12 9
Lys(B3) ’ Ile(B28)—胰島素
5.0 4.5 4.0 3.5 3.0
6 3
0 30 60 90 120 15〇 18〇 210 240 分鐘 2.52.0 0 30 60 90 120 150 18〇 21〇 240 分鐘
關鍵： 丨含快速作用胰島素衍生物禁食犬之葡萄糖夾鉗 2劑量：lX0.3IU/公斤於t(、時皮下給藥 3 H-聰島素，赫斯特 4轺萄糖輸注速率（毫克·公斤丨分鐘-〗） 5 分鐘 27 本紙張尺錢财_家標準（CNsT^：格（21〇χ^^· 562806 序列表單 (1) 一般資料： (i) 申請者：
(A) 姓名：赫斯特馬龍羅素德國GmbH (B) 街道：一 (C) 城市：梅茵河畔法蘭克福 (D) 州：一 (E) 國家：德國 (F) 郵遞區號：65926 (G) 電話：069-305-5307 (H) 電傳·· 069-35-7175 (ii) 申請案標題：能快速開始作用之新穎胰島素衍生 物類 (iii) 序列數目：8 (iv) 電腦可讀取形式： (A) 媒介類型：軟碟 (B) 電腦：IBM PC可相容
(C) 作業系統：PC-DOS/MS-DOS (D) 軟體：專利許可#1.0，版本# 1·25 (EPO) (2) 序列鑑定第1號(SEQIDNO.l)之資料： (i)序列特徵： (A) 長度：21胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 40 562806 (D)拓樸結構·線形 (ii)分子類型··蛋白質 (ix)特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置：1··21 (xi)序列說明··序列鑑定第1號：（SEQIDNO:l)
Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu 15 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn 20 (2)序列鑑定第2號(SEQ ID NO:2)之資料： (i) 序列特徵： (A) 長度：30胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股
(D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型：蛋白質 (ix)特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置：1..30 (xi)序列說明：序列鑑定第2號··（SEQIDNO:2)
Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 20 25 30 41 562806 (2)序列鑑定第3號(SEQIDNO:3)之資料·· (i) 序列特徵： (A) 長度：30胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 ‘ (D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型：蛋白質 (ix)特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置：1..30 (xi)序列說明：序列鑑定第3號：（SEQIDNO.3)
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr 20 25 30 (2)序列鑑定第4號(SEQ ID NO:4)之資料： (i) 序列特徵： (A) 長度·· 30胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型：蛋白質 (ix)特點： (A)名字/關鍵：蛋白質 42 562806 (B)位置：〗·,30 (xi)序列說明：序列鑑定第4號：（SEQIDNO:4)
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr 20 25 30 (2)序列鑑定第5號(SEQIDNO:5)之資料： (i) 序列特徵： (A) 長度：30胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型：蛋白質 (ix)特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置：1..30 (xi)序列說明：序列鑑定第5號：（SEQIDNO:5)
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 l〇 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr He Pro Lys Thr 20 25 3〇 (2)序列鑑定第6號(SEQIDNO:6)之資料： (i)序列特徵： (A)長度：97胺基酸 43 562806 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii)分子類型：蛋白質 (ix)特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置：1··97 (xi)序列說明··序列鑑定第6號：（SEQIDNO:6)
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 * 10 15
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 25 30
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 40 45
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 50 55 60
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu 65 70 75 80
Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 90 95
Asn (2)序列鑑定第7號(SEQIDNO:?)之資料 (i) 序列特徵： (A) 長度：97胺基酸 (B) 類型··胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型··蛋白質 44 562806 扣）特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置：1··97 (xi)序列說明：序列鑑定第7號：（SEQIDNO:7)
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 10 15
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 25 30
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 40 45
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 50 55 60
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu 65 70 75 80
Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 90 95
Asn (2)序列鑑定第8號(SEQ ID NO:8)之資料： (i) 序列特徵： (A) 長度：97胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型：蛋白質 (ix)特點· (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置·· 1··97 (xi)序列說明··序列鑑定第8號：（SEQIDNO:8) 45 562806
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 10 15
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 25 30
Arg Gly Phe Phe Tyr lie Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 40 45
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 50 55 60
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly He Val Glu 65 70 75 80
Gin Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 90 95
Asn (2)序列鑑定第9號(SEQIDNO:9)之資料： (i) 序列特徵： (A) 長度·· 21胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型··蛋白質 (ix)特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置·· 1..21 (xi)序列說明：序列鑑定第9號：（SEQIDNO:9)
Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Thy Gin Leu 15 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asp 20 46 562806 (2)序列鑑定第10號(SEQIDNO:10)之資料： ⑴序列特徵： (A) 長度：30胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii)分子類型：蛋白質 (ix)特點： (A) 名字/關鍵：蛋白質 (B) 位置：1..30 (xi)序列說明：序列鑑定第10號：（SEQIDNCUO)
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 15 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr 20 25 30 (2)序列鑑定第11號(SEQIDNCUl)之資料： (i) 序列特徵： (A) 長度：97胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (C) 鏈型：單股 (D) 拓樸結構：線形 (ii) 分子類型：蛋白質 (ix)特點： (A)名字/關鍵··蛋白質 47 562806 (B)位置·· 1..97 (xi)序列說明：序列鑑定第11號：（SEQIDNO:ll)
Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser 7\la Arg Phe Val Lys Gin His 15 10 15
Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 25 30
Arg Gly Phe Phe Tyr Thr He Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 40 45
Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 50 55 60
Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu 65 70 75 80
Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 90 95
Asp
48

Claims (1)

  1. 562806
    申請專利範圍
    專利申請案第87109743號 ROC Patent Appln. No.87109743 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(Π (民國92年3月tLp日送呈） (Submitted on March 2003) 1· 一種胰島素衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中B 鏈之B3位置上的天門冬醯胺（Asn)以天然所存之鹼 10 性胺基酸殘基取代，且在B鏈之B27、B28或B29 . 位置上至少有一個胺基酸可經另外天然所存中性或 酸性胺基酸殘基所取代，其具式I之結構 S S 15 (A1 -A5)-Cys-Cys-A8-A9-A10-Cys-(A12-A19)-Cys-A21 S *S s 'S 20 B1-Val-B3-Glu-His-Leu-Cys-(B8-B18)-Cys-(B20-B26)-B27-B28-B29-B30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中 (A1-A5) 為人類胰島素或動物胰島素A鏈之A1 至A5位置上的胺基酸殘基， (A12-A19)為人類胰島素或動物胰島素A鏈之A12 至A19位置上之胺基酸殘基， -28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 87195B接 562806 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 A21 為 Asn、Asp、Gly、Ser、Thr 或 Ala， (B8-B18) 為人類胰島素或動物胰島素B鏈之B8 至B18位置上之胺基酸殘基， (B20-B26)為人類胰島素或動物胰島素b鏈之B20 至B26位置上之胺基酸殘基， A8，A9，A10為人類胰島素或動物胰島素a鏈之 A8、A9和A10位置上之胺基酸殘基， 10 B30 為·ΟΗ或人類胰島素或動物胰島素b鏈 之Β30位置上之胺基酸殘基， Β1 為苯丙胺酸殘基(Phe)或氫原子 15 Β3 為天然存在之驗性胺基酸殘基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 B27 、 B28 和B29 為人類胰島素或動物胰島素B鏈二 B27、B28和B29位置上之胺基酸; 基’或於各情形中為另外天然存在之ί 基酸殘基’其中Β鏈之Β27、Β28 ^ Β39位置上至少一個胺基酸殘基可經^ 另外選自包含中性或酸性胺基酸之天多 -29 « 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公缝） 562806 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 存在胺基酸殘基所取代。 2.根據申請專利範圍第1項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中 A8 為丙胺酸(Ala)， 5 A9 為絲胺酸(Ser)， A10 為纈胺酸(Val)，以及 B30 為丙胺酸(Ala)。 • 3.根據申請專利範圍第1項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中 10 A8 為羥丁胺酸(Thr)， A9 為絲胺酸(Ser)，以及 A10 為異白胺酸(lie)。 4/根據申請專利範圍第3項之胰島素衍生物或其生理 、、上可耐受之鹽，其中 15 B30 為丙胺酸(Ala)。 5. 根據申請專利範圍第3項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中 B30 為羥丁胺酸(Thr)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6. 根據申請專利範圍第5項之胰島素衍生物或其生理 20 上可耐受之鹽，其中 一 (A1-A5) 為人類胰島素A鏈上A1至A5位置之 胺基酸殘基， (A12-A19) 為人類胰島素A鏈上A12至A19位置 之胺基酸殘基， -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 562806 A8 B8 C8 D8___ 六、申請專利範圍 (B8-B18) 為人類胰島素B鏈上B8至B18位置之 胺基酸殘基，以及 (B20-B26)為人類胰島素B鏈上B20至B26位置 之胺基酸殘基。 5 7·根據申請專利範圍第1至第6項中任一項之胰島素 衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中B鏈上B1位 置之胺基酸殘基為苯丙胺酸殘基(Phe)。 • 8·楫據申請專利範圍第1至第6項中任一項之胰島素 衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中B鏈上B3位 10 置之胺基酸殘基為組胺酸(His)、賴胺酸(Lys)和精胺 酸殘基(Arg)。 9·得據申請專利範圍第8項之胰島素衍生物或其生理 '上可耐受之鹽，其中B鏈上B3位置之胺基酸殘基 ，為組胺酸殘基(His)。 15 10·根據申請專利範圍第8項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中B鏈上B3位置之胺基酸殘基 為精胺酸殘基(Arg)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11. 根據申請專利範圍第8項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中B鏈上B3位置之胺基酸殘基 20 為賴'胺酸殘基(Lys)。 - 12. 根據申請專利範圍第1至第6項中任一項之胰島素 衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中至少一個B鏈 上B27、B28和B29位置之胺基酸殘基為選自異白 胺酸(lie)、天門冬胺酸(Asp)和榖胺酸(Glu)所成組群 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 562806 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 中之一個天然存在之胺基酸殘基。 13·根據申請專利範圍第1至第6項中任一項之胰島素 衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中至少一個B鏈 上B27、B28和B29位置之胺基酸殘基為選自酸性 5 胺基酸所成組群中之一個天然存在之胺基酸殘基。 14·根據申請專利範圍第13項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中至少一個B鏈上B27、B28和 B29位置之胺基酸殘基為天門冬胺酸殘基(Asp)。 15·根據申請專利範圍第13項之胰島素衍生物或其生理 10 上可耐受之鹽，其中至少一個B鏈上B27、B28和 B29位置之胺基酸殘基為穀胺酸殘基(Glu” 16· %據申請專利範圍第1至第6項中任一項之胰島素 衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中至少一個B鏈 、'上B27、B28和B29位置之胺基酸殘基為選自中性 15 胺基酸所成組群中之一個天然存在之胺基酸殘基所 置換。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17·根據申請專利範圍第16項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中至少一個B鏈上B27、B28和 位置之胺基酸殘基為異白胺酸殘基(lie)。 2〇 Μ·根據申請專利範圍第14項之胰島素衍生物或-其生理 上可耐受之鹽，其中於B鏈上B27位置之胺基酸殘 基為天門冬胺酸殘基(Asp)。 •根據申請專利範圍第14項之姨島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中於B鏈上B28位置之胺基酸殘
    562806 六 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 基為天門冬胺酸殘基(Asp)。 2〇·根據申請專利範圍第14項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中於B鏈上B29位置之胺基酸殘 基為天門冬胺酸殘基(Asp)。 5 21·根據申請專利範圍第15項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中B鏈上B27位置之胺基酸殘基 " 為穀胺酸殘基(Glu)。 • 22.根據申請專利範圍第15項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中B鏈上B28位置之胺基酸殘基 10 為縠胺酸殘基(Glu)。 23·根據申請專利範圍第15項之胰島素衍生物或其生理 每可耐受之鹽，其中B鏈上B29位置之胺基酸殘基 '為穀胺酸殘基(Glu)。 24·、根據申睛專利範圍第17項之膜島素衍生物或其生理 15 上可耐受之鹽，其中B鏈上B28位置之胺基酸殘基 為異白胺酸殘基(lie)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25·根據申請專利範圍第1至第6項中任一項之胰島素 衍生物或其生理上可耐受之鹽，其中於A鏈上A21 位置之胺基酸殘基為天門冬胺酸殘基(Asp)。 20 26·根據申請專利範圍第25項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中A鏈具有如下序列 Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asp (SEQ ID NO.: 9) -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 562806 A8 B8 C8
    且B鏈具有如下序列 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Ty「Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr (SEQ ID NO 10) 5 27·根據申請專利範圍第23項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中B鏈具有如下序列 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu T.yr Leu Val Cys Gly Glu A「g Gly Phe Phe Ty「Thr Pro Glu Thr 10 (SEQ ID NO 3) 〇 28·根據申請專利範圍第17項之胰島素衍生物或其生理 占可耐受之鹽，其中於B鏈上B27位置之胺基酸殘 基為異白胺酸(lie)。 29·、根據申凊專利範圍第28項之膜島素衍生物或其生理 15 上可耐受之鹽，其中B鏈具有如下序列 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu A「g Gly Phe Phe TyMle Pro Lys Th「 (SEQ ID NO 5) 〇 20 30·根據申請專利範圍第24項之胰島素衍生物或其生理 上可耐受之鹽，其中B鏈具有如下序列 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）
    562806 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 (SEQ ID NO 4)。 31. —種用於製備根據申請專利範圍第1至第29項中任 一項之胰島素衍生物或其生理上可耐受鹽之方法， 其包含可複製表現載體的結構，該結構中含有編碼 5 胰島素衍生物先質之DNA序列，其中A鏈上A1位 置之胺基酸殘基則係經由底下式II肽鏈而鍵聯至B 鏈上B30之胺基酸殘基， -R^-Arg- II 其中ΚΛ為具有胺基酸殘基之肽鏈，且η為自0至 10 34之整數，且Β鏈可經由底下式III之肽鏈而在Β1 位置延長 • Met-R2m-(Arg)p- III '其中R2m為具有m個胺基酸殘基之肽鏈，m為自0 、'至40之整數，且p為0、1或2,於宿主細胞中表 15 現並使用化學及/或酵素方法將胰島素衍生物自其先 質中釋放出。 32. 根據申請專利範圍第31項之方法，其中該宿主細胞 為細菌。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33. 根據申請專利範圍第32項之方法，其中該細菌是大 20 腸桿菌。 — 34·根據申請專利範圍第31項之方法，其中該宿主細胞 為酵母菌。 35.根據申請專利範圍第34項之方法，其中該酵母菌是 釀酒酵母。 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 562806 A8 B8 C8 D8________ 六、申請專利範圍 36·根據申請專利範圍第31至第35項中任一項製備根 據申請專利範圍第25項之胰島素衍生物之方法，其 中該胰島素衍生物之先質具有序列 Met Ala Thr Th「Ser Thr Gly Asn Se「Ala A「g Phe Val Lys Gin 5 His Leu Cys Gly Ser His Leu Vai Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Giu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Tnr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Va! Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asp 10 (SEQIDNO·· 11) 〇 37·得據申請專利範圍第31至第35項中任一項製備根 ”據申請專利範圍第27項之胰島素衍生物之方法，其 、、中該胰島素衍生物之先質具有序列 15 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Th「 Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly 20 ^ — Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (SEQ ID NO 6) 〇 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 562806 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 38·根據申請專利範圍第31至第35項中任一項製備根 據申請專利範圍第29項之胰島素衍生物之方法，其 中該胰島素衍生物之先質具有序列 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg 5 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr lie Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro Gin Val Giy Gin Va! Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg 川 Gly lie Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn ，(SEQ ID NO 8) 〇 39,根據申請專利範圍第31至第35項中任一項製備根 15 據申請專利範圍第30項之胰島素衍生物之方法，其 中該騰島素衍生物之先質具有序列 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr He Lys Thr 2Q — Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro G!n Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Giy Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly He Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 562806 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (SEQ ID NO 7)。 40· —種根據申請專利範圍第36項中所述之胰島素衍生 物之先質，具有序列 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 10 15 30 Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 25 Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 4〇 45 50 Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 60 55 10 Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu 65 70 75 80 Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gln_Leu Glu Asn Tyr Cys 85 90 95 As'p (SEQ ID NO: 11) 〇 15 41· 一種根據申請專利範圍第37項中所述之胰島素衍生 物之先質，具有序列 Met Ala Thr Thr Sec Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 10 15 Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 25 30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 40 45 — Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 50 55 60 Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu 65 70 75 80 Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys ^ 85 90 95 Asn -38 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 562806 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (SEQ ID NO: 6) 〇 42· —種根據申請專利範圍第38項中所述之胰島素衍生 物之先質，具有序列 5 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 1 5 10 15 Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 ^ 25 30 • Arg Gly Phe Phe Tyr lie Pro Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro ' 35 40 45 Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 10 50 M 60 Gin Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu 65 70 75 80 Gin Cys Cys Thr Ser lie Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys •‘ · 85 90 95 Asn 15 (SEQ ID NO: 8)。 43· —種根據申請專利範圍第39項中所述之胰島素衍生 物之先質，具有序列 Met Ala Thr Thr Ser Thr Gly Asn Ser Ala Arg Phe Val Lys Gin His 15 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 20 20 25 Arg Gly Phe Phe Tyr Thr lie Lys Thr Arg Arg Glu Ala Glu Asp Pro 35 40 45 Gin Val Gly Gin Val Glu Leu Gly Gly Gly Pro Gly Ala Gly Ser Leu 50 55 60 Gin Pro Leu Ala Leu Glu Glv Ser Leu Gin Lys Arg Gly lie Val Glu 65 70 75 80 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 562806 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 Gin Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys 85 90 95 Asn (SEQ ID NO: 7)。 5 44. —種DNA序列，其係編碼根據申請專利範圍第40 項之胰島素衍生物之先質。 45. —種DNA序列，其係編碼根據申請專利範圍第41 • 項之胰島素衍生物之先質。 46. —種DNA序列，其係編碼根據申請專利範圍第42 10 項之胰島素衍生物之先質。 47. —種DNA序列，其係編碼根據申請專利範圍第43 項之胰島素衍生物之先質。 48. —種用於治療糖尿病之醫藥組成物，其包含至少一 、'種根據申請專利範圍第1至第29項中一或多項之胰 15 島素衍生物及/或其生理上可耐受鹽。 49·根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其包含以 溶解、非結晶形及/或結晶形式存在之胰島素衍生物 及/或其生理上可对受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50. 根據申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其進一步 20 包含長效助劑。 — 51. 根據申請專利範圍第50項之醫藥組成物，其中該長 效助劑為硫酸魚精蛋白，且本其胰島素衍生物及/或 其生理上可耐受之鹽係以共結晶物與該硫酸魚精蛋 白共存。 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 562806 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍 52. 根據申請專利範圍第48至50項中任一項之醫藥組 成物，其配製為可注射溶液。 53. 根據申請專利範圍第1項之胰島素衍生物及/或其生 理上可耐受鹽，其係用於製造具有快速開始作用之 5 胰島素活性的醫藥製劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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