JP2010502737A - アフィニティークロマトグラフィーを使用するタンパク質精製におけるアルギニン洗浄 - Google Patents
アフィニティークロマトグラフィーを使用するタンパク質精製におけるアルギニン洗浄 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2006年9月8日に出願された米国特許出願第60/843,084号に対して米国特許法のもとに優先権の利益を主張する。米国特許出願第60/843,084号は、その全体が参照として本明細書中に援用される。
A.定義
本発明をより容易に理解するために、本明細書で用いるいくつかの用語を定義する。付加的な定義は、詳細な説明の至るところに示される。
B. 発明の詳細な説明
本発明は、結合された媒体をアリギニンまたはアルギニン誘導体で洗浄することを含む手順を用いて、一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体から、産生物を精製および回収するための方法を提供する。好ましい実施形態では、媒体はProtein Aクロマトグラフィーカラムである。
本発明の一実施形態では、Protein Aカラムは平衡化され、さらにアルギニンまたはアルギニン誘導体を含む洗浄溶液で洗浄され、それにより産生物を精製するために必要な特性がもたらされる。本発明の一実施形態では、Protein Aカラムは、塩、例えば、約100mMから約150mMのNaPO4、約100mMから約150mMの酢酸ナトリウム、および約100mMから約150mMのNaCl、を含む溶液を用いて平衡化することができる。平衡化バッファのpHは約6.0から約8.0の範囲とすることができる。一実施形態では、平衡化バッファのpHは約7.5である。平衡化バッファは、約10mMから約50mMのTrisを含むことができる。また別の実施形態では、平衡化バッファは、約20mMのTrisを含むことができる。媒体(例えば、Protein Aカラム)を添加流体と接触させた後、結合された媒体は洗浄される。本発明によれば、ここに記載される方法で用いられる洗浄溶液は、アルギニンまたはアルギニン誘導体を含む。アルギニン誘導体は、アセチルアルギニン、アグマチン、アルギニン酸、N−α‐ブチロイル‐L‐アルギニン、またはN−α‐ピバロイルアルギニンとすることができるが、これらには限定されない。
GDF‐8 mAb−1:HCPおよび濁度の低減、並びに産生物の回収に関するProtein A洗浄バッファの比較
高スループットスクリーニング(HTS:high throughput screening)法を用いて、様々な洗浄溶液の評価を最初に行った。MabSelect(商標)Protein Aカラムに、チャイニーズハムスター卵巣(“CHO”:Chinese Hamster Ovary)細胞培養プロセスからの馴化培地を最初に添加した。MabSelect(商標)樹脂を次にスラリーにして、樹脂スラリーの100μLを96穴マイクロタイタープレートの各穴に分配した。マイクロタイタープレートの各穴を、次に評価段階にある試験溶液で洗浄し、その後に低pHバッファで溶離した。各穴からの溶出プールは、ピーク濁度についてA320により、および産生物の回収についてA280により評価した。HTS実験からの結果に基づいて、小規模のカラム・スカウティングランを用いたさらなる試験のために、最も高い回収および最も低い濁度をもたらした試験溶液を選択した。カラム・スカウティングランにおいて、MebSelect Protein Aカラムを10mM Tris、100mM NaCl pH7.5を含むバッファにより平衡化し、GDF‐8 mAb‐1を含むCHO馴化培地を添加した。本カラムを次に5カラム容積(CV)の平衡化バッファでフラッシュし、その後に5CVの評価段階にある試験溶液で洗浄した。結合した産生物は、その後に低pHバッファ中で溶離した。中和後のピーク濁度はA320によりまたは濁度計により測定し、産生物の回収はA280により測定し、さらにHCPレベルはELISAにより測定した。最初の評価に用いたカラムのサイズは、直径が0.5cmまたは1.1cmでベッド高さが8から25cmであった。表1に、実施例1に記載されたすべての実験に関するカラム操作条件をまとめる。
GDF−8 mAb‐2:HCPおよび濁度の低減、並びに産生物の回収に関するProtein A洗浄バッファの比較
GDF−8 mAb‐2を含むCHO細胞培養プロセスからの馴化培地をMabSelect(商標)Protein Aカラムを用いて小規模に精製した。最初の評価に用いたカラムサイズは、直径が0.5cmまたは1.1cmでベッド高さが8cmから25cmであった。GDF−8 mAb‐2の精製のために用いたProtein Aの操作条件、並びにHCPおよびプール濁度のピーク値の低減について評価するための洗浄溶液は、実施例1で用いたものと同じであった(評価された試験溶液については表2参照)。
(実施例3)
IL‐13 mAb‐1:HCPおよび濁度の低減、並びに産生物の回収に関するProtein A洗浄バッファの比較
高スループットスクリーニング(HTS)法を用いて、Protein Aカラムステップを通した濁度およびHCPの低減についていくつかの洗浄溶液の評価を最初に行った。25mLのカラムにMabSelect(商標)樹脂を充填し、樹脂1mL当たりIL‐13 mAb‐1 25mgの最終添加目標までCHO細胞の馴化培地を添加した。樹脂を次にスラリーにして、樹脂スラリーの100μLを96穴マイクロタイタープレートの各穴に分配した。マイクロタイタープレートの各穴を次に評価段階にある試験溶液で洗浄し、結合した産生物を50mM グリシン、35mM NaCl、pH 3.0で溶離した。表3に、この検討で評価したすべての洗浄溶液のリストを示す。各穴からの溶出プールは、ピーク濁度についてA320および産生物の回収についてA280により測定した。
(実施例4)
IL‐22 mAb:HCPおよび濁度の低減、並びに産生物の回収に関するProtein A洗浄バッファの比較
HTS法を用いて、Protein Aカラムステップを通した濁度およびHCPの低減についていくつかの洗浄溶液の評価を最初に行った。25mLのカラムにMabSelect(商標)樹脂を充填し、樹脂1mL当たりIL‐22 mAb 25mgの最終添加目標までCHO細胞の馴化培地を添加した。樹脂を次にスラリーにして、樹脂スラリーの100μLを96穴マイクロタイタープレートの各穴に分配した。マイクロタイタープレートの各穴を次に評価段階にある試験溶液で洗浄し、結合した産生物を低pHバッファで溶離した。溶出プールを次に高pHバッファで中和し、ピーク濁度についてA320によりおよび産生物の回収についてA280により評価した。小規模カラムのスカウティングランを用いてさらに試験するために、HTS実験からの結果に基づいて、最も高い回収および最も低い濁度をもたらした試験溶液を選択した。その条件を表5にまとめる。
RAGE mAb:HCPおよび濁度の低減、並びに産生物の回収に関するProtein A洗浄バッファの比較
HTS法を用いて、Protein Aカラムステップを通した濁度およびHCPの低減に関するいくつかの洗浄溶液の評価を最初に行った。25mLのカラムにMabSelect(商標)樹脂を充填し、樹脂1mL当たりRAGE mAb 25mgの最終添加目標までCHO細胞の馴化培地を添加した。樹脂を次にスラリーにして、樹脂スラリーの100μLを96穴マイクロタイタープレートの各穴中に分配した。マイクロタイタープレートの各穴を次に評価段階にある試験溶液で洗浄し、結合した産生物を低pHバッファで溶離した。溶出プールを次に高pHバッファで中和し、ピーク濁度についてA320によりおよび産生物の回収についてA280により評価した。HTS実験において、試験した過半数の溶液について許容できる回収および濁度が得られた。これらの結果およびこれまでの経験に基づいて、この産生物に対する洗浄条件としてアルギニンを評価して選択した。
Aβ mAb:HCPおよび濁度の低減、並びに産生物の回収に関するProtein A洗浄バッファの比較
高スループットスクリーニング(HTS)法を用いて、様々な洗浄溶液の評価を最初に行った。MabSelect Protein Aカラムにチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞培養プロセスからの馴化培地を最初に添加した。MabSelect樹脂を次にスラリーにして、樹脂スラリーの100μLを96穴マイクロタイタープレートの各穴に分配した。マイクロタイタープレートの各穴を次に評価段階にある試験溶液(表8参照)で洗浄し、その後に低pHバッファにより溶離した。各穴からの溶出プールをピーク濁度についてA320により、および産生物の回収についてA280により評価した。小規模カラムのランを用いたさらなる試験のために、HTS実験からの結果に基づいて、最も高い回収および最も高いHCP除去をもたらした試験溶液を選択した。これらの洗浄溶液はアルギニンおよびCaCl2であった。
IL‐13 mAb‐2:HCPおよび濁度の低減、並びに産生物の回収に関するProtein A洗浄バッファの比較
高スループットスクリーニング(HTS)法を用いて、Protein Aカラムステップを通した濁度の低減についていくつかの洗浄溶液の評価を最初に行った。25mLのカラムにMabSelect(商標)樹脂を充填し、樹脂1mL当りIL‐13 mAb‐2 50mgの最終添加目標までCHOの馴化培地を添加した。樹脂を次にスラリーにして、樹脂スラリーの100μLを96穴マイクロタイタープレートの各穴に分配した。マイクロタイタープレートの各穴を次に評価段階にある試験溶液で洗浄し、結合した産生物を溶離し、さらに酸性の溶出プールを中和した。
Claims (60)
- 産生物を単離する方法であって、前記方法は、
(a)産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)一つまたはそれ以上の洗浄溶液を前記結合された媒体に通して、前記結合された媒体と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンを備え、前記アルギニンの濃度は1Mではなく、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させること、および
(e)前記産生物を含む溶出液を収集すること
を含む方法。 - 産生物を単離する方法であって、前記方法は、
(a)産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)一つまたはそれ以上の洗浄溶液を前記結合された媒体に通して、前記結合された媒体と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンを備え、前記アルギニンの濃度は約0.1Mから約0.9Mであり、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させること、および
(e)前記産生物を含む溶出液を収集すること
を含む方法。 - 産生物を単離する方法であって、前記方法は、
(a)産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)一つまたはそれ以上の洗浄溶液を前記結合された媒体に通して、前記結合された媒体と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンを備え、前記アルギニンの濃度は約1.1Mから約2.0Mであり、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させること、および
(e)前記産生物を含む溶出液を収集すること
を含む方法。 - 産生物を単離する方法であって、前記方法は、
(a)産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)一つまたはそれ以上の洗浄溶液を前記結合された媒体に通して、前記結合された媒体と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニン誘導体を備え、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させること、および
(e)前記産生物を含む溶出液を収集すること
を含む方法。 - 前記産生物はタンパク質である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記産生物は抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体はGDF−8に対して特異的である、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体はIL−13に対して特異的である、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体はIL−22に対して特異的である、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体はRAGEに対して特異的である、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体はAβに対して特異的である、請求項6に記載の方法。
- 前記産生物は抗原結合フラグメントである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記産生物はIg融合タンパク質である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記産生物は、融合タンパク質、Fc含有タンパク質、免疫複合体、サイトカイン、インターロイキン、ホルモン、または治療用酵素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記媒体はProtein A クロマトグラフィーカラムである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記媒体はProtein G クロマトグラフィーカラムである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記洗浄溶液における前記アルギニン誘導体の濃度は約0.1Mから約2.0Mである、請求項4に記載の方法。
- 前記洗浄溶液における前記アルギニンの濃度は約0.1Mから約0.9Mである、請求項1に記載の方法。
- 前記洗浄溶液における前記アルギニンの濃度は約1.1Mから約2.0Mである、請求項1に記載の方法。
- 前記洗浄溶液における前記アルギニンの濃度は約0.5Mである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルギニン誘導体は、アセチルアルギニン、アグマチン、アルギニン酸、N−α‐ブチロイル‐L‐アルギニン、またはN−α‐ピバロイルアルギニンである、請求項4に記載の方法。
- 前記洗浄溶液のpHは約4.5から約8.0である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記洗浄溶液のpHは4.5より高く、約8.0より低い、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記洗浄溶液のpHは約7.5である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の前記不純物は、宿主細胞タンパク質、核酸、産生物の変異体、エンドトキシン、Protein A、またはProtein Gである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の前記不純物はウイルスまたはそのフラグメントである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶離液は、塩化ナトリウム、アルギニンまたはアルギニン誘導体、グリシン、HEPES、および酢酸のうちの少なくとも一つを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶離液は約2と約4の間のpHを有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶出液は単離された産生物を備え、前記単離された産生物の純度は、洗浄溶液中に約0.1Mより少ないアルギニンまたはアルギニン誘導体を用いる類似の方法と比較して向上する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶出液は単離された産生物を備え、前記産生物の少なくとも一つの不純物に対する比率は、洗浄溶液中にいかなる検出可能量のアルギニンもアルギニン誘導体も用いない類似の方法と比較して増加する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶出液は産生物を備え、前記産生物の宿主細胞タンパク質に対する比率は、洗浄溶液中に約0.1Mより少ないアルギニンまたはアルギニン誘導体を用いる類似の方法と比較して増加する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶出液は産生物を備え、前記産生物の宿主細胞タンパク質に対する比率は、洗浄溶液中にいかなる検出可能量のアルギニンもアルギニン誘導体も用いない類似の方法と比較して増加する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶出液の濁度は、洗浄溶液中に約0.1Mより少ないアルギニンまたはアルギニン誘導体を用いる類似の方法と比較して低減される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶出液の濁度は、洗浄溶液中にいかなる検出可能なアルギニンもアルギニン誘導体も用いない類似の方法と比較して低減される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶出液における前記産生物は、治療上の使用のためにさらに精製および/または製剤される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法により調製された産生物。
- ステップ(a)では、少なくとも一つの不純物が前記産生物に結合しており、ステップ(c)では、一つまたはそれ以上の洗浄溶液を前記結合された媒体に通して、前記結合された媒体と接触させ、前記産生物に結合した少なくとも一つの不純物を除去する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体を単離する方法であって、前記方法は、
(a)前記抗体および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体をProtein A媒体またはProtein G媒体と接触させることであって、前記媒体は前記抗体と結合するのに適した条件下において前記抗体と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)前記結合された媒体を一つまたはそれ以上の洗浄溶液と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンまたはアルギニン誘導体を備え、前記アルギニンの濃度は1Mではなく、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記抗体を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させること、および
(e)前記抗体を含む溶出液であって、洗浄溶液中にいかなる検出可能量のアルギニンも用いない類似の方法で回収される溶出液と比較して、前記溶出液における前記抗体の宿主細胞タンパク質に対する比率は増加し、前記溶出液は低減された濁度を有する、溶出液を収集すること
を含む方法。 - ステップ(c)において、前記洗浄溶液のpHは約4.5から約8.0である、請求項38に記載の方法。
- 前記洗浄溶液における前記アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は約0.1Mから約0.9Mである、請求項38に記載の方法。
- 前記洗浄溶液における前記アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は約1.1Mから約2.0Mである、請求項38に記載の方法。
- 前記洗浄溶液における前記アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は約0.5Mである、請求項38に記載の方法。
- 産生物を含む溶出液における濁度を低減するための方法であって、前記方法は、
(a)前記産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)前記結合された媒体を一つまたはそれ以上の洗浄溶液と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンまたはアルギニン誘導体を備え、アルギニンの濃度は1Mではなく、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させることであって、それにより前記産生物を含む溶出液を生成すること、および
(e)溶出液であって、前記溶出液は洗浄溶液中にいかなる検出可能量のアルギニンもアルギニン誘導体も用いない類似の方法と比較して低減された濁度を有する、前記溶出液を中和すること、
を含む方法。 - 前記中和された溶出液のpHは約6.5と約8.2の間である、請求項43に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記洗浄溶液は約0.1Mから約2.0Mの濃度で前記アルギニン誘導体を含む、請求項43または44に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記洗浄溶液は約0.1Mから約0.9Mの濃度でアルギニンまたはアルギニン誘導体を含む、請求項43または44に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記洗浄溶液は約1.1Mから約2.0Mの濃度でアルギニンまたはアルギニン誘導体を含む、請求項43または44に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記洗浄溶液は約0.5Mの濃度でアルギニンまたはアルギニン誘導体を含む、請求項43または44に記載の方法。
- 前記洗浄溶液のpHは約4.5から約8.0である、請求項43〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は上流側の陰イオン性吸着ろ過を備えない、請求項43〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 産生物を含む溶出液における濁度および不純物を低減するための方法であって、前記方法は、
(a)前記産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)前記結合された媒体を一つまたはそれ以上の洗浄溶液と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンまたはアルギニン誘導体を備え、前記アルギニンの濃度は1Mではなく、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させることであって、それにより前記産生物を含む溶出液を生成すること、および
(e)溶出液であって、洗浄溶液中にいかなる検出可能なアルギニンもアルギニン誘導体も用いない類似の方法と比較して、前記溶出液における前記産生物の少なくとも一つの不純物に対する比率は増加し、前記溶出液は低減された濁度を有する、前記溶出液を中和すること
を含む方法。 - ステップ(c)において、前記洗浄溶液における前記アルギニン誘導体の濃度は約0.1Mから約2.0Mである、請求項51に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記洗浄溶液における前記アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は約0.1Mから約0.9Mである、請求項51に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記洗浄溶液における前記アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は約1.1Mから約2.0Mである、請求項51に記載の方法。
- ステップ(c)において、前記洗浄溶液における前記アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は約0.5Mである、請求項51に記載の方法。
- 前記洗浄溶液のpHは約4.5から約8.0である、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が上流側の陰イオン性吸着ろ過を備えない、請求項51〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 産生物を単離するための方法であって、前記方法は、
(a)産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)一つまたはそれ以上の洗浄溶液を前記結合された媒体に通して、前記結合された媒体と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンを備え、アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は1.0Mより高く、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させること、および
(e)前記産生物を含む溶出液を収集すること
を含む方法。 - 産生物を単離するための方法であって、前記方法は、
(a)産生物および一つまたはそれ以上の不純物を含む添加流体を提供すること、
(b)前記添加流体を媒体と接触させることであって、前記媒体は前記産生物と結合するのに適した条件下において前記産生物と結合することが可能であり、それにより結合された媒体を提供すること、
(c)一つまたはそれ以上の洗浄溶液を前記結合された媒体に通して、前記結合された媒体と接触させることであって、少なくとも一つの洗浄溶液はアルギニンを備え、アルギニンまたはアルギニン誘導体の濃度は1.0Mより低く、それにより洗浄された媒体を提供すること、
(d)前記産生物を溶離するのに適した条件下において、前記洗浄された媒体を溶離液と接触させること、および
(e)前記産生物を含む溶出液を収集すること
を含む方法。 - 前記溶出液における前記産生物は治療上の使用のためにさらに精製および/または製剤される、請求項37から59のいずれか一項に記載の方法。
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