JP2006522740A - タンパク質凝集性障害を予防、処置および診断をする方法 - Google Patents
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Abstract
【化11】
Description
本出願は、2003年2月27日、2003年11月17日および2003年11月19日に各々出願した米国仮出願第60/451,363号、同第60/520,958号および同60/523,534号に基づく優先権を主張する。
本発明は、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスを処置する方法に関する;さらに詳細には、本発明は、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスの治療介入において、アミロイド原線維形成を抑制および低減する方法に関する。
アルツハイマー病は、アミロイド沈着、神経原線維変化および選択的な神経の喪失により、神経病理学的に特徴づけられる。上記アミロイド沈着の主要な成分は、アミロイド−β(Aβ)という39〜43残基ペプチドである。アミロイド前駆体タンパク質の切断から生成される溶解型Aβは、正常な代謝産物である。アルツハイマー病における残基1〜42(Aβ42)の重要性は、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子のコドン717、プレセニリン1遺伝子およびプレセリニン2遺伝子の変異が、Aβ1〜40を上回るAβ42を産生する結果になるという発見の中で注目を浴びた。成熟斑および拡散アミロイドの両方におけるAβ42の存在と関連して、これらの結果は、このよりアミロイド生成性の種類が斑形成において重大な要素であり得るという仮説を導いている。上記仮説は、Aβ42沈着がPS1変異のダウン症候群およびアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血におけるAβ40の沈着より先行するという事実に支持された。
本発明は、被験体においてタンパク質のフォールディングにおける障害もしくはタンパク質の凝集における障害、またはアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続と関連する中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態を、処置または予防する方法を提供し、この方法は薬学的有効量の、下記の構造:
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここでこのR7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここでこのR8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そしてこのR9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここでこのR10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、上記化合物は、myo−イノシトールではない。
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここでこのR7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここでこのR8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そしてこのR9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここでこのR10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、上記化合物はmyo−イノシトールではない。
本発明は、被験体において異常に凝集したタンパク質の解離および/または前に形成されたもしくは前に沈着したアミロイド原線維もしくはアミロイドを溶解もしくは崩壊することを引き起こす方法を提供し、この方法は薬学的有効量の、下記の構造:
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここでこのR7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここでこのR8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そしてこのR9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここでこのR10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、上記化合物はmyo−イノシトールではない。
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここでこのR7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここでこのR8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そしてこのR9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここでこのR10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル
より選択され、
ただし、上記化合物はmyo−イノシトールではない。
本発明はさらに、被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する方法を提供し、この方法は、以下の工程:(a)上記被験体からサンプルを収集する工程;(b)上記サンプルを、もし存在する場合には、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物と、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドへ上記化合物が結合することを可能とする条件下で、上記サンプルを接触させる工程;ならびに(c)異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/または原線維もしくはアミロイドに結合した上記化合物からの放射能またはシグナルを検出し、それによって、上記被験体中の異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含し、ここで、上記化合物は以下の構造:
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここでこのR7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここでこのR8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そしてこのR9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここでこのR10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は、水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、その化合物はmyo−イノシトールではない、工程。
本発明は、アルツハイマー病のようなアミロイド関連疾患の処置に関して特定のイノシトール立体異性体の新規で、予測不可能かつ予期せぬ性質を開示する。
また好ましくは、上記α−シヌクレイノパチーは、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、I型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される。
さらに好ましくは、上記運動ニューロン疾患は、微細線維および神経フィラメントの凝集および/またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質と関連し、上記痙性対麻痺はシャペロンおよび/または三重A(triple A)タンパク質の不完全な機能と関連し、そして脊髄小脳性運動失調は、DRPLAもしくはマチャド−ジョセフ病である。
TgCRND8マウスは、Janusら(Nature 408:979〜982(2000))により記載されているように、アルツハイマー病のしっかりしたマウスモデルである。それらは、C3H/B6の異系交配のバックグラウンドを持つシリアハムスタープリオンプロモータの制御下でヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP695)トランスジーンを発現する。上記ヒトAPP695トランスジーンは、ヒトのADの原因となる二つの変異(K670N/M671LおよびV717F)を有する。TgCRND8マウスは、3ヶ月齢から始まって、AD病のヒトの脳に観察されるものと類似している、大脳Aβレベルを上昇させることおよび大脳細胞外アミロイド斑の数を増加させることを伴う進行性の空間学習欠損を有する(C.Janusら、Nature 408:979〜982(2000))。
マウス−TgCRND8マウスの実験群に、myo−イノシトール、epi−イノシトールおよびscyllo−イノシトールをマウス1匹あたり、1日30mgを給餌した。二つのコホートが6週齢でこの研究に入り、4ヶ月齢および6ヶ月齢で結果を分析した。体重、毛皮特性およびケージ内行動をモニタリングした。全ての実験を、カナダ動物管理協会のガイドラインに従って行なった。
TgCRND8マウスの認知機能を、5日間試験実例(図1C〜1H)を用いてモリス水迷路空間参照記憶バージョンを用いて、評価した。処置および未処置のTgCRND8マウスからのデータならびに処置および未処置の非Tg同腹子(全ての組み合わせにつきn=10)からのデータを、処置(未処置、epi−イノシトールまたはscyllo−イノシトールおよび遺伝子型(TgCRND8と非Tgとの対比)を「被験体間(between subject)」要因として、分散分析(ANOVA)の混合モデルを用いて、解析した。epi−イノシトールもしくはscyllo−イノシトールのいずれかで処置したTgCRND8マウスは、未処置TgCRND8マウスより有意によりよく機能した(p<0.02;図1Cおよび1D)。処置または未処置の非Tg同腹子と比較した場合、epi−イノシトール処置TgCRND8マウスは、訓練の最初の3日の間は、やや遅い学習曲線であった。しかしながら、4日間の訓練後は、epi−イノシトール処置をしたTgCRND8マウスはその非Tg同腹子とは統計的に差はなかった(図2E)。対照的に、scyllo−イノシトール処置TgCRND8マウスは、全ての日において、非Tg同腹子とは識別不能であった。このように、上記の両異性体が、認知欠損の進展を阻害し、そしてscyllo−イノシトールは、実際に、scyllo−イノシトール処置TgCRND8マウスが、正常マウスと識別不能な程度まで上記欠陥を予防した。この改善された機能は、epi−イノシトール処置およびscyllo−イノシトール処置が非Tgマウスの機能に対する効果がなかったので(図2Gおよび2H)、行動、運動または知覚系に対する非特異的効果に起因するものではなかった。上記改善された機能はまた、体重、活動度および毛皮状態は処置コホートと未処置コホートとで差はなかったので、栄養学的の効果にもカロリー的の効果にも起因するものでなかった。さらに、マンニトール(類似した分子量の糖)による処置は、行動に影響がなかった。性別の効果はいずれの処置群間でも有意ではなかった(p=0.85)。
未処置のTgCRND8マウスは、4ヶ月齢でAβ40およびAβ42の両方を強力に発現する(表1)。epi−イノシトール処置は、実施例1で記載されているように、4ヶ月齢でAβ40レベル(可溶性および不溶性の両者のプールで43±2%減少;p≦0.05)およびAβ42レベル(可溶性プールで69%減少、p=0.005;不溶性プールで28%減少、p=0.02)の両者を減少させた。しかしながら、これらの改善は、維持されず、そして6ヶ月齢までには脳Aβレベルは、未処置TgCRND8マウスで観察されるレベルと類似したレベルに上昇した(表1)。
大グリア細胞および小グリア細胞の反応はヒトADおよび全てのアミロイドマウスモデルの両方の神経病理学的特徴である(Irizarryら、J Neuropathol Exp Neurol.56、965、1997;K.D.Bornemannら、Ann NY Acad Sci.908、260、2000)。従って、epi−イノシトールおよびscyllo−イノシトール処置の効果がTgCRND8マウスの脳内のアストログリオーシスおよびマイクログリオーシスについて検討された(図3A〜3D)。連続矢状切片が星状細胞マーカーグリア原線維酸性タンパク質(GFAP)で染色され、アストログリオーシスで被覆される脳面積%を定量化した。TgCRND8マウスは4ヶ月齢で高い基礎アストログリオーシス(0.459±0.048%)を有しており、それは、6ヶ月齢で僅かに増加し(0.584±0.089%)、そしてそれは、斑面積に限定されない(図2A〜C)。epi−イノシトールは、6ヶ月齢でアストログリオティック応答を0.388±0.039%まで減少させた(p=0.04;図2D〜F)。scyllo−イノシトールは、一方、6ヶ月齢で、ずっとより効果的にアストログリオーシスを0.269±0.028%まで減少させた(p=0.006)(図2G〜I)。小グリア細胞の活性化はまた、年齢および性を合わせた未処置TgCRND8マウス(0.31±0.01%;p<0.001)と比較して、scyllo−イノシトール処置されたTgCRND8マウス(0.20±0.008%脳面積)で有意に弱められた。しかしながら、epi−イノシトール処置マウスは、6ヶ月齢で小グリア細胞活性化の有意な減少(0.248±0.02%;p=NS)は示さなかった。これらのデータは、まとめて考えると、scyllo−イノシトール処置がCNS内のAβ誘導炎症応答を減少させることを示す。
アルツハイマー病は実質および血管アミロイド沈着の存在により特徴づけられている。6ヶ月齢の未処置TgCRND8マウスでは、脳面積の約0.03%が血管アミロイドと関連する。6ヶ月齢のepi−イノシトール処置後の血管アミロイド負荷において、差が検出され得なかった(図3C)。対照的に,scyllo−イノシトール処置は血管アミロイド負荷(p=0.05、図3C)を有意に減少させ、アミロイド沈着は直径25m2未満(56±2%対70±8%未処置TgCRND8マウスの小血管)より小さな血管に主に局在した。上記の脳血管斑の平均サイズは、未処置マウスと比較して、scyllo−イノシトール処置したマウスで有意に減少した(154±16 対 363±34、p=0.008;図3D)。
TgCRND8マウスは、175日目で50%の生存率を有するが、scyllo−イノシトール処置後では72%に改善されている(n=35/群、p<0.02,scyllo−イノシトール対コントロール、図10B)。myo−イノシトール処置は、全体的な生存率に有意に影響を及ぼさなかった(図10A)。コントロール実験は、scyllo−イノシトール処置マウスの昂進された生存率が、増加したカロリー摂取の間接的な効果ではないことを確認した。従って、野生型マウスのscyllo−イノシトール処置は生存率にも、体重、毛皮の状態、ケージ内行動のような他のパラメータにも効果を及ぼさなかった。さらに、上記イノシトール処置TgCRND8マウスの体重、毛皮の状態、ホームケージ内の行動は、未処置TgCRND8マウスと変わらなかった。類似の分子量の単純糖であるマンニトールでの同時の実験もまた、TgCRND8マウスの生存に効果はなかった。
一緒に考えると、予防研究は、アルツハイマー病のTgCRND8マウスモデルでscyllo−イノシトールが、実質および大脳血管アミロイドの沈着を阻害し、生存率および認知機能を改善することを実証する。しかしながら、殆どのアルツハイマー病患者は、症状に出たり、Aβオリゴマー化、Aβ沈着、Aβ毒性およびAβ斑形成が、CNS内ですでに十分に進行した場合に処置を求めるようである。従って、5ヶ月齢のTgCRND8マウスを用いてパイロット研究を開始した。これらのマウスは、ヒトAD患者の脳のAβおよび斑負荷に匹敵する顕著なAβおよび斑負荷を有する。
マウス−TgCRND8マウスの実験群に、myo−イノシトール、epi−イノシトールおよびscyllo−イノシトールをマウス1匹あたり、1日30mgを給餌した。コホートは、5ヶ月齢で研究に入り、結果を6ヶ月齢で分析した。体重、毛皮特性およびケージ内行動をモニタリングした。全ての実験を、カナダ動物管理協会のガイドラインに従って、行なった。
疾患の処置についてscyllo−イノシトールのより長い有効性範囲を測定するために、5ヶ月齢のTgCRND8マウスにscyllo−イノシトールを2ヶ月に亘って給餌するか、または未処置で飼育した(n=10/群)。scyllo−イノシトールで処置された7ヶ月齢のTgCRND8マウスの認知機能は、モリスの水迷路の3日間の実例で、未処置TgCRND8マウスおよび処置非Tg同腹子と比較した。行動データは、被験体変数間として薬物および遺伝子型を、ならびに被験体変数内として訓練セッションを要因分散分析(ANOVA)の混合モデルを用いて、解析した。scyllo−イノシトールの1ヶ月処置で観察されるように(図12A)、scyllo−イノシトールで2ヶ月間処置されたTgCRND8マウスは、scyllo−イノシトール処置した非Tg同腹子と識別不能であった(図12B)。上記改善された認知と病理状態を相関付けるために、脳内においてAβ40レベルおよびAβ42レベルを分析した(表3)。不溶性Aβ40および不溶性Aβ42レベル両方とも、scyllo−イノシトール処置後、20%減少した。これらの結果は、scyllo−イノシトール効果が疾患の進行中持続していることを実証した。
5ヶ月齢のTgCRND8マウスを水に入れたscyllo−イノシトールを毎日1回、10mg/Kg、30mg/Kg、100mg/Kgまたは未処置の用量で強制飼養した。動物を、処置1ヵ月後で屠殺し、病理学的結果のために分析した。全てのコホートの脳内のAβのレベルの分析は、全ての薬剤用量が、未処置TgCRND8マウスに比較して、可溶性Aβ42を低下させるのに同じ程度で、効果的であった(20%減少、F3,15=3.1、p=0.07;図13A)ことを示している。個別の用量の分析は、10mg/Kgおよび30mg/Kg用量は、未処置コントロールと有意に差がある(それぞれp=0.03およびp=0.02)ことを示している。それぞれ選択された用量のいずれも相互に有意差はなかった(F2,11=0.6、p=0.57;図13A)。強制飼養用量は、不溶性Aβ42(F3,15=0.69、P=0.58;図13B)または可溶性および不溶性のAβ40に有意な効果を与えなかった(それぞれ、F3,15=0.04、p=0,99およびF3,15=0.36、p=0.79;図14Aおよび14B)。
allo−イノシトールがさらなる進行を防止するのかそして/または十分に確立されたAD様表現型を部分的に逆転し得るのかを評価するために、TgCRND8マウスの処置の開始を5ヶ月齢まで遅らせた。TgCRND8および非トランスジェニック同腹子をallo−イノシトールで28日間、処置を行いまたは未処置で続けた。これらの実験では、化合物の用量および経口投与ならびに行動アッセイや神経化学的アッセイは上記処置実験で用いられた方法と同じである。
イノシトール処置の血液化学および器官機能に対する如何なる有害な効果を除外するために、scyllo−イノシトールおよびallo−イノシトールの両処置の1ヶ月後に、血液を分析した(表5、6)。全タンパク質、アルブミン、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ブドウ糖、尿素およびクレアチニンは、処置群間に有意差はなく、また未処置TgCRND8マウスとも有意差はなかった。全てのレベルは、非トランスジェニック野生型マウスで測定される正常範囲内に入った。さらに、溶血、黄疸および脂血症は全て正常であった。これらの結果は、allo−イノシトールoyobiscyllo−イノシトールは、血液化学または器官の機能に明らかな有害な効果を示さないということを示唆している。
TgPS1×APPマウスは、インド型変異およびスエーデン型変異をコードしているヒトAPPトランスジーンと関連して、二つの家族性変異(M146LおよびL286V)をコードしているPS1トランスジーンを発現するアルツハイマー病の機能強化モデルである。これらの動物は、30〜45日齢までに、大脳Aβレベルおよびアミロイド沈着の強力な発現を進展させる。予防試験において、TgPS1×APPマウスを、scyllo−イノシトールを離乳後から処置し、2ヶ月齢で神経病理に対する効果を評価した(図16および17)。未処置TgPS1×APPマウスと比較して、scyllo−イノシトール処置したTgPS1×APPマウスは、2ヶ月齢で斑負荷の全ての指標で有意な減少を示した(斑の被覆脳面積%=0.157±0.007 対 0.065±0.016、p<0.001;平均斑サイズ=177±8μm2 対 149±5μm2、p<0.05;斑計数3054±324 対 1514±510、p<0.01;(図17)。これらの結果は、scyllo−イノシトールが、アルツハイマー病の二つの強力なモデルでアミロイド沈着を予防することを示した。
増加したカロリー摂取の効果の寄与または非特異的な効果を除外するために、TgCRND8マウスを類似した分子量の単糖、マンニトールで処置した。6ヶ月齢で、マンニトール処置TgCRND8マウスは、未処置TgCRND8マウスと識別不能であり(図11A)そしてマンニトール処置非Tg同腹子とは有意に差が有った(図11B)。マンニトールは、非Tgマウスの行動に効果はなかった、何故ならマンニトール処置非Tgマウスは、未処置非Tgマウスと識別不能であったからである。これらの結果は、マンニトールがTgCRND8マウスの斑負荷を変化させなかったことを示した病理学的研究と相関する(図11C)。生存率の同時調査は、マンニトールは、TgCRND8マウスの生存率に効果がなかったことを示している(図11D)。
Claims (201)
- 被験体においてタンパク質のフォールディングもしくはタンパク質の凝集における障害、またはアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続と関連する中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態を、処置または予防する方法であって、薬学的有効量の、下記の構造:
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここで該R7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここで該R8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そして該R9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここで該R10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はmyo−イノシトールではない、方法。 - 前記化合物が、1,2,3,4,5,6−シクロヘキサンヘキソールである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、cis−イノシトール、epi−イノシトール、allo−イノシトール、muco−イノシトール、neo−イノシトール、scyllo−イノシトール、D−chiro−イノシトールおよびL−chiro−イノシトールの群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物が、1,2,3,4,5−シクロヘキサンペントールである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、epi−クエルシトール、vibo−クエルシトール、scyllo−クエルシトール、allo−クエルシトール、talo−クエルシトール、gala−クエルシトール、cis−クエルシトール、muco−クエルシトール、neo−クエルシトール、proto−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項4に記載の方法。
- 前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項7に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項11に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物が、O−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、D−ピニトール、L−クェブラキトールおよびD−ボルネシトールの群より選択される、請求項15記載の方法。
- 前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール(イノサミン)、ジアミノシクロヘキサンテトロール(イノサジアミン)、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、L−neo−イノサミン、DL−epi−イノサミンー2、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項17記載の方法。
- 前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、1L−1−デオキシ−1−メルカプト−8−O−メチル−chiro−イノシトールである、請求項19に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノシトールである、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、allo−イノシトールである、請求項1に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および/もしくは原線維状および/もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項1記載の方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群:アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態;アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆;タウオパチー;α−シヌクレイノパチー;パーキンソン病;筋萎縮性側索硬化症;運動ニューロン疾患;痙性対麻痺;ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調;タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の3もしくは4個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および/またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患;脳血管疾患;ダウン症候群;外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷;プリオン関連疾患;家族性英国型痴呆;家族性デンマーク型痴呆;痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆;脳のアミロイドアンギオパチー、英国型;痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型;ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症(FENIB);アミロイド性多発神経障害;アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎;家族性およびフィンランド型アミロイドーシス;多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス;家族性地中海熱;慢性感染症および慢性炎症;および島アミロイドポリペプチド(IAPP)と関連するII型糖尿病より選択される、方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項24に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項24に記載の方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
- 前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、I型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項24に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、家族性である、請求項29に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項29に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および/またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項24に記載の方法。
- 前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび/または三重Aタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項24に記載の方法。
- 前記脊髄小脳性運動失調が、DRPLAまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項24に記載の方法。
- 前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項24記載の方法。
- 前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約1gの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約200mgの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約10mgから約100mgの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約30mgから約70mgの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 被験体において異常なタンパク質のフォールディング、異常なタンパク質の凝集における障害、アミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続、またはアミロイドと脂質との相互作用を、予防する方法であって、薬学的有効量の、下記の構造:
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここで該R7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここで該R8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そして該R9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここで該R10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はmyo−イノシトールではない、方法。 - 前記化合物が、1,2,3,4,5,6−シクロヘキサンヘキソールである、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、cis−イノシトール、epi−イノシトール、allo−イノシトール、muco−イノシトール、neo−イノシトール、scyllo−イノシトール、D−chiro−イノシトールおよびL−chiro−イノシトールの群より選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記化合物が、1,2,3,4,5−シクロヘキサンペントールである、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、epi−クエルシトール、vibo−クエルシトール、scyllo−クエルシトール、allo−クエルシトール、talo−クエルシトール、gala−クエルシトール、cis−クエルシトール、muco−クエルシトール、neo−クエルシトール、proto−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項44に記載の方法。
- 前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項49に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項51に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項53に記載の方法。
- 前記化合物が、O−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、D−ピニトール、L−クェブラキトールおよびD−ボルネシトールの群より選択される、請求項55記載の方法。
- 前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール(イノサミン)、ジアミノシクロヘキサンテトロール(イノサジアミン)、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、L−neo−イノサミン、DL−epi−イノサミン−2、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、1L−1−デオキシ−1−メルカプト−8−O−メチル−chiro−イノシトールである、請求項59に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノシトールである、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、allo−イノシトールである、請求項41に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および/もしくは原線維状および/もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項41に記載の方法。
- 請求項63に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群:アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態;アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆;タウオパチー;α−シヌクレイノパチー;パーキンソン病;筋萎縮性側索硬化症;運動ニューロン疾患;痙性対麻痺;ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調;タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の3もしくは4個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および/またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患;脳血管疾患;ダウン症候群;外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷;プリオン関連疾患;家族性英国型痴呆;家族性デンマーク型痴呆;痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆;脳のアミロイドアンギオパチー、英国型;痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型;ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症(FENIB);アミロイド性多発神経障害;アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎;家族性およびフィンランド型アミロイドーシス;多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス;家族性地中海熱;慢性感染症および慢性炎症;および島アミロイドポリペプチド(IAPP)と関連するII型糖尿病より選択される、方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項64に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項64に記載の方法。
- 請求項64に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
- 前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞質内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、I型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項24に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、家族性である、請求項69に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項69に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および/またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項64に記載の方法。
- 前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび/または三重Aタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項64に記載の方法。
- 前記脊髄小脳性運動失調が、DRPLAまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項64に記載の方法。
- 前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項64記載の方法。
- 前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項64に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約1gの用量で投与される、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約200mgの用量で投与される、請求項77に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約10mgから約100mgの用量で投与される、請求項77に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約30mgから約70mgの用量で投与される、請求項77に記載の方法。
- 被験体において、異常に凝集したタンパク質の解離を引き起こし、および/または前に形成されたかもしくは前に沈着したアミロイド性原線維もしくはアミロイドを、溶解させるかもしくは崩壊させる方法であって、該方法は、薬学的有効量の、下記の構造:
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここで該R7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここで該R8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そして該R9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここで該R10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はmyo−イノシトールではない、方法。 - 前記化合物が、1,2,3,4,5,6−シクロヘキサンヘキソールである、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、cis−イノシトール、epi−イノシトール、allo−イノシトール、muco−イノシトール、neo−イノシトール、scyllo−イノシトール、D−chiro−イノシトールおよびL−chiro−イノシトールの群より選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記化合物が、1,2,3,4,5−シクロヘキサンペントールである、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、epi−クエルシトール、vibo−クエルシトール、scyllo−クエルシトール、allo−クエルシトール、talo−クエルシトール、gala−クエルシトール、cis−クエルシトール、muco−クエルシトール、neo−クエルシトール、proto−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項84に記載の方法。
- 前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項87に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項89に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項91に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項93に記載の方法。
- 前記化合物が、O−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、D−ピニトール、L−クェブラキトールおよびD−ボルネシトールの群より選択される、請求項95記載の方法。
- 前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール(イノサミン)、ジアミノシクロヘキサンテトロール(イノサジアミン)、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、L−neo−イノサミン、DL−epi−イノサミン−2、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項97に記載の方法。
- 前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、1L−1−デオキシ−1−メルカプト−8−O−メチル−chiro−イノシトールである、請求項99に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノシトールである、請求項91に記載の方法。
- 前記化合物が、allo−イノシトールである、請求項81に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および/もしくは原線維状および/もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項81に記載の方法。
- 請求項103に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群:アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態;アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆;タウオパチー;α−シヌクレイノパチー;パーキンソン病;筋萎縮性側索硬化症;運動ニューロン疾患;痙性対麻痺;ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調;タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の3もしくは4個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および/またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患;脳血管疾患;ダウン症候群;外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷;プリオン関連疾患;家族性英国型痴呆;家族性デンマーク型痴呆;痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆;脳のアミロイドアンギオパチー、英国型;痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型;ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症(FENIB);アミロイド性多発神経障害;アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎;家族性およびフィンランド型アミロイドーシス;多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス;家族性地中海熱;慢性感染症および慢性炎症;および島アミロイドポリペプチド(IAPP)と関連するII型糖尿病より選択される、方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項104に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項104に記載の方法。
- 請求項104に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
- 前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、I型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項84に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、家族性である、請求項109に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項109に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および/またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項104に記載の方法。
- 前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび/または三重Aタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項104に記載の方法。
- 前記脊髄小脳性運動失調が、DRPLAまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項104に記載の方法。
- 前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項104記載の方法。
- 前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項104に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約1gの用量で投与される、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約200mgの用量で投与される、請求項117に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約10mgから約100mgの用量で投与される、請求項117に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約30mgから約70mgの用量で投与される、請求項117に記載の方法。
- 被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する方法であって、以下の工程:
(a)該被験体に、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物を、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドが、もし存在する場合には、それに前記化合物が結合するのを許容するのに十分な量および条件で投与する工程;ならびに
(b)異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/または原線維もしくはアミロイドに結合した前記化合物からの放射能またはシグナルを検出し、それにより該被験体における、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含し、前記化合物は、下記の構造を有する:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここで該R7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここで該R8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そして該R9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここで該R10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はmyo−イノシトールではない、方法。 - 前記化合物が、1,2,3,4,5,6−シクロヘキサンヘキソールである、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、cis−イノシトール、epi−イノシトール、allo−イノシトール、muco−イノシトール、neo−イノシトール、scyllo−イノシトール、D−chiro−イノシトールおよびL−chiro−イノシトールの群より選択される、請求項122に記載の方法。
- 前記化合物が、1,2,3,4,5−シクロヘキサンペントールである、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、epi−クエルシトール、vibo−クエルシトール、scyllo−クエルシトール、allo−クエルシトール、talo−クエルシトール、gala−クエルシトール、cis−クエルシトール、muco−クエルシトール、neo−クエルシトール、proto−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項124に記載の方法。
- 前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項127に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項129に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項131に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項133に記載の方法。
- 前記化合物が、O−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、D−ピニトール、L−クェブラキトールおよびD−ボルネシトールの群より選択される、請求項135記載の方法。
- 前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール(イノサミン)、ジアミノシクロヘキサンテトロール(イノサジアミン)、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、L−neo−イノサミン、DL−epi−イノサミン−2、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項137記載の方法。
- 前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、1L−1−デオキシ−1−メルカプト−8−O−メチル−chiro−イノシトールである、請求項139に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノシトールである、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、allo−イノシトールである、請求項121に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および/もしくは原線維状および/もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項121記載の方法。
- 請求項143に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群:アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態;アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆;タウオパチー;α−シヌクレイノパチー;パーキンソン病;筋萎縮性側索硬化症;運動ニューロン疾患;痙性対麻痺;ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調;タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の3もしくは4個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および/またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患;脳血管疾患;ダウン症候群;外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷;プリオン関連疾患;家族性英国型痴呆;家族性デンマーク型痴呆;痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆;脳のアミロイドアンギオパチー、英国型;痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型;ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症(FENIB);アミロイド性多発神経障害;アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎;家族性およびフィンランド型アミロイドーシス;多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス;家族性地中海熱;慢性感染症および慢性炎症;および島アミロイドポリペプチド(IAPP)と関連するII型糖尿病より選択される、方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項144に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項144に記載の方法。
- 請求項144に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
- 前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、I型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項144に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項144に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、家族性である、請求項149に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項149に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および/またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項144に記載の方法。
- 前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび/または三重Aタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項144に記載の方法。
- 前記脊髄小脳性運動失調が、DRPLAまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項144に記載の方法。
- 前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項144記載の方法。
- 前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項144に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約1gの用量で投与される、請求項121に記載の方法。
- 前記化合物が、前記被験体の体重1kgあたり約1mgから約200mgの用量で投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルが、蛍光シグナルである、請求項121に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルが、放射能シグナルである、請求項121に記載の方法。
- 被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する方法であって、以下の工程:
(a)該被験体からサンプルを収集する工程;
(b)放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物を、もし存在する場合には、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドへの該化合物の結合が可能な条件下で、該サンプルを接触させる工程;ならびに
(c)異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/または原線維もしくはアミロイドに結合した該化合物からの放射能またはシグナルを検出する工程であって、このようにして、該被験体における、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および/またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含し、ここで、該化合物は以下の構造:
ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6およびR6’の各々は独立して、以下の群:
(a)水素原子;
(b)NHR7であって、ここで該R7は、水素;C2〜C10アシルおよびC1〜C10アルキルの群より選択される、NHR7;
(c)NR8R9であって、ここで該R8は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルであり、そして該R9は、C2〜C10アシルまたはC1〜C10アルキルである、NR8R9;
(d)OR10であって、ここで該R10は、基なし、水素、C2〜C10アシル、C1〜C10アルキルおよびSO3Hの群より選択される、OR10;
(e)C5〜C7グリコシル;
(f)水素、OH、NH2、SH、OSO3HおよびOPO3H2の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル;
(g)SR11であって、ここでR11は水素、C1〜C10アルキルおよびO3Hの群より選択される、SR11;
(h)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C1〜C10アルキル;ならびに
(i)水素、OR10、NHR7、NR8R9およびSR11の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、C3〜C8シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はmyo−イノシトールではない、方法。 - 前記化合物が、1,2,3,4,5,6−シクロヘキサンヘキソールである、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、cis−イノシトール、epi−イノシトール、allo−イノシトール、muco−イノシトール、neo−イノシトール、scyllo−イノシトール、D−chiro−イノシトールおよびL−chiro−イノシトールの群より選択される、請求項162に記載の方法。
- 前記化合物が、1,2,3,4,5−シクロヘキサンペントールである、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、epi−クエルシトール、vibo−クエルシトール、scyllo−クエルシトール、allo−クエルシトール、talo−クエルシトール、gala−クエルシトール、cis−クエルシトール、muco−クエルシトール、neo−クエルシトール、proto−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項164に記載の方法。
- 前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノン、その立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項167に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノン、またはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項169に記載の方法。
- 前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノン、またはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノソース、L−chiro−イノソース−1およびL−epi−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項171に記載の方法。
- 前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、(−)−1−デオキシ−scyllo−イノソースである、請求項163に記載の方法。
- 前記化合物が、O−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、D−ピニトール、L−クェブラキトールおよびD−ボルネシトールの群より選択される、請求項175記載の方法。
- 前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール(イノサミン)、ジアミノシクロヘキサンテトロール(イノサジアミン)、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、L−neo−イノサミン、DL−epi−イノサミンー2、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項177記載の方法。
- 前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、1L−1−デオキシ−1−メルカプト−8−O−メチル−chiro−イノシトールである、請求項179に記載の方法。
- 前記化合物が、scyllo−イノシトールである、請求項161に記載の方法。
- 前記化合物が、allo−イノシトールである、請求項161に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および/もしくは原線維状および/もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項161記載の方法。
- 請求項183に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群:アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態;アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆;タウオパチー;α−シヌクレイノパチー;パーキンソン病;筋萎縮性側索硬化症;運動ニューロン疾患;痙性対麻痺;ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調;タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の3もしくは4個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および/またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患;脳血管疾患;ダウン症候群;外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷;プリオン関連疾患;家族性英国型痴呆;家族性デンマーク型痴呆;痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆;脳のアミロイドアンギオパチー、英国型;痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型;ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症(FENIB);アミロイド性多発神経障害;アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎;家族性およびフィンランド型アミロイドーシス;多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス;家族性地中海熱;慢性感染症および慢性炎症;および島アミロイドポリペプチド(IAPP)と関連するII型糖尿病より選択される、方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項184に記載の方法。
- 前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項184に記載の方法。
- 請求項184に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、C型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
- 前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、I型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項184に記載の方法。
- 前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項184に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、家族性である、請求項189に記載の方法。
- 前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項189に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および/またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項184に記載の方法。
- 前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび/または三重Aタンパク質の不完全な機能と関連する、請求項184に記載の方法。
- 前記脊髄小脳性運動失調が、DRPLAまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項184に記載の方法。
- 前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項184記載の方法。
- 前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項184に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルが、蛍光シグナルである、請求項161に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルが、放射能シグナルである、請求項161に記載の方法。
- 前記検出可能なシグナルが、酵素結合イムノソルベント検定シグナルである、請求項161に記載の方法。
- 前記サンプルが、全血である、請求項161に記載の方法。
- 前記サンプルが血漿である、請求項161に記載の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010510254A (ja) * | 2006-11-24 | 2010-04-02 | ワラタ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アルツハイマー病および関連の神経変性疾患のための併用処置 |
JP2012505162A (ja) * | 2008-10-09 | 2012-03-01 | ワラタ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 黄斑変性症関連障害を処置するためのscyllo−イノシトールの使用 |
WO2022059776A1 (ja) * | 2020-09-17 | 2022-03-24 | 昭和電工株式会社 | オートファジー活性化剤 |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003291063A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-15 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Antioxidant and antimicrobial agents and methods of use thereof |
US7521481B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
US8790637B2 (en) | 2003-06-27 | 2014-07-29 | DePuy Synthes Products, LLC | Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells |
US9592258B2 (en) | 2003-06-27 | 2017-03-14 | DePuy Synthes Products, Inc. | Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells |
US9572840B2 (en) | 2003-06-27 | 2017-02-21 | DePuy Synthes Products, Inc. | Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells |
PL1641918T3 (pl) | 2003-06-27 | 2016-06-30 | Depuy Synthes Products Inc | Komórki poporodowe do zastosowania w leczeniu choroby serca i układu krążenia |
US7840270B2 (en) * | 2003-07-23 | 2010-11-23 | Synapse Biomedical, Inc. | System and method for conditioning a diaphragm of a patient |
US9017724B2 (en) | 2004-02-24 | 2015-04-28 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
US8257680B1 (en) | 2004-02-24 | 2012-09-04 | The General Hospital Corporation | Catalytic radiofluorination |
US8193250B2 (en) | 2004-10-22 | 2012-06-05 | Mount Sinai School Of Medicine | Compositions and methods for treating alzheimer's disease and related disorders and promoting a healthy nervous system |
MX2007005870A (es) * | 2004-11-17 | 2007-10-10 | Joanne Mclauring | Composiciones que comprenden derivados de escilo-inositol y metodos para tratar trastornos de agregacion de proteinas. |
AU2006202209B2 (en) * | 2005-05-27 | 2011-04-14 | Lifescan, Inc. | Amniotic fluid derived cells |
US9050005B2 (en) | 2005-08-25 | 2015-06-09 | Synapse Biomedical, Inc. | Method and apparatus for transgastric neurostimulation |
CA2626005A1 (en) * | 2005-10-13 | 2007-10-25 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Inositol derivatives and their uses in the treatment of diseases characterized by abnormal protein folding or aggregation or amyloid formation, deposition, accumulation or persistence |
KR101152557B1 (ko) | 2005-12-12 | 2012-09-07 | 에이씨 이뮨 에스.에이. | 치료 백신 |
EP1993523A4 (en) * | 2006-02-17 | 2009-06-10 | Joanne Mclaurin | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PROTEIN AGGREGATION DISORDERS |
WO2007101353A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | A cyclohexane polyalcohol formulation for treatment of disorders of protein aggregation |
EP1996284A2 (en) | 2006-03-09 | 2008-12-03 | Synapse Biomedical, Inc. | Ventilatory assist system and method to improve respiratory function |
WO2008002465A2 (en) * | 2006-06-23 | 2008-01-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | INHIBITORS OF Aβ AND SYNUCLEIN AGGREGATION |
US20080097153A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-04-24 | Ignagni Anthony R | Method and apparatus for grasping an abdominal wall |
US20100173960A1 (en) * | 2006-09-21 | 2010-07-08 | Antonio Cruz | The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases |
US20080103116A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-01 | Jennings-Spring Barbara L | Method of treatment and compositions of D-chiro inositol and phosphates thereof |
US20090214474A1 (en) * | 2006-11-01 | 2009-08-27 | Barbara Brooke Jennings | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
WO2008098001A2 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Synapse Biomedical, Inc. | Removable intramuscular electrode |
EP2121633A2 (en) | 2007-02-12 | 2009-11-25 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
US20100144891A1 (en) * | 2007-04-12 | 2010-06-10 | Mclaurin Joanne | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
US20100331267A1 (en) * | 2007-04-12 | 2010-12-30 | Mclaurin Joanne | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of alpha-synucleinopathies |
AU2008238577B2 (en) * | 2007-04-12 | 2015-02-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of ocular diseases |
US20110105626A1 (en) * | 2007-04-12 | 2011-05-05 | Mclaurin Joanne | Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases |
US9820671B2 (en) * | 2007-05-17 | 2017-11-21 | Synapse Biomedical, Inc. | Devices and methods for assessing motor point electromyogram as a biomarker |
US8478412B2 (en) * | 2007-10-30 | 2013-07-02 | Synapse Biomedical, Inc. | Method of improving sleep disordered breathing |
US8428726B2 (en) | 2007-10-30 | 2013-04-23 | Synapse Biomedical, Inc. | Device and method of neuromodulation to effect a functionally restorative adaption of the neuromuscular system |
US20090131857A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-21 | Mark Geiger | Method and apparatus for introducing a medicinal dose directly into a mammalian patient's cerebrospinal fluid |
AT506535B1 (de) * | 2008-02-22 | 2010-04-15 | Affiris Forschungs & Entwicklungs Gmbh | Vaccine enthaltend alpha-synuclein-mimotope auf basis von peptiden |
EP3231804B1 (en) * | 2008-03-21 | 2021-03-03 | The General Hospital Corporation | Compounds and compositions for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders |
KR101021078B1 (ko) | 2008-07-22 | 2011-03-14 | 포항공과대학교 산학협력단 | 이노시톨 또는 트리할로스 유도체 및 이를 함유하는 퇴행성뇌신경계 질환 치료용 약학 조성물 |
GB0821994D0 (en) * | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Ge Healthcare Ltd | In viva imaging method |
BRPI1013409A2 (pt) | 2009-03-26 | 2018-01-16 | Advanced Tech And Regenerative Medicine Llc | células de tecido de cordão umbilical humano como terapia para doença de alzheimer |
WO2010110923A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Robert Sabin | Prophylactic and therapeutic treatment of alzheimer's disease |
CA2789928C (en) * | 2010-02-15 | 2020-03-10 | Abbvie Inc. | Process for the preparation of scyllo-inositol |
EP2663540A1 (en) | 2010-10-13 | 2013-11-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesis of scyllitol and related compounds |
EP2635906A4 (en) | 2010-11-05 | 2014-04-02 | Univ Brandeis | ICE INHIBITING COMPOUNDS AND USES THEREOF |
EP2714050A1 (en) * | 2011-06-03 | 2014-04-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Scyllo-inositol for the treatment of behavioral and psychiatric disorders |
KR101365711B1 (ko) * | 2013-04-30 | 2014-02-21 | 재단법인 경북해양바이오산업연구원 | 효모로부터 분리된 신규한 생물학적 계면활성제 |
US10377855B2 (en) | 2014-06-25 | 2019-08-13 | Rensselaer Polytechnic Institute | Oxetane polymers and methods of preparation thereof |
WO2016047823A1 (ko) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | 영남대학교 산학협력단 | 장구채 추출물 또는 이로부터 분리된 보르네시톨을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 억제용 조성물 |
US11191735B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-12-07 | Nutrition 21, Llc | Arginine silicate for periodontal disease |
US20170135969A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Jds Therapeutics, Llc | Topical arginine-silicate-inositol for wound healing |
US20170354669A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-12-14 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Disruption of the interaction between amyloid beta peptide and dietary lipids |
WO2018045244A1 (en) | 2016-09-01 | 2018-03-08 | Jds Therapeutics, Llc | Magnesium biotinate compositions and methods of use |
US11883807B2 (en) | 2017-04-11 | 2024-01-30 | Colorado State University Research Foundation | Functionalization of metal-organic frameworks |
US11844846B2 (en) | 2018-05-16 | 2023-12-19 | Emory University | Styrylbenzothiazole derivatives and uses in imaging methods |
KR20210110572A (ko) | 2018-11-02 | 2021-09-08 | 뉴트리션 21, 엘엘씨 | 비디오 게이머의 인지 기능 개선을 위한 이노시톨 안정화 아르기닌 실리케이트 복합체 및 이노시톨을 함유하는 조성물 |
US11471683B2 (en) | 2019-01-29 | 2022-10-18 | Synapse Biomedical, Inc. | Systems and methods for treating sleep apnea using neuromodulation |
EP3789018A1 (en) * | 2019-09-09 | 2021-03-10 | Servicio Andaluz De Salud | Composition and methods for enhancing or promoting the secretion of ghrelin to promote a healthy metabolic aging |
WO2021127048A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Nutrition 21, Llc | Methods of production of arginine-silicate complexes |
JP2023510525A (ja) * | 2020-01-03 | 2023-03-14 | バイオサーチ,エス.エー. | 認知障害の治療に使用する組成物 |
WO2024054416A1 (en) * | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Eirgen Pharma, Ltd. | Scyllo-inositol in combination with immunotherapeutics for the treatment of alzheimer's disease |
Family Cites Families (259)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2088897A (en) * | 1935-03-25 | 1937-08-03 | Goss Printing Press Co Ltd | Printing press |
US2557381A (en) * | 1946-08-09 | 1951-06-19 | William C Huebner | Multiple unit printing press |
DE2234089C3 (de) * | 1972-07-08 | 1975-01-23 | Automatic Druckmaschinenfabrik Dr. W. Hinniger U. Soehne, 1000 Berlin | Offset-Rollen-Rotationsdruckmaschine |
GB1581233A (en) * | 1976-06-02 | 1980-12-10 | Drg Uk Ltd | Printing press |
US4201706A (en) | 1978-09-22 | 1980-05-06 | Burton, Parsons & Company, Inc. | Treatment of corneal edema |
US4454151A (en) | 1982-03-22 | 1984-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases |
US4515722A (en) | 1982-03-30 | 1985-05-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphatidyl inositol analogs useful as anti-inflammatory/analgesic agents |
US4474806A (en) | 1982-05-10 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Sulfonyl or carbonyl inositol derivatives useful as anti-inflammatory/analgesic agents |
IT1164225B (it) | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione |
DE3405663A1 (de) | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung von scyllo-inosit |
US5407924A (en) | 1984-10-23 | 1995-04-18 | Perstorp Ab | Method of treating pain using inositol triphosphate |
US5545632A (en) | 1984-10-23 | 1996-08-13 | Perstorp Ab | Method of treating retroviral disease |
SE465951B (sv) | 1984-10-23 | 1991-11-25 | Perstorp Ab | Isomer av inositoltrifosfat foeretraedesvis i saltform foer anvaendning som terapeutiskt eller profylaktiskt medel samt kompositioner daerav |
US5128332A (en) | 1984-10-23 | 1992-07-07 | Perstorp Ab | Method of treating cardiovascular diseases using inositoltrisphosphate |
SE465305B (sv) | 1986-04-16 | 1991-08-26 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
US5023248A (en) | 1984-10-23 | 1991-06-11 | Perstorp Ab | Method of treating diabetes with inositol triphosphate |
US5330979A (en) | 1984-10-23 | 1994-07-19 | Perstorp Ab | Method of treating renal disorders with inositoltriphosphate |
US4735902A (en) | 1984-10-23 | 1988-04-05 | Matti Siren | Stabilized composition containing inositoltriphosphate |
IL74497A (en) | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
DE3610107A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-08 | Voith Gmbh J M | Stellvorrichtung zum verstellen einer walze |
US5135923A (en) | 1986-04-16 | 1992-08-04 | Perstorp Ab | Method of treating cardiovascular diseases |
US5057507A (en) | 1986-04-16 | 1991-10-15 | Perstorp Ab | Method of alleviating bone damage with inositoltriphosphate |
US4758420A (en) | 1986-07-14 | 1988-07-19 | The Dow Chemical Company | Solvent extraction of polychlorinated organic compounds from porous materials |
US4952396A (en) | 1986-11-19 | 1990-08-28 | Linus Pauling Institute Of Science & Medicine | Method of using phytic acid for inhibiting tumor growth |
US4847082A (en) * | 1987-01-21 | 1989-07-11 | Robert Sabin | Method of treatment of Alzheimer's disease using phytic acid |
US4758430A (en) | 1987-01-21 | 1988-07-19 | Robert Sabin | Method of treatment of Alzheimer's disease using phytic acid |
NL195004C (nl) | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
JPH067158Y2 (ja) | 1987-03-18 | 1994-02-23 | 株式会社藤井合金製作所 | 配管端末の防水構造 |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
DE3808142A1 (de) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Goebel Gmbh Maschf | Lagereinrichtung |
DE3814752C1 (ja) * | 1988-04-30 | 1989-08-31 | J.M. Voith Gmbh, 7920 Heidenheim, De | |
US5334618A (en) | 1991-04-04 | 1994-08-02 | The Children's Medical Center Corporation | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage |
JPH03102492A (ja) | 1989-06-12 | 1991-04-26 | Mitsui Eng & Shipbuild Co Ltd | 自動販売機のデータ送信システムおよび複合機能型自動販売機 |
SE8904355D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Perstorp Ab | Medicament |
US5111814A (en) * | 1990-07-06 | 1992-05-12 | Thomas Jefferson University | Laryngeal pacemaker |
US5217959A (en) | 1990-09-06 | 1993-06-08 | Robert Sabin | Method of treating multiple sclerosis with phytic acid |
JP2984043B2 (ja) | 1990-09-18 | 1999-11-29 | 旭化成工業株式会社 | ミオ・イノシトールデヒドロゲナーゼおよびその製造法 |
US5112814A (en) | 1990-10-24 | 1992-05-12 | Robert Sabin | Method of treatment of Parkinson's disease using phytic acid |
SE9102068L (sv) * | 1991-07-03 | 1993-01-04 | Perstorp Ab | Derivat av inositol, kompositioner innehaallande dessa samt anvaendning daerav |
JPH05192163A (ja) | 1991-09-30 | 1993-08-03 | Suntory Ltd | イノシトールデヒドロゲナーゼ遺伝子 |
ATE128708T1 (de) | 1991-12-18 | 1995-10-15 | Schering Corp | Imidazolylalkyl- piperazin und -diazepin derivate als histamin h3 agonisten/antagonisten. |
SE469260B (sv) | 1992-02-25 | 1993-06-14 | Perstorp Ab | En farmaceutisk komposition med foerbaettrad biotillgaenglighet avseende inositolfosfat |
JP3251976B2 (ja) | 1992-06-23 | 2002-01-28 | 旭化成株式会社 | ミオ・イノシトールデヒドロゲナーゼを生産する実質上純粋な微生物 |
US5351616A (en) * | 1992-08-13 | 1994-10-04 | Man Roland Druckmaschinen Ag | Rotary web printing machine, particularly for printing on thick or carton-type stock webs with replaceable plate cylinders |
DE4229494A1 (de) | 1992-09-04 | 1994-03-10 | Basotherm Gmbh | Arzneimittel zur topischen Anwendung am Auge zur Behandlung des erhöhten intraokularen Drucks |
NZ314112A (en) | 1992-10-05 | 1997-08-22 | Virginia Tech Intell Prop | Preparation of allo-inositol by reduction of d-chiro-inosose |
US5840294A (en) | 1993-03-29 | 1998-11-24 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
US5972328A (en) | 1993-03-29 | 1999-10-26 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
US5643562A (en) | 1993-03-29 | 1997-07-01 | Queen's University Of Kingston | Method for treating amyloidosis |
EP0619369B2 (en) | 1993-04-05 | 2009-09-30 | Aveve N.V. | Phytate hydrolysis and enzyme composition for hydrolyzing phytate |
WO1995004711A1 (fr) | 1993-08-11 | 1995-02-16 | Hokko Chemical Industry Co., Ltd. | Procede de production de d-chiro-inositol |
US5412080A (en) | 1993-08-25 | 1995-05-02 | President And Fellow Of Harvard College | Enterobactin compounds |
SE502574C2 (sv) | 1994-01-25 | 1995-11-13 | Perstorp Ab | En farmaceutisk komposition med förbättrad biotillgänglighet hos inositolfosfat |
DE4408025A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Koenig & Bauer Ag | Druckwerk für eine Mehrfarbenrollenrotationsdruckmaschine |
DE4430693B4 (de) * | 1994-08-30 | 2005-12-22 | Man Roland Druckmaschinen Ag | Antriebe für eine Rollenrotations-Offsetdruckmaschine |
US5550166A (en) | 1995-03-17 | 1996-08-27 | Ostlund; Richard E. | Pinitol and derivatives thereof for the treatment of metabolic disorders |
US5858326A (en) | 1995-06-06 | 1999-01-12 | Neurochem, Inc. | Methods of increasing amyloid deposition |
US6221645B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-04-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | β-secretase antibody |
JP3630344B2 (ja) | 1995-11-17 | 2005-03-16 | 北興化学工業株式会社 | イノシトール立体異性体の製造方法 |
AU1153097A (en) | 1996-06-07 | 1998-01-05 | Eisai Co. Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production |
TW513409B (en) | 1996-06-07 | 2002-12-11 | Eisai Co Ltd | Polymorphs of donepezil hydrochloride |
US6232486B1 (en) | 1996-06-11 | 2001-05-15 | Nutrimed Biotech | Molecular probes and modulators for PI-PLC and PI 3-kinase |
TW506836B (en) | 1996-06-14 | 2002-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet |
US5880099A (en) | 1996-09-20 | 1999-03-09 | The Regents Of The University Of California | Inositol polyphosphates and methods of using same |
US5977078A (en) | 1996-09-20 | 1999-11-02 | The Regents Of The Univesity Of California | Inositol polyphosphate derivatives and methods of using same |
US20030068316A1 (en) | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Klein William L. | Anti-ADDL antibodies and uses thereof |
US6218506B1 (en) | 1997-02-05 | 2001-04-17 | Northwestern University | Amyloid β protein (globular assembly and uses thereof) |
DK0966277T3 (da) | 1997-03-10 | 2006-03-27 | Univ Loma Linda Med | Anvendelse af R-NSAID'er til forebyggelse af Alzheimer's sygdom |
US5998485A (en) | 1997-06-16 | 1999-12-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for modulating immune response with inositol |
US6153603A (en) | 1997-06-27 | 2000-11-28 | Perstorp Ab | Method of treating angiogenesis in tumor tissue |
GB9801899D0 (en) | 1998-01-29 | 1998-03-25 | Univ London | Neurotrophic properties of ipgs analogues |
DE19805898C2 (de) * | 1998-02-13 | 2003-09-18 | Roland Man Druckmasch | Druckwerk für eine Rollenrotationsdruckmaschine |
US6720190B1 (en) | 1998-03-27 | 2004-04-13 | Ole Hindsgaul | Methods for screening compound libraries |
US5981168A (en) | 1998-05-15 | 1999-11-09 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
US6227110B1 (en) * | 1998-06-23 | 2001-05-08 | Heidelberger Druckmaschinen Ag | Wet printing press with throw-off mechanism |
US6310073B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-10-30 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions |
AUPP589398A0 (en) | 1998-09-14 | 1998-10-08 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The | Immunogenic compositions and uses thereof |
TR200101484T2 (tr) | 1998-09-24 | 2002-06-21 | Pharmacia&Upjohn Company | Alzheimer hastalığı sekretazı |
AUPP675898A0 (en) | 1998-10-27 | 1998-11-19 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The | A method of activating t cells and agents useful for same |
US6221856B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-04-24 | Inologic, Inc. | Inositol derivatives for inhibiting superoxide anion production |
GB2389114B (en) | 1999-02-10 | 2004-02-04 | Elan Pharm Inc | Mouse b-secretase enzyme |
JP4653318B2 (ja) | 1999-02-10 | 2011-03-16 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | βセクレターゼ酵素組成物および方法 |
BR0008965A (pt) | 1999-02-26 | 2002-02-26 | Merck & Co Inc | Compostos de sulfonamida e seus usos |
US6818430B1 (en) | 1999-06-07 | 2004-11-16 | Hokko Chemical Industry Co., Ltd. | Process for producing L-epi-2-inosose and novel process for producing epi-inositol |
WO2000077030A1 (en) | 1999-06-15 | 2000-12-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Statine-derived tetrapeptide inhibitors of beta-secretase |
US6864240B1 (en) | 1999-06-15 | 2005-03-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide inhibitors of β-secretase |
CA2375628A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Isis Innovation Limited | Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation |
DE19937805A1 (de) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Roland Man Druckmasch | Druckwerk |
DE19937796B4 (de) * | 1999-08-10 | 2007-03-22 | Man Roland Druckmaschinen Ag | Druckwerk |
DE19937803A1 (de) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Roland Man Druckmasch | Druckwerk |
US20020052311A1 (en) * | 1999-09-03 | 2002-05-02 | Beka Solomon | Methods and compostions for the treatment and/or diagnosis of neurological diseases and disorders |
US6329256B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-12-11 | Advanced Micro Devices, Inc. | Self-aligned damascene gate formation with low gate resistance |
JP2001163810A (ja) | 1999-09-30 | 2001-06-19 | Microbial Chem Res Found | 1d−キロ−イノシトールの新規合成方法および中間体 |
AU784752B2 (en) | 1999-10-18 | 2006-06-08 | Northern Innovations Holding Corp. | Food supplement for increasing lean mass and strength |
US7728043B2 (en) | 1999-10-22 | 2010-06-01 | Kim Darrick S H L | Methods for treatment of beta-amyloid protein-induced ocular disease |
EP1230220A1 (en) | 1999-11-09 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Beta-aminoacid compounds useful for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
CA2388750A1 (en) | 1999-11-09 | 2001-05-17 | James Edmund Audia | .beta.-aminoacid compounds useful for inhibiting .beta.-amyloid peptide release and/or its synthesis |
DE19963944C1 (de) * | 1999-12-31 | 2001-06-13 | Koenig & Bauer Ag | Verfahren zum Einstellen einer Walze einer Druckmaschine |
CA2397543A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Timothy Harrison | Gamma-secretase inhibitors |
DE10008215B4 (de) * | 2000-02-23 | 2013-03-28 | Manroland Web Systems Gmbh | Druckwerk für eine Rotationsdruckmaschine mit Kreuzschlitten |
GB0005251D0 (en) | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
US20030144255A1 (en) * | 2000-03-06 | 2003-07-31 | Bain Allen I | Compositions for prevention and treatment of dementia |
ATE346039T1 (de) | 2000-03-20 | 2006-12-15 | Merck Sharp & Dohme | Sulfonamido-substituierte verbrückte bicycloalkylderivative |
ATE343562T1 (de) | 2000-03-23 | 2006-11-15 | Elan Pharm Inc | Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit |
GB0008710D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
WO2001078721A1 (en) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Aβ42 LOWERING AGENTS |
US6939857B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-09-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
US6716826B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-04-06 | Rodaris Pharmaceuticals Limited | Compounds and their uses |
CA2407088A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Beta-secretase inhibitors |
GB0015627D0 (en) | 2000-06-26 | 2000-08-16 | Rademacher Group Limited | Phosphoglycan messengers and their medical uses |
AU2001273094A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds to treat alzheimer's disease |
DE10031955A1 (de) | 2000-06-30 | 2002-01-17 | Deutsches Krebsforsch | Curcumin-Derivate mit gegenüber Curcumin verbesserter Wasserlöslichkeit und diese enthaltende Arzneimittel |
US6846813B2 (en) | 2000-06-30 | 2005-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Compounds to treat alzheimer's disease |
PE20020276A1 (es) | 2000-06-30 | 2002-04-06 | Elan Pharm Inc | COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER |
GB0016681D0 (en) | 2000-07-06 | 2000-08-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
US6559891B1 (en) * | 2000-08-15 | 2003-05-06 | Sony Corporation | Method and apparatus to generate tri-level HDTV synchronization pulses |
WO2002048150A2 (en) | 2000-11-02 | 2002-06-20 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof |
US7138400B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-11-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Sulfamides as gamma-secretase inhibitors |
WO2002055715A1 (fr) | 2001-01-15 | 2002-07-18 | Hokko Chemical Industry Co., Ltd. | Adn codant pour une d-myo-inositol 1-épimérase |
ES2386718T3 (es) | 2001-02-06 | 2012-08-28 | Qlt Inc. | Terapía fotodinámica para la degeneración macular asociada a la edad oculta |
EP1233021A3 (en) | 2001-02-20 | 2002-11-20 | Pfizer Products Inc. | An inhibitor of Beta amyloid cleavage enzyme |
US20060079533A1 (en) | 2001-03-23 | 2006-04-13 | Nieman James A | Methods of treating alzheimer's disease |
EP1393900B1 (de) * | 2001-04-09 | 2014-03-12 | Koenig & Bauer Aktiengesellschaft | Druckmaschine |
AU2002256418A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of bace |
WO2002094768A2 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Aza hydroxylated ethyl amine compounds |
EP1395275B1 (en) | 2001-05-22 | 2008-11-12 | Merck & Co., Inc. | Beta-secretase substrate and uses thereof |
ES2307764T3 (es) | 2001-06-01 | 2008-12-01 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de hidroxialquilaminas como inhibidores de la beta-secretasa y su uso para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer y enfermedades similares. |
US6684775B2 (en) * | 2001-06-07 | 2004-02-03 | Heidelberger Druckmaschinen Ag | Printing unit with roll-away inkers |
US20050130941A1 (en) | 2001-06-08 | 2005-06-16 | Heinrich Schostarez | Methods of treating alzheimer's disease |
EP1406862A1 (en) | 2001-06-11 | 2004-04-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aminoalcohols useful in treatment of alzheimer's disease |
US6969709B2 (en) | 2001-06-12 | 2005-11-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease |
CA2450167A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease |
MXPA03011521A (es) | 2001-06-13 | 2004-03-18 | Elan Pharm Inc | Aminadioles para tratamiento de enfermedad de alzheimer. |
JP3981597B2 (ja) | 2001-06-25 | 2007-09-26 | 北興化学工業株式会社 | シロ−イノソースの製造法及びシロ−イノシトールの製造法 |
CA2451664A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Use of bicyclo compounds for treating alzheimer's disease |
EP1401452A1 (en) | 2001-06-27 | 2004-03-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-hydroxyamine derivatives useful in the treatment of alzheimer's disease |
WO2003006453A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Aminediols for the treatment of alzheimer's disease |
JP2005504022A (ja) | 2001-07-10 | 2005-02-10 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アルツハイマー病治療のためのジアミンジオール |
MXPA04000328A (es) | 2001-07-10 | 2004-07-23 | Pharmacia & Upjohn Comapny | Derivados de alfa-hidroxiamida estatina para tratamiento de enfermedad de alzheimer. |
US20030181531A1 (en) | 2003-02-11 | 2003-09-25 | David Sherris | Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases |
US6599891B2 (en) | 2001-07-20 | 2003-07-29 | Qlt Inc. | Treatment of macular edema |
MXPA04001014A (es) | 2001-08-03 | 2004-05-27 | Schering Corp | Novedosos inhibidores de la gama secretasa. |
JP2005504042A (ja) | 2001-08-03 | 2005-02-10 | シェーリング コーポレイション | γセクレターゼインヒビターのようなスルホンアミド誘導体 |
WO2003020370A1 (en) | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating alzheimer's disease using quinaldoyl-amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons |
DE10145322A1 (de) * | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Ina Schaeffler Kg | Lageranordnung für Zylinder, Walzen oder Trommeln |
US20060100196A1 (en) | 2001-09-24 | 2006-05-11 | Andrea Gailunas | Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease |
CA2462851A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypropylamines |
EP1434580A2 (en) | 2001-10-05 | 2004-07-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Allylamides useful in the treatment of alzheimer's disease |
CA2464736A1 (en) | 2001-10-23 | 2003-05-15 | Oklahoma Medical Research Foundation | Beta-secretase inhibitors and methods of use |
BR0213743A (pt) | 2001-10-29 | 2004-12-21 | Upjohn Co | Métodos de tratar ou prevenir mal de alzheimer e uma doença, de tratar um indivìduo que tenha, ou de prevenir que um indivìduo contraia, uma doença ou condição, de inibir a atividade de beta-secretase, a clivagem de um isótipo de protéina precursora de amilóide e a produção de peptìdeo beta amilóide e de placa beta-amilóide em um animal e de produzir um complexo de beta-secretase, uso de um composto e composição |
NZ533107A (en) | 2001-11-08 | 2007-04-27 | Upjohn Co | N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
US7338965B2 (en) | 2001-11-19 | 2008-03-04 | Pharmacia & Upjohn Company | 3,4-disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines |
CA2477585A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease |
US20050159460A1 (en) | 2001-12-04 | 2005-07-21 | Elan Pharmaceuticals | Peptide isosteres containing a heterocycle useful in the treatment of alzheimer's disease |
CA2469622A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxyethylamines |
CH698246B1 (de) | 2001-12-20 | 2009-06-30 | Hoffmann La Roche | Test zur Identifizierung von Inhibitoren von Beta-Sekretasen. |
US7910586B2 (en) | 2002-01-04 | 2011-03-22 | The Rockefeller University | Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders |
US6962934B2 (en) | 2002-01-04 | 2005-11-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amino carboxamides for the treatment of Alzheimer's disease |
CA2473441A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-24 | The Genetics Company Inc. | Beta-secretase inhibitors |
WO2003064396A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxyalkanoyl aminopyrazoles and related compounds |
US20040171614A1 (en) | 2002-02-06 | 2004-09-02 | Schering-Plough Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
US7256186B2 (en) | 2002-02-06 | 2007-08-14 | Schering Corporation | Gamma secretase inhibitors |
TW200302717A (en) | 2002-02-06 | 2003-08-16 | Schering Corp | Novel gamma secretase inhibitors |
DE60329995D1 (de) | 2002-04-24 | 2009-12-24 | Hiroshi Mori | Gamma-sekretase-inhibitoren |
US20040058313A1 (en) | 2002-04-24 | 2004-03-25 | Abreu Marcio Marc | Compositions, targets, methods and devices for the therapy of ocular and periocular disorders |
EP1503998B1 (en) | 2002-05-01 | 2009-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heteroaryl substituted spirocyclic sufamides for inhibition of gamma secretase |
AU2003229024A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Succinoyl aminopyrazoles and related compounds |
DE10223666B4 (de) * | 2002-05-28 | 2006-06-14 | Windmöller & Hölscher Kg | Farbwerksaufbau bei Flexodruckmaschinen |
US6723755B2 (en) | 2002-06-12 | 2004-04-20 | Piotr Chomczynski | Method of treating rosacea |
AU2003237546A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ALZHEIMER'S DISEASE USING AROMATICALLY SUBSTITUTED Omega-AMINO-ALKANOIC ACID AMIDES AND ALKANOIC ACID DIAMIDES |
AU2003238007A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides |
US7459476B2 (en) | 2002-06-27 | 2008-12-02 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating Alzheimer's disease using hydroxyethylene compounds containing a heterocyclic amide bond isostere |
GB0217909D0 (en) | 2002-08-01 | 2002-09-11 | Du Pont | Chintzed stretch fabrics |
GB0218041D0 (en) | 2002-08-02 | 2002-09-11 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
US7557137B2 (en) | 2002-08-05 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors |
JP2005538162A (ja) | 2002-09-06 | 2005-12-15 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | 1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプロパンプロドラッグ誘導体 |
UY27967A1 (es) | 2002-09-10 | 2004-05-31 | Pfizer | Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos |
US7763646B2 (en) | 2002-09-27 | 2010-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
CN102345966A (zh) | 2002-09-30 | 2012-02-08 | Bp北美公司 | 减少二氧化碳排放物的系统和方法 |
JP2006508072A (ja) | 2002-10-01 | 2006-03-09 | ノースウエスタン ユニバーシティ | アミロイドベータ由来拡散性リガンド(ADDLs)、ADDL代替物、ADDL結合性分子、およびそれらの使用 |
GB0223038D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
GB0223039D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
US20060135624A1 (en) | 2002-10-17 | 2006-06-22 | Jingyu Liang Et Al | Natural compound useful for treating diabetes, its preparation and use |
PE20040762A1 (es) | 2002-11-27 | 2004-11-06 | Elan Pharm Inc | Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
CA2508004A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds |
FR2848452B1 (fr) | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
DE602004015415D1 (de) | 2003-02-04 | 2008-09-11 | Hoffmann La Roche | Malonamidderivate als gamma-secretaseinhibitoren |
WO2004071431A2 (en) | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
US7521481B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
GB0308318D0 (en) | 2003-04-10 | 2003-05-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CL2004000849A1 (es) | 2003-04-21 | 2005-01-28 | Elan Pharmaceuticals Inc Pharm | Compuestos derivados de benzamidas-2-hidroxi-3-diaminoalcanos, utiles para el tratamiento o la prevencion de alzheimer, sindrome de down, hemorragia cerebral hereditaria, demencias degenerativas y otras. |
PE20050420A1 (es) | 2003-04-21 | 2005-06-13 | Elan Pharm Inc | Fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos |
ATE401328T1 (de) | 2003-05-13 | 2008-08-15 | Schering Corp | Verbrückte n-arylsulfonylpiperidine als gamma- sekretaseinhibitoren |
ATE386028T1 (de) | 2003-05-16 | 2008-03-15 | Merck Sharp & Dohme | Zyklohexylsulfone als gamma-sekretase-inhibitoren |
US7060698B2 (en) | 2003-05-19 | 2006-06-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzoxazepinone derivatives |
EP2511267A1 (en) | 2003-06-05 | 2012-10-17 | Elan Pharmaceuticals Inc. | 3-((n-acylated aminoacyl)amino)pyrazoles as inhibitors of beta-amyloid peptide production useful for the treatment of alzheimer's disease |
EP1641748B1 (en) | 2003-06-30 | 2013-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease |
JP2007522088A (ja) | 2003-07-01 | 2007-08-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルツハイマー病の治療用フェニルカルボン酸ベータセクレターゼ阻害剤 |
EP1671129A1 (en) | 2003-07-21 | 2006-06-21 | Angiogenetics Sweden AB | Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway |
GB0318447D0 (en) | 2003-08-05 | 2003-09-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ES2323068T3 (es) | 2003-08-08 | 2009-07-06 | Schering Corporation | Inhibidores de bace-1 de aminas ciclicas con un sustituyente de benzamida. |
CA2535337A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-03-03 | Merck & Co., Inc. | Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
US7514459B2 (en) | 2003-09-24 | 2009-04-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Gamma-secretase inhibitors |
KR100793095B1 (ko) | 2003-10-01 | 2008-01-10 | 주식회사 프로메디텍 | Bace 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체 |
AU2004277981B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-10-01 | Merck & Co., Inc. | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
GB0323258D0 (en) | 2003-10-04 | 2003-11-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
PT1673347E (pt) | 2003-10-06 | 2015-11-02 | Hoffmann La Roche | Derivados de dibenzo-azepina e benzo-diazepina substituídos, úteis como inibidores de secretase gama |
DK2058390T3 (da) | 2003-10-14 | 2013-05-06 | Hokko Chem Ind Co | Fremgangsmåde til fremstilling af scyllo-inositol |
US20050171112A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
ES2232302B1 (es) | 2003-11-07 | 2006-08-01 | Universitat De Les Illes Balears | Myo-inositol hexafosfato para uso topico. |
GB0326039D0 (en) | 2003-11-07 | 2003-12-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE602004011255T2 (de) | 2003-11-11 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phosphinsäurederivate, inhibitoren von beta-sekretase zur behandlung von alzheimer-krankheit |
EP1689713B1 (en) | 2003-11-24 | 2011-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease |
BRPI0416402A (pt) | 2003-11-28 | 2007-01-09 | Hoffmann La Roche | ácidos tetrÈnico e tetrámico como inibidores de beta-secrease |
EP1697308B1 (en) | 2003-12-19 | 2014-03-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
WO2005063796A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Posco | Inhibitors of amyloid precursor protein processing |
AU2004315399B2 (en) | 2004-01-29 | 2009-08-06 | Cellzome Ag | Treatment of neurodegenerative diseases by the use of ATP7A-modulators |
WO2005074980A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Cellzome Ag | Treatment of neurodegenerative diseases by the use of gpr49 |
US7544717B2 (en) | 2004-03-25 | 2009-06-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 2-amino- and 2-thio- substituted 1,3-diaminopropanes |
EP1732906A4 (en) | 2004-03-30 | 2007-11-21 | Merck & Co Inc | 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS ASPARTYLE-PROTEASE INHIBITORS |
EP1740570A2 (en) | 2004-04-05 | 2007-01-10 | Schering Corporation | Novel gamma secretase inhibitors |
CN1942457A (zh) | 2004-04-20 | 2007-04-04 | 默克公司 | 作为β-促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的1,3,5-取代的苯基衍生化合物 |
JP4764418B2 (ja) | 2004-04-20 | 2011-09-07 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な2,4,6−置換ピリジル誘導体化合物 |
US7449599B2 (en) | 2004-05-13 | 2008-11-11 | Merck + Co Inc. | Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
US20060004096A1 (en) | 2004-05-28 | 2006-01-05 | Joseph Larner | Method of Treating Endothelial Dysfunction, Oxidative Stress and Related Diseases |
JP4406327B2 (ja) | 2004-06-29 | 2010-01-27 | 儀昭 新田 | タイヤチップ製造装置 |
US8193250B2 (en) | 2004-10-22 | 2012-06-05 | Mount Sinai School Of Medicine | Compositions and methods for treating alzheimer's disease and related disorders and promoting a healthy nervous system |
MX2007005870A (es) | 2004-11-17 | 2007-10-10 | Joanne Mclauring | Composiciones que comprenden derivados de escilo-inositol y metodos para tratar trastornos de agregacion de proteinas. |
WO2006088705A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Wyeth | Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors |
WO2006112000A1 (ja) | 2005-03-30 | 2006-10-26 | The Niigata Institute Of Science And Technology | 大腸菌変異株による2-デオキシ-シロ-イノソースの合成および精製する方法並びに得られた2-デオキシ-シロ-イノソース |
KR20060105233A (ko) | 2005-04-02 | 2006-10-11 | 삼성전자주식회사 | 하이브리드 디스크, 그 기록 및/또는 재생 장치 및 방법 |
WO2007002220A2 (en) | 2005-06-21 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminoacetamide acyl guanidines as beta-secretase inhibitors |
WO2007011810A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
WO2007019080A2 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
WO2007021793A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors |
CA2626005A1 (en) | 2005-10-13 | 2007-10-25 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Inositol derivatives and their uses in the treatment of diseases characterized by abnormal protein folding or aggregation or amyloid formation, deposition, accumulation or persistence |
ATE502036T1 (de) | 2005-10-25 | 2011-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Als inhibitoren von beta-sekretase (bace) geeignete 2-amino-3,4-dihydropyridoä3,4- düpyrimidinderivate |
US20070197452A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Mclaurin Joanne | Treatment of amyloid-related diseases |
EP1993523A4 (en) | 2006-02-17 | 2009-06-10 | Joanne Mclaurin | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PROTEIN AGGREGATION DISORDERS |
CA2579188A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-17 | Joanne Mclaurin | Treatment of amyloid-related diseases |
WO2007101353A1 (en) | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | A cyclohexane polyalcohol formulation for treatment of disorders of protein aggregation |
AU2007252249A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Merck Frosst Canada Ltd. | Phenanthrene derivatives as mPGES-1 inhibitors |
WO2007134449A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Screening methods for amyloid beta modulators |
EP1884531A1 (en) | 2006-07-30 | 2008-02-06 | Lonza Compounds GmbH & Co. KG | Sheet molding compounds (smc) comprising thermosetting resins based on renewable resources |
CA2697675A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Allan Basbaum | Intrathecal administration of triptan compositions to treat non-migraine pain |
EP2063807A4 (en) | 2006-09-06 | 2010-03-31 | Aortx Inc | PROSTHETIC CARDIAC VALVES, SUPPORT STRUCTURES, AND SYSTEMS AND METHODS FOR IMPLANTATION THEREOF |
US20100173960A1 (en) | 2006-09-21 | 2010-07-08 | Antonio Cruz | The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases |
JP2010510254A (ja) | 2006-11-24 | 2010-04-02 | ワラタ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アルツハイマー病および関連の神経変性疾患のための併用処置 |
US20080200437A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-08-21 | Jean-Marie Lehn | Cyclitols and Their Derivatives and Their Therapeutic Applications |
WO2008098371A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Compositions and method for reducing amyloid beta in a mammal |
US20100144891A1 (en) | 2007-04-12 | 2010-06-10 | Mclaurin Joanne | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
US20110105626A1 (en) | 2007-04-12 | 2011-05-05 | Mclaurin Joanne | Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases |
AU2008238577B2 (en) | 2007-04-12 | 2015-02-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of ocular diseases |
US20100331267A1 (en) | 2007-04-12 | 2010-12-30 | Mclaurin Joanne | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of alpha-synucleinopathies |
JP5034916B2 (ja) | 2007-12-10 | 2012-09-26 | 富士通セミコンダクター株式会社 | 性能評価モデル生成方法、システム性能評価方法、及び性能評価モデル生成装置 |
KR20110040972A (ko) | 2008-08-06 | 2011-04-20 | 인비스타 테크놀러지스 에스.에이.알.엘. | 일회용 위생용품 및 의류의 성분에 유용한 탄성 복합 구조물의 제조 방법 |
TW201016208A (en) | 2008-09-15 | 2010-05-01 | Elan Pharm Inc | Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states |
WO2010040232A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Use of scyllo-inositols for the treatment of macular degeneration-related disorders |
EP2714050A1 (en) | 2011-06-03 | 2014-04-09 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Scyllo-inositol for the treatment of behavioral and psychiatric disorders |
-
2004
- 2004-02-26 US US10/787,621 patent/US7521481B2/en active Active
- 2004-02-27 ES ES10010477.7T patent/ES2475977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 AT AT04715226T patent/ATE432694T1/de active
- 2004-02-27 CA CA2516563A patent/CA2516563C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-27 US US10/547,286 patent/US8859628B2/en active Active
- 2004-02-27 DK DK09005295.2T patent/DK2153829T3/da active
- 2004-02-27 AU AU2004216544A patent/AU2004216544B2/en not_active Expired
- 2004-02-27 EP EP14170801.6A patent/EP2823813A1/en not_active Withdrawn
- 2004-02-27 SI SI200431216T patent/SI1608350T1/sl unknown
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Non-Patent Citations (2)
Title |
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JPN6010036288, J. Biol. Chem., 2000, 275(4), 18495−18502 * |
JPN6010036290, 日本化学会第81春季年会2002年講演予稿集II, 2002, 1418 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010510254A (ja) * | 2006-11-24 | 2010-04-02 | ワラタ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アルツハイマー病および関連の神経変性疾患のための併用処置 |
JP2012505162A (ja) * | 2008-10-09 | 2012-03-01 | ワラタ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 黄斑変性症関連障害を処置するためのscyllo−イノシトールの使用 |
WO2022059776A1 (ja) * | 2020-09-17 | 2022-03-24 | 昭和電工株式会社 | オートファジー活性化剤 |
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