ES2475977T3 - Métodos de prevención, tratamiento y diagnóstico de trastornos de la agregación de proteínas - Google Patents

Métodos de prevención, tratamiento y diagnóstico de trastornos de la agregación de proteínas Download PDF

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Abstract

Scyllo-inositol para uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico asociado a un trastorno en la agregación o el plegado de proteínas, o la formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide, en una dosis de 1 a 70 mg/kg.

Description

M�todos de prevención, tratamiento y diagnóstico de trastornos de la agregación de proteínas
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales estadounidenses con números de serie 60/451.363, 60/520.958 y 60/523.534, presentadas el 27 de febrero de 2003, el 17 de noviembre de 2003 y el 19 de noviembre de 2003, respectivamente.
Campo de la invención
La invención se refiere a métodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis; más particularmente se refiere a métodos para inhibir y reducir la formación de fibrilla amiloide en la intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.
Descripci�n de la técnica relacionada
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza neuropatol�gicamente por depósitos de amiloide, marañas neurofibrilares y pérdida neuronal selectiva. El componente principal de los depósitos de amiloide es 1-amiloide (A1), un p�ptido de 39-43 residuos. Las formas solubles de A1 generadas a partir de la escisión de la proteína precursora amiloide son productos normales del metabolismo. La importancia de los residuos 1-42 (A142) en la enfermedad de Alzheimer se puso de relieve con el descubrimiento de que las mutaciones en el cod�n 717 del gen de la proteína precursora amiloide, los genes de presenilina 1 y presenilina 2 dan como resultado un aumento de la producción de A142 con respecto a A11-40. Estos resultados, junto con la presencia de A142 tanto en placas maduras como amiloide difuso condujeron a la hipótesis de que esta especie más amiloidog�nica puede ser el elemento crítico en la formación de placas. Esta hipótesis estaba apoyada por el hecho de que la deposición de A142 precede a la de A140 en el síndrome de Down en mutaciones de PS1 y en la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis.
Muchos estudios in vitro han demostrado que el A1 puede ser neurot�xico o potenciar la susceptibilidad de las neuronas a agresiones excitot�xicas, metabólicas u oxidativas. Inicialmente, se pens� que sólo la forma de fibrilla de A era tóxica para las neuronas, pero una caracterización más concienzuda de las estructuras de A1 demostr� que los d�meros y los pequeños agregados de A1 son también neurot�xicos. Estos datos sugirieron que la prevención de la oligomerizaci�n de A1 sería una estrategia probable para prevenir la neurodegeneraci�n relacionada con la EA. Varios estudios han demostrado que la neurotoxicidad inducida por A1 in vitro puede suprimirse mediante compuestos que pueden aumentar la resistencia neuronal seleccionando como diana rutas celulares implicadas en la apoptosis, el bloqueo de rutas aguas abajo tras la inducción por A1 de vías destructivas, o el bloqueo de la oligomerizaci�n de A1 y finalmente la formación de fibrillas. El sitio en el que actúa A1 para inducir neurotoxicidad no se ha dilucidado todavía pero sus efectos tóxicos se han bloqueado mediante una variedad de agentes dispares.
El acoplamiento de fibrillas de A1 a membranas de células gliales y neuronales puede ser una etapa temprana e intermedia durante la evolución de la EA. La formación de placas de amiloide, as� como la neurotoxicidad e inflamación, pueden ser consecuencias directas o indirectas de la interacción de A con moléculas que contienen restos de azúcar. Estudios previos han demostrado que la interacción de A1 con glicosaminoglicanos da como resultado la agregación de A1, a�adi�ndose posiblemente a su insolubilidad y persistencia de placas. Los glicosaminoglicanos se han implicado también en la toxicidad neuronal y la activación de la microglia. Alternativamente, la interacción con glicol�pidos tales como gangli�sidos da como resultado la estabilizaci�n y prevención de la formación de fibrillas de A1, as� como, el sitio de producción de A1. La familia de fosfatidilinositoles, por otra parte, da como resultado la aceleración de la formación de fibrillas. El grupo principal del fosfatidilinositol es el mio-inositol, un azúcar sencillo que se produce de manera natural implicado en la biosíntesis de lípidos, la transducci�n de señales y el control de la osmolaridad.
Asimismo, es de interés que una variedad de otras enfermedades humanas demuestran también la deposición de amiloide y habitualmente implican a órganos sist�micos (es decir, órganos o tejidos que se encuentran fuera del sistema nervioso central), con la acumulación de amiloide conduciendo a fallo o disfunción orgánica. En la enfermedad de Alzheimer y enfermedades amiloides “sist�micas”, no hay actualmente cura ni tratamiento eficaz, y habitualmente el paciente muere en el plazo de 3 a 10 años desde la aparición de la enfermedad.
La patente estadounidense n� 4.847.082 da a conocer el uso de ácido f�tico, una sal de fitato, un isómero o hidrolizado de ácido f�tico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También da a conocer que los isómeros del ácido f�tico o sal de fitato comprenden las conformaciones de mio-inositol-hexakisfosfato, scylloinositol-hexakisfosfato, D-quiro-inositol-hexakisfosfato, L-quiro-inositol-hexakisfosfato, neo-inositol-hexakisfosfato y muco-inositol-hexakisfosfato. El ácido f�tico es inositol-hexakisfosfato (IP6).
La patente estadounidense n� 5.112.814 da a conocer el uso de ácido f�tico e isómeros del mismo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Como en el caso de la patente estadounidense n� 4.847.082, los isómeros del ácido f�tico dados a conocer en esta patente conservan los seis grupos fosfato en el azúcar inositol de seis carbonos.
Es de interés que en publicaciones posteriores se investigó la capacidad de inositol-monofosfato, inositol-1,4bisfosfato e inositol-1,4,5-trifosfato para inhibir la fibrilog�nesis del p�ptido beta-amiloide, y se encontr� que no eran eficaces (J. Mol. Biol. 278: 183-194, 1998).
Barak et al. dan a conocer el uso de inositol para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). (Prog Neuropsychopamacol & Biol Psychiat. 20: 729-735, 2000). Sin embargo, esta referencia no da a conocer el uso de isómeros del inositol. Los pacientes tratados con inositol no mostraron ninguna diferencia significativa en las puntuaciones de la función cognitiva global (índice CAMCOG) entre inositol y placebo (dextrosa) en pacientes con EA mientras que dos subescalas específicas del índice CAMCOG s� mostraron mejora significativa (orientación y lenguaje).
Levine J. revisa el artículo de Barak et al. anterior y establece específicamente que el tratamiento con inositol no es beneficioso en la EA o disfunción cognitiva inducida por ECT (Eur Neuropsychoparm. 1997; 7,147-155, 1997).
Colodny L, et al. sugieren estudios adicionales para determinar la utilidad del inositol en la enfermedad de Alzheimer haciendo referencia al artículo de Barak et al. anterior y por tanto no dan a conocer ni sugieren tal uso para los isómeros del inositol (Altern Med Rev 3(6):432-47, 1998).
McLaurin et al. dieron a conocer que el mio-inositol estabiliza una pequeña micela de A142 (J. Mol. Biol. 278,183194, 1998). Además, McLaurin et al. dan a conocer que el epi- y scyllo- pero no el quiro-inositol podían inducir una transición estructural desde una estructura al azar hasta una en 1 en A142 (J Biol Chem. Jun 16; 275 (24):18495502, 2000; y J Struct Biol 130: 259-270, 2000). Alternativamente, ninguno de los estereois�meros pudo inducir una transición estructural en A140. La microscop�a electrónica mostr� que el inositol estabiliza pequeños agregados de A142. Estas referencias también dan a conocer que las interacciones inositol-A1 dan como resultado un complejo que no es tóxico para células PC-12 diferenciadas mediante el factor de crecimiento nervioso y cultivos neuronales humanos primarios.
Se ha llevado a cabo mucho trabajo en la enfermedad de Alzheimer, pero poco se sabe de manera convencional sobre compuestos o agentes para regímenes terapéuticos para detener o revertir la formación, deposición, acumulación y/o persistencia de amiloide que se produce en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.
Por tanto, se necesitan urgentemente nuevos compuestos o agentes para regímenes terapéuticos para detener o revertir la formación, deposición, acumulación y/o persistencia de amiloide que se produce en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona scyllo-inositol para uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico asociado con un trastorno en la agregación o el plegado de proteínas, o la formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide, en una dosis de 1 a 70 mg/kg.
Puede administrarse scyllo-inositol a un sujeto a una dosis de 30 mg a 70 mg por kg del peso del sujeto al día.
En uso, el scyllo-inositol puede ser para administración oral. Puede estar en forma de una pastilla oral, una suspensión o un líquido oral.
El estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico puede dar como resultado la deposición de proteínas, fragmentos de proteínas y p�ptidos en agregados y/o fibrillas y/o láminas plegadas en beta.
El estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico puede seleccionarse del grupo de: enfermedad de Alzheimer, formas presenil y senil; angiopat�a amiloide; disfunción cognitiva leve; demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer; tauopat�a; a-sinocleinopat�a; enfermedad de Parkinson; esclerosis lateral amiotr�fica; enfermedad de motoneuronas; paraplej�a espástica; enfermedad de Huntington; ataxia espinocerebelar; enfermedades neurodegenerativas asociadas a agregados intracelulares y/o intraneuronales de proteínas con poliglutamina, polialanina u otras repeticiones que surgen de expansiones patológicas de elementos de tri o tetranucle�tido con genes correspondientes; enfermedades cerebrovasculares; síndrome de Down; traumatismo craneal con acumulación postraum�tica de p�ptido beta-amiloide; enfermedad relacionada con priones; demencia británica familiar; demencia presenil con ataxia espástica; angiopat�a amiloide cerebral, tipo británico; demencia presenil con angiopat�a amiloide cerebral con ataxia espástica, tipo danés; encefalopat�a familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB); polineuropat�a amiloide; miositis por cuerpos de inclusión debida a p�ptido beta-amiloide; amiloidosis de tipo familiar y finlandés; amiloidosis sist�mica asociada a mieloma múltiple; fiebre mediterránea familiar; infecciones e inflamaciones crónicas; y diabetes mellitus tipo II asociada a polip�ptido amiloide de los islotes.
El estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico puede ser enfermedad de Alzheimer.
En uso, el scyllo-inositol puede ser para mejorar la cognición, en un paciente con enfermedad de Alzheimer.
En uso, el scyllo-inositol puede ser para tratar a un paciente en una fase presintom�tica tardía de la enfermedad de Alzheimer.
En uso, el scyllo-inositol puede ser para reducir uno o más de carga de placas de amiloide, acumulación de amiloide
o niveles de A142 en un sujeto que padece enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también proporciona scyllo-inositol para uso en el tratamiento o la prevención de síndrome de Down.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A muestra la estructura de mio-, epi- y scyllo-inositol mientras que las figuras 1B-1H muestran la versión de memoria de referencia espacial de la prueba de laberinto de agua de Morris en ratones TgCRND8. Los tratamientos con mio-inositol no alteraron la función cognitiva (1B). A los 6 meses de edad, los TgCRND8 no tratados (n=10) muestran una disfunción cognitiva en relación con controles no-Tg y ratones tratados con epi- (1C) y scyllo-inositol (1D) (n=10 por grupo, p <0,02 no tratados frente a tratados). El rendimiento de ratones TgCRND8 tratados con epi-inositol se mantuvo alterado con respecto a compañeros de camada no-Tg (1E) mientras que el rendimiento de TgCRND8 tratados con scyllo-inositol se aproxim� al de compañeros de camada no-Tg (1F). El comportamiento de compañeros de camada no-Tg no estaba afectado por el tratamiento o bien con epi- (1G) o bien con scyllo-inositol (1H). Las barras verticales representan el EEM.
Las figuras 2A-2I muestran, a los 6 meses de edad, la carga de placas y astrogliosis en ratones TgCRND8 tratados con epi- y scyllo-inositol. Los animales control tienen una astrogliosis y carga de placas altas en el hipocampo (2A) y la corteza cerebral (2B). Un mayor aumento demuestra que la activación astroc�tica no sólo est� asociada a la carga de placas (2C). El tratamiento con epi-inositol tiene un efecto modesto sobre la carga de amiloide con una disminución en la astrogliosis (2D, 2E y 2F). El tratamiento con scyllo-inositol redujo significativamente la carga de amiloide y la gliosis (2G, 2H y 2I). Un mayor aumento ilustra el tamaño de placa medio más pequeño en ratones tratados con scyllo-inositol (2I). Los astrocitos se marcaron usando anticuerpo anti-GFAP y se identificó la carga de placas usando anticuerpo anti-A1. Barra de escala de 450 micrómetros (A, B, D, E, G, H) y 94 micrómetros (C, F, I).
Las figuras 3A-3D muestran que las especies de A1, 1-42, 1-40 y 1-38, en ratones TgCRND8 tratados y control, eran indistinguibles (3A) como lo era el grado de procesamiento de APP (3B). Se cuantific� la carga de amiloide vascular sobre secciones sagitales en serie en ratones TgCRND8 tratados y no tratados. Los ratones TgCRND8 tienen una carga de amiloide vascular significativa que est� asociada a vasos de tamaño medio y pequeño, la carga se reduce en ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol (3A). El tratamiento con scyllo-inositol redujo significativamente la carga vascular total en comparación con ratones TgCRND8 tratados con epi-inositol y no tratados (3C). El scylloinositol reduce la deposición de placas tal como se ilustra mediante la reducción significativa en el tamaño de placa medio (3D).
La figura 4 muestra el efecto del agua sobre la función cognitiva de ratones TgCRND8 y no-Tg usando la versión de memoria de referencia espacial del laberinto de agua de Morris en un modelo de ensayo de tres días.
La figura 5 muestra el efecto de scyllo-inositol sobre la función cognitiva de ratones TgCRND8 y no-Tg usando la versión de memoria de referencia espacial del laberinto de agua de Morris en un modelo de ensayo de tres días.
La figura 6 muestra el efecto de epi-inositol sobre la función cognitiva de ratones TgCRND8 y no-Tg usando la versión de memoria de referencia espacial del laberinto de agua de Morris en un modelo de ensayo de tres días.
La figura 7 muestra el efecto de mio-inositol sobre la función cognitiva de ratones TgCRND8 y no-Tg usando la versión de memoria de referencia espacial del laberinto de agua de Morris en un modelo de ensayo de tres días.
La figura 8 muestra el efecto de scyllo-inositol, epi-inositol y mio-inositol sobre la función cognitiva de TgCRND8 (fase de aprendizaje y prueba de memoria) y en comparación con ratones de tipo natural usando la versión de memoria de referencia espacial del laberinto de agua de Morris en un modelo de ensayo de tres días.
La figura 9 muestra el porcentaje de área del cerebro cubierta con placas en ratones TgCRND8 no tratados frente a ratones tratados con scyllo-inositol, epi-inositol o mio-inositol.
Las figuras 10A y 10B muestran las tasas de supervivencia de ratones TgCRND8 tratados con agua frente a epiinositol o mio-inositol (10A) o frente a scyllo-inositol (10B).
Las figuras 11A-D muestran los resultados de la versión de memoria de referencia espacial de la prueba del laberinto de agua de Morris en ratones TgCRND8 de 6 meses de edad no tratados o tratados con manitol (A, B). Los ratones TgCRND8 tratados con manitol no eran significativamente diferentes de los ratones TgCRND8 no tratados (p= 0,89; A). El rendimiento de ratones TgCRND8 tratados con manitol era significativamente diferente de compañeros de camada no-Tg tratados con manitol (p=0,05; B). Se analizó la carga de placas a los 6 meses de edad usando análisis de imágenes cuantitativos (C). Los ratones TgCRND8 tratados con manitol eran indistinguibles de los ratones TgCRND8 no tratados cuando se us� el recuento de placas como una medida de la carga de placas total (p=0,87). Las barras verticales representan el EEM. Gráficas de supervivencia acumulativa de Kaplan-Meier para ratones TgCRND8 tratados y no tratados con manitol (D). Las dos cohortes de animales, n=35 por grupo, no eran significativamente diferentes tal como se determin� mediante la prueba estadística de Tarone-Ware, p=0,87.
Las figuras 12A y B muestran los resultados de una prueba de memoria de referencia espacial en los estudios de tratamiento cuando se realizó en un modelo de ensayo de tres días. El rendimiento de ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol era comparable al de compañeros de camada no-Tg tratados con scyllo-inositol (p=0,38; A). En concordancia, los ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol seguían siendo indistinguibles de los compañeros de camada no-Tg tras dos meses de tratamiento (p=0,67; B).
Las figuras 13A y B muestran los niveles de A1 dentro del SNC tras la administración de diversas dosis de scylloinositol que se administraron una vez al día durante un mes a ratones TgCRND8 de cinco meses de edad. Se redujeron los niveles de A142 soluble a todas las dosis y eran significativamente diferentes de los controles no tratados (A). En cambio, A142 insoluble no era significativamente diferente en todas las condiciones (B). Las barras verticales representan el EEM.
Figura 14. Se analizaron ratones TgCRND8 a los que se administraron diversas dosis de scyllo-inositol una vez al día durante un mes para determinar los niveles de A140 cerebral. No se detectaron diferencias en los niveles de A140 soluble (A) e insoluble (B) de ratones TgCRND88 no tratados y tratados con scyllo-inositol a todas las dosis examinadas.
La figura 15 muestra el rendimiento cognitivo de ratones TgCRND8 tratados con alo-inositol de 6 meses de edad en comparación con el de sus compañeros de camada no transg�nicos.
Las figuras 16A-D muestran que a los 2 meses de edad, la carga de placas en ratones TgPS1 x APP disminuye en ratones tratados con scyllo-inositol. Los animales control tienen una carga de placas alta en el hipocampo (A) y la corteza cerebral (B). El tratamiento con scyllo-inositol redujo significativamente la carga de amiloide (C, D). La carga de placas se identificó usando anticuerpo anti-A1 (marrón). Barra de escala de 300 !m.
Las figuras 17A-C muestran la cuantificación de la carga de placas en ratones TgPS1xAPP tras el tratamiento con scyllo-inositol. El porcentaje de área del cerebro cubierta con placas (A), el tamaño de placa medio (B) y el recuento de placas (C) se redujeron significativamente. Las barras verticales son el EEM.
Descripci�n detallada de la invención
La presente invención da a conocer propiedades nuevas, impredecibles e inesperadas de determinados estereois�meros del inositol en relación con el tratamiento de trastornos relacionados con el amiloide tales como la enfermedad de Alzheimer.
Se ha descubierto sorprendentemente que determinados estereois�meros del inositol y compuestos relacionados bloquean el deterioro cognitivo progresivo inducido por A1 y la patología de placas de amiloide cerebrales, y mejoran la supervivencia cuando se administran a un modelo de ratón transg�nico de la enfermedad de Alzheimer humana durante la fase incipiente de la deposición de A1.
Tal como se dio a conocer anteriormente, los datos previos sugerían que algunos, pero no todos los estereois�meros del inositol podrían presentar un efecto sobre la agregación del amiloide en células neuronales en cultivo in vitro (McLaurin et al., J. Biol. Chem. 275 (24): 18495-18502 (2000)). Esas observaciones no proporcionaban ningún método para predecir cuál, si es que había alguno, de los estereois�meros estudiados (mio-, epi-, scyllo y quiro-inositoles) tenía tales efectos, ni si algún otro estereois�mero tenía tales efectos. Además, esos estudios no pudieron predecir si algún estereois�mero del inositol tenía efectos sobre la deposición de amiloide, los defectos cognitivos o la duración de la vida in vivo. La presente invención describe los resultados impredecibles de que sólo ciertos estereois�meros del inositol, en particular scyllo- y alo-inositoles reducen la carga de placas de amiloide, mejoran la cognición y aumentan la duración de la vida en modelos animales de trastornos relacionados con el amiloide, mientras que otros estudiados no tenían tales efectos.
Los estudios previos también sugerían que sólo ciertos estereois�meros del inositol (por ejemplo, epi- y scylloinositoles) podrían inhibir la agregación de amiloide de novo in vitro. La presente invención describe los resultados inesperados de que el scyllo-inositol inhibe la deposición de amiloide cerebral ya establecida, y lo hace en el cerebro vivo. Esto no est� implícito en los datos in vitro publicados anteriormente que consideraban sólo determinados tipos de células neuronales en cultivo, no los complejos tejidos del cerebro vivo, y sólo sugerían que los inositoles podrían inhibir la agregación de novo, no presentando de ese modo relevancia para la enfermedad establecida.
Los datos in vitro previos también sugerían que la administración de epi- y scyllo-inositol afecta a los niveles de amiloide A140 as� como a los niveles de A142. El estudio de dosificación in vivo de la presente invención revel� el resultado impredecible de que la administración de alo- o scyllo-inositol reducía específicamente los niveles de A142, mientras que los niveles de A142 insoluble y de A140 o bien soluble o bien insoluble permanecían inalterados.
La observación de la presente invención que muestra cambios en la inflamación y actividad glial es novedosa y sorprendente, y no podía haberse predicho mediante los datos in vitro anteriormente publicados.
La observación de la presente invención que demuestra que el scyllo-inositol mejora la duración de la vida en animales modelo transg�nicos es también novedosa y sorprendente, dado que no se había mostrado anteriormente ningún fármaco para la enfermedad de Alzheimer que aumentase la supervivencia y prolongase la duración de la vida in vivo.
Incluso cuando se administra tras haberse establecido bien la patología amiloide durante varios meses, el scylloinositol revierte de manera eficaz la acumulación de A1 cerebral y la patología amiloide.
Por consiguiente, se encontr� que este compuesto es útil en el tratamiento o la prevención en un sujeto de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico asociado a un trastorno en la agregación o el plegado de proteínas, o la formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide.
Preferiblemente, el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico da como resultado la deposición de proteínas, fragmentos de proteínas y p�ptidos en agregados y/o fibrillas y/o láminas plegadas en beta. Más preferiblemente, el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico se selecciona del grupo de: enfermedad de Alzheimer, formas presenil y senil; angiopat�a amiloide; disfunción cognitiva leve; demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer; tauopat�a; a-sinocleinopat�a; enfermedad de Parkinson; esclerosis lateral amiotr�fica; enfermedad de motoneuronas; paraplej�a espástica; enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar, ataxia de Freidrich; enfermedades neurodegenerativas asociadas a agregados intracelulares y/o intraneuronales de proteínas con poliglutamina, polialanina u otras repeticiones que surgen de expansiones patológicas de elementos de tri o tetra-nucleótido dentro de genes correspondientes; enfermedades cerebrovasculares; síndrome de Down; traumatismo craneal con acumulación postraum�tica de p�ptido betaamiloide; enfermedad relacionada con priones; demencia británica familiar; demencia danesa familiar; demencia presenil con ataxia espástica; angiopat�a amiloide cerebral, tipo británico; demencia presenil con angiopat�a amiloide cerebral con ataxia espástica, tipo danés; encefalopat�a familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB); polineuropat�a amiloide; miositos por cuerpos de inclusión debida a p�ptido beta-amiloide; amiloidosis de tipo familiar y finlandés; amiloidosis sist�mica asociada a mieloma múltiple; fiebre mediterránea familiar; infecciones e inflamaciones crónicas; y diabetes mellitus tipo II asociada a polip�ptido amiloide de los islotes (IAPP).
Tambi�n preferiblemente, las demencias relacionadas con la enfermedad de Alzheimer son demencia por Alzheimer
o vascular y tauopat�a seleccionadas del grupo de demencia con gránulos argir�filos, degeneración corticobasal, demencia pugil�stica, marañas neurofibrilares difusas con calcificación, demencia frontotemporal con parkinsonismo, enfermedad relacionada con priones, enfermedad de Hallervorden-Spatz, distrofia miot�nica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de motoneuronas no de Guam con marañas neurofibrilares, enfermedad de Pick, parkinsonismo posencefal�tico, angiopat�a amiloide cerebral de proteína pri�nica, gliosis subcortical progresiva, parálisis supranuclear progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda y demencia sólo por marañas.
Tambi�n preferiblemente, la a-sinucleinopat�a se selecciona del grupo de demencia con cuerpos de Lewy, atrofia sist�mica múltiple con inclusiones citoplasmáticas gliales, síndrome de Shy-Drager, degeneración estriatonigral, atrofia olivopontocerebelosa, neurodegeneraci�n con acumulación de hierro en el cerebro, tipo I, disfunción olfativa y esclerosis lateral amiotr�fica.
De nuevo preferiblemente, la enfermedad de motoneuronas est� asociada a filamentos y agregados de neurofilamentos y/o proteínas super�xido dismutasa, la paraplej�a espástica est� asociada a una función defectuosa de las chaperonas y/o las proteínas A triples y la ataxia espinocerebelosa es DRPLA o enfermedad de Machado-Joseph.
Tambi�n preferiblemente, la enfermedad relacionada con priones se selecciona del grupo de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker y variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la polineuropat�a amiloide es polineuropat�a amiloide senil o amiloidosis sist�mica.
M�s preferiblemente, el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico es enfermedad de Parkinson incluyendo los tipos familiar y no familiar. Lo más preferiblemente, dicho estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico es enfermedad de Alzheimer.
El compuesto se administra al sujeto a una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 70 mg, preferiblemente de aproximadamente 30 mg a 70 mg por kg del peso de dicho sujeto. La administración puede lograrse mediante una variedad de vías tal como por vía oral (pastilla oral, suspensión o líquido oral), por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal, por vía intrad�rmica, por vía transcut�nea, por vía subcutánea, por vía intranasal, por vía sublingual, mediante supositorio rectal o inhalaci�n, siendo la administración oral la más preferida. La administración de los compuestos de la presente invención puede emprenderse a diversos intervalos tales como una vez al día, dos veces al día, una vez a la semana, una vez al mes o de manera continua.
Preferiblemente, el compuesto usado en la presente invención se administra en combinación con otros tratamientos tales como inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa (específicos o no específicos de APP), inhibidores de �psilon-secretasa (específicos o no específicos de APP), otros inhibidores de la agregación en lámina beta/fibrilog�nesis/formación de ADDL (por ejemplo Alzhemed), antagonistas de NMDA (por ejemplo memantina), compuestos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo Ibuprofeno, Celebrex), antioxidantes (por ejemplo vitamina E), hormonas (por ejemplo estr�genos), nutrientes y complementos alimenticios (por ejemplo Gingko biloba); inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo donezepilo), agonista muscar�nico (por ejemplo AF102B (Cevimelina, EVOXAC), AF150(S) y AF267B), antipsic�ticos (por ejemplo haloperidol, clozapina, olanzapina); antidepresivos, incluyendo inhibidores tric�clicos y de la recaptaci�n de serotonina (por ejemplo Sertralina y Citalopram Hbr), terapia g�nica y/o enfoques basados en fármacos para regular por incremento la neprilisina (una enzima que degrada el A1); terapia g�nica y/o enfoques basados en fármacos para regular por incremento la enzima que degrada la insulina (una enzima que degrada el A1), vacunas, compuestos inmunoterap�uticos y anticuerpos frente a A1 (por ejemplo ELAN AN-1792), estatinas y otros fármacos hipocolesteromiantes (por ejemplo Lovastatina y Simvastatina), células madre y otras terapias basadas en células, inhibidores de cinasas (CDK5, GSK3a, GSK31) que fosforilan la proteína TAU (por ejemplo cloruro de litio) o inhibidores de cinasas que modulan la producción de A1 (cinasas GSK31, GSK31, Rho/ROCK) (por ejemplo cloruro de litio e Ibuprofeno).
Se cree que estas otras terapias actúan mediante un mecanismo diferente y pueden tener efectos aditivos/sin�rgicos con la presente invención. Además, muchos de estas otras terapias tendrán efectos secundarios basados en el mecanismo y/u otros efectos secundarios que limitan la dosis o duración en la que pueden administrarse solos.
Debido a su capacidad de unirse a amiloides in vivo tal como se trata a continuación en el presente documento en más detalle, el compuesto de la presente invención es útil también en el diagnóstico de la presencia de una proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrilla amiloide o amiloide en un sujeto usando un método que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto radiactivo o compuesto marcado con una sustancia que emite una señal detectable en una cantidad suficiente y en condiciones que permiten la unión de dicho compuesto a la proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrillas o amiloide, si est�n presentes; y detectar la radiactividad o la señal del compuesto unido a la proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrillas o amiloide, diagnosticando as� la presencia de la proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrilla amiloide
o amiloide.
Alternativamente, se recoge de un sujeto una muestra sospechosa de contener proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrilla amiloide o amiloide y se pone en contacto con un compuesto radiactivo o compuesto marcado con una sustancia que emite una señal detectable en condiciones que permiten la unión de dicho compuesto a la proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrilla amiloide o amiloide si est�n presentes; y después de eso detectar la radiactividad o la señal del compuesto unido a la proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrillas o amiloide, diagnosticando as� la presencia de proteína agregada o plegada de manera anómala y/o fibrilla amiloide o amiloide en dicho sujeto.
Preferiblemente, dicha señal detectable es una señal fluorescente o de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas y dicha muestra es sangre completa (incluyendo todos los constituyentes celulares) o plasma.
Tal como se muestra a continuación en el presente documento, el compuesto usado en la presente invención puede suprimir la acumulación cerebral de A1, la deposición de placas de amiloide cerebrales y el deterioro cognitivo en un modelo de ratón transg�nico de la enfermedad de Alzheimer cuando se administra durante la fase “presintom�tica tardía”, antes de la aparición de d�ficits cognitivos manifiestos y neutopatolog�a amiloide en estos ratones. Además,
incluso cuando se administra este compuesto tras la aparición de d�ficits cognitivos y neuropatolog�a de placas de amiloide, puede revertir de manera eficaz la deposición de amiloide y la neuropatolog�a. De manera importante, el mecanismo de acción de este compuesto sigue un diseño racional basado en su capacidad para modular el ensamblaje de mon�meros de A1 en protofibrillas y/u olig�meros neurot�xicos.
Ejemplo 1 - Desarrollo de un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer y métodos de administración de compuestos de la presente invención
Los ratones TgCRND8 son un modelo murino robusto de la enfermedad de Alzheimer tal como se describe por Janus et al. (Nature 408: 979-982 (2000)). Expresan un transg�n de la proteína precursora amiloide humana (APP695) bajo la regulaci�n del promotor de priones de h�mster sirio en un antecedente no cosangu�neo C3H/B6. El transg�n APP695 humano lleva dos mutaciones que provocan EA en seres humanos (K670N/M671L y V717F). Comenzando a aproximadamente 3 meses de edad, los ratones TgCRND8 tienen d�ficits de aprendizaje espacial progresivos que est�n acompañados por niveles crecientes de A1 cerebral y por un número creciente de placas de amiloide extracelulares cerebrales que son similares a las observadas en los cerebros de seres humanos con EA (C. Janus et al., Nature 408: 979-982 (2000)).
Las cohortes emparejadas por sexo y edad de ratones TgCRND8 y compañeros de camada no transg�nicos (n=35 en cada cohorte) estaban o bien sin tratar, o bien se les administr� un compuesto de la presente invención tal como se indica a continuación a 30 mg/día/ratón comenzando a la edad de aproximadamente 6 semanas. Se hizo un seguimiento de los ratones para obtener medidas de los desenlaces de la función cognitiva, los niveles de A1 cerebrales, la patología cerebral y la supervivencia a los 4 meses y 6 meses de edad.
M�todos de los estudios de prevención
Ratones - Se alimentaron grupos experimentales de ratones TgCRND8 con mio-, epi- y scyllo-inositol a 30 mg/ratón/día. Dos cohortes entraron en el estudio a las 6 semanas de edad y se analizaron los desenlaces a los 4 y 6 meses de edad. Se monitoriz� el peso corporal, las características del pelaje y el comportamiento en la jaula. Se realizaron todos los experimentos según las directrices del Consejo Canadiense para el Cuidado de Animales
(“Canadian Council on Animal Care guidelines”).
Pruebas de comportamiento - Tras el entrenamiento previo no espacial, se sometió a los ratones a entrenamiento de discriminación de lugares durante 5 días con 4 ensayos por día. Se analizaron los datos de comportamiento usando un modelo mixto de análisis factorial de la varianza (ANOVA) con fármaco o genotipo o sesiones de entrenamiento como factores de medida repetidos.
Carga de amiloide cerebral - Se extirparon los cerebros y se fij� un hemisferio en paraformaldeh�do al 4% y se incrust� en cera de parafina en el plano sagital medio. Para generar conjuntos de secciones al azar uniformes sistemáticas, se recogieron secciones en serie de 5 !m a través de todo el hemisferio. Se usaron conjuntos de secciones a intervalos de 50 mm para los análisis (10-14 secciones/conjunto). Se identificaron las placas tras la recuperación del ant�geno con ácido f�rmico, y se incubaron con anticuerpo primario anti-A1 (Dako M-0872), seguido por anticuerpo secundario (kit Dako StreptABCcomplex/peroxidasa del rábano). Se visualizaron los productos finales con DAB teñido por contraste con hematoxilina. Se evalu� la carga de placas de amiloide usando el software de análisis de imágenes Leco IA-3001 conectado con un microscopio Leica y una cámara de vídeo Hitachi KIP-MU CCD. Se analizó la carga vascular de manera similar y se us� un disector para medir el diámetro de los vasos afectados.
Contenido en A1 plasm�tico y cerebral - Se homogeneizaron muestras de hemicerebro en una disolución de sacarosa tamponada, seguido por o bien dietilamina al 0,4%/NaCl 100 mM para los niveles de A1 soluble o bien ácido f�rmico frío para el aislamiento de A1 total. Tras la neutralización, se diluyeron las muestras y se analizaron para detectar A140 y A142 usando kits disponibles comercialmente (BIOSOURCE International). Se analizó cada hemisferio por triplicado notific�ndose la media � EEM. Se realizaron análisis de inmunotransferencia de tipo Western en todas las fracciones usando geles de urea para los análisis de la especie de A1. Se detect� A1 usando 6E10 (BIOSOURCE International) y quimioluminiscencia potenciada (Amersham).
An�lisis de APP en el cerebro - Se homogeneizaron muestras de hemicerebro de ratón en Tris 20 mM pH 7,4, sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM y EGTA 1 mM, y un cóctel de inhibidor de proteasas, se mezcl� con DEA (dietilamina) al 0,4%/NaCl 100 mM y se centrifug� a 109.000 Xg. Se analizaron los sobrenadantes para determinar los niveles de APP mediante inmunotransferencia de tipo Western usando Acm 22C11, mientras que se analizaron los sedimentos para detectar la holoprote�na APP usando Acm C1/6.1.
Cuantificaci�n de la gliosis - Se recogieron cinco secciones sagitales espaciadas de manera uniforme, seleccionadas al azar de hemisferios congelados y fijados con paraformaldeh�do de ratones tratados y control. Se inmunomarcaron secciones para detectar astrocitos con IgG2a anti-GFAP de rata (Dako; diluida 1:50) y para detectar la microglia con IgG2b anti-CD68 de rata (Dako; 1:50). Se capturaron imágenes digitales usando una cámara digital Coolsnap (Photometrics, Tuscon, Arizona) montada en un microscopio Axioscope 2 Plus de Zeiss. Se analizaron las imágenes usando el software de procesamiento de imágenes Openlab 3.08 (Improvision, Lexington MA).
Censo de supervivencia - Se evalu� la probabilidad de supervivencia mediante la técnica de Kaplan-Meier, que calcula la probabilidad de supervivencia en cada caso de muerte, lo que la hace adecuada para tamaños de muestra pequeños. Para los análisis de la supervivencia, se usaron 35 ratones para cada grupo de tratamiento. Se notificó la comparación entre tratamientos usando la prueba de Tarone-Ware.
Ejemplo 2 - Prevención de los d�ficits cognitivos
Se evalu� la función cognitiva de ratones TgCRND8 usando la versión de memoria de referencia espacial del laberinto de agua de Morris usando un modelo de ensayo de cinco días (figuras 1C-1H). Se analizaron datos de ratones TgCRND8 tratados y no tratados, y de compañeros de camada no-Tg tratados y no tratados (n= 10 para todas las combinaciones) usando un modelo mixto de análisis de la varianza (ANOVA) con el tratamiento (no tratado, epi- o scyllo-inositol) y el genotipo (TgCRND8 frente a no-Tg) como factores “entre sujetos”. Los ratones TgCRND8 tratados o bien con epi- o bien con scyllo-inositol tuvieron un rendimiento significativamente mejor que los ratones TgCRND8 no tratados (p < 0,02; figuras 1C y D). En comparación con compañeros de camada no-Tg tratados o no tratados, los ratones TgCRND8 tratados con epi-inositol presentaron una curva de aprendizaje ligeramente más lenta durante los primeros tres días de entrenamiento. Sin embargo, tras 4 días de entrenamiento, los ratones TgCRND8 tratados con epi-inositol no eran estadísticamente diferentes de sus compañeros de camada no-Tg (figura 2E). En cambio, los ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol eran indistinguibles de sus compañeros de camada no-Tg en todos los días. Por tanto, ambos estereois�meros inhibieron el desarrollo de d�ficits cognitivos, y el scyllo-inositol previno realmente los d�ficits hasta tal grado que los ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol eran indistinguibles de los ratones normales. Este rendimiento mejorado no se debía a un efecto no específico sobre los sistemas de comportamiento, motores o de percepción debido a que el tratamiento con epi- y scyllo-inositol no tuvo efecto sobre el rendimiento de ratones no-Tg (figuras 2G y 2H). El rendimiento mejorado tampoco se debía a efectos nutricionales o calóricos porque el peso corporal, la actividad y el estado del pelaje no eran diferentes entre las cohortes tratada y no tratada. Además, el tratamiento con manitol (un azúcar de peso molecular similar) no tuvo efectos sobre el comportamiento. Los efectos del género no eran significativos entre ningún grupo de tratamiento (p=0,85).
Ejemplo 3 - Reducción de la carga de A cerebral y neuropatolog�a amiloide
A los cuatro meses de edad, los ratones TgCRND8 no tratados tienen una expresión robusta tanto de A140 como de A142 (tabla 1). El tratamiento con epi-inositol tal como se describió en el ejemplo 1 redujo tanto los niveles de A140 (reducción del 43 � 2% tanto en los conjuntos solubles como insolubles; p:0,05) como los niveles de A142 (reducción del 69% en el conjunto soluble, p=0,05; reducción del 28% en el conjunto insoluble, p=0,02) a los 4 meses de edad. Sin embargo, estas mejoras no se mantuvieron, y a los 6 meses de edad, los niveles de A1 cerebrales se elevaron hasta niveles similares a los observados en ratones TgCRND8 no tratados (tabla 1).
En cambio, a los cuatro meses de edad, el tratamiento con scyllo-inositol redujo el A140 cerebral total en un 62% (p=0,0002) y el A142 cerebral total en un 22% (p=0,0096; tabla 1). A los 6 meses de edad, el tratamiento con scylloinositol provocó una reducción del 32% en los niveles de A140 (p=0,04) y una reducción del 20% en A142 (p=0,02) en comparación con ratones TgCRND8 no tratados.
Debido a que la disminución de las concentraciones de A1 detectada tras el tratamiento con inositol podía haber resultado de un flujo de salida alterado de A1 hacia el plasma, se examinaron los niveles de A1-1 en el plasma a los 4 y 6 meses de edad (tabla 1). Los ratones TgCRND8 tienen altas concentraciones plasm�ticas en la EA a los 4 meses de edad y se mantienen constantes a los 6 meses de edad aún cuando la carga de placas del SNC est� aumentando todavía a los 6 meses de edad (tabla 1). Ni el tratamiento con epi-inositol ni el tratamiento con scylloinositol tuvieron ningún efecto sobre los niveles de A1 plasm�ticos en comparación con ratones TgCRND8 no tratados (p=0,89). La explicación más simple para esta observación es que el inositol ha alterado selectivamente la fibrilizaci�n de A1 en el SNC, pero no han afectado a la actividad 1- o -secretasa, o a los mecanismos normales de aclaramiento de A1 en el plasma. No obstante, esta observación es significativa por dos motivos. En primer lugar, se detecta habitualmente una caída en los niveles de A1 plasm�ticos y en LCR a medida que avanza la evolución clónica en pacientes con EA no tratados (Mayeux, et al., Ann,. Neurol. 46, 412, 2001). En segundo lugar, los pacientes en el estudio de inmunizaci�n AN1792 que desarrollaron una fuerte respuesta de anticuerpos y una respuesta clónica evidente no tenían niveles de A1-1 plasm�ticos alterados (Hock et al., Neuron 38, 547 2003). Por tanto, estos resultados indican que no es necesario cambiar los niveles de A1 plasm�ticos para obtener un desenlace terapéutico eficaz.
Para confirmar que los estereois�meros del inositol no tenían efecto o bien sobre la expresión o bien sobre el procesamiento proteol�tico de APP, se examinaron los niveles de holoprote�na APP, sAPP-1 y diversas especies de A1 dentro del cerebro de ratones TgCRND8 tratados y no tratados con inositol. De manera consecuente con los datos anteriormente notificados (McLaurin, et al., Nat. Med. 8,1263, 2002), A142, A140 y A138 son las especies predominantes en el cerebro de ratones TgCRND8 (figura 3A), y los niveles en el SNC de APP inmadura y madura glicosilada (figura 3B) y de sAPP-a eran indistinguibles independientemente del tratamiento. En combinación, estos resultados indican que el epi- y scyllo-inositol tienen un efecto directo y selectivo sobre la oligomerizaci�n de A1 y no sobre el procesamiento de APP.
Los cambios en la carga de p�ptido A1-1 estaban acompañados por una disminución significativa en la carga de placas (tabla 1; figuras 2A-2I). En ratones TgCRND8 tratados con epi-inositol, hubo una disminución significativa en
el tamaño de placa medio a los 4 pero no a los 6 meses de edad en comparación con ratones TgCRND8 no tratados
(95 � 4,3 !m2 frente a 136 � 15 !m2, p = 0,04; 370 � 9 !m2 frente a 423 � 22 !m2, p = 0,06, respectivamente). Estos
resultados indican que a niveles de A1 modestos, el epi-inositol previene la oligomerizaci�n de A1 pero una vez
5 iniciada a concentraciones de A1 superiores, el epi-inositol no puede inhibir la fibrilog�nesis. El tratamiento con
scyllo-inositol redujo el tamaño de placa medio desde 136�15 !m2 hasta 103�4 !m2 (p = 0,01) a los 4 meses de
edad. En ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol a los 6 meses de edad, la disminución en los niveles de
p�ptido A1 estaba acompañada por una reducción del 20% en el número de placas (p = 0,005), una disminución del
35% en el área del cerebro cubierta con placas (p = 0,015) y una disminución en el tamaño de placa medio (339 � 10 10 frente a 423 � 21 !m2, p = 0,009). Estos resultados demuestran que en cada medida hubo una reducción en la carga
de placas tras el tratamiento con scyllo-inositol
Tabla 1. El tratamiento con inositol disminuye los niveles de A140 y A142
A140 (ng/g de cerebro A142 (ng/g de cerebro
�rea total con húmedo � EEM) húmedo � EEM) A1 total Recuento área con placas/área total de placas placas (!m2)
del cerebro (%)
Soluble Insoluble Soluble Insoluble
Prevenci�n a los 4 meses
Control 75�6 116�69 273�18 5658�248 7169�284 696�25 100766�7564 0,026�0,004 Epi-Inositol 43�7* 615�32† 85�7† 4059�179* 4802�176 678�64 65042�5199 0,020�0,001 Scyllo-Inositol 37�5* 437�80† 206�8* 4409�135* 5089�173 598�19* 63847�2895 0,015�0,001*
Prevenci�n a los 6 meses Control 187�29 3576�172 626�87 15802�237 20191�211 960�44 411288�11912 0,120�0,001 Epi-Inositol 188�24 3668�149 665�39 13943�277† 18464�229 979�32 380456�13498 0,096�0,04 Scyllo-Inositol 105�8* 2453�251*† 475�26* 12588�82† 15621�151 774�10*† 262379�5373† 0,079�0,013†
Niveles de A1 plasm�ticos (pg/ml) Prevención a los 4 meses Prevención a los 6 meses
Control 1018�27 915�59 Epi-Inositol 1082�164 952�56 Scyllo-Inositol 952�49 905�55
Anova con PLSD de Fisher, † p<0,001 y * p<0,05
Ejemplo 4 - Reducción de la inflamación y actividad gliales
Las reacciones de la astroglia y microglia son características neuropatol�gicas tanto de la EA humana como de todos los modelos de ratón con amiloide (Irizarry et al., J Neuropathol Exp Neurol. 56, 965, 1997; KD. Bornemann et
20 al. Ann N Y Acad Sci, 908, 260, 2000). Por tanto, se investigó el efecto del tratamiento con epi- y scyllo-inositol sobre la astrogliosis y microgliosis en los cerebros de ratones TgCRND8 (figuras 3A-3D). Se tiñeron secciones sagitales en serie con el marcador astroc�tico proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y se cuantificaron para determinar el tanto por ciento de área del cerebro cubierta por astrogliosis. Los ratones TgCRND8 tienen una alta astrogliosis basal a los 4 meses de edad (0,459�0,048%), que aumenta ligeramente a los 6 meses de edad (0,584�0,089%) y que no est�
25 limitada a las áreas con placas (figuras 2A-C). El epi-inositol redujo la respuesta astrogli�tica hasta el 0,388�0,039% a los 6 meses de edad (p=0,04; figuras 2D-F). El scyllo-inositol, por otra parte, redujo la astrogliosis de manera mucho más eficaz hasta el 0,269�0,028% a los 6 meses de edad, (p=0,006) (figuras 2G-I). Se atenu� también significativamente la activación de la microglia en ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol (0,20�0,008% del área del cerebro) en comparación con ratones TgCRND8 no tratados emparejados por sexo y edad (0,31 � 0,01%;
30 p<0,001). Sin embargo, los ratones tratados con epi-inositol no mostraron una reducción significativa en la activación de la microglia a los 6 meses (0,248 � 0,02%; p=NS). Tomados juntos, estos datos indican que el tratamiento con scyllo-inositol reduce la respuesta inflamatoria inducida por A1 dentro del SNC.
Ejemplo 5 - Reducción de la carga de amiloide vascular
35 La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de amiloide tanto vascular como parenquimatoso. En ratones TgCRND8 de 6 meses de edad no tratados, aproximadamente el 0,03% del cerebro est� asociado a amiloide vascular. No pudieron detectarse diferencias en la carga de amiloide vascular tras el tratamiento con epi-inositol a los 6 meses de edad (figura 3C). En cambio, el tratamiento con scyllo-inositol redujo significativamente la carga de amiloide vascular (p=0,05) (figura 3C), y la deposición de amiloide se localizaba predominantemente en vasos más pequeños, <25 m2 de diámetro (56 � 2% frente a 70 � 8% en vasos pequeños en ratones TgCRND8 no tratados). El tamaño medio de las placas cerebrovasculares se redujo significativamente en los ratones tratados con scyllo-inositol en comparación con ratones no tratados (154�16 frente a 363�34, p=0,008; figura 3D).
Ejemplo 6 - Mejora de la supervivencia
Los ratones TgCRND8 tienen una supervivencia del 50% a los 175 días, que tras el tratamiento mejor� hasta el 72% con scyllo-inositol (n=35 por grupo, p<0,02 para scyllo-inositol frente al control, figura 10B). El tratamiento con mioinositol no afect� a la supervivencia global significativamente (figura 10A). Experimentos control confirmaron que la supervivencia potenciada de ratones tratados con scyllo-inositol no era un efecto indirecto del aumento de la ingesta calórica. Por tanto, el tratamiento de ratones de tipo natural con scyllo-inositol no tuvo efecto o bien sobre la supervivencia o bien sobre otros parámetros tales como el peso, el estado del pelo o el comportamiento en la jaula. Además, el peso, el estado del pelo y el comportamiento en la jaula de ratones TgCRND8 tratados con inositol no variaron de los de ratones TgCRND8 no tratados. Experimentos simultáneos con manitol, un azúcar sencillo de peso molecular similar, tampoco tuvieron efecto sobre la supervivencia de ratones TgCRND8.
Ejemplo 7 - Tratamiento y reversión de la deposición de amiloide
Tomados juntos, los estudios de prevención demuestran que el scyllo-inositol inhibe la deposición de amiloide tanto parenquimatoso como cerebrovascular y da como resultado una función cognitiva y supervivencia mejoradas en el modelo de ratón TgCRND8 de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con enfermedad de Alzheimer buscarán probablemente un tratamiento sólo una vez que tienen síntomas, y cuando la oligomerizaci�n, deposición, toxicidad y formación de placas de A1 est�n ya muy avanzadas dentro del SNC. Por tanto, se inici� un estudio piloto en ratones TgCRND8 de 5 meses de edad. Estos ratones tienen cargas de placas y A1 significativas que son comparables a las del cerebro de seres humanos con EA.
M�todos del estudio de tratamiento
Ratones - Se alimentaron grupos experimentales de ratones TgCRND8 con mio-, epi- y scyllo-inositol a 30 mg/ratón/día. Una cohorte entr� en el estudio a los 5 meses de edad y se analizaron los desenlaces a los 6 meses de edad. Se monitorizaron el peso corporal, las características del pelaje y el comportamiento en la jaula. Se realizaron todos los experimentos según las directrices del Consejo Canadiense para el Cuidado de Animales.
Censo de supervivencia - Se evalu� la probabilidad de supervivencia mediante la técnica de Kaplan-Meier, que calcula la probabilidad de supervivencia en cada caso de muerte, lo que la hace adecuada para tamaños de muestra pequeños. Para los análisis de supervivencia, se usaron 35 ratones para cada grupo de tratamiento. Se notificó la comparación entre tratamientos usando la prueba de Tarone-Ware.
Prueba de comportamiento - Estudio de reversión - Se introdujo a los ratones en la prueba del laberinto de agua de Morris con una plataforma escondida en el día uno sin entrenamiento previo. Se sometió a prueba a los ratones durante 3 días con seis ensayos por día. En el cuarto día, se quit� la plataforma de la piscina y cada ratón recibió un ensayo de prueba de natación de 30 s. El último día, se sometió a los animales a una prueba de indicios con el fin de evaluar la capacidad de nadar, la vista y la cognición general. La prueba de indicios se realiza colocando la plataforma en un cuadrante diferente al usado para las pruebas y marcándola con una bandera. Se les deja a los animales 60 s para que encuentren la plataforma. Los animales que no encuentran la plataforma no se usan en los análisis finales de la memoria espacial. Se analizaron los datos de comportamiento usando un modelo mixto de análisis factorial de la varianza (ANOVA) con el fármaco o el genotipo y las sesiones de entrenamiento como factores de medida repetidos.
Carga de amiloide cerebral - Se extirparon los cerebros y se fij� un hemisferio en paraformaldeh�do al 4% y se incrust� en cera de parafina en el plano sagital medio. Para generar conjuntos de secciones al azar uniformes sistemáticas, se recogieron secciones en serie de 5 !m por todo el hemisferio. Se usaron conjuntos de secciones a intervalos de 50 mm para los análisis (10-14 secciones/conjunto). Se identificaron las placas tras la recuperación del ant�geno con ácido f�rmico, y se incub� con anticuerpo primario anti-A1 (Dako M-0872), seguido por anticuerpo secundario (kit Dako StreptABCcomplex/peroxidasa del rábano). Se visualizaron los productos finales con DAB teñido por contraste con hematoxilina. Se evalu� la carga de placas de amiloide usando el software de análisis de imágenes Leco IA-3001 conectado con un microscopio Leica y una cámara de vídeo Hitachi KIP-MU CCD.
Contenido en A1 plasm�tico y cerebral - Se homogeneizaron muestras de hemicerebro en una disolución de sacarosa tamponada, seguido por o bien dietilamina al 0,4%/NaCl 100 mM para los niveles de A1 soluble o bien ácido f�rmico frío para el aislamiento de A1 total. Tras la neutralización, se diluyeron las muestras y se analizaron para detectar A140 y A142 usando kits disponibles comercialmente (BIOSOURCE International). Se analizó cada hemisferio por triplicado notific�ndose la media � EEM.
Resultados y relevancia - Todos los animales que entraron en el estudio de reversión sobrevivieron y no tenían signos externos de molestia o toxicidad. Se evalu� la función cognitiva de ratones TgCRND8 usando la versión de memoria de referencia espacial del laberinto de agua de Morris usando un modelo de ensayo de tres días (figuras 45 8). Se analizaron los datos de ratones TgCRND8 tratados y no tratados, y de compañeros de camada no-Tg tratados y no tratados (n=10 para todas las combinaciones) usando un modelo mixto de análisis de la varianza (ANOVA) con el tratamiento (no tratado, mio-, epi- o scyllo-inositol) y el genotipo (TgCRND8 frente a no-Tg) como factores “entre sujetos”. En este modelo, los ratones TgCRND8 estaban significativamente alterados en comparación con los
compa�eros de camada de tipo natural (figura 4). En cambio, los ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol eran
10 indistinguibles de los compañeros de camada no-Tg en todos los días. (p=0,38; figura 5). En comparación con los compañeros de camada no-Tg tratados, los ratones TgCRND8 tratados con epi-inositol eran casi significativamente diferentes (p=0,07; figura 6). De manera similar, los ratones TgCRND8 tratados con mio-inositol eran significativamente diferentes de los compañeros de camada no-Tg tratados (p=0,05, figura 7). Cuando se compara la fase de aprendizaje de la prueba del laberinto de agua de Morris entre tratamientos, todos los ratones se
15 comportaron de manera similar (figura 8). En cambio, sólo los tratados con scyllo-inositol eran indistinguibles de los compañeros de camada no-Tg (figura 8). Por tanto, el scyllo-inositol revirti� realmente los d�ficits cognitivos en tal grado que los ratones TgCRND8 tratados con scyllo-inositol eran indistinguibles de los ratones normales. Este rendimiento mejorado no se debía a un efecto no específico sobre los sistemas de comportamiento, motores o de percepción porque el tratamiento con epi-y scyllo-inositol no tenía ningún efecto sobre el rendimiento de ratones no
20 Tg. El rendimiento mejorado tampoco se debía a efectos nutricionales o calóricos porque el peso corporal, la actividad y el estado del pelaje no eran diferentes entre las cohortes tratada y no tratada.
Con el fin de determinar si la mejora de la cognición estaba asociada a una disminución en la carga de placas y la carga de A1, se examin� post-mortem tejido cerebral. Los cambios en la cognición estaban acompañados por un 25 cambio correspondiente en la carga de placas y la carga de A1 (figura 9 y tabla 2). El tratamiento con mio-inositol no afect� a la carga de placas ni a la carga de A1 (figura 9 y tabla 2). En ratones TgCRND8 tratados con epi-inositol, no hubo una disminución significativa en el tamaño de placas medio en comparación con ratones TgCRND8 no tratados (figura 9), aunque la carga de A1 disminuyó significativamente (tabla 2). Estos resultados sugieren que a niveles de A1 modestos, el epi-inositol previene la oligomerizaci�n de A1 pero a concentraciones de A1 superiores, el epi
30 inositol no puede inhibir la fibrilog�nesis completamente. El tratamiento con scyllo-inositol redujo significativamente la carga de placas y la carga de A1. Estos resultados demuestran que en cada medida hubo una reducción en la carga de placas tras el tratamiento con scyllo-inositol. Estos resultados son comparables en el tamaño del efecto a los estudios profilácticos de 6 meses, y apoyan adicionalmente el potencial del scyllo-inositol.
35 Debido a que la disminución de las concentraciones de A1 detectada tras el tratamiento con inositol podía haber resultado de un flujo de salida alterado de A1 hacia el plasma, se examinaron los niveles de A1 en el plasma (tabla 2). Los ratones TgCRND8 tienen altas concentraciones plasm�ticas de A1 a los 6 meses de edad. Ni el tratamiento con mio-inositol ni con epi-inositol ni con scyllo-inositol tuvieron ningún efecto sobre los niveles de A1 plasm�ticos en comparación con ratones TgCRND8 no tratados (p=0,89). La explicación más simple para esta observación es que
40 el inositol ha alterado selectivamente la fibrilizaci�n de A1 en el SNC, pero no han afectado a la actividad 1- o ysecretasa, o a los mecanismos normales de aclaramiento de A1 en el plasma. No obstante, esta observación es significativa por dos motivos. En primer lugar, se detecta habitualmente una caída en los niveles de A1 plasm�ticos y en LCR a medida que avanza la evolución clónica en pacientes con EA no tratados. En segundo lugar, los pacientes en el estudio de inmunizaci�n AN1792 que desarrollaron una fuerte respuesta de anticuerpos y una respuesta clónica
45 evidente no tenían niveles de A1 plasm�ticos alterados. Por tanto, estos resultados indican además que no es necesario cambiar los niveles de A1 plasm�ticos para obtener un desenlace terapéutico eficaz.
Tomados juntos, estos datos revelan que el scyllo-inositol seleccionado puede suprimir la acumulación cerebral de A1, la deposición de placas de amiloide cerebrales y el deterioro cognitivo en un modelo de ratón transg�nico de la 50 enfermedad de Alzheimer cuando se administra durante la fase “presintom�tica tardía”, antes de la aparición de d�ficits cognitivos manifiestos y neuropatolog�a amiloide en estos ratones. Además, incluso cuando se administra scyllo-inositol tras la aparición de d�ficits cognitivos y neuropatolog�a por placas de amiloide, estos compuestos pueden revertir eficazmente los d�ficits cognitivos, la neuropatolog�a y la deposición de amiloide. Por tanto, estos resultados indican que el scyllo-inositol es eficaz tanto en la prevención de la enfermedad como en el tratamiento de
55 la enfermedad existente en pacientes a los que ya se les ha diagnosticado la EA.
Tabla 2. El tratamiento con inositol disminuye los niveles de A140 y A142 A140
A140 (ng/g de cerebro húmedo � EEM) Soluble insoluble Prevención a los 4 meses Control 75�6 1163+9
A142 (ng/g de cerebro húmedo � EEM) soluble insoluble 273�18 5658�248 A1 total 7169�284 Recuento de placas 696�25 área con placas (!m2) 100766�7564 área total con placas/área total del cerebro (%) 0,026�0,004
12
Myo-Inositol 42�6 485�143 174�9 4268�308 4969�434 649�50 91902�7453 0,023�0,004 Epi-Inositol 43�7* 615�32† 85�7† 4059�179* 4802�176 678�64 65042�5199 0,020�0,001 Scyllo-Inositol 37�5* 437�80† 206�8* 4409�135* 5089�173 598�19* 63847�2895 0,015�0,001*
Prevenci�n a los 6 meses
Control 187�29 3576�172 626�87 1580�237 20191�211 960�44 411288�11912 0,120�0,001
Myo-Inositol 221�19 3436�189 543�71 13289�535 17489�354 927�78 400013�19638 0,100�0,005 Epi-Inositol 188�24 3668�149 665�39 13943�277† 18464�229 979�32 380456�13498 0,096�0,04 Scyllo-Inositol 105�8* 2453�251*† 475�26* 12588�82† 15621�151 774�10*† 262379�53373† 0,079�0,013†
Tratamiento de 1 mes
Control 207�16 4965�457 426�14 14503�1071 20101�854 1441�29 486002�16156 0,159�0,014
Myo-Inositol 194�12 4187�226 487�25 15622�675 20490�526 1324�69 469968�35664 0,153�0,088 Epi-Inositol 264�11 3637�113 540�14 12830�330 17271�415 1342�114 459706�49966 0,134�0,017 Scyllo-Inositol 178�11 3527�241 374�23 11115�647 15194�579 1260�27* 420027�14986* 0,119�0,010*
Niveles de A1 plasm�ticos (pg/ml) Prevención a los 4 meses Prevención a los 6 meses 1 mes de tratamiento
Control 1018�27 915�59 2287�151
Myo-Inositol 942�30 969�67 2110�174 Epi-Inositol 1082�164 952�56 2158�157 Scyllo-Inositol 952�49 905�55 1980�146
Anova con PLSD de Fisher, t p<0,01 y * p<0,05; IP=en curso
Ejemplo 8 - Estudio de tratamiento de dos meses con scyllo-inositol
5 Con el fin de determinar intervalos de eficacia más largos de scyllo-inositol para el tratamiento de la enfermedad, se alimentaron ratones TgCRND8 de 5 meses de edad con scyllo-inositol o no se trataron durante dos meses (n=10 por grupo). Se compar� la función cognitiva de los ratones TgCRND8 de 7 meses de edad tratados con scyllo-inositol con TgCRND8 no tratados y compañeros de camada no-Tg tratados en el modelo de tres días del laberinto de agua de Morris. Se analizaron los datos de comportamiento usando un modelo mixto de análisis factorial de la varianza
10 (ANOVA) con el fármaco y el genotipo como variables entre sujetos y las sesiones de entrenamiento como variable dentro de los sujetos. Tal como se observa con el tratamiento de 1 mes de scyllo-inositol (figura 12A), los ratones TgCRND8 tratados durante dos meses con scyllo-inositol eran indistinguibles de los compañeros de camada no-Tg tratados con scyllo-inositol (figura 12B). Con el fin de correlacionar la mejora de la cognición con la patología, se analizaron los niveles de A140 y A142 en el cerebro (tabla 3). Los niveles tanto de A142 como de A140 insoluble
15 disminuyeron en un 20% tras el tratamiento con scyllo-inositol. Estos resultados demuestran que los efectos del scyllo-inositol persisten durante la evolución de la enfermedad.
Tabla 3. El tratamiento con inositol disminuye los niveles de A140 y A142
A140 cerebral (ng/g de A142 cerebral (ng/g de Niveles de A1
cerebro húmedo � EEM) cerebro húmedo � EEM) plasm�ticos (pg/ml)
Soluble Insoluble Soluble Insoluble A140 A142
Tratamiento de 2 meses Control 487�14 6924�287 764�51 25827�1238 5212�219 345�331 Scyllo-inositol 395�60 5703�612* 688�28 20818�1404* 4507�207 3035�236
ANOVA con PLSD de Fisher, * p<0,05. 20
Ejemplo 9 - Efecto de la dosis sobre el desenlace patológico de ratones TgCRND8 que portan la enfermedad
Se alimentaron con sonda ratones TgCRND8 de 5 meses de edad una vez al día con scyllo-inositol en agua a dosis
de 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg o no se trataron. Se sacrificaron los animales tras un mes de tratamiento y se 25 analizaron para determinar los desenlaces patológicos. El análisis de los niveles de A1 dentro del cerebro de todas
las cohortes demuestra que todas las dosis de fármaco eran eficaces en el mismo grado en la reducción de los niveles de A142 soluble en comparación con ratones TgCRND8 no tratados (reducción del 20%, F3,15=3,1, p=0,07; figura 13A). Los análisis de dosis individuales demuestran que las dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg eran significativamente diferentes de los controles no tratados (p=0,03 y p=0,02, respectivamente). Ninguna de las dosis elegidas eran significativamente diferentes entre s� (F2,11=0,6, p=0,57; figura 13A). La dosificación con sonda
5 nasog�strica no tuvo ningún efecto significativo sobre A142 insoluble (F3,15=0,69, p=0,58; figura 13B) o A140 soluble e insoluble (F3,15=0,04, p=0,99 y F3,15=0,36, p=0,79, respectivamente; figura 14A y 14B).
Ejemplo 10 - Eficacia del alo-inositol para el tratamiento de ratones TgCRND8 que portan la enfermedad (sólo como referencia)
10 Para evaluar si el alo-inositol podría ser también eficaz en la prevención de la evolución adicional y/o podría revertir parcialmente un fenotipo de tipo EA bien establecido, se retras� el comienzo del tratamiento de los ratones TgCRND8 hasta los 5 meses de edad. Se trataron las cohortes de compañeros de camada no transg�nicos y TgCRND8 o bien durante 28 días con alo-inositol, o bien no se trataron. En estos experimentos, la dosificación y la
15 administración oral de los compuestos, y los ensayos neuroqu�micos y de comportamiento fueron los mismos que los empleados en los experimentos de tratamiento anteriores.
La cohorte de ratones TgCRND8 tratados con alo-inositol de 6 meses de edad tuvo un rendimiento significativamente mejor que los ratones TgCRND8 no tratados (F1,13=0,45, p=0,05; datos no mostrados). El 20 rendimiento cognitivo de ratones TgCRND8 tratados con alo-inositol de 6 meses de edad era todavía significativamente diferente del de sus compañeros de camada no transg�nicos (F1,13=5,9, p=0,05; figura 15). El efecto beneficioso del tratamiento con inositol no se debía a efectos no específicos sobre los sistemas de comportamiento, motores o de percepción porque el tratamiento con inositol no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento cognitivo de ratones no-Tg (F1,12=0,98; p=0,49). Se analizaron los niveles de A1 cerebrales para el 25 tratamiento frente a ratones TgCRND8 no tratados para determinar si la mejora del comportamiento podía correlacionarse con cambios en A1 (tabla 4). El tratamiento con alo-inositol redujo el A142 soluble (reducción del 20%, p<0,05), un efecto similar al observado para el scyllo-inositol. El alo-inositol no alter� significativamente el A140
o A142 insoluble (conjuntos soluble e insoluble). Una posible explicación para la disminución de A142 es el aclaramiento de A142 en la periferia con un aumento posterior en el A142 plasm�tico. Los niveles de A142 en
30 plasma tras el tratamiento con alo-inositol eran indistinguibles de los niveles plasm�ticos de TgCRND8 no tratados (tabla 5). De acuerdo con los otros estereois�meros del inositol, estos resultados demuestran que los niveles de A1 plasm�ticos no se ven afectados por el tratamiento con alo-inositol.
Tabla 4. El tratamiento con alo-inositol disminuye los niveles de A142
A1340 cerebral (ng/g de A142 cerebral (ng/g de cerebro húmedo � EEM) cerebro húmedo � EEM) Niveles de A1 plasm�ticos (pg/ml) Soluble Insoluble Soluble Insoluble
Tratamiento de 1 mes Control 252�48 4105�851 666�39 16448�2120 2359�147 Alo-inositol 281�21 3787�342 547�47* 16336�910 2458�95
35 ANOVA con PLSD de Fisher, * p<0,05. Tabla 5. Características bioquímicas sanguíneas – Estudio de la dosis de scyllo-inositol
No tratados 100 mg/kg 30 mg/kg 10 mg/kg
Niveles de referencia (Vita-Tech & CCAC)
n=4 n=4 n=3 n=5
Bioqu�mica Proteína total 46�2 g/l 49�2 50�2,6 50�3 35-72 Albúmina 35�0 g/l 31�1 33�2 33�4 25-48 Globulina 12�1 g/l 19�2 17�1 17�2 18-82 Bilirrubina 2,4�1 umol/l 1,9�0 2,0�1 1,9�0,6 2-15 ALP 81�10 U/l 76�11 81�10 73�22
28-94 ALT 42�4 U/l 38�4 42�4 51�20 28-184 Glucosa 11�2 mmol/l 11�2 12�2 7�2 9,7-18,6 Urea 9�3 mmol/l 7.4�1 9�3 10�2 12,1-20,6 Creatinina 36�5 umol/l 31�4 35�5 40�5 26-88
Hemolisis Normal Normal Normal Normal Ictericia Normal Normal Normal Normal Lipemia Normal Normal Normal Normal
Ejemplo 11 - El tratamiento con inositol no afecta a las características químicas sanguíneas
Con el fin de descartar cualquier efecto perjudicial del tratamiento con inositol sobre las características químicas
5 sanguíneas y la función orgánica, se analizó la sangre tras un tratamiento de un mes tanto con scyllo- como aloinositol (tabla 5, 6). La proteína total, albúmina, globulina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, glucosa, urea y creatinina no eran significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento o con respecto a los ratones TgCRND8 no tratados. Todos los niveles se encontraban dentro del intervalo normal tal como se determin� para ratones de tipo natural no transg�nicos. Además la hemolisis, la ictericia y la lipemia eran todas normales. Estos resultados sugieren
10 que el alo- y scyllo-inositol no tienen efectos perjudiciales obvios sobre las características químicas sanguíneas o la función orgánica.
Tabla 6. Características bioquímicas sanguíneas – Estudio de tratamiento de 1 mes
No tratados Alo-Inositol
Niveles de referencia (Vita-Tech & CCAC)
n=4 n=4
Bioqu�mica Proteína total 46�2 g/l 48�2 35-72. Albúmina 35�0 g/l 32�2 25-48 Globulina 12�1 g/l 17�3 18-82 Bilirrubina 2,4�1 umol/l 2,9�3 2-15 ALP 81�10 U/l 95�16 28-94 ALT 42�4 U/l 44�4 28-184 Glucosa 11�2 mmol/l 10�3-9,7-18,6 Urea 9�3 mmol/l 18,6�13 12,1-20,6 Creatinina 36�5 umol/l 69�64 26-88 Hemolisis Normal Normal Ictericia Normal Normal Lipemia Normal Normal
15 Ejemplo 12 - Eficacia del scyllo-inositol en la prevención de una patología de tipo EA en un modelo de ratón transg�nico doble de la enfermedad de Alzheimer, PS1 x APP
Los ratones Tg PS1 x APP son un modelo potenciado de la enfermedad de Alzheimer que expresan un transg�n PS1 humano mutante que codifica para dos mutaciones familiares (M146L y L286V) junto con el transg�n APP 20 humano que codifica para la mutaciones familiares Indiana y sueca. Estos animales desarrollan una expresión robusta de niveles de A1 cerebrales y deposición de amiloide a los 30-45 días de edad. En un ensayo profiláctico, se trataron los ratones TgPS1xAPP con scyllo-inositol desde el destete y se evaluaron para detectar efectos sobre la neuropatolog�a a los 2 meses de edad (figuras 16 y 17). En comparación con ratones TgPS1xAPP no tratados, los ratones TgPS1xAPP tratados con scyllo-inositol mostraron una disminución significativa en todas las medidas de la
25 carga de placas a los 2 meses de edad. (% de área del cerebro cubierta de placas = 0,157�0,007 frente a 0,065�0,016, p<0,001; tamaño de placas medio = 177�8 !m2 frente a 149�5 !m2, p<0,05; recuento de placas 3054�324 frente a 1514�510, p<0,01; (figura 17). Estos resultados demuestran que el scyllo-inositol previene la deposición de amiloide en dos modelos robustos de la enfermedad de Alzheimer.
30 Ejemplo 13 - Efecto del aumento de la ingesta calórica sobre ratones TgCRND8
Con el fin de descartar la contribución del aumento de la ingesta calórica o efectos no específicos, se trataron los ratones TgCRND8 con un azúcar sencillo de peso molecular similar, manitol. A los 6 meses de edad, los ratones TgCRND8 tratados con manitol eran indistinguibles de los ratones TgCRND8 no tratados (figura 11A) y eran 35 significativamente diferentes de los compañeros de camada no-Tg tratados con manitol (figura 11B). El manitol no tenía ningún efecto sobre el comportamiento de ratones no-Tg, dado que los ratones no-Tg tratados con manitol eran indistinguibles de los ratones no-Tg no tratados. Estos resultados se correlacionan con los estudios patológicos
que indican que el manitol no alteraba la carga de placas en ratones TgCRND8 (figura 11C). La monitorización simultánea de la supervivencia demostr� que el manitol no tenía ningún efecto sobre la supervivencia de ratones TgCRND8 (figura 11D).
Aunque la presente invención se ha descrito en relación con realizaciones particulares de la misma, muchas otras variaciones y modificaciones y otros usos resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Por tanto, la presente invención no est� limitada por la descripción específica en el presente documento, sino sólo por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Scyllo-inositol para uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico asociado a un trastorno en la agregación o el plegado de proteínas, o la formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide, en una dosis de 1 a 70 mg/kg.
  2. 2.
    Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 1, en el que, en uso, se administra scyllo-inositol a un sujeto a una dosis de 30 mg a 70 mg por kg del peso del sujeto al día.
  3. 3.
    Scyllo-inositol para uso según cualquier reivindicación anterior para administración oral.
  4. 4.
    Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 3, en forma de una pastilla oral, una suspensión o un líquido oral.
  5. 5.
    Scyllo-inositol para uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico da como resultado la deposición de proteínas, fragmentos de proteínas y p�ptidos en agregados y/o fibrillas y/o láminas plegadas en beta.
  6. 6.
    Scyllo-inositol para uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico se selecciona del grupo de: enfermedad de Alzheimer, formas presenil y senil; angiopat�a amiloide; disfunción cognitiva leve; demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer; tauopat�a; asinocleinopat�a; enfermedad de Parkinson; esclerosis lateral amiotr�fica; enfermedad de motoneuronas; paraplej�a espástica; enfermedad de Huntington; ataxia espinocerebelar; enfermedades neurodegenerativas asociadas a agregados intracelulares y/o intraneuronales de proteínas con poliglutamina, polialanina u otras repeticiones que surgen de expansiones patológicas de elementos de tri o tetranucle�tidos con genes correspondientes; enfermedades cerebrovasculares; síndrome de Down; traumatismo craneal con acumulación postraum�tica de p�ptido beta-amiloide; enfermedad relacionada con priones; demencia británica familiar; demencia presenil con ataxia espástica; angiopat�a amiloide cerebral, tipo británico; demencia presenil con angiopat�a amiloide cerebral con ataxia espástica, tipo danés; encefalopat�a familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB); polineuropat�a amiloide; miositis por cuerpos de inclusión debida a p�ptido beta-amiloide; amiloidosis de tipo familiar y finlandés; amiloidosis sist�mica asociada a mieloma múltiple; fiebre mediterránea familiar; infecciones e inflamaciones crónicas; y diabetes mellitus tipo II asociada a polip�ptido amiloide de los islotes.
  7. 7.
    Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 6, en el que el estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sist�mico es enfermedad de Alzheimer.
  8. 8.
    Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 7, para mejorar la cognición, en un paciente con enfermedad de Alzheimer.
  9. 9.
    Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 7, para tratar a un paciente en una fase presintom�tica tardía de la enfermedad de Alzheimer.
  10. 10.
    Scyllo-inositol para uso según la reivindicación 7, para reducir uno o más de la carga de placas de amiloide, acumulación de amiloide o niveles de A142 en un sujeto que padece enfermedad de Alzheimer.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046334A2 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Board Of Trustees Operating Michigan State University Antioxidant and antimicrobial agents and methods of use thereof
US7521481B2 (en) * 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
PL1641914T3 (pl) 2003-06-27 2017-01-31 DePuy Synthes Products, Inc. Komórki pochodzące z poporodowej tkanki łożyska oraz sposoby uzyskiwania i zastosowania tych komórek
US8790637B2 (en) 2003-06-27 2014-07-29 DePuy Synthes Products, LLC Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells
US9572840B2 (en) 2003-06-27 2017-02-21 DePuy Synthes Products, Inc. Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells
US9592258B2 (en) 2003-06-27 2017-03-14 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells
WO2005009291A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Synapse Biomedical, Inc. System and method for conditioning a diaphragm of a patient
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US8193250B2 (en) * 2004-10-22 2012-06-05 Mount Sinai School Of Medicine Compositions and methods for treating alzheimer's disease and related disorders and promoting a healthy nervous system
CN103301094A (zh) * 2004-11-17 2013-09-18 乔安妮·麦克劳林 用于治疗蛋白聚集疾病的含鲨肌醇衍生物的组合物和方法
AU2006202209B2 (en) * 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
US9050005B2 (en) 2005-08-25 2015-06-09 Synapse Biomedical, Inc. Method and apparatus for transgastric neurostimulation
CA2626005A1 (en) * 2005-10-13 2007-10-25 Waratah Pharmaceuticals Inc. Inositol derivatives and their uses in the treatment of diseases characterized by abnormal protein folding or aggregation or amyloid formation, deposition, accumulation or persistence
JP5249043B2 (ja) 2005-12-12 2013-07-31 エーシー イミューン ソシエテ アノニム 治療ワクチン
EP1993523A4 (en) * 2006-02-17 2009-06-10 Joanne Mclaurin COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PROTEIN AGGREGATION DISORDERS
US8676323B2 (en) * 2006-03-09 2014-03-18 Synapse Biomedical, Inc. Ventilatory assist system and methods to improve respiratory function
BRPI0708725A2 (pt) * 2006-03-09 2011-06-07 Waratah Pharmaceuticals Inc formulação de poliálcool de ciclohexano para o tratamento de doenças de agregação de proteìna
AU2007265631B2 (en) * 2006-06-23 2012-11-08 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibitors of A-Beta and synuclein aggregation
US20080097153A1 (en) * 2006-08-24 2008-04-24 Ignagni Anthony R Method and apparatus for grasping an abdominal wall
US20100173960A1 (en) * 2006-09-21 2010-07-08 Antonio Cruz The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US20080103116A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-01 Jennings-Spring Barbara L Method of treatment and compositions of D-chiro inositol and phosphates thereof
US20090214474A1 (en) * 2006-11-01 2009-08-27 Barbara Brooke Jennings Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US20100292157A1 (en) * 2006-11-24 2010-11-18 Antonio Cruz Combination Treatments for Alzheimer's Disease and Similar Diseases
US9079016B2 (en) * 2007-02-05 2015-07-14 Synapse Biomedical, Inc. Removable intramuscular electrode
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
WO2008124929A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Joanne Mclaurin USE OF CYCLOHEXANEHEXOL DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF α-SYNUCLEINOPATHIES
JP2010523602A (ja) * 2007-04-12 2010-07-15 ワラタ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 眼疾患の治療におけるシクロヘキサンヘキソール誘導体の使用
US20100144891A1 (en) * 2007-04-12 2010-06-10 Mclaurin Joanne Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
WO2008124930A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Joanne Mclaurin Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases
WO2008144578A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Synapse Biomedical, Inc. Devices and methods for assessing motor point electromyogram as a biomarker
US8478412B2 (en) * 2007-10-30 2013-07-02 Synapse Biomedical, Inc. Method of improving sleep disordered breathing
US8428726B2 (en) 2007-10-30 2013-04-23 Synapse Biomedical, Inc. Device and method of neuromodulation to effect a functionally restorative adaption of the neuromuscular system
US20090131857A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-21 Mark Geiger Method and apparatus for introducing a medicinal dose directly into a mammalian patient's cerebrospinal fluid
AT506535B1 (de) * 2008-02-22 2010-04-15 Affiris Forschungs & Entwicklungs Gmbh Vaccine enthaltend alpha-synuclein-mimotope auf basis von peptiden
CA2978149C (en) * 2008-03-21 2019-02-12 The General Hospital Corporation Inositol derivatives for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders
KR101021078B1 (ko) 2008-07-22 2011-03-14 포항공과대학교 산학협력단 이노시톨 또는 트리할로스 유도체 및 이를 함유하는 퇴행성뇌신경계 질환 치료용 약학 조성물
WO2010040232A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-15 Waratah Pharmaceuticals Inc. Use of scyllo-inositols for the treatment of macular degeneration-related disorders
GB0821994D0 (en) * 2008-12-02 2009-01-07 Ge Healthcare Ltd In viva imaging method
CA2756600C (en) 2009-03-26 2019-08-20 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Human umbilical cord tissue cells as therapy for alzheimer's disease
US20100249073A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Robert Sabin Prophylactic and therapeutic treatment of Alzheimer's disease using phytic acid and phytate to reduce amyloid beta plaque and tau protein
EP2545023A4 (en) * 2010-02-15 2017-04-12 Abbvie Inc. Process for the preparation of scyllo-inositol
CN103402954A (zh) 2010-10-13 2013-11-20 依兰制药公司 鲨肌醇和相关化合物的合成方法
JP5980790B2 (ja) 2010-11-05 2016-08-31 ブランダイス ユニバーシティＢｒａｎｄｅｉｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ バイオマーカーとしての、ｉｃｅ切断されたアルファ−シヌクレイン
CA2837926A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-20 Susan ABUSHAKRA Scyllo - inositol for the treatment of behavioral and psychiatric disorders
KR101365711B1 (ko) * 2013-04-30 2014-02-21 재단법인 경북해양바이오산업연구원 효모로부터 분리된 신규한 생물학적 계면활성제
EP3161018A4 (en) 2014-06-25 2018-01-24 Rensselaer Polytechnic Institute Oxetane polymers and methods of preparation thereof
WO2016047823A1 (ko) * 2014-09-25 2016-03-31 영남대학교 산학협력단 장구채 추출물 또는 이로부터 분리된 보르네시톨을 유효성분으로 함유하는 세포 노화 억제용 조성물
US11191735B2 (en) 2015-03-13 2021-12-07 Nutrition 21, Llc Arginine silicate for periodontal disease
US20170135969A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Jds Therapeutics, Llc Topical arginine-silicate-inositol for wound healing
US20170354669A1 (en) * 2016-02-24 2017-12-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Disruption of the interaction between amyloid beta peptide and dietary lipids
AU2017318672B2 (en) 2016-09-01 2022-03-10 Nutrition 21, Llc Magnesium biotinate compositions and methods of use
WO2018191415A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Colorado State University Research Foundation Functionalization of metal-organic frameworks
EP3793619A4 (en) 2018-05-16 2022-01-12 Emory University STYRYLBENZOTHIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USES IN IMAGING
MX2021005213A (es) * 2018-11-02 2021-09-08 Nutrition 21 Llc Composiciones que contienen complejos de silicato de arginina estabilizado con inositol y inositol para mejorar funciones cognitivas en jugadores de videojuegos.
US11471683B2 (en) 2019-01-29 2022-10-18 Synapse Biomedical, Inc. Systems and methods for treating sleep apnea using neuromodulation
EP3789018A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-10 Servicio Andaluz De Salud Composition and methods for enhancing or promoting the secretion of ghrelin to promote a healthy metabolic aging
CA3165102A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Nutrition 21, Llc Methods of production of arginine-silicate complexes
JP2023510525A (ja) * 2020-01-03 2023-03-14 バイオサーチ，エス．エー． 認知障害の治療に使用する組成物
WO2022059776A1 (ja) * 2020-09-17 2022-03-24 昭和電工株式会社 オートファジー活性化剤
WO2024054415A1 (en) * 2022-09-07 2024-03-14 Eirgen Pharma, Ltd. A combination of scyllo-inositol and flavones

Family Cites Families (259)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2088897A (en) * 1935-03-25 1937-08-03 Goss Printing Press Co Ltd Printing press
US2557381A (en) * 1946-08-09 1951-06-19 William C Huebner Multiple unit printing press
DE2234089C3 (de) * 1972-07-08 1975-01-23 Automatic Druckmaschinenfabrik Dr. W. Hinniger U. Soehne, 1000 Berlin Offset-Rollen-Rotationsdruckmaschine
GB1581233A (en) * 1976-06-02 1980-12-10 Drg Uk Ltd Printing press
US4201706A (en) * 1978-09-22 1980-05-06 Burton, Parsons & Company, Inc. Treatment of corneal edema
US4454151A (en) * 1982-03-22 1984-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of pyrrolo pyrroles in treatment of ophthalmic diseases
US4515722A (en) * 1982-03-30 1985-05-07 Merck & Co., Inc. Phosphatidyl inositol analogs useful as anti-inflammatory/analgesic agents
US4474806A (en) * 1982-05-10 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Sulfonyl or carbonyl inositol derivatives useful as anti-inflammatory/analgesic agents
IT1164225B (it) 1983-05-13 1987-04-08 Anic Spa Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione
DE3405663A1 (de) 1984-02-17 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verfahren zur herstellung von scyllo-inosit
US5545632A (en) 1984-10-23 1996-08-13 Perstorp Ab Method of treating retroviral disease
US5023248A (en) * 1984-10-23 1991-06-11 Perstorp Ab Method of treating diabetes with inositol triphosphate
US5128332A (en) * 1984-10-23 1992-07-07 Perstorp Ab Method of treating cardiovascular diseases using inositoltrisphosphate
US5330979A (en) 1984-10-23 1994-07-19 Perstorp Ab Method of treating renal disorders with inositoltriphosphate
SE465951B (sv) * 1984-10-23 1991-11-25 Perstorp Ab Isomer av inositoltrifosfat foeretraedesvis i saltform foer anvaendning som terapeutiskt eller profylaktiskt medel samt kompositioner daerav
SE465305B (sv) * 1986-04-16 1991-08-26 Perstorp Ab Anvaendning av inositolfosfat foer framstaellning av ett laekemedel
US4735902A (en) * 1984-10-23 1988-04-05 Matti Siren Stabilized composition containing inositoltriphosphate
US5407924A (en) 1984-10-23 1995-04-18 Perstorp Ab Method of treating pain using inositol triphosphate
IL74497A (en) * 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
DE3610107A1 (de) * 1986-03-26 1987-10-08 Voith Gmbh J M Stellvorrichtung zum verstellen einer walze
US5057507A (en) * 1986-04-16 1991-10-15 Perstorp Ab Method of alleviating bone damage with inositoltriphosphate
US5135923A (en) 1986-04-16 1992-08-04 Perstorp Ab Method of treating cardiovascular diseases
US4758420A (en) * 1986-07-14 1988-07-19 The Dow Chemical Company Solvent extraction of polychlorinated organic compounds from porous materials
US4952396A (en) * 1986-11-19 1990-08-28 Linus Pauling Institute Of Science & Medicine Method of using phytic acid for inhibiting tumor growth
US4758430A (en) * 1987-01-21 1988-07-19 Robert Sabin Method of treatment of Alzheimer's disease using phytic acid
US4847082A (en) * 1987-01-21 1989-07-11 Robert Sabin Method of treatment of Alzheimer's disease using phytic acid
NL195004C (nl) * 1987-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat.
JPH067158Y2 (ja) 1987-03-18 1994-02-23 株式会社藤井合金製作所 配管端末の防水構造
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
DE3808142A1 (de) * 1988-03-11 1989-09-21 Goebel Gmbh Maschf Lagereinrichtung
DE3814752C1 (es) * 1988-04-30 1989-08-31 J.M. Voith Gmbh, 7920 Heidenheim, De
US5334618A (en) * 1991-04-04 1994-08-02 The Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
JPH03102492A (ja) 1989-06-12 1991-04-26 Mitsui Eng & Shipbuild Co Ltd 自動販売機のデータ送信システムおよび複合機能型自動販売機
SE8904355D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Perstorp Ab Medicament
US5111814A (en) * 1990-07-06 1992-05-12 Thomas Jefferson University Laryngeal pacemaker
US5217959A (en) * 1990-09-06 1993-06-08 Robert Sabin Method of treating multiple sclerosis with phytic acid
JP2984043B2 (ja) 1990-09-18 1999-11-29 旭化成工業株式会社 ミオ・イノシトールデヒドロゲナーゼおよびその製造法
US5112814A (en) * 1990-10-24 1992-05-12 Robert Sabin Method of treatment of Parkinson's disease using phytic acid
SE9102068L (sv) * 1991-07-03 1993-01-04 Perstorp Ab Derivat av inositol, kompositioner innehaallande dessa samt anvaendning daerav
JPH05192163A (ja) 1991-09-30 1993-08-03 Suntory Ltd イノシトールデヒドロゲナーゼ遺伝子
CA2125964C (en) 1991-12-18 2001-06-19 Neng-Yang Shih Imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives as histamine h3 agonists/antagonists
SE469260B (sv) * 1992-02-25 1993-06-14 Perstorp Ab En farmaceutisk komposition med foerbaettrad biotillgaenglighet avseende inositolfosfat
JP3251976B2 (ja) 1992-06-23 2002-01-28 旭化成株式会社 ミオ・イノシトールデヒドロゲナーゼを生産する実質上純粋な微生物
US5351616A (en) * 1992-08-13 1994-10-04 Man Roland Druckmaschinen Ag Rotary web printing machine, particularly for printing on thick or carton-type stock webs with replaceable plate cylinders
DE4229494A1 (de) 1992-09-04 1994-03-10 Basotherm Gmbh Arzneimittel zur topischen Anwendung am Auge zur Behandlung des erhöhten intraokularen Drucks
NZ314111A (en) * 1992-10-05 1997-08-22 Virginia Tech Intell Prop Preparation of d-chiro-inositol by reducing d-chiro-3-inosose
US5972328A (en) * 1993-03-29 1999-10-26 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
US5840294A (en) * 1993-03-29 1998-11-24 Queen's University At Kingston Method for treating amyloidosis
US5643562A (en) * 1993-03-29 1997-07-01 Queen's University Of Kingston Method for treating amyloidosis
ATE244302T1 (de) * 1993-04-05 2003-07-15 Aveve Nv Phytate-hydrolyse und enzymatische zusammensetzung für die hydrolyse von phytat
DK0712827T3 (da) * 1993-08-11 1999-09-20 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmåde til fremstilling af D-chiro-inositol
US5412080A (en) 1993-08-25 1995-05-02 President And Fellow Of Harvard College Enterobactin compounds
SE502574C2 (sv) * 1994-01-25 1995-11-13 Perstorp Ab En farmaceutisk komposition med förbättrad biotillgänglighet hos inositolfosfat
DE4408025A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Koenig & Bauer Ag Druckwerk für eine Mehrfarbenrollenrotationsdruckmaschine
DE4430693B4 (de) * 1994-08-30 2005-12-22 Man Roland Druckmaschinen Ag Antriebe für eine Rollenrotations-Offsetdruckmaschine
US5550166A (en) 1995-03-17 1996-08-27 Ostlund; Richard E. Pinitol and derivatives thereof for the treatment of metabolic disorders
US5858326A (en) * 1995-06-06 1999-01-12 Neurochem, Inc. Methods of increasing amyloid deposition
US6221645B1 (en) * 1995-06-07 2001-04-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. β-secretase antibody
JP3630344B2 (ja) 1995-11-17 2005-03-16 北興化学工業株式会社 イノシトール立体異性体の製造方法
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
AU1153097A (en) * 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US6232486B1 (en) * 1996-06-11 2001-05-15 Nutrimed Biotech Molecular probes and modulators for PI-PLC and PI 3-kinase
TW506836B (en) * 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
US5977078A (en) * 1996-09-20 1999-11-02 The Regents Of The Univesity Of California Inositol polyphosphate derivatives and methods of using same
US5880099A (en) * 1996-09-20 1999-03-09 The Regents Of The University Of California Inositol polyphosphates and methods of using same
US6218506B1 (en) 1997-02-05 2001-04-17 Northwestern University Amyloid β protein (globular assembly and uses thereof)
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
EP1642575B1 (en) 1997-03-10 2009-10-28 Loma Linda University Medical Center Use of r-carprofen for the prevention of alzheimer's disease
US5998485A (en) * 1997-06-16 1999-12-07 Cedars-Sinai Medical Center Method for modulating immune response with inositol
US6153603A (en) * 1997-06-27 2000-11-28 Perstorp Ab Method of treating angiogenesis in tumor tissue
GB9801899D0 (en) 1998-01-29 1998-03-25 Univ London Neurotrophic properties of ipgs analogues
DE19805898C2 (de) * 1998-02-13 2003-09-18 Roland Man Druckmasch Druckwerk für eine Rollenrotationsdruckmaschine
US6720190B1 (en) * 1998-03-27 2004-04-13 Ole Hindsgaul Methods for screening compound libraries
US5981168A (en) * 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US6227110B1 (en) * 1998-06-23 2001-05-08 Heidelberger Druckmaschinen Ag Wet printing press with throw-off mechanism
US6310073B1 (en) * 1998-07-28 2001-10-30 Queen's University At Kingston Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions
AUPP589398A0 (en) 1998-09-14 1998-10-08 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Immunogenic compositions and uses thereof
KR20070004143A (ko) 1998-09-24 2007-01-05 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알츠하이머병 세크레타제
AUPP675898A0 (en) 1998-10-27 1998-11-19 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The A method of activating t cells and agents useful for same
US6221856B1 (en) 1999-02-03 2001-04-24 Inologic, Inc. Inositol derivatives for inhibiting superoxide anion production
GB2389182B (en) 1999-02-10 2004-02-04 Elan Pharm Inc Method of purifying b-secretase
JP4653318B2 (ja) * 1999-02-10 2011-03-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド βセクレターゼ酵素組成物および方法
MXPA01008606A (es) 1999-02-26 2003-05-05 Merck & Co Inc Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos.
US6818430B1 (en) 1999-06-07 2004-11-16 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Process for producing L-epi-2-inosose and novel process for producing epi-inositol
US6864240B1 (en) * 1999-06-15 2005-03-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide inhibitors of β-secretase
AU5619400A (en) 1999-06-15 2001-01-02 Elan Pharmaceuticals, Inc. Statine-derived tetrapeptide inhibitors of beta-secretase
AU5994900A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation
DE19937803A1 (de) * 1999-08-10 2001-02-15 Roland Man Druckmasch Druckwerk
DE19937805A1 (de) * 1999-08-10 2001-02-15 Roland Man Druckmasch Druckwerk
DE19937796B4 (de) * 1999-08-10 2007-03-22 Man Roland Druckmaschinen Ag Druckwerk
US20020052311A1 (en) * 1999-09-03 2002-05-02 Beka Solomon Methods and compostions for the treatment and/or diagnosis of neurological diseases and disorders
US6329256B1 (en) * 1999-09-24 2001-12-11 Advanced Micro Devices, Inc. Self-aligned damascene gate formation with low gate resistance
JP2001163810A (ja) 1999-09-30 2001-06-19 Microbial Chem Res Found １ｄ−キロ−イノシトールの新規合成方法および中間体
JP2003511094A (ja) * 1999-10-18 2003-03-25 マッスルテク リサーチ アンド ディヴェロプメント インコーポレーション 無脂肪体重及び体力を増強するための食物補充物質
US7728043B2 (en) * 1999-10-22 2010-06-01 Kim Darrick S H L Methods for treatment of beta-amyloid protein-induced ocular disease
EP1235789A2 (en) 1999-11-09 2002-09-04 Eli Lilly And Company $g(b)-AMINOACID COMPOUNDS USEFUL FOR INHIBITING $g(b)-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS
JP2003513958A (ja) 1999-11-09 2003-04-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害するために有用なβ−アミノ酸化合物
DE19963944C1 (de) * 1999-12-31 2001-06-13 Koenig & Bauer Ag Verfahren zum Einstellen einer Walze einer Druckmaschine
EP1254108A1 (en) * 2000-01-24 2002-11-06 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Gamma-secretase inhibitors
DE10008215B4 (de) * 2000-02-23 2013-03-28 Manroland Web Systems Gmbh Druckwerk für eine Rotationsdruckmaschine mit Kreuzschlitten
GB0005251D0 (en) * 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20030144255A1 (en) * 2000-03-06 2003-07-31 Bain Allen I Compositions for prevention and treatment of dementia
US7365196B2 (en) 2000-03-20 2008-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
US7119085B2 (en) * 2000-03-23 2006-10-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods to treat alzheimer's disease
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AU2001257022B2 (en) 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US6716826B2 (en) * 2000-05-12 2004-04-06 Rodaris Pharmaceuticals Limited Compounds and their uses
US6939857B2 (en) * 2000-05-12 2005-09-06 Rodaris Pharmaceuticals Limited Compounds and their uses
CN1251671C (zh) 2000-05-19 2006-04-19 武田药品工业株式会社 β分泌酶抑制剂
GB0015627D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Rademacher Group Limited Phosphoglycan messengers and their medical uses
US7034182B2 (en) 2000-06-30 2006-04-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
DE10031955A1 (de) 2000-06-30 2002-01-17 Deutsches Krebsforsch Curcumin-Derivate mit gegenüber Curcumin verbesserter Wasserlöslichkeit und diese enthaltende Arzneimittel
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
GB0016681D0 (en) * 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6559891B1 (en) * 2000-08-15 2003-05-06 Sony Corporation Method and apparatus to generate tri-level HDTV synchronization pulses
CA2465534C (en) 2000-11-02 2009-10-27 Nigel H. Greig Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating dementia and methods of use thereof
US7138400B2 (en) 2000-11-02 2006-11-21 Merck Sharp & Dohme Limited Sulfamides as gamma-secretase inhibitors
JP3887600B2 (ja) 2001-01-15 2007-02-28 北興化学工業株式会社 Ｄ−ミオ−イノシトール１−エピメラーゼをコードするｄｎａ
US8034803B2 (en) * 2001-02-06 2011-10-11 Qlt Inc. Photodynamic therapy of occult age-related macular degeneration
EP1233021A3 (en) * 2001-02-20 2002-11-20 Pfizer Products Inc. An inhibitor of Beta amyloid cleavage enzyme
AU2002306848A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease with piperidin derivates
ES2281603T3 (es) * 2001-04-09 2007-10-01 KOENIG &amp; BAUER AKTIENGESELLSCHAFT Mecanismo de impresion de una maquina impresora.
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
EP1395275B1 (en) 2001-05-22 2008-11-12 Merck & Co., Inc. Beta-secretase substrate and uses thereof
CA2448084A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Aza hydroxylated ethyl amine compounds
AU2002314914A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxy alkyl amine derivatives as beta-secretase inhibitors and their use for the treatment of alzheimer's disease and similar diseases
US6684775B2 (en) * 2001-06-07 2004-02-03 Heidelberger Druckmaschinen Ag Printing unit with roll-away inkers
MXPA03011399A (es) 2001-06-08 2004-07-01 Elan Pharm Inc Metodos para tratar la enfermedad de alzheimer.
WO2002100820A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminoalcohols useful in treatment of alzheimer's disease
CA2450202A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
CA2450167A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
MXPA03011521A (es) * 2001-06-13 2004-03-18 Elan Pharm Inc Aminadioles para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
ATE323489T1 (de) 2001-06-25 2006-05-15 Elan Pharm Inc Verwendung von bicyklischen verbindungen für die behandlung von alzheimer
JP3981597B2 (ja) 2001-06-25 2007-09-26 北興化学工業株式会社 シロ−イノソースの製造法及びシロ−イノシトールの製造法
US6982264B2 (en) 2001-06-27 2006-01-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted alcohols useful in treatment of Alzheimer's disease
EP1404328A1 (en) 2001-07-10 2004-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-hydroxyamide statine derivatives for the treatment of alzheimer's disease
MXPA04000337A (es) 2001-07-10 2004-07-23 Upjohn Co Amindioles para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
MXPA04000338A (es) 2001-07-10 2004-07-23 Upjohn Co Diamindioles para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
US20030181531A1 (en) * 2003-02-11 2003-09-25 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US6599891B2 (en) 2001-07-20 2003-07-29 Qlt Inc. Treatment of macular edema
US7122675B2 (en) * 2001-08-03 2006-10-17 Schering Corporation Gamma secretase inhibitors
WO2003014075A2 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
CA2483959A1 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for treating alzheimer's disease using quinaldoyl-amine derivatives of oxo- and hydroxy-substituted hydrocarbons
DE10145322A1 (de) * 2001-09-14 2003-04-03 Ina Schaeffler Kg Lageranordnung für Zylinder, Walzen oder Trommeln
MXPA04002785A (es) 2001-09-24 2004-07-29 Elan Pharm Inc Aminas sustituidas para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
BR0213139A (pt) 2001-10-04 2004-08-10 Elan Pharm Inc Composto, método de tratamento ou prevenção de doenças e de preparação de um composto, uso de um composto e composição farmacêutica
WO2003030886A2 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Elan Pharmaceuticals, Inc Allylamides useful in the treatment of alzheimer's disease
CA2464736A1 (en) 2001-10-23 2003-05-15 Oklahoma Medical Research Foundation Beta-secretase inhibitors and methods of use
BR0213743A (pt) 2001-10-29 2004-12-21 Upjohn Co Métodos de tratar ou prevenir mal de alzheimer e uma doença, de tratar um indivìduo que tenha, ou de prevenir que um indivìduo contraia, uma doença ou condição, de inibir a atividade de beta-secretase, a clivagem de um isótipo de protéina precursora de amilóide e a produção de peptìdeo beta amilóide e de placa beta-amilóide em um animal e de produzir um complexo de beta-secretase, uso de um composto e composição
IL161881A0 (en) 2001-11-08 2005-11-20 Upjohn Co N,N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
AP2004003052A0 (en) 2001-11-19 2004-06-30 Elan Pharm Inc 3,4-Disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines.
EP1458378B1 (en) 2001-11-21 2006-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Amino acid derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease
EP1450795A1 (en) 2001-12-04 2004-09-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Peptide isosteres containing a heterocycle useful in the treatment of alzheimer's disease
BR0214736A (pt) 2001-12-06 2004-11-23 Elan Pharm Inc Composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica e método de tratar seres humanos ou animais que sofrem de doenças ou condições
CH698246B1 (de) 2001-12-20 2009-06-30 Hoffmann La Roche Test zur Identifizierung von Inhibitoren von Beta-Sekretasen.
US7910586B2 (en) * 2002-01-04 2011-03-22 The Rockefeller University Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders
JP2005534614A (ja) 2002-01-04 2005-11-17 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病治療のための置換アミノカルボキサミド
WO2003059346A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
WO2003064396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyalkanoyl aminopyrazoles and related compounds
TW200302717A (en) * 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
US7256186B2 (en) * 2002-02-06 2007-08-14 Schering Corporation Gamma secretase inhibitors
CN1319987C (zh) 2002-04-24 2007-06-06 森启 γ－分泌酶抑制剂
US20040058313A1 (en) * 2002-04-24 2004-03-25 Abreu Marcio Marc Compositions, targets, methods and devices for the therapy of ocular and periocular disorders
DE60328182D1 (de) * 2002-05-01 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Heteroaryl substituierte spirocyclische sulfamide zur hemmung von gamma sekretase
WO2003094854A2 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Succinoyl aminopyrazoles and related compounds
DE10223666B4 (de) * 2002-05-28 2006-06-14 Windmöller & Hölscher Kg Farbwerksaufbau bei Flexodruckmaschinen
US6723755B2 (en) 2002-06-12 2004-04-20 Piotr Chomczynski Method of treating rosacea
US20060154926A1 (en) 2002-06-11 2006-07-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease using aryl alkanoic acid amides
WO2003103652A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING ALZHEIMER’S DISEASE USING AROMATICALLY SUBSTITUTED ω-AMINO-ALKANOIC ACID AMIDES AND ALKANOIC ACID DIAMIDES
WO2004002478A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating alzheimer's disease using hydroxyethylene compounds containing a heterocyclic amide bond isostere
GB0217909D0 (en) 2002-08-01 2002-09-11 Du Pont Chintzed stretch fabrics
GB0218041D0 (en) 2002-08-02 2002-09-11 Merck Sharp & Dohme Chemical process
US7557137B2 (en) * 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
BR0314071A (pt) 2002-09-06 2005-07-05 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de pró-droga de 1,3-diamino-2-hidroxipropano
UY27967A1 (es) 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
EP1542964A2 (en) 2002-09-27 2005-06-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer's disease
WO2004031669A1 (en) 2002-09-30 2004-04-15 Bp Corporation North America Inc. Reduced carbon dioxide emission system and method for providing power for refrigerant compression and electrical power for a light hydrocarbon gas liquefaction process
CA2501091A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Northwestern University Amyloid beta-derived diffusible ligands (addls), addl-surrogates, addl-binding molecules, and uses thereof
GB0223038D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
DE60230455D1 (de) * 2002-10-17 2009-01-29 Jingyu Liang Natürliche verbindung für die behandlung von diabetes, deren herstellung und verwendung
US7351738B2 (en) 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
PL377777A1 (pl) 2002-12-11 2006-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Leczenie chorób połączeniami agonistów receptora alfa 7-nikotynowego i innych związków
FR2848452B1 (fr) 2002-12-12 2007-04-06 Aventis Pharma Sa Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer
WO2004069826A1 (en) 2003-02-04 2004-08-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
EP1603548A4 (en) 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CL2004000848A1 (es) 2003-04-21 2005-01-28 Elan Pharmaceuticals Inc Pharm Compuestos derivados de fenacil-2-hidroxi-3-diaminoalcanos, inhibidores de la enzima betasecretasa, utiles para preparar un medicamento para tratar alzheimer, sindrome de down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes, y otras
MXPA05011150A (es) 2003-04-21 2005-12-14 Elan Pharm Inc 2-hidroxi-3-diaminoalcanos de benzamida.
TW200510405A (en) * 2003-05-13 2005-03-16 Schering Corp Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
JP4818114B2 (ja) 2003-05-16 2011-11-16 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
US7060698B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoxazepinone derivatives
WO2005009344A2 (en) 2003-06-05 2005-02-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
US7291620B2 (en) 2003-06-30 2007-11-06 Merck + Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1643986A4 (en) 2003-07-01 2009-04-08 Merck & Co Inc PHENYLCARBOXYLATE BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2005008250A1 (en) 2003-07-21 2005-01-27 Angiogenetics Sweden Ab Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1660443B1 (en) * 2003-08-08 2009-03-04 Schering Corporation Cyclic amine bace-1 inhibitors having a benzamide substituent
CN1835936A (zh) 2003-08-14 2006-09-20 默克公司 用于治疗阿尔茨海默氏病的大环β－分泌酶抑制剂
ATE509917T1 (de) 2003-09-24 2011-06-15 Merck Sharp & Dohme Gamma-secretase-inhibitoren
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
WO2005032471A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0323258D0 (en) * 2003-10-04 2003-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
HUE025548T2 (en) 2003-10-06 2016-02-29 Hoffmann La Roche Substituted dibenzo-azepine and benzodiazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors
CA2774930C (en) 2003-10-14 2014-08-05 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Method for producing purified scyllo-inositol utilizing boric acid
US20050171112A1 (en) * 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
ES2232302B1 (es) 2003-11-07 2006-08-01 Universitat De Les Illes Balears Myo-inositol hexafosfato para uso topico.
GB0326039D0 (en) * 2003-11-07 2003-12-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1685142B1 (en) 2003-11-11 2008-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005051914A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005058857A1 (en) 2003-11-28 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetronic and tetramic acids as inhibitors of beta-secrease
JP2007517781A (ja) 2003-12-19 2007-07-05 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病治療用のフェニルアミドおよびピリジルアミド系β−セクレターゼ阻害薬
KR100803996B1 (ko) 2003-12-31 2008-02-18 포항공과대학교 산학협력단 아밀로이드 전구체 단백질 프로세싱 저해제
ES2300852T3 (es) 2004-01-29 2008-06-16 Cellzome Ag Tratamiento de enfermedades neurogenerativas mediante el uso de gpr49.
AU2004315399B2 (en) 2004-01-29 2009-08-06 Cellzome Ag Treatment of neurodegenerative diseases by the use of ATP7A-modulators
BRPI0509186A (pt) 2004-03-25 2007-08-28 Elan Pharm Inc 1,3-diaminopropanos 2-amino-e 2-tio-substituìdos
US20070203147A1 (en) 2004-03-30 2007-08-30 Coburn Craig A 2-Aminothiazole Compounds Useful As Aspartyl Protease Inhibitors
JP2007531742A (ja) 2004-04-05 2007-11-08 シェーリング　コーポレイション 新規のγセクレターゼインヒビター
JP4764418B2 (ja) 2004-04-20 2011-09-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
CN1942457A (zh) 2004-04-20 2007-04-04 默克公司 作为β－促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的1,3,5－取代的苯基衍生化合物
EP1756040A4 (en) * 2004-05-13 2008-04-30 Merck & Co Inc PHENYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR USE AS BETA SECRETASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
US20060004096A1 (en) * 2004-05-28 2006-01-05 Joseph Larner Method of Treating Endothelial Dysfunction, Oxidative Stress and Related Diseases
JP4406327B2 (ja) 2004-06-29 2010-01-27 儀昭 新田 タイヤチップ製造装置
US8193250B2 (en) 2004-10-22 2012-06-05 Mount Sinai School Of Medicine Compositions and methods for treating alzheimer's disease and related disorders and promoting a healthy nervous system
CN103301094A (zh) 2004-11-17 2013-09-18 乔安妮·麦克劳林 用于治疗蛋白聚集疾病的含鲨肌醇衍生物的组合物和方法
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
WO2006112000A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-26 The Niigata Institute Of Science And Technology 大腸菌変異株による２－デオキシ－シロ－イノソースの合成および精製する方法並びに得られた２－デオキシ－シロ－イノソース
KR20060105233A (ko) 2005-04-02 2006-10-11 삼성전자주식회사 하이브리드 디스크, 그 기록 및/또는 재생 장치 및 방법
US7273882B2 (en) 2005-06-21 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors
WO2007011810A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007019080A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2007021793A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic diaminopropanes as beta-secretase inhibitors
CA2626005A1 (en) 2005-10-13 2007-10-25 Waratah Pharmaceuticals Inc. Inositol derivatives and their uses in the treatment of diseases characterized by abnormal protein folding or aggregation or amyloid formation, deposition, accumulation or persistence
ATE502036T1 (de) * 2005-10-25 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Als inhibitoren von beta-sekretase (bace) geeignete 2-amino-3,4-dihydropyridoä3,4- düpyrimidinderivate
US20070197452A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Mclaurin Joanne Treatment of amyloid-related diseases
CA2579188A1 (en) 2006-02-17 2007-08-17 Joanne Mclaurin Treatment of amyloid-related diseases
EP1993523A4 (en) 2006-02-17 2009-06-10 Joanne Mclaurin COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PROTEIN AGGREGATION DISORDERS
BRPI0708725A2 (pt) 2006-03-09 2011-06-07 Waratah Pharmaceuticals Inc formulação de poliálcool de ciclohexano para o tratamento de doenças de agregação de proteìna
WO2007134434A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Merck Frosst Canada Ltd. Phenanthrene derivatives as mpges-1 inhibitors
CA2652449A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Waratah Pharmaceuticals Inc. Screening methods for amyloid beta modulators
EP1884531A1 (en) 2006-07-30 2008-02-06 Lonza Compounds GmbH & Co. KG Sheet molding compounds (smc) comprising thermosetting resins based on renewable resources
US20080064725A1 (en) 2006-08-25 2008-03-13 Allan Basbaum Intrathecal administration of triptan compositions to treat non-migraine pain
CN101511304A (zh) 2006-09-06 2009-08-19 奥尔特克斯公司 人工心脏瓣膜、系统和移植方法
US20100173960A1 (en) 2006-09-21 2010-07-08 Antonio Cruz The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases
US20100292157A1 (en) 2006-11-24 2010-11-18 Antonio Cruz Combination Treatments for Alzheimer's Disease and Similar Diseases
WO2008082658A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Normoxys, Inc. Cyclitols and their derivatives and their therapeutic applications
WO2008098371A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Compositions and method for reducing amyloid beta in a mammal
WO2008124930A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Joanne Mclaurin Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases
WO2008124929A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Joanne Mclaurin USE OF CYCLOHEXANEHEXOL DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF α-SYNUCLEINOPATHIES
JP2010523602A (ja) 2007-04-12 2010-07-15 ワラタ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 眼疾患の治療におけるシクロヘキサンヘキソール誘導体の使用
US20100144891A1 (en) 2007-04-12 2010-06-10 Mclaurin Joanne Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
JP5034916B2 (ja) 2007-12-10 2012-09-26 富士通セミコンダクター株式会社 性能評価モデル生成方法、システム性能評価方法、及び性能評価モデル生成装置
EP2323704B1 (en) 2008-08-06 2018-02-28 Invista Technologies S.à.r.l. Preparation of elastic composite structures useful for components of disposable hygiene products and articles of apparel
JP5685192B2 (ja) * 2008-09-15 2015-03-18 エラン ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 高尿酸血症と関連病態の治療の方法
WO2010040232A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Waratah Pharmaceuticals Inc. Use of scyllo-inositols for the treatment of macular degeneration-related disorders
CA2837926A1 (en) 2011-06-03 2012-12-20 Susan ABUSHAKRA Scyllo - inositol for the treatment of behavioral and psychiatric disorders

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