JP2004059587A - 医薬溶液 - Google Patents

Abstract

【課題】安定かつ低刺激性を示すピペリジノピリミジン誘導体（より具体的にはミノキシジル）組成物の提供。
【解決手段】医薬活性成分として、その組成物の総重量に基づいて少なくとも５重量％のピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩、そのピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩を実質上完全に可溶化する量の酸、水および／または低級アルコールから選択される溶媒と、芳香族アルコールおよび多価アルコールからなる群の１つまたは複数から選択される共溶媒とを含む溶媒組成物（ただし共溶媒がプロピレングリコールを含む場合、それは約１０重量％未満の量で存在する）を含む局所投与用医薬組成物。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【技術分野】
本発明は、ピペリジノピリミジン誘導体（より具体的にはミノキシジル）を含んでなる医薬組成物用の賦形剤系と、その賦形剤系を組み込んだ医薬組成物に関する。ミノキシジルは毛髪刺激剤としての使用を含むいくつかの適応症を持つ医薬活性成分である。
【０００２】
【背景技術】
ミノキシジルは水とエタノールへの溶解度が低く、現在販売されている医薬品は少量（すなわち５％未満）のミノキシジルしか含まない。
【０００３】
ミノキシジルを含んでなる製剤は米国特許第４，１３９，６１９号、第４，８２０，５１９号、第５，１０４，６４６号、第５，２２５，１８９号、第４，９３８，９５３号、第４，５９６，８１２号、第５，００６，３３２号、第５，１５６，８３６号および第５，６４３，９４２号などの先行技術に数多く公表されている。それらの製剤の多くは、ミノキシジルの溶解度を向上させるために、極めて高い割合（しばしば３０〜５０％の範囲）のプロピレングリコールか類似のグリコール製品を必要とする（あるいはミノキシジルの量が５％を超える場合は必要になる）。プロピレングリコールは粘性と粘着性が高いので、組成物中に大量のプロピレングリコールや類似の薬剤が含まれることは医薬品としてまたは化粧品として好ましくなく、また消費者にも受け入れられないだろう。また、高濃度のプロピレングリコールは、頭皮に塗布した時に局所刺激と過敏症を誘発しうる。
【０００４】
したがって、高濃度のポリプレングリコールに付随する短所を伴わないでこの活性成分の含有率を増加させることのできる組成物を提供することができれば、当技術分野では有意義な進歩になるだろう。
【０００５】
したがって本発明の目的は、先行技術に関わる問題点と欠点の１つまたは複数を克服するか、少なくとも軽減することである。本発明のこれらの（そしてその他の）目的と特徴は、以下の開示から明らかになるだろう。
【０００６】
【発明の開示】
したがって本発明は、第１の側面として、医薬活性成分として下記の成分を含む局所投与用の医薬組成物を提供する：
その組成物の総重量に基づいて少なくとも５重量％のピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩、
そのピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩を実質上完全に可溶化する量の酸、
水および／または低級アルコールから選択される溶媒と、芳香族アルコールと多価アルコールからなる群の１つまたは複数から選択される共溶媒とを含む溶媒組成物（ただし共溶媒がプロピレングリコールを含む場合、それは約１０重量％未満の量で存在する）。
【０００７】
出願人らは、意外にも、組成物の酸濃度を調節することによって大量のプロピレングリコールを使用しなくても、また随意にプロピレングリコールを完全に排除することによって、ピペリジノピリミジン誘導体の溶解度を有意に増加させうることを発見した。したがって本組成物中の活性成分の総量を有意に増加させることができる。好ましい形態として、医薬活性成分は約５〜２５重量％、好ましくは約５〜１５重量％、より好ましくは約７．５〜１２重量％の量で存在する。
【０００８】
ピペリジノピリミジン誘導体はミノキシジルであることが好ましい。塩としては、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩などが挙げられる。ミノキシジルの酢酸塩または乳酸塩を使用することが好ましい。酢酸塩または乳酸塩はより高い溶解度を示し、組成物により多量の活性成分を組み込むことを可能にする。
【０００９】
好ましい形態として、酸は、その組成物に約７．０以下の見かけのｐＨを与えるのに足りる量で添加される。組成物の見かけのｐＨは好ましくは約５．０〜７．０、より好ましくは６．０〜６．５にある。ｐＨの調節には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸や、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸、またはその混合物など、任意の適当な酸を使用できる。酢酸または乳酸が好ましい。
【００１０】
好ましい形態として、酸は少なくとも０．０１規定の酸を与えるレベルで存在する。もう一つの選択肢として、酸は規定量でピペリジノピリミジン誘導体の量に等しい量またはそれを上回る量で存在する。
【００１１】
低級アルコールはエタノールであることが好ましい。水対エタノールの比率は好ましくは容量比で約９：１〜１：９、より好ましくは約１：１〜１：３である。
【００１２】
共溶媒はベンジルアルコールを含むことが好ましい。ベンジルアルコールは医薬組成物の総重量に基づいて約２．５〜９５重量％、好ましくは約５〜４０重量％の量で存在しうる。
【００１３】
もう一つの選択肢として、または上記に加えて、共溶媒は多価アルコール、例えば１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、好ましくはグリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングコール４００（ＰＥＧ４００）、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコールまたはグリセロールからなる群より選択されるポリオールを含んでもよい。プロピレングリコールが存在する場合、それは約１０重量％以下、好ましくは約５重量％以下の量で存在しうる。
【００１４】
５％以上のミノキシジルを含んでなる組成物では、その組成物にベンジルアルコールを含めることが好ましい。ベンジルアルコールはその医薬組成物の総重量に基づいて８５重量％までの量で存在しうる。
【００１５】
好ましい形態として、共溶媒系は水とベンジルアルコールを含み、そのベンジルアルコールの量は共溶媒系の総重量に基づいて約４０〜１００重量％である。
【００１６】
好ましい形態として、水は６０重量％を超えない量で存在する。
好ましい側面として、本医薬組成物は、
組成物の総重量に基づいて約５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル酸塩；
次の二成分を含む約８８〜９５重量％の溶媒組成物：
約１０〜７０重量％のエタノール、
約２．５〜８５重量％のベンジルアルコール；
および１０重量％未満のプロピレングリコール、
を含む。
【００１７】
本組成物の最終的な体裁は任意の適当な局所用医薬品であってよく、液剤、ローション剤、軟膏、ムース、フォーム、スプレー、エアロゾル剤、シャンプーおよび／またはコンディショナー、ゲル、クリーム、ペーストおよび当技術分野で知られる他の製剤を含みうる。本組成物は保存剤、緩衝液、安定化剤、噴射剤などの他の成分も含みうる。
【００１８】
本医薬組成物はムース組成物であることが好ましい。ムース組成物は例えば炭化水素やクロロフルオロカーボンなどの適当な噴射剤を含みうる。もう一つの選択肢として、本医薬組成物はゲル組成物であってもよい。ゲル組成物は適当なゲル化剤（例えばセルロース誘導体）を含みうる。ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ　Ｍという商用名で販売されているもの）が好適であることが見出された。
【００１９】
エアロゾル製剤を使用する場合、エアロゾル製剤は均一な水−アルコールエマルション系でありうる。エアロゾル製剤は、その作動時に、剪断によって容易に壊れる安定で均一な膨張性の泡を作る。このタイプの組成物は「ムース」と呼ばれることもある。
【００２０】
さらにもう一つの好ましい側面として、本発明の医薬組成物は有効量の皮膚浸透剤をさらに含みうる。
【００２１】
適当な皮膚浸透剤には、ドデカノールやオレイルアルコールなどのアルコール類；イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、エチレンジアミンなどのアミン類；オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などのカルボン酸類；セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、安息香酸ブチル、カプリン酸エチルなどのエステル類；アゾン（Ａｚｏｎｅ）、Ｎ−メチルピロリドン、胆汁酸塩、尿素などの他の物質がある。
【００２２】
ここに記載の組成物は全て、医薬品または化粧品の分野で自体公知の噴射剤を使って作動させることができる。そのような噴射剤には、プロパン、イソブタンまたはジメチルエーテルなどの炭化水素と、Ｐ−１２、Ｐ１１４およびその４０：６０混合物などのクロロフルオロカーボンがある。
【００２３】
本発明の医薬組成物には、上記の必須成分に加えて、毛髪処置用組成物に通常使用される汎用成分、例えばビタミンＢ_６、ビタミンＥおよびその誘導体、ビオチンなどのビタミン類；パントテン酸とその誘導体、グリシルレチン酸（ｇｌｙｃｙｌｒｒｈｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）とその誘導体、ニコチン酸ベンジルなどのニコチン酸エステル、シクロスポリン、塩化カルプロニウム、セファランチン（ｃｅｐｈａｒａｎｔｈｉｎｅ）、オキセンドロン、ジアゾキシド、ミノキシジル、エチニルエストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌｅｓｔｅｒａｄｉｏｌ）などの発毛剤または発毛助剤；ヒノキチオール、ヘキサクロロフェン、フェノール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ウンデシレン酸、トリクロロカルバニリド、ビチオノールなどの抗細菌剤；メントールなどの清涼剤；サリチル酸、亜鉛とその誘導体、乳酸とそのアルキルエステルなどの薬物；グリシンなどのアミノ酸；オリーブオイル、スクアラン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、高級脂肪酸、高級アルコールなどのオイル成分；香料；酸化防止剤；紫外線吸収剤；色素；湿潤剤；増粘剤；香料；着色剤などを、本発明の効果を損なわない範囲内で処方できる。
【００２４】
本発明のさらにもう一つの側面として、ヒトの脱毛症とそれに関連する適応症の治療法であって、
医薬活性成分として、
その組成物の総重量に基づいて少なくとも５重量％のピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩、
そのピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩を実質上完全に可溶化する量の酸、
水および／または低級アルコールから選択される溶媒と、芳香族アルコールおよび多価アルコールからなる群の１つまたは複数から選択される共溶媒とを含む溶媒組成物（ただし共溶媒がプロピレングリコールを含む場合、それは約１０重量％未満の量で存在する）
を含む局所投与用医薬組成物を用意し、
治療または予防有効量の上記医薬組成物をそのヒト頭皮に局所適用すること、を含む方法が提供される。
【００２５】
この脱毛症は男性型脱毛症を含めて任意の形の脱毛症に関係しうる。関連する適応症としては毛髪強度の脆弱化、毛色の喪失などが挙げられる。
【００２６】
上記医薬活性成分は好ましくはミノキシジルまたはミノキシジル塩を含み、より好ましくはミノキシジルの酢酸塩、コハク酸塩またはクエン酸塩を含む。
【００２７】
上記医薬活性成分は、より好ましくは、下記の成分を含む：
組成物の総重量に基づいて約５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル酸塩；
次の成分を含む約８８から９５重量％の溶媒組成物：
約１０〜７０重量％のエタノール、
約２．５〜８５重量％のベンジルアルコール；
および１０重量％未満のプロピレングリコール。
【００２８】
以下に、実施例と添付の図面を参照して、本発明をより詳細に説明する。しかし、以下の説明は単なる例示であると理解すべきであって、決して上述した本発明の一般論に対する制限であるとみなしてはならない。
【００２９】
下記の各実施例では、等価な酸規定度を確保するために、適当な量の酸を加える必要があった。そのような調節を行なうための標準的技法は、その溶液の見かけのｐＨを測定することである。
【００３０】
実施例では、いったん調製したら、各製剤の見かけのｐＨを測定した。製剤中の有機調節剤の割合が高いので、見かけのｐＨとして測定した。通例、０．５％（ｗ／ｗ）氷酢酸（０．１Ｍ）が製剤中に使用され、これは他の成分がその溶液のｐＨに寄与しない場合は、水溶液系で１．０のｐＨに相当するだろう。
【００３１】
【表１】

【００３２】
【表２】

【００３３】
【表３】

【００３４】
【表４】

【００３５】
どの製剤にも明白で著しい安定性の問題はないようである。製剤１と３ａを４℃と５０℃で１ヶ月と３ヶ月保存した後、そのミノキシジル濃度を測定した。測定できる効力の損失は観察されなかった。
【００３６】
０．７５％（ｗ／ｗ）Ｋｌｕｃｅｌ　Ｍ（ヒドロキシプロピルセルロース）を実施例４に加えることによって水性ゲルを調製した。ゲルの粘度は２０℃で２４００センチポイズと測定された。
【００３７】
実施例１２
実施例７（１０％（ｗ／ｗ）ミノキシジル溶液）中に存在する成分のうち、どれがミノキシジルの可溶化に貢献しているかを決定するための研究を行なった。この研究は次の三部分に分割された：
・共溶媒の効果
・ｐＨの効果
・塩の効果。
【００３８】
溶解度を決定するため、対象とする媒質にミノキシジルの飽和溶液を調製した。次にこれらの溶液をろ過（０．４５μｍ）し、直接ＵＶ分光法を使って標準曲線に対して分析した。
ミノキシジルの非緩衝水溶解度
ミノキシジルの水溶解度は２．２ｍｇ／ｍＬであることがわかった。
共溶媒の効果
ミノキシジルの溶解度を共溶媒ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコールおよびエタノールのそれぞれで測定した。また、ミノキシジルの溶解度を共溶媒エタノール、プロピレングリコール、グリコールの１０％（ｗ／ｗ）水溶液でも測定した。ベンジルアルコールは４％（ｗ／ｗ）溶液を使用した。これがベンジルアルコールの水への溶解度の限界であることがわかったからである。この研究の結果を次の表に要約する。
【００３９】
【表５】

【００４０】
分析により、試験した系の中では、純粋なベンジルアルコールを使用した場合にのみ、所望の１０％（ｗ／ｗ）ミノキシジル溶液をもたらすことが示された。
見かけのｐＨの効果
見かけのｐＨが２．５、３．５、４．６、５．０および６．０の酢酸緩衝液中にミノキシジルの飽和溶液を調製することを試みた。飽和溶液はミノキシジルのｐＫａ（４．６１）より高いｐＨで得られた。その結果を次の表に要約する。
【００４１】
【表６】

【００４２】
ミノキシジルは酸性媒質には極めて溶けやすく、使用した緩衝液はその溶液にミノキシジルを添加した時に観察されるｐＨのずれを避けるほどの緩衝能を持たなかったので、ミノキシジルの溶解限度をそのｐＫａより低いｐＨで決定することはできなかった。試験された最大ミノキシジル濃度は２２ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨ２．５と３．５の溶液ではこの濃度で完全に可溶性であることが見出された。下記の表は、塩基型ミノキシジルの溶解度が２．２ｍｇ／ｍＬであるという知見と酸型ミノキシジルの溶解度が無限であるという仮定から酸性水性媒質中で予想される最大溶解度を略述したものである。
【００４３】
【表７】

【００４４】
塩の効果
これらの研究には、ミノキシジル塩基を、その場で形成させた適当な塩（酢酸塩またはＨＣｌ塩）と共に使用した。上述のように、低ｐＨ酢酸緩衝液の使用はミノキシジルの溶解度を有意に増加させた。
【００４５】
水性環境でのミノキシジルの可溶化に影響を及ぼす主要因は、
製剤中に存在する共溶媒のタイプと割合、
製剤化された最終溶液のｐＨ、
使用するミノキシジルの量
であることがわかった。
【００４６】
酸型のミノキシジルは水性環境ではるかに可溶性であることが明らかになった。共溶媒の使用はミノキシジル遊離塩基の溶解度を高めることが明らかになった。共溶媒は酸型の溶解度も高めうる。適当な塩の使用は酸型のミノキシジルの溶解度を高める。したがってこれら３つの要因の組み合わせを使って、局所溶液に基づく製剤中のミノキシジルの溶解度を最適化することができる。
【００４７】
上記の全実施例を室温に保存したところ、少なくとも１０日間は結晶化も沈殿も観察されなかった。
【００４８】
百分率は全て、特に明記しない限り、その組成物の総重量に基づくことに注意されたい。
【００４９】
本明細書に開示し定義した発明が、本文と図面で言及したまたはそれらから明白な個々の特徴の２つ以上の代替的組合せの全てに及ぶことは理解されるだろう。これらの様々な組合せはすべて、本発明の様々な代替的側面を構成する。
【００５０】
本明細書で使用される用語「を含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」（またはその文法的変形）が「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語と等価であって、他の要素や特徴の存在を排除するものであると解釈すべきでないことも理解されるだろう。

Claims (25)

1. 医薬活性成分として、
   その組成物の総重量に基づいて少なくとも５重量％のピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩、
   そのピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩を実質上完全に可溶化する量の酸、
   水および／または低級アルコールから選択される溶媒と、芳香族アルコールおよび多価アルコールからなる群の１つまたは複数から選択される共溶媒とを含む溶媒組成物（ただし共溶媒がプロピレングリコールを含む場合、それは約１０重量％未満の量で存在する）、
   を含む局所投与用医薬組成物。
2. 酸がその組成物に約７．０以下の見かけのｐＨを与えるのに足りる量で添加される請求項１に記載の医薬組成物。
3. 医薬活性成分がその医薬組成物の総重量に基づいて約５〜２５重量％の量で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
4. 医薬活性成分がその医薬組成物の総重量に基づいて約７．５〜１２重量％の量で存在する請求項３に記載の医薬組成物。
5. 医薬活性成分がミノキシジルまたはその塩である請求項１に記載の医薬組成物。
6. 酸が約５．０〜７．０の範囲の見かけのｐＨをその組成物に与える請求項２に記載の医薬組成物。
7. 酸が鉱酸または有機酸である請求項２に記載の医薬組成物。
8. 酸が酢酸または乳酸を含む請求項７に記載の医薬組成物。
9. 溶媒組成物が容積比でおよそ１：１〜１：３の範囲の水とエタノールを含む請求項１に記載の医薬組成物。
10. 共溶媒がベンジルアルコールを含む請求項１に記載の医薬組成物。
11. 溶媒組成物が水とベンジルアルコールを含み、そのベンジルアルコールの量が共溶媒系の総重量に基づいて約４０〜１００重量％の量である請求項１に記載の医薬組成物。
12. 水が共溶媒系の総重量に基づいて約６０重量％以下の量で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
13. 共溶媒がアルキレングリコールを含む請求項１に記載の医薬組成物。
14. アルキレングリコールがグリセロール、１，３−ブチレングリコールまたはプロピレングリコールからなる群の１つまたは複数から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 酸が少なくとも０．０１規定の酸を与える濃度で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
16. 酸が規定量でピペリジノピリミジン誘導体の量に等しい量またはそれを上回る量で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
17. 溶媒系が容量比で約９：１〜１：９の範囲の水とエタノールを含む請求項１に記載の医薬組成物。
18. 医薬活性成分がミノキシジル塩である請求項５に記載の医薬組成物。
19. ミノキシジル塩がミノキシジル酢酸塩またはミノキシジル乳酸塩である請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 組成物の総重量に基づいて約５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル酸塩；
    次の二成分を含む約８８〜９５重量％の溶媒組成物：
    約１０〜７０重量％のエタノール、
    約２．５〜８５重量％のベンジルアルコール；
    および１０重量％未満のプロピレングリコール、
    を含む請求項１に記載の医薬組成物。
21. ヒトの脱毛症とそれに関連する適応症の治療法であって、医薬活性成分として、
    その組成物の総重量に基づいて少なくとも５重量％のピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩、
    そのピペリジノピリミジン誘導体または薬学上許容できるその塩を実質上完全に可溶化する量の酸、
    水および／または低級アルコールから選択される溶媒と、芳香族アルコールおよび多価アルコールからなる群の１つまたは複数から選択される共溶媒とを含む溶媒組成物（ただし共溶媒がプロピレングリコールを含む場合、それは約１０重量％未満の量で存在する）
    を含む局所投与用医薬組成物を用意し、
    治療または予防有効量の上記医薬組成物をそのヒト頭皮に局所適用すること、を含む方法。
22. 医薬活性成分がミノキシジルまたはミノキシジル塩を含む請求項２１に記載の方法。
23. ミノキシジル塩がミノキシジル酢酸塩またはミノキシジル乳酸塩である請求項２２に記載の方法。
24. 医薬組成物が、
    組成物の総重量に基づいて約５〜１２重量％のミノキシジルまたはミノキシジル酸塩；
    次の二成分を含む約８８〜９５重量％の溶媒組成物：
    約１０〜７０重量％のエタノール、
    約２．５〜８５重量％のベンジルアルコール；
    および１０重量％未満のプロピレングリコール、
    を含む請求項２１に記載の方法。
25. 実質的に後述の実施例のいずれか一つに関連して本願明細書に記述する請求項１に記載の医薬組成物。