JP2003528924A - リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の方法および医薬組成物に関する。特に、細胞標的リガンド免疫原複合体を疾患
宿主に、好ましくは免疫系促進物質などの治療因子と組み合せて投与し、病原性
細胞に対する宿主の免疫応答を高めおよび/または再導する。
し、消失せしめる手段を提供する。免疫系は強い防衛線を普通提供するが、多く
の場合に、癌細胞、他の病原性細胞、感染性物質が宿主の免疫応答を免れ、随伴
的な宿主病原性をもち増殖または持続する。化学療法剤および放射線治療法が開
発され、複製される腫瘍を消失せしめている。しかし、現在用いられている化学
療法剤および放射線治療法の大部分は、そのすべてではないが、有害な副作用を
持っている。すなわち、これらは、癌細胞の破壊に働くだけでなく、造血系細胞
などの正常な宿主細胞にも作用する。さらに、化学療法剤は、宿主の薬物抵抗性
が生じる場合には限定的な効力しか有しない。
系が薬物治療または他の健康上の問題で傷められている。多くの治療化合物が開
発されているが、多くの病原体がこの治療に対して抵抗性であり、また抵抗性を
つくる。治療物質に対する抵抗性を発達さす癌細胞および感染性生物体の能力、
および現在使用されている抗癌剤の有害な副作用からして、低い宿主毒性をもつ
病原性細胞集団に特異的な新しい治療法を開発する必要性がある。
癌細胞を破壊する治療プロトコールを開発してきた。これらのプロトコールは、
癌細胞に独特の受容体または癌細胞により過剰に発現された受容体に結合するリ
ガンドにコンジュゲートするトキシンを用いて、トキシンの正常細胞への配送を
少なくしようとする。この方法を用いて、病原性細胞上の特殊な受容体に対する
抗体からなるある種の免疫トキシンが開発されており、抗体はリシン、シュード
モナス属エキソトキシン、ジフテリアトキシン、腫瘍壊死因子などのトキシンに
結合している。これらの免疫トキシンは、抗体により認識された特異的受容体を
保持する腫瘍細胞を標的とする(Olsnes, S., Immunol. Today, 10, 291-295, 1
989; Melby, E.L., Cancer Res., 58(8), 1755-1760, 1993; Better, M.D., PCT
公開 WO 91/07418, 公開1991年5月30日)。
原性細胞に対する宿主の応答を高め、もって独立的な宿主毒性も示すことのある
化合物の投与の必要性を回避することである。免疫療法について報告されている
ひとつの戦略は、抗体、例えば遺伝子学的に処理された多重的抗体を腫瘍細胞の
表面に結合し、細胞表面上の抗体の定常領域を表示し、もって種々の免疫系仲介
プロセスによって腫瘍細胞が殺されるのを誘発することである(De Vita, V.T.,
Biologic Therapy of Cancer, 2d ed. Philadelphia, Lippincott, 1995; Soul
illou, J.P., 米国特許 5,672,486)。しかし、この方法は、腫瘍特異的抗原を明
確にするのが難しく複雑である。宿主の免疫能力に基づく他の方法は、腫瘍表面
に対する抗T細胞受容体抗体または抗Fc受容体抗体を標的にし、免疫細胞の腫
瘍との直接結合を誘導する(Kranz. D.M., 米国特許 5,547,668)。ワクチンを基
とする方法も報告されている。これは、サイトカインに融合した抗原を含有する
ワクチンを基とし、ワクチン抗原の免疫原性を修飾するサイトカインを有し、も
って病原体物質に対する免疫応答を刺激する(Pillai, S., PCT 公開 WO 91/111
46, 公開1991年2月7日)。この方法は、報告された免疫応答の間接的調節によっ
ている。望ましくない細胞集団を殺すための別の方法は、IL-2または抗原に
結合した抗胸腺細胞グロブリンのFab断片を利用する。しかし、報告された実
験データからすると、この方法は、標的にされた細胞集団の50%のみを消失せ
しめるようであり、インビボで非特異的な細胞を殺す(すなわち、T細胞でない
末梢血のリンパ球の50%)(Pouletty, P., PCT 公開 WO 97/37690, 公開1997年
10月7日)。このように、宿主における病原性細胞集団を特徴とする疾患状態の処
置を目的とする治療について大きい必要性がある。
ことにより、宿主中の病原性細胞集団を消失せしめる方法に関する。効果的には
、細胞性病原体の抗原性を増加して、内因性免疫応答の仲介で病原性細胞集団の
消失を高める。この方法は細胞毒性または抗微生物性治療剤の使用を避けるか、
最小とする。本方法は、リガンド免疫原コンジュゲートの投与を含む。リガンド
は、リガンド結合部分を特に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する
ような病原性細胞集団に、インビボで特異的に結合できる。また、リガンドコン
ジュゲート免疫原は、抗体産生を誘発でき、より好ましくは、宿主動物において
内因性または共投与の外因性の抗体により認識され得る。病原性細胞の免疫系仲
介消失は、病原性細胞が独特的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現
するような受容体やトランスポーターなどの表面提示タンパク質との免疫原コン
ジュゲートリガンドの結合により導かれる。病原性細胞が独特的に発現するか、
優先的に発現するか、過剰に発現するような表面提示タンパク質は、非病原性細
胞上では存在しないか、少量でのみ存在する受容体であって、病原性細胞の選択
的消失について手段を提供する。少なくとも1つの追加の治療因子、例えば、免
疫系促進物質、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、細胞毒性免疫
細胞、抗微生物物質を、宿主に共投与して、治療効率を高める。
現されるか、優先的に発現されるか、過剰に発現される細胞表面タンパク質に、
インビボで高い親和性特異的結合力をもつリガンドを投与する工程を含む。この
リガンドは、宿主動物中にすでに存在しまたは誘発され得る先天性または獲得性
の免疫に対する免疫原にコンジュゲートしている。選択的に、内因性免疫応答活
性物質または細胞毒性化合物である治療因子の少なくとも1つを共投与する。
ト組成物を投与することを含む。その場合、リガンドは葉酸または他の葉酸塩の
受容体結合リガンドである。リガンドは共有結合などにより、宿主動物における
抗体応答を誘発し得る免疫原に、さらに好ましくは、宿主動物における前存在の
内因性抗体(先天性または獲得性の免疫の結果)または共投与の抗体(すなわち
、受動免疫付与)に結合し得る免疫原にコンジュゲートしている。少なくとも1
つの治療因子、リガンド免疫原複合体に特異的結合し得ないで、内因性免疫応答
を促進または高め得る因子、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、
細胞毒性免疫細胞、抗微生物物質を、リガンド免疫原コンジュゲートとともに宿
主に共投与できる。
バーはリガンドについて接近可能結合部位を有する)を保持する宿主動物におい
て該集団の、内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法を提供する。こ
の方法は、該宿主に、リガンドと免疫原との複合体を含むリガンド免疫原コンジ
ュゲート組成物および治療因子を含む少なくとも1つの追加的組成物を投与する
工程を含む。該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認
識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的
に認識されることが知られているものである。該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過
エンハンサー、化学療法剤、細胞毒性免疫細胞、抗微生物物質、リガンド免疫原
複合体に特異的結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から
選択する。
て結合部位を発現する)を保持する宿主動物において該集団の、内因性免疫応答
仲介による特異的消失を高める方法を提供する。この方法は、宿主に該リガンド
と免疫原との複合体を含む組成物を投与すること、宿主に免疫原に対する抗体を
投与すること、宿主に少なくとも1つの追加的治療因子を投与することを含む。
該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、細胞毒性免疫細胞
、抗微生物物質、リガンド免疫原複合体に特異的結合しない内因性免疫応答の促
進物質よりなる群から選択する。
的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物に
おいて該集団の、内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法を提供する
。この方法は、宿主に免疫原の共有結合コンジュゲートを含む組成物を投与する
工程を含む。該免疫原は、宿主動物おいて内因性または外因性の抗体により認識
されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に
認識されることが知られているものである。葉酸またはその同族体を含むリガン
ドはグルタミル基を有す。免疫原との共有結合はグルタミル基のγ-カルボキシ
基のみを介する。他の実施態様において、宿主に治療因子を含む少なくとも1つ
の追加の組成物を投与する。該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化
学療法剤、細胞毒性免疫細胞、抗微生物物質、リガンド免疫原複合体に特異的結
合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から選択する。
を独特的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主
動物において該集団の、内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法を提
供する。この方法は、宿主に免疫原の共有結合コンジュゲートを含む組成物を投
与する工程を含む。該免疫原は、宿主動物おいて内因性または外因性の抗体によ
り認識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直
接的に認識されることが知られているものである。葉酸またはその同族体を含む
リガンドはグルタミル基を有す。免疫原との共有結合はグルタミル基のα-カル
ボキシ基のみを介する。他の実施態様において、宿主に治療因子を含む少なくと
も1つの追加の組成物を投与する。該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサ
ー、化学療法剤、細胞毒性免疫細胞、抗微生物物質、リガンド免疫原複合体に特
異的結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から選択する。
である。他の実施態様において、標的の病原性細胞集団はウイルス感染内因性細
胞である。他の実施態様において、標的の病原性細胞集団は細菌、マイコプラズ
マ酵母、真菌などの外因性生物体の集団である。リガンド免疫原コンジュゲート
は、腫瘍細胞または病原性生物体の表面に結合し、標的の細胞集団の細胞メンバ
ーを免疫原で「標識」し、もって標識された細胞集団に対する免疫仲介応答を起
こす。受動免疫付与において宿主に投与された抗体または前存在の先天性または
獲得性の免疫に由来する宿主に存在の抗体は、免疫原に結合して、内因性免疫応
答を起こす。細胞結合リガンド免疫原コンジュゲートと抗体の結合は、補体仲介
細胞毒性、抗体依存性の細胞仲介細胞毒性、抗体のオプソニン効果または食作用
、抗体誘導受容体クラスター・シグナル伝達細胞の死または静止、細胞結合リガ
ンド免疫原コンジュゲートに結合する抗体により促進される他の液性または細胞
性免疫応答をもたらす。抗原が前もっての抗体オプソニン効果なしに免疫細胞に
より直接的に認識される場合、病原性細胞は直接殺される。
を促進し得る治療因子、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、細胞
毒性免疫細胞、抗微生物物質を投与することによりさらに高め得る。ひとつの実
施態様において、細胞毒性免疫細胞は、単離され、生体外で増やされ、宿主動物
に注入される細胞毒性免疫細胞集団である。本発明の他の実施態様において、免
疫促進物質を使用する。免疫促進物質は、IL-2、IL-12、IL-15など
のインターロイキン、IFN-α、IFN-β、IFN-γなどのIFNまたはG
M-CSFであり得る。他の実施態様において、免疫促進物質は、IL-2、IL
-12、IL-15などのサイトカインとIFN-α、IFN-β、IFN-γまた
はGM-CSFとの組み合せ、あるいはこれらの効果的な組み合せ、あるいはサ
イトカインの他の効果的な組み合せを含むサイトカイン組成物であり得る。
ート、治療因子およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する
。リガンド免疫原コンジュゲートは、宿主動物における病原性細胞集団に特異的
に結合でき、先天性または獲得性の免疫応答、共投与された抗体による該細胞の
特異的消失、または宿主における免疫細胞による該細胞の直接的な特異的消失を
促進する。治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、細胞
毒性免疫細胞、抗微生物物質、リガンド免疫原複合体に特異的結合しないで内因
性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から選択する。ひとつの実施態様にお
いて、医薬組成物は、非経口的持続放出投与形態にある。他の実施態様において
、治療因子は、IL-2、IL-12、IL-15などのインターロイキン、IF
N-α、IFN-β、IFN-γなどのIFNまたはGM-CSFよりなる群から選
ばれる化合物を含む免疫促進物質またはこれらの組合せである。
いての方法を提供する。この方法は、病原性細胞を抗原性とし/標識とすること
により病原性細胞集団の免疫応答仲介による消失を高め、宿主免疫系によるその
認識および消失をもたらす。この方法は、癌細胞または他の病原性物質に対して
高い親和性結合を有するリガンド免疫原コンジュゲートを用いる。高い親和性結
合は、リガンドに本来性であるか、化学的に修飾されたリガンドの使用により、
またはリガンドとコンジュゲートに存在する免疫原との特定の化学的結合により
、改変される(高められる)。本方法はまた、リガンド免疫原コンジュゲートと
追加の治療因子を使用することによる組み合せ治療を利用して、病原性細胞集団
の免疫応答仲介による消失を高める。治療因子は、内因性免疫応答を促進し得る
物質、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、細胞毒性免疫細胞また
は抗微生物物質である。
胞集団の内因性免疫応答仲介による消失を高める。本発明は、癌や感染性疾患な
どの種々の病原をもたらす病原性細胞集団に適用できる。病原性細胞集団は、腫
瘍原性である癌細胞集団であり得る。これには良性腫瘍および悪性腫瘍が含まれ
る。また、非腫瘍原性でもあり得る。癌細胞集団は自然に、または宿主動物の生
殖系に存在する変異または体細胞変異により生じる。あるいは化学的に、ウイル
スにより、または放射線で誘導される。本発明を使用して、癌腫、肉腫、リンパ
腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、ブルキット・リンパ腫、鼻咽頭癌腫、白血病
、骨髄腫などの癌を処置できる。癌細胞集団は、限定でないが、口腔、甲状腺、
内分泌器、皮膚、胃、食道、咽頭、膵臓、結腸、膀胱、骨、卵巣、脳、子宮、乳
房、睾丸、前立腺、直腸、腎、肝、肺の癌を含み得る。
ウイルスを保持する細胞集団であり得る。本発明は、細菌、真菌、ウイルス、マ
イコプラズマ、寄生虫などの病原体に適用できる。本発明で処置し得る感染性物
質は、動物で病原となるすべての現技術で認識し得る感染性生物体であり、グラ
ム陽性またはグラム陰性の球菌または桿菌などの細菌、DNAおよびRNAウイ
ルスを含む。DNAウイルスは、限定でないが、パピロマウイルス、パルボウイ
ルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルスを、そしてRN
Aウイルスは、アレナウイルス、コロナウイルス、リノウイルス、呼吸系合胞体
層ウイルス、インフルエンザウイルス、ピコルナウイルス、パラミクソウイルス
、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルスを含む。特に興味があるのは
、抗生物質耐性 Streptococcus種やStaphylococcus種などの抗生物質に耐性の細
菌、または抗生物質に感受性であるが抗生物質で処置後の再発感染を起こし耐性
が生じるような細菌である。このような生物体を、本発明のリガンド免疫原コン
ジュゲートで、患者に通常投与するよりも低い量の抗生物質とともに処置して、
これらの抗生物質耐性細菌株の成長を防止できる。
を起こす他の感染性生物体に適用できる。本発明方法で処置し得る真菌の例は、
かびとして成長する真菌や酵母様の真菌、例えば、白癬、ヒストプラズマ症、ブ
ラストミセス症、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、スポロトリコーシス
症、コクシジオイドミセス症、パラコクシジオ-イドミセス症、カンジダ症など
の疾患を起こす真菌を含む。
条虫類、血中吸虫類、組織回虫、アメーバ、Plasmodium、Trypanosoma、Leishma
nia、Toxoplasma種などにより起こされる感染がある。特に興味ある寄生虫は、
葉酸塩受容体を発現し葉酸塩に結合するものである。感染性生物体に高い親和性
を示すリガンドについて多くの発表がある。例えば、抗生物質活性および細菌細
胞壁前駆物に対する特異的結合について知られているペニシリンおよびセファロ
スポリンを、本発明での使用についてのリガンド免疫原コンジュゲートのための
リガンドとして同様に用い得る。本発明のリガンド免疫原コンジュゲートは、内
因性病原体を保持する細胞集団を対象とする。そこでは、病原体特異的抗原が、
病原体を保持する細胞集団の表面で発現され、リガンド受容体として抗原に特異
的に結合するリガンドとともに働く。
病原性細胞集団を保持し、リガンド免疫原コンジュゲートで処置される宿主動物
は、ヒトであり、また獣医学的適用では、実験動物、農業用動物、家畜、野生動
物である。本発明を宿主動物に適用できる。これらの動物には、限定でないが、
ヒト、げっ歯類(例えば、マウス、ラット、ハムスターなど)のような実験動物
、ウサギ、サル、チンパンジー、イヌ、ネコ、ウサギなどの家畜、ウシ、ウマ、
ブタ、ヒツジ、ヤギなどの農業用動物、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ
、ゾウ、ゼブラ、キリン、ゴリラ、イルカ、クジラなどの野生動物がある。
下、筋肉内、腹腔内、静脈内に好ましくは投与する。あるいは、このコンジュゲ
ートを宿主動物に他の医学的に有用な方法で投与する。いかなる有効量も、また
持続放出投与形態を含む適当な治療用量形態を使用できる。本発明の方法は、腫
瘍の外科的除去、放射線治療、化学療法、免疫療法などの生物学的治療法と併用
できる。生物学的治療には、限定でないが、モノクローナル抗体治療法、免疫調
節物質での処置、免疫エフェクター細胞の養子転移、造血性成長因子、サイトカ
インでの処置、ワクチン接種などがある。
および免疫原から選択できる。リガンドは、病原性細胞上でリガンド結合をなし
得るリガンド受容体を優先的に発現することにより、宿主動物における病原性細
胞集団を特異的に消失せしめ得るものである。許容できるリガンドは、葉酸、そ
の同族体、他の葉酸塩受容体結合分子、その他のビタミン、ライブラリー・スク
リーニングから同定されるペプチド・リガンド、腫瘍特異的ペプチド、腫瘍特異
的アプタマー、腫瘍特異的炭水化物、腫瘍特異的モノクローナルまたはポリクロ
ーナル抗体、抗体のFabまたはscFv(すなわち、単鎖可変領域)断片、例
えばEphA2などの転移性癌細胞で特異的に発現され独自的に近接し得るタン
パク質に対する抗体のFab断片、組み合せ的ライブラリーから誘導される小さ
い有機分子、成長因子、例えばEGF、FGF、インスリン、インスリン様成長
因子、相同性ポリペプチド、ソマトスタチンおよびその同族体、トランスフェリ
ン、リポタンパク質複合体、胆汁酸塩、セレクチン、ステロイドホルモン、Arg-
Gly-Asp含有ペプチド、レチノイド、種々のガラクチン、γ-オピオイド受容体リ
ガンド、コレシストキニンA受容体リガンド、アンギオテンシンAT1またはA
T2受容体特異的リガンド、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体γリガンド
、β-ラクタム抗生物質、抗微生物薬を含む小さい有機分子、腫瘍細胞の表面ま
たは感染性生物体で優先的に発現された受容体に特異的に結合する他の分子また
はこれらの分子の断片を含む。感染性生物体に結合するリガンドで興味深いのは
、微生物に優先的に結合するのが知られているような分子、抗生物質などの薬剤
である。
受容体の結合ポケットに適合するように設計された抗微生物薬などの分子である
リガンドに適用できる。その場合、該受容体は、腫瘍の表面、細胞、ウイルス、
マイコプラズマ、真菌、寄生虫などの病原体で優先的に発現されるものである。
本発明の好ましい実施態様において、腫瘍細胞の表面で優先的に発現される腫瘍
抗原などの分子に結合するリガンドを使用できる。
に特異的に結合し得るすべての分子についての受容体を含み得る。例えば、成長
因子、ビタミン、オピオイドペプチドを含むペプチド、ホルモン、抗体、炭水化
物、小さい有機物質を含む。結合部位は、微生物上で優先的に存在する既知のい
かなる分子、例えば抗生物質などの薬剤についての結合部位である。例えば、対
象結合部位は、ペニシリンなどのβ-ラクタム抗生物質についての細菌細胞壁に
おける結合部位、またはウイルス表面に独自的に存在する抗ウイルス剤について
の結合部位である。本発明はまた、受容体の結晶構造に基づいて受容体の結合部
位に適合するように設計された抗微生物薬などのリガンドに適用できる。その場
合、該受容体は、病原体細胞または生物体の表面で優先的に発現されるものであ
る。腫瘍特異的抗原は本発明方法においてリガンドについての結合部位として機
能し得ると考える。リガンド免疫原コンジュゲートについての結合部位として機
能し得る腫瘍特異的抗原の例は、EphA2などのエフリン・ファミリータンパ
ク質の細胞外エピトープである。EphA2発現は正常細胞における細胞-細胞
接合に限定されるが、EphA2は転移腫瘍細胞において全細胞表面に分布する
。転移腫瘍細胞上のEphA2は、例えば免疫原にコンジュゲートした抗体のF
ab断片に結合のために接近し得、一方、このタンパク質は正常細胞上のFab
断片に結合のための接近をなし得ないので、転移性癌細胞に特異的リガンド免疫
原コンジュゲートが分かる。本発明はさらに、リガンド免疫原コンジュゲートの
組み合せ使用を含み、獲得性または先天性の免疫応答または共投与の抗体による
消失のために病原性細胞の標的化を最大にする。
こし得る免疫原、宿主動物において以前から抗体産生を起こし前存在の免疫性を
もたらす免疫原、または先天性免疫系の部分を構成する免疫原である。あるいは
、免疫原に対する抗体を宿主動物に投与して受動免疫をつくる。本発明における
使用に適する免疫原は、抗原または抗原性タンパク質であって、これらに対する
前存在性の免疫性が、ポリオウイルス、破傷風、チフス、風疹、はしか、流行性
耳下腺炎、百日せき、結核、インフルエンザの抗原、α-ガラクトシル基などの
通常計画されるワクチン接種またはその自然曝露により生じるものである。その
ような場合、リガンド免疫原コンジュゲートを用いて、外来性細胞または病原性
生物体の消失のために、宿主動物における病原性細胞集団に対する前もって獲得
された液性または細胞性の免疫をつくる。他の適当な免疫原は、非天然の抗原や
ハプテン(例えば、フルオレセインイソシアネートまたはジニトロフェニル)お
よび先天性免疫が存在する抗原(例えば、スーパー抗原およびムラミルジペプチ
ド)に対する免疫付与によって宿主動物が新しい免疫性を発達させるような抗原
および抗原性ペプチドを含む。
コンジュゲートできる。これは、リガンドの免疫原に対する共有結合、イオン結
合または水素結合を含み、直接的に、または2価リンカーなどの連結基を介して
間接的に行い得る。コンジュゲートの典型的な形成は、複合体の各々の構成要素
上の酸、アルデヒド、ヒドロキシ、アミノ、ヒドラド基の間でのアミド、エステ
ルまたはイミノ結合の形成を介してリガンドを免疫原に共有結合せしめることに
よる。本発明の好ましい実施態様において、リガンドは葉酸、その同族体または
他の葉酸塩の受容体結合分子であり、葉酸塩リガンドの免疫原との結合はトリフ
ルオロ酢酸無水物を用いプテロイルアジド中間体を介する葉酸のγ-エステルを
つくる方法による。この好ましい方法により、葉酸塩のグルタミン酸のγ-カル
ボキシ基を介してのみ免疫原にコンジュゲートされた葉酸塩リガンドを合成でき
、そこではγ-コンジュゲートが葉酸塩受容体に高い親和性で結合しており、α-
コンジュゲートとγ-コンジュゲートの混合物との形成を回避できる。あるいは
、純粋のα-コンジュゲートを、γ-カルボキシ基が選択的に遮断された中間体か
ら作り得る。α-コンジュゲートの形成に続いて、当分野でよく知られている有
機合成法を用いてγ-カルボキシ基の遮断を解く。特に他のビタミン類を、本発
明におけるコンジュゲートをつくるためのリガンドとして用い得る。例えば、リ
ガンド免疫原コンジュゲートを、葉酸と同様にビオチンおよびリボフラビンで作
り得る(参照、米国特許5,108,921、5,416,016、5,635,38
2:出典明示により本明細書の一部とする)。
による消失を高める。内因性免疫応答には、液性応答、細胞仲介免疫応答、宿主
動物に対する内因性の他のすべての免疫応答があり、補体仲介細胞分解、抗体依
存性細胞仲介細胞毒性(ADCC)、食作用に導く抗体オプソニン効果、アポト
ーシス、抗増殖または分化のシグナル伝達をもたらす抗体結合での受容体のクラ
スター化、分配された抗原/ハプテンの直接的免疫細胞認識を含む。内因性免疫
応答が、免疫細胞の増加または移動などのプロセスを調節するサイトカインの分
泌を用いることも考え得る。内因性免疫応答は、B細胞、ヘルパーおよび細胞毒
性T細胞を含むT細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、好中球、LA
K細胞などの免疫細胞型の関与を含み得る。
しくはハプテン(例えば、フルオレセインイソシアネート)で新規の免疫性を誘
導する非天然抗原をもつ活性免疫付与などのプロセスにより誘導される応答であ
る。活性免疫付与は、新しい免疫性を誘導するために、通常のワクチン接種外で
計画された非天然の抗原またはハプテンの複数注射を含む。液性応答は、宿主動
物がα-ガラクトシル基に対する免疫性などの天然にすでに存在する免疫性を有
するような先天性免疫からも生じる。あるいは、受動免疫を、宿主動物に抗体を
投与して作り得る。例えば、血清から集められた天然の抗体またはヒト化された
抗体を含む遺伝子処理されまたはされていないモノクローナル抗体を投与する。
受動免疫を起こすための抗体試薬の特定量の使用、および受動的に投与された抗
体が免疫原に働くようなリガンド免疫原コンジュゲートの使用は、患者の前存在
抗体力価が治療的に有用でない場合に使用される試薬の標準的セットの利点を提
供する。受動的に投与される抗体は、リガンド免疫原コンジュゲートとともに「
共投与」できる。共投与は、リガンド免疫原コンジュゲートの投与の前、同時、
後での抗体の投与と定義する。
疫原コンジュゲートの、その侵略の細胞または生物体との優先的結合によって、
腫瘍細胞または感染生物体に再動し、病原体細胞が補体仲介分解、ADCC、抗
体依存性食作用、受容体の抗体クラスター化により殺されると考える。細胞毒性
プロセスは、細胞仲介免疫などの他の型の免疫応答、および第2次応答も含み得
る。この応答は、刺激された抗原提示細胞が、不必要な細胞および存在する天然
腫瘍抗原または外来病原体の抗原を、抗原を保持する細胞または生物体の消失の
ために免疫系に食するときに生じる。
方法の補助として宿主に投与し、病原性細胞集団の内因性免疫応答による消失を
高め得る。また1以上の追加の治療因子を投与できる。治療因子は、内因性免疫
応答を促進し得る化合物、化学療法剤、抗微生物物質、投与されたリガンド免疫
原複合体の効力を補い得る他の治療因子から選択できる。本発明方法において、
上記のコンジュゲートに加えて内因性免疫応答を促進し得る化合物または組成物
を宿主に投与できる。それには、限定でないが、サイトカインまたは免疫細胞成
長因子、例えば、インターロイキン1−18、幹細胞因子、塩基性FGF、EG
F、G-CSF、GM-CSF、FLK-2リガンド、HILDA、MIP-1α、
TGFα、TGFβ、M-CSF、IFNα、IFNβ、IFNγ、溶性CD2
3、LIFおよびこれらの組み合わせがある。
様において、例えば、治療上有効な量のIL-2を、例えば複数回毎日療法にお
いて約5000〜500,000IU/用量/日で、およびIFN-αを、例えば
複数回毎日療法において約7500〜150,000IU/用量/日で、葉酸結
合のフルオレセインイソシアネートともに使用して、病原性細胞集団を保持する
宿主動物における病原性細胞を無くする。他の好ましい実施態様においてIL-
12およびIFN-αを治療上有効な量で用い、また別の好ましい実施態様にお
いてIL-15およびIFN-αを治療上有効な量で用いる。別の好ましい実施態
様においてIL-2、IFN-αまたはIFN-γをGM-CSFと併用する。好ま
しくは、IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF
などの治療因子およびその組み合せは、ナチュラルキラー細胞および/またはT
細胞を活性化する。あるいは、治療因子およびその組み合せは、インターロイキ
ンのインターフェロンおよびGM-CSFとの組合せを含み、マクロファージ、
B細胞、好中球、LAK細胞などの他の免疫エフェクター細胞を活性化し得る。
本発明はまた、他のインターロイキンおよびインターフェロンの組合せを含むサ
イトカインおよびコロニー促進因子の他の有効な組合せについての使用を含む。
に適している化学療法剤は、下記のものを含む。アドレノコルチコイド、アルキ
ル化剤、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、エストロゲン、サイ
トシン・アラビノシドなどの抗代謝物質、プリン同族体、ピリミジン同族体、メ
トトレキセート、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチ
ンおよび他の白金化合物、タモキシフェン、タキソール、シクロホスファミド、
植物アルカロイド、プレドニソン、ヒドロキシウレア、テニポシド、マイトマイ
シンやブレオマイシンなどの抗生物質、ナイトロゲンマスタード、ニトロスレア
、ビンクリスチン、ビンブラスチン、炎症性および炎症様物質、および当分野で
認められている化学療法剤。本コンジュゲートの投与の補助として投与できる治
療物質は、下記のものを含む。ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン
、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、クロラムフェニコール
、アミノグリコシド、ゲンタミシン、アムホテリシンB、アシクロビル、トリフ
ルリジン、ガンシクロビル、ジドブジン、アマンタジン、リバビリン、および当
分野で認められている抗微生物性化合物。
治療的応答となるものである。腫瘍の場合、原発性の腫瘍細胞または原発性腫瘍
から転移したか分離しつつある細胞の消失であり得る。外科的除去、放射線治療
、化学療法、生物学的治療法などを含む治療手段により腫瘍の除去がなされた後
に、腫瘍の再発を防ぐための予防的処置も本発明は含む。予防的処置は、複数回
毎日療法での処置などのリガンド免疫原コンジュゲートによる最初の処置、およ
び/または最初の処置に続く追加または連続の処置であり得る。
動物における病原性細胞集団を「標識」するのに効果的な量のリガンド免疫原コ
ンジュゲートを含む医薬組成物に関する。この組成物はさらに、病原性細胞集団
の消失を高めるのに有効な量の追加の因子を含む。それは、殺細胞物質、腫瘍透
過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫
原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群
から選択する。医薬組成物は、治療上有効な量のリガンド免疫原コンジュゲート
および治療因子を含有する。この因子は、IL-2、IL-12、IL-15など
のサイトカイン、IL-2、IL-12、IL-15を含むサイトカインの組み合
せ、IFN-αやIFN-γなどのインタフェロン、インタフェロンの組合せ、イ
ンターロイキン、GM-CSFなどのコロニー促進因子を含み得る。
状、コンジュゲートの分子量、投与経路と組織分布、放射線療法などの他の治療
処置との併用の可能性によって、大きく変り得る。患者に投与される有効な量は
、体表面積、体重、患者の状態についての医師の判断が基になる。有効量は、約
1ng/kg〜約1mg/kg、さらに好ましくは約1μg/kg〜約500μ
g/kg、最も好ましくは約1μg/kg〜約100μg/kgの範囲にあり得
る。
原に対する液性応答を誘導するために、リガンド免疫原コンジュゲートおよび治
療因子を投与する効果的な療法を使用できる。例えば、リガンド免疫原コンジュ
ゲートおよび治療因子を単回用量で投与でき、または分けて複数回毎日療法とし
て投与できる。さらに、いくぶん変えた療法、例えば毎週1ないし3日の療法を
毎日の処置の代替として使用できる。本発明の目的からして、このような中間的
なまたはいくぶん変えた療法は、毎日の処置と等価であり、本発明の範囲内にあ
る。本発明の好ましい実施態様において、宿主をリガンド免疫原コンジュゲート
および治療因子の複数回注射で処置して、病原性細胞集団を消失せしめる。ひと
つの実施態様において、宿主にリガンド免疫原コンジュゲートを複数回(好まし
くは約2回から約50回まで)、例えば12-72時間の間隔または48-72時
間の間隔で注射する。リガンド免疫原コンジュゲートの追加の注射を患者に最初
の注射後に日または月の間隔をおいて行うことができる。追加の注射は疾患の再
発を防止する。あるいは、リガンド免疫原コンジュゲートの最初の注射が疾患の
再発を防止できる。
でき、治療因子は、コンジュゲートを含有する同じ組成物の一部として、または
リガンド免疫原コンジュゲートと異なる組成物の一部として投与できる。治療因
子を治療上有効な用量で含有するいかなる治療組成物も本発明において使用でき
る。さらに、2以上のリガンド免疫原コンジュゲートを使用し得る。例えば、フ
ルオレセインイソシアネートおよびジニトロフェニルの両方で予め免疫付与し、
次いで共投与プロトコールにおける同一または相違のリガンドに連結しているフ
ルオレセインイソシアネートおよびジニトロフェニルで処置し得る。化学療法剤
および抗微生物物質の場合、併用治療におけるリガンド免疫原コンジュゲートと
ともに最適に次ぐ用量で投与して、宿主動物による化学療法剤および抗微生物物
質に対する抵抗性の発達を回避できる。
し、かかる注射は、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、鞘内の注射であり得る。リ
ガンド免疫原コンジュゲートおよび治療因子は、遅速ポンプを用いての配送もで
きる。非経口用量形態の例は、活性物質の等張塩類水溶液を含み、5%グルコー
スまたは液体アルコール、グリコール、エステル、アミドなどの周知の薬学的に
許容される液体担体である。本発明の非経口用量形態は、リガンド免疫原コンジ
ュゲートおよび治療因子を含む再製可能な凍結乾燥物であり得る。この好ましい
実施態様おいて、いくつかの当分野で既知のいくつかの持続放出用量形態で投与
できる。例えば、米国特許4,713,249、5,266,333、5,417,9
82(出典明示により本明細書の一部とする)に記載のバイオ分解性炭水化物マ
トリクスである。
ネート・コンジュゲートの効果 6から8週齢雌 Balb/cマウス(20〜22g)を、市販のアジュバント(例
えば、フロイントアジュバントまたは Titer MaxTM-Gold)を用いるフルオレセ
インイソシアネート(FITC)標識ウシ血清アルブミン(BSA)を複数部位
に皮下注射して、免疫付加した。抗FITC抗体力価がすべてのマウスで高いこ
とを確認した後(マウスの血清サンプルについてのELISAアッセイによる)
、各マウスに、5x105M109細胞、葉酸塩受容体を高レベルで発現する同
系肺癌細胞を腹腔内注射した。癌部分を固着し成長にまかせた。癌細胞埋め込み
4日および7日後に、すべてのマウスに、リン酸塩緩衝液(PBS)またはγ-
カルボキシ連結エチレンジアミン・ブリッジを介して葉酸にコンジュゲートして
いる特定量のFITCのいずれかを腹腔内に注射した。注射した葉酸塩-FIT
Cの濃度は、0(対照PBS)、4.5、45、450、4500nmモル/k
gである。8匹に各濃度の葉酸塩-FITCを投与し、合計で40匹に注射した
。免疫系を刺激するために、5000IUの組換えヒトIL-2を5日間(8か
ら12日目)すべてのマウスに注射した。この免疫治療の効果を、葉酸塩-FI
TC処置マウスを対照マウスと比べて時間関数での生存を調べることで評価した
。
であって、対照マウスの生存の中央値が腫瘍埋め込み後23日であるのに対し、
コンジュゲートの用量を増加すると葉酸塩-FITC処置マウスの生存が長くな
った。少量45nモル/kgの葉酸塩-FITCがマウスの長期間生存を促進す
るが、より高い量が比例的に大きい効果を有する。葉酸塩-FITCは腫瘍に集
中するが、いくぶんの葉酸塩-FITCが腎組織に存在した(しかし、他の正常
組織では匹敵するようなレベルでない)。腎および正常臓器における毒性は、資
格ある獣医病理学者による剖検で認めなかった。
瘍組織の影像 マウスに24JK-FBP腫瘍細胞を注射した以外は、実施例1と同様の方法
である。葉酸塩-FITCを注射した後すぐにマウスを殺し、組織を薄切片にし
、腫瘍を含む特定の組織、腎、肝、筋肉の組織について葉酸塩-FITCの所在
を、共焦点蛍光顕微鏡を用いるFITC免疫蛍光で調べた。図2は、種々の組織
切片を比較した顕微鏡写真を対照の蛍光顕微鏡写真とともに示す。葉酸塩-FI
TCは、腫瘍組織および葉酸受容体が非常に豊富である腎近位管細胞に特に局在
していた。
リン標識ヤギ抗マウスIgGによる腫瘍組織の影像 M109細胞を用いた以外は、実施例2と同様の方法である。FITC蛍光(
緑の影像)、フィコエリトリン(PE)蛍光(赤の影像)により組織を調べた。
PE蛍光のために、蛍光標識をヤギ抗マウスIgGに結合せしめ、内因性マウス
抗FITC抗体の、腫瘍細胞に蓄積する葉酸塩-FITCコンジュゲートとの結
合を調べた。葉酸塩-FITCで処理および未処理の腫瘍組織を比較し、両タイ
プのサンプルを、実施例2に記載ように位相差顕微鏡で調べた。FITC蛍光に
よると、腫瘍細胞への葉酸塩-FITCの局在がある(図3)。PE蛍光によると
、内因性マウス抗FITC抗体が腫瘍細胞に局在の葉酸塩-FITCコンジュゲ
ートに結合する。別の試験(示さず)によると、腎を含む正常細胞へのIgGな
どの結合はない。腎組織に局在の葉酸塩-FITCへの抗体の結合がないことは
、葉酸塩受容体が腎近位管細胞の先端膜にあると、抗体が腎領域に接近しないこ
とから来る。位相差影像(変位像)は、処置および未処置の腫瘍組織の形態を示
し、処置サンプルにおいて細胞死がある。
る効果 FITCでの免疫付与の前に1x106M109細胞を各マウスの肩に皮下注
射(0日目)した以外は、実施例1と同様の方法である。腫瘍細胞埋め込み後の
葉酸塩-FITCによる免疫付与には、48時間間隔で6回(7、9、11、1
3、15、17日目)、1500nモル/kgの葉酸塩-FITCを腹腔内投与
した。次いで肩の固形腫瘍を測定し、腫瘍の大きさの増加%を決めた。図4に表
す腫瘍成長曲線によると、葉酸塩-FITCとIL-2との併用で処置されたマウ
スにおいて、固形腫瘍の成長が有意に阻止された。
5日間2.5x104U/日注射)、IL-12(5日間0.5μg/日注射)ま
たはTNF-α(8、10、12日目に3回、0.5μg/日注射)のいずれかと
ともに、腫瘍細胞埋め込み後の4および7日目での1500nモル/kgの葉酸
塩-FITCまたはアミノフルオレセインとの投与に続き、マウスに与えた。他
は実施例1の方法と同様である。さらに、長期間生存データを得るのに要する時
間を短くするために、腫瘍細胞を肝の近くに腹腔内埋め込みをした。従って、腫
瘍保持マウスの生存期間は、実施例1の場合に比して一般的に短い。図5に示す
結果によると、マウスの長期間生存を促進するのに、IL-2単独は、IL-2と
IL-12またはIL-2とTNF-αの併用処置に比して、より効果的である。
一方、IL-2とIFN-αの併用処置は、マウスの長期間生存を促進するのに、
IL-2単独よりも効果的である。対照としてアミノフルオレセインを種々のサ
イトカインの組合せとともに注射した。この化合物は葉酸塩と結合しないので、
腫瘍細胞に対する抗フルオレセイン抗体を再標的としないからである。
日目)、1500nモル/kgの葉酸塩-FITCを腹腔内投与した以外は、実
施例1と同様の方法である。結果を示す図6によると、葉酸塩-FITCの複数
回注射が葉酸塩-FITCとIL-2で処置したマウスの長期間生存を、腫瘍細胞
埋め込み後4および7日目に与えた葉酸塩-FITCの2注射に比して改善した
。
またはIL-2の単独をマウスに注射した以外は、実施例1と同様の方法である
。さらに、腫瘍細胞を実施例5に記載のように腹腔内に埋め込んだ。この実験に
よって(参照、図7)、葉酸塩-FITCとIL-2が腫瘍保持マウスの長期間生
存を促進するのに相乗的に作用するかどうかを調べた。対照群(n=8)および
IL−2、葉酸塩-FITC、葉酸塩-FITC+IL-2での処置群についての
生存時間の中間値は、それぞれ18、19、22、42日であった。図7に示す
結果によると、腫瘍保持マウスの長期間生存を促進する葉酸塩-FITCとIL
−2の能力は強く相乗的であり、低量のIL−2単独は葉酸塩-FITCを欠く
とマウスの生存に負の作用であり、葉酸塩-FITCは小さい作用に過ぎなかっ
た。
におけるNK細胞の関与 ポリクローナルウサギ抗マウスNK細胞抗体(anti-asialo GM1; Wako Pure C
hemical Industries, Ltd., Richmond, Va.)で、葉酸塩-FITCおよびIL-2
と組み合せて、1群のマウスを処置した以外は、実施例7に記載の方法と同様に
行った。NK細胞を除去するために、腫瘍埋め込み後1、4、9、14日目に0
.2mlの1:10稀釈の抗体保存液を各マウスに注射した。対照群(n=8)
および葉酸塩-FITC+IL-2または葉酸塩-FITC+IL-2+α-NKA
bでの処置群についての生存時間の中間値は、それぞれ18、42、18.5日
であった。図8に示す結果によると、NK細胞は、葉酸塩-FITCとIL-2と
の併用処置による腫瘍保持マウスの長期間生存についての相乗的上昇を仲介する
。
7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩-
FITC(1500nモル/kg)、IL-2(250,000IU/回)、IF
N-α(25,000U/回)を共注射した。加えて、最初の腫瘍細胞の埋め込み
後65日目に5x105M109細胞を、最初の腫瘍細胞の埋め込み後96日目
に5x106M109細胞を、最初の腫瘍細胞の埋め込み後127日目に5x1
05Line1細胞(Balb/c 自発的肺腫瘍)をマウスに注射した。
の中間値は18.5日であった。5x106M109細胞を注射した対照マウス
の生存期間の中間値は18日であった。5x105Line1細胞を注射した対
照マウスの生存期間の中間値は23.5日であった。5x105M109細胞を
注射し、IL-2およびIFN-αと併用の葉酸塩-FITCで処理し、62日目
に5x105M109細胞を注射し、96日目に5x106M109細胞を注射
し、127目に5x105Line1細胞を注射したマウスの生存期間の中間値
は、192日以上であった。
で処置されたマウスにおいて長い持続的な細胞型特異的細胞性免疫が発達してい
る。この長い持続的免疫は、M109細胞を埋め込み、葉酸塩標的免疫治療を与
えたマウスにおいて、その後のM109細胞注射によって病気が再発するのを防
止する。Line1細胞の最終注射後のマウスの生存期間は、M109細胞にお
けるよりも低いレベルでのLine1細胞おける葉酸塩受容体の存在によるので
あろう。M109細胞とLine1細胞に共通する腫瘍抗原の存在で、Line
1細胞と密接な関係をもち得るM109特異的細胞性免疫応答が生じる。
存に対するIL-2投与の効果 腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7
、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩-F
ITC(1500nモル/kg)およびIL-2を5x103IU(1x)、0.
5x105IU(10x)、2.5x105IU(50x)、5x105IU(
100x)で共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。加え
て、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免
疫付与した。図10に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩-FITC
で処置したマウスの生存期間の中央値が、5x103IU以上にIL-2を増や
すと、増加した。一方、対照マウス(M109細胞を注射し、PBSで処置した
マウス)とIL-2単独で処置したマウスとの間には、生存期間の中央値に有意
な差異を認めなかった。
たマウスの生存のIFN-αによる増大 腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7
、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩-F
ITC(1500nモル/kg)とIL-2(5000IU/回)、または葉酸
塩-FITC(1500nモル/kg)とIL-2(5000IU/回)とIFN
-α(25,000U/回)を共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同
様である。追加群のマウスに葉酸塩-FITCとIL-2とIFN-αを共注射し
たが、PBS-FITCで予め免疫付与しなかった。図11に示すように、PB
S処置の対照マウスの生存期間の中間値は18.5日であり、葉酸塩-FITCと
IL-2を共注射したマウスの生存期間の中間値は20.5日であり、葉酸塩-F
ITCとIL-2とIFN-αを共注射したマウスの生存期間の中間値は60日よ
り大きく、葉酸塩-FITCとIL-2とIFN-αを共注射し、予め免疫付与し
なかったマウスの生存期間の中間値は24.3日であった。葉酸塩-FITCとI
L-2を共注射したマウスの生存期間の中間値は、対照マウスの場合と有意の差
異がなかった。なぜなら、マウスに5000IUのIL-2を注射し、そして実
施例10に記載のように、5000IU以上のIL-2用量を、7、8、9、1
1、14日に葉酸塩-FITCで処置したマウス生存期間の中間値の増加に必要
とするからである。図11に示す結果によると、IFN-αは、腫瘍細胞を埋め
込んだマウスの葉酸塩-FITCとIL-2による処置の結果として起きる生存期
間の中間値の増加をさらに高めた。
、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩-F
ITC(1500nモル/kg)とIL-2(5000IU/回)とIFN-α(
25,000U/回)を共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様で
ある。追加群のマウスにアミノフルオレセイン(1500nモル/kg)とIL
-2とIFN-αまたは葉酸塩-FITCとIL-2とIFN-αと抗CD8+T細
胞抗体(腹水の形態で、2、3、7、11、15日目)を共注射した。図12に
示すように、抗CD8+T細胞抗体は、葉酸塩-FITCとIL-2とIFN-α
で処置したマウスの生存期間中間値の増加を阻止した。CD8+T細胞が葉酸塩
標的の免疫治療による細胞性免疫応答の活性化において、役割を演じていること
がわかる。対照としてアミノフルオレセインをIL-2、IFN-αサイトカイン
の組合せととも注射した。この化合物は葉酸塩と結合しないので、腫瘍細胞に対
する抗フルオレセイン抗体を再標的としないからである。図12に示すように、
IL-2とIFN-αとアミノフルオレセインは、M109細胞を埋め込んだマウ
スの生存期間の中間値の増加について葉酸塩-FITCとIL-2とIFN-αよ
りも効果が低い。
CSFの増加効果 腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方
法と同様である。加えて、図13に示すように、マウスにIL-2(5000I
U/回)、IFN-α(25,000U/回)、GM-CSF(3000U/回)
を含む複数のサイトカインを注射した。サイトカインは、1500nモル/kg
の葉酸塩-FITCをM109細胞埋め込み後4および7日目に注射した後、続
けて5日間8〜12日目に共注射した。図13に示す結果によると、PBSで処
置したマウスの生存期間の中間値は19日であり、IL-2とIFN-αとGM-
CSF(葉酸塩-FITCなし)を注射したマウスの生存期間の中間値は22日
であり、葉酸塩-FITCとIL-2とIFN-αを注射したマウスの生存期間の
中間値は38日であり、葉酸塩-FITCとIL-2とIFN-αとGM-CSFを
注射したマウスの生存期間の中間値は57.5日より大きかった。結果によると
、GM-CSFは、IL-2とIFN-αで処置したマウスにおいて葉酸塩標的の
腫瘍細胞を殺すのをさらに増加する。PBSとIL-2とIFN-αとGM-CS
Fを注射したマウスの生存期間の中間値は、対照マウスと有意な差異がなく、葉
酸塩-FITCによる腫瘍特異的免疫応答の標的化の重要性を示している。
存に対するIFN-α投与の効果 腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方
法と同様である。マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩-FITC(1
500nモル/kg)とIFN-αを1.5x105IU/回(6x)、7.5x
104IU/回(3x)、2.5x104IU/回(1x)、7.5x103IU
/回(0.3x)で共注射した。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標
識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免疫付与した。マウスに葉酸塩-FITCと
IFN-αを、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に注射した。図
14に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩-FITCで処置したマウ
スの生存期間の中央値が、0.8x104IU以上にIFN-αを増やすと、増加
した。
法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスに
PBS(対照)を注射するか、ジニトロフェニル(DNP)(1500nモル/
kg)とIL-2(5000IU/回/日)とIFN-α(2.5x104IU/
日)または葉酸塩-ジニトロフェニル(DNP)(1500nモル/kg)とI
L-2(5000IU/回/日)とIFN-α(2.5x104IU/日)を共注
射した。加えて、DNP標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウス
に免疫付与した。図15に示すように、葉酸塩-DNPとIL-2とIFN-αで
処置したマウスの生存期間の中央値が、対照マウス(PBMで処置)およびDN
PとIL-2とIFN-αで処置したマウスに比べて増加した。すなわち、DNP
は葉酸塩標的の免疫治療についての効果的な免疫原でもある。
法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスに
PBS(対照)、IFN-α単独(7.5x104IU/日)、葉酸塩-FITC
単独(1500nモル/kg)を注射するか、葉酸塩-FITC(1500nモ
ル/kg)とIFN-α(7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、FI
TC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)で
マウス(5匹/群)に免疫付与した。図16に示すように、PBS(対照)、I
FN-α、葉酸塩-FITC、葉酸塩-FITCとIFN-αで処置したマウスの生
存期間の中央値が、それぞれ17、17、23、33であった。この結果からし
て、IFN-αは、IL-2と同様に、葉酸塩-FITCと相乗的に作用し、腫瘍
保持マウスの長期間生存を促進する。
トカインの効果 腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方
法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスに
PBS(対照)を注射するか、PBSとIL-2(2.5x104IU/日)とI
FN-α(7.5x104IU/日)または葉酸塩-ジニトロフェニル(DNP)
(1500nモル/kg)とIL-2(2.5x104IU/日)とIFN-α(
7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、DNP標識鍵穴リンピット・
ヘモシアニン(KLH)でマウスに免疫付与した。図17に示すように、葉酸塩
-DNPとIL-2とIFN-αで処置したマウスの生存期間の中央値が、対照マ
ウス(PBSで処置)およびPBSとIL-2とIFN-αで処置したマウスに比
して増加した。葉酸塩-DNPとIL-2とIFN-α(IL-2およびIFN-α
の濃度は、それぞれ2.5x104IU/日および7.5x104IU/日)で処
置したマウスは完全に緩解した。
セインイソシアネート・コンジュゲートの効果を示す。
る正常組織と腫瘍組織の影像を示す。
はフィコエリトリン標識ヤギ抗マウスIgGによる腫瘍組織の影像を示す。
腫瘍成長に対する効果を示す。
注射の効果を示す。
2との相乗効果を示す。
2との相乗効果におけるNK細胞の関与を示す。
置したマウスの生存に対するIL-2投与の効果を示す。
びIL-2で処置したマウスの生存のIFN-αによる増大を示す。
す。
療に対するGM-CSFの増加効果を示す。
置したマウスの生存に対するIFN-α投与の効果を示す。
ルの効果を示す。
FN-αの相乗効果を示す。
と高濃度でのサイトカインの効果を示す。
Claims (45)
- 【請求項1】 病原性細胞集団(該細胞集団のメンバーはリガンドについて
の接近可能な結合部位を有する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因
性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主に下記のもの: リガンドと免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体
により認識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞によ
り直接的に認識されることが知られている)との複合体を含むリガンド免疫原コ
ンジュゲート組成物; 治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、
抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しない
で内因性免疫応答を促進し得る化合物)を含む少なくとも1つの追加の組成物、
を投与する工程を含む方法。 - 【請求項2】 病原性細胞集団が癌細胞集団である、請求項1の方法。
- 【請求項3】 癌細胞集団が腫瘍原性である、請求項2の方法。
- 【請求項4】 病原性細胞集団が外因性病原体および外因性病原体を保持す
る内因性細胞集団である、請求項1の方法。 - 【請求項5】 外因性病原体が、細菌、真菌、ウイルス、マイコプラズマ、
寄生虫よりなる群から選ばれる、請求項4の方法。 - 【請求項6】 リガンドが、細胞膜受容体に特異的に結合し得るビタミンで
ある、請求項1の方法。 - 【請求項7】 リガンドが、葉酸または他の葉酸塩の受容体結合リガンドよ
りなる群から選ばれる、請求項6の方法。 - 【請求項8】 リガンドが、共有結合、イオン結合または水素結合を含む結
合を介して免疫原に化学的に複合している、請求項1の方法。 - 【請求項9】 リガンドが、リガンドのグルタミルγ-カルボキシ基のみを
介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項
8の方法。 - 【請求項10】 リガンドが、リガンドのグルタミルα-カルボキシ基のみ
を介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求
項8の方法。 - 【請求項11】 免疫原とリガンドとの共有結合が、免疫原との直接的共有
結合によるか、または2価リンカーを介する共有結合よるものである、請求項9
または10の方法。 - 【請求項12】 リガンドが、受容体に結合し得る小さい有機分子であり、
該受容体が、該病原性細胞集団の表面で独自的に発現されるか、優先的に発現さ
れるか、過剰に発現される、請求項1の方法。 - 【請求項13】 小さい有機分子が抗微生物薬である、請求項12の方法。
- 【請求項14】 リガンドがβ-ラクタム抗生物質である、請求項1の方法
。 - 【請求項15】 リガンド結合部位が、転移性癌細胞上で独自的に発現され
るか、優先的に発現されるか、過剰に発現される抗原である、請求項1の方法。 - 【請求項16】 リガンド結合部位が、EphA2である、請求項15の方
法。 - 【請求項17】 免疫原が、20,000ダルトン以下の分子量を有する有
機分子である、請求項1の方法。 - 【請求項18】 有機分子がフルオレセインまたはジニトロフェニルである
、請求項17の方法。 - 【請求項19】 免疫原がα-ガラクトシル基である、請求項1の方法。
- 【請求項20】 抗体が該宿主に外因性であり、該コンジュゲート組成物と
共投与される、請求項1の方法。 - 【請求項21】 治療因子がサイトカインを含む、請求項1の方法。
- 【請求項22】 治療因子がIL-2、IL-12、IL-15またはこれら
の組合せを含む、請求項21の方法。 - 【請求項23】 治療因子がIL-2、IL-12、IL-15またはこれら
の組合せを、IFN-αまたはIFN-γと組み合せて含む、請求項21の方法。 - 【請求項24】 治療因子がIL-2、IL-12、IL-15またはこれら
の組合せを、IFN-α、IFN-γまたはこれらの組合せおよびGM-CSFと
組み合せて含む、請求項21の方法。 - 【請求項25】 治療因子が少なくとも1つのNK細胞またはT細胞の促進
物質を含む、請求項21の方法。 - 【請求項26】 リガンド免疫原コンジュゲート組成物が複数回注射で投与
される、請求項1の方法。 - 【請求項27】 宿主動物が免疫原に自然に予め曝露されており、宿主動物
が免疫原に対する内因性抗体の存在により証明されるような該免疫原に対する既
存の免疫性を有する、請求項1の方法。 - 【請求項28】 宿主動物が免疫原に、宿主動物の該免疫原に対する免疫応
答を起動するような非天然のプロセスにより予め曝露されている、請求項1の方
法。 - 【請求項29】 免疫応答を起動するような非天然のプロセスが、ワクチン
接種である、請求項28の方法。 - 【請求項30】 免疫応答を起動するような非天然のプロセスが、活性免疫
付与である、請求項28の方法。 - 【請求項31】 内因性免疫応答が液性免疫応答を含む、請求項1の方法。
- 【請求項32】 液性応答が獲得性免疫応答である、請求項31の方法。
- 【請求項33】 液性応答が先天性免疫応答である、請求項31の方法。
- 【請求項34】 獲得性免疫応答が、宿主動物にワクチン組成物を投与する
ことにより誘導される、請求項32の方法。 - 【請求項35】 内因性免疫応答が細胞仲介免疫応答を含む、請求項1の方
法。 - 【請求項36】 内因性免疫応答が液性および細胞仲介の免疫応答を含む、
請求項1の方法。 - 【請求項37】 病原性細胞集団(該細胞集団はリガンドについて結合部位
を発現する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介によ
る特異的消失を高める方法であって、下記の工程: 宿主にリガンドと免疫原との複合体を含む組成物を投与すること; 宿主に免疫原に対する抗体を投与すること; 該宿主に、少なくとも1つの追加の治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫
瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、リガンド
免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物)を投
与すること、 を含む方法。 - 【請求項38】 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体を独自的に発現
するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物における該
細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主
に下記のもの: 免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識
されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に
認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物; グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有
結合はグルタミル基のγ-カルボキシ基のみを介する)、 を投与する工程を含む方法。 - 【請求項39】 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体の結合部位を独
自的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物
における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であっ
て、該宿主に下記のもの: 免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識
されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に
認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物; グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有
結合はグルタミル基のα-カルボキシ基のみを介する)、 を投与する工程を含む方法。 - 【請求項40】 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体の結合部位を独
自的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物
における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であっ
て、該宿主に下記のもの: 免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識
されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に
認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物; グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有
結合はグルタミル基のγ-カルボキシ基のみを介する); 治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、
抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しない
で内因性免疫応答を促進し得る化合物)を含む少なくとも1つの追加の組成物、 を投与する工程を含む方法。 - 【請求項41】 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体を独自的に発現
するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物における該
細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主
に下記のもの: 免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識
されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に
認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物; グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有
結合はグルタミル基のα-カルボキシ基のみを介する); 治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、
抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しない
で内因性免疫応答を促進し得る化合物)を含む少なくとも1つの追加の組成物、 を投与する工程を含む方法。 - 【請求項42】 治療的に有効量のリガンド免疫原コンジュゲート(コンジ
ュゲートは、獲得性または先天性免疫応答、共投与の抗体により、または宿主中
の免疫細胞により直接的に、病原性細胞集団の特異的消失のために、宿主動物に
おける該細胞集団に特異的に結合し得る)、治療因子(治療因子は、殺細胞物質
、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、リガ
ンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よ
りなる群から選ばれる)およびこれらの薬学的に許容される担体を含む医薬組成
物。 - 【請求項43】 非経口的持続放出用量形態における、請求項42の医薬組
成物。 - 【請求項44】 治療因子が免疫促進物質である、請求項42の医薬組成物
。 - 【請求項45】 免疫促進物質が、IL-2、IL-12、IL-15、IF
N-α、IFN-γ、GM-CSFよりなる群から選ばれる化合物またはこれらの
組合せを含む、請求項44の医薬組成物。
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