JP2003528924A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2003528924A5 JP2003528924A5 JP2001572124A JP2001572124A JP2003528924A5 JP 2003528924 A5 JP2003528924 A5 JP 2003528924A5 JP 2001572124 A JP2001572124 A JP 2001572124A JP 2001572124 A JP2001572124 A JP 2001572124A JP 2003528924 A5 JP2003528924 A5 JP 2003528924A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- folate
- fitc
- immunogen
- pharmaceutical composition
- mice
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1(CC(*C(C2*=C(C*(c(cc3)ccc3C(*(C(*)CCC(*(CC*(C(*(c(cc3NC)ccc3C(c(ccc(*)c3)c3O3)=C(C=C4)C3=CC4=O)=C)N)=*)=C)O)=C)=*)=C)C=*C22)=O)*2=C)CC1 Chemical compound CC1(CC(*C(C2*=C(C*(c(cc3)ccc3C(*(C(*)CCC(*(CC*(C(*(c(cc3NC)ccc3C(c(ccc(*)c3)c3O3)=C(C=C4)C3=CC4=O)=C)N)=*)=C)O)=C)=*)=C)C=*C22)=O)*2=C)CC1 0.000 description 1
Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 病原性細胞集団(ここで、該細胞集団のメンバーはリガンドに対して接近可能な結合部位を有する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に、下記のリガンド免疫原コンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
リガンドと免疫原との複合体を含むリガンド免疫原コンジュゲート(ここで、該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識され、そして、宿主において免疫細胞により直接的に認識される)、または、治療因子(ここで、該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項2】 病原性細胞集団が癌細胞集団である、請求項1の医薬組成物。
【請求項3】 癌細胞集団が腫瘍原性である、請求項2の医薬組成物。
【請求項4】 病原性細胞集団が外因性病原体または外因性病原体を保持する内因性細胞集団である、請求項1の医薬組成物。
【請求項5】 外因性病原体が、細菌、真菌、ウイルス、マイコプラズマ、および寄生虫よりなる群から選ばれる、請求項4の医薬組成物。
【請求項6】 リガンドが、細胞膜受容体に特異的に結合し得るビタミンである、請求項1の医薬組成物。
【請求項7】 リガンドが、葉酸および他の葉酸塩の受容体結合リガンドよりなる群から選ばれる、請求項6の医薬組成物。
【請求項8】 リガンドが、共有結合、イオン結合または水素結合を含む結合を介して免疫原に化学的に複合体化されている、請求項1の医薬組成物。
【請求項9】 リガンドが、リガンドのグルタミルγ−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項8の医薬組成物。
【請求項10】 リガンドが、リガンドのグルタミルα−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項8の医薬組成物。
【請求項11】 免疫原とリガンドとの共有結合が、免疫原との直接的共有結合によるか、または2価リンカーを介する共有結合によるものである、請求項9または10の医薬組成物。
【請求項12】 リガンドが、受容体に結合し得る小さい有機分子であり、該受容体が、該病原性細胞集団の表面で、優先的に発現されるか、独特に発現されるか、または過剰に発現される、請求項1の医薬組成物。
【請求項13】 小さい有機分子が抗菌薬である、請求項12の医薬組成物。
【請求項14】 リガンドがβ−ラクタム抗生物質である、請求項1の医薬組成物。
【請求項15】 リガンド結合部位が、転移性癌細胞上で、優先的に発現されるか、独特に発現されるか、または過剰に発現される抗原である、請求項1の医薬組成物。
【請求項16】 リガンド結合部位が、EphA2である、請求項15の医薬組成物。
【請求項17】 免疫原が、20,000ダルトン未満の分子量を有する有機分子である、請求項1の医薬組成物。
【請求項18】 有機分子がフルオレセインまたはジニトロフェニルである、請求項17の医薬組成物。
【請求項19】 免疫原がα−ガラクトシル基である、請求項1の医薬組成物。
【請求項20】 抗体が該宿主に外因性であり、該コンジュゲート組成物と共投与される、請求項1の医薬組成物。
【請求項21】 治療因子がサイトカインを含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項22】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項23】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−αまたはIFN−γと組み合せて含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項24】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−α、IFN−γまたはこれらの組合せおよびGM−CSFと組み合せて含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項25】 治療因子が少なくとも1つのNK細胞またはT細胞の刺激物質を含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項26】 リガンド免疫原コンジュゲート組成物が複数回注射で投与される、請求項1の医薬組成物。
【請求項27】 宿主動物が免疫原に自然に予め曝露されており、宿主動物が免疫原に対する内因性抗体の存在により証明される、該免疫原に対する既存の免疫性を有する、請求項1の医薬組成物。
【請求項28】 宿主動物が免疫原に、宿主動物の該免疫原に対する免疫応答を起動する非天然のプロセスにより予め曝露されている、請求項1の医薬組成物。
【請求項29】 動物の免疫応答を起動する非天然のプロセスが、ワクチン接種である、請求項28の医薬組成物。
【請求項30】 免疫応答を起動する非天然のプロセスが、活性免疫付与である、請求項28の医薬組成物。
【請求項31】 内因性免疫応答が液性免疫応答を含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項32】 液性応答が獲得性免疫応答である、請求項31の医薬組成物。
【請求項33】 液性応答が先天性免疫応答である、請求項31の医薬組成物。
【請求項34】 獲得性免疫応答が、宿主動物にワクチン組成物を投与することにより誘導される、請求項32の医薬組成物。
【請求項35】 内因性免疫応答が細胞仲介免疫応答を含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項36】 内因性免疫応答が液性および細胞仲介の免疫応答を含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項37】 宿主動物における病原性細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、下記の複合体、下記の抗体および下記の少なくとも1つの追加の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
該細胞集団を保持する宿主動物における病原性細胞集団により発現される結合部位に対するリガンドと免疫原の複合体;および、
免疫原に対する抗体;および、
少なくとも1つの追加の治療因子(ここで、該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原複合体に結合しない内因性免疫応答の促進剤からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項38】 葉酸受容体を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートを投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、免疫原との共有結合はグルタミル基のγ−カルボキシ基のみを介する)、を含む医薬組成物。
【請求項39】 葉酸受容体の結合部位を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートを投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、免疫原との共有結合はグルタミル基のα−カルボキシ基のみを介する)、を含む医薬組成物。
【請求項40】 葉酸受容体の結合部位を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、共有結合はグルタミル基のγ−カルボキシ基のみを介する);および、
少なくとも1つの追加の治療因子(該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項41】 葉酸受容体を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、共有結合はグルタミル基のα−カルボキシ基のみを介する);および、
少なくとも1つの追加の治療因子(該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項42】 治療的に有効量のリガンド免疫原コンジュゲート(コンジュゲートは、獲得性または先天性免疫応答、共投与の抗体により、または宿主中の免疫細胞により直接的に、病原性細胞集団の特異的消失のために、宿主動物における該細胞集団に特異的に結合し得る)、治療因子(治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から選ばれる)およびこれらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項43】 非経口的持続放出用量形態である、請求項42の医薬組成物。
【請求項44】 治療因子が免疫促進物質である、請求項42の医薬組成物。
【請求項45】 免疫促進物質が、IL−2、IL−12、IL−15、IFN−α、IFN−γ、およびGM−CSFよりなる群から選ばれる化合物またはこれらの組合せを含む、請求項44の医薬組成物。
【請求項46】 内因性免疫応答または共投与の抗体による特異的消失のために、宿主動物において病原性細胞集団を標識することに有効な量のリガンド免疫原コンジュゲート(ここで、リガンドはビタミンであり、免疫原はハプテンである)およびこれらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項47】 ビタミンが葉酸である、請求項46の医薬組成物。
【請求項48】 ハプテンが、フルオレセインまたはジニトロフェニルである、請求項46または請求項47の医薬組成物。
【請求項49】 リガンド免疫原コンジュゲートが、ガンマカルボキシル結合エチレンジアミン架橋を介して葉酸と結合したフルオレセインイソチオシアネート(葉酸−FITC(folate−FITC))である、請求項48の医薬組成物。
【請求項50】 内因性免疫応答または共投与の抗体による特異的消失のために、宿主動物において病原性細胞集団を標識することに用いられる、葉酸−FITCを含む医薬組成物。
【請求項51】 病原性細胞集団(ここで、該細胞集団のメンバーはリガンドに対して接近可能な結合部位を有する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に、下記のリガンド免疫原コンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬を製造するための、
リガンドと免疫原との複合体を含むリガンド免疫原コンジュゲート(ここで、該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主において免疫細胞により直接的に認識される)、および、
リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物、の使用。
【請求項52】 病原性細胞集団が癌細胞集団である、請求項51の使用。
【請求項53】 リガンドが、葉酸および他の葉酸塩の受容体結合リガンドよりなる群から選ばれる、請求項51の使用。
【請求項54】 リガンドが、リガンドのグルタミルγ−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項53の使用。
【請求項55】 リガンドが、リガンドのグルタミルα−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項53の使用。
【請求項56】 免疫原が、20,000ダルトン未満の分子量を有する有機分子である、請求項51の使用。
【請求項57】 有機分子がフルオレセインまたはジニトロフェニルである、請求項56の使用。
【請求項58】 免疫原がα−ガラクトシル基である、請求項51の使用。
【請求項59】 化合物がサイトカインを含む、請求項51の使用。
【請求項60】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを含む、請求項59の使用。
【請求項61】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−αまたはIFN−γと組み合せて含む、請求項59の使用。
【請求項62】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−α、IFN−γまたはこれらの組合せおよびGM−CSFと組み合せて含む、請求項59の使用。
【請求項63】 宿主動物が免疫原に自然に予め曝露されており、宿主動物が免疫原に対する内因性抗体の存在により証明される、該免疫原に対する既存の免疫性を有する、請求項51の使用。
【請求項64】 宿主動物が免疫原に、宿主動物の該免疫原に対する免疫応答を起動する非天然のプロセスにより予め曝露されている、請求項51の使用。
【請求項65】 リガンド免疫原コンジュゲートが、以下の式:
【化1】
およびその医薬的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物を有する、請求項49の医薬組成物。
【請求項66】 以下の式:
【化2】
の化合物、およびその医薬的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項67】 内因性免疫応答または共投与の抗体による特異的消失のために、宿主動物において病原性細胞集団を標識することに用いられる医薬を製造するための、以下の式:
【化3】
の化合物の使用。
【請求項1】 病原性細胞集団(ここで、該細胞集団のメンバーはリガンドに対して接近可能な結合部位を有する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に、下記のリガンド免疫原コンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
リガンドと免疫原との複合体を含むリガンド免疫原コンジュゲート(ここで、該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識され、そして、宿主において免疫細胞により直接的に認識される)、または、治療因子(ここで、該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項2】 病原性細胞集団が癌細胞集団である、請求項1の医薬組成物。
【請求項3】 癌細胞集団が腫瘍原性である、請求項2の医薬組成物。
【請求項4】 病原性細胞集団が外因性病原体または外因性病原体を保持する内因性細胞集団である、請求項1の医薬組成物。
【請求項5】 外因性病原体が、細菌、真菌、ウイルス、マイコプラズマ、および寄生虫よりなる群から選ばれる、請求項4の医薬組成物。
【請求項6】 リガンドが、細胞膜受容体に特異的に結合し得るビタミンである、請求項1の医薬組成物。
【請求項7】 リガンドが、葉酸および他の葉酸塩の受容体結合リガンドよりなる群から選ばれる、請求項6の医薬組成物。
【請求項8】 リガンドが、共有結合、イオン結合または水素結合を含む結合を介して免疫原に化学的に複合体化されている、請求項1の医薬組成物。
【請求項9】 リガンドが、リガンドのグルタミルγ−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項8の医薬組成物。
【請求項10】 リガンドが、リガンドのグルタミルα−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項8の医薬組成物。
【請求項11】 免疫原とリガンドとの共有結合が、免疫原との直接的共有結合によるか、または2価リンカーを介する共有結合によるものである、請求項9または10の医薬組成物。
【請求項12】 リガンドが、受容体に結合し得る小さい有機分子であり、該受容体が、該病原性細胞集団の表面で、優先的に発現されるか、独特に発現されるか、または過剰に発現される、請求項1の医薬組成物。
【請求項13】 小さい有機分子が抗菌薬である、請求項12の医薬組成物。
【請求項14】 リガンドがβ−ラクタム抗生物質である、請求項1の医薬組成物。
【請求項15】 リガンド結合部位が、転移性癌細胞上で、優先的に発現されるか、独特に発現されるか、または過剰に発現される抗原である、請求項1の医薬組成物。
【請求項16】 リガンド結合部位が、EphA2である、請求項15の医薬組成物。
【請求項17】 免疫原が、20,000ダルトン未満の分子量を有する有機分子である、請求項1の医薬組成物。
【請求項18】 有機分子がフルオレセインまたはジニトロフェニルである、請求項17の医薬組成物。
【請求項19】 免疫原がα−ガラクトシル基である、請求項1の医薬組成物。
【請求項20】 抗体が該宿主に外因性であり、該コンジュゲート組成物と共投与される、請求項1の医薬組成物。
【請求項21】 治療因子がサイトカインを含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項22】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項23】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−αまたはIFN−γと組み合せて含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項24】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−α、IFN−γまたはこれらの組合せおよびGM−CSFと組み合せて含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項25】 治療因子が少なくとも1つのNK細胞またはT細胞の刺激物質を含む、請求項21の医薬組成物。
【請求項26】 リガンド免疫原コンジュゲート組成物が複数回注射で投与される、請求項1の医薬組成物。
【請求項27】 宿主動物が免疫原に自然に予め曝露されており、宿主動物が免疫原に対する内因性抗体の存在により証明される、該免疫原に対する既存の免疫性を有する、請求項1の医薬組成物。
【請求項28】 宿主動物が免疫原に、宿主動物の該免疫原に対する免疫応答を起動する非天然のプロセスにより予め曝露されている、請求項1の医薬組成物。
【請求項29】 動物の免疫応答を起動する非天然のプロセスが、ワクチン接種である、請求項28の医薬組成物。
【請求項30】 免疫応答を起動する非天然のプロセスが、活性免疫付与である、請求項28の医薬組成物。
【請求項31】 内因性免疫応答が液性免疫応答を含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項32】 液性応答が獲得性免疫応答である、請求項31の医薬組成物。
【請求項33】 液性応答が先天性免疫応答である、請求項31の医薬組成物。
【請求項34】 獲得性免疫応答が、宿主動物にワクチン組成物を投与することにより誘導される、請求項32の医薬組成物。
【請求項35】 内因性免疫応答が細胞仲介免疫応答を含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項36】 内因性免疫応答が液性および細胞仲介の免疫応答を含む、請求項1の医薬組成物。
【請求項37】 宿主動物における病原性細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、下記の複合体、下記の抗体および下記の少なくとも1つの追加の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
該細胞集団を保持する宿主動物における病原性細胞集団により発現される結合部位に対するリガンドと免疫原の複合体;および、
免疫原に対する抗体;および、
少なくとも1つの追加の治療因子(ここで、該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原複合体に結合しない内因性免疫応答の促進剤からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項38】 葉酸受容体を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートを投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、免疫原との共有結合はグルタミル基のγ−カルボキシ基のみを介する)、を含む医薬組成物。
【請求項39】 葉酸受容体の結合部位を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートを投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、免疫原との共有結合はグルタミル基のα−カルボキシ基のみを介する)、を含む医薬組成物。
【請求項40】 葉酸受容体の結合部位を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、共有結合はグルタミル基のγ−カルボキシ基のみを介する);および、
少なくとも1つの追加の治療因子(該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項41】 葉酸受容体を優先的に発現するか、独特に発現するか、または過剰に発現する病原性細胞集団を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に下記のコンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬組成物であって、
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識される)、および、葉酸またはグルタミル基を有する葉酸同族体を含むリガンドの共有結合コンジュゲート(ここで、共有結合はグルタミル基のα−カルボキシ基のみを介する);および、
少なくとも1つの追加の治療因子(該因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物からなる群から選択される)、を含む医薬組成物。
【請求項42】 治療的に有効量のリガンド免疫原コンジュゲート(コンジュゲートは、獲得性または先天性免疫応答、共投与の抗体により、または宿主中の免疫細胞により直接的に、病原性細胞集団の特異的消失のために、宿主動物における該細胞集団に特異的に結合し得る)、治療因子(治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、およびリガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から選ばれる)およびこれらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項43】 非経口的持続放出用量形態である、請求項42の医薬組成物。
【請求項44】 治療因子が免疫促進物質である、請求項42の医薬組成物。
【請求項45】 免疫促進物質が、IL−2、IL−12、IL−15、IFN−α、IFN−γ、およびGM−CSFよりなる群から選ばれる化合物またはこれらの組合せを含む、請求項44の医薬組成物。
【請求項46】 内因性免疫応答または共投与の抗体による特異的消失のために、宿主動物において病原性細胞集団を標識することに有効な量のリガンド免疫原コンジュゲート(ここで、リガンドはビタミンであり、免疫原はハプテンである)およびこれらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項47】 ビタミンが葉酸である、請求項46の医薬組成物。
【請求項48】 ハプテンが、フルオレセインまたはジニトロフェニルである、請求項46または請求項47の医薬組成物。
【請求項49】 リガンド免疫原コンジュゲートが、ガンマカルボキシル結合エチレンジアミン架橋を介して葉酸と結合したフルオレセインイソチオシアネート(葉酸−FITC(folate−FITC))である、請求項48の医薬組成物。
【請求項50】 内因性免疫応答または共投与の抗体による特異的消失のために、宿主動物において病原性細胞集団を標識することに用いられる、葉酸−FITCを含む医薬組成物。
【請求項51】 病原性細胞集団(ここで、該細胞集団のメンバーはリガンドに対して接近可能な結合部位を有する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法で、該宿主に、下記のリガンド免疫原コンジュゲートおよび下記の治療因子を投与する工程を含む方法に使用される医薬を製造するための、
リガンドと免疫原との複合体を含むリガンド免疫原コンジュゲート(ここで、該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されるか、または宿主において免疫細胞により直接的に認識される)、および、
リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物、の使用。
【請求項52】 病原性細胞集団が癌細胞集団である、請求項51の使用。
【請求項53】 リガンドが、葉酸および他の葉酸塩の受容体結合リガンドよりなる群から選ばれる、請求項51の使用。
【請求項54】 リガンドが、リガンドのグルタミルγ−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項53の使用。
【請求項55】 リガンドが、リガンドのグルタミルα−カルボキシル部分のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項53の使用。
【請求項56】 免疫原が、20,000ダルトン未満の分子量を有する有機分子である、請求項51の使用。
【請求項57】 有機分子がフルオレセインまたはジニトロフェニルである、請求項56の使用。
【請求項58】 免疫原がα−ガラクトシル基である、請求項51の使用。
【請求項59】 化合物がサイトカインを含む、請求項51の使用。
【請求項60】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを含む、請求項59の使用。
【請求項61】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−αまたはIFN−γと組み合せて含む、請求項59の使用。
【請求項62】 治療因子がIL−2、IL−12、IL−15またはこれらの組合せを、IFN−α、IFN−γまたはこれらの組合せおよびGM−CSFと組み合せて含む、請求項59の使用。
【請求項63】 宿主動物が免疫原に自然に予め曝露されており、宿主動物が免疫原に対する内因性抗体の存在により証明される、該免疫原に対する既存の免疫性を有する、請求項51の使用。
【請求項64】 宿主動物が免疫原に、宿主動物の該免疫原に対する免疫応答を起動する非天然のプロセスにより予め曝露されている、請求項51の使用。
【請求項65】 リガンド免疫原コンジュゲートが、以下の式:
【化1】
およびその医薬的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物を有する、請求項49の医薬組成物。
【請求項66】 以下の式:
【化2】
の化合物、およびその医薬的に許容され得る塩、水和物および溶媒和物。
【請求項67】 内因性免疫応答または共投与の抗体による特異的消失のために、宿主動物において病原性細胞集団を標識することに用いられる医薬を製造するための、以下の式:
【化3】
の化合物の使用。
本発明での使用のために許容される免疫原は、宿主動物において抗体産生を起こし得る免疫原、宿主動物において以前から抗体産生を起こし前存在の免疫性をもたらす免疫原、または先天性免疫系の部分を構成する免疫原である。あるいは、免疫原に対する抗体を宿主動物に投与して受動免疫をつくる。本発明における使用に適する免疫原は、抗原または抗原性タンパク質であって、これらに対する前存在性の免疫性が、ポリオウイルス、破傷風、チフス、風疹、はしか、流行性耳下腺炎、百日せき、結核、インフルエンザの抗原、α−ガラクトシル基などの通常計画されるワクチン接種またはその自然曝露により生じるものである。そのような場合、リガンド免疫原コンジュゲートを用いて、外来性細胞または病原性生物体の消失のために、宿主動物における病原性細胞集団に対する前もって獲得された液性または細胞性の免疫をつくる。他の適当な免疫原は、非天然の抗原やハプテン(例えば、フルオレセインイソチオシアネートまたはジニトロフェニル)および先天性免疫が存在する抗原(例えば、スーパー抗原およびムラミルジペプチド)に対する免疫付与によって宿主動物が新しい免疫性を発達させるような抗原および抗原性ペプチドを含む。
液性応答は、通常計画されるワクチン接種、または天然抗原や非天然の抗原もしくはハプテン(例えば、フルオレセインイソチオシアネート)で新規の免疫性を誘導する非天然抗原をもつ活性免疫付与などのプロセスにより誘導される応答である。活性免疫付与は、新しい免疫性を誘導するために、通常のワクチン接種外で計画された非天然の抗原またはハプテンの複数注射を含む。液性応答は、宿主動物がα−ガラクトシル基に対する免疫性などの天然にすでに存在する免疫性を有するような先天性免疫からも生じる。あるいは、受動免疫を、宿主動物に抗体を投与して作り得る。例えば、血清から集められた天然の抗体またはヒト化された抗体を含む遺伝子処理されまたはされていないモノクローナル抗体を投与する。受動免疫を起こすための抗体試薬の特定量の使用、および受動的に投与された抗体が免疫原に働くようなリガンド免疫原コンジュゲートの使用は、患者の前存在抗体力価が治療的に有用でない場合に使用される試薬の標準的セットの利点を提供する。受動的に投与される抗体は、リガンド免疫原コンジュゲートとともに「共投与」できる。共投与は、リガンド免疫原コンジュゲートの投与の前、同時、後での抗体の投与と定義する。
これらのサイトカインの治療上有効な組み合せも使用できる。好ましい実施態様において、例えば、治療上有効な量のIL−2を、例えば複数回毎日療法において約5000〜500,000IU/用量/日で、およびIFN−αを、例えば複数回毎日療法において約7500〜150,000IU/用量/日で、葉酸結合のフルオレセインイソチオシアネートともに使用して、病原性細胞集団を保持する宿主動物における病原性細胞を無くする。他の好ましい実施態様においてIL−12およびIFN−αを治療上有効な量で用い、また別の好ましい実施態様においてIL−15およびIFN−αを治療上有効な量で用いる。別の好ましい実施態様においてIL−2、IFN−αまたはIFN−γをGM−CSFと併用する。好ましくは、IL−2、IL−12、IL−15、IFN−α、IFN−γ、GM−CSFなどの治療因子およびその組み合せは、ナチュラルキラー細胞および/またはT細胞を活性化する。あるいは、治療因子およびその組み合せは、インターロイキンのインターフェロンおよびGM−CSFとの組合せを含み、マクロファージ、B細胞、好中球、LAK細胞などの他の免疫エフェクター細胞を活性化し得る。本発明はまた、他のインターロイキンおよびインターフェロンの組合せを含むサイトカインおよびコロニー刺激因子の他の有効な組合せについての使用を含む。
本発明はまた、内因性免疫応答または共投与抗体による特異的消失のため宿主動物における病原性細胞集団を「標識」するのに効果的な量のリガンド免疫原コンジュゲートを含む医薬組成物に関する。この組成物はさらに、病原性細胞集団の消失を高めるのに有効な量の追加の因子を含む。それは、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗微生物物質、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から選択する。医薬組成物は、治療上有効な量のリガンド免疫原コンジュゲートおよび治療因子を含有する。この因子は、IL−2、IL−12、IL−15などのサイトカイン、IL−2、IL−12、IL−15を含むサイトカインの組み合せ、IFN−αやIFN−γなどのインターフェロン、インターフェロンの組合せ、インターロイキン、GM−CSFなどのコロニー刺激因子を含み得る。
治療因子を宿主動物に、リガンド免疫原コンジュゲートの前、同時、後に投与でき、治療因子は、コンジュゲートを含有する同じ組成物の一部として、またはリガンド免疫原コンジュゲートと異なる組成物の一部として投与できる。治療因子を治療上有効な用量で含有するいかなる治療組成物も本発明において使用できる。さらに、2以上のリガンド免疫原コンジュゲートを使用し得る。例えば、フルオレセインイソチオシアネートおよびジニトロフェニルの両方で予め免疫付与し、次いで共投与プロトコールにおける同一または相違のリガンドに連結しているフルオレセインイソチオシアネートおよびジニトロフェニルで処置し得る。化学療法剤および抗微生物物質の場合、併用治療におけるリガンド免疫原コンジュゲートとともに最適に次ぐ用量で投与して、宿主動物による化学療法剤および抗微生物物質に対する抵抗性の発達を回避できる。
実施例1
肺腫瘍埋め込み体をもつマウスの生存に対する葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの効果
6から8週齢雌Balb/cマウス(20〜22g)を、市販のアジュバント(例えば、フロイントアジュバントまたはTiter MaxTM−Gold)を用いるフルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識ウシ血清アルブミン(BSA)を複数部位に皮下注射して、免疫付加した。抗FITC抗体力価がすべてのマウスで高いことを確認した後(マウスの血清サンプルについてのELISAアッセイによる)、各マウスに、5x105M109細胞、葉酸塩受容体を高レベルで発現する同系肺癌細胞を腹腔内注射した。癌部分を固着し成長にまかせた。癌細胞埋め込み4日および7日後に、すべてのマウスに、リン酸塩緩衝液(PBS)またはγ−カルボキシ連結エチレンジアミン・ブリッジを介して葉酸にコンジュゲートしている特定量のFITCのいずれかを腹腔内に注射した。注射した葉酸塩−FITCの濃度は、0(対照PBS)、4.5、45、450、4500nmモル/kgである。8匹に各濃度の葉酸塩−FITCを投与し、合計で40匹に注射した。免疫系を刺激するために、5000IUの組換えヒトIL−2を5日間(8から12日目)すべてのマウスに注射した。この免疫治療の効果を、葉酸塩−FITC処置マウスを対照マウスと比べて時間関数での生存を調べることで評価した。
肺腫瘍埋め込み体をもつマウスの生存に対する葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの効果
6から8週齢雌Balb/cマウス(20〜22g)を、市販のアジュバント(例えば、フロイントアジュバントまたはTiter MaxTM−Gold)を用いるフルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識ウシ血清アルブミン(BSA)を複数部位に皮下注射して、免疫付加した。抗FITC抗体力価がすべてのマウスで高いことを確認した後(マウスの血清サンプルについてのELISAアッセイによる)、各マウスに、5x105M109細胞、葉酸塩受容体を高レベルで発現する同系肺癌細胞を腹腔内注射した。癌部分を固着し成長にまかせた。癌細胞埋め込み4日および7日後に、すべてのマウスに、リン酸塩緩衝液(PBS)またはγ−カルボキシ連結エチレンジアミン・ブリッジを介して葉酸にコンジュゲートしている特定量のFITCのいずれかを腹腔内に注射した。注射した葉酸塩−FITCの濃度は、0(対照PBS)、4.5、45、450、4500nmモル/kgである。8匹に各濃度の葉酸塩−FITCを投与し、合計で40匹に注射した。免疫系を刺激するために、5000IUの組換えヒトIL−2を5日間(8から12日目)すべてのマウスに注射した。この免疫治療の効果を、葉酸塩−FITC処置マウスを対照マウスと比べて時間関数での生存を調べることで評価した。
実施例2
フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩による正常組織と腫瘍組織の影像
マウスに24JK−FBP腫瘍細胞を注射した以外は、実施例1と同様の方法である。葉酸塩−FITCを注射した後すぐにマウスを殺し、組織を薄切片にし、腫瘍を含む特定の組織、腎、肝、筋肉の組織について葉酸塩−FITCの所在を、共焦点蛍光顕微鏡を用いるFITC免疫蛍光で調べた。図2は、種々の組織切片を比較した顕微鏡写真を対照の蛍光顕微鏡写真とともに示す。葉酸塩−FITCは、腫瘍組織および葉酸受容体が非常に豊富である腎近位管細胞に特に局在していた。
フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩による正常組織と腫瘍組織の影像
マウスに24JK−FBP腫瘍細胞を注射した以外は、実施例1と同様の方法である。葉酸塩−FITCを注射した後すぐにマウスを殺し、組織を薄切片にし、腫瘍を含む特定の組織、腎、肝、筋肉の組織について葉酸塩−FITCの所在を、共焦点蛍光顕微鏡を用いるFITC免疫蛍光で調べた。図2は、種々の組織切片を比較した顕微鏡写真を対照の蛍光顕微鏡写真とともに示す。葉酸塩−FITCは、腫瘍組織および葉酸受容体が非常に豊富である腎近位管細胞に特に局在していた。
実施例3
フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩またはフィコエリトリン標識ヤギ抗マウスIgGによる腫瘍組織の影像
M109細胞を用いた以外は、実施例2と同様の方法である。FITC蛍光(緑の影像)、フィコエリトリン(PE)蛍光(赤の影像)により組織を調べた。PE蛍光のために、蛍光標識をヤギ抗マウスIgGに結合せしめ、内因性マウス抗FITC抗体の、腫瘍細胞に蓄積する葉酸塩−FITCコンジュゲートとの結合を調べた。葉酸塩−FITCで処理および未処理の腫瘍組織を比較し、両タイプのサンプルを、実施例2に記載ように位相差顕微鏡で調べた。FITC蛍光によると、腫瘍細胞への葉酸塩−FITCの局在がある(図3)。PE蛍光によると、内因性マウス抗FITC抗体が腫瘍細胞に局在の葉酸塩−FITCコンジュゲートに結合する。別の試験(示さず)によると、腎を含む正常細胞へのIgGなどの結合はない。腎組織に局在の葉酸塩−FITCへの抗体の結合がないことは、葉酸塩受容体が腎近位管細胞の先端膜にあると、抗体が腎領域に接近しないことから来る。位相差影像(変位像)は、処置および未処置の腫瘍組織の形態を示し、処置サンプルにおいて細胞死がある。
フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩またはフィコエリトリン標識ヤギ抗マウスIgGによる腫瘍組織の影像
M109細胞を用いた以外は、実施例2と同様の方法である。FITC蛍光(緑の影像)、フィコエリトリン(PE)蛍光(赤の影像)により組織を調べた。PE蛍光のために、蛍光標識をヤギ抗マウスIgGに結合せしめ、内因性マウス抗FITC抗体の、腫瘍細胞に蓄積する葉酸塩−FITCコンジュゲートとの結合を調べた。葉酸塩−FITCで処理および未処理の腫瘍組織を比較し、両タイプのサンプルを、実施例2に記載ように位相差顕微鏡で調べた。FITC蛍光によると、腫瘍細胞への葉酸塩−FITCの局在がある(図3)。PE蛍光によると、内因性マウス抗FITC抗体が腫瘍細胞に局在の葉酸塩−FITCコンジュゲートに結合する。別の試験(示さず)によると、腎を含む正常細胞へのIgGなどの結合はない。腎組織に局在の葉酸塩−FITCへの抗体の結合がないことは、葉酸塩受容体が腎近位管細胞の先端膜にあると、抗体が腎領域に接近しないことから来る。位相差影像(変位像)は、処置および未処置の腫瘍組織の形態を示し、処置サンプルにおいて細胞死がある。
実施例4
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの固形腫瘍成長に対する効果
FITCでの免疫付与の前に1x106M109細胞を各マウスの肩に皮下注射(0日目)した以外は、実施例1と同様の方法である。腫瘍細胞埋め込み後の葉酸塩−FITCによる免疫付与には、48時間間隔で6回(7、9、11、13、15、17日目)、1500nモル/kgの葉酸塩−FITCを腹腔内投与した。次いで肩の固形腫瘍を測定し、腫瘍の大きさの増加%を決めた。図4に表す腫瘍成長曲線によると、葉酸塩−FITCとIL−2との併用で処置されたマウスにおいて、固形腫瘍の成長が有意に阻止された。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの固形腫瘍成長に対する効果
FITCでの免疫付与の前に1x106M109細胞を各マウスの肩に皮下注射(0日目)した以外は、実施例1と同様の方法である。腫瘍細胞埋め込み後の葉酸塩−FITCによる免疫付与には、48時間間隔で6回(7、9、11、13、15、17日目)、1500nモル/kgの葉酸塩−FITCを腹腔内投与した。次いで肩の固形腫瘍を測定し、腫瘍の大きさの増加%を決めた。図4に表す腫瘍成長曲線によると、葉酸塩−FITCとIL−2との併用で処置されたマウスにおいて、固形腫瘍の成長が有意に阻止された。
実施例6
葉酸塩フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの複数回注射の効果
48時間間隔で6回(腫瘍細胞埋め込み後の7、9、11、13、15、17日目)、1500nモル/kgの葉酸塩−FITCを腹腔内投与した以外は、実施例1と同様の方法である。結果を示す図6によると、葉酸塩−FITCの複数回注射が葉酸塩−FITCとIL−2で処置したマウスの長期間生存を、腫瘍細胞埋め込み後4および7日目に与えた葉酸塩−FITCの2注射に比して改善した。
葉酸塩フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの複数回注射の効果
48時間間隔で6回(腫瘍細胞埋め込み後の7、9、11、13、15、17日目)、1500nモル/kgの葉酸塩−FITCを腹腔内投与した以外は、実施例1と同様の方法である。結果を示す図6によると、葉酸塩−FITCの複数回注射が葉酸塩−FITCとIL−2で処置したマウスの長期間生存を、腫瘍細胞埋め込み後4および7日目に与えた葉酸塩−FITCの2注射に比して改善した。
実施例7
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果
1500nモル/kgの葉酸塩−FITCをIL−2と併用、葉酸塩−FITCまたはIL−2の単独をマウスに注射した以外は、実施例1と同様の方法である。さらに、腫瘍細胞を実施例5に記載のように腹腔内に埋め込んだ。この実験によって(参照、図7)、葉酸塩−FITCとIL−2が腫瘍保持マウスの長期間生存を促進するのに相乗的に作用するかどうかを調べた。対照群(n=8)およびIL−2、葉酸塩−FITC、葉酸塩−FITC+IL−2での処置群についての生存時間の中間値は、それぞれ18、19、22、42日であった。図7に示す結果によると、腫瘍保持マウスの長期間生存を促進する葉酸塩−FITCとIL−2の能力は強く相乗的であり、低量のIL−2単独は葉酸塩−FITCを欠くとマウスの生存に負の作用であり、葉酸塩−FITCは小さい作用に過ぎなかった。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果
1500nモル/kgの葉酸塩−FITCをIL−2と併用、葉酸塩−FITCまたはIL−2の単独をマウスに注射した以外は、実施例1と同様の方法である。さらに、腫瘍細胞を実施例5に記載のように腹腔内に埋め込んだ。この実験によって(参照、図7)、葉酸塩−FITCとIL−2が腫瘍保持マウスの長期間生存を促進するのに相乗的に作用するかどうかを調べた。対照群(n=8)およびIL−2、葉酸塩−FITC、葉酸塩−FITC+IL−2での処置群についての生存時間の中間値は、それぞれ18、19、22、42日であった。図7に示す結果によると、腫瘍保持マウスの長期間生存を促進する葉酸塩−FITCとIL−2の能力は強く相乗的であり、低量のIL−2単独は葉酸塩−FITCを欠くとマウスの生存に負の作用であり、葉酸塩−FITCは小さい作用に過ぎなかった。
実施例8
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果におけるNK細胞の関与
ポリクローナルウサギ抗マウスNK細胞抗体(anti−asialoGM1;Wako Pure Chemical Industries, Ltd.,Richmond, Va.)で、葉酸塩−FITCおよびIL−2と組み合せて、1群のマウスを処置した以外は、実施例7に記載の方法と同様に行った。NK細胞を除去するために、腫瘍埋め込み後1、4、9、14日目に0.2mlの1:10稀釈の抗体保存液を各マウスに注射した。対照群(n=8)および葉酸塩−FITC+IL−2または葉酸塩−FITC+IL−2+α−NKAbでの処置群についての生存時間の中間値は、それぞれ18、42、18.5日であった。図8に示す結果によると、NK細胞は、葉酸塩−FITCとIL−2との併用処置による腫瘍保持マウスの長期間生存についての相乗的上昇を仲介する。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果におけるNK細胞の関与
ポリクローナルウサギ抗マウスNK細胞抗体(anti−asialoGM1;Wako Pure Chemical Industries, Ltd.,Richmond, Va.)で、葉酸塩−FITCおよびIL−2と組み合せて、1群のマウスを処置した以外は、実施例7に記載の方法と同様に行った。NK細胞を除去するために、腫瘍埋め込み後1、4、9、14日目に0.2mlの1:10稀釈の抗体保存液を各マウスに注射した。対照群(n=8)および葉酸塩−FITC+IL−2または葉酸塩−FITC+IL−2+α−NKAbでの処置群についての生存時間の中間値は、それぞれ18、42、18.5日であった。図8に示す結果によると、NK細胞は、葉酸塩−FITCとIL−2との併用処置による腫瘍保持マウスの長期間生存についての相乗的上昇を仲介する。
実施例10
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIL−2投与の効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)およびIL−2を5x103IU(1x)、0.5x105IU(10x)、2.5x105IU(50x)、5x105IU(100x)で共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免疫付与した。図10に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩−FITCで処置したマウスの生存期間の中央値が、5x103IU以上にIL−2を増やすと、増加した。一方、対照マウス(M109細胞を注射し、PBSで処置したマウス)とIL−2単独で処置したマウスとの間には、生存期間の中央値に有意な差異を認めなかった。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIL−2投与の効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)およびIL−2を5x103IU(1x)、0.5x105IU(10x)、2.5x105IU(50x)、5x105IU(100x)で共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免疫付与した。図10に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩−FITCで処置したマウスの生存期間の中央値が、5x103IU以上にIL−2を増やすと、増加した。一方、対照マウス(M109細胞を注射し、PBSで処置したマウス)とIL−2単独で処置したマウスとの間には、生存期間の中央値に有意な差異を認めなかった。
実施例11
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートおよびIL−2で処置したマウスの生存のIFN−αによる増大
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回)、または葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回)とIFN−α(25,000U/回)を共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。追加群のマウスに葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射したが、PBS−FITCで予め免疫付与しなかった。図11に示すように、PBS処置の対照マウスの生存期間の中間値は18.5日であり、葉酸塩−FITCとIL−2を共注射したマウスの生存期間の中間値は20.5日であり、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射したマウスの生存期間の中間値は60日より大きく、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射し、予め免疫付与しなかったマウスの生存期間の中間値は24.3日であった。葉酸塩−FITCとIL−2を共注射したマウスの生存期間の中間値は、対照マウスの場合と有意の差異がなかった。なぜなら、マウスに5000IUのIL−2を注射し、そして実施例10に記載のように、5000IU以上のIL−2用量を、7、8、9、11、14日に葉酸塩−FITCで処置したマウス生存期間の中間値の増加に必要とするからである。図11に示す結果によると、IFN−αは、腫瘍細胞を埋め込んだマウスの葉酸塩−FITCとIL−2による処置の結果として起きる生存期間の中間値の増加をさらに高めた。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートおよびIL−2で処置したマウスの生存のIFN−αによる増大
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回)、または葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回)とIFN−α(25,000U/回)を共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。追加群のマウスに葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射したが、PBS−FITCで予め免疫付与しなかった。図11に示すように、PBS処置の対照マウスの生存期間の中間値は18.5日であり、葉酸塩−FITCとIL−2を共注射したマウスの生存期間の中間値は20.5日であり、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射したマウスの生存期間の中間値は60日より大きく、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射し、予め免疫付与しなかったマウスの生存期間の中間値は24.3日であった。葉酸塩−FITCとIL−2を共注射したマウスの生存期間の中間値は、対照マウスの場合と有意の差異がなかった。なぜなら、マウスに5000IUのIL−2を注射し、そして実施例10に記載のように、5000IU以上のIL−2用量を、7、8、9、11、14日に葉酸塩−FITCで処置したマウス生存期間の中間値の増加に必要とするからである。図11に示す結果によると、IFN−αは、腫瘍細胞を埋め込んだマウスの葉酸塩−FITCとIL−2による処置の結果として起きる生存期間の中間値の増加をさらに高めた。
実施例14
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIFN−α投与の効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIFN−αを1.5x105IU/回(6x)、7.5x104IU/回(3x)、2.5x104IU/回(1x)、7.5x103IU/回(0.3x)で共注射した。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免疫付与した。マウスに葉酸塩−FITCとIFN−αを、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に注射した。図14に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩−FITCで処置したマウスの生存期間の中央値が、0.8x104IU以上にIFN−αを増やすと、増加した。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIFN−α投与の効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIFN−αを1.5x105IU/回(6x)、7.5x104IU/回(3x)、2.5x104IU/回(1x)、7.5x103IU/回(0.3x)で共注射した。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免疫付与した。マウスに葉酸塩−FITCとIFN−αを、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に注射した。図14に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩−FITCで処置したマウスの生存期間の中央値が、0.8x104IU以上にIFN−αを増やすと、増加した。
実施例16
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIFN−αの相乗効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)、IFN−α単独(7.5x104IU/日)、葉酸塩−FITC単独(1500nモル/kg)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIFN−α(7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウス(5匹/群)に免疫付与した。図16に示すように、PBS(対照)、IFN−α、葉酸塩−FITC、葉酸塩−FITCとIFN−αで処置したマウスの生存期間の中央値が、それぞれ17、17、23、33であった。この結果からして、IFN−αは、IL−2と同様に、葉酸塩−FITCと相乗的に作用し、腫瘍保持マウスの長期間生存を促進する。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIFN−αの相乗効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)、IFN−α単独(7.5x104IU/日)、葉酸塩−FITC単独(1500nモル/kg)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIFN−α(7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウス(5匹/群)に免疫付与した。図16に示すように、PBS(対照)、IFN−α、葉酸塩−FITC、葉酸塩−FITCとIFN−αで処置したマウスの生存期間の中央値が、それぞれ17、17、23、33であった。この結果からして、IFN−αは、IL−2と同様に、葉酸塩−FITCと相乗的に作用し、腫瘍保持マウスの長期間生存を促進する。
実施例17
マウスの長期間生存に対する免疫原としてのジニトロフェニルと高濃度でのサイトカインの効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、PBSとIL−2(2.5x104IU/日)とIFN−α(7.5x104IU/日)または葉酸塩−ジニトロフェニル(DNP)(1500nモル/kg)とIL−2(2.5x104IU/日)とIFN−α(7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、DNP標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウスに免疫付与した。図17に示すように、葉酸塩−DNPとIL−2とIFN−αで処置したマウスの生存期間の中央値が、対照マウス(PBSで処置)およびPBSとIL−2とIFN−αで処置したマウスに比して増加した。葉酸塩−DNPとIL−2とIFN−α(IL−2およびIFN−αの濃度は、それぞれ2.5x104IU/日および7.5x104IU/日)で処置したマウスは完全に緩解した。
マウスの長期間生存に対する免疫原としてのジニトロフェニルと高濃度でのサイトカインの効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、PBSとIL−2(2.5x104IU/日)とIFN−α(7.5x104IU/日)または葉酸塩−ジニトロフェニル(DNP)(1500nモル/kg)とIL−2(2.5x104IU/日)とIFN−α(7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、DNP標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウスに免疫付与した。図17に示すように、葉酸塩−DNPとIL−2とIFN−αで処置したマウスの生存期間の中央値が、対照マウス(PBSで処置)およびPBSとIL−2とIFN−αで処置したマウスに比して増加した。葉酸塩−DNPとIL−2とIFN−α(IL−2およびIFN−αの濃度は、それぞれ2.5x104IU/日および7.5x104IU/日)で処置したマウスは完全に緩解した。
【図面の簡単な説明】
【図1】 肺腫瘍埋め込み体をもつマウスの生存に対する葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの効果を示す。
【図2】 フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩による正常組織と腫瘍組織の影像を示す。
【図3】 フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩またはフィコエリトリン標識ヤギ抗マウスIgGによる腫瘍組織の影像を示す。
【図4】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの固形腫瘍成長に対する効果を示す。
【図5】 サイトカイン併用処置の効果を示す。
【図6】 葉酸塩フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの複数回注射の効果を示す。
【図7】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果を示す。
【図8】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果におけるNK細胞の関与を示す。
【図9】 M109腫瘍細胞に対する細胞性免疫の発達を示す。
【図10】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIL−2投与の効果を示す。
【図11】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートおよびIL−2で処置したマウスの生存のIFN−αによる増大を示す。
【図12】 葉酸塩標的の免疫治療に対するCD8+T細胞除去の効果を示す。
【図13】 IL−2およびIFN−αにより高められた葉酸塩標的の免疫治療に対するGM−CSFの増加効果を示す。
【図14】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIFN−α投与の効果を示す。
【図15】 葉酸塩標的の免疫治療に対する免疫原としてのジニトロフェニルの効果を示す。
【図16】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIFN−αの相乗効果を示す。
【図17】 マウスの長期間生存に対する免疫原としてのジニトロフェニルと高濃度でのサイトカインの効果を示す。
【その他の記載】
補正後の請求項1−41に係る発明は、原請求項1−41の治療方法に係る発明を、医薬組成物に係る発明に記載し直したものであり、発明の範囲の実質的な変更ではなく、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
補正後の請求項46−50は新たに追加した請求項であり、明細書段落[0023]、[0025]−[0027]、[0032]、[0038]および[0040]−[0059]の記載により支持され、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
補正後の請求項51−67についても新たに追加する請求項でありますが、補正後の請求項51−64は、原請求項1、2、7、9、10、17、18、19、21−24、27および28の治療方法に係る発明、またはその一部を、「医薬を製造するための〜の使用」と記載し直したものであり、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
また、請求項65−67に係る発明は、実施例1により支持され、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
明細書段落[0032]および[0035]の「コロニー促進因子」を「コロニー刺激因子」と、「インタフェロン」を「インターフェロン」とする補正は、それぞれの段落中の「GM−CSF」、「IFN−α」、「IFN−γ」等の記載を考慮すれば、明らかな誤記を訂正するものであると思料いたします。
その他の明細書段落[0026]−[0059]に係る補正は、「フルオレセインイソシアネート」を「フルオレセインイソチオシアネート」とするものであり、明細書段落[0040]の「フルオレセインイソチオシアネート(FITC)」の記載、「FITC」が「フルオレセインイソチオシアネート」として公知であることを考慮すれば、明らかな誤記を訂正するものであると思料いたします。
【図1】 肺腫瘍埋め込み体をもつマウスの生存に対する葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの効果を示す。
【図2】 フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩による正常組織と腫瘍組織の影像を示す。
【図3】 フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩またはフィコエリトリン標識ヤギ抗マウスIgGによる腫瘍組織の影像を示す。
【図4】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの固形腫瘍成長に対する効果を示す。
【図5】 サイトカイン併用処置の効果を示す。
【図6】 葉酸塩フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの複数回注射の効果を示す。
【図7】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果を示す。
【図8】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果におけるNK細胞の関与を示す。
【図9】 M109腫瘍細胞に対する細胞性免疫の発達を示す。
【図10】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIL−2投与の効果を示す。
【図11】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートおよびIL−2で処置したマウスの生存のIFN−αによる増大を示す。
【図12】 葉酸塩標的の免疫治療に対するCD8+T細胞除去の効果を示す。
【図13】 IL−2およびIFN−αにより高められた葉酸塩標的の免疫治療に対するGM−CSFの増加効果を示す。
【図14】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIFN−α投与の効果を示す。
【図15】 葉酸塩標的の免疫治療に対する免疫原としてのジニトロフェニルの効果を示す。
【図16】 葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIFN−αの相乗効果を示す。
【図17】 マウスの長期間生存に対する免疫原としてのジニトロフェニルと高濃度でのサイトカインの効果を示す。
【その他の記載】
補正後の請求項1−41に係る発明は、原請求項1−41の治療方法に係る発明を、医薬組成物に係る発明に記載し直したものであり、発明の範囲の実質的な変更ではなく、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
補正後の請求項46−50は新たに追加した請求項であり、明細書段落[0023]、[0025]−[0027]、[0032]、[0038]および[0040]−[0059]の記載により支持され、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
補正後の請求項51−67についても新たに追加する請求項でありますが、補正後の請求項51−64は、原請求項1、2、7、9、10、17、18、19、21−24、27および28の治療方法に係る発明、またはその一部を、「医薬を製造するための〜の使用」と記載し直したものであり、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
また、請求項65−67に係る発明は、実施例1により支持され、新規事項の追加に該当しないものと思料いたします。
明細書段落[0032]および[0035]の「コロニー促進因子」を「コロニー刺激因子」と、「インタフェロン」を「インターフェロン」とする補正は、それぞれの段落中の「GM−CSF」、「IFN−α」、「IFN−γ」等の記載を考慮すれば、明らかな誤記を訂正するものであると思料いたします。
その他の明細書段落[0026]−[0059]に係る補正は、「フルオレセインイソシアネート」を「フルオレセインイソチオシアネート」とするものであり、明細書段落[0040]の「フルオレセインイソチオシアネート(FITC)」の記載、「FITC」が「フルオレセインイソチオシアネート」として公知であることを考慮すれば、明らかな誤記を訂正するものであると思料いたします。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19394400P | 2000-03-31 | 2000-03-31 | |
US60/193,944 | 2000-03-31 | ||
US25584600P | 2000-12-15 | 2000-12-15 | |
US60/255,846 | 2000-12-15 | ||
PCT/US2001/010254 WO2001074382A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | Method of treatment using ligand-immunogen conjugates |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011225070A Division JP5632813B2 (ja) | 2000-03-31 | 2011-10-12 | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003528924A JP2003528924A (ja) | 2003-09-30 |
JP2003528924A5 true JP2003528924A5 (ja) | 2008-05-15 |
JP5059271B2 JP5059271B2 (ja) | 2012-10-24 |
Family
ID=26889531
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001572124A Expired - Fee Related JP5059271B2 (ja) | 2000-03-31 | 2001-03-30 | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
JP2011225070A Expired - Lifetime JP5632813B2 (ja) | 2000-03-31 | 2011-10-12 | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011225070A Expired - Lifetime JP5632813B2 (ja) | 2000-03-31 | 2011-10-12 | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7033594B2 (ja) |
EP (1) | EP1267918A4 (ja) |
JP (2) | JP5059271B2 (ja) |
KR (1) | KR100863632B1 (ja) |
CN (2) | CN1441676B (ja) |
AU (2) | AU5697001A (ja) |
BR (1) | BR0109704A (ja) |
CA (1) | CA2405299C (ja) |
CZ (1) | CZ304942B6 (ja) |
DZ (1) | DZ3332A1 (ja) |
EA (1) | EA005823B1 (ja) |
HR (1) | HRP20020787B1 (ja) |
HU (1) | HUP0300421A2 (ja) |
IL (2) | IL151927A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02009454A (ja) |
NO (1) | NO332160B1 (ja) |
NZ (1) | NZ521898A (ja) |
PL (1) | PL211872B1 (ja) |
SK (1) | SK288201B6 (ja) |
WO (1) | WO2001074382A1 (ja) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6927203B1 (en) * | 1999-08-17 | 2005-08-09 | Purdue Research Foundation | Treatment of metastatic disease |
US7192698B1 (en) | 1999-08-17 | 2007-03-20 | Purdue Research Foundation | EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer |
CA2328356A1 (en) | 1999-12-22 | 2001-06-22 | Itty Atcravi | Recreational vehicles |
US7645743B2 (en) * | 1999-12-22 | 2010-01-12 | Altermune, Llc | Chemically programmable immunity |
JP5059271B2 (ja) | 2000-03-31 | 2012-10-24 | パーデュー・リサーチ・ファウンデイション | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
US7101976B1 (en) | 2000-09-12 | 2006-09-05 | Purdue Research Foundation | EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same |
DE60231868D1 (de) | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
JP4868698B2 (ja) | 2001-05-02 | 2012-02-01 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | マクロファージが仲介する疾患の治療および診断 |
EP1434603B1 (en) * | 2001-09-28 | 2009-12-16 | Purdue Research Foundation | Method of treatment using ligand-immunogen conjugates |
AU2002337954C1 (en) * | 2001-10-22 | 2008-10-23 | The Scripps Research Institute | Integrin targeting compounds |
US8043603B2 (en) * | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
US8043602B2 (en) | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
NZ536609A (en) * | 2002-04-19 | 2007-11-30 | Endocyte Inc | Use of an TH1-biasing adjuvant to enhance the immune response to the immunogen in immunotherapy |
US20050152899A1 (en) * | 2002-05-10 | 2005-07-14 | Kinch Michael S. | EphA2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof |
US20040028685A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-02-12 | Kinch Michael S. | EphA2 monoclonal antibodies and methods of use thereof |
CA2485548A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-02-19 | Purdue Research Foundation | Epha2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof |
KR20040106547A (ko) * | 2002-05-15 | 2004-12-17 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 비타민-마이토마이신 공액체 |
ES2395082T3 (es) * | 2003-01-27 | 2013-02-08 | Endocyte, Inc. | Conjugado de folato-vinblastina como medicamento |
US7318926B2 (en) | 2003-02-06 | 2008-01-15 | Tripep Ab | Glycosylated specificity exchangers |
JP2006524693A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-11-02 | メディミューン,インコーポレーテッド | EphA2および非腫瘍性過増殖性細胞障害 |
JP2007526238A (ja) * | 2003-05-06 | 2007-09-13 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | マクロファージまたは葉酸受容体を標的とする狼瘡治療法 |
ATE412897T1 (de) | 2003-05-30 | 2008-11-15 | Purdue Research Foundation | Diagnoseverfahren für atherosklerose |
WO2005046730A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Biotin-facilitated transport into gram negative bacteria |
US20080112977A1 (en) * | 2004-07-03 | 2008-05-15 | Mogam Biotechnology Research | Supertype Epitopes, Oligonucleotides Coding The Same Which Induce Effective Ctl Response Against Hcv And The Use Thereof |
US7785875B2 (en) | 2004-07-03 | 2010-08-31 | Mogam Biotechnology Research Institute | Polynucleotide encoding HCV epitopes which can bind to various HLA supertypes, immunogenic composition comprising same and method of inducing an HCV-specific immune response using same |
WO2006012527A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
CN101128152A (zh) * | 2004-12-23 | 2008-02-20 | 普渡研究基金会 | 发射正电子段层成像方法 |
EP1863816B1 (en) * | 2005-03-16 | 2014-06-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
CN101203759A (zh) | 2005-03-30 | 2008-06-18 | 普渡研究基金会 | 使用细胞叶酸维生素受体定量法而用于癌症预后的方法 |
JP5175723B2 (ja) | 2005-07-05 | 2013-04-03 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | 単球介在性疾患を治療するための組成物の調製 |
WO2007022493A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs, and derivatives |
ES2468240T3 (es) * | 2005-08-19 | 2014-06-16 | Endocyte, Inc. | Conjugados de ligando de múltiples fármacos |
US8795633B2 (en) | 2005-09-23 | 2014-08-05 | Purdue Research Foundation | Multiphoton in vivo flow cytometry method and device |
WO2007056525A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-18 | James Paulson | High affinity siglec ligands |
WO2007092299A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Purdue Research Foundation | Targeted conjugates and radiation |
US20100226967A1 (en) * | 2006-05-23 | 2010-09-09 | Purdue Research Foundation | Imaging and therapeutic method using progenitor cells |
CA2685300C (en) | 2006-06-01 | 2017-01-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Immunity to folate receptors |
EP2087337A4 (en) | 2006-11-03 | 2010-09-08 | Purdue Research Foundation | METHOD AND DEVICE FOR EX-VIVO FLOW CYTOMETRY |
CA2677792C (en) | 2007-02-07 | 2015-04-14 | Purdue Research Foundation | Positron emission tomography imaging method |
WO2008101231A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
EP2489372A3 (en) | 2007-03-14 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
WO2008148001A2 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Purdue Research Foundation | Method of imaging localized infections |
CA2690943A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
JP2010536790A (ja) | 2007-08-17 | 2010-12-02 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | Psma結合性リガンド−リンカー結合体及び使用方法 |
DK2199390T3 (en) | 2007-08-30 | 2017-04-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ANTI-EphA2 ANTIBODY |
JP2011500835A (ja) | 2007-10-25 | 2011-01-06 | エンドサイト,インコーポレイテッド | チューブリシン類および調製プロセス |
US20100272675A1 (en) * | 2007-11-15 | 2010-10-28 | Endocyte, Inc. | Method of administering conjugates |
US8859509B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-10-14 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
US8852630B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-10-07 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
US8604184B2 (en) * | 2009-05-05 | 2013-12-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Chemically programmable immunity |
KR102287474B1 (ko) | 2010-02-24 | 2021-08-06 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도 |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
EA035193B1 (ru) | 2010-05-18 | 2020-05-14 | Серулин Фарма Инк. | Композиции и способы лечения аутоиммунных и других заболеваний |
IL281714B2 (en) | 2011-04-01 | 2023-11-01 | Immunogen Inc | Methods for increasing the effectiveness of FOLR1 cancer therapy |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
US9629918B2 (en) | 2012-02-29 | 2017-04-25 | Purdue Research Foundation | Folate receptor alpha binding ligands |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
DK2890717T3 (da) | 2012-08-31 | 2020-05-11 | Immunogen Inc | Diagnostiske assays og kits til detektering af folatreceptor 1 |
WO2014062697A2 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
BR112015011118B1 (pt) | 2012-11-15 | 2022-12-13 | Endocyte, Inc | Conjugado; composição farmacêutica; e uso de um conjugado |
WO2014149069A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Purdue Research Foundation | Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors |
MY176282A (en) | 2013-08-30 | 2020-07-27 | Immunogen Inc | Antibodies and assays for detection of folate receptor 1 |
RS65324B1 (sr) | 2013-10-18 | 2024-04-30 | Novartis Ag | Obeleženi inhibitori membranskog antigena specifičnog za prostatu (psma), njihova upotreba kao agenasa za snimanje i farmaceutskih agenasa za lečenje karcinoma prostate |
GB201411150D0 (en) | 2014-06-23 | 2014-08-06 | Altermune Technologies Llc | Novel aptamers and therapeutic uses thereof |
KR20170051462A (ko) * | 2014-08-28 | 2017-05-11 | 아카데미슈 지켄후이스 라이덴 | Cd94/nkg2a 및/또는 cd94/nkg2b 항체, 백신 조합물 |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
CA2994888A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Immunogen, Inc. | Therapeutic combinations comprising anti-folr1 immunoconjugates |
US20180067121A1 (en) * | 2016-09-06 | 2018-03-08 | Nanoco Technologies Ltd. | Exosome-conjugated quantum dot nanoparticles and methods of detecting exosomes and cancer using same |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
US11649288B2 (en) | 2017-02-07 | 2023-05-16 | Seattle Children's Hospital | Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
JP6990522B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-02-03 | シスメックス株式会社 | 免疫細胞の免疫刺激応答性を測定する方法、免疫細胞における免疫シナプスの形成能を判定する方法及び細胞分析装置 |
CN108051581A (zh) * | 2017-12-18 | 2018-05-18 | 河北中医学院 | 非共价键连接法半抗原---载体免疫原的制备 |
TW201940182A (zh) | 2018-01-22 | 2019-10-16 | 美商安德賽特公司 | Car t 細胞之使用方法 |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2816110A (en) * | 1956-11-23 | 1957-12-10 | Merck & Co Inc | Methods for the production of substituted pteridines |
US4314988A (en) | 1979-10-31 | 1982-02-09 | Baker Instruments Corp. | Folic acid derivatives and process for preparation |
US4713249A (en) * | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
US4659655A (en) * | 1981-11-25 | 1987-04-21 | Bio-Response, Inc. | Method for isolating product-producing cells |
US5140104A (en) * | 1982-03-09 | 1992-08-18 | Cytogen Corporation | Amine derivatives of folic acid analogs |
DE3369466D1 (en) | 1982-05-12 | 1987-03-05 | Harvard College | Fused genes encoding hybrid proteins, cloning vectors containing them and the use thereof |
NL8401226A (nl) | 1984-04-16 | 1985-11-18 | Univ Utrecht | Farmaceutisch produkt met anti-tumorwerking; gebruik van een farmaceutisch produkt of van farmaceutische samenstellingen in een anti-tumortherapie. |
ATE74622T1 (de) | 1984-10-31 | 1992-04-15 | Massachusetts Inst Technology | Verfahren zum sensibilisieren einer zielzelle zum lysen durch cytotoxische t-lymphkoerperchen. |
US5266333A (en) * | 1985-03-06 | 1993-11-30 | American Cyanamid Company | Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone |
US4681760A (en) | 1985-04-17 | 1987-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of conferring immunotolerance to a specific antigen |
CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
NZ217821A (en) | 1985-10-10 | 1989-07-27 | Biotech Australia Pty Ltd | Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof |
US5117022A (en) * | 1985-10-18 | 1992-05-26 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
JPS6479125A (en) | 1986-08-13 | 1989-03-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antitumor agent |
GB8626413D0 (en) | 1986-11-05 | 1986-12-03 | Gilliland L K | Antibodies |
US5888512A (en) | 1987-01-30 | 1999-03-30 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Lymphocyte activity regulation by HLA peptides |
US4971792A (en) | 1987-03-27 | 1990-11-20 | The Wistar Institute | Monoclonal antibodies against glycolipid antigens |
US5583112A (en) | 1987-05-29 | 1996-12-10 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin-antigen conjugates and the use thereof |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
US4946945A (en) | 1987-06-23 | 1990-08-07 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
ATE88900T1 (de) | 1987-09-02 | 1993-05-15 | Ciba Geigy Ag | Konjugate von interferon alpha mit immunglobulinen. |
DK8189A (da) | 1988-01-12 | 1989-07-13 | Bunge Australia | Antigen-antistof-konjugater, deres fremstilling og anvendelse |
GB8803365D0 (en) | 1988-02-13 | 1988-03-16 | Ciba Geigy Ag | Antiviral combination |
EP0334300A1 (en) | 1988-03-21 | 1989-09-27 | Neorx Corporation | The use of monoclonal antibodies and conjugates thereof as signals to direct sensitized effector cells to tumor sites |
DE3825615A1 (de) | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Behringwerke Ag | Antigenkonstrukte von "major histocompatibility complex" klasse i antigenen mit spezifischen traegermolekuelen, ihre herstellung und verwendung |
KR900005995A (ko) | 1988-10-31 | 1990-05-07 | 우메모또 요시마사 | 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법 |
EP0369387B1 (en) | 1988-11-14 | 1996-05-01 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Spherical vinyl chloride resin granules and process for producing the same |
JPH02169521A (ja) | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Ajinomoto Co Inc | 自己免疫疾患治療剤 |
DK0460076T3 (da) | 1989-02-24 | 1996-03-25 | Univ California | Genetisk manipulerede immunoglobuliner |
US5075287A (en) | 1989-03-03 | 1991-12-24 | Nisshin Oil Mills, Inc. | Muramyl peptide derivatives and immunoregulating compositions containing them |
GB8907310D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-05-17 | Medical Res Council | Heteroconjugates |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5688488A (en) * | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
US5217881A (en) | 1989-04-25 | 1993-06-08 | Immunex Corporation | Hyperglycosylated cytokine conjugates |
EP0433442A4 (en) | 1989-07-06 | 1992-08-05 | Seragen, Inc. | Hybrid molecules |
WO1991001146A1 (en) | 1989-07-14 | 1991-02-07 | Praxis Biologics, Inc. | Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines |
JP2807831B2 (ja) | 1989-07-18 | 1998-10-08 | 国際試薬株式会社 | 免疫学的測定法 |
JPH0686375B2 (ja) | 1989-09-25 | 1994-11-02 | 大塚製薬株式会社 | リポソーム製剤 |
AU634314B2 (en) | 1989-11-13 | 1993-02-18 | Green Cross Corporation, The | Chimeric mouse-human a10 antibody with specificity to a human tumor cell antigen |
CA2090105A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-01 | Jean-Paul Soulillou | Protein polyligands joined to a stable protein core |
JP3105629B2 (ja) | 1991-04-23 | 2000-11-06 | サングスタット メディカル コーポレイション | 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体 |
IT1244983B (it) | 1991-04-29 | 1994-09-13 | Raggio Italgene Spa | Procedimento per rivelare sequenze di acidi nucleici e kit per la sua utilizzazione. |
JP3173814B2 (ja) | 1991-05-30 | 2001-06-04 | 株式会社タムラ製作所 | フラックス塗布方法 |
US6335434B1 (en) * | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US5159079A (en) * | 1991-12-20 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids |
US5650398A (en) | 1992-07-02 | 1997-07-22 | Cambridge Biotech Corporation | Drug delivery enhancement via modified saponins |
US5273965A (en) | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Cambridge Biotech Corporation | Methods for enhancing drug delivery with modified saponins |
ATE146075T1 (de) | 1992-10-01 | 1996-12-15 | Wellcome Found | Tucaresol als mittel zur immunopotentierung |
DE4238416A1 (de) | 1992-11-13 | 1994-05-19 | Max Planck Gesellschaft | Bestimmung von Peptidmotiven auf MHC-Molekülen |
US5747024A (en) | 1993-03-08 | 1998-05-05 | Immunex Corporation | Vaccine adjuvant comprising interleukin-15 |
DK0689449T3 (da) | 1993-03-19 | 2003-03-03 | Vacsyn Sa | Præparater til anvendelse i humanterapi, kendetegnet ved kombination af et muramylpeptid med en cytokin |
US5482698A (en) | 1993-04-22 | 1996-01-09 | Immunomedics, Inc. | Detection and therapy of lesions with biotin/avidin polymer conjugates |
AU681735C (en) | 1993-07-14 | 2002-02-21 | Regents Of The University Of California, The | Self-assembling polynucleotide delivery system comprising dendrimer polycations |
US5834441A (en) | 1993-09-13 | 1998-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Adeno-associated viral (AAV) liposomes and methods related thereto |
CN1044781C (zh) * | 1994-02-05 | 1999-08-25 | 丹东市生物制品免疫技术应用研究中心 | 复方免疫抗生素 |
US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
JP2660661B2 (ja) | 1994-05-11 | 1997-10-08 | 株式会社バイオセンサー研究所 | 遺伝子の定量方法 |
JPH09503003A (ja) | 1994-06-16 | 1997-03-25 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | クラスiiのアルファ鎖断片による免疫調節 |
US5547668A (en) | 1995-05-05 | 1996-08-20 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Conjugates of folate anti-effector cell antibodies |
US5753625A (en) | 1995-05-12 | 1998-05-19 | Sangstat Medical Corporation | Treatment for inhibiting the progression of autoimmune disease |
US5602171A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-11 | Sugen Inc. | Methods of inhibiting phosphatase activity and treatment of disorders associated therewith using naphthopyrones and derivatives thereof |
WO1997024140A1 (en) | 1996-01-02 | 1997-07-10 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Interaction of hla proteins with members of the hsp70 family of proteins |
US6509313B1 (en) * | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
AU2610097A (en) | 1996-04-10 | 1997-10-29 | Sangstat Medical Corporation | Cytomodulating conjugates of members of specific binding pairs |
US6231859B1 (en) | 1996-12-02 | 2001-05-15 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Saponin adjuvant compositions |
US6080725A (en) | 1997-05-20 | 2000-06-27 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof |
CA2290646C (en) | 1997-05-20 | 2008-03-11 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Triterpene saponin analogs having adjuvant and immunostimulatory activity |
US5891432A (en) * | 1997-07-29 | 1999-04-06 | The Immune Response Corporation | Membrane-bound cytokine compositions comprising GM=CSF and methods of modulating an immune response using same |
US6291673B1 (en) | 1997-10-17 | 2001-09-18 | Purdue Research Foundation | Folic acid derivatives |
DE19746173A1 (de) * | 1997-10-18 | 1999-04-22 | Boehringer Ingelheim Int | Tumorvakzine |
WO2000009075A2 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Chemically modified saponins and the use thereof as adjuvants |
HUP0103100A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-11-28 | Baxter Healthcare Sa | Immunogenic betha-propionamido-linked polysaccharide protein conjugate useful as a vaccine produced using an n-acryloylated polysaccharide |
WO2001032207A1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-10 | United States Army Medical Research And Materiel Command | Methods for conferring active/passive immunotherapy |
AUPQ071299A0 (en) | 1999-06-02 | 1999-06-24 | Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited | Vitamin directed dual targeting therapy |
ES2261230T3 (es) | 1999-08-17 | 2006-11-16 | Purdue Research Foundation | Tratamiento de la enfermedad metastasica. |
CA2382655A1 (en) | 1999-08-17 | 2001-02-22 | Purdue Research Foundation | Antibodies as a cancer diagnostic |
AU7123500A (en) | 1999-09-08 | 2001-07-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Polysialic acid-klh conjugate vaccine |
DK1221955T3 (da) | 1999-09-25 | 2006-01-30 | Univ Iowa Res Found | Immunstimulerende nukleinsyre |
JP2003510290A (ja) | 1999-09-27 | 2003-03-18 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 免疫刺激核酸誘導インターフェロンに関する方法 |
US20020039583A1 (en) | 1999-09-30 | 2002-04-04 | Subjeck John R. | Stress protein compositions and methods for prevention and treatment of cancer and infectious disease |
CA2397374A1 (en) | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Antigenics Inc. | Innate immunity-stimulating compositions of cpg and saponin and methods thereof |
JP5059271B2 (ja) | 2000-03-31 | 2012-10-24 | パーデュー・リサーチ・ファウンデイション | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 |
EP1434603B1 (en) | 2001-09-28 | 2009-12-16 | Purdue Research Foundation | Method of treatment using ligand-immunogen conjugates |
NZ536609A (en) | 2002-04-19 | 2007-11-30 | Endocyte Inc | Use of an TH1-biasing adjuvant to enhance the immune response to the immunogen in immunotherapy |
ES2395082T3 (es) | 2003-01-27 | 2013-02-08 | Endocyte, Inc. | Conjugado de folato-vinblastina como medicamento |
US20050222068A1 (en) | 2003-10-23 | 2005-10-06 | Mourich Dan V | Method and antisense composition for selective inhibition of HIV infection in hematopoietic cells |
WO2007092299A2 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Purdue Research Foundation | Targeted conjugates and radiation |
-
2001
- 2001-03-30 JP JP2001572124A patent/JP5059271B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 NZ NZ521898A patent/NZ521898A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 EP EP01930433A patent/EP1267918A4/en not_active Withdrawn
- 2001-03-30 IL IL15192701A patent/IL151927A0/xx unknown
- 2001-03-30 BR BR0109704-0A patent/BR0109704A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 MX MXPA02009454A patent/MXPA02009454A/es active IP Right Grant
- 2001-03-30 DZ DZ013332A patent/DZ3332A1/fr active
- 2001-03-30 CN CN018101852A patent/CN1441676B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-30 KR KR1020027012768A patent/KR100863632B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 AU AU5697001A patent/AU5697001A/xx active Pending
- 2001-03-30 SK SK1396-2002A patent/SK288201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 US US09/822,379 patent/US7033594B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-30 HU HU0300421A patent/HUP0300421A2/hu unknown
- 2001-03-30 EA EA200201042A patent/EA005823B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 CN CN2012102411983A patent/CN102805868A/zh active Pending
- 2001-03-30 PL PL357943A patent/PL211872B1/pl unknown
- 2001-03-30 CZ CZ2002-3240A patent/CZ304942B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-30 WO PCT/US2001/010254 patent/WO2001074382A1/en active Application Filing
- 2001-03-30 AU AU2001256970A patent/AU2001256970C1/en not_active Ceased
- 2001-03-30 CA CA2405299A patent/CA2405299C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-24 NO NO20024577A patent/NO332160B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-30 HR HRP20020787AA patent/HRP20020787B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-16 US US11/274,973 patent/US8105608B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-05-31 IL IL213240A patent/IL213240A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-12 JP JP2011225070A patent/JP5632813B2/ja not_active Expired - Lifetime
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2003528924A5 (ja) | ||
JP5059271B2 (ja) | リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 | |
US7976852B2 (en) | Compositions and methods for cancer immunotherapy | |
US9399662B2 (en) | Concurrent chemotherapy and immunotherapy | |
JP2011012065A (ja) | アジュバントにより増強される免疫療法 | |
AU2001256970A1 (en) | Method of treatment using ligand-immunogen conjugates | |
JPH05504756A (ja) | 免疫刺激性を有する組成物と、そのヒトと獣医学用医薬への応用 | |
JP5227028B2 (ja) | インターロイキン−2の中和能を有する免疫治療用製剤 | |
WO2022155403A1 (en) | Recombinant polypeptides, conjugates comprising the same, and uses thereof | |
US6355256B1 (en) | Compositions containing a p53 derived protein or peptide, an adjuvant, and interleukin-12 and uses thereof | |
US20130011430A1 (en) | HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN (hCG) BASED VACCINE FOR PREVENTION AND TREATMENT OF CANCER | |
WO1996010423A1 (en) | COMPOSITIONS CONTAINING A p53 DERIVED PROTEIN OR PEPTIDE, AN ADJUVANT, AND INTERLEUKIN-12 AND USES THEREOF | |
ZA200207768B (en) | Method of treatment using ligand-immunogen conjugates. |