JP2012092097A - リガンド免疫原複合体を用いる処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
肺腫瘍埋め込み体をもつマウスの生存に対する葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの効果
6から8週齢雌Balb/cマウス(20〜22g)を、市販のアジュバント(例えば、フロイントアジュバントまたはTiter MaxTM−Gold)を用いるフルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識ウシ血清アルブミン(BSA)を複数部位に皮下注射して、免疫付加した。抗FITC抗体力価がすべてのマウスで高いことを確認した後(マウスの血清サンプルについてのELISAアッセイによる)、各マウスに、5x105M109細胞、葉酸塩受容体を高レベルで発現する同系肺癌細胞を腹腔内注射した。癌部分を固着し成長にまかせた。癌細胞埋め込み4日および7日後に、すべてのマウスに、リン酸塩緩衝液(PBS)またはγ−カルボキシ連結エチレンジアミン・ブリッジを介して葉酸にコンジュゲートしている特定量のFITCのいずれかを腹腔内に注射した。注射した葉酸塩−FITCの濃度は、0(対照PBS)、4.5、45、450、4500nmモル/kgである。8匹に各濃度の葉酸塩−FITCを投与し、合計で40匹に注射した。免疫系を刺激するために、5000IUの組換えヒトIL−2を5日間(8から12日目)すべてのマウスに注射した。この免疫治療の効果を、葉酸塩−FITC処置マウスを対照マウスと比べて時間関数での生存を調べることで評価した。
フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩による正常組織と腫瘍組織の影像
マウスに24JK−FBP腫瘍細胞を注射した以外は、実施例1と同様の方法である。葉酸塩−FITCを注射した後すぐにマウスを殺し、組織を薄切片にし、腫瘍を含む特定の組織、腎、肝、筋肉の組織について葉酸塩−FITCの所在を、共焦点蛍光顕微鏡を用いるFITC免疫蛍光で調べた。図2は、種々の組織切片を比較した顕微鏡写真を対照の蛍光顕微鏡写真とともに示す。葉酸塩−FITCは、腫瘍組織および葉酸受容体が非常に豊富である腎近位管細胞に特に局在していた。
フルオレセインイソチオシアネートにコンジュゲートした葉酸塩またはフィコエリトリン標識ヤギ抗マウスIgGによる腫瘍組織の影像
M109細胞を用いた以外は、実施例2と同様の方法である。FITC蛍光(緑の影像)、フィコエリトリン(PE)蛍光(赤の影像)により組織を調べた。PE蛍光のために、蛍光標識をヤギ抗マウスIgGに結合せしめ、内因性マウス抗FITC抗体の、腫瘍細胞に蓄積する葉酸塩−FITCコンジュゲートとの結合を調べた。葉酸塩−FITCで処理および未処理の腫瘍組織を比較し、両タイプのサンプルを、実施例2に記載ように位相差顕微鏡で調べた。FITC蛍光によると、腫瘍細胞への葉酸塩−FITCの局在がある(図3)。PE蛍光によると、内因性マウス抗FITC抗体が腫瘍細胞に局在の葉酸塩−FITCコンジュゲートに結合する。別の試験(示さず)によると、腎を含む正常細胞へのIgGなどの結合はない。腎組織に局在の葉酸塩−FITCへの抗体の結合がないことは、葉酸塩受容体が腎近位管細胞の先端膜にあると、抗体が腎領域に接近しないことから来る。位相差影像(変位像)は、処置および未処置の腫瘍組織の形態を示し、処置サンプルにおいて細胞死がある。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの固形腫瘍成長に対する効果
FITCでの免疫付与の前に1x106M109細胞を各マウスの肩に皮下注射(0日目)した以外は、実施例1と同様の方法である。腫瘍細胞埋め込み後の葉酸塩−FITCによる免疫付与には、48時間間隔で6回(7、9、11、13、15、17日目)、1500nモル/kgの葉酸塩−FITCを腹腔内投与した。次いで肩の固形腫瘍を測定し、腫瘍の大きさの増加%を決めた。図4に表す腫瘍成長曲線によると、葉酸塩−FITCとIL−2との併用で処置されたマウスにおいて、固形腫瘍の成長が有意に阻止された。
サイトカイン併用処置の効果
5000IUの組換えヒトIL−2(8〜12日目の5日間)を、IFN−α(5日間2.5x104U/日注射)、IL−12(5日間0.5μg/日注射)またはTNF−α(8、10、12日目に3回、0.5μg/日注射)のいずれかとともに、腫瘍細胞埋め込み後の4および7日目での1500nモル/kgの葉酸塩−FITCまたはアミノフルオレセインとの投与に続き、マウスに与えた。他は実施例1の方法と同様である。さらに、長期間生存データを得るのに要する時間を短くするために、腫瘍細胞を肝の近くに腹腔内埋め込みをした。従って、腫瘍保持マウスの生存期間は、実施例1の場合に比して一般的に短い。図5に示す結果によると、マウスの長期間生存を促進するのに、IL−2単独は、IL−2とIL−12またはIL−2とTNF−αの併用処置に比して、より効果的である。一方、IL−2とIFN−αの併用処置は、マウスの長期間生存を促進するのに、IL−2単独よりも効果的である。対照としてアミノフルオレセインを種々のサイトカインの組合せとともに注射した。この化合物は葉酸塩と結合しないので、腫瘍細胞に対する抗フルオレセイン抗体を再標的としないからである。
葉酸塩フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートの複数回注射の効果
48時間間隔で6回(腫瘍細胞埋め込み後の7、9、11、13、15、17日目)、1500nモル/kgの葉酸塩−FITCを腹腔内投与した以外は、実施例1と同様の方法である。結果を示す図6によると、葉酸塩−FITCの複数回注射が葉酸塩−FITCとIL−2で処置したマウスの長期間生存を、腫瘍細胞埋め込み後4および7日目に与えた葉酸塩−FITCの2注射に比して改善した。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果
1500nモル/kgの葉酸塩−FITCをIL−2と併用、葉酸塩−FITCまたはIL−2の単独をマウスに注射した以外は、実施例1と同様の方法である。さらに、腫瘍細胞を実施例5に記載のように腹腔内に埋め込んだ。この実験によって(参照、図7)、葉酸塩−FITCとIL−2が腫瘍保持マウスの長期間生存を促進するのに相乗的に作用するかどうかを調べた。対照群(n=8)およびIL−2、葉酸塩−FITC、葉酸塩−FITC+IL−2での処置群についての生存時間の中間値は、それぞれ18、19、22、42日であった。図7に示す結果によると、腫瘍保持マウスの長期間生存を促進する葉酸塩−FITCとIL−2の能力は強く相乗的であり、低量のIL−2単独は葉酸塩−FITCを欠くとマウスの生存に負の作用であり、葉酸塩−FITCは小さい作用に過ぎなかった。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIL−2との相乗効果におけるNK細胞の関与
ポリクローナルウサギ抗マウスNK細胞抗体(anti−asialo GM1;Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,Richmond,Va.)で、葉酸塩−FITCおよびIL−2と組み合せて、1群のマウスを処置した以外は、実施例7に記載の方法と同様に行った。NK細胞を除去するために、腫瘍埋め込み後1、4、9、14日目に0.2mlの1:10稀釈の抗体保存液を各マウスに注射した。対照群(n=8)および葉酸塩−FITC+IL−2または葉酸塩−FITC+IL−2+α−NKAbでの処置群についての生存時間の中間値は、それぞれ18、42、18.5日であった。図8に示す結果によると、NK細胞は、葉酸塩−FITCとIL−2との併用処置による腫瘍保持マウスの長期間生存についての相乗的上昇を仲介する。
M109腫瘍細胞に対する細胞性免疫の発達
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込みし、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)、IL−2(250,000IU/回)、IFN−α(25,000U/回)を共注射した。加えて、最初の腫瘍細胞の埋め込み後65日目に5x105M109細胞を、最初の腫瘍細胞の埋め込み後96日目に5x106M109細胞を、最初の腫瘍細胞の埋め込み後127日目に5x105Line1細胞(Balb/c 自発的肺腫瘍)をマウスに注射した。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIL−2投与の効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)およびIL−2を5x103IU(1x)、0.5x105IU(10x)、2.5x105IU(50x)、5x105IU(100x)で共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免疫付与した。図10に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩−FITCで処置したマウスの生存期間の中央値が、5x103IU以上にIL−2を増やすと、増加した。一方、対照マウス(M109細胞を注射し、PBSで処置したマウス)とIL−2単独で処置したマウスとの間には、生存期間の中央値に有意な差異を認めなかった。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートおよびIL−2で処置したマウスの生存のIFN−αによる増大
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回)、または葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回)とIFN−α(25,000U/回)を共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。追加群のマウスに葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射したが、PBS−FITCで予め免疫付与しなかった。図11に示すように、PBS処置の対照マウスの生存期間の中間値は18.5日であり、葉酸塩−FITCとIL−2を共注射したマウスの生存期間の中間値は20.5日であり、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射したマウスの生存期間の中間値は60日より大きく、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを共注射し、予め免疫付与しなかったマウスの生存期間の中間値は24.3日であった。葉酸塩−FITCとIL−2を共注射したマウスの生存期間の中間値は、対照マウスの場合と有意の差異がなかった。なぜなら、マウスに5000IUのIL−2を注射し、そして実施例10に記載のように、5000IU以上のIL−2用量を、7、8、9、11、14日に葉酸塩−FITCで処置したマウス生存期間の中間値の増加に必要とするからである。図11に示す結果によると、IFN−αは、腫瘍細胞を埋め込んだマウスの葉酸塩−FITCとIL−2による処置の結果として起きる生存期間の中間値の増加をさらに高めた。
葉酸塩標的の免疫治療に対するCD8+T細胞除去の効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込み、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回)とIFN−α(25,000U/回)を共注射した。これ以外は実施例1に記載の方法と同様である。追加群のマウスにアミノフルオレセイン(1500nモル/kg)とIL−2とIFN−αまたは葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αと抗CD8+T細胞抗体(腹水の形態で、2、3、7、11、15日目)を共注射した。図12に示すように、抗CD8+T細胞抗体は、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αで処置したマウスの生存期間中間値の増加を阻止した。CD8+T細胞が葉酸塩標的の免疫治療による細胞性免疫応答の活性化において、役割を演じていることがわかる。対照としてアミノフルオレセインをIL−2、IFN−αサイトカインの組合せとともに注射した。この化合物は葉酸塩と結合しないので、腫瘍細胞に対する抗フルオレセイン抗体を再標的としないからである。図12に示すように、IL−2とIFN−αとアミノフルオレセインは、M109細胞を埋め込んだマウスの生存期間の中間値の増加について葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αよりも効果が低い。
IL−2およびIFN−αにより高められた葉酸塩標的の免疫治療に対するGM−CSFの増加効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。加えて、図13に示すように、マウスにIL−2(5000IU/回)、IFN−α(25,000U/回)、GM−CSF(3000U/回)を含む複数のサイトカインを注射した。サイトカインは、1500nモル/kgの葉酸塩−FITCをM109細胞埋め込み後4および7日目に注射した後、続けて5日間8〜12日目に共注射した。図13に示す結果によると、PBSで処置したマウスの生存期間の中間値は19日であり、IL−2とIFN−αとGM−CSF(葉酸塩−FITCなし)を注射したマウスの生存期間の中間値は22日であり、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αを注射したマウスの生存期間の中間値は38日であり、葉酸塩−FITCとIL−2とIFN−αとGM−CSFを注射したマウスの生存期間の中間値は57.5日より大きかった。結果によると、GM−CSFは、IL−2とIFN−αで処置したマウスにおいて葉酸塩標的の腫瘍細胞を殺すのをさらに増加する。PBSとIL−2とIFN−αとGM−CSFを注射したマウスの生存期間の中間値は、対照マウスと有意な差異がなく、葉酸塩−FITCによる腫瘍特異的免疫応答の標的化の重要性を示している。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートで処置したマウスの生存に対するIFN−α投与の効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。マウスにPBS(対照)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIFN−αを1.5x105IU/回(6x)、7.5x104IU/回(3x)、2.5x104IU/回(1x)、7.5x103IU/回(0.3x)で共注射した。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニンで免疫付与した。マウスに葉酸塩−FITCとIFN−αを、腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に注射した。図14に示すように、M109細胞を埋め込み、葉酸塩−FITCで処置したマウスの生存期間の中央値が、0.8x104IU以上にIFN−αを増やすと、増加した。
葉酸塩標的の免疫治療に対する免疫原としてのジニトロフェニルの効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、ジニトロフェニル(DNP)(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回/日)とIFN−α(2.5x104IU/日)または葉酸塩−ジニトロフェニル(DNP)(1500nモル/kg)とIL−2(5000IU/回/日)とIFN−α(2.5x104IU/日)を共注射した。加えて、DNP標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウスに免疫付与した。図15に示すように、葉酸塩−DNPとIL−2とIFN−αで処置したマウスの生存期間の中央値が、対照マウス(PBMで処置)およびDNPとIL−2とIFN−αで処置したマウスに比べて増加した。すなわち、DNPは葉酸塩標的の免疫治療についての効果的な免疫原でもある。
葉酸塩−フルオレセインイソチオシアネート・コンジュゲートとIFN−αの相乗効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)、IFN−α単独(7.5x104IU/日)、葉酸塩−FITC単独(1500nモル/kg)を注射するか、葉酸塩−FITC(1500nモル/kg)とIFN−α(7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、FITC標識BSAよりもFITC標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウス(5匹/群)に免疫付与した。図16に示すように、PBS(対照)、IFN−α、葉酸塩−FITC、葉酸塩−FITCとIFN−αで処置したマウスの生存期間の中央値が、それぞれ17、17、23、33であった。この結果からして、IFN−αは、IL−2と同様に、葉酸塩−FITCと相乗的に作用し、腫瘍保持マウスの長期間生存を促進する。
マウスの長期間生存に対する免疫原としてのジニトロフェニルと高濃度でのサイトカインの効果
腫瘍細胞を実施例5に記載の場所に腹腔内埋め込む以外は実施例1に記載の方法と同様である。腫瘍細胞の埋め込み後7、8、9、11、14日に、マウスにPBS(対照)を注射するか、PBSとIL−2(2.5x104IU/日)とIFN−α(7.5x104IU/日)または葉酸塩−ジニトロフェニル(DNP)(1500nモル/kg)とIL−2(2.5x104IU/日)とIFN−α(7.5x104IU/日)を共注射した。加えて、DNP標識鍵穴リンピット・ヘモシアニン(KLH)でマウスに免疫付与した。図17に示すように、葉酸塩−DNPとIL−2とIFN−αで処置したマウスの生存期間の中央値が、対照マウス(PBSで処置)およびPBSとIL−2とIFN−αで処置したマウスに比して増加した。葉酸塩−DNPとIL−2とIFN−α(IL−2およびIFN−αの濃度は、それぞれ2.5x104IU/日および7.5x104IU/日)で処置したマウスは完全に緩解した。
Claims (45)
- 病原性細胞集団(該細胞集団のメンバーはリガンドについての接近可能な結合部位を有する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主に下記のもの:
リガンドと免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識されることが知られている)との複合体を含むリガンド免疫原コンジュゲート組成物;
治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗菌剤、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物)を含む少なくとも1つの追加の組成物、
を投与する工程を含む方法。 - 病原性細胞集団が癌細胞集団である、請求項1の方法。
- 癌細胞集団が腫瘍原性である、請求項2の方法。
- 病原性細胞集団が外因性病原体および外因性病原体を保持する内因性細胞集団である、請求項1の方法。
- 外因性病原体が、細菌、真菌、ウイルス、マイコプラズマ、寄生虫よりなる群から選ばれる、請求項4の方法。
- リガンドが、細胞膜受容体に特異的に結合し得るビタミンである、請求項1の方法。
- リガンドが、葉酸または他の葉酸塩の受容体結合リガンドよりなる群から選ばれる、請求項6の方法。
- リガンドが、共有結合、イオン結合または水素結合を含む結合を介して免疫原に化学的に複合している、請求項1の方法。
- リガンドが、リガンドのグルタミルγ-カルボキシ基のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項8の方法。
- リガンドが、リガンドのグルタミルα-カルボキシ基のみを介して免疫原に共有結合するグルタミル部分を有する葉酸同族体である、請求項8の方法。
- 免疫原とリガンドとの共有結合が、免疫原との直接的共有結合によるか、または2価リンカーを介する共有結合よるものである、請求項9または10の方法。
- リガンドが、受容体に結合し得る小さい有機分子であり、該受容体が、該病原性細胞集団の表面で独自的に発現されるか、優先的に発現されるか、過剰に発現される、請求項1の方法。
- 低有機分子が抗菌剤である、請求項12の方法。
- リガンドがβ-ラクタム抗生物質である、請求項1の方法。
- リガンド結合部位が、転移性癌細胞上で独自的に発現されるか、優先的に発現されるか、過剰に発現される抗原である、請求項1の方法。
- リガンド結合部位が、EphA2である、請求項15の方法。
- 免疫原が、20,000ダルトン以下の分子量を有する有機分子である、請求項1の方法。
- 有機分子がフルオレセインまたはジニトロフェニルである、請求項17の方法。
- 免疫原がα-ガラクトシル基である、請求項1の方法。
- 抗体が該宿主に外因性であり、該コンジュゲート組成物と共投与される、請求項1の方法。
- 治療因子がサイトカインを含む、請求項1の方法。
- 治療因子がIL-2、IL-12、IL-15またはこれらの組合せを含む、請求項21の方法。
- 治療因子がIL-2、IL-12、IL-15またはこれらの組合せを、IFN-αまたはIFN-γと組み合せて含む、請求項21の方法。
- 治療因子がIL-2、IL-12、IL-15またはこれらの組合せを、IFN-α、IFN-γまたはこれらの組合せおよびGM-CSFと組み合せて含む、請求項21の方法。
- 治療因子が少なくとも1つのNK細胞またはT細胞の促進物質を含む、請求項21の方法。
- リガンド免疫原コンジュゲート組成物が複数回注射で投与される、請求項1の方法。
- 宿主動物が免疫原に自然に予め曝露されており、宿主動物が免疫原に対する内因性抗体の存在により証明されるような該免疫原に対する既存の免疫性を有する、請求項1の方法。
- 宿主動物が免疫原に、宿主動物の該免疫原に対する免疫応答を起動するような非天然のプロセスにより予め曝露されている、請求項1の方法。
- 免疫応答を起動するような非天然のプロセスが、ワクチン接種である、請求項28の方法。
- 免疫応答を起動するような非天然のプロセスが、活性免疫付与である、請求項28の方法。
- 内因性免疫応答が液性免疫応答を含む、請求項1の方法。
- 液性応答が獲得性免疫応答である、請求項31の方法。
- 液性応答が先天性免疫応答である、請求項31の方法。
- 獲得性免疫応答が、宿主動物にワクチン組成物を投与することにより誘導される、請求項32の方法。
- 内因性免疫応答が細胞仲介免疫応答を含む、請求項1の方法。
- 内因性免疫応答が液性および細胞仲介の免疫応答を含む、請求項1の方法。
- 病原性細胞集団(該細胞集団はリガンドについて結合部位を発現する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、下記の工程:
宿主にリガンドと免疫原との複合体を含む組成物を投与すること;
宿主に免疫原に対する抗体を投与すること;
該宿主に、少なくとも1つの追加の治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗菌剤、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物)を投与すること、
を含む方法。 - 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体を独自的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主に下記のもの:
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物;
グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有結合はグルタミル基のγ-カルボキシ基のみを介する)、
を投与する工程を含む方法。 - 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体の結合部位を独自的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主に下記のもの:
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物;
グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有結合はグルタミル基のα-カルボキシ基のみを介する)、
を投与する工程を含む方法。 - 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体の結合部位を独自的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主に下記のもの:
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物;
グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有結合はグルタミル基のγ-カルボキシ基のみを介する);
治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗菌剤、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物)を含む少なくとも1つの追加の組成物、
を投与する工程を含む方法。 - 病原性細胞集団(該細胞集団は葉酸受容体を独自的に発現するか、優先的に発現するか、過剰に発現する)を保持する宿主動物における該細胞集団の内因性免疫応答仲介による特異的消失を高める方法であって、該宿主に下記のもの:
免疫原(該免疫原は、宿主動物において内因性または外因性の抗体により認識されることが知られているか、または宿主動物において免疫細胞により直接的に認識されることが知られている)の共有結合コンジュゲートを含む組成物;
グルタミル基を有する葉酸またはその同族体を含むリガンド(免疫原との共有結合はグルタミル基のα-カルボキシ基のみを介する);
治療因子(該治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗菌剤、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物)を含む少なくとも1つの追加の組成物、
を投与する工程を含む方法。 - 治療的に有効量のリガンド免疫原コンジュゲート(コンジュゲートは、獲得性または先天性免疫応答、共投与の抗体により、または宿主中の免疫細胞により直接的に、病原性細胞集団の特異的消失のために、宿主動物における該細胞集団に特異的に結合し得る)、治療因子(治療因子は、殺細胞物質、腫瘍透過エンハンサー、化学療法剤、抗菌剤、細胞毒性免疫細胞、リガンド免疫原コンジュゲートに結合しないで内因性免疫応答を促進し得る化合物よりなる群から選ばれる)およびこれらの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 非経口的持続放出用量形態における、請求項42の医薬組成物。
- 治療因子が免疫促進物質である、請求項42の医薬組成物。
- 免疫促進物質が、IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α、IFN-γ、GM-CSFよりなる群から選ばれる化合物またはこれらの組合せを含む、請求項44の医薬組成物。
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