CZ20023240A3 - Farmaceutický prostředek pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk Download PDF

Info

Publication number
CZ20023240A3
CZ20023240A3 CZ20023240A CZ20023240A CZ20023240A3 CZ 20023240 A3 CZ20023240 A3 CZ 20023240A3 CZ 20023240 A CZ20023240 A CZ 20023240A CZ 20023240 A CZ20023240 A CZ 20023240A CZ 20023240 A3 CZ20023240 A3 CZ 20023240A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
immunogen
cell
ligand
endogenous
host
Prior art date
Application number
CZ20023240A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304942B6 (cs
Inventor
Philip Stewart Low
Yingjuan Lu
Original Assignee
Purdue Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Research Foundation filed Critical Purdue Research Foundation
Publication of CZ20023240A3 publication Critical patent/CZ20023240A3/cs
Publication of CZ304942B6 publication Critical patent/CZ304942B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K2039/55527—Interleukins
    • A61K2039/55533—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6081—Albumin; Keyhole limpet haemocyanin [KLH]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Tento vynález se týká použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha. Je také popsán farmaceutický prostředek s obsahem uvedených látek.
Dosavadní stav techniky
Savčí imunitní systém představuje prostředky pro rozpoznání a eliminaci nádorových buněk, jiných patogenních buněk a invazivních cizích patogenů. Zatímco normálně imunitní systém poskytuje silnou obrannou linii, existuje mnoho případů, při kterých nádorové buňky, jiné patogenní buňky nebo infekční agens obejdou imunitní odpověď a proliferují či přetrvávají za současného patogenního působení na hostitele. Existují chemoterapeutické prostředky a způsoby radiační terapie pro eliminaci replikace novotvarů. Avšak většina, ne-li všechny, ze současně dostupných chemoterapeutických prostředků a způsobů radiační terapie, vykazují nepříznivé vedlejší účinky, nebol: nejen ničí rakovinové buňky, avšak též ovlivňují normální buňky pacienta, jako jsou buňky krvetvorného systému. Navíc mají chemoterapeutické prostředky omezenou účinnost v případech, ve kterých se u pacienta vyvine rezistence na léky.
Cizí patogeny mohou u pacienta rovněž proliferovat • « to · » · · ·to toto • ♦ * · to to to · ♦ « ♦ • ••to to to » · » • ····· · to ·· · · ·· · ·· ··· ~ to» ·· ······· ·· ···· tím, že se vyhnou kompetentní imunitní odpovědi nebo v případech, kdy byl imunitní systém pacienta ohrožen lékovou terapií nebo jinými zdravotními problémy. I když existuje řada terapeutických sloučenin, jsou mnohé patogeny rezistentní nebo se stávají rezistentními na tyto terapeutické prostředky. Schopnost rakovinových buněk a infekčních organismů vyvinout rezistenci na terapeutické prostředky a nepříznivé vedlejší účinky současně dostupných protinádorových léků zdůrazňují potřebu vývoje nových terapeutických způsobů specifických pro populace patogenních buněk se sníženou toxicitou vůči příjemci.
Výzkumní pracovníci vyvíjejí terapeutické způsoby pro ničení nádorových buněk na základě cílení cytotoxických sloučenin specificky na tyto buňky. Tyto způsoby užívají toxiny konjugované s ligandy, které se vážou na receptory jedinečné pro nádorové buňky nebo nadměrně exprimované nádorovými buňkami ve snaze minimalizovat dodávku toxinu k normálním buňkám. S použitím tohoto přístupu byly vyvinuty některé imunotoxiny zahrnující protilátky směrované na specifické receptory patogenních buněk a tyto protilátky jsou připojené na toxiny, jako je ricin, exotoxin Pseudomonas, toxin Diptherie a faktor nekrózy tumoru. Tyto imunotoxiny se zaměřují na nádorové buňky nesoucí specifické receptory rozpoznávané protilátkou [S. Olsnes, Immunol. Today, 10, 291-295 (1989), E. L. Melby, Cancer Res., 51(8), 1755-1760 (1993),
M. D. Better, publikace PCT WO 91/07418, 30. května, 1991],
Další přístup k selektivnímu cílení na populace nádorových buněk nebo cizích patogenů u pacienta je zvýšení jeho imunitní odpovědi vůči patogenním buňkám, čímž se předchází potřebě podávání sloučenin, které mohou též vykazovat toxicitu pro příjemce. Jedna z popisovaných strategií imunotera·· ·· ·· ·» · · · · · · · · «· ···· · · « · * • ·»··<* · · ·· · · η·· · ·· ··· ·« 99 ··· ···· ·· ···· pie je vázat protilátky, například multimerní protilátky vyvinuté genetickým inženýrstvím, na povrch nádorové buňky pro vytvoření konstantní oblasti protilátek na buněčném povrchu a tím pro indukci usmrcování buněk různými způsoby zprostředkovanými imunitním systémem (V. T. De Vita, Biologie Therapy of Cancer, 2. vydání, Philadelphia, Lippincott, 1995,
J. P. Soulillou, US patent č. 5 672 486). Tento přístup se však komplikuje obtížemi při definici antigenú specifických pro tumor. Další přístup spoléhání na imunokompetenči pacienta je cílení protilátky proti T buněčným receptorům nebo protilátky proti Fc receptorům na povrchy buněk tumoru pro podporu přímé vazby imunitních buněk k tumorům (D. M. Kranz, US patent č. 5 547 668). Popisuje se též přístup založený na očkovací látce, který spočívá na očkovací látce obsahující antigeny připojené k cytokinům, s cytokinem modifikujícím imunogenitu antigenú očkovací látky a tím stimulujícím imunitní odpověď na patogenní agens (S. Pillai, publikace PCT WO 91/11146, 7. února 1991). Tento způsob spočívá na nepřímém pozměnění popisované imunitní odpovědi. Další přístup k usmrcení nežádoucích populací buněk používá fragmenty IL-2 nebo Fab anti-thymocytového globulinu připojené na antigeny pro eliminaci nežádoucích T buněk, avšak na základě popisovaných experimentálních údajů se zjisčuje, že tento způsob eliminuje pouze 50 % cílové buněčné populace a vede k nespecifickému usmrcování buněk in vivo [to jest usmrcuje se též 50 % lymfocytů periferní krve, které nejsou T buňkami (P. Pouletty, publikace PCT WO 97/37690, 16. října 1997)]. Proto zůstává značná potřeba způsobů léčení zaměřených na léčení chorobných stavů charakterizovaných přítomností populací patogenních buněk u postiženého pacienta.
Podstata vynálezu • · • tt • · · · » · · • · · · · · · ( • · · <
- 3a Předmětem tohoto vynálezu je použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinná množství konjugátu ligand-imunogen schopného specifické vazby na populaci patogenních buněk v hostitelském živočichovi pro specifickou eliminaci těchto buněk prostřednictvím získané či vrozené imunitní odpovědi, pomocí současně podávaných protilátek nebo přímo imunitní buňkou hostitele, • · · · · ·
- 3b terapeutický faktor zvolený ze skupiny zahrnující prostředek pro usmrcování buněk, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek a sloučeninu schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, přičemž tato sloučenina se neváže na konjugát ligand-imunogen a farmaceuticky přijatelný nosič těchto látek.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také výhodná provedení použití a farmaceutického prostředku, která budou zřejmá odborníkovi v oboru na základě dále uvedených podrobnějších údajů o tomto vynálezu a jeho aplikacích do oblasti eliminace populace patogenních buněk.
• · · ·
Tento vynález se zaměřuje na způsob elimiance populace patogenních buněk pacienta zvyšováním rozpoznávání imunitního systému a odpovědi na tyto buněčné populace. Antigenní působení buněčných patogenů se účinně zvyšuje pro posílení endogenní eliminace populace patogenních buněk zprostředkované imunitní odpovědí. Tento způsob se vyhýbá použití nebo minimalizuje použití cytotoxických nebo antimikrobiálních terapeutických prostředků. Tento způsob zahrnuje podávání konjugátu ligand-imunogen, při kterém je tento ligand schopný specifické vazby s populací patogenních buněk in vivo, která jedinečně exprimuje, preferenčně exprimuje nebo nadměrně exprimuje vazebný zbytek ligandu, a imunogen konjugovaný s ligandem je schopen rozpoznat tvorbu protilátky nebo je přednostně schopen rozpoznání endogenními či současně podávanými exogenními protilátkami u hostitelského živočicha. Eliminace patogenních buněk zprostředkovaná imunitním systémem se zaměřuje vazbou ligandu konjugovaného s imunogenem k receptoru, transportéru nebo jinému jedinečně exprimovanému proteinu prezentovanému na povrchu, nadměrně exprimotvánému nebo preferenčně exprimovanému patogenní buňkou. Protein na povrchu, který je jedinečně exprimovaný, nadměrně exprimovaný nebo preferenčně exprimovaný patogenní buňkou, je receptor přítomný nebo nepřítomný při nižších množstvích nepatogenních buněk s poskytnutím prostředku pro selektivní eliminaci patogenních buněk. Hostitelskému živočichovi lze pro zvýšení terapeutické účinnosti podávat alespoň jeden další terapeutický faktor, například stimulátor imunitního systému, prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující pronikání do tumoru, chemoterapeutický prostředek, cytotoxické imunitní buňky nebo antimikrobiální prostředek.
V jednom svém ztělesnění zahrnuje tento způsob kroky podávání ligandu schopných vysokoafinitní specifické vazby
·· · 00 0« 0· • 0 000 0 ·00 0 * 0 0 0 0 «
0000 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0
000 0000 00 0000 in vivo s proteiny buněčného povrchu jedinečně exprimovanými, preferenčně exprimovanými nebo nadměrně exprimovanými na populaci cílových patogenních buněk, kde se tyto ligandy konjugují s imunogeny, proti kterým již existuje vrozená či získaná imunita, nebo které lze u hostitelského živočicha rozpoznat, a případné současné podávání alespoň jednoho terapeutického faktoru, který je endogenním aktivátorem imunitní odpovědi nebo cytotoxickou sloučeninou. V jednom preferovaném ztělesnění tento způsob zahrnuje podávání prostředku konjugátu ligand-imunogen hostitelskému živočichu, kde tímto ligandem je kyselina listová nebo jiný vazebný ligand foliátového receptoru. Tento ligand je konjugovaný, například kovalentní vazbou, s imunogenem schopným zachytit odpověď protilátky u hostitelského živočicha nebo přednostněji s imunogenem schopným vazby s předem existujícími endogenními protilátkami (následkem vrozené či získané imunity) nebo se současně podávanými protilátkami (to jest pasivní imunizací) hostitelskému živočichu. Hostitelskému živočichu lze ve spojení s podáváním konjugátů ligand-imunogen podávat alespoň jeden další terapeutický faktor, který není schopen specifické vazby na komplex ligand-imunogen, avšak je schopen stimulovat nebo zvyšovat endogenní imunitní odpověď, prostředek usmrcující buňky, prostředek pro zvýšení průniku do tumoru, jako je zánětlivý či prozánětlivý prostředek, chemoterapeutický prostředek, cytotoxické imunitní buňky nebo antimikrobiální prostředek.
V souladu s dalším ztělesněním tohoto vynálezu se poskytuje způsob zvyšování endogenní specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand. Tento způsob zahrnuje krok podávání tomuto hostitelskému ži• 4 • »4 4« ·· • 4 · 4 4 4 4
4 4 * 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 4444 44 4444 vočichovi přípravku konjugátu ligand-imunogen zahrnujícího kompex ligandu a imunogenu, kde je známo, že se tento imunogen rozpoznává endogenní či exogenní protilátkou u hostitele nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele, a alespoň jednoho dalšího přípravku zahrnujícího terapeutický faktor, který se volí z případů prostředku usmrcujícího buňky, prostředku zvyšujícího pronikání do tumoru, chemoterapeutického prostředku, antimikrobiálního prostředku, cytotoxické imunitní buňky a sloučeniny schopné stimulace endogenní imunitní odpovědi, při které se tato sloučenina neváže s konjugátem ligand-imunogen.
Podle alternativního ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje způsob zvyšování endogenní specifické eliminace populace patogenních buněk u hostitelského živočicha zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace exprimuje vazebné místo pro ligand. Tento způsob zahrnuje kroky podávání hostitelskému živočichu přípravku obsahujícího komplex tohoto ligandu a imunogenu, podávání protilátek cílených proti imunogenu a podávání alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí z případů prostředku usmrcujícího buňky, prostředku zvyšujícího průnik do tumoru, chemoterapeutického prostředku, antimikrobiálního prostředku, cytotoxické imunitní buňky a stimulátoru endogenní imunitní odpovědi, který se neváže na komplex ligand-imunogen.
V jednom preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje způsob zvyšování endogenní eliminace populace patogenních buněk u hostitele zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje receptor kyseliny listové. Tento způsob zahrnuje krok podávání tomuto hostiteli přípravku obsahujícího kovalentně vázaný konjugát imunogenu,
4 44 4 44 44 41
4 4 1 44 4 4 4 4 4
9 9 4 4 4 4 4 4
444444 4 4444 4 o kterém je známo, že se tento imunogen rozpoznává endogenní či exogenní protilátkou hostitele nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele, a ligandu zahrnujícího kyselinu listovou nebo analog kyseliny listové mající glutamylovou skupinu, ve kterém se uskutečňuje kovalentní vazba na imunogen pouze prostřednictvím gama-karboxylové skupiny glutamylové skupiny. V dalším ztělesnění se podává hostiteli alespoň jeden další přípravek zahrnující terapeutický faktor, který se volí z případů prostředku usmrcujícího buňky, prostředku zvyšujícího průnik do nádoru, chemoterapeutického prostředku, antimikrobiálního prostředku, cytotoxické imunitní buňky a sloučeniny schopné stimulace endogenní imunitní odpovědi a tato sloučenina se neváže na konjugát 1igand-imunogen.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje způsob zvyšování endogenní specifické eliminace populace patogenních buněk hostitele zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje receptor kyseliny listové. Tento způsob zahrnuje krok podávání tomuto hostiteli přípravku obsahujícího kovalentně vázaný konjugát imunogenu, který se rozpoznává endogenní či exogenní protilátkou hostitele nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele, a ligandu obsahujícího kyselinu listovou nebo analog kyseliny listové mající glutamylovou skupinu, kde kovalentní vazba na imunogen je zprostředkovaná pouze α-karboxylovou skupinou glutamylové skupiny. V dalším ztělesnění se podává hostiteli alespoň jeden další přípravek zahrnující terapeutický faktor, který se volí z případů prostředku usmrcujícího buňky, prostředku zvyšujícího průnik do tumoru, chemoterapeutického prostředku, antimikrobiálního prostředku, cytotoxické imunitní buňky a sloučeniny schopné stimulace endogenní imunit8
9· « 99 • 99 • 9 9 9
• 9 · · 9 · • 9 9
• • · · · · 9 · · · • 9
• • 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
ní odpověďi, kde se tato sloučenina neváže na konjugát ligand-imunogen.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu je cílovou populací patogenních buněk populace rakovinových buněk. V dalším ztělesnění představuje cílová populace buněk populaci endogenních buněk infikovaných virem. V dalším ztělesnění je cílová populace buněk populací exogenních organismů, jako jsou bakterie, mykoplazmy, kvasinky nebo plísně. Konjugát ligand-imunogen se váže na povrch buněk tumoru nebo patogenních organismů a označuje buňky cílové populace imunogenem, čímž spouští imunitně zprostředkovanou odpověď zaměřenou na populaci označených buněk. Protilátky podávané hostiteli při pasivní imunizaci nebo protilátky přítomné v systému hostitele na základě předem existující vrozené či získané imunity se vážou na imunogen a spouštějí endogenní imunitní odpovědi. Vazba protilátek na konjugát ligand-imunogen navázaný na buňky vede k cytotoxicitě zprostředkované komplementem, cytotoxicitě zprostředkované buňkami dependentními na protilátce, opsonizaci protilátky a fagocytose, shlukování receptorů indukovaných protilátkou, signalizaci zániku buněk nebo klidového stavu nebo jakékoliv humorální či buněčné imunitní odpovědi stimulované protilátkou, která se váže na konjugáty ligand-imunogen navázané na buňku. V případech, ve kterých lze antigen přímo rozpoznat imunitními buňkami bez předchozí opsonizace protilátky, může dojít k přímému usmrcování patogenních buněk.
Eliminace cizích patogenů nebo infikovaných či neoplastických endogenních buněk se může dále zvyšovat podáváním terapeutického faktoru schopného stimulace a endogenní imunitní odpovědi, prostředku usmrcujícího buňky, prostředku zvyšujícího prostupnost tumoru, chemoterapeutického prost• · ·
• ·44·
Μ ·· ♦ · · 4 • · · · • · ··· _ · · · ·· 4·
• 4 ···· ředku, cytotoxické imunitní buňky nebo antimikrobiálního prostředku. V jednom ztělesnění jsou cytotoxické imunitní buňky populací cytotoxických imunitních buněk, která se izoluje, expanduje ex vivo a poté se podává hostiteli. V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se používá imunostimulační prostředek a tímto imunostimulačním prostředkem může být interleukin, jako je IL-2, IL-12 nebo IL-15 nebo IFN, jako je IFN-qí, IFN-β nebo IFN-gama nebo GM-CSF. V dalším ztělesnění může být imunostimulačním prostředkem cytokinový prostředek obsahující kombinaci cytokinů, jako je IL-2, IL-12 nebo IL-15 spolu s IFN-θ', IFN-β nebo IFN-gama nebo GM-CSF nebo jakákoliv účinná kombinace těchto látek nebo jakákoliv další efektivní kombinace cytokinů.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinná množství konjugátu ligand-imunogen schopného specifické vazby na populaci patogenních buněk hostitele k podpoře specifické eliminace těchto buněk získanou či vrozenou imunitní odpovědí, současným podáváním protilátek nebo přímo imunitní buňkou hostitele, terapeutický faktor zvolený z případů prostředku usmrcujícího buňky, prostředku zvyšujícího průnik do tumoru, chemoterapeutického prostředku, antimikrobiálního prostředku, cytotoxické imunitní buňky a sloučeniny schopné stimulovat endogenní imunitní odpověď, při které se tato sloučenina neváže na konjugát ligand-imunogen, a farmaceuticky přijatelný nosič těchto prostředků. V jednom ztělesnění je farmaceutickým prostředkem parenterální dávková forma s prodlouženým uvolňováním. V dalším ztělesněni je terapeutickým faktorem imunostimulační prostředek obsahující sloučeninu zvolenou ze skupiny interleukinů, jako je IL-2,
IL-12, IL-15 a IFN, jako je IFN-ar, IFN-β, IFN-gama a GM-CSF, nebo jejich kombinace.
44 • 9 4
4 4
4 4
9 4
9449 «*· 94 · · 4
4 9 4 • 4 499 9
9 4
44 • 44
4 4 4
4
4
4
444 9944
Následuje podrobný popis vynálezu.
Poskytují se způsoby pro terapeutické léčení hostitele s nádorem nebo hostitele infikovaného patogenními organismy. Tento způsob vede ke zvýšeni eliminace populací patogenních buněk zprostředkované imunitní odpovědí tím, že se patogenní buňky stanou antigenními, že se označí, což způsobí jejich rozpoznání a eliminaci imunitním systémem hostitele. Tento model používá konjugát ligand-imunogen schopný vysokoafinitní vazby s nádorovými buňkami nebo jinými patogenními elementy. Vysokoafinitní vazba může být vlastní ligandu a může být modifikovaná (posílená) použitím chemicky modifikovaného ligandu nebo konkrétní chemickou vazbou mezi ligandem a imunogenem, která se vyskytuje v konjugátu. Tento způsob může též použít kombinovanou terapii užitím konjugátu ligand-imunogen a přídavného terapeutického faktoru schopného stimulovat endogenní imunitní odpověď, prostředku usmrcujícího buňky, chemoterapeutického prostředku, prostředku zvyšujícího průnik do nádoru, cytotoxické imunitní buňky nebo antimikrobiálního prostředku pro zvýšení eliminace patogenních buněk zprostředkované imunitní odpovědí.
Způsob podle tohoto -vynálezu se používá pro zvýšení endogenní eliminace populace patogenních buněk imunitní odpovědí u hostitele této populace patogenních buněk. Tento vynález lze provést pro populace patogenních buněk, které způsobují řadu patologických stavů, jako je rakovina a infekční choroby. Proto může populací patogenních buněk být populace rakovinových buněk, která je tumorogenní, včetně benigních tumorů a maligních tumorů nebo může být netumorogenní. Populace rakovinových buněk může vznikat spontánně nebo takovými pochody, jako jsou mutace přítomné v zárodečné
11'
I »0 * « » • · · • · · » · • · » «« «· ··«· linii hostitelského živočicha, nebo somatickými mutacemi nebo může být indukovaná chemicky, viry nebo zářením. Tento vynález lze použít pro léčení typů rakoviny, jako jsou karcinomy, sarkomy, lymfomy, Hodgkinova choroba, melanomy, mesotheliomy, Burkittův lymfom, nasofaryngeální karcinomy, leukémie a myelomy. Populace rakovinových buněk může zahrnovat, avšak bez omezení, ústní, thyroidální, endokrinní, kožní, žaludeční, jícnové, hltanové, pankreatické, střevní, žlučové, kostní, vaječníkové, cervikální, děložní, prsní, testikulární, prostatické, rektální, ledvinové, jaterní a plicní nádory.
Populace patogenních buněk může být též exogenním patogenem nebo buněčnou populací s exogenním patogenem, například virem. Tento vynález se též může použít pro takové exogenní patogeny, jako jsou baktérie, plísně, viry, mykoplasmy a paraziti. Infekční agens, jejichž působení lze léčit na základě tohoto vynálezu, jsou jakékoliv infekční organismy známé v oboru, které způsobují patogenetické změny u zvířete včetně takových organismů, jako jsou bakterie, které jsou gramnegativní nebo grampozitivní, koky či bacily, viry DNA a RNA včetně, avšak bez omezení, DNA virů, jako jsou papilomaviry, parvoviry, adenoviry, herpesviry a vakciniaviry, a RNA virů, jako jsou arenaviry, koronaviry, rhinoviry, respirační syncytiální viry, viry chřipky, pikornaviry, paramyxoviry, reoviry, retroviry a rhabdoviry. Předmětem zvláštního zájmu jsou bakterie, které jsou rezistentní na antibiotika, jako jsou druhy streptokoků a druhy stafylokoků, které jsou rezistentní na antibiotika, nebo bakterie, které jsou citlivé na antibiotika, avšak způsobují rekurentní infekce léčené antibiotiky, takže se případně vyvíjejí rezistentní organismy. Působení těchto organismů lze léčit konjugáty ligand-imunogen podle tohoto vynálezu v kombinaci ί ·
- 12Ϊ-Ι •« ·· * * • · « • « « • · 9 9 • « « « 0 0 0 0 s nižšími dávkami antibiotik, které by se normálně podávaly pacientovi, aby se předešlo rozvoji těchto bakteriálních kmenů rezistentních na antibiotika. Tento vynález lze též použít v případě jakýchkoliv plísní, druhů mykoplazmy, parazitů a dalších infekčních organismů, které způsobují onemocnění u zvířat. Příklady plísní, které lze léčit způsobem podle tohoto vynálezu, zahrnují plísně, které rostou jako typické plísně, nebo jsou typu kvasinek včetně například plísní způsobujících choroby, jako je dermatofytosa, blastomykosa, aspergilosa, streptokokosa, sporotrichosa, kokcidioidomykosa, parakokcidioidomykosa a kandidasa. Tento vynález lze též využít pro léčení parasitárních infekcí včetně, avšak bez omezení, infekcí způsobených somatickými tasemnicemi, krevními motolicemi, tkáňovými hlísticemi, amebou a druhy Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania a Toxoplasma. Zvláště důležití parazité jsou ti, kteří exprimují foliátové receptory a vážou foliát, avšak v literatuře je řada odkazů na ligandy vykazující vysokou afinitu k infekčním organismům. Například peniciliny a cefalosporiny známé pro své vysoké antibiotické aktivity a specifickou vazbu na prekurzory stěny bakteriální buňky lze podobně použít jako ligandy pro přípravu konjugátů ligand-imunogen pro použití podle tohoto vynálezu. Konjugáty ligand-imunogen podle tohoto vynálezu se mohou též zaměřovat na populaci buněk s endogenními patogeny, kde se na povrchu buněk s patogeny preferenčně exprimují patogen-specifické antigeny a působí jako receptory pro ligand se specifickou vazbou ligandů s antigenem.
Způsob podle tohoto vynálezu lze použít v humánní klinické medicíně i ve veterinárních aplikacích. Proto hostitelský živočich nesoucí populaci patogenních organismů a léčený konjugáty ligand-imunogen může být člověk nebo v případě veterinárních aplikací to může být laboratorní
- 13Í • 9 99 • * · · • 9· ··, ♦ 9 · « · • 9 9 9 ·
4» 9 9 9 « 9 « 9 * 9 ••9999 9« 9999 hospodářské domácí či divoké zvíře. Tento vynález lze aplikovat na hostitelské živočichy včetně, avšak bez omezení, lidí, laboratorních zvířat, jako jsou hlodavci (například myši, krysy, křečkové, atd.), králíci, opice, šimpanzi, domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a králíci, hospodářská zvířata, jako jsou krávy, koně, prasata, ovce, kozy a divoká zvířata v zajetí, jako jsou medvědi, pandy, lvi, tygři, leopardi, sloni, zebry, žirafy, gorily, delfíni a velryby.
Konjugát ligand-imunogen se přednostně podává hostitelskému zvířeti parenterálně, to jest intradermálně, subkutánně, intramuskulárně, intraperitoneálně nebo intravenózně. Alternativně lze konjugát podávat hostitelskému živočichu jiným medicínsky použitelným způsobem a lze použít jakoukoliv účinnou dávku a vhodnou terapeutickou dávkovou formu včetně dávkových forem s prodlouženým způsobem uvolňování. Způsob podle tohoto vynálezu lze použít v kombinaci s chirurgickým odstraněním tumoru, radiační terapií, chemoterapií nebo biologickými terapiemi, jako jsou ostatní imunoterapie včetně, avšak bez omezení, terapie monoklonálními protilátkami, léčení imunomodulačními prostředky, adoptivní transfer imunitních efektorových buněk, léčení krvetvornými růstovými faktory, cytokiny a očkování.
V souladu s tímto vynálezem lze konjugát ligand-imunogen zvolit ze širokého rozmezí ligandů a imunogenů. Tyto ligandy musí být schopné specifické eliminace populace patogenních buněk z organismu hostitelského zvířete díky preferenční expresi receptorů pro ligand přístupného pro vazbu ligandu na patogenních buňkách. Přijatelné ligandy zahrnují kyselinu listovou, analogy kyseliny listové a další foliátové molekuly, které vážou receptory, další vitaminy, peptidové ligandy identifikované skreeningem, • 4
.) tumor-specifické peptidy, tumor-specifické aptamery, tumor-specifické glycidy, tumor-specifické monoklonální nebo polyklonální protilátky, Fab nebo scFv (to jest proměnná oblast jednotlivého řetězce) fragmenty protilátek, jako je například fragment Fab protilátky zaměřené na EphA2 nebo další proteiny specificky exprimované nebo jedinečně přístupné na metastatických nádorových buňkách, malé organické molekuly odvozené od kombinačních knihoven, růstové faktory, jako jsou EGF, FGF, insulin a růstové faktory typu insulinu a homologní polypeptidy, somatostatin a jeho analogy, transferrin, komplexy lipoproteinů, žlučové soli, selektiny, steroidní hormony, peptidy obsahující Arg-Gly-Asp, retinoidy, různé Galektiny, δ-opioidové receptorové ligandy, cholecystokininové A receptorové ligandy, ligandy specifické pro ATI nebo AT2 receptory angiotensinu, peroxisomové proliferačně aktivované receptorové gama ligandy, β-laktamové protilátky, malé organické molekuly včetně antimikrobiálních léků a další molekuly, které se specificky vážou na receptor preferenčně exprimovaný na povrchu tumorových buněk nebo infekčních organismů nebo fragmenty, kterékoliv z těchto molekul. Předmětem zájmu v oblasti ligandů, které se vážou na infekční organismy, jsou kterékoliv molekuly, jako jsou antibiotika nebo jiné léky, u kterých je v oboru známo, že se vážou na mikroorganismy. Tento vynález se též týká ligandů, které jsou molekulami, jako jsou antimikrobiální léky navržené tak, aby se přizpůsobovaly vazebné kapse daného receptoru na základě krystalové struktury tohoto receptoru nebo jinému proteinu buněčného povrchu a tyto receptory se preferenčně exprimují na povrchu tumorů, bakterií, virů, mykoplasmy, plísní, parasitů či dalších patogenů. V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se též uvažuje, že se ligandy, které se vážou na kterékoliv tumorové antigeny či další molekuly, preferenčně exprimují na povrchu tumorových buněk.
Í* · · * · r » · 9 4 4 * · * · • · · · <·· • · · · *
4 4 4 44 · · «· · ·
Vazebné místo pro ligand může zahrnovat receptory kterékoliv molekuly schopné specifické vazby s receptorem, kde se tento receptor či jiný protein preferenčně exprimuje na populaci patogenních buněk včetně například receptorů pro růstové faktory, vitaminy, peptidy včetně opioidových peptidů, hormony, protilátky, glycidy a malé organické molekuly. Toto vazebné místo může též být vazebným místem pro kteroukoliv molekulu, jako je antibiotícký či jiný lék, kde je známo v oboru, že toto místo preferenčně existuje na mikroorganismech. Například se mohou uvažovat vazebná místa na stěně bakteriální buňky pro β-laktamová antibiotika, jako je penicilín, nebo vazebná místa pro antivirový prostředek jedinečně přítomný na povrchu viru. Tento vynález se též týká vazebných míst pro ligandy, jako jsou antimikrobiální léky navržené tak, aby byly přizpůsobené vazebnému místu receptoru, na základě krystalické struktury receptoru, a pro případy, kdy receptor se preferenčně exprimuje na povrchu patogenních buněk či organismů. Také se uvažuje, že tumor-specifické antigeny mohou působit jako vazebná místa pro ligandy ve způsobu podle tohoto vynálezu. Příkladem tumor-specifického antigenu, který může působit jako vazebné místo pro konjugáty ligand-imunogen, je extracelulámí epitop členu Ephrinové skupiny proteinů, jako je EphA2. Exprese EphA2 se omezuje na spojení mezi buňkami u normálních buněk, avšak EphA2 se vyskytuje v rámci celého buněčného povrchu v metastatických tumorových buňkách. Proto by EphA2 na metastatických buňkách byl přístupný pro vazbu například fragmentu Fab protilátky konjugované s imunogenem, zatímco by tento protein nebyl přístupný pro vazbu s fragmentem Fab na normálních buňkách, což by mohlo způsobovat tvorbu konjugátu ligand-imunogen specifického pro metastatické nádorové buňky. Tento vynález dále uvažuje použití kombinace konjugátu ligand16 « 9 ♦ · 9
9· 999«
-imunogen pro dosažení maximálního cílení na patogenní buňky pro jejich eliminaci na základě získané či vrozené imunitní odpovědi nebo s použitím současně podávaných protilátek .
Přijatelnými imunogeny pro použití podle tohoto vynálezu jsou ty imunogeny, které jsou schopné rozpoznat tvorbu protilátky u hostitelského živočicha nebo které dříve rozpoznaly tvorbu protilátky u hostitelského živočicha s výsledkem předem existující imunity nebč> které tvoří část vrozeného imunitního systému. Alternativně lze protilátky zaměřené proti imunogenu podávat hostitelskému živočichu pro vytvoření pasivní imunity. Vhodné imunogeny pro použití v tomto vynálezu zahrnují antigeny či antigenní peptidy, proti kterým se vyvinula předem existující imunita prostřednictvím normálního očkování podle rozpisu nebo předchozí přirozenou expozicí těmto agens, jako jsou antigeny polioviru, mikroorganismy tetanu, tyfu, zarděnek, spalniček, příušnic, černého kašle, tuberkulosy a chřipky a a-galaktosylové skupiny. V těchto případech se použijí konjugáty ligand-imunogen pro opětovné zaměření dříve získané humorální či buněčné imunity populaci patogenních buněk u hostitelského živočicha pro eliminaci cizích buněk nebo patogenních organismů. Další vhodné imunogeny zahrnují antigeny nebo antigenní peptidy, pro které hostitelský živočich vyvinul novou imunitu imunizací proti nepřirozenému antigenu či haptenu (například fluoresceinisothiokyanátu nebo dinitrofenylu) a antigeny, proti kterým existuje vrozená imunita (například superantigeny a muramyldípeptid).
Ligandy a imunogeny podle tohoto vynálezu lze konjugovat s použitím jakéhokoliv způsobu tvorby komplexu uznávaného v oboru. Ten může zahrnovat kovalentní, iontovou či vodikovou vazbu ligandu na imunogen, buď přímo či nepřímo prostřednictvím spojovací skupiny, jako je bivalentní spojovací element. Tento konjugát se obvykle tvoří kovalentní vazbou ligandu s imunogenem tvorbou amidu, amidové, esterové nebo iminové vazby mezi skupinami kyseliny, aldehydu, hydroxylovými skupinami, aminoskupinámi nebo hydrazoskupinami na příslušných složkách komplexu. V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu je ligandem kyselina listová, analog kyseliny listové nebo jiná molekula, která váže foliátový receptor a foliátový ligand se konjuguje s imunogenem způsobem, který využívá anhydrid kyseliny trifluoroctové pro přípravu gama-esterů kyseliny listové prostřednictvím pteroylazidového meziproduktu. Tento preferovaný způsob vede k syntéze foliátového ligandu konjugovaného imunogenem pouze prostřednictvím gama-karboxylové skupiny skupin kyseliny glutamové foliátu, kde se gama-konjugát váže na foliátový receptor s vysokou afinitou a předchází se tvorbě směsí a-konjugátu a gama-konjugátu. Alternativně lze připravit z meziproduktů a-konjugáty, když se gama-karboxylová skupina selektivně blokuje a poté se následně deblokuje s použitím způsobů uznávaných v oboru organické syntézy. Stojí za zmínku, že lze použit další vitaminy jako ligandy pro přípravu konjugátů podle tohoto vynálezu. Například konjugáty ligand-imunogen se mohou tvořit s biotinem a riboflavinem stejně jako s foliátem (viz US patenty č. 5 108 921, 5 416 016 a 5 635 382, které se zde zahrnují formou odkazu).
Konjugáty ligand-imunogen podle tohoto vynálezu zvyšují eliminaci populace patogenních buněk zvyšovanou endogenní imunitní odpovědí. Tato endogenní imunitní odpověď může zahrnovat humorální odpověď, imunitní odpověď zprostředkovanou buňkami a jakoukoliv jinou imunitní odpověď endogenní pro hostitelského živočicha včetně cytolýzy zprostředko·· • * · · • · · · • · · · · * fi · - · *
-1-0 ·· ¢0 • 0
I « ·· · · váné komplementem, protilátkové dependentní cytotoxicity zprostředkované komponentem (ADCC), opsonizace protilátky vedoucí k fagocytóze, shlukování receptorů při vazbě protilátky vedoucí k signalizaci apoptózy, antiproliferace nebo diferenciace a přímého rozpoznání dodaného antigenu/haptenu imunitní buňky. Také se uvažuje, že endogenní imunitní odpověď užívá sekreci cytokinů, které regulují tyto procesy, jako je multiplikace a migrace imunitních buněk. Endogenní imunitní odpověď může zahrnovat účast takových buněčných typů, jako jsou B buňky, T buňky včetně helperových a cytotoxických T buněk, makrofágů, buněk přirozených zabiječů, neutrofilů, buněk LAK a podobně.
Humorální odpověď může být odpovědí indukovanou takovými procesy, jako je normální očkování podle rozpisu nebo aktivní imunizaci přirozeným antigenem nebo nepřirozeným antigenem či haptenem (například fluoresceinisothiokyanátem) s nepřirozeným antigenem indukujícím novou imunitu. Aktivní imunizace zahrnuje několikanásobné injekce nepřirozeného antigenu či haptenu podávaného mimo normální očkovací režim pro vyvolání nové imunity. Humorální odpověď může též vyplývat z vrozené imunity, kde hostitelský živočich má přirozenou předem existující imunitu, jako je imunita vůči a-galaktosylovým skupinám. Alternativně se může vytvořit pasivní imunita podáním protilátek proti hostitelskému živočichu, jako jsou přirozené protilátky obdržené ze séra nebo monoklonální protilátky, které mohou a nemusí být protilátkami vyvinutými způsoby genetického inženýrství, včetně humanizovaných protilátek. Použití konkrétního množství protilátkového prostředku pro rozvoj pasivní imunity a použití konjugátu ligand-imunogen při kterém se pasivně podávané protilátky zaměřují na imunogen, by poskytlo výhodu standardního souboru prostředků použitých v případech, kdy přeφ ·
• φ * φ« φφφφ dem existující titr pacientových protilátek proti potenciálním dalším antigenům není terapeuticky použitelný. Pasivně podávané protilátky se mohou podávat současně s konjugátem ligand-imunogen a současné podávání se definuje jako podávání protilátek v čase před podáním, v čase podání a v čase po podání konjugátu ligand-imunogen.
Uvažuje se, že předem přítomné protilátky, indukované protilátky nebo pasivně podávané protilátky budou opět zaměřené na tumorové buňky či infekční organismy preferenční vazbou konjugátů ligand-imunogen k těmto invazním buňkám či organismům a že tyto patogenní buňky budou usmrcovány cytolýzou zprostředkovanou komplementem, ADCC, protilátkově dependentní fagocytózou nebo protilátkovým shlukováním receptorů. Cytotoxický proces může též zahrnovat další typy imunitních odpovědí, jako je imunita zprostředkovaná buňkami, stejně tak jako sekundárních odpovědí, které vznikají, jestliže přitahované buňky prezentující antigen fagocytují nežádoucí buňky a přítomné přirozené tumorové antígeny či antigeny cizích patogenů pro imunitní systém pro eliminaci buněk nebo organismů nesoucích antígeny.
Alespoň jeden další přípravek zahrnující jeden terapeutický faktor lze podávat hostiteli v kombinaci s výše popsaným způsobem nebo jako adjuvantní prostředek pro zvýšení eliminace populace patogenních buněk zprostředkované imunitní odpovědí nebo lze podávat více než jeden další faktor. Tento terapeutický faktor lze zvolit ze sloučenin schopných stimulace endogenní imunitní odpovědi, chemoterapeutických prostředků, antimikrobiálních prostředků nebo dalších terapeutických faktorů schopných doplňovat účinnost podávaného komplexu ligand-imunogen. Způsob podle tohoto vynálezu se může provádět podáváním hostiteli navíc k výše popsaným kon20 • 4 4 4 4 4 ·
44 4 4 4 4 9 • 444 4 · • 94444 · ·
4 4 9 9
4 44 4 · 4 4 4 4 4
44
4 · • · *
4·
4 4
4444 jugátům sloučenin či přípravků schopným stimulace endogenní imunitní odpovědi včetně, avšak bez omezení, cytokinů nebo imunitních buňkových růstových faktorů, jako jsou interleukiny 1 až 18, faktor kmenových buněk, základní FGF, EGF, G-CSF, GM-CSF, FLK-2 ligand, HILDA, MIP-Ια, TGF a, TGF β, M-CSF, IFN oi, IFN β, IFN gama, rozpustný CD23, LIF a jejich kombinace.
Lze též použít terapeuticky účinné kombinace těchto cytokinů. V jednom preferovaném ztělesnění se například používají terapeuticky účinná množství IL-2, například v rozmezí 5000 mezinárodních jednotek/dávka/den až zhruba 500000 mezinárodních jednotek/dávka/den ve vícečetném dávkovém denním režimu a IFN-α, například v množství v rozmezí od zhruba 7500 mezinárodních jednotek/dávka/den do zhruba 150000 mezinárodních jednotek/dávka/den ve vícečetném dávkovém režimu spolu s fluoresceinisothiakyanátem vázaným na foliát pro eliminaci patogenních buněk z organismu živočicha s těmito patogenními buňkami. V dalším preferovaném ztělesnění se používají IL-12 a IFN-α v terapeuticky účinných množstvích a v dalším preferovaném ztělesnění se používají IL-15 a IFN-α v terapeuticky účinných množstvích. V alternativním preferovaném ztělesnění se používají v kombinaci IL-2,
IFN-a nebo IFN-gama a GM-CSF. Přednostně se používají terapeutické faktory, jako jsou IL-2, IL-12, IL-15, IFN-Oř, IFN-gama a GM-CSF včetně jejich kombinací, které aktivují buňky přirozené zabiječe a/nebo T buňky. Alternativně může terapeutický faktor nebo kombinace těchto faktorů včetně interleukinu v kombinaci s interferonem a GM-CSF aktivovat další imunitní efektorové buňky, jako jsou makrofágy, B buňky, neutrofily, buňky LAK nebo podobně. Tento vynález též uvažuje použití jakékoliv jiné efektivní kombinace cytokinů včetně kombinací s ostatními interleukiny a interferony «4 >4 • · · ♦ ·
4*4
4. 4 4 4 4· «« 44 4 4b
4 4 · 44 4 4
4 4 4 4 ·
4 444 4 4 ·
4 4 4 4
9-9 ·· 4444444 a faktory stimulujícími tvorbu kolonií.
Chemoterapeutické prostředky, které jsou samy o sobě cytotoxické a mohou zvyšovat permeabilitu tumoru, vhodné pro použití ve způsobu tohoto vynálezu zahrnují adrenokortikoidy, alkylační prostředky, antiandrogeny, antiestrogeny, androgeny, estrogeny, antimetabolity, jako je cytosinarabinosid, purinové analogy, pyrimidinové analogy a methotrexát, busulfan, karboplatin, chlorambucil, cisplatin a další platinové sloučeniny, tamoxifen, taxol, cyklofosfamid, rostlinné alkaloidy, prednison, hydroxymočovinu, teniposid, antibiotika, jako je mitomycin C a bleomycin, yperity, nitrosmočoviny, vinkristin, vinblastin, protizánětlivé a prozánětlivé prostředky a jakékoliv další prostředky pro chemoterapii uznávané v oboru. Další terapeutické prostředky lze podávat jako adjuvantní prostředky při podávání konjugátů podle tohoto vynálezu, včetně penicilinu, cefalosporinů, vankomycinu, erytromycinu, klindamycinu, rifampinu, chloramfenikolu, aminoglykosidů, gentamicinu, amfotericinu B, acykloviru, trifluridinu, gancikloviru, zidovudinu, amantadinu, rebavirinu a jakýchkoliv antimikrobiálních sloučenin uznávaných v oboru.
Eliminace populace patogenních buněk bude zahrnovat redukci či eliminaci masy tumoru nebo patogenních organismů následkem terapeutické odpovědi. V případě tumoru může eliminace být eliminací buněk primárního tumoru nebo eliminací buněk, které metastazovaly nebo jsou v procesu disociace z primárního tumoru. Profylaktická léčba pro prevenci návratu tumoru po jeho odstranění jakoukoliv terapeutickou cestou včetně chirurgického odstranění tumoru, radiační terapie, chemoterapie nebo biologické terapie se rovněž uvažuje v rámci tohoto vynálezu. Profylaktické léčení může být počá22 ·to·· ♦
• · toto ·· • to » toto· • · · · • ·· • · · to · ·· c · teční léčení s konjugátem ligand-imunogen, jako je léčení ve vícedávkovém denním režimu a/nebo přídavné léčení či léčebné řady po intervalech dnů či měsíců po počátečním léčení.
Tento vynález se též zaměřuje na farmaceutické přípravky zahrnující množství konjugátu ligand-imunogen efektivní pro označení populace patogenních buněk u hostitelského živočicha pro specifickou eliminaci prostřednictvím endogenní imunitní odpovědi nebo současně podávaných protilátek. Tento přípravek dále obsahuje množství přídavného faktoru účinné pro zvýšení eliminace patogenních buněk zvoleného ze skupiny prostředků usmrcujících buňky, prostředků zvyšujících průnik do tumoru, chemoterapeutických prostředků, antimikrobiálních prostředků, cytotoxických imunitních buněk a sloučenin schopných stimulace endogenní imunitní odpovědi, při které se sloučenina neváže na konjugát ligand-imunogen. Farmaceutický prostředek obsahuje terapeuticky účinná množství konjugátu ligand-imunogen a terapeutického faktoru a tento faktor může zahrnovat cytokiny, jako je IL-2, IL-12 nebo IL-15 nebo kombinaci cytokinů včetně IL-2, IL-12 nebo IL-15 a interferony, jako je IFN-α nebo IFN-gama a kombinace interferonů, interleukinů a faktorů stimulujících tvorbu kolonií, jako je GM-CSF.
Jednotková denní dávka konjugátu ligand-imunogen se může značně měnit v závislosti na stavu hostitele, léčené chorobě, na molekulární hmotnosti konjugátu, způsobu podání a tkáňové distribuci a na možnosti současného použití dalších terapeutických způsobů léčby, jako je radiační terapie. Účinné množství pro podání pacientovi závisí na povrchu těla, hmotnosti pacienta a fyzikálním posouzení pacientova stavu. Účinná dávka může být v rozmezí od zhruba 1 ng/kg do zhruba 1 mg/kg, přednostněji od zhruba 1 gg/kg do zhruba • · • » »· • * · · • 0 0 0
0 000 ·
0”0 *
0· 00
• 0 0 0
500 Mg/kg a nejlépe od zhruba 1 Mg/kg do zhruba 100 M?f/kg.
Jakýkoliv účinný režim pro podávání konjugátu ligand-imunogen a terapeutického faktoru pro přesměrování předem existujících protilátek na tumorové buňky či infekční organismy nebo pro vyvolání humorální odpovědi na imunogen lze použít. Například lze podávat konjugát ligand-imunogen a terapeutický faktor v jednotlivé dávce nebo ji lze rozdělit a podávat v režimu několika denních dávek. Dále lze používat střídavý režim, například jeden až tři dny v týdnu jako alternativu k dennímu podávání a pro účely definice tohoto vynálezu lze považovat takový přerušovaný či střídavý denní režim jako ekvivalentní každodennímu podávání a patří do obsahu tohoto vynálezu. V preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu se hostitel léčí více injekcemi konjugátu ligand-imunogen a terapeutického faktoru pro eliminaci populace patogenních buněk. V jednom ztělesnění se hostiteli podává injekčně několikrát (přednostně zhruba 2x až zhruba 50x) konjugát ligand-imunogen, například v intervalech 12 až 72 h nebo 48 až 72 h. Další injekce konjugátu ligand-imunogen lze podávat pacientovi v intervalu dnů či měsíců po počátečních injekcích a další injekce brání novému výskytu choroby. Alternativně mohou bránit novému výskytu choroby počáteční injekce konjugátu ligand-imunogen.
Terapeutický faktor lze podávat hostitelskému živočichu před podáním, v době podání nebo po podání konjugátu ligand-imunogen a terapeutický faktor lze podávat jako část téhož přípravku obsahujícího konjugát nebo jako část jiného přípravku, než je konjugát ligand-imunogen. Jakýkoliv takový terapeutický přípravek obsahující terapeutický faktor v terapeuticky účinné dávce lze použít v tomto vynálezu. Navíc lze použít více než jeden typ konjugátu 1igand-imunogen.
:·♦·
00 00 04
0* · * » 0
0 0 · 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000000 00 00 00
Například lze hostitelského živočicha předem imunizovat fluoresceinisothiokyanátem a dinitrofenylem a následně léčit fluoresceinisothiokyanátem a dinitrofenylem v souvislosti se stejnými nebo jinými ligandy v protokolu současného podávání. V případu chemoterapeutických a antimikrobiálních prostředků lze podávat terapeutický faktor v suboptimální dávce spolu s konjugátem ligand-imunogen při kombinované terapii, aby se předešlo vývoji rezistence na chemoterapeutický či antimikrobiální prostředek u hostitelského živočicha.
Konjugát ligand-imunogen a terapeutický faktor se přednostně injikují parenterálně a tyto injekce mohou být intraperitoneální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní nebo intrathekální. Konjugát ligand-imunogen a terapeutický faktor se může též dodávat s použitím malého čerpadla. Příklady parenterálních dávkových forem zahrnují vodné roztoky aktivního prostředku v izotonickém roztoku chloridu sodného, 5% glukózy nebo jiných dobře známých farmaceuticky přijatelných kapalných nosičích, jako jsou kapalné alkoholy, glykoly, estery a amidy. Parenterální dávková forma podle tohoto vynálezu může být ve formě rekonstituovatelného lyofilizátu obsahujícího dávku konjugátu ligand-imunogen a terapeutického faktoru. V jednom preferovaném aspektu tohoto ztělesnění lze podávat jakýkoliv počet dávkových forem s prodlouženým uvolňováním známých v oboru, jako jsou například biodegradovatelné glycidové matrice popisované v US patentech č.
713 249, 5 266 333 a 5 417 982, jejichž popisy se zde zahrnují formou odkazu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 • 4
4
4 4 4 • 4 4 4
9 449 9
- 4 4
94
Účinek konjugátů foliát-fluoresceinisothiokyanát na přežívání myší s implantovaným tumorem plic
Myší samice Balb/c stáří 6 až 8 týdnů (zhruba 20 až 22 g) se současně imunizují na různých místech bovinním serumalbuminem (BSA) značeným fluoresceinisothiokyanátem (FITC) s pomocí komerčního adjuvantního prostředku (například Freundův adjuvant nebo Titer Max™-Gold) . Po ověření, že titry proti protilátce FITC jsou vysoké u všech myší (jak ukazují výsledky eseji ELISA vzorků séra myší) se každému zvířeti podá intraperitoneálně 5 x 105 buněk M109, buněčné linie syngenního plicního karcinomu, které exprimují vysoké hladiny foliátového receptoru. Místa nádorů se ponechají připojit a růst. Po dobu 4 a 7 d po implantaci nádorových buněk se všem zvířatům podává intraperitoneálně buď fyziologický roztok pufrovaný fosfátem nebo specifické množství FITC konjugovaného na kyselinu listovou prostřednictvím gama karboxylové skupiny připojené ethylendiaminovým můstkem. Podané koncentrace foliát-FITC jsou 0 (kontrola PBS), 4,5,
45, 450 a 4500 mmol/kg a 8 myší dostává každou z těchto koncentrací foliát-FITC s celkovým množstvím aplikovaných zvířat 40. Řada 5-denních injekcí (dny 8 až 12) 5000 mezinárodních jednotek rekombinantního lidského IL-2 se poté podává všem myším pro stimulaci imunitního systému. Účinnost této imunoterapie se hodnotí monitorováním přežívání jako funkce času myši léčené konjugátem foliát-FITC ve srovnání s kontrolami. Jak ukazuje obrázek 1, medián přežívání myši léčené konjugátem foliát-FITC závisí na dávce, kontrolní myši vykazují medián přežívání 23 d po implantaci tumoru a myši skupiny foliát-FITC přežívají po vzrůstající doby při zvyšování dávky konjugátu. Již 45 nmol/kg foliátu-FITC podpořilo dlouhodobé přežívání myší a vyšší dávky byly úměrně účinnější.
I když se foliát-FITC koncentruje v tumorech, určité množst9 9 ·9 ♦ » · • 9 9 ♦ ♦ ··· · «- * ·
9# ·· ví foliátu-FITC je přítomno ve tkáni ledvin (avšak nikoliv ve srovnatelných hladinách v ostatních normálních tkáních). Při pitvě autorizovaným veterinárním patologem nebyly zjištěny žádné známky toxicity v ledvině ani jiných orgánech.
Příklad 2
Zobrazení normální tkáně oproti tumorové tkáni foliátem kon jugovaným s fluoresceinisothiokyanátem
Tento způsob je podobný způsobu popsanému v příkladu 1 s tím rozdílem, že zvířata dostávají tumorové buňky 24JK-FBP a myši se utratí brzy po injekci konjugátu foliát-FITC a tkáně se rozdělí na tenké řezy a vyšetřují imunofluorescencí FITC s použitím konfokálního fluorescenčního mikroskopu pro lokalizaci konjugátu foliát-FITC v jednotlivých tkáních včetně tumoru, ledviny, jater a svalu. Obrázek 2 ukazuje fázově kontrastní mikrofotografie různých tkáňových řezů jako kontrol spolu s fluorescenčními mikrofo tografiemi. Zjiščuje se, že se konjugát foliát-FITC lokalizuje specificky v tkáni tumoru a v buňkách proximálních tubulů ledvin, kde se jedinečně vyskytují receptory kyseliny listové.
Příklad 3
Zobrazení tkáně tumoru foliátem konjugovaným na fluorescein -isothiokyanát nebo kozím protimyším imunoglobulinem značeným fykoerytrinem
Postupy jsou podobné způsobům popsaným v příkladu s tím rozdílem, že se používají buňky M109 a tkáně se vyšetřují fluorescencí FITC (zelená zobrazení) a fluorescencí
4
4- 4
444
4
4 4 4 4
444 4444 4* ···· fykoerytrinu (PE) (červená zobrazení). Při fluorescenci PE se fluorescenční značka připojuje na kozí protimyší imunoglobulin jako protilátku pro použití při detekci vazby endogenních myších protilátek proti FITC ke konjugátu foliát-FITC, který se akumuluje na buňkách tumoru. Tumorové tkáně zpracované a nezpracované konjugátem foliát-FITC se srovnávají a oba typy vzorků se též vyšetřují fázově kontrastní mikroskopií, jak se popisuje v příkladu 2. Fluorescence FITC ukazuje lokalizaci konjugátu foliát-FITC v tumorových tkáních (obr. 3). Fluorescence PE prokazuje, že se endogenní myší protilátky proti FITC vázané na konjugát foliát-FITC lokalizují v tumorových buňkách. Další studie (neuvádějí se výsledky) prokazují nedostatek takové vazby imunogíobulínu normální tkáně včetně ledvin. Nepřítomnost vazby protilátky na konjugát foliát-FITC lokalizovaný v ledvinových tkáních vyplývá ze skutečnosti, že pokud je foliátový receptor na apikální membráně buněk proximálních tubulů ledvin, nemají protilátky přístup k této oblasti ledvin. Fázově kontrastní zobrazení (přenesené obrazy) ukazují morfologii ošetřených a neošetřených tumorových tkání s průkazem zániku buněk v ošetřených vzorcích.
Příklad 4
Účinek konjugátů foliát-fluoresceinisothiokyanát na růst solidních tumorů
Tyto způsoby jsou podobné způsobu popsanému v příkladu 1 s tou výjimkou, že každé zvíře dostává spontánně do oblasti ramena lxlOe buněk M109 (den 0) po předchozí imunizaci FITC. Imunizace konjugátem foliát-FITC po implantaci tumorových buněk představuje 1500 nmol/kg konjugátu foliát-FITC podávaných v 6 intraperitoneálních dávkách v intervalech 48
• · • 9
28Í h (dny 7, 9, 11, 13, 15 a 17). Výsledné solidní tumory ramena se měří a stanoví se procentický vzrůst velikosti tumoru. Křivky růstu tumoru znázorněné na obr. 4 ukazují, že se růst tumoru významně inhibuje u zvířat léčených konjugátem foliát-FITC v kombinaci s interleukinem IL-2.
Příklad 5
Účinek léčby kombinacemi cytokinů
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se zvířata ošetřují 5 dnů injekcemi (dny 8 až 12) 5000 mezinárodních jednotek rekombinantního lidského interleukinu IL-2 spolu s IFN-a (5 denních injekcí 2,5xl04 jednotek/den) IL-12 (5 denních injekcí 0,5 /zg/den) , nebo TNF-o? (3 injekce ve dnech 8, 10 a 12, 2 μg/den) po injekci 2 dávek 1500 nmol/kg konjugátu foliát-FITC nebo aminof luoresceinu ve dnech 4 a 7 nebo implantaci tumorových buněk. Dále, ve snaze zkrátit čas požadovaný pro obdržení dat o dlouhodobém přežívání, se tumory implantují intraperitoneálně blízko k jádru. Tím se přežívání myši s tumorem obecně zkrátí ve srovnání s přežíváním na obr. 1 Výsledky ukázané na obr. 5 ukazují, že IL-2 samotný byl účinnější při podpoře přežívání zvířat než kombinovaná léčba s IL-2 a IL-12 nebo s IL-2 a TNF-o?. Oproti tomu kombinovaná léčba IL-2 a IFN-o? byla účinnější při podpoře dlouhodobého přežívání než IL-2 samotný. Aminofluorescein se podává injekčně spolu s různými kombinacemi cytokinů jako kontrola, neboú tato látka není připojená na foliát a nebude znovu cílit antifluoresceinové protilátky k tumorovým buňkám.
Příklad 6 ·- φ φ φ· φφ φφφ φ · » φ φ · φφφ φφ φφφφ
Účinek několika injekcí konjugátů foliát-fluorescein isothiokyanát
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se zvířatům podává intraperitoneálně v intervalech 48 h 6 denních injekcí {dny 7, 9, 11, 13, 15 a 17 po implantaci tumorových buněk) 1500 nmol/kg konjugátu foliát-FITC. Výsledky ukazují (obrázek 6), že několik injekcí konjugátu foliát-FITC zlepšuje dlouhodobé přežívání zvířat léčených konjugátem foliát-FITC a IL-2 ve srovnání se 2 injekcemi konjugátu foliát-FITC podávanými ve dnech 4 a 7 po implantaci tumorových buněk.
Příklad 7
Synergní účinek konjugátu foliát-fluoresceinisothiokyanát a IL-2
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se zvířatům podává injekčně 1500 nmol/kg konjugátu foliát-FITC a některá zvířata se ošetřují buď konjugátem foliát-FITC nebo samotným IL-2. Dále se tumorové buňky implantují intraperitoneálně, jak se popisuje v příkladu 5. Tento expriment (viz obrázek 7) se provádí pro stanovení toho, zda přispívá konjugát foliát-FITC a IL-2 synergicky k podpoře dlouhodobého přežívání myší s nádorem. Mediány dob přežívání pro kontrolní skupinu (n = 8) a skupiny (n = 8) ošetřené IL-2, konjugátem foliát-FITC nebo konjugátem foliát-FITC + IL-2 jsou 18, 19, 22 respektive 42 d. Výsledky ukázané na obrázku 7 dokazují, že schopnost konjugátu foliát-FITC a IL-2 prodloužit přežívání myší s tumorem je silně synergní při nízké dávce, kde IL-2 má zanedbatelný účinek na dobu přežívání myší za nepřítomnosti konjugátu foliát-FITC a foliát-FITC má pouze malý účinek.
Příklad 8
Účast NK buněk při synergním účinku konjugátů foliát-fluoresceinisothiokyanát a IL-2
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 7 s tím rozdílem, že se jedna skupina zvířat ošetřuje polyklonální králičí protimyší protilátkou NK buněk (anti-asialo GM1, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Richmond, Va) v kombinaci s konjugátem foliát-FITC a IL-2. Každá myš dostává injekčně 0,2 ml zásobního roztoku protilátky ve zředění 1:10 ve dnech 1, 4, 9 a 14 po implantaci tumoru pro dosažení vyčerpání NK buněk. Medián časů přežití pro kontrolní skupinu a skupiny léčené konjugátem foliát-FITC + IL-2 nebo foliát-FITC + IL-2 + α-NK Ab jsou 18, 42 respektive 18,5 d. Výsledky na obrázku 8 prokazují, že NK buňky zprostředkovávají synergní zvýšení dlouhodobého přežití myší s tumorem dosažené kombinovanou léčbou konjugátem foliát-FITC a IL-2.
Příklad 9
Rozvoj buněčné imunity proti tumorovým buňkám M109
Tyto způsoby jsou podobné způsobům příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířatům se podává fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (kontrola) nebo konjugát foliát-FITC (1500 nmol/kg), IL-2 (250 000 mezinárodních jednotek/dávka) a IFN-qí (25 000 mezinárodních jednotek/dávka) ve dnech 7, 8, 9, 11 a 14 po implantaci tumorových buněk. Navíc se zvířata vystaví injekci 5 x 105 buněk M109 • 0 • »4 · • 4 4 ·
44 44
9 9 4 4
9 9 4
4 4 9 4
9 4 4
4494 44 49 94 v den 62 po počáteční implantaci tumorových buněk, injekci 1,5x10® buněk M109 v den 96 po počáteční implantaci tumorových buněk nebo injekci 2,5x10® buněk linie 1 (spontánní lidský karcinom a Balb/c) v den 127 po počáteční implantaci tumorových buněk.
Jak ukazuje obrázek 9, medián času přežívání kontrol nich myší injikovaných 5x10® buněk M109 je 18,5 d. Medián času přežívání kontrolních myší injikovaných 1,5x10® buněk M109 je 18 d. Medián času přežívání kontrolních myší injiko váných buňkami linie l, 2,5x10®, je 23,5 d. Medián času pře žívání myší injikovaných 5x10® buněk M109 a léčených konjugátem foliát-FITC v kombinaci s IL-2 a IFN-α s dalším podáním buněk v den 62, 5x10® buněk M109, v den 96, 1,5x10® buněk M109 a v den 127, 2,5x10® buněk linie 1, je delší než 192 d.
Výsledky ukázané na obrázku 9 prokazují rozvoj dlouhodobé buněčné imunity specifické pro typ buněk u zvířat lé čených konjugátem foliát-FITC v kombinaci s IL-2 a IFN-ce. Tato dlouhodobá imunita brání zvířata implantovaná buňkami M109 a léčená imunoterapií cílenou na foliát proti opětovné mu výskytu choroby do další aplikace buněk následnou injekc buněk M109. Čas přežívání těchto zvířat po konečné zátěži buňkami linie 1 může být následkem přítomnosti foliátových receptorů na buňkách linie 1 při nižších hladinách než na buňkách M109 a přítomnosti tumorových antigenů sdílených me zi buňkami Ml09 a buňkami linie 1 vedoucí k imunitní odpově di specifické pro buňky M109 schopné zkřížené reakce s buňkami linie 1.
Příklad 10
0· ··
0 0 0 • · · ·
0 · · 0 _ 0 0 ·· ·*
0
000
Účinek dávky IL-2 na přežívání myší léčených konjugáty foliát-fluoresceinisothiokyanát
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířata se léčí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (kontrola) a současně se jim aplikuje injekčně foliát-FITC (1500 nmol/kg) a IL-2 v dávkách 5xl03 mezinárodních jednotek (lx), 0,5xl0s mezinárodních jednotek (ΙΟχ), 2,5xl05 mezinárodních jednotek (50x) nebo 5xlOs mezinárodních jednotek (lOOx) ve dnech 7,
8, 9, 11 a 14 po implantaci tumorových buněk. Navíc se zvířata imunizují prostředkem keyhole limpit hemocyanin (KLH) značeným FITC místo bovinním serumalbuminem značeným FITC. Jak ukazuje obrázek 10, medián času přežívání myší s implantovanými buňkami M109 léčených konjugátem foliát-FITC roste s rostoucí dávkou IL-2 nad hodnotou dávek IL-2 5xl03 mezinárodních jednotek. Oproti tomu se nepozoruje žádný podstatný rozdíl mezi mediány časů přežíváni kontrolních myší (myši, které obdržely buňky M109 a léčení fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem) a myší léčených samotným IL-2.
Příklad 11
Zlepšení přežívání myší léčených konjugáty foliát-fluoresceinisothiokyanát a IL-2 prostřednictvím IFN-a
Způsoby j sou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoenálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířata se léčí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (kontrola) nebo se současně podává konjugát foliát-FITC (1500 nmol/kg) a IL-2 (5000 mezinárodních jednotek/dávka) nebo foliát-FITC (1500
0* • 0
- 3*>·-
0* • 0 0 · « 0 0 ·
0
000 0000
00 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0
0000 nmol/kg), IL-2 (5000 mezinárodních jednotek/dávka) a IFN-a (25000 jednotek/dávka) ve dnech 7, 8, 9, 11 a 14 po implantaci tumorových buněk. Další skupina myší dostává injekčně foliát-FITC, IL-2 a IFN-α, avšak zvířata nejsou předem imunizovaná komplexem bovinní serumalbumin-FITC. Obrázek 11 ukazuje, že medián času přežívání pro kontrolní myši léčené fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem je 18,5 d, medián času přežívání pro myši, které současně dostávají injekčně foliát FITC a IL-2 je 20,5 d, medián času přežívání pro myši, které dostávají injekčně současně foliát FITC, IL-2 a IFN-α je větší než 60 d a medián času přežívání pro myši, které současně dostávají injekčně foliát FITC, IL-2 a IFN-α, avšak nejsou předem imunizované, je 24,3 d. Medián času přežívání pro myši, které dostávají injekčně foliát FITC a IL-2, se podstatně neliší od mediánu pro kontrolní myši, neboé tyto myši dostávaly injekčně 5000 mezinárodních jednotek IL-2 a jak popisuje příklad 10, jsou nutné dávky IL-2 nad 5000 mezinárodních jednotek pro zvýšení mediánu času přežívání myší léčených konjugátem foliát-FITC při režimu dnů 7, 8, 9, 11 a 14. Výsledky ukázané na obrázku 11 prokazují, že IFN-α zvyšuje vzrůst mediánu času přežívání, který nastává jako výsledek léčby myší implantovaných tumorovými buňkami s konjugátem FITC a IL-2.
Příklad 12
Účinek vyčerpání CD8* T buněk na imunoterapii cílenou na foliát
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířatům se podává injekčně fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (kont4»
- 34* • 4 *
• -4 • 4 «
• • 44 4 • 4
4
444F>
4
4 »4 4
4 «4 •
4444 roly) nebo se jim současně podává konjugát foliát-FITC (1500 nmol/kg), IL-2 (5000 mezinárodních jednotek/dávka) a IFN-a (25000 jednotek/dávka) ve dnech 7, 8, 9, 11 a 14 po implantaci tumorových buněk. Dalším skupinám myší se současně podává aminofluorescein (1500 nmol/kg) , IL-2 a IFN-qí nebo foliát-FITC, IL-2, IFN-qí a protilátka proti buňkám CD8*T (ve formě ascitů a tyto myši se aplikují ve dnech 2, 3, 7, 11 a 15). Jak ukazuje obrázek 12, protilátka proti CD8*T buňkám inhibuje vzrůst střední doby přežití u myší léčených konjugátem foliát-FITC, IL-2 a IFN-qí, což ukazuje, že CD8*T buňky hrají roli při aktivaci buněčné imunitní odpovědi imunoterapií cílenou na foliát. Aminofluorescein se podává injekčně spolu s kombinací IL-2, IFN-qí cytokin jako kontrola neboř tato sloučenina není připojená na foliát a nebude znovu cílit protifluoresceinové protilátky na tumorové buňky. Obrázek 12 ukazuje, že aminof luorescein spolu s IL-2 a IFN-qí je mnohem méně efektivní než foliát FITC, IL-2 a IFN-qí při zvyšování mediánu přežití myší implantovaných buňkami M109.
Příklad 13
Zesilovací účinek GM-CSF na foliátovou cílenou imunoterapii s účinkem zvýšeným pomocí IL-2 a IFN-qí
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5. Navíc, jak ukazuje obrázek 13, se zvířatům podává injekčně více cytokinů včetně IL-2 (5000 mezinárodních jednotek/dávka), IFN-a (25000 jednotek/dávka) a GMCSF (3000 jednotek/dávka). Cytokiny se současně podávají injekčně v sériích 5 denních injekcí ve dnech 8 až 12 po implantaci buněk M109, která následuje po injekci dvou dávek 1500 nmol/kg konjugátu • · toto to ·· ·· ·* • · « · ··· · · · · ···· · ··· « • ····· to · ·· to · ·· ·· ······· ·· ···· foliát-FITC ve dnech 4 a 7. Výsledky zobrazené na obrázku 13 ukazují, že medián času přežití pro myši léčené fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem je 19 d, medián času přežití pro myši, kterým se injekčně podává IL-2, IFN-a a GM-CSF bez foliátu-FITC je 22 d, medián času přežívání pro myši, kterým se injekčně podává foliát-FITC, IL-2 a IFN-a, je 38 d a medián času přežívání pro myši, kterým se injekčně podává foliát-FITC, IL-2 a IFN-α a GM-CSF je větší než 57,5 d. Tyto výsledky ukazují, že GM-CSF dále zesiluje usmrcování tumorových buněk s cílením na foliát u myší, které se též léčí IL-2 a IFN-α. Medián doby přežívání pro myši, kterým se injekčně podává PBS, IL-2, IFN-α a GM-CSF není významně rozdílný proti kontrolním myším, což ukazuje na důležitost cílení nádorově specifické imunitní odpovědi při použití konjugátu foliát-FITC.
Příklad 14
Účinek dávky IFN-α přežívání myší léčených konjugáty foliát-fluoresceinisothiokyanát
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířata se léčí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (kontroly) nebo se jim současně podává injekčně foliát FITC (1500 nmol/kg) a IFN-α v dávkách l,5xl0s mezinárodních jednotek/dávka (6x), 7,5xl04 mezinárodních jednotek (3x), 2,5xl04 mezinárodních jednotek/dávka (lx) a 7,5xl03 mezinárodních jednotek/dávka (0,3x). Navíc se zvířata imunizují keyhole limpit hemocyaninem (KLH) značeným FITC místo bovinního serumalbuminu značeného FITC a zvířatům se podává injekčně foliát-FITC a IFN-α ve dnech 7, 8, 9, 11 a 14 po implantaci tumorových buněk. Jak ukazuje obrázek 14, medián doby přežívání myší implantovaných buňkami M109 a léčených konjugátem foliát-FITC roste s rostoucí dávkou IFN-α nad hodnotu dávky IFN-α 8xl04 mezinárodních jednotek/dávka.
Příklad 15
Účinpk dinitrofenylu jako imunogenu na foliátovou cílenou imunoterapii
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířata se ošetřují fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (kontroly) nebo se jim současně podává dinitrofenyl (DNP) (1500 nmol/kg), IL-2 (5000 mezinárodních jednotek/dávka/den) a IFN-α (2,5xl04 jednotek/den) nebo konjugát foliát-dinitrofenyl (DNP) (1500 nmol/kg), IL-2 (5000 mezinárodních jednotek/dávka/den) a IFN-α (2,5xl04 jednotek/den) ve dnech 7, 8, 9, 11 a 14 po implantaci tumorových buněk. Navíc se zvířata imunizují keyhole limpit hemocyaninem (KLH) značeným DNP. Jak ukazuje obrázek 15, medián doby přežíváni myší léčených konjugátem foliát-DNP, IL-2 a IFN-α vzrůstá oproti kontrolním myším (léčeným fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem) nebo myším léčeným DNP, IL-2 a IFN-α. DNP je proto též účinným imunogenem pro použití při foliátové cílené imunoterapii .
Příklad 16
Synergní účinek konjugátu foliát-fluoresceinisothiokyanát a
IFN-a ·· ·· • · · · · ♦ • · · · · · ·· · φ • · · · · · ·· ··· ···· ·· ····
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířata se léčí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (kontroly), samotným IFN-α (7,5xl04 jednotek/den) , samotným konjugátem foliát-FITC (1500 nmol/kg) nebo se jim současně podává konjugát foliát-FITC (1500 nmol/kg) a IFN-a (7,5xl04 jednotek/d) ve dnech 7, 8, 9, 11 a 14 po implantaci tumorových buněk. Navíc se zvířata (5 myší v každé skupině) imunizují keyhole limpit hemocyaninem (KLH) značeným FITC místo bovinním serumalbuminem značeným FITC. Jak ukazuje obrázek 16, jsou mediány času přežití pro skupiny léčené fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (kontroly), IFN-α, konjugátem foliát-FITC nebo konjugátem foliát-FITC + IFN-a 17, 17, 23 respektive 33 d. Tyto výsledky ukazují, že IFN-α a IL-2 působí synergně s konjugátem foliát-FITC při podpoře dlouhodobého přežívání myší s nádorem.
Příklad 17
Účinek dinitrofenylu jako imunogenu a cytokinů při vysokých koncentracích na dlouhodobé přežívání myší
Tyto způsoby jsou podobné způsobům popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se tumorové buňky implantují intraperitoneálně v poloze popsané v příkladu 5 a zvířata se léčí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (kontroly) nebo se současně podává fyziologický roztok pufrovaný fosfátem, IL-2 (2,5xl05 jednotek/d) a IFN-α (7,5xl04 jednotek/d) nebo foliát-dinitrofenyl (DNP) (1500 nmol/kg), IL-2 (2,5xl05 jednotek/d) a IFN-α (7,5xl04 jednotek/d) ve dnech 7, 8, 9, a 14 po implantaci tumorových buněk. Navíc se zvířata imunizují keyhole limpit hemocyaninem (KLH) značeným DNP.
·« · * • · · φ φ · · φ ·Jak ukazuje obrázek 17, medián času přežívání myší léčených konjugátem foliát-DNP, IL-2 a IFN-α se zvyšuje proti kontrolním myším (léčeným fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem) nebo myším léčeným fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem, IL-2 a IFN-α. Myši léčené konjugátem foliát-DNP, IL-2 a IFN-α (s IL-2 a IFN-α o koncentracích 2,5xlOs jednotek/d a 7,5xl04 jednotek/d) se zcela vyléčily.
- 39 • 0 0 · · · *« • 0 0 0 0 0 0 · · 0 » 0 0 0 0 0 · · «
0 000000·· 0
0 0000 0000 • 000 0 00 00 »0 00 konjugovaný k ligandu,

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití prostředku obsahujícího imunogen přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand.
  2. 2. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk, kterou je populace buněk karcinomu.
  3. 3. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk, kterou je tumorogenní populace buněk karcinomu.
  4. 4. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a • · ♦ · alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž populace patogenních buněk je exogenním patogenem nebo endogenní buněčnou populací nesoucí exogenní patogeny.
  5. 5. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát 1igand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné •to ···· • · • to to to · · ···· • to vazebné místo pro ligand, přičemž populace patogenních buněk je exogenním patogenem zvoleným ze skupiny zahrnující bakterie, houby, viry, mykoplasmy a parazity.
  6. 6. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž ligandem je vitamin schopný specifické vazby na receptor buněčné membrány.
  7. 7. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí
    9 9 9 99 9
    00 9 999 • · 9 4
    9 4 9 9 9 9
    0 9 9 9 · · · 0 « · · · · · 0 0 • · · 0 0 ·· 0
    00 *0 00 00 ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž ligandem je vitamin schopný specifické vazby na receptor buněčné membrány, kde ligand je zvolen ze skupiny zahrnující kyselinu listovou a další foliátové ligandy, které se vážou na receptor.
  8. 8. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné • ·· ·
  9. 9 9 9 9
    9 · 9 9 9 «
    9 9999 9 · 9 vazebné místo pro ligand, kde ligand je chemicky komplexovaný s imunogenem spojením kovalentní, iontovou nebo vodíkovou vazbou.
    9. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, kde ligand je chemicky komplexovaný s imunogenem spojením kovalentní, iontovou nebo vodíkovou vazbou, přičemž ligandem je analog kyseliny listové mající glutamylový zbytek kovalentně připojený k imunogenu pouze prostřednictvím glutamylové gamma-karboxylové skupiny ligandu.
  10. 10. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní • 4 4444 • · protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, kde ligand je chemicky komplexovaný s imunogenem spojením kovalentní, iontovou nebo vodíkovou vazbou, přičemž ligandem je analog kyseliny listové mající glutamylový zbytek kovalentně připojený k imunogenu pouze prostřednictvím glutamylové α-karboxylové skupiny ligandu.
  11. 11. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, ♦ · · 4 · 4 • · · · 4 4 4
    4 44444 4 « 4 • 49 44 444 4 4
    4 4444 4444 • 44 44 44 · · pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, kde ligand je chemicky komplexovaný s imunogenem spojením kovalentní, iontovou nebo vodíkovou vazbou, přičemž ligandem je analog kyseliny listové mající glutamylový zbytek kovalentně připojený k imunogenu pouze prostřednictvím glutamylové gamma-karboxylové skupiny ligandu nebo ligandem je analog kyseliny listové mající glutamylový zbytek kovalentně připojený k imunogenu pouze prostřednictvím glutamylové α-karboxylové skupiny ligandu a kovalentní spojení mezi imunogenem a ligandem je přímou kovalentní vazbou s imunogemen nebo kovalentní vazbou prostřednictvím bivalentního spojovacího článku.
  12. 12. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované
    99 «··· endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž ligandem je malá organická molekula schopná vazby s receptorem a tento receptor je preferenčně exprimovaný, jedinečně exprimovaný nebo nadměrně exprimovaný na povrchu populace patogenních buněk.
  13. 13. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž ligandem je malá organická molekula schopná vazby s receptorem a tento receptor je preferenčně exprimovaný, jedinečně exprimovaný nebo nadměrně exprimovaný na povrchu populace patogenních buněk a malou organickou molekulou je antimikrobiální lék.
  14. 14. Použití t« ····
    4 440
    0 0 4 4
    0 4 0
    4 4 4444 0 0 *0
    00044 ·4 4* · · 44 prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandů, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž ligandem je β-laktamové antibiotikum.
  15. 15. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandů, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, φφ φφφφ
    Φ Φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ, φ φφφφ φφ φφ φφ φφ pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž vazebné místo ligandu je antigen, který se preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje na metastatických buňkách karcinomu.
  16. 16. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž vazebné místo ligandu je antigen, který se preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje na metastatických buňkách karcinomu a vazebným místem ligandu je EphA2.
  17. 17. Použití •4 44»·
    44 4444
    4 4 4 · 4
    44 44 prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž imunogenem je organická molekula o molekulové hmotnosti menší než 20 000.
  18. 18. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen,
    00 0000
    00 0000
    0 0 0 0 • 00 00 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 0 0 0 00 0 0 00 0
    00 00 00 00 pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž organickou molekulou je fluorescein nebo dinitrofenyl.
  19. 19. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandů, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž imunogenem je α-galaktosylová skupina.
  20. 20. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandů, přičemž imunogen rozpoznává exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a φφ ΦΦ·Φ
    ΦΦ 91
    4 9 Φ 119- ΦΦ Φ φ 499499 4 4 4
    9 9 41 44 994 4 4
    1 · ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • ΦΦΦ 9 ΦΦ ·4 49 99 φφ φφφφ alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, s tím, že protilátka je podávána spolu s konjugátovým prostředkem.
  21. 21. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné
    Φ*
    4 4 * '4 · · * 9 9 > « · · ♦· » » · * · » 9 4 4 9 4 4 9 » 9
    4 4 4 4 9 4 9 9 · · *•11 4 94 Φ* «· ·· vazebné místo pro ligand, přičemž terapeutický faktor zahrnuje cytokin.
  22. 22. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž terapeutický faktor zahrnuje IL-2, IL-12,
    IL-15 nebo jejich kombinace.
  23. 23. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž terapeutický faktor zahrnuje IL-2, IL-12, IL-15 nebo jejich kombinace v kombinaci s IFN-α nebo IFN-gamma.
  24. 24. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž terapeutický faktor • * • 4 zahrnuje IL-2, IL-12, IL-15 nebo jejich kombinace v kombinaci s IFN-α nebo IFN-gamma nebo jejich kombinace a GM-CSF.
  25. 25. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát 1igand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž terapeutický faktor obsahuje alespoň jednu NK buňku nebo stimulátor T buněk.
  26. 26. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek
    0 0 0 0
    0 0 zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu multiinjikovatelného farmaceutického prostředku s obsahem konjugátu ligand-imunogen, pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand.
  27. 27. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž hostitelský živočich byl předem vystaven přirozeně imunogenu, tak má předem přítomnou imunitu k popisovanému imunogenu ověřenou přítomností endogenních protilátek proti tomuto imunogenu.
  28. 28. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž hostitelský živočich byl předem vystaven imunogenu nepřirozeným způsobem, s následnou imunitní odpovědí hostitelského živočicha na tento imunogen.
  29. 29. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek • · · · · · • · · * · · · · · · • · · · 9
    99·· · 9 9
    9 9 · 9 9 9 9
    99·· ·· ·· zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž hostitelský živočich byl předem vystaven imunogenu nepřirozeným způsobem, kterým je očkování.
  30. 30. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž hostitelský živočich byl předem vystaven imunogenu nepřirozeným způsobem, kterým je • · ··· ·
    9 9 aktivní imunizace.
  31. 31. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž endogenní imunitní odpověď zahrnuje humorální imunitní odpověď.
  32. 32. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek,
    44 4494
    44 4444
    4 4 4444 4444
    44444 ·· 44 94 44 antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž endogenní imunitní odpověď zahrnuje humorální imunitní odpověď s tím, že humorální odpovědí je získaná imunitní odpověď.
  33. 33. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž endogenní imunitní odpověď zahrnuje humorální imunitní odpověď s tím, že humorální odpovědí je vrozená imunitní odpověď.
    99 ···9
    99 99 • · 9 9 9 ·
    9 9 9·9 999 • ·9 999 9 9 • 9 9999 9999 •9999 ·· 99 99 99
    9 9 999«
  34. 34. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž endogenní imunitní odpověď zahrnuje humorální imunitní odpověď s tím, že humorální odpovědí je získaná imunitní odpověď vyvolaná podáváním hostitelskému živočichu očkovacího přípravku.
  35. 35. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek
    99 9999
    9 9 • 999
    9 9 ··· · • ·· 9 9 99 9
    99 99 99 99 zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace maj í přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž endogenní imunitní odpověď zahrnuje imunitní odpověď zprostředkovanou buňkami.
  36. 36. Použití prostředku obsahujícího imunogen konjugovaný k ligandu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninou schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, která se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk zprostředkované endogenní imunitní odpovědí u hostitelského živočicha s touto populací, kde členové této buněčné populace mají přístupné vazebné místo pro ligand, přičemž endogenní imunitní odpověď zahrnuje humorální odpověď a imunitní odpověď zprostředkovanou buňkami.
    00 0000
    00 0000
    00 0000 00 0 00 00 000 000
    0 0 0000 0000 0000 0 00 00 00 00
  37. 37. Použití prostředku obsahujícího komplex ligandu a imunogenu, protilátek směrovaných proti imunogenu a alespoň jednoho dalšího terapeutického faktoru, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek usmrcující buňky, prostředek zvyšující pronikání do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxické imunitní buňky a stimulátor endogenní imunitní odpovědi, který se neváže na komplex 1igand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zesílení specifické eliminace populace patogenních buněk u hostitelského živočicha s touto populací, zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace exprimuje vazebné místo pro ligand.
  38. 38. Použití prostředku obsahujícího konjugát imunogenu, který se rozpoznává endogenní nebo endogenní protilátku u hostitele nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou v hostiteli, kovalentně vázaného k ligandu obsahujícímu kyselinu listovou nebo analog kyseliny listové majícímu glutamylovou skupinu, jehož kovalentní spojení s imunogenem je zprostředkováno pouze gamma-karboxylovou skupinou glutamylové skupiny pro výrobu farmaceutického prostředku pro zesílení specifické eliminace populace patogenních buněk u hostitelského živočicha s touto populací, zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje receptor kyseliny listové.
    .ΦΦ φφ * φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφφ φφ φ • φ φφ φφ φφφ φ φ • φ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφ ··· ·
  39. 39. Použití prostředku obsahujícího konjugát imunogenu, přičemž imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňkou hostitele, kovalentně vázaného k ligandu obsahujícímu kyselinu listovou nebo analogy kyseliny listové mající glutamylovou skupinu, přičemž kovalentní připojení k imunogenu je pouze α-karboxylovou skupinou glutamylové skupiny, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk u hostitelského živočicha s touto populací, zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje vazebné místo receptoru kyseliny listové.
  40. 40. Použití prostředku obsahujícího konjugát imunogenu, kde imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňka hostitele, kovalentně vázaného k ligandu obsahujícímu kyselinu listovou nebo analogy kyseliny listové mající glutamylovou skupinu, přičemž kovalentní připojení je pouze gamma-karboxylovou skupinou glutamylové skupiny, a alespoň jednoho dalšího prostředku obsahujícího terapeutický faktor, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek pro usmrcování buněk, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňkou a sloučeninu schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, kde tato sloučenina se neváže na konjugát ligand-imunogen,
    00 »··» ·· ·· 0 0 0 » · 0 • 0 0 » 00· »0 0000 • 0 0 0 0« 0 pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk u hostitelského živočicha s touto populací, zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje vazebné místo receptoru kyseliny listové.
  41. 41. Použití prostředku obsahujícího konjugát imunogenu, kde imunogen rozpoznává endogenní nebo exogenní protilátku v hostiteli nebo se rozpoznává přímo imunitní buňka hostitele, kovalentně připojeného k ligandů obsahujícímu kyselinu listovou nebo analogy kyseliny listové mající glutamylovou skupinu, při kterém kovalentní připojení k imunogenu se uskutečňuje pouze α-karboxylovou skupinou glutamylové skupiny, alespoň jednoho dalšího prostředku obsahujícího terapeutický faktor, který se volí ze skupiny zahrnující prostředek pro usmrcování buněk, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek, cytotoxickou imunitní buňku a sloučeninu schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, přičemž tato sloučenina se neváže na konjugát ligand-imunogen, pro výrobu farmaceutického prostředku pro zvyšování specifické eliminace populace patogenních buněk u hostitelského živočicha s touto populací, zprostředkované imunitní odpovědí, při kterém tato populace preferenčně exprimuje, jedinečně exprimuje nebo nadměrně exprimuje vazebné místo receptoru kyseliny listové.
    ·· tttttttt • tt tttt • tt tt tttttt tttt * • · tttt tttt · tttt · *· tttttt tt • · ···· a··· ·♦>· · «· ·< »♦ tttt
  42. 42. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje terapeuticky účinná množství konjugátu ligand-imunogen schopného specifické vazby na populaci patogenních buněk v hostitelském živočichovi pro specifickou eliminaci těchto buněk prostřednictvím získané či vrozené imunitní odpovědi, pomocí současně podávaných protilátek nebo přímo imunitní buňkou hostitele, terapeutický faktor zvolený ze skupiny zahrnující prostředek pro usmrcování buněk, prostředek zvyšující průnik do tumoru, chemoterapeutický prostředek, antimikrobiální prostředek a sloučeninu schopnou stimulace endogenní imunitní odpovědi, přičemž tato sloučenina se neváže na konjugát ligand-imunogen, a farmaceuticky přijatelný nosič těchto látek.
  43. 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že je v parenterálni formě s prodlouženým uvolňováním dávky.
  44. 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, v y z n a čující se tím, že terapeutickým faktorem je prostředek stimulující imunitu.
  45. 45. Farmaceutický prostředek podle nároku 44, vyznačující se tím, že prostředek pro stimulaci imunity obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z IL-2, IL-12, IL-15, IFN-α, IFN-gamma a GM-CSF nebo jejich kombinace.
CZ2002-3240A 2000-03-31 2001-03-30 Léčivo pro zvyšování specifické eliminace populace tumorových buněk a farmaceutický prostředek obsahující konjugát fosfát-FITC nebo fosfát-dinitrofenyl CZ304942B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19394400P 2000-03-31 2000-03-31
US25584600P 2000-12-15 2000-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023240A3 true CZ20023240A3 (cs) 2003-10-15
CZ304942B6 CZ304942B6 (cs) 2015-02-04

Family

ID=26889531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-3240A CZ304942B6 (cs) 2000-03-31 2001-03-30 Léčivo pro zvyšování specifické eliminace populace tumorových buněk a farmaceutický prostředek obsahující konjugát fosfát-FITC nebo fosfát-dinitrofenyl

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7033594B2 (cs)
EP (1) EP1267918A4 (cs)
JP (2) JP5059271B2 (cs)
KR (1) KR100863632B1 (cs)
CN (2) CN1441676B (cs)
AU (2) AU5697001A (cs)
BR (1) BR0109704A (cs)
CA (1) CA2405299C (cs)
CZ (1) CZ304942B6 (cs)
DZ (1) DZ3332A1 (cs)
EA (1) EA005823B1 (cs)
HR (1) HRP20020787B1 (cs)
HU (1) HUP0300421A2 (cs)
IL (2) IL151927A0 (cs)
MX (1) MXPA02009454A (cs)
NO (1) NO332160B1 (cs)
NZ (1) NZ521898A (cs)
PL (1) PL211872B1 (cs)
SK (1) SK288201B6 (cs)
WO (1) WO2001074382A1 (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6927203B1 (en) 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
US7192698B1 (en) 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
CA2328356A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-22 Itty Atcravi Recreational vehicles
US7645743B2 (en) * 1999-12-22 2010-01-12 Altermune, Llc Chemically programmable immunity
AU5697001A (en) 2000-03-31 2001-10-15 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
ATE427948T1 (de) * 2001-04-24 2009-04-15 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
PL367102A1 (en) 2001-05-02 2005-02-21 Purdue Research Foundation Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease
ATE451935T1 (de) * 2001-09-28 2010-01-15 Purdue Research Foundation Behandlungsverfahren mit liganden- immunogenkonjugaten
WO2003034995A2 (en) * 2001-10-22 2003-05-01 The Scripps Research Institute Integrin targeting compounds
US8043602B2 (en) * 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
US8043603B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
AR039429A1 (es) * 2002-04-19 2005-02-16 Endocyte Inc Metodo para aumentar la eliminacion especifica mediada por la respuesta inmune endogena de la poblacion de celulas patogenicas en un animal huesped inmunizado previamente, composicion y combinacion que comprenden un auxiliar th1 y un conjugado hapten-portador de utilidad en el mismo.
ATE530577T1 (de) * 2002-05-10 2011-11-15 Purdue Research Foundation Epha2 agonistische monoklonale antikörper und deren anwendungsverfahren
ES2373715T3 (es) * 2002-05-10 2012-02-08 Medimmune, Llc Anticuerpos monoclonales frente a epha2 y procedimientos de uso de los mismos.
US20050152899A1 (en) * 2002-05-10 2005-07-14 Kinch Michael S. EphA2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof
CA2484640C (en) * 2002-05-15 2012-01-17 Endocyte, Inc. Vitamin-mitomycin conjugates
WO2004069159A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
EP2230249A3 (en) 2003-02-06 2010-12-22 ChronTech Pharma AB Antigen/antibody or ligand/receptor glycosylated specificity exchangers
AU2004229543A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Medimmune, Llc EphA2 and non-neoplastic hyperproliferative cell disorders
EP1622646B1 (en) * 2003-05-06 2012-08-08 Purdue Research Foundation Treatment of lupus targeting the macrophages or the folate receptor
ES2317010T3 (es) * 2003-05-30 2009-04-16 Purdue Research Foundation Metodo de diagnostico de la arterosclerosis.
US7601511B2 (en) * 2003-11-12 2009-10-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Biotin-facilitated transport in gram negative bacteria
US7785875B2 (en) 2004-07-03 2010-08-31 Mogam Biotechnology Research Institute Polynucleotide encoding HCV epitopes which can bind to various HLA supertypes, immunogenic composition comprising same and method of inducing an HCV-specific immune response using same
KR100790646B1 (ko) * 2004-07-03 2008-01-02 재단법인 목암생명공학연구소 세포매개 면역반응을 효과적으로 유도하는 ｈｃｖ수퍼타입 에피토프, 그를 코딩하는 올리고뉴클레오타이드및 그의 용도
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
RU2007128036A (ru) * 2004-12-23 2009-01-27 Пердью Рисерч Фаундейшн (Us) Способ получения изображения позитронно-эмиссионной томографией
JP5289935B2 (ja) * 2005-03-16 2013-09-11 エンドサイト，インコーポレイテッド プテロイン酸およびその結合体の合成と精製
CN101203759A (zh) 2005-03-30 2008-06-18 普渡研究基金会 使用细胞叶酸维生素受体定量法而用于癌症预后的方法
WO2007006041A2 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Purdue Research Foundation Imaging and therapeutic method using monocytes
US20080280937A1 (en) * 2005-08-19 2008-11-13 Christopher Paul Leamon Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives
ES2468240T3 (es) * 2005-08-19 2014-06-16 Endocyte, Inc. Conjugados de ligando de múltiples fármacos
US8795633B2 (en) 2005-09-23 2014-08-05 Purdue Research Foundation Multiphoton in vivo flow cytometry method and device
US8357671B2 (en) 2005-11-10 2013-01-22 James Paulson High affinity Siglec ligands
WO2007092299A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Purdue Research Foundation Targeted conjugates and radiation
WO2007139815A2 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 Purdue Research Foundation Imaging and therapeutic method using progenitor cells
US8486412B2 (en) 2006-06-01 2013-07-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Immunity to folate receptors
EP2087337A4 (en) 2006-11-03 2010-09-08 Purdue Research Foundation METHOD AND DEVICE FOR EX-VIVO FLOW CYTOMETRY
AU2008213702B2 (en) 2007-02-07 2014-04-24 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
CN101678124A (zh) * 2007-03-14 2010-03-24 恩多塞特公司 结合配体连接的微管溶素递药缀合物
EP2164525A2 (en) * 2007-05-25 2010-03-24 Purdue Research Foundation Method of imaging localized infections
EP3569251A1 (en) 2007-06-25 2019-11-20 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
EP3656403B1 (en) 2007-08-17 2022-05-11 Purdue Research Foundation Preparation process of psma binding ligand-linker conjugates
CA2698146C (en) 2007-08-30 2016-12-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-epha2 antibody
CA2703491C (en) 2007-10-25 2017-06-13 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
JP5554713B2 (ja) * 2007-11-15 2014-07-23 エンドサイト，インク． 接合体を投与する方法
HUE025618T2 (en) * 2008-05-13 2016-04-28 Univ Yale Kimer small molecules to select antibodies against cancer cells
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
CA2760774A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Altermune Technologies, Llc Chemically programmable immunity
KR101580713B1 (ko) 2010-02-24 2015-12-29 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
MX2012013100A (es) 2010-05-18 2013-01-22 Cerulean Pharma Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
UA125636C2 (uk) 2011-04-01 2022-05-11 Іммуноджен, Інк. Способи ідентифікації раку, який може реагувати на анти-folr1 антитіло або анти-folr1 імунокон'югат
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
EP2822386B1 (en) 2012-02-29 2021-05-05 Purdue Research Foundation Folate receptor alpha binding ligands
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
KR20200079565A (ko) 2012-08-31 2020-07-03 이뮤노젠 아이엔씨 엽산 수용체 1의 검출을 위한 진단성 검정 및 키트
AU2013331440A1 (en) 2012-10-16 2015-04-30 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
JP6892218B2 (ja) 2012-11-15 2021-06-23 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 薬物送達結合体およびｐｓｍａ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法
AU2013383382B2 (en) 2013-03-15 2017-02-23 Purdue Research Foundation Synthesis and composition of amino acid linking groups conjugated to compounds used for the targeted imaging of tumors
WO2015031815A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Immunogen, Inc. Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
GEP20237496B (en) 2013-10-18 2023-04-10 Deutsches Krebsforsch Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
GB201411150D0 (en) * 2014-06-23 2014-08-06 Altermune Technologies Llc Novel aptamers and therapeutic uses thereof
KR20170051462A (ko) * 2014-08-28 2017-05-11 아카데미슈 지켄후이스 라이덴 Ｃｄ９４／ｎｋｇ２ａ 및／또는 ｃｄ９４／ｎｋｇ２ｂ 항체, 백신 조합물
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
IL257531B2 (en) 2015-09-17 2023-04-01 Immunogen Inc Medicinal compositions containing anti-folr1 immunoconjugates
US20180067121A1 (en) * 2016-09-06 2018-03-08 Nanoco Technologies Ltd. Exosome-conjugated quantum dot nanoparticles and methods of detecting exosomes and cancer using same
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11649288B2 (en) 2017-02-07 2023-05-16 Seattle Children's Hospital Phospholipid ether (PLE) CAR T cell tumor targeting (CTCT) agents
WO2018160622A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Endocyte, Inc. Compositions and methods for car t cell therapy
JP6990522B2 (ja) * 2017-04-11 2022-02-03 シスメックス株式会社 免疫細胞の免疫刺激応答性を測定する方法、免疫細胞における免疫シナプスの形成能を判定する方法及び細胞分析装置
CN108051581A (zh) * 2017-12-18 2018-05-18 河北中医学院 非共价键连接法半抗原---载体免疫原的制备
CN112292138A (zh) 2018-01-22 2021-01-29 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） Car t细胞的使用方法

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2816110A (en) * 1956-11-23 1957-12-10 Merck & Co Inc Methods for the production of substituted pteridines
US4314988A (en) 1979-10-31 1982-02-09 Baker Instruments Corp. Folic acid derivatives and process for preparation
US4713249A (en) * 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
US4659655A (en) * 1981-11-25 1987-04-21 Bio-Response, Inc. Method for isolating product-producing cells
US5140104A (en) * 1982-03-09 1992-08-18 Cytogen Corporation Amine derivatives of folic acid analogs
ES8407097A1 (es) 1982-05-12 1984-08-16 Harvard College Un procedimiento para obtener una proteina hibrida.
NL8401226A (nl) 1984-04-16 1985-11-18 Univ Utrecht Farmaceutisch produkt met anti-tumorwerking; gebruik van een farmaceutisch produkt of van farmaceutische samenstellingen in een anti-tumortherapie.
ATE74622T1 (de) 1984-10-31 1992-04-15 Massachusetts Inst Technology Verfahren zum sensibilisieren einer zielzelle zum lysen durch cytotoxische t-lymphkoerperchen.
US5266333A (en) * 1985-03-06 1993-11-30 American Cyanamid Company Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone
US4681760A (en) 1985-04-17 1987-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of conferring immunotolerance to a specific antigen
CA1282069C (en) * 1985-09-12 1991-03-26 Damon L. Meyer Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
NZ217821A (en) 1985-10-10 1989-07-27 Biotech Australia Pty Ltd Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof
US5117022A (en) * 1985-10-18 1992-05-26 The Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
JPS6479125A (en) 1986-08-13 1989-03-24 Takeda Chemical Industries Ltd Antitumor agent
GB8626413D0 (en) 1986-11-05 1986-12-03 Gilliland L K Antibodies
US5888512A (en) 1987-01-30 1999-03-30 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Lymphocyte activity regulation by HLA peptides
US4971792A (en) 1987-03-27 1990-11-20 The Wistar Institute Monoclonal antibodies against glycolipid antigens
US5583112A (en) 1987-05-29 1996-12-10 Cambridge Biotech Corporation Saponin-antigen conjugates and the use thereof
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US4946945A (en) 1987-06-23 1990-08-07 Allergy Immuno Technologies, Inc. Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies
DE3880766D1 (de) 1987-09-02 1993-06-09 Ciba Geigy Ag Konjugate von interferon alpha mit immunglobulinen.
DK8189A (da) 1988-01-12 1989-07-13 Bunge Australia Antigen-antistof-konjugater, deres fremstilling og anvendelse
GB8803365D0 (en) 1988-02-13 1988-03-16 Ciba Geigy Ag Antiviral combination
EP0334300A1 (en) 1988-03-21 1989-09-27 Neorx Corporation The use of monoclonal antibodies and conjugates thereof as signals to direct sensitized effector cells to tumor sites
DE3825615A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Behringwerke Ag Antigenkonstrukte von "major histocompatibility complex" klasse i antigenen mit spezifischen traegermolekuelen, ihre herstellung und verwendung
KR900005995A (ko) 1988-10-31 1990-05-07 우메모또 요시마사 변형 인터류킨-2 및 그의 제조방법
DE68926380T2 (de) 1988-11-14 1996-09-12 Kanegafuchi Chemical Ind Sphärische Vinylchloridharzgranulate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH02169521A (ja) 1988-12-22 1990-06-29 Ajinomoto Co Inc 自己免疫疾患治療剤
CA2047244C (en) 1989-02-24 2002-09-17 Zanetti Maurizio Genetically engineered immunoglobulins
US5075287A (en) 1989-03-03 1991-12-24 Nisshin Oil Mills, Inc. Muramyl peptide derivatives and immunoregulating compositions containing them
GB8907310D0 (en) 1989-03-31 1989-05-17 Medical Res Council Heteroconjugates
US5688488A (en) * 1989-04-03 1997-11-18 Purdue Research Foundation Composition and method for tumor imaging
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5217881A (en) 1989-04-25 1993-06-08 Immunex Corporation Hyperglycosylated cytokine conjugates
JPH04501808A (ja) 1989-07-06 1992-04-02 セラジェン・インコーポレーテッド ハイブリッド分子
JPH04506662A (ja) 1989-07-14 1992-11-19 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 接合体ワクチンのためのサイトカイニンおよびホルモンのキヤリヤー
JP2807831B2 (ja) 1989-07-18 1998-10-08 国際試薬株式会社 免疫学的測定法
JPH0686375B2 (ja) 1989-09-25 1994-11-02 大塚製薬株式会社 リポソーム製剤
JPH03206886A (ja) 1989-11-13 1991-09-10 Green Cross Corp:The ヒト腫瘍細胞抗原に対し特異性を持つマウス―ヒトキメラａ１０抗体
ES2171392T3 (es) 1990-08-29 2002-09-16 Ct Hospitalier Regional De Nan Poliligandos de proteina unidos a un nucleo de proteina estable.
JP3105629B2 (ja) 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
IT1244983B (it) 1991-04-29 1994-09-13 Raggio Italgene Spa Procedimento per rivelare sequenze di acidi nucleici e kit per la sua utilizzazione.
JP3173814B2 (ja) 1991-05-30 2001-06-04 株式会社タムラ製作所 フラックス塗布方法
US6335434B1 (en) * 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US5159079A (en) * 1991-12-20 1992-10-27 Eli Lilly And Company 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids
US5650398A (en) 1992-07-02 1997-07-22 Cambridge Biotech Corporation Drug delivery enhancement via modified saponins
US5273965A (en) 1992-07-02 1993-12-28 Cambridge Biotech Corporation Methods for enhancing drug delivery with modified saponins
DK0609606T3 (cs) 1992-10-01 1997-03-17 Wellcome Found
DE4238416A1 (de) 1992-11-13 1994-05-19 Max Planck Gesellschaft Bestimmung von Peptidmotiven auf MHC-Molekülen
US5747024A (en) 1993-03-08 1998-05-05 Immunex Corporation Vaccine adjuvant comprising interleukin-15
US5932208A (en) 1993-03-19 1999-08-03 Vacsyn S.A. Compositions and methods for the use of such compositions in human therapeutics, characterized by the association of a muramyl peptide with a cytokine
US5482698A (en) 1993-04-22 1996-01-09 Immunomedics, Inc. Detection and therapy of lesions with biotin/avidin polymer conjugates
DE69433519T2 (de) 1993-07-14 2004-11-11 The Regents Of The University Of California, Oakland Sich selbst zusammensetzendes polynukleotid-abgabesystem, das dendrimer-polykationen enthält
US5834441A (en) 1993-09-13 1998-11-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Adeno-associated viral (AAV) liposomes and methods related thereto
CN1044781C (zh) * 1994-02-05 1999-08-25 丹东市生物制品免疫技术应用研究中心 复方免疫抗生素
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
JP2660661B2 (ja) 1994-05-11 1997-10-08 株式会社バイオセンサー研究所 遺伝子の定量方法
JPH09503003A (ja) 1994-06-16 1997-03-25 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ クラスｉｉのアルファ鎖断片による免疫調節
US5547668A (en) 1995-05-05 1996-08-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conjugates of folate anti-effector cell antibodies
US5753625A (en) 1995-05-12 1998-05-19 Sangstat Medical Corporation Treatment for inhibiting the progression of autoimmune disease
US5602171A (en) * 1995-06-07 1997-02-11 Sugen Inc. Methods of inhibiting phosphatase activity and treatment of disorders associated therewith using naphthopyrones and derivatives thereof
WO1997024140A1 (en) 1996-01-02 1997-07-10 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Interaction of hla proteins with members of the hsp70 family of proteins
US6509313B1 (en) * 1996-02-28 2003-01-21 Cornell Research Foundation, Inc. Stimulation of immune response with low doses of cytokines
EP0833666B1 (en) 1996-04-10 2003-12-10 Sangstat Medical Corporation Cytomodulating conjugates of members of specific binding pairs
US6231859B1 (en) 1996-12-02 2001-05-15 Aquila Biopharmaceuticals, Inc. Saponin adjuvant compositions
US6080725A (en) 1997-05-20 2000-06-27 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof
NZ500779A (en) 1997-05-20 2001-06-29 Galenica Pharmaceuticals Inc Triterpene saponin analogs having adjuvant and immunostimulatory activity
US5891432A (en) * 1997-07-29 1999-04-06 The Immune Response Corporation Membrane-bound cytokine compositions comprising GM=CSF and methods of modulating an immune response using same
WO1999020626A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Purdue Research Foundation Folic acid derivatives
DE19746173A1 (de) * 1997-10-18 1999-04-22 Boehringer Ingelheim Int Tumorvakzine
US6262029B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified saponins and the use thereof as adjuvants
AU771330B2 (en) * 1998-08-19 2004-03-18 Baxter Healthcare Sa Immunogenic beta-propionamido-linked polysaccharide protein conjugate useful as a vaccine produced using an N-acryloylated polysaccharide
WO2001032207A1 (en) * 1998-10-30 2001-05-10 United States Army Medical Research And Materiel Command Methods for conferring active/passive immunotherapy
AUPQ071299A0 (en) 1999-06-02 1999-06-24 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Vitamin directed dual targeting therapy
CA2380888A1 (en) 1999-08-17 2001-02-22 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
DE60045075D1 (de) 1999-08-17 2010-11-18 Purdue Research Foundation Anti-epha2 antikörper als krebsdiagnostikum
AU7123500A (en) 1999-09-08 2001-07-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Polysialic acid-klh conjugate vaccine
EE200200158A (et) 1999-09-25 2003-06-16 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatoorsed nukleiinhapped
MXPA02003059A (es) 1999-09-27 2002-09-30 Univ Iowa Res Found Metodos relacionados con interferon inducido por acido nucleico inmunoestabilizador.
US20020039583A1 (en) 1999-09-30 2002-04-04 Subjeck John R. Stress protein compositions and methods for prevention and treatment of cancer and infectious disease
JP2003527352A (ja) 2000-01-13 2003-09-16 アンティジェニクス インコーポレーテッド Ｃｐｇおよびサポニンの自然免疫刺激化合物、ならびにそれらの方法
AU5697001A (en) 2000-03-31 2001-10-15 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
ATE451935T1 (de) 2001-09-28 2010-01-15 Purdue Research Foundation Behandlungsverfahren mit liganden- immunogenkonjugaten
AR039429A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Endocyte Inc Metodo para aumentar la eliminacion especifica mediada por la respuesta inmune endogena de la poblacion de celulas patogenicas en un animal huesped inmunizado previamente, composicion y combinacion que comprenden un auxiliar th1 y un conjugado hapten-portador de utilidad en el mismo.
WO2004069159A2 (en) 2003-01-27 2004-08-19 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
US20050222068A1 (en) 2003-10-23 2005-10-06 Mourich Dan V Method and antisense composition for selective inhibition of HIV infection in hematopoietic cells
WO2007092299A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Purdue Research Foundation Targeted conjugates and radiation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1441676B (zh) 2012-08-22
JP2003528924A (ja) 2003-09-30
HRP20020787B1 (en) 2012-06-30
MXPA02009454A (es) 2003-04-10
US20010031252A1 (en) 2001-10-18
US20060067946A1 (en) 2006-03-30
US8105608B2 (en) 2012-01-31
HRP20020787A2 (en) 2004-02-29
EA200201042A1 (ru) 2003-04-24
NZ521898A (en) 2004-11-26
IL151927A0 (en) 2003-04-10
SK13962002A3 (sk) 2004-02-03
IL213240A0 (en) 2011-07-31
EP1267918A1 (en) 2003-01-02
JP2012092097A (ja) 2012-05-17
NO332160B1 (no) 2012-07-09
WO2001074382A9 (en) 2002-10-10
CN1441676A (zh) 2003-09-10
CA2405299C (en) 2014-07-22
HUP0300421A2 (hu) 2003-06-28
KR20020087431A (ko) 2002-11-22
JP5632813B2 (ja) 2014-11-26
DZ3332A1 (fr) 2001-10-11
AU5697001A (en) 2001-10-15
PL357943A1 (en) 2004-08-09
JP5059271B2 (ja) 2012-10-24
KR100863632B1 (ko) 2008-10-15
CN102805868A (zh) 2012-12-05
SK288201B6 (sk) 2014-06-03
AU2001256970C1 (en) 2008-07-03
WO2001074382A1 (en) 2001-10-11
PL211872B1 (pl) 2012-07-31
US7033594B2 (en) 2006-04-25
AU2001256970B2 (en) 2007-06-14
CA2405299A1 (en) 2001-10-11
CZ304942B6 (cs) 2015-02-04
IL213240A (en) 2015-04-30
EA005823B1 (ru) 2005-06-30
BR0109704A (pt) 2003-04-29
EP1267918A4 (en) 2007-06-27
NO20024577L (no) 2002-11-05
NO20024577D0 (no) 2002-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8105608B2 (en) Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
AU2001256970A1 (en) Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
AU2003224989B2 (en) Adjuvant enhanced immunotherapy
US20030086900A1 (en) Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
JP5554713B2 (ja) 接合体を投与する方法
ZA200207768B (en) Method of treatment using ligand-immunogen conjugates.
KR20050016350A (ko) 어쥬번트 보강된 면역요법
AU2002353785A1 (en) Method of Treatment Using Ligand-Immunogen Conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160330