JP2011503203A - 接合体を投与する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図8
Description
本出願は、米国特許法(35U.S.C.)第119条(e)に基づいて、2007年11月15日に提出した米国仮特許出願第61/003,212号、2007年11月16日に提出した第60/988,621号、2007年11月28日に提出した第60/990,815号及び2008年4月10日に提出した第61/043,833号の優先権の利益を主張する。ここで言及することによってこれらの出願を組み込む。
(上記式においてKLHはキーホールリンペットヘモシニアンである。)で表される。前記リガンド−ハプテン接合体は下記式:
で表されるか又は薬学的に許容可能なその塩である。
上記式において、*は、さらなる二価のリンカーラジカルの付着部位を表す。
X及びYは、ハロ基、R2、OR2、SR3及びNR4R5からなる群よりそれぞれ独立して選択され;
U、V及びWは、−(R6a)C=、−N=、−(R6a)C(R7a)−、及び、−N(R4a)−からなる群よりそれぞれ独立して選択される二価の部位を表し;Qは、C及びCHからなる群より選択され;Tは、S、O、N及び−C=C−からなる群より選択され;
A1及びA2は、酸素、硫黄、−C(Z)−、−C(Z)O−、−OC(Z)−、−N(R4b)−、−C(Z)N(R4b)−、−N(R4b)C(Z)−、−OC(Z)N(R4b)−、N(R4b)C(Z)O−、−N(R4b)C(Z)N(R5b)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R4a)S(O)2−、−C(R6b)(R7b)−、−N(C=CH)−、−N(CH2C=CH)−、C1−C12アルキレン基、及び、C1−C12アルキレンオキシ基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、Zが酸素又は硫黄であり;
R1は、水素、ハロ基、C1−C12アルキル基及びC1−C12アルコキシ基からなる群より選択され;R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5b、R6b及びR7bは、水素、ハロ基、C1−C12アルキル基、C1−C12アルコキシ基、C1−C12アルカノイル基、C1−C12アルケニル基、C1−C12アルキニル基、(C1−C12アルコキシ)カルボニル基、及び、(C1−C12アルキルアミノ)カルボニル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、水素、ハロ基、C1−C12アルキル基及びC1−C12アルコキシ基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか;又は、R6及びR7は一体でカルボニル基を形成しており;
R6a及びR7aは、水素、ハロ基、C1−C12アルキル基及びC1−C12アルコキシ基からなる群よりそれぞれ独立して選択されるか;又は、R6a及びR7aが一体でカルボニル基を形成しており;
ここに記載されているように、Lは二価のリンカーであり;
n、p、r、s及びtは、それぞれ独立して、0又は1である。
そのようなフォレートレセプタに結合するフォレートの類似化合物の一態様においては、sが1であるときにtが0であり、sが0であるときにtが1である。そのようなフォレート類似化合物の別の一態様においては、n及びrの両方が1であり、リンカーLaは、α−アミノ基においてA2に共有結合でアミド結合を介して連結された天然に存在するアミノ酸である。例示的なアミノ酸は、アスパラギン酸、グルタミン酸などを含む。
様々な実施形態において、上記結合部位は、成長因子、ビタミン、オピオイドペプチドを含むペプチド、ホルモン、抗体、炭水化物又は有機小分子のためのレセプタであってもよいし、あるいは、上記結合部位は、腫瘍特異的抗原であってもよい。1つの実施形態においては、リガンド−免疫原接合体の組合せを用いて、宿主の免疫反応又は共投与した抗体によって病原性細胞を除去するためのターゲティングを最大化することができる。
(上記式において、KLHはキーホールリンペットヘモシニアンである。)で表される。上記リガンド−ハプテン接合体は下記式:
で表されるか又は薬学的に許容可能なその塩である。
(上記式において、KLHはキーホールリンペットヘモシニアン(KLH−FITCと呼ばれる接合体)である。)で表される。上記リガンド−ハプテン接合体は下記式:
で表されるもの(フォレート−FITCと呼ばれる接合体)又は薬学的に許容可能なその塩である。
BALB/Cマウスにおける温度分析
メスのBalb/cマウスを、100μgのGPI−0100を用いて調剤したEC90(KLH−FITC、図5参照)の1μg(図1)又は35μg(図2)に対して、1週間間隔で3回免疫化した。EC17(フォレート−FITC;図4を参照されたい。)組成物(1500nmol/kgのEC17及び350nmol/kgビスフルオレセイン)にビスフルオレセインを加えた。ビスフルオレセインを添加して組成物のアレルゲン性を高めた。1500nmol/kgのEC17及び350nmol/kgのビスフルオレセインをマウスの静脈内に投与した。その後、直腸探針を通してマウスの体温変化をすべてモニターし、明らかなアレルゲン性をすべて検知した。
注射液の調製:各ワクチン接種前にEC90(KLH−FITC)/GPI−0100溶液を新調してミセル形成を回避した。pH7.4(0.1ml当たり用量が1μgのKLH−FITC及び100μgのGPI−0100を供給した。)のPBS中で、0.01mg/mlのEC90と1mg/mlのGPI−0100とを混合することによって、1μgのEC90/GPI−0100注射液(図1)を調製した。pH7.4(0.1ml当たり用量が35μgのKLH−FITC及び100μgのGPI−0100を供給した。)のPBS中で、0.35mg/mlのEC90と1mg/mlのGPI−0100とを混合することによって、35μgのEC90/GPI−0100注射液(図2)を調製した。それぞれ5mlの体積となるように、0.244mlのEC17貯蔵溶液と、2.331mlのビスフルオレセイン貯蔵溶液及び2.425mlのPBS(pH7.4)とを混合することによって、ビスフルオレセイン添加EC17注射液を調製した。静脈投与(IV)又は皮下投与(SC)用に、マウス20g当たり0.1ml中に、1500nmol/kgのEC17と350nmol/kgのビスフルオレセインを与えた。
ワクチン接種:1μg又は35μgのEC90/GPI−0100を含む注射液100μlを用いて、マウスの尾の付け根に隣接する部位(50μl/部位)の皮下において免疫化した。7日後及び14日後に2追加用量をマウスの背中又は首の後部に注射して与えた。
ビスフルオレセイン添加EC17注射液を用いた早期投与:1500nmol/kgのEC17及び350nmol/kgのビスフルオレセインを用いて、第7日〜第11日、第14日〜第18日及び第21日にマウスを治療した。
ビスフルオレセイン添加EC17注射液を用いた後期投与:第22日前後に、PBS、又は、350nmol/kgのビスフルオレセイン及び1500nmol/kgのEC17をマウスの静脈内に投与した。マウス用に特別に設計された直腸探針(RET−3、熱電対温度計)を用いて各マウスの体温を測定した。静脈内注射のために各動物を暖める前、注射直前、及び、(必要な頻度で)投与後の約30分間に、ベースライン体温を得た。
結果:ビスフルオレセイン(350nmol/kg)を加えたEC17(1500nmol/kg)は、EC17+ビスフルオレセインを用いた早期投与を行った場合以外において、EC90の2用量に対して免疫化したマウスの温度を低下させた。ビスフルオレセインを混合したEC17をマウスに早期投与することによって、添加したビスフルオレセインに対する明らかなアレルギー反応を示す応答を防止した。また、EC90単独(すなわち、EC17及びビスフルオレセインを投与せずに、EC17のみを加え、EC17を後期投与プロトコルで加えた。)を、1μg(EC90とGPI−0100との比が重量対重量基準でおよそ1:100となるように)投与したときにはマウスの体温を低下させたが、35μg(EC90とGPI−0100との比が重量対重量基準でおよそ1:2.5)のときは体温を低下させなかった。
胸壁腫瘍移植片を有するマウスにおける腫瘍体積に対するリガンド接合体の効果
2つの投与方法を試験した。第1の投与方法においては、第1日、第15日、及び第29日に、サポニンアジュバント(例えばGPI−0100、100μg/用量)を用いて、35μg/用量のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)でラベルしたキーホールリンペットヘモシニアン(KLH、図5参照)で6〜8週齢の(20〜22グラム)メスのBalb/cマウスに免疫を与えた。第23日に、各動物に2.5×105個の4T1c2細胞(胸壁腫瘍細胞系)を注射した。その後、癌部位の増殖を放置した。第42日〜第60日に、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)、又は、γカルボキシル基で連結されたエチレンジアミン架橋(図4参照)介して葉酸に結合したFITC(500nmol/kg)を、毎日(1日1回×5日×3週間:第42日〜第46日、第49日〜第53日及び第56日〜第60日)動物に注射した。同じ日に20,000U/用量の組み換えヒトIL−2を動物に注射した。フォレート−FITCを注射したのと同じ週に、動物にIL−2を週3回で3週間注射した。
第2の投与方法においては、第1日、第15日、及び第29日に、サポニンアジュバント(例えばGPI−0100、100μg/用量)を用いて、35μg/用量のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)でラベルしたキーホールリンペットヘモシニアン(KLH)で6〜8週齢の(20〜22グラム)メスのBalb/cマウスに免疫を与えた。第5日に、各動物に2.5×105個の4T1c2細胞(胸壁腫瘍細胞系)を注射した。その後、癌部位の増殖を放置した。第8日〜第50日に、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)、又は、γカルボキシル基で連結されたエチレンジアミン架橋(図4参照)介して葉酸に結合したFITC(500nmol/kg)を、毎日(1日1回×5日×6週間)動物に注射した。20,000U/用量の組み換えヒトIL−2を毎日(第32日〜第50日)動物に注射した。フォレート−FITCを注射したのと同じ週に、動物にIL−2を週3回で3週間注射した。
その後、フォレート−FITCで治療したマウスについて、腫瘍体積を時間関数に対してモニタリングして対照動物と比較することによって、この免疫療法の有効性を評価した。図3に示すように免疫療法によってマウスの腫瘍体積が減少した。また、腫瘍体積は、フォレート−FITCを投与するのに用いた投与プロトコル(早期又は後期)に関わりなく類似していた。従って、フォレート−FITCを用いた「早期投与プロトコル」は、腫瘍体積を縮小させるのに有効だった。
KLH−FITC及びフォレート−FITCの合成
ここで言及することによって組み込まれている「Kennedy, et al.Pharmaceutical Research,Vol.20(5),2003年」及びWO2006/101845号国際公開公報に記載されているようにフォレト−FITCを合成及び精製した。PBS(pH7.4)中で5.5mg/mlの凍結溶液としてEC17を保存した。EC90(KLH−FITC)固体(タンパク含有量83%)は、KLHのグラム当たり129μmol以下のFITCのラベル比を有していた。貯蔵溶液を2.5mg/mlのPBS(pH7.4)中に作り、0.22μmシリンジフィルターを用いて除菌した。フォレート−FITCの合成方法と類似の方法を用いてKLH−FITCを合成した。
投与プロトコル
図6は、ここに記載されている方法用に、ヒトにおいてアレルギーを示す副作用(例えば発疹、顔面潮紅、かゆみ)の可能性を低くするために用いる例示的な「初期投与プロトコル」を示している。V1〜V10は、EC90(KLH−FITC)を用いた注射剤を示している。治療サイクルを行う週が示されている。また、そのサイクル中の週の日をD1、D8、D15等のように示す。サイクルをCl、C2、C3等のように示す。EC90(Vl、V2等)、EC17(フォレート−FITC)、及び、EC17+サイトカインを投与した週、サイクル及び日を示する。薬剤用量及び投与頻度を示す表も図6に含まれている。EC90、GPI−0100、EC17、IL−2及びIFN−αを1.2mg、3mg、0.3mg/kg、7MIU及び3MIUでそれぞれ投与した。
投与プロトコル
1つの別の例示的な「早期投与プロトコル」は下記ステップを含む。フォレートをターゲットとするキレート剤(0.1mgを静脈注射で(静脈中に)投与した)であって、99mTeを用いて放射性同位体識別したキレート剤を用いて、患者がフォレートレセプタ陽性腫瘍を有しているか否か判定した(ここで言及することによって組み込まれている米国特許公開公報第20040033195号を参照されたい。)。KLH−FITC(アジュバントGPI−0100と組み合わせて1.2mg)を、治療の第1サイクル中に毎週(すなわち、週1回)4週連続で皮下投与し、第2サイクル中に毎週2週連続で皮下投与し、さらなるサイクルのそれぞれにおいて1回皮下投与する。KLH−FITC(GPI−0100は3.0mg)と組み合わせて、GPI−0100アジュバントを、治療の第1サイクル中に4週連続で皮下投与し、第2サイクル中に週1回の2週連続で皮下投与し、さらなるサイクルのそれぞれにおいて1回皮下投与する。最初の2つの治療サイクル中に週5日(月曜日から金曜日)4週連続でフォレート−FITC(0.3mg/kg)を皮下投与し、さらに、さらなるサイクルのそれぞれにおいて週3日(月曜、水曜及び金曜)3週連続でフォレート−FITC(0.3mg/kg)を皮下投与する。治療の最初の2サイクル中に週3日(月曜、水曜及び金曜)4週連続でIL−2(7.0MIU)を皮下投与し、次いで、さらなるサイクルのそれぞれにおいて週3日(月曜、水曜及び金曜)3週連続で2.5MIUのIL−2を皮下投与する。治療の最初の2サイクル中に週3回(月曜、水曜及び金曜)4週連続でIFN−α(3.0MIU)を皮下投与し、次いで、さらなるサイクルのそれぞれにおいて週3回(月曜、水曜及び金曜)3週連続で3.0MIUのIFN−αを皮下投与する。
GPI−0100と共に調剤したEC90に対して免疫化したマウスにおける全身アナフィラキシー陽性分析
第1日、第8日及び第15日にメスのBalb/cマウスを3回免疫化した。第23日に1用量のEC17を静脈内に投与した(図7、パネルa)。第8日〜第12日、第15日〜第19日及び第22日にEC17を複数回皮下投与してマウスを脱感作した(図7、パネルb)。第23日に、EC17をマウスの静脈内に通常通りに投与した。EC17投与後に直腸探針(RET−3、熱電対温度計)を用いて体温を測定した。静脈注射のために各動物を暖める前、注射直前、及び、(必要な頻度で)投与後の約30分間に、ベースライン体温を得た。刺激後に活動がなく、ショックの兆候(通常、体温低下が3℃以上である。)を示したときに動物を二酸素炭素によって安楽死させた。
FITCに対して免疫化しマウスにおける抗FITC IgE抗体の産生
第1日、第8日及び第15日に、メスのBalb/cマウス(n=3)を様々な用量のEC90及び100μgのGPI−0100に対して免疫化させた。第29日に各グループにおいて各動物から等しい体積で血清を採取した。抗FITC IgE抗体の相対的レベルを捕捉ELISA分析を用いて比較した(図8)。簡潔に、96穴プレートをラット抗マウスIgE捕捉モノクローナル抗体でコートした。非特異的結合をブロックした後に、プレートを、FITC抗血清と共に培養し、次いで、ビオチン化したBSA−FITC及びストレプトアビジンワサビペルオキシダーゼと共に培養した。
EC90及びGPI−0100アジュバントに対して免疫化されたモルモットにおける全身アナフィラキシー陽性分析
オス及びメスのモルモット(グループ当たり各1性別)を、様々な用量のEC90と0.5mgのGPI−0100とを用いて、第1日、第8日及び第15日に3回免疫化した。被験物質の1用量(EC17+/−ビス−FITC−eda)を第22日に投与した(皮下注射)。第8日〜第12日及び第15日〜第19日に、10モル%のビス−FITC−edaが入ったEC17を複数回投与することによってモルモットを脱感作した。第22日にこれらの動物に同じEC17/ビス−FITC−eda製剤を皮下注射で投与した。投与後1.5時間〜2時間に一般的に臨床観察を行った。アナフィラキシーショックの兆候を示したときに動物を安楽死させた。すべての動物について完全な目視的解剖分析を行った(図9)。その結果は、EC17を用いた早期投与及びKLH−FITCの用量を増加させることが、動物中のアレルゲン性を低減させることを示している。
Claims (51)
- 宿主動物を治療して病原性細胞を除去する方法において、
ハプテン−担体接合体を前記宿主動物に投与するステップと、
TH−1偏向化アジュバントを前記宿主動物に投与するステップであって、前記TH−1偏向化アジュバントに対する前記ハプテン−担体接合体の比率が重量対重量基準で約1:10から約1:1であるステップと、
ハプテンに接合したリガンドを前記宿主動物に投与するステップであって、前記ハプテン−担体接合体による前記治療の第1のサイクル中にリガンド−ハプテン接合体の投与を開始するステップと、を具えることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記病原性細胞が癌細胞であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記病原性細胞が活性化免疫細胞であることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法において、前記活性化免疫細胞がマクロファージ又は単球であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記ハプテン−担体接合体による治療の第1週若しくは第2週に、又は、それらの後であって前記ハプテン−担体接合体による前記治療の第1のサイクルが完了する前に、前記リガンド−ハプテン接合体の投与を開始することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記リガンドがビタミンレセプタ結合リガンドであることを特徴とする方法。
- 請求項6に記載の方法において、前記リガンドが、葉酸レセプタ及び他のフォレートレセプタに結合するリガンドからなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法において、前記リガンドが、前記リガンドのグルタミルγ−カルボキシル部位のみを介して共有結合でハプテンに連結されているグルタミル部位を有する葉酸類似化合物であることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法において、前記リガンドが、前記リガンドのグルタミルα−カルボキシル部位のみを介して共有結合でハプテンに連結されているグルタミル部位を有する葉酸類似化合物であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記リガンドが、レセプタに結合可能な有機小分子であり、前記レセプタが、前記病原性細胞群の表面上において優先的に発現するか、独自に発現するか又は過剰発現することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記ハプテンが20,000ダルトン未満の分子量を有する有機分子であることを特徴とする方法。
- 請求項11に記載の方法において、前記有機分子がフルオレセイン、ニトロフェニル及びポリニトロフェニルからなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項12に記載の方法において、前記ポリニトロフェニルがジニトロフェニル又はトリニトロフェニルであることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、免疫刺激剤を前記宿主動物に投与するステップをさらに具えることを特徴とする方法。
- 請求項14に記載の方法において、前記免疫刺激剤がサイトカインであることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法において、前記サイトカインがIL−2、IL−12、IL−15又はこれらの組み合わせを具えることを特徴とする方法。
- 請求項15に記載の方法において、前記サイトカインが、IFN−α又はIFN−γと組み合わせて、IL−2、IL−12、IL−15又はこれらの組み合わせを具えることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記リガンド−ハプテン接合体の組成物を複数回の注射で投与することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記ハプテン−担体接合体の投与がワクチン接種を具えることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記TH−1偏向化アジュバントに対する前記ハプテン−担体接合体の比率が重量対重量基準で約1:8〜約1:1であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記TH−1偏向化アジュバントに対する前記ハプテン−担体接合体の比率が重量対重量基準で約1:6〜約1:1であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記TH−1偏向化アジュバントに対する前記ハプテン−担体接合体の比率が重量対重量基準で約1:4〜約1:1であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記TH−1偏向化アジュバントに対する前記ハプテン−担体接合体の比率が重量対重量基準で約1:3〜約1:1であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記TH−1偏向化アジュバントに対する前記ハプテン−担体接合体の比率が重量対重量基準で約1:3〜約1:2.5であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記アジュバントがキラヤサポニンアジュバントであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法において、前記アジュバントが修飾されたサポニンアジュバントであることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の方法において、前記担体がキーホールリンペットヘモシニアンであることを特徴とする方法。
- 宿主動物を治療して病原性細胞を除去する方法において、
ハプテン−担体接合体を前記宿主動物に投与するステップと、
TH−1偏向化アジュバントを前記宿主動物に投与するステップと、
ハプテンに接合したリガンドを前記宿主動物に投与するステップであって、前記ハプテン−担体接合体による前記治療の第1のサイクル中に前記宿主動物へのリガンド−ハプテン接合体の投与を開始するステップと、を具えることを特徴とする方法。 - 請求項29に記載の方法において、前記病原性細胞が癌細胞であることを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記病原性細胞が活性化免疫細胞であることを特徴とする方法。
- 請求項31に記載の方法において、前記活性化免疫細胞がマクロファージ又は単球であることを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記ハプテン−担体接合体による治療の第1週に、又は、その後であって前記ハプテン−担体接合体による前記治療の第1のサイクルが完了する前に、前記リガンド−ハプテン接合体の投与を開始することを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記リガンドがビタミンレセプタ結合リガンドであることを特徴とする方法。
- 請求項34に記載の方法において、前記リガンドが、葉酸レセプタ及び他のフォレートレセプタに結合するリガンドからなる群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項35に記載の方法において、前記リガンドが、前記リガンドのグルタミルγ−カルボキシル部位のみを介して共有結合でハプテンに連結されているグルタミル部位を有する葉酸類似化合物であることを特徴とする方法。
- 請求項35に記載の方法において、前記リガンドが、前記リガンドのグルタミルα−カルボキシル部位のみを介して共有結合でハプテンに連結されているグルタミル部位を有する葉酸類似化合物であることを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記リガンドが、レセプタに結合可能な有機小分子であり、前記レセプタが、前記病原性細胞群の表面において優先的に発現するか、独自に発現するか、又は、過剰発現することを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記ハプテンが20,000ダルトン未満の分子量を有する有機分子であることを特徴とする方法。
- 請求項39に記載の方法において、前記有機分子がフルオレセイン、ニトロフェニル又はポリニトロフェニルであることを特徴とする方法。
- 請求項40に記載の方法において、前記ポリニトロフェニルがジニトロフェニル又はトリニトロフェニルであることを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、免疫刺激剤を前記宿主動物に投与するステップをさらに具えることを特徴とする方法。
- 請求項42に記載の方法において、前記免疫刺激剤がサイトカインであることを特徴とする方法。
- 請求項43に記載の方法において、サイトカインがIL−2、IL−12、IL−15又はこれらの組み合わせを具えることを特徴とする方法。
- 請求項43に記載の方法において、前記サイトカインが、IFN−α若しくはIFN−γと組み合わせた、IL−2、IL−12、IL−15又はこれらの組み合わせを具えることを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記リガンド−ハプテン接合体の組成物を複数回の注射で投与することを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記ハプテン−担体接合体の投与がワクチン接種を具えることを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記アジュバントがキラヤサポニンアジュバントであることを特徴とする方法。
- 請求項48に記載の方法において、前記アジュバントが修飾されたサポニンアジュバントであることを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法において、前記担体がキーホールリンペットヘモシニアンであることを特徴とする方法。
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