ES2964546T3 - Calibración avanzada de sensor de analito y detección de errores - Google Patents

Calibración avanzada de sensor de analito y detección de errores Download PDF

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ES2964546T3 ES20206154T ES20206154T ES2964546T3 ES 2964546 T3 ES2964546 T3 ES 2964546T3 ES 20206154 T ES20206154 T ES 20206154T ES 20206154 T ES20206154 T ES 20206154T ES 2964546 T3 ES2964546 T3 ES 2964546T3
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Peter C Simpson
Apurv Kamath
Sebastian Bohm
Daiting Rong
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Abstract

Se proporcionan sistemas y métodos para procesar datos de sensores y autocalibración. En algunas realizaciones, se proporcionan sistemas y métodos que son capaces de calibrar un sensor de analito continuo basándose en una sensibilidad inicial, y luego realizar continuamente una autocalibración sin usar, o con un uso reducido, de mediciones de referencia. En ciertas realizaciones, la sensibilidad 110 del sensor de analito se determina aplicando un algoritmo de estimación 120 que es función de ciertos parámetros. También se describen en el presente documento sistemas y métodos para determinar una propiedad de un sensor de analito usando una señal de estímulo. La propiedad del sensor se puede utilizar para compensar los datos del sensor por la desviación de la sensibilidad o determinar otra propiedad asociada con el sensor, como la temperatura, el daño de la membrana del sensor, la entrada de humedad en la electrónica del sensor y los factores de escala. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Calibración avanzada de sensor de analito y detección de errores
Campo técnico
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren de manera general a sistemas y a métodos para procesar datos de sensor a partir de sensores de analito continuos y para la autocalibración.
Antecedentes
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica que se produce cuando el páncreas no produce suficiente insulina (tipo I) o cuando el organismo no puede usar eficazmente la insulina que produce (tipo II). Este estado conduce normalmente a un aumento de la concentración de glucosa en la sangre (hiperglucemia), lo cual puede provocar una matriz de alteraciones fisiológicas (por ejemplo, insuficiencia renal, úlceras cutáneas o hemorragia en el cuerpo vítreo del ojo) asociadas con el deterioro de pequeños vasos sanguíneos. Algunas veces, se induce una reacción hipoglucémica (glucemia baja) mediante una sobredosis involuntaria de insulina o después de una dosis normal de insulina o agente hipoglucemiante acompañada por ejercicio extraordinario o ingesta insuficiente de alimentos. Se ha desarrollado una variedad de dispositivos sensores para medir de manera continua las concentraciones de glucemia. De manera convencional, una persona diabética lleva un monitor de glucemia de autocontrol (SMBG), que normalmente implica métodos incómodos de punción digital. Debido a una falta de comodidad y conveniencia, con frecuencia un diabético sólo medirá sus niveles de glucosa de dos a cuatro veces al día. Desafortunadamente, estas mediciones pueden estar separadas, de tal manera que algunas veces un diabético puede obtener demasiado tarde conocimiento sobre un acontecimiento hipoglucémico o hiperglucémico, experimentando de ese modo posiblemente efectos secundarios peligrosos. De hecho, no sólo es poco probable que un diabético realice una medición de SMBG a tiempo, sino que aunque el diabético pueda obtener un valor de SMBG a tiempo, el diabético puede no saber si su valor de glucemia está aumentando o disminuyendo, basándose en la SMBG sola.
Hasta ahora, se ha desarrollado una variedad de sensores de glucosa para medir de manera continua valores de glucosa. Muchos sensores de glucosa implantables presentan complicaciones dentro del organismo y sólo proporcionan detección de glucemia a corto plazo y de precisión insuficiente. De manera similar, los sensores transdérmicos han encontrado problemas en la detección precisa y notificación de valores de glucosa de manera continua a lo largo de periodos de tiempo prolongados. Se han realizado algunos esfuerzos por obtener datos de glucemia a partir de dispositivos implantables y determinar de manera retrospectiva las tendencias de glucemia para su análisis; sin embargo, estos esfuerzos no ayudan al diabético a determinar la información de glucemia en tiempo real. También se han realizado algunos esfuerzos por obtener datos de glucemia a partir de dispositivos transdérmicos para análisis de datos prospectivo, sin embargo se han producido problemas similares.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
Estas y otras características y ventajas se apreciarán, a medida que se entiendan mejor haciendo referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera en relación con los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1A ilustra un diagrama esquemático de sensibilidad de sensor en función del tiempo durante una sesión de sensor, según una realización; la figura 1B ilustra diagramas esquemáticos de funciones de conversión en diferentes periodos de tiempo de una sesión de sensor, según la realización de la figura 1A.
Las figuras 2A-2B y las figuras 2C-2D ilustran de manera colectiva diferentes realizaciones de procedimientos para generar un perfil de sensibilidad de sensor.
La figura 3A es un gráfico de Bland-Altman que ilustra diferencias entre medidas de referencia de YSI y determinados sensores de analito continuosin vivoque se calibraron en la fábrica, según una realización; la figura 3B es una cuadrícula de error de Clarke asociada con datos a partir de los sensores de analito continuos asociados con la figura 3A.
La figura 4 ilustra datos a partir de un estudio que examinó el nivel de precisión de sensores de analito continuos que aceptaron una medida de referencia aproximadamente una hora después de la inserción en los pacientes, según una realización.
La figura 5 ilustra un diagrama que muestra diferentes tipos de información que puede introducirse en el sistema de sensor para definir el perfil de sensibilidad de sensor a lo largo del tiempo.
La figura 6 ilustra un diagrama esquemático de sensibilidad de sensor en función del tiempo entre la terminación de la fabricación de sensor y el inicio de la sesión de sensor, según una realización.
La figura 7A es un diagrama esquemático que representa curvas de distribución de sensibilidad de sensor correspondientes al procedimiento de aprendizaje bayesiano, según una realización; la figura 7B es un diagrama esquemático que representa niveles de confianza, asociados con el perfil de sensibilidad de sensor, que corresponden con las curvas de distribución mostradas en la figura 7A.
La figura 8 ilustra un gráfico que proporciona una comparación entre una línea base equivalente de glucosa estimada y una línea base equivalente de glucosa detectada, según un estudio.
La figura 9 es un esquema de un circuito de sensor de modelo según una realización.
La figura 10 es un diagrama de Bode de un sensor de analito según una realización.
La figura 11 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para determinar una impedancia de un sensor según una realización.
La figura 12 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para determinar una impedancia de un sensor basándose en una respuesta de derivada según una realización.
La figura 13 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para determinar una impedancia de un sensor basándose en una respuesta de corriente pico según una realización.
La figura 14A ilustra una tensión de escalón aplicada a un sensor y la figura 14B ilustra una respuesta a la tensión de escalón según una realización.
La figura 15 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para estimar valores de concentración de analito usando una señal corregida basada en una medida de impedancia según una realización.
La figura 16 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para estimar valores de concentración de analito usando un perfil de sensibilidad predeterminado seleccionado basándose en una medida de impedancia según una realización.
La figura 17 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para determinar un error basándose en si una sensibilidad determinada usando una medida de impedancia corresponde suficientemente a una sensibilidad predeterminada según una realización.
La figura 18 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para determinar una temperatura asociado con un sensor correlacionando una medida de impedancia con una relación de temperatura con respecto a impedancia predeterminada según una realización.
La figura 19 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para determinar la salida de humedad en electrónica de sensor asociado con un sensor de analito según una realización.
La figura 20 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para determinar daño de membrana asociado con un sensor de analito según una realización.
La figura 21 es un diagrama de flujo que describe un primer procedimiento para determinar reutilización de sensor asociado según una realización.
La figura 22 es un diagrama de flujo que describe un segundo procedimiento para determinar reutilización de sensor asociado según una realización.
La figura 23 es un esquema de una configuración de electrodo doble usada para determinar propiedades de sensor según una realización.
La figura 24 es un diagrama de un procedimiento de calibración que usa diversas entradas para formar una función de conversión según una realización.
Las figuras 25-49 ilustran de manera colectiva resultados de estudios que usan señales de estímulo para determinar propiedades de sensor.
La figura 50 es un diagrama de flujo que describe un procedimiento para generar valores de analito estimados usando un algoritmo de compensación basándose en un cambio medido en la impedancia según una realización.
Las figuras 51-53 son gráficos de estudios que comparan el uso de algoritmos de compensación basándose en cambios medidos en la impedancia.
Descripción detallada
Definiciones
Con el fin de facilitar la comprensión de las realizaciones descritas en el presente documento, a continuación se definen varios términos.
El término “analito”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a una sustancia o constituyente químico en un líquido biológico (por ejemplo, sangre, líquido intersticial, líquido cefalorraquídeo, líquido linfático u orina) que puede analizarse. Los analitos pueden incluir sustancias que se producen de manera natural, sustancias artificiales, metabolitos y/o productos de reacción. En algunas realizaciones, el analito para su medición por las cabezas de sensor, dispositivos y métodos divulgados en el presente documento es glucosa. Sin embargo, también se contemplan otros analitos, incluyendo, pero sin limitarse a, acarboxiprotrombina; acilcarnitina; adenina fosforibosil transferasa; adenosina desaminasa; albúmina; alfa-fetoproteína; perfiles de aminoácidos (arginina (ciclo de Krebs), histidina/ácido urocánico, homocisteína, fenilalanina/tirosina, triptófano); androstenediona; antipirina; enantiómeros de arabinitol; arginasa; benzoilecgonina (cocaína); biotinidasa; biopterina; proteína C-reactiva; carnitina; carnosinasa; CD4; ceruloplasmina; ácido quenodesoxicólico; cloroquina; colesterol; colinesterasa; ácido 1-p-hidroxi-cólico conjugado; cortisol; creatina cinasa; isoenzima creatina cinasa MM; ciclosporina A; d-penicilamina; desetilcloroquina; sulfato de deshidroepiandrosterona; ADN (polimorfismo acetilante, alcohol deshidrogenasa, alfa-1-antitripsina, fibrosis quística, distrofia muscular de Duchenne/Becker, analito-6-fosfato deshidrogenasa, hemoglobinopatías, A, S, C, E, D-Punjab, beta-talasemia, virus de la hepatitis B, CMVH, VIH-1, VLTH-1, neuropatía óptica hereditaria de Leber, MCAD, ARN, PKU,Plasmodium vivax,diferenciación sexual, 21-desoxicortisol); desbutilhalofantrina; dihidropteridina reductasa; antitoxina de difteria/tétano; arginasa de eritrocitos; protoporfirina de eritrocitos; esterasa D; ácidos grasos/acilglicinas; gonadotropina coriónica humana p libre; porfirina de eritrocitos libre; tiroxina libre (FT4); triyodotironina libre (FT3); fumarilacetoacetasa; galactosa/gal-1-fosfato; galactosa-1-fosfato uridiltransferasa; gentamicina; analito-6-fosfato deshidrogenasa; glutatión; glutatión perioxidasa; ácido glicocólico; hemoglobina glicosilada; halofantrina; variantes de hemoglobina; hexosaminidasa A; anhidrasa carbónica I de eritrocitos humana; 17-alfa-hidroxiprogesterona; hipoxantina fosforibosil transferasa; tripsina inmunorreactiva; lactato; plomo; lipoproteínas ((a), B/A-1, p); lisozima; mefloquina; netilmicina; fenobarbitona; fenitoína; ácido fitánico/pristánico; progesterona; prolactina; prolidasa; purina nucleósido fosforilasa; quinina; triyodotironina inversa (rT3); selenio; lipasa pancreática en suero; sisomicina; somatomedina C; anticuerpos específicos (adenovirus, anticuerpo anti nuclear, anticuerpo anti-zeta, arbovirus, virus de la enfermedad de Aujeszky, virus del dengue,Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Entamoeba histolytica,enterovirus,Giardia duodenalisa, Helicobacter pylori,virus de la hepatitis B, virus de herpes, VIH-1, IgE (enfermedad atópica), virus influenza,Leishmania donovani, Leptospira,sarampión/paperas/rubéola,Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae,mioglobina,Onchocerca volvulus,virus parainfluenza,Plasmodium falciparum,poliovirus,Pseudomonas aeruginosa,virus sincitial respiratorio, rickettsias (fiebre fluvial japonesa),Schistosoma mansoni, Toxoplasma gondii, Trepenoma pallidium, Trypanosoma cruzi/rangeli,virus de la estomatitis vesicular,Wuchereria bancrofti,virus de la fiebre amarilla); antígenos específicos (virus de la hepatitis B, VIH-1); succinilacetona; sulfadoxina; teofilina; tirotropina (TSH); tiroxina (T4); globulina de unión a tiroxina; oligoelementos; transferrina; UDP-galactosa-4-epimerasa; urea; uroporfirinógeno I sintasa; vitamina A; glóbulos blancos; y protoporfirina de cinc. Sales, azúcar, proteína, grasa, vitaminas y hormonas que se producen de manera natural en la sangre o líquidos intersticiales también pueden constituir analitos en determinadas realizaciones. El analito puede estar presente de manera natural en el líquido biológico, por ejemplo, un producto metabólico, una hormona, un antígeno, un anticuerpo y similares. Alternativamente, el analito puede introducirse en el organismo, por ejemplo, un agente de contraste para obtención de imágenes, un radioisótopo, un agente químico, una sangre sintética basada en fluorocarbono o un fármaco o composición farmacéutica, incluyendo, pero sin limitarse a, insulina; etanol; cannabis (marihuana, tetrahidrocanabinol, hachís); inhalantes (óxido nitroso, amil-nitrito, butil-nitrito, clorohidrocarburos, hidrocarburos); cocaína (cocaína crac); estimulantes (anfetaminas, metanfetaminas, Ritalin, Cylert, Preludin, Didrex, PreState, Voranil, Sandrex, Plegine); depresores (barbituratos, metacualona, tranquilizantes tales como Valium, Librium, Miltown, Serax, Equanil, Tranxene); alucinógenos (fenciclidina, ácido lisérgico, mescalina, peyote, psilocibina); narcóticos (heroína, codeína, morfina, opio, meperidina, Percocet, Percodan, Tussionex, fentanilo, Darvon, Talwin, Lomotil); drogas de diseño (análogos de fentanilo, meperidina, anfetaminas, metanfetaminas y fenciclidina, por ejemplo, éxtasis); esteroides anabólicos; y nicotina. Los productos metabólicos de fármacos y composiciones farmacéuticas también son analitos contemplados. También pueden analizarse analitos tales como compuestos neuroquímicos y otros compuestos químicos generados dentro del organismo, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido úrico, dopamina, noradrenalina, 3-metoxitiramina (3MT), ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovanílico (HVA), 5-hidroxitriptamina (5HT) y ácido 5-hidroxiindolacético (FHIAA).
Los términos “sensor de analito continuo” y “sensor de glucosa continuo”, tal como se usan en el presente documento, son términos amplios, y se les debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado), y se refieren, sin limitación, a un dispositivo que mide de manera continua o constante una concentración de un analito/glucosa y/o calibra el dispositivo (por ejemplo, ajustando o determinando de manera continua o constante la sensibilidad del sensor y el fondo), por ejemplo, a intervalos de tiempo que oscilan desde fracciones de un segundo hasta, por ejemplo, 1, 2 ó
5 minutos o más prolongados.
El término “muestra biológica”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a una muestra derivada del organismo o tejido de un huésped, tal como, por ejemplo, sangre, líquido intersticial, líquido espinal, saliva, orina, lágrimas, sudor u otros líquidos similares.
El término “huésped”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a animales, incluyendo humanos.
El término “sistema de membrana”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a una membrana permeable o semipermeable que puede estar compuesta por dos o más dominios y se construye normalmente a partir de materiales de unos pocos micrómetros de grosor o más, que pueden ser permeables al oxígeno y son opcionalmente permeables a la glucosa.
En un ejemplo, el sistema de membrana comprende una enzima glucosa oxidasa inmovilizada, que permite que se produzca una reacción electroquímica para medir una concentración de glucosa.
El término “dominio”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a regiones de una membrana que pueden ser capas, gradientes uniformes o no uniformes (por ejemplo, anisotrópicos), aspectos funcionales de un material, o proporcionarse como porciones de la membrana.
El término “región de detección”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a la región de un dispositivo de monitorización responsable de la detección de un analito particular. En una realización, la región de detección comprende generalmente un cuerpo no conductor, al menos un electrodo, un electrodo de referencia y opcionalmente un contraelectrodo que pasa a través, y se fija dentro, del organismo formando una superficie electroactiva en una ubicación en el organismo y una conexión electrónica en otra ubicación en el organismo, y un sistema de membrana fijado al organismo y que cubre la superficie electroactiva.
El término “superficie electroactiva”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a la superficie de un electrodo en la que tiene lugar una reacción electroquímica. En una realización, un electrodo de trabajo mide peróxido de hidrógeno (H<2>O<2>) creando una corriente electrónica medible.
El término “línea base”, tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a la componente de una señal de sensor de analito que no está relacionada con la concentración de analito. En un ejemplo de un sensor de glucosa, la línea base está compuesta sustancialmente por contribución de señal debida a factores distintos de glucosa (por ejemplo, especies interferentes, peróxido de hidrógeno no relacionado con la reacción u otras especies electroactivas con un potencial de oxidación que se superpone con el peróxido de hidrógeno). En algunas realizaciones en las que una calibración se define resolviendo la ecuación y = mx b, el valor de b representa la línea base de la señal. En determinadas realizaciones, el valor de b (es decir, la línea base) puede ser cero o aproximadamente cero. Esto puede ser el resultado de un electrodo de sustracción de línea base o ajustes de bajo potencial de polarización, por ejemplo.
Como resultado, para estas realizaciones, la calibración puede definirse resolviendo la ecuación y = mx.
El término “enzima inactiva”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a una enzima (por ejemplo, glucosa oxidasa, GOx) que se ha vuelto inactiva (por ejemplo, desnaturalizando la enzima) y no tiene sustancialmente ninguna actividad enzimática.
Las enzimas pueden inactivarse usando una variedad de técnicas conocidas en la técnica, tales como, pero sin limitarse a, calentamiento, congelación-descongelación, desnaturalización en disolvente orgánico, ácidos o bases, reticulación, cambiando genéticamente aminoácidos enzimáticamente críticos y similares. En algunas realizaciones, puede aplicarse una disolución que contiene enzima activa al sensor y posteriormente se inactiva la enzima aplicada mediante calentamiento o tratamiento con un disolvente inactivante.
El término “no enzimático”, tal como se usa en el presente documento es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a una falta de actividad enzimática. En algunas realizaciones, una porción de membrana “no enzimática” no contiene ninguna enzima; mientras que en otras realizaciones, la porción de membrana “no enzimática” contiene enzima inactiva. En algunas realizaciones, se aplica una disolución de enzima que contiene enzima inactiva o no contiene ninguna enzima.
El término “sustancialmente”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a ser en gran medida, pero no necesariamente en su totalidad, aquello que se especifica.
El término “aproximadamente”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y, cuando está asociado con cualquier valores o intervalo numérico, se refiere, sin limitación, a la comprensión de que la cantidad o condición que modifican los términos puede variar en cierta medida más allá de la cantidad mencionada siempre que se obtenga la función de la divulgación.
El término “ROM”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a memoria de sólo lectura, que es un tipo de dispositivo de almacenamiento de datos fabricado con contenidos fijos. ROM es lo suficientemente amplio como para incluir EEPROM, por ejemplo, que es memoria de sólo lectura eléctricamente borrable y programable (ROM).
El término “RAM”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a un dispositivo de almacenamiento de datos para el que el orden de acceso a diferentes ubicaciones no afecta a la velocidad de acceso. RAM es lo suficientemente amplio como para incluir SRAM, por ejemplo, que es memoria de acceso aleatorio estática que conserva bits de datos en su memoria siempre que se suministre potencia.
El término “convertidor A/D”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a hardware y/o software que convierte señales eléctricas analógicas en señales digitales correspondientes.
Los términos “flujo de datos sin procesar” y “flujo de datos”, tal como se usan en el presente documento, son términos amplios, y se les debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado), y se refieren, sin limitación, a una señal analógica o digital directamente relacionada con la concentración de analito medida por el sensor de analito. En un ejemplo, el flujo de datos sin procesar son datos digitales en cuentas convertidos mediante un convertidor A/D a partir de una señal analógica (por ejemplo, tensión o amperios) representativa de una concentración de analito. Los términos abarcan de manera amplia una pluralidad de puntos de datos separados en el tiempo a partir de un sensor de analito sustancialmente continuo, que comprenden medidas individuales tomadas a intervalos de tiempo que oscilan desde fracciones de un segundo hasta, por ejemplo, 1, 2 ó 5 minutos o más prolongados.
El término “cuentas”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a una unidad de medida de una señal digital. En un ejemplo, un flujo de datos sin procesar medido en cuentas está directamente relacionado con una tensión (por ejemplo, convertido mediante un convertidor A/D), que está directamente relacionada con la corriente a partir de un electrodo de trabajo.
El término “electrónica de sensor”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a los componentes (por ejemplo, hardware y/o software) de un dispositivo configurado para procesar datos. En el caso de un sensor de analito, los datos incluyen información biológica obtenida por un sensor referente a la concentración del analito en un líquido biológico. Las patentes estadounidenses n.os 4.757.022, 5.497.772 y 4.787.398 describen circuitos electrónicos adecuados que pueden usarse con dispositivos de determinadas realizaciones.
El término “potenciostato”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a un sistema eléctrico que aplica un potencial entre los electrodos de trabajo y de referencia de una celda de dos o tres electrodos a un valor preestablecido y mide el flujo de corriente a través del electrodo de trabajo. El potenciostato fuerza que cualquier corriente que sea necesaria fluya entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo para mantener el potencial deseado, siempre que la tensión y corriente de celda necesarias no superen los límites de conformidad del potenciostato.
El término “operativamente conectado”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a que uno o más componentes están unidos a otro(s) componente(s) de una manera que permite la transmisión de señales entre los componentes. Por ejemplo, pueden usarse uno o más electrodos para detectar la cantidad de glucosa en una muestra y convertir esa información en una señal; después puede transmitirse la señal a un circuito electrónico. En este caso, el electrodo está “operativamente unido” al circuito electrónico. Estos términos son lo suficientemente amplios como para incluir conectividad por cable e inalámbrica.
El término “filtrar”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a la modificación de un conjunto de datos para hacer que sea más suave y más continuo y retirar o reducir los puntos aberrantes, por ejemplo, realizando un promedio móvil del flujo de datos sin procesar.
El término “algoritmo”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a los procedimientos computacionales (por ejemplo, programas) implicados en transformar información de un estado a otro, por ejemplo usando procesamiento informático.
El término “calibración”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, al procedimiento de determinar la graduación de un sensor que da medidas cuantitativas (por ejemplo, concentración de analito). Como ejemplo, la calibración puede actualizarse o recalibrarse a lo largo del tiempo para tener en cuenta cambios asociados con el sensor, tales como cambios en la sensibilidad de sensor y fondo de sensor. Además, la calibración del sensor puede implicar autocalibración automática, por ejemplo, sin usar valores de analito de referencia después del punto de uso.
El término “datos de sensor”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a datos recibidos a partir de un sensor de analito continuo, incluyendo uno o más puntos de datos de sensor separados en el tiempo.
Los términos “valores de analito de referencia” y “datos de referencia”, tal como se usan en el presente documento, son términos amplios, y se les debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado), y se refieren, sin limitación, a datos de referencia a partir de un monitor de analito de referencia, tal como un medidor de glucemia, o similares, incluyendo uno o más puntos de datos de referencia. En algunas realizaciones, los valores de glucosa de referencia se obtienen a partir de una prueba de glucemia de autocontrol (SMBG) (por ejemplo, a partir de un análisis de sangre en el dedo o el antebrazo) o una prueba de YSI (Yellow Springs Instruments), por ejemplo.
Los términos “interferentes” y “especies interferentes”, tal como se usan en el presente documento, son términos amplios, y se les debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado), y se refieren, sin limitación, a efectos y/o especies que interfieren con la medición de un analito de interés en un sensor para producir una señal que no representa con precisión la medida de analito. En un ejemplo de un sensor electroquímico, las especies interferentes son compuestos con un potencial de oxidación que se superpone con el analito que va a medirse, produciendo una señal de falso positivo.
El término “sesión de sensor”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, al periodo de tiempo que se aplica el sensor al (por ejemplo, se implante en el) huésped o está usándose para obtener valores de sensor. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una sesión de sensor se extiende desde el momento de implantación de sensor (por ejemplo, incluyendo inserción del sensor en tejido subcutáneo y colocación del sensor en comunicación de fluido con el sistema circulatorio de un huésped) hasta el momento en el que se retira el sensor.
Los términos “sensibilidad” o “sensibilidad de sensor”, tal como se usan en el presente documento, son términos amplios, y se les debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refieren, sin limitación, a una cantidad de señal producida por una determinada concentración de un analito medido o una especie medida (por ejemplo, H<2>O<2>) asociada con el analito medido (por ejemplo, glucosa). Por ejemplo, en una realización, un sensor tiene una sensibilidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 picoamperios de corriente por cada 1 mg/dl de analito de glucosa.
Los términos “perfil de sensibilidad” o “curva de sensibilidad”, tal como se usan en el presente documento, son términos amplios, y se les debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refieren, sin limitación, a una representación de un cambio en sensibilidad a lo largo del tiempo.
Descripción general
La tecnología de detección de analito continuain vivoconvencional se ha basado normalmente en medidas de referencia realizadas durante una sesión de sensor para la calibración del sensor de analito continuo. Las medidas de referencia se hacen coincidir con datos de sensor sustancialmente correspondientes en el tiempo para crear pares de datos coincidentes. Después se realiza la regresión con los pares de datos coincidentes (por ejemplo, usando regresión de mínimos cuadrados) para generar una función de conversión que define una relación entre una señal de sensor y una concentración de glucosa estimada.
En entornos de cuidados críticos, la calibración de sensores de analito continuos se realiza con frecuencia usando, como referencia, una disolución de calibración con una concentración conocida del analito. Este procedimiento de calibración puede ser molesto, dado que se usa normalmente una bolsa de calibración, independiente de (y además de) una bolsa i.v. (intravenosa). En el entorno ambulatorio, la calibración de sensores de analito continuos se ha realizado tradicionalmente mediante mediciones de glucemia capilar (por ejemplo, una prueba de glucosa de punción digital), mediante lo cual se obtienen datos de referencia y se introducen en el sistema de sensor de analito continuo. Este procedimiento de calibración implica normalmente mediciones de punción digital frecuentes, que pueden resultar inconvenientes y dolorosas.
Hasta ahora, los sistemas y métodos para la calibraciónin vitrode un sensor de analito continuo por el fabricante (por ejemplo, calibración en fábrica), sin basarse en recalibración periódica, han sido en su mayor parte inadecuados con respecto a altos niveles de precisión de sensor. Parte de esto puede atribuirse a cambios en las propiedades de sensor (por ejemplo, sensibilidad de sensor) que pueden producirse durante el uso del sensor. Por tanto, la calibración de sensores de analito continuos ha implicado normalmente introducciones periódicas de datos de referencia, ya estén asociados con una disolución de calibración o con una medición de punción digital. Esto puede ser muy molesto para el paciente en el entorno ambulatorio o para el personal del hospital en el entorno de cuidados críticos.
En el presente documento se describen sensores de analito continuos que son capaces de realizar autocalibración continua automática durante una sesión de sensor y capaces de lograr altos niveles de precisión, sin basarse (o basándose de manera reducida) en datos de referencia a partir de un monitor de analito de referencia (por ejemplo, a partir de un medidor de glucemia). En algunas realizaciones, el sensor de analito continuo es un dispositivo invasivo, mínimamente invasivo o no invasivo. El sensor de analito continuo puede ser un dispositivo subcutáneo, transdérmico o intravascular. En determinadas realizaciones, uno o más de estos dispositivos pueden formar un sistema de sensor de analito continuo. Por ejemplo, el sistema de sensor de analito continuo puede estar compuesto por una combinación de un dispositivo subcutáneo y un dispositivo transdérmico, una combinación de un dispositivo subcutáneo y un dispositivo intravascular, una combinación de un dispositivo transdérmico y un dispositivo intravascular, o una combinación de un dispositivo subcutáneo, un dispositivo transdérmico y un dispositivo intravascular. En algunas realizaciones, el sensor de analito continuo puede analizar una pluralidad de muestras biológicas intermitentes (por ejemplo, muestras de sangre). El sensor de analito continuo puede usar cualquier método de medición de glucosa, incluyendo métodos que implican mecanismos enzimáticos, químicos, físicos, electroquímicos, espectrofotométricos, polarimétricos, calorimétricos, iontoforéticos y radiométricos y similares. En determinadas realizaciones, el sensor de analito continuo incluye uno o más electrodos de trabajo y uno o más electrodos de referencia, que funcionan juntos para medir una señal asociada con una concentración del analito en el huésped. La señal de salida a partir del electrodo de trabajo es normalmente un flujo de datos sin procesar que se calibra, se procesa y se usa para generar una concentración de analito (por ejemplo, glucosa) estimada. En determinadas realizaciones, el sensor de analito continuo puede medir una señal adicional asociada con la línea base y/o sensibilidad del sensor, permitiendo de ese modo la monitorización de la línea base y/o monitorización adicional de cambios o deriva de sensibilidad que pueden producirse en un sensor de analito continuo a lo largo del tiempo.
En algunas realizaciones, el sensor se extiende a través de un alojamiento, que mantiene el sensor sobre la piel y proporciona conexión eléctrica del sensor a electrónica de sensor. En una realización, el sensor está formado a partir de un alambre. Por ejemplo, el sensor puede incluir un cuerpo conductor alargado, tal como un núcleo conductor alargado desnudo (por ejemplo, un alambre de metal) o un núcleo conductor alargado recubierto con una, dos, tres, cuatro, cinco o más capas de material, cada una de las cuales puede o no ser conductora. El sensor alargado puede ser largo y delgado, pero flexible y resistente. Por ejemplo, en algunas realizaciones la dimensión más pequeña del cuerpo conductor alargado es de menos de aproximadamente 0,1 pulgadas, 0,075 pulgadas, 0,05 pulgadas, 0,025 pulgadas, 0,01 pulgadas, 0,004 pulgadas o 0,002 pulgadas. Otras realizaciones del cuerpo conductor alargado se divulgan en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0027127. Preferiblemente, un sistema de membrana se deposita sobre al menos una porción de superficies electroactivas del sensor 102 (incluyendo un electrodo de trabajo y opcionalmente un electrodo de referencia) y proporciona protección a la superficie de electrodo expuesta frente al entorno biológico, resistencia a la difusión (limitación) del analito si se necesita, un catalizador para permitir una reacción enzimática, limitación o bloqueo de interferentes y/o hidrofilia en las superficies electroquímicamente reactivas de la superficie de contacto de sensor. En la publicación de patente estadounidense n.° US-2009-0247856-A1 se describen divulgaciones referentes a los diferentes sistemas de membrana que pueden usarse con las realizaciones descritas en el presente documento.
Calibrar datos de sensor a partir de sensores de analito continuos implica generalmente definir una relación entre medidas generadas por sensor (por ejemplo, en unidades de nA o cuentas digitales después de conversión A/D) y una o más medidas de referencia (por ejemplo, en unidades de mg/dl o mmol/l). En determinadas realizaciones, se usan una o más medidas de referencia obtenidas poco después de fabricarse el sensor de analito, y antes del uso de sensor, para la calibración. La medida de referencia puede obtenerse de muchas formas. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la medida de referencia puede determinarse a partir de una razón o correlación entre la sensibilidad de un sensor (por ejemplo, a partir de un determinado lote de sensores) con respecto a medidas de concentración de analitoin vivoy la sensibilidad de otro sensor (por ejemplo, a partir del mismo lote realizado sustancialmente de la misma manera en condiciones sustancialmente iguales) con respecto a medidas de concentración de analitoin vitroen un determinado periodo de tiempo. Proporcionando un sensor de analito continuo con una razónin vivocon respecto ain vitropredeterminada y un perfil de sensibilidad predeterminado (tal como se describe en más detalle en otra parte en el presente documento), puede lograrse la autocalibración del sensor junto con altos niveles de precisión de sensor.
Con la autocalibración, la necesidad de recalibración, usando datos de referencia durante una sesión de sensor, puede eliminarse, o bien reducirse, de tal manera que puede recurrirse a la recalibración únicamente en determinadas circunstancias limitadas, tales como cuando se detecta un fallo de sensor. Adicional o alternativamente, en algunas realizaciones, el sensor de analito continuo puede estar configurado para pedir y aceptar una o más medidas de referencia (por ejemplo, a partir de una medida de glucosa de punción digital o una disolución de calibración) al inicio de la sesión de sensor. En algunas realizaciones, el uso de una medida de referencia al inicio de la sesión de sensor junto con un perfil de sensibilidad de sensor predeterminado puede eliminar o reducir sustancialmente la necesidad de medidas de referencia adicionales.
Con determinados sensores de glucosa electroquímicos basados en enzimas implantables, el mecanismo de detección depende de determinados fenómenos que tienen una relación generalmente lineal con la concentración de glucosa, por ejemplo: (1) difusión de un analito a través de un sistema de membrana situado entre un sitio de implantación (por ejemplo, espacio subcutáneo) y una superficie electroactiva, (2) velocidad de una reacción catalizada por enzima del analito para producir una especie medida dentro del sistema de membrana (por ejemplo, la velocidad de una reacción catalizada por glucosa oxidasa con O<2>que produce ácido glucónico y H<2>O<2>), y (3) difusión de la especie medida (por ejemplo, H<2>O<2>) a la superficie electroactiva. Debido a esta relación generalmente lineal, la calibración del sensor se obtiene resolviendo la ecuación:
y = mx b
en la que y representa la señal de sensor (cuentas), x representa la concentración de glucosa estimada (mg/dl), m representa la sensibilidad de sensor frente a la concentración de analito (cuentas/mg/dl), y b representa la señal de línea base (cuentas). Tal como se describe en otra parte en el presente documento, en determinadas realizaciones, el valor b (es decir, la línea base) puede ser cero o aproximadamente cero. Como resultado, para estas realizaciones, la calibración puede definirse resolviendo la ecuación y = mx.
En algunas realizaciones, el sistema de sensor de analito continuo está configurado para estimar cambios o deriva en la sensibilidad del sensor para una sesión entera de sensor en función del tiempo (por ejemplo, tiempo transcurrido desde el inicio de la sesión de sensor). Tal como se describe en otra parte en el presente documento, esta función de sensibilidad representada gráficamente frente al tiempo puede asemejarse a una curva. Adicional o alternativamente, el sistema también puede estar configurado para determinar cambios o deriva de sensibilidad de sensor en función del tiempo y uno o más de otros parámetros que también pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor. Estos parámetros pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor antes de la sesión de sensor, tales como parámetros asociados con la fabricación de sensor (por ejemplo, materiales usados para fabricar la membrana de sensor, el grosor de la membrana de sensor, la temperatura a la que se curó la membrana de sensor, la duración de tiempo que se sumergió el sensor en una disolución de recubrimiento particular, etc.). En determinadas realizaciones, algunos de los parámetros implican información, obtenida antes de la sesión de sensor, que puede tenerse en cuenta en un código de calibración que está asociado con un lote de sensores particular. Otros parámetros pueden estar asociados con condiciones que rodean al sensor después de su fabricación, pero antes de la sesión de sensor, tales como, por ejemplo, el nivel de exposición del sensor a determinados niveles de humedad o temperatura mientras el sensor está en un envase en tránsito desde la instalación de fabricación hasta el paciente. Aún otros parámetros (por ejemplo, permeabilidad de membrana de sensor, temperatura en el sitio de muestra, pH en el sitio de muestra, nivel de oxígeno en el sitio de muestra, etc.) pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor durante la sesión de sensor.
La determinación de la sensibilidad de sensor en diferentes momentos de una sesión de sensor basándose en el perfil de sensibilidad de sensor predeterminado puede realizarse antes de la sesión de sensor o al inicio de la sesión de sensor. Adicionalmente, en determinadas realizaciones, la determinación de sensibilidad de sensor, basándose en el perfil de sensibilidad de sensor, puede ajustarse de manera continua para tener en cuenta parámetros que afectan a la sensibilidad de sensor o proporcionan información adicional sobre la sensibilidad de sensor durante la sesión de sensor. Estas determinaciones de cambio o deriva de sensibilidad de sensor pueden usarse para proporcionar autocalibración, actualizar calibración, suplementar calibración basándose en medidas (por ejemplo, a partir de un monitor de analito de referencia) y/o validar o rechazar medidas de analito de referencia a partir de un monitor de analito de referencia. En algunas realizaciones, la validación o el rechazo de medidas de analito de referencia puede basarse en si las medidas de analito de referencia están dentro de un intervalo de valores asociado con el perfil de sensibilidad de sensor predeterminado.
Algunos de los sensores de analito continuos descritos en el presente documento pueden estar configurados para medir una señal asociada con una constante distinta de analito en el huésped. Preferiblemente, la señal de constante distinta de analito se mide por debajo del sistema de membrana en el sensor. En un ejemplo de un sensor de glucosa continuo, una constante distinta de glucosa que puede medirse es oxígeno. En algunas realizaciones, un cambio en el transporte de oxígeno, que puede ser indicativo de un cambio o deriva en la sensibilidad de la señal de glucosa, puede medirse conmutando el potencial de polarización del electrodo de trabajo, un electrodo de medición de oxígeno auxiliar, un sensor de oxígeno o similares.
Adicionalmente, algunos de los sensores de analito continuos descritos en el presente documento pueden estar configurados para medir cambios en la cantidad de ruido de fondo en la señal. La detección de cambios que superan un determinado umbral puede proporcionar la base para activar calibración, actualizar calibración y/o validar o rechazar valores de analito de referencia imprecisos a partir de un monitor de analito de referencia. En un ejemplo de un sensor de glucosa continuo, el ruido de fondo está compuesto sustancialmente por contribución de señal a partir de factores distintos de glucosa (por ejemplo, especies interferentes, peróxido de hidrógeno no relacionado con la reacción u otras especies electroactivas con un potencial de oxidación que se superpone con el peróxido de hidrógeno). Concretamente, el sensor de glucosa continuo está configurado para medir una señal asociada con la línea base (que incluye sustancialmente toda la corriente generada no relacionada con glucosa), tal como se mide por el sensor en el huésped. En algunas realizaciones, se usa un electrodo auxiliar ubicado por debajo de una porción no enzimática del sistema de membrana para medir la señal de línea base. La señal de línea base puede restarse de la señal de glucosa línea base para obtener una señal asociada totalmente o de manera sustancialmente total con la concentración de glucosa. La resta puede lograrse electrónicamente en el sensor usando un amplificador diferencial, digitalmente en el receptor y/o de otro modo en el hardware o software del sensor o receptor tal como se describe en más detalle en otra parte en el presente documento.
En conjunto, determinando la sensibilidad de sensor basándose en un perfil de sensibilidad y midiendo una señal de línea base, el sensor de analito continuo puede autocalibrarse de manera continua durante una sesión de sensor sin basarse (o basándose de manera reducida) en medidas de referencia a partir de un monitor de analito de referencia o disolución de calibración.
Determinación de la sensibilidad de sensor
Tal como se describe en otra parte en el presente documento, en determinadas realizaciones, la autocalibración del sistema de sensor de analito puede realizarse determinando la sensibilidad de sensor basándose en un perfil de sensibilidad (y una línea base medida o estimada), de modo que puede resolverse la siguiente ecuación:
y = mx b
en la que y representa la señal de sensor (cuentas), x representa la concentración de glucosa estimada (mg/dl), m representa la sensibilidad de sensor frente al analito (cuentas/mg/dl), y b representa la señal de línea base (cuentas). A partir de esta ecuación, puede formarse una función de conversión, mediante lo cual se convierte una señal de sensor en una concentración de glucosa estimada.
Se ha encontrado que la sensibilidad de un sensor frente a la concentración de analito durante una sesión de sensor cambiará o presentará deriva con frecuencia en función del tiempo. La figura 1A ilustra este fenómeno y proporciona un gráfico de sensibilidades 110 de sensor de un grupo de sensores de glucosa continuos en función del tiempo durante una sesión de sensor. La figura 1B proporciona tres gráficos de funciones de conversión en tres periodos de tiempo diferentes de una sesión de sensor. Tal como se muestra en la figura 1B, las tres funciones de conversión tienen pendientes diferentes, cada una de las cuales corresponde a una sensibilidad de sensor diferente. Por consiguiente, las diferencias en las pendientes a lo largo del tiempo ilustran que se producen cambios o deriva en la sensibilidad de sensor a lo largo de una sesión de sensor.
Haciendo de nuevo referencia al estudio asociado con la figura 1A, los sensores se realizaron sustancialmente de la misma manera sustancialmente en las mismas condiciones. Las sensibilidades de sensor asociadas con el eje y del gráfico se expresan como porcentaje de una sensibilidad en estado sustancialmente estacionario que se alcanzó aproximadamente tres días después del inicio de la sesión de sensor. Además, estas sensibilidades de sensor corresponden a medidas obtenidas a partir de pruebas de YSI. Tal como se muestra en el gráfico, las sensibilidades (expresadas como porcentaje de una sensibilidad en estado estacionario) de cada sensor, tal como se miden, están muy cerca de sensibilidades de otros sensores en el grupo en cualquier tiempo dado de la sesión de sensor. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que la tendencia ascendente observada de la sensibilidad (a lo largo del tiempo), que es particularmente pronunciada en la parte inicial de la sesión de sensor, puede atribuirse al acondicionamiento y la hidratación de regiones de detección del electrodo de trabajo. También se cree que la concentración de glucosa del líquido que rodea el sensor de glucosa continuo durante la puesta en marcha del sensor también puede afectar a la deriva de sensibilidad.
Con los sensores sometidos a prueba en este estudio, el cambio en la sensibilidad de sensor (expresado como porcentaje de una sensibilidad en estado sustancialmente estacionario), a lo largo de un tiempo definido por una sesión de sensor, se asemejó a una curva de crecimiento logarítmico. Debe entenderse que otros sensores de analito continuos fabricados con técnicas diferentes, con especificaciones diferentes (por ejemplo, composición o grosor de membrana diferente) o en condiciones de fabricación diferentes, pueden mostrar un perfil de sensibilidad de sensor diferente (por ejemplo, uno asociado con una función lineal). No obstante, con un control mejorado sobre las condiciones de funcionamiento del procedimiento de fabricación de sensor, se han logrado altos niveles de reproducibilidad, de tal manera que perfiles de sensibilidad mostrados por sensores individuales de una población de sensores (por ejemplo, un lote de sensores) son sustancialmente similares y algunas veces casi idénticos.
Se ha descubierto que el cambio o la deriva en la sensibilidad a lo largo de una sesión de sensor no sólo es sustancialmente constante entre sensores fabricados sustancialmente de la misma manera sustancialmente en las mismas condiciones, sino que además puede realizarse un modelado mediante funciones matemáticas que puede estimar con precisión este cambio o deriva. Tal como se ilustra en la figura 1A, puede usarse una función 120 de algoritmo estimativo para definir la relación entre el tiempo durante la sesión de sensor y la sensibilidad de sensor. La función de algoritmo estimativo puede generarse sometiendo a prueba un conjunto de muestras (que comprende uno o más sensores) a partir de un lote de sensores en condicionesin vivoy/oin vitro.Alternativamente, la función de algoritmo estimativo puede generarse sometiendo a prueba cada sensor en condicionesin vivoy/oin vitro.
En algunas realizaciones, un sensor puede someterse a una prueba de deriva de sensibilidad de sensorin vitro,en la que se expone el sensor a condiciones variables (por ejemplo, cambios por etapas de concentraciones de glucosa en una disolución) y se genera un perfil de sensibilidadin vitrodel sensor a lo largo de un determinado periodo de tiempo. El periodo de tiempo de la prueba puede coincidir sustancialmente con una sesión entera de sensor de un sensorin vivocorrespondiente, o puede abarcar una porción de la sesión de sensor (por ejemplo, el primer día, los dos primeros días o los tres primeros días de la sesión de sensor, etc.). Se contempla que la prueba anteriormente descrita puede realizarse en cada sensor individual o alternativamente en uno o más sensores de muestra de un lote de sensores. A partir de esta prueba, puede crearse un perfil de sensibilidadin vitro, a partir del cual puede modelarse y/o formarse un perfil de sensibilidadin vivo.
A partir de las pruebasin vivooin vitro,pueden generarse y representarse gráficamente uno o más conjuntos de datos, que comprenden cada uno puntos de datos que asocian la sensibilidad con el tiempo. Entonces puede ajustarse un perfil o curva de sensibilidad a los puntos de datos. Si se determina que el ajuste de la curva es satisfactorio (por ejemplo, si la desviación estándar de los puntos de datos generados es menor que un determinado umbral), entonces puede considerarse que el perfil o curva de sensibilidad de sensor ha pasado un control de calidad y es adecuado para su liberación. A partir de ahí, puede transformarse el perfil de sensibilidad de sensor en una función de algoritmo estimativo o alternativamente en una tabla de consulta. La función de algoritmo o tabla de consulta puede almacenarse en una memoria legible por ordenador, por ejemplo, y accederse a la misma por un procesador informático.
La función de algoritmo estimativo puede formarse aplicando técnicas de ajuste de curva que ajustan de manera regresiva una curva a puntos de datos ajustando la función (por ejemplo, ajustando constantes de la función) hasta que se obtiene un ajuste óptimo a los puntos de datos disponibles. Básicamente, se ajusta y se genera una “curva” (es decir, una función algunas veces denominada “modelo”) que relaciona un valor de datos con uno o más de otros valores de datos y se seleccionan parámetros de la curva de tal manera que la curva estima la relación entre los valores de datos. A modo de ejemplo, la selección de los parámetros de la curva puede implicar selección de coeficientes de una función polinomial. En algunas realizaciones, el procedimiento de ajuste de curva puede implicar evaluar la precisión con la que la curva determinada en el procedimiento de ajuste de curva estima la relación entre los valores de datos, para determinar el ajuste óptimo. El término “curva”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere a una función o un gráfico de una función, que puede implicar una curva redondeada o una curva recta, es decir, una línea.
La curva puede formarse mediante cualquiera de una variedad de técnicas de ajuste de curva, tales como, por ejemplo, el método de ajuste de mínimos cuadrados lineal, el método de ajuste de mínimos cuadrados no lineal, el método de simplex de Nelder-Mead, el método de Levenberg-Marquardt y variaciones de los mismos. Además, la curva puede ajustarse usando cualquiera de una variedad de funciones, incluyendo, pero sin limitarse a, una función lineal (incluyendo una función constante), función logarítmica, función cuadrática, función cúbica, función de raíz cuadrada, función de potencia, función polinomial, función racional, función exponencial, función sinusoidal y variaciones y combinaciones de las mismas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el algoritmo estimativo comprende una componente de función lineal a la que se le asigna un primer peso w1, una componente de función logarítmica a la que se le asigna un segundo peso w2, y una componente de función exponencial a la que se le asigna un tercer peso w3. En realizaciones adicionales, los pesos asociados con cada componente pueden variar en función del tiempo y/u otros parámetros, pero en una realización alternativa, uno o más de estos pesos son constantes en función del tiempo.
En determinadas realizaciones, la correlación de la función de algoritmo estimativo (por ejemplo, valor de R2), que es una medida de la calidad del ajuste de la curva a los puntos de datos, con respecto a datos obtenidos a partir de los sensores de muestra, puede ser una métrica usada para determinar si una función es óptima. En determinadas realizaciones, la función de algoritmo estimativo formada a partir del análisis de ajuste de curva puede ajustarse para tener en cuenta otros parámetros, por ejemplo, otros parámetros que pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor. Por ejemplo, la función de algoritmo estimativo puede ajustarse para tener en cuenta la sensibilidad del sensor frente a peróxido de hidrógeno u otras especies químicas.
Los algoritmos estimativos formados y usados para estimar con precisión la sensibilidad de un sensor individual, en cualquier tiempo durante una sesión de sensor, pueden basarse en calibración en fábrica y/o basarse en una única medida de referencia inicial (por ejemplo, usando un monitor de glucemia de un único punto). En algunas realizaciones, los sensores a lo largo de una población de sensores de analito continuos fabricados sustancialmente de la misma manera sustancialmente en las mismas condiciones muestran una relación de sensibilidadin vivocon respecto ain vitrosustancialmente fija. Por ejemplo, en una realización, la sensibilidadin vivode un sensor a un determinado tiempo después del inicio del uso de sensor (por ejemplo, a t = aproximadamente 5, 10, 15, 30, 60, 120 ó 180 minutos después del uso de sensor) es sistemáticamente igual a una sensibilidadin vitromedida del sensor o de un sensor equivalente. A partir de esta relación, puede generarse un valor inicial de sensibilidadin vivo,a partir del cual puede formarse una función algorítmica correspondiente al perfil de sensibilidad de sensor. Dicho de otra manera, a partir de este valor inicial (que representa un punto en el perfil de sensibilidad de sensor), puede determinarse y representarse gráficamente el resto del perfil de sensibilidad de sensor completo. El valor inicial de sensibilidadin vivopuede estar asociado con cualquier porción del perfil de sensibilidad de sensor. En determinadas realizaciones, pueden calcularse múltiples valores iniciales de sensibilidadesin vivo, que están separados en el tiempo, y que corresponden a múltiples sensibilidadesin vitro,y combinarse entre sí para generar el perfil de sensibilidad de sensor.
En algunas realizaciones, tal como se ilustra en la figura 2A, el valor 210 inicial de sensibilidadin vivoestá asociado con un tiempo correspondiente al inicio (cerca del inicio) de la sesión de sensor. Tal como se ilustra en la figura 2B, basándose en este valor 210 inicial, se representa gráficamente el resto del perfil 220 de sensibilidad de sensor (es decir, se representa gráficamente hacia delante y hacia atrás a lo largo del eje x correspondiente al tiempo). Sin embargo, tal como se ilustra en la figura 2C, en algunas realizaciones, el valor 210' inicial puede estar asociado con cualquier otro tiempo de la sesión de sensor. Por ejemplo, tal como se ilustra en la figura 2C, en una realización, el valor 210' inicial de sensibilidadin vivoestá asociado con un tiempo (por ejemplo, aproximadamente en el día 3) cuando la sensibilidad ha alcanzado sustancialmente el estado estacionario. A partir del valor 210' inicial, se representa gráficamente el resto del perfil 220' de sensibilidad de sensor, tal como se ilustra en la figura 2D.
Con otras realizaciones, aunque la relación de sensibilidadin vivocon respecto ain vitrono es igual, no obstante la relación implicó una razón sistemáticamente fija. Teniendo una relación de sensibilidadin vivocon respecto ain vitrosustancialmente fija, algunos de los sensores descritos en el presente documento pueden calibrarse en fábrica evaluando la característica de sensibilidadin vitro(por ejemplo, uno o más valores de sensibilidad medidos a determinados periodos de tiempo) de un sensor a partir de un lote de sensores particular en una instalación de fabricación, definiendo la característica de sensibilidadin vivode otros sensores en el mismo lote de sensores basándose en su relación con la característica de sensibilidadin vitromedida y almacenando esta característica de sensibilidadin vivocalculada en electrónica asociada con los sensores (por ejemplo, en memoria informática de una electrónica de sensor, comentada más en otra parte en el presente documento, configurada para acoplarse operativamente al sensor durante el uso de sensor).
Por consiguiente, con información obtenida antes de la sesión de sensor relacionada con una relación de sensibilidad de sensorin vivocon respecto ain vitroy un perfil de sensibilidad de sensor predeterminado, se logra una calibración en fábrica junto con altos niveles de precisión de sensor. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sensor era capaz de lograr una precisión correspondiente a una diferencia relativa absoluta media de no más de aproximadamente el 10% a lo largo de una sesión de sensor de al menos aproximadamente 3 días, y algunas veces al menos aproximadamente 4, 5, 6, 7 ó 10 días. En algunas realizaciones, el sensor era capaz de lograr una precisión, a lo largo de una sesión de sensor de al menos aproximadamente 3 días, correspondiente a una diferencia relativa absoluta media de no más de aproximadamente el 7%, el 5% o el 3%. Con calibración en fábrica, puede eliminarse la necesidad de recalibración, o bien requerirse únicamente en determinadas circunstancias, tales como en respuesta a la detección de fallo de sensor.
Con referencia de nuevo al estudio asociado con la figura 1A, los sensores se construyeron con un electrodo de trabajo configurado para medir una señal de glucosa línea base y un electrodo auxiliar correspondiente configurado para medir únicamente la señal de línea base. Electrónica de sensor en el sistema de sensor restó la señal de línea base a partir de la señal de glucosa línea base para obtener una señal asociada totalmente o de manera sustancialmente total a la concentración de glucosa. Además, se generó una función algorítmica y se almacenó en electrónica de sensor asociada con los sensores para estimar la sensibilidad de estos sensores durante sus vidas útiles. Esta función algorítmica se representa gráficamente en la figura 1A y se muestra superpuesta estrechamente a las sensibilidades de sensor medidas de los sensores. Con la determinación de línea base y sensibilidad en cualquier momento dado durante la vida útil de un sensor, se forma una función de conversión, mediante lo cual se convierte una señal de sensor en una concentración de glucosa estimada.
Tal como se ilustra en la figura 3A, que es un gráfico de Bland-Altman que muestra diferencias entre medidas de referencia de YSI y determinados sensores de analito continuosin vivoque se calibraron en fábrica, las medidas a partir de estos sensores mostraron una precisión muy alta. Las líneas en la figura 3A representan patrones de precisión correspondientes a una desviación con respecto a valores medidos reales (usando pruebas de YSI) de menos de ±10 mg/dl a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 40 y 75 mg/dl, y menos de ± 15% a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 75 mg/dl y 400 mg/dl. De hecho, la diferencia entre valores de concentración de glucosa estimados, que se calculan usando un perfil de sensibilidad de sensor predeterminado, y valores medidos reales (usando pruebas de YSI) a lo largo de una vida útil de sensor, difirieron en no más de aproximadamente 10 mg/dl a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 40 y 75 mg/dl, y no más del 15% a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 75 mg/dl y 400 mg/dl. Además, a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 40 mg/dl y 75 mg/dl, aproximadamente el 97% de los valores de concentraciones de glucosa estimados estaban dentro de ± 5 mg/dl de los valores medidos de YSI correspondientes, y a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 70 mg/dl y 400 mg/dl, aproximadamente el 99% de las concentraciones de glucosa estimadas estaban dentro de ± 10% de los valores medidos de YSI correspondientes.
La figura 3B ilustra una cuadrícula de error de Clarke asociada con el estudio de calibración en fábrica asociado con la figura 3A. La cuadrícula de error de Clarke de la figura 3B es una cuadrícula de error de Clarke basada en un gráfico de correlación del rendimiento del método de calibración en fábrica anteriormente descrito con respecto a un método de referencia en forma de medidas de YSI. Si la correlación era perfecta, todos los puntos se encontrarán en una línea a 45°. El área que rodea a esta línea se divide en zonas que predicen las consecuencias clínicas en cuanto a la acción emprendida por el paciente, dependiendo de si las medidas mediante el método de calibración en fábrica se encuentran fuera de la línea. La zona A corresponde a una decisión clínicamente precisa (por ejemplo, tomar insulina, tomar glucosa o no hacer nada), la zona B es una decisión clínicamente aceptable y la zona D corresponde a una decisión clínicamente errónea. Tal como se muestra en la figura 3B, todos los puntos de datos a partir del estudio de calibración en fábrica se encontraron o bien dentro de la zona A o bien dentro de la zona B. De hecho, casi todos los puntos de datos se encontraron dentro de la zona A, estableciendo por tanto que el estudio de calibración en fábrica anteriormente descrito proporcionó medidas de concentración de glucosa muy precisas.
Aunque se ha encontrado que sensores individuales de un grupo de sensores fabricados en condiciones sustancialmente idénticas muestran generalmente un perfil de sensibilidad de sensor sustancialmente similar o casi idéntico y tienen una relación de sensibilidad de sensorin vivocon respecto ain vitrosustancialmente similar o casi idéntica, se ha encontrado que algunas veces la sensibilidad de sensor real (es decir, sensibilidad expresada como valor de sensibilidad real y no como porcentaje de una sensibilidad sustancialmente en estado estacionario) puede variar entre sensores. Por ejemplo, aunque sensores individuales pueden haberse fabricado en condiciones sustancialmente idénticas, pueden tener diferentes características de sensibilidad durante el uso si se exponen a diferentes condiciones de entorno (por ejemplo, exposición a radiación, temperatura extrema, condiciones de deshidratación anómalas o cualquier entorno que puede dañar la enzima en la membrana de sensor u otras partes del sensor, etc.) durante el periodo de tiempo entre la fabricación de sensor y el uso de sensor.
Por consiguiente, para compensar posibles efectos resultantes de estas condiciones, en determinadas realizaciones, los sensores de analito continuos están configurados para pedir y aceptar una o más medidas de referencia (por ejemplo, a partir de una medición de glucosa de punción digital o a partir de una disolución de calibración) al inicio de la sesión de sensor. Por ejemplo, la petición de una o más medidas de referencia puede realizarse aproximadamente 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, etc., después de la activación del sensor. En algunas realizaciones, la electrónica de sensor está configurada para procesar y usar los datos de referencia para generar (o ajustar) un perfil de sensibilidad de sensor en respuesta a la introducción de una o más medidas de referencia en el sensor. Por ejemplo, si se toma una medida de referencia de concentración de glucosa y se introduce en el sensor en el tiempo = x, puede generarse una función algorítmica de sensibilidad de sensor haciendo coincidir el perfil de sensibilidad de sensor en el tiempo = x con la medida de referencia. El uso una de las una o más medidas de referencia al encender el sensor junto con un perfil de sensibilidad de sensor predeterminado permite la autocalibración del sensor sin o con una necesidad reducida de medidas de referencia adicionales.
La figura 4 ilustra un gráfico de Bland-Altman que muestra diferencias entre medidas de referencia de YSI y sensores de analito continuosin vivoque aceptaron una medida de referencia aproximadamente una hora después de la inserción en los pacientes. Las líneas en la figura 4 representan patrones de precisión correspondientes a una desviación con respecto a valores medidos reales (usando pruebas de YSI) de menos de aproximadamente ± 20 mg/dl a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 40 mg/dl y 75 mg/dl, y menos de aproximadamente ± 20% a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 75 mg/dl y 400 mg/dl. A partir de esta medida de referencia, se generó un valor inicial de sensibilidad de sensorin vivo,que a su vez permitió la formación de una función algorítmica correspondiente al perfil de sensibilidad para el resto de la sesión de sensor. Los sensores se construyeron con un electrodo de trabajo y un electrodo auxiliar usado para medir una señal de línea base, que se restó a partir de la señal de glucosa línea base obtenida mediante el electrodo de trabajo. Tal como se muestra, aproximadamente el 85% de las concentraciones de glucosa estimadas estaban dentro del intervalo 410, definido como ± 20 mg/dl con respecto a valores medidos de YSI correspondientes para concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 40 mg/dl y 75 mg/dl y ± 20% con respecto a valores medidos de YSI correspondientes para concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 75 mg/dl y 400 mg/dl. Adicionalmente, a concentraciones de glucosa de entre aproximadamente 40 mg/dl y 75 mg/dl, aproximadamente el 95% de los valores de concentraciones de glucosa estimados estaban dentro de ± 20 mg/dl de los valores medidos de YSI correspondientes. Los sensores en este estudio obtuvieron un nivel de precisión global correspondiente a una diferencia relativa absoluta media de aproximadamente el 12% a lo largo de una sesión de sensor de al menos siete días, y un nivel de precisión de primer día correspondiente a una diferencia relativa absoluta media de aproximadamente el 11%. La mediana de la diferencia relativa absoluta obtenida fue de aproximadamente el 10% para los niveles de precisión tanto global como del primer día.
La figura 5 es un diagrama que ilustra diferentes tipos de información que puede introducirse en el sistema de sensor para definir el perfil de sensibilidad de sensor a lo largo del tiempo, en una realización. La información introducida puede incluir información 510 obtenida antes de la sesión de sensor e información 520 obtenida durante la sesión de sensor. En la realización representada en la figura 5, se usan tanto información 510 obtenida antes de la sesión de sensor como información 520 obtenida durante la sesión de sensor para generar, ajustar o actualizar una función 530 asociada con el perfil de sensibilidad de sensor, pero en otra realización, el sistema de sensor puede estar configurado para usar sólo información obtenida antes de la sesión de sensor. En determinadas realizaciones, la formación de un perfil de sensibilidad de sensor inicial puede producirse antes de la sesión de sensor, al inicio de la sesión de sensor o poco después del inicio de la sesión de sensor. Adicionalmente, en determinadas realizaciones, el perfil de sensibilidad de sensor puede ajustarse, regenerarse o actualizarse de manera continua para tener en cuenta parámetros que pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor durante la sesión de sensor. La información obtenida antes de la sesión de sensor puede incluir, por ejemplo, el perfil de sensibilidad de sensor que se genera antes o al inicio de la sesión de sensor, tal como se describió anteriormente. También puede incluir un valor de sensibilidad asociado con una relación de sensibilidad de sensorin vivocon respecto ain vitrosustancialmente fija, tal como se describió anteriormente.
Alternativamente, en vez de un valor de sensibilidad fijo, la relación de sensibilidad de sensorin vivocon respecto ain vitropuede definirse en función del tiempo entre la terminación de la fabricación de sensor (o el momento en el que se realizó la comprobación de calibración en sensores del mismo lote) y el inicio de la sesión de sensor. Tal como se muestra en la figura 6, se ha descubierto que la sensibilidad de un sensor frente a la concentración de analito puede cambiar en función del tiempo entre la terminación de la fabricación de sensor y el inicio de la sesión de sensor. La figura 6 ilustra este fenómeno mediante una representación gráfica, que se asemeja a una tendencia descendente de la sensibilidad a lo largo del tiempo entre la terminación de la fabricación de sensor y el inicio de la sesión de sensor. De manera similar al cambio o deriva descubierto en la sensibilidad a lo largo del tiempo de una sesión de sensor, este cambio o deriva en la sensibilidad a lo largo del tiempo entre la terminación de la fabricación de sensor y el inicio de la sesión de sensor es generalmente sistemático entre sensores que no sólo se han fabricado sustancialmente de la misma manera sustancialmente en las mismas condiciones, sino que además han evitado exposición a determinadas condiciones (por ejemplo, exposición a radiación, temperatura extrema, condiciones de deshidratación anómalas o cualquier entorno que puede dañar la enzima en la membrana de sensor u otras partes del sensor, etc.) Por consiguiente, el cambio o deriva en la sensibilidad a lo largo del tiempo entre la terminación de la fabricación de sensor y el inicio de la sesión de sensor también puede modelarse mediante una función 620 matemática que estima con precisión este cambio o deriva. La función 620 de algoritmo estimativo puede ser cualquiera de una variedad de funciones, tales como, por ejemplo, una función lineal (incluyendo una función constante), función logarítmica, función cuadrática, función cúbica, función de raíz cuadrada, función de potencia, función polinomial, función racional, función exponencial, función sinusoidal y combinaciones de las mismas.
La información obtenida antes de la sesión de sensor también puede incluir información relacionada con determinadas características o propiedades de sensor. A modo de ejemplo y no como limitación, la información obtenida antes de la sesión de sensor puede incluir los materiales particulares usados para fabricar el sensor (por ejemplo, materiales usados para formar la membrana de sensor), el grosor de la membrana de sensor, la permeabilidad de la membrana frente a glucosa u otras especies químicas, el perfil de sensibilidad de sensorin vivooin vitrode otro sensor realizado sustancialmente de la misma manera sustancialmente en las mismas condiciones, etc. En determinadas realizaciones, la información obtenida antes de la sesión de sensor puede incluir información relacionada con las condiciones de procedimiento en las que se fabrica el sensor. Esta información puede incluir, por ejemplo, la temperatura a la que se curó la membrana de sensor, la duración de tiempo que se sumergió el sensor en una disolución de recubrimiento particular, etc. En otras realizaciones, la información obtenida antes de la sesión de sensor puede estar relacionada con información fisiológica de paciente. Por ejemplo, la edad, índice de masa corporal, sexo del paciente y/o perfiles de sensibilidad de paciente históricos, pueden usarse como parámetros para formar el perfil de sensibilidad de sensor. Otra información obtenida antes de la sesión de sensor que también puede usarse incluye información relacionada con inserción de sensor, tal como, por ejemplo, ubicación (por ejemplo, abdomen frente a espalda) o profundidad de inserción de sensor.
En general, las funciones de sensibilidad de sensor pueden crearse mediante métodos teóricos o empíricos, o ambos, y almacenarse como funciones o como tablas de consulta, permitiendo de ese modo la autocalibración de sensor que elimina (o reduce sustancialmente) la necesidad de medidas de referencia. Las funciones de sensibilidad de sensor pueden generarse en la instalación de fabricación y enviarse con el sistema o generarse por el sistema poco antes del (o durante el) uso. El término “autocalibración”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no debe limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a la calibración de un sensor o dispositivo que se realiza por un instalador o fabricante de sistema de control, el fabricante de sensor, o cualquiera que no sea el usuario del sensor. La calibración de sensor puede realizarse en el sensor individual en el que se instala el sistema de control o puede realizarse en un sensor de referencia, por ejemplo uno del mismo lote de sensores, y las funciones de calibración pueden transferirse desde un sistema de control hasta otro. En algunas realizaciones, pueden enviarse sistemas con algunas funciones de autocalibración y después hacer que el usuario de sensor añada otras. Además, pueden enviarse sistemas de sensor con funciones de autocalibración y sólo necesitan ajustes o calibraciones de retoque durante el uso.
En determinadas realizaciones, el perfil de sensibilidad de sensor puede ajustarse durante el uso de sensor para tener en cuenta, en tiempo real, determinados parámetros que pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor. Estos parámetros pueden incluir, pero no se limitan a, parámetros asociados con propiedades de sensor, tales como, por ejemplo, permeabilidad de membrana de sensor o el nivel de hidratación de sensor, o parámetros asociados con información fisiológica de paciente, tal como, por ejemplo, temperatura de paciente (por ejemplo, temperatura en el sitio de muestra o temperatura de la piel), pH en el sitio de muestra, nivel de hematocrito o nivel de oxígeno en el sitio de muestra. En algunas realizaciones, el sensor de analito continuo puede estar equipado con un termistor en una porciónex vivodel sensor y una línea conductora térmica que se extiende desde el termistor hasta el sitio de muestra.
En algunas realizaciones, los métodos de calibración pueden mejorarse cuantificando de manera algorítmica cada entorno de sensor/usuario único. La cuantificación puede lograrse mediante generación o ajuste del perfil de sensibilidad, lo cual puede implicar un motor de inferencia que implica una red probabilística causal tal como una red bayesiana. Una red bayesiana incluye una red basada en probabilidades condicionales que se basa en el teorema de Bayes para caracterizar la posibilidad de diferentes desenlaces basándose en probabilidades anteriores conocidas (por ejemplo, prevalencia de sensibilidadesin vivoobservadas en determinadas condiciones de parámetros) e información recién adquirida (por ejemplo, aparición o no aparición de las condiciones anteriormente mencionadas).
En determinadas realizaciones, la cuantificación se logra mediante la aplicación de un marco bayesiano analítico a datos ya existentes dentro del algoritmo de sistema. La cuantificación puede implicar: (1) valores de cuña (por ejemplo, máximo o mínimo) para parámetros relacionados con la sensibilidad y la línea base; (2) valores de sensibilidad calculados durante una sesión de sensor; y (3) líneas base calculadas durante la sesión de sensor. En algunas realizaciones, el primer conjunto de valores de cuña se basan en distribuciones de parámetros de datos “previos” (por ejemplo, datos recopilados a partir de estudios clínicos anteriores). Usando una red bayesiana, un sistema puede aprender a partir de datos recopilados durante la sesión de sensor, y adaptar los valores de cuña (u otros parámetros y/o restricciones de algoritmo) a un entorno de sensor/usuario particular. A su vez, el método de calibración del sistema puede mejorarse para tener una mejor precisión, fiabilidad y rendimiento global.
En una realización, el marco bayesiano usado implica usar información previa conocida para establecer un marco y después tener en cuenta nueva información recopilada para realizar inferencias a partir de su combinación (es decir, combinación de información previa y nueva), para generar información posterior. Cuando la información previa y la nueva información se relacionan matemáticamente y se combinan para formar información posterior que puede representarse funcionalmente, la relación se define como conjugado. El marco bayesiano de una realización emplea relaciones de distribución conjugadas que dan como resultado que estén directamente disponibles los parámetros de distribución posteriores (por ejemplo, media, varianza). Esto puede resultar ventajoso en un espacio computacionalmente restrictivo en el que tanto el tiempo como los recursos están restringidos.
En algunas realizaciones, en el marco bayesiano, en el que los parámetros de cuña siguen una distribución previa sustancialmente para cada parámetro, y en el que los valores de sensibilidad y de línea base calculados mediante algoritmo siguen su propia distribución sustancialmente normal que representa la nueva información, puede generarse una distribución posterior independiente para la sensibilidad y/o la línea base. Después, se usan estas dos distribuciones posteriores en paralelo para construir valores de umbral de glucosa usados para aceptar, rechazar o modificar la entrada de calibración manual de un usuario (por ejemplo, entrada a partir de una medición de punción digital). En determinadas realizaciones, las distribuciones posteriores de sensibilidad y línea base también pueden usarse para semi-autocalibración, reduciendo así el número de mediciones de punción digital requeridas para calibración manual.
En una realización a modo de ejemplo, a partir de información previa, se sabe que los valores mín./máx. de cuña para la sensibilidad de un sensor frente a la glucosa son A y B al intervalo de confianza del 95% en una distribución sustancialmente normal. Usando valores de sensibilidad calculados mediante algoritmo como nueva información, los tres, cuatro, cinco, seis, siete o más valores de sensibilidad anteriores calculados mediante calibración manual pueden usarse como nueva información para generar una distribución posterior, que normalmente tendrá una variabilidad reducida con respecto a la distribución basada en información previa, y que es una cuantificación directa de un entorno de sensor/usuario único. Debido a la variabilidad reducida, la distribución posterior generada tendrá normalmente valores de cuña que deben estar más próximos uno de otro que la diferencia entre A y B, es decir, los valores de cuña de la distribución generada a partir de información previa. Este estrechamiento de la diferencia entre los valores de cuña entre la distribución previa y la distribución posterior permite que el sistema rechace de manera más fiable entradas de calibración manual que son claramente erróneas, tales como, por ejemplo, una entrada de calibración de 60 mg/dl que el usuario pretendía que fuera una entrada de 160 mg/dl
Las redes bayesianas usan conocimiento causal y relaciones de dependencia e independencia probabilísticas de modelo entre diferentes acontecimientos. La figura 7A representa curvas de distribución de sensibilidad de sensor correspondientes al procedimiento de aprendizaje bayesiano, según una realización. La figura 7B representa niveles de confianza, asociados con el perfil de sensibilidad de sensor, que corresponden con las curvas de distribución mostradas en la figura 7A. La curva 720 de distribución y el nivel 730 de confianza (por ejemplo, el nivel de confianza del 25%, 33%, 50%, 75%, 95% o 99%) están asociados con una falta de conocimiento inicial sobre determinados parámetros que afectan a la sensibilidad de sensor o proporcionan información adicional sobre la sensibilidad de sensor. Por ejemplo, la curva 720 de distribución puede estar asociada con información de fábrica. A medida que se adquiere información referente a un determinado parámetro, la curva 720' de distribución se vuelve más pronunciada y el intervalo 730' de confianza se vuelve más estrecho, a medida que se aumenta la certidumbre del perfil 710 de sensibilidad de sensor. Los ejemplos de información que puede usarse para cambiar las curvas de distribución pueden incluir un valor de analito de referencia, una comprobación de calibración del sensor en la fábrica, información de historial de paciente y cualquier otra información descrita en otra parte en el presente documento que puede afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información sobre la sensibilidad de sensor. A medida que se adquiere información referente todavía a otro parámetro, la curva 720” de distribución se vuelve más pronunciada y el intervalo 730” de confianza se vuelve aún más estrecho, a medida que se aumenta adicionalmente la certidumbre del perfil 710 de sensibilidad de sensor.
Durante el uso de sensor, las curvas 730, 730' y/o 730” de intervalo de confianza pueden usarse para formar el perfil 710 de sensibilidad, lo cual proporciona un valor de sensibilidad estimado en a un tiempo dado. A su vez, el valor de sensibilidad estimado puede usarse para calibrar el sensor, lo cual permite el procesamiento de datos de sensor para generar un valor de concentración de glucosa que se visualiza al usuario. En algunas realizaciones, un primer perfil 710 de sensibilidad estimado, formado a partir de las curvas 730, 730' y/o 730” de intervalo de confianza, puede usarse para monitorizar y visualizar concentraciones de glucosa. Además, una o más de las curvas 730, 730', 730” de intervalo de confianza, o combinaciones de las mismas, pueden usarse para formar un segundo perfil de sensibilidad estimado que, aunque posiblemente no sea tan preciso como el primer perfil de sensibilidad estimado, no obstante es más probable que de cómo resultado la detección de un intervalo hipoglucémico o hiperglucémico que el primer perfil 710 de sensibilidad estimado.
Determinación de línea base
Puede producirse una variedad de tipos de ruido cuando se implanta un sensor en un huésped. Algunos sensores implantables miden una señal (por ejemplo, cuentas) que comprende dos componentes, la señal de línea base y la señal de analito. La señal de línea base está compuesta sustancialmente por una contribución de señal a partir de factores distintos del analito de medición (por ejemplo, especies interferentes, peróxido de hidrógeno no relacionado con la reacción u otras especies electroactivas con un potencial de oxidación que se superpone con el analito o coanalito). La señal de analito (por ejemplo, señal de glucosa) está compuesta sustancialmente por una contribución de señal a partir del analito. Por consiguiente, dado que la señal incluye estas dos componentes, puede realizarse la calibración para determinar la concentración de analito (por ejemplo, glucosa) resolviendo la ecuación y = mx b, en la que el valor de b representa la línea base de la señal. En algunas circunstancias, la línea base está compuesta por factores distintos de analito constantes y no constantes. Generalmente, es deseable reducir o eliminar la señal de fondo, para proporcionar una concentración de analito más precisa al paciente o profesional sanitario.
En determinadas realizaciones, un sensor de analito (por ejemplo, sensor de glucosa) está configurado para su inserción en un huésped para medir un analito en el huésped. El sensor incluye un electrodo de trabajo dispuesto por debajo de una porción enzimática activa de una membrana en el sensor, un electrodo auxiliar dispuesto por debajo de una porción inactiva o no enzimática de la membrana en el sensor, y electrónica de sensor operativamente conectada a los electrodos de trabajo y auxiliar. La electrónica de sensor está configurada para procesar señales a partir de los electrodos para generar una estimación de concentración de analito (por ejemplo, glucosa) que excluye sustancialmente la contribución de señal a partir de artefactos de ruido no relacionados con glucosa.
En algunas realizaciones, el electrodo de trabajo está configurado para generar, mediante electrónica de sensor, una primera señal asociada tanto con el analito como con compuestos electroactivos no relacionados con el analito que tienen un potencial de oxidación menor de o similar a un primer potencial de oxidación. El electrodo auxiliar está configurado para generar una segunda señal asociada con los compuestos electroactivos no relacionados con el analito. Los compuestos electroactivos no relacionados con el analito pueden ser cualquier compuesto, presente en el entorno local del sensor, que tiene un potencial de oxidación menor que o similar al potencial de oxidación de la especie medida (por ejemplo, H<2>O<2>). Sin desear limitarse a la teoría, se cree que con un electrodo de medición de glucosa, pueden medirse tanto la señal directamente relacionada con la reacción catalizada por enzima de glucosa (que produce H<2>O<2>que se oxida en el primer electrodo de trabajo) como señales a partir de compuestos desconocidos que están en el medio extracelular que rodea al sensor. Estos compuestos desconocidos pueden ser constantes o no constantes (por ejemplo, intermitentes o transitorios) en cuanto a la concentración y/o el efecto. En algunas circunstancias, se cree que algunos de estos compuestos desconocidos pueden estar relacionados con el estado patológico del huésped. Por ejemplo, se sabe que la bioquímica de la sangre puede cambiar drásticamente durante/después de un ataque cardiaco (por ejemplo, cambios de pH, cambios en la concentración de diversos componentes/proteínas de la sangre y similares). Como otro ejemplo, la inserción transcutánea de un sensor de tipo aguja puede iniciar una cascada de acontecimientos que incluye la liberación de diversas moléculas reactivas por macrófagos. Otros compuestos que pueden contribuir a la señal no relacionada con la glucosa son compuestos asociados con el proceso de cicatrización de heridas, que puede iniciarse mediante implantación/inserción del sensor en el huésped, tal como se describe en más detalle con referencia a la publicación de patente estadounidense n.° US-2007-0027370-A1.
Tal como se describió anteriormente, el electrodo auxiliar está configurado para generar una segunda señal asociada con los compuestos electroactivos no relacionados con el analito que tienen un potencial de oxidación menor que o similar al primer potencial de oxidación. Las especies electroactivas no relacionadas con el analito pueden incluir especies interferentes, especies no relacionadas con la reacción (por ejemplo, H<2>O<2>) que corresponden a la especie medida, y otras especies electroactivas. Las especies interferentes incluyen cualquier compuesto que no está directamente relacionado con la señal electroquímica generada por la reacción catalizada por enzima del analito, tal como especies electroactivas en el entorno local producidas por otros procesos corporales (por ejemplo, metabolismo celular, cicatrización de heridas, un proceso patológico y similares). Las especies no relacionadas con la reacción incluyen cualquier compuesto a partir de fuentes distintas de la reacción catalizada por enzima, tal como, H<2>O<2>liberado por células cercanas durante el transcurso del metabolismo de las células, H<2>O<2>producido por otras reacciones enzimáticas (por ejemplo, enzimas extracelulares alrededor del sensor o tal como puede liberarse durante la muerte de células cercanas o tal como puede liberarse mediante macrófagos activados) y similares. Otras especies electroactivas incluyen cualquier compuesto que tiene un potencial de oxidación menor que o similar al potencial de oxidación de H<2>O<2>.
La señal no de analito producida por compuestos distintos del analito (por ejemplo, glucosa) se considera como ruido de fondo y puede ocultar la señal relacionada con el analito, contribuyendo de ese modo a imprecisión de sensor. Tal como se describe en más detalle en otra parte en el presente documento, el ruido de fondo puede incluir componentes tanto constantes como no constantes y puede eliminarse para calcular con precisión la concentración de analito.
En determinadas realizaciones, el sistema de sensor de analito está configurado de una manera (por ejemplo, con una determinada simetría, diseño coaxial y/o formación integral) de modo que los electrodos de trabajo y auxiliar se ven influidos sustancialmente por los mismos factores externos/ambientales, permitiendo de ese modo una medición sustancialmente equivalente de las especies/ruido tanto constantes como no constantes. Esto permite la eliminación sustancial de ruido en la señal de sensor usando electrónica de sensor descrita en otra parte en el presente documento. A su vez, la reducción sustancial o eliminación de efectos de señal asociados con ruido, incluyendo ruido no constante (por ejemplo, transitorio, ruido biológicamente relacionado impredecible) aumenta la precisión de señales de sensor continuo.
En algunas realizaciones, la electrónica de sensor está operativamente conectada a los electrodos de trabajo y auxiliar. La electrónica de sensor puede estar configurada para medir la corriente (o tensión) para generar la primera y la segunda señal. De manera colectiva, la primera y la segunda señal pueden usarse para producir datos de concentración de glucosa sin contribución de señal sustancial a partir de ruido no relacionado con glucosa. Esto puede realizarse, por ejemplo, restando la segunda señal a partir de la primera señal para producir una señal asociada con concentración de analito y sin contribución de ruido sustancial, o mediante técnicas de análisis de datos alternativas.
En otras realizaciones, la electrónica de sensor está operativamente conectada únicamente a uno o más electrodos de trabajo, dado que no se necesita un electrodo auxiliar. Por ejemplo, en algunas realizaciones la membrana de sensor puede comprender polímeros que contienen mediadores y enzimas que se unen químicamente a los polímeros. El mediador usado puede oxidarse a potenciales inferiores al peróxido de hidrógeno, y por tanto se oxidan menos interferentes oxidables a esos bajos potenciales. Por consiguiente, en algunas realizaciones, puede lograrse una línea base muy baja (es decir, una línea base que se aproxima a una línea base de cero y que no recibe contribución de señal sustancial a partir de ruido no relacionado con glucosa), eliminando así posiblemente (o reduciendo) la necesidad de un electrodo auxiliar que mide la contribución de señal a partir de ruido no relacionado con glucosa.
La electrónica de sensor puede estar compuesta por un potenciostato, convertidor A/D, RAM, ROM, transceptor, procesador y/o similares. El potenciostato puede usarse para proporcionar una polarización a los electrodos y convertir los datos sin procesar (por ejemplo, cuentas sin procesar) recopilados a partir del sensor en un valor de concentración de analito (por ejemplo, un valor de concentración de glucosa expresado en unidades de mg/dl). El transmisor puede usarse para transmitir la primera y la segunda señal a un receptor, en el que pueden procesarse análisis de datos adicional y/o calibración de concentración de analito. En determinadas realizaciones, la electrónica de sensor puede realizar operaciones adicionales, tales como, por ejemplo, filtrado de datos y análisis de ruido.
En determinadas realizaciones, la electrónica de sensor puede estar configurada para analizar un línea base equivalente de analito o línea base normalizada, en vez de la línea base. La línea base normalizada se calcula como b/m o la ordenada en el origen dividida entre la pendiente (a partir de la ecuación y = mx b). La unidad para la línea base equivalente de analito puede expresarse como la unidad de concentración de analito (mg/dl), que se correlaciona con la salida del sensor de analito continuo. Usando la línea base equivalente de analito (línea base normalizada), puede eliminarse la influencia de la sensibilidad de glucosa sobre la línea base, haciendo de ese modo posible evaluar las líneas base de diferentes sensores (por ejemplo, a partir del mismo lote de sensores o a partir de diferentes lotes de sensores) con diferentes sensibilidades de glucosa.
Aunque en el presente documento se han descrito algunas realizaciones que emplean un electrodo auxiliar para permitir la resta de una señal de línea base a partir de una señal de glucosa línea base, debe entenderse que el uso de este electrodo es opcional y puede no usarse en otras realizaciones. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el sistema de membrana que cubre el electrodo de trabajo es capaz de bloquear sustancialmente los interferentes, y reducir sustancialmente la línea base hasta un nivel que es despreciable, de tal manera que puede estimarse la línea base. La estimación de la línea base puede basarse en una suposición de la línea base del sensor en condiciones fisiológicas asociadas con un paciente típico. Por ejemplo, la estimación de línea base puede modelarse después de medicionesin vivooin vitrode línea base según determinados niveles fisiológicos de interferentes que son inherentes en el organismo. La figura 8 es un gráfico que proporciona una comparación entre una línea base equivalente de glucosa estimada y línea base equivalente de glucosa detectada, según un estudio. La línea base equivalente de glucosa estimada se formó llevando a cabo medicionesin vitrode la línea base de sensores de glucosa en una disolución que imitaba niveles fisiológicos de interferentes en un humano. Los interferentes incluyeron ácido úrico con una concentración de aproximadamente 4 mg/dl y ácido ascórbico, con una concentración de aproximadamente 1 mg/dl de ácido ascórbico. Tal como se muestra en la figura 8, en este estudio se encontró que la línea base estimada se asemejaba estrechamente a la línea base detectada. Por consiguiente, con la posibilidad de una estimación precisa de línea base y/o con una línea base que es despreciable, un único electrodo de trabajo solo (es decir, sin el uso de un electrodo auxiliar), junto con un perfil de sensibilidad de sensor predeterminado, puede ser suficiente para proporcionar un sistema de sensor con autocalibración.
Con algunas realizaciones, se ha encontrado que no sólo la sensibilidad del sensor tiende a la deriva a lo largo del tiempo, sino que la línea base del sensor también presenta deriva a lo largo del tiempo. Por consiguiente, en determinadas realizaciones, los conceptos detrás de los métodos y sistemas usados para predecir la deriva de sensibilidad también pueden aplicarse para crear un modelo que predice la deriva de línea base a lo largo del tiempo. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que la señal total recibida por el electrodo de sensor está compuesta por una componente de señal de glucosa, una componente de señal de interferencia y una componente de señal de línea base relacionada con el electrodo que es una función del electrodo y que es sustancialmente independiente del entorno (por ejemplo, matriz extracelular) que rodea al electrodo. Tal como se indicó anteriormente, el término “línea base”, tal como se usa en el presente documento, se refiere, sin limitación, a la componente de una señal de sensor de analito que no está relacionada con la concentración de analito. Por consiguiente, la línea base, tal como se define el término en el presente documento, está compuesta por la componente de señal de interferencia y la componente de señal de línea base relacionada con el electrodo. Sin desear limitarse a la teoría, se cree que la permeabilidad de membrana aumentada normalmente no sólo da como resultado una tasa aumentada de difusión de glucosa a través de la membrana de sensor, sino también una tasa aumentada de difusión de interferentes a través de la membrana de sensor. Por consiguiente, cambios en la permeabilidad de membrana de sensor a lo largo del tiempo que provocan deriva de sensibilidad de sensor, también provocarán probablemente de manera similar que la componente de señal de interferencia de la línea base presente deriva. Básicamente, la componente de señal de interferencia de la línea base no es estática, y normalmente está cambiando en función del tiempo, lo cual, a su vez, provoca que la línea base también presente deriva a lo largo del tiempo. Analizando cómo reacciona cada una de las componentes anteriormente mencionadas de la línea base a condiciones que cambian y al tiempo (por ejemplo, en función del tiempo, temperatura), puede desarrollarse un modelo predictivo para predecir cómo la línea base de un sensor presentará deriva durante una sesión de sensor. Pudiendo predecir de manera prospectiva tanto la sensibilidad como la línea base del sensor, se cree que puede lograrse un sensor de analito continuo con autocalibración, es decir, un sensor que no requiere el uso de medidas de referencia (por ejemplo, una medición de punción digital) para la calibración.
Código de calibración
El procedimiento de fabricación de sensores de analito continuos puede estar sometido algunas veces a un grado de variabilidad entre lotes de sensores. Para compensar esta variabilidad, pueden asignarse uno o más códigos de calibración a cada sensor o conjunto de sensores para definir parámetros que pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre el perfil de sensibilidad. Los códigos de calibración pueden reducir la variabilidad en los diferentes sensores, garantizando que los resultados obtenidos a partir del uso de sensores a partir de diferentes lotes de sensores serán generalmente iguales y sistemáticos aplicando un algoritmo que ajusta las diferencias. En una realización, el sistema de sensor de analito puede estar configurado de tal manera que uno o más códigos de calibración tienen que introducirse manualmente en el sistema por un usuario. En otras realizaciones, los códigos de calibración pueden formar parte de una etiqueta codificada de calibración que está adherida a (o insertada en) un envase de múltiples sensores. La propia etiqueta codificada de calibración puede leerse o interrogarse mediante cualquiera de una variedad de técnicas, incluyendo, pero sin limitarse a, técnicas ópticas, RFID (identificación por radiofrecuencia) o similares y combinaciones de las mismas. Estas técnicas para transferir el código al sistema de sensor pueden ser más automáticas, precisas y convenientes para el paciente, y menos propensas a error, en comparación con la introducción manual. La introducción manual, por ejemplo, presenta el riesgo inherente de un error provocado por un paciente o personal del hospital que introduce el código incorrecto, lo cual puede conducir a una calibración incorrecta y, por tanto, a lecturas de concentración de glucosa imprecisas. A su vez, esto puede dar como resultado que un paciente o personal del hospital tome una acción inapropiada (por ejemplo, inyectar insulina mientras está en un estado hipoglucémico).
En algunas realizaciones, los códigos de calibración asignados a un sensor pueden incluir un primer código de calibración asociado con una función logarítmica predeterminada correspondiente a un perfil de sensibilidad, un segundo código de calibración asociado con un valor de sensibilidadin vivoinicial y otros códigos de calibración, definiendo con cada código un parámetro que afecta a la sensibilidad de sensor o proporciona información sobre la sensibilidad de sensor. Los otros códigos de calibración pueden estar asociados con cualquier informacióna priorio parámetro descrito en otra parte en el presente documento y/o cualquier parámetro que ayuda a definir una relación matemática entre la señal medida y la concentración de analito.
En algunas realizaciones, el envase usado para almacenar y transportar un sensor de analito continuo (o conjunto de sensores) puede incluir detectores configurados para medir determinados parámetros que pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor u otras características de sensor. Por ejemplo, en una realización, el envase de sensor puede incluir un detector de temperatura configurado para proporcionar información de calibración relacionada con si el sensor se ha expuesto a un estado de temperatura mayor que (y/o menor que) uno o más valores de temperatura predeterminados. En algunas realizaciones, el uno o más valores de temperatura predeterminados pueden ser mayores de aproximadamente 75°F, mayores de aproximadamente 80°F, mayores de aproximadamente 85°F, mayores de aproximadamente 90°F, mayores de aproximadamente 95°F, mayores de aproximadamente 100°F, mayores de aproximadamente 105°F y/o mayores de aproximadamente 110°F. Adicional o alternativamente, el uno o más valores de temperatura predeterminados pueden ser menores de aproximadamente 75°F, menores de aproximadamente 70°F, menores de aproximadamente 60°F, menores de aproximadamente 55°F, menores de aproximadamente 40°F, menores de aproximadamente 32°F, menores de aproximadamente 10°F y/o menores de aproximadamente 0°F. En determinadas realizaciones, el envase de sensor puede incluir un indicador de exposición a la humedad configurado para proporcionar información de calibración relacionada con si el sensor se ha expuesto a niveles de humedad mayores o menores que uno o más valores de humedad predeterminados. En algunas realizaciones, el uno o más valores de humedad predeterminados pueden ser mayores de aproximadamente el 60% de humedad relativa, mayores de aproximadamente el 70% de humedad relativa, mayores de aproximadamente el 80% de humedad relativa y/o mayores de aproximadamente el 90% de humedad relativa. Alternativamente o adicionalmente, el uno o más valores de humedad predeterminados pueden ser menores de aproximadamente el 30% de humedad relativa, menores de aproximadamente el 20% de humedad relativa y/o menores de aproximadamente el 10% de humedad relativa.
Tras la detección de exposición del sensor a determinados niveles de temperatura y/o humedad, puede cambiarse un código de calibración correspondiente para tener en cuenta posibles efectos de esta exposición sobre la sensibilidad de sensor u otras características de sensor. Este cambio de código de calibración puede realizarse automáticamente por un sistema de control asociado con el envase de sensor. Alternativamente, en otras realizaciones, puede usarse un indicador (por ejemplo, un indicador de color) que está adaptado para experimentar un cambio (por ejemplo, un cambio en color) tras la exposición a determinados entornos. A modo de ejemplo y no como limitación, el envase de sensor puede incluir un indicador que cambia de manera irreversible de color desde un color azul hasta un color rojo, tras la exposición del envase a una temperatura mayor de aproximadamente 85°F, y también incluir instrucciones para que el usuario introduzca un determinado código de calibración cuando el indicador tiene un color rojo. Aunque en el presente documento se describen la exposición a temperatura y humedad como ejemplos de condiciones que pueden detectarse por el envase de sensor, y usarse para activar un cambio en la información de código de calibración, debe entenderse que también pueden detectarse y usarse otras condiciones para activar un cambio en la información de código de calibración.
En determinadas realizaciones, el sistema de analito continuo puede comprender una biblioteca de funciones de sensibilidad de sensor o funciones de calibración almacenadas asociadas con uno o más códigos de calibración. Cada función de sensibilidad o función de calibración da como resultado la calibración del sistema para un conjunto diferente de condiciones. Diferentes condiciones durante el uso de sensor pueden estar asociadas con la temperatura, el índice de masa corporal y cualquiera de una variedad de condiciones o parámetros que pueden afectar a la sensibilidad de sensor o proporcionar información adicional sobre la sensibilidad de sensor. La biblioteca también puede incluir perfiles de sensibilidad o calibraciones para diferentes tipos de sensores o diferentes lotes de sensores. Por ejemplo, una única biblioteca de perfiles de sensibilidad puede incluir bibliotecas secundarias de perfiles de sensibilidad para diferentes sensores realizados a partir de diferentes lotes de sensores y/o realizados con diferentes configuraciones de diseño (por ejemplo, diferentes configuraciones de diseño personalizadas para pacientes con diferentes índices de masa corporal).
Determinación de propiedades de sensor y calibración de datos de sensor usando una o más señales de estímulo
Algunas realizaciones aplican una o más señales de estímulo a un sensor para determinar propiedades de un sensor y/o calibrar datos de sensor. El término “señal de estímulo”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio, y se le debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica (y no deben limitarse a un significado especial o personalizado), y se refiere, sin limitación, a una señal (por ejemplo, cualquier cantidad variable en el tiempo o variable en el espacio, tal como una tensión eléctrica, corriente o intensidad de campo) aplicada a un sistema que está usándose (por ejemplo, un sensor de analito) para producir o provocar una respuesta.
Los ejemplos no limitativos de señales de estímulo que pueden usarse en las realizaciones descritas en el presente documento pueden ser una forma de onda incluyendo uno o más de: un aumento escalonado de tensión de una primera magnitud, una disminución escalonada de tensión de una segunda magnitud (en la que la primera y segunda magnitud pueden ser iguales o diferente), un aumento de tensión a lo largo del tiempo a una primera tasa, una disminución gradual de la tensión a lo largo del tiempo que tiene una segunda tasa (en la que la primera tasa y la segunda tasa pueden ser diferentes o iguales), una o más ondas sinusoidales superpuestas sobre la señal de entrada que tienen frecuencias y/o amplitudes iguales o diferentes y similares. Después puede medirse y analizarse una respuesta a la señal de estímulo (la respuesta también se denomina en el presente documento “respuesta de señal”). El análisis puede incluir uno o más de calcular valores de impedancia, valores de capacitancia y correlacionar la respuesta de señal con una o más relaciones predeterminadas. Tal como se usa en el presente documento, el término “valor de impedancia” puede significar un valor para expresar una impedancia eléctrica, incluyendo, pero sin limitarse a, un valor que sólo representa una magnitud de impedancia o un valor que expresa tanto la magnitud como la fase de impedancia, si la impedancia se representa en una forma polar, o se expresa sólo una impedancia real o una impedancia tanto real como compleja, si la impedancia se representa en una forma cartesiana. Basándose en los valores de impedancia, valores de capacitancia y/o relaciones predeterminadas calculados, pueden determinarse y/o caracterizarse diversas propiedades de sensor, tales como una o más de las propiedades de sensor comentadas en el presente documento.
Después puede usarse la información de sensor para determinar si el sensor de analito está funcionando correctamente o no y/o para calibrar el sensor. Por ejemplo, las técnicas descritas en el presente documento pueden usarse para generar información de calibración (por ejemplo, una o más de línea base, sensibilidad de sensor e información de temperatura) que a su vez puede usarse para formar o modificar una función de conversión, o factor de calibración, usado para convertir datos de sensor (por ejemplo, en unidades de corriente eléctrica) en datos de glucemia (por ejemplo, valores de concentración de glucosa en unidades de mg/dl o mmol/l), tal como se describe en más detalle en otra parte en el presente documento. La información de sensor puede usarse alternativa o adicionalmente para corregir en primer lugar datos de sensor no calibrados (por ejemplo, datos de sensor sin procesar) y después aplicar una función de conversión para convertir los datos no calibrados, corregidos, en datos de sensor calibrados (por ejemplo, valores de concentración de glucosa en unidades de concentración de glucosa).
Por ejemplo, una técnica que puede usarse para determinar propiedades de un sistema que está usándose (por ejemplo, un sensor de analito) es la espectroscopía de impedancia electroquímica (EIS). EIS es una técnica electroquímica basada en la medición de impedancia eléctrica del sistema que está usándose a lo largo de un intervalo de diferentes frecuencias. Cambios en el sistema que está usándose pueden reflejar cambios en el espectro de frecuencia. Como ejemplo, una reducción de la impedancia puede observarse a una frecuencia particular a lo largo de un periodo de tiempo si el sistema que está usándose tiene un cambio de sensibilidad a lo largo de ese periodo de tiempo. También pueden usarse otras técnicas para determinar propiedades de un sistema que está usándose tal como se comenta adicionalmente a continuación.
Como un ejemplo ilustrativo de cómo puede usarse una señal de estímulo para determinar propiedades de sensor, ahora se hará referencia a un diagrama esquemático de un modelo 900 de circuito de sensor equivalente ilustrado en la figura 9. El modelo 900 de circuito de sensor puede representar propiedades eléctricas de un sensor de analito, tales como una realización de un sensor de glucosa continuo. El circuito 900 incluye un electrodo 904 de trabajo y un electrodo 902 de referencia. Operativamente conectada en serie al electrodo de referencia hay una Rdisolución, representativa de una resistencia de masa entre los electrodos de trabajo y de referencia. La masa puede ser un líquido u otro medio en el que está colocado el sensor, tal como una disolución de tampón en el ejemplo de un estudio de mesa de laboratorio, o, en el ejemplo del uso como sensor colocado de manera subcutánea, la masa puede ser representativa de la resistencia del tejido subcutáneo entre los electrodos de trabajo y de referencia. Operativamente conectada a Rdisolución hay una Cmembrana, representativa de una capacitancia de la membrana de sensor, y Rmembrana, representativa de una resistencia de la membrana de sensor. Una red paralela de Cdoble capa y Rpolarización están operativamente conectadas a Rmembrana. La red paralela de Cdoble capa y Rpolarización es representativa de las reacciones que se producen en la superficie de una superficie de contacto de platino del electrodo de trabajo. En particular, Cdoble capa es representativa de la carga que se acumula cuando un electrodo de platino está en la masa y Rpolarización es la resistencia de polarización de las reacciones electroquímicas que se producen en la superficie de contacto de platino.
La figura 10 es un diagrama de Bode (es decir |Zreal| frente a log o, en el que Zreal es la impedancia real, o = 2rcf y f es la frecuencia) de un sensor de analito según una realización. El sensor de analito puede tener propiedades del modelo 900 de circuito de sensor de la figura 9. Haciendo de nuevo referencia al diagrama de Bode de la figura 10, el eje x es la frecuencia de una señal de estímulo aplicada al sensor de analito y el eje y es la impedancia derivada a partir de una señal de respuesta del sensor de analito. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que pueden usarse diferentes frecuencias para medir o determinar diferentes propiedades de material del sensor. Por ejemplo, en la representación gráfica de la figura 10, el valor de impedancia derivado a partir de la respuesta medida a una señal de entrada que tiene una frecuencia de aproximadamente 7 Hz puede ser indicativo de Cdoble capa, una frecuencia de aproximadamente 1 kHz puede ser indicativa de Rmembrana, y una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 10-20 kHz puede ser indicativa de Cmembrana.
Basándose en esta información, puede determinarse un estado de propiedades particulares del sensor aplicando una señal de estímulo de una frecuencia particular o que comprende una pluralidad de frecuencias al sensor y determinando una impedancia de sensor basándose en la respuesta de señal. Por ejemplo, una capacitancia de un sensor que tiene las características del diagrama de Bode de la figura 10 puede determinarse usando una señal de estímulo que tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 1 Hz a 100 Hz, por ejemplo 10 Hz o mayor de 10 kHz. Además, una resistencia de un sensor puede determinarse usando una señal de estímulo que tiene una frecuencia en el intervalo de aproximadamente 100 Hz a 10 kHz, por ejemplo 1 kHz.
La figura 11 es un diagrama de flujo que ilustra un procedimiento 1100 para determinar una impedancia de un sensor según una realización. En la etapa 1102, se aplica una señal de estímulo en forma de una tensión de corriente activa (ca) a una frecuencia dada a un electrodo de trabajo del sensor que está estudiándose. La tensión de ca puede superponerse sobre un potencial de polarización y puede ser relativamente pequeña en comparación con el potencial de polarización, tal como una tensión que está en el intervalo de aproximadamente el 1% al 10% de la tensión de polarización. En una realización, la tensión de ca es una onda sinusoidal que tiene una amplitud en el intervalo de 10-50 mV y una frecuencia en el intervalo de entre aproximadamente 100 - 1 kHz. La onda sinusoidal puede superponerse sobre una tensión de polarización de 600 mV. Después puede medirse la señal de respuesta (por ejemplo, en unidades de corriente) en la etapa 1104 y analizarse en la etapa 1106 para determinar una impedancia a la frecuencia dada. Si la impedancia del sensor a un intervalo de frecuencias es de interés, puede repetirse el procedimiento 1100 aplicando una tensión de ca a cada frecuencia de interés y analizando una respuesta de salida correspondiente.
Ahora se hará referencia a la figura 12, que describe un procedimiento para determinar una impedancia o pluralidad de impedancias de un sensor que está estudiándose aplicando una o más señales de estímulo y convirtiendo la señal o señales de respuesta a un dominio de frecuencia según una realización. Los datos pueden convertirse al dominio de frecuencia usando una técnica de transformada de Fourier, tal como una transformada rápida de Fourier (FFT), transformada de Fourier en tiempo discreto (DTFT) o similares. En la etapa 1202, puede aplicarse una señal de estímulo en forma de un escalón de tensión a una tensión de polarización del sensor. El escalón de tensión puede estar en el intervalo de 10-50 mV, por ejemplo 10 mV, y la tensión de polarización puede ser de 600 mV. Después puede medirse y registrarse la respuesta de señal (por ejemplo, una corriente de salida) en la etapa 1204, y puede tomarse una derivada de la respuesta en la etapa 1206. En la etapa 1208, entonces puede calcularse una transformada de Fourier de la derivada de la respuesta para proporcionar corrientes ca en el dominio de frecuencia. Después pueden calcularse una o más impedancias del sensor a lo largo de un amplio espectro de frecuencias basándose en las corrientes ca en la etapa 1210.
La figura 13 es un diagrama de flujo del procedimiento 1300 para determinar una impedancia de un sensor que está estudiándose, tal como la impedancia de la membrana del sensor, según una realización. En la etapa 1302, se aplica una señal de estímulo en forma de un escalón de tensión por encima de una tensión de polarización al sensor. Se mide la respuesta de señal en la etapa 1304 y, en la etapa 1306, se determina una corriente pico de la respuesta. A continuación, en la etapa 1308, se calculan una o más características de impedancia (por ejemplo, resistencia) de la membrana de sensor (por ejemplo, Rmembrana) basándose en la corriente pico. Después se correlacionan la una o más características de impedancia con una propiedad del sensor.
En una realización alternativa, en vez de calcular una impedancia de sensor basándose en la corriente pico, puede correlacionarse la corriente pico con una o más relaciones de sensor predeterminadas para determinar una propiedad del sensor, tal como la sensibilidad del sensor. Es decir, en la realización alternativa, se omite la etapa de calcular la una o más características de impedancia.
Ahora se comentará adicionalmente, con referencia a las figuras 14A, 14B y la figura 9, la relación entre una respuesta de señal resultante a partir de una señal de estímulo en forma de un escalón de tensión y una resistencia de membrana de sensor de realizaciones de sensores de analito.
La figura 14A es un gráfico de una tensión 1400 de entrada aplicada a un sensor de analito a lo largo del tiempo según una realización. La tensión 1400 de entrada aplicada al sensor de analito corresponde inicialmente a la tensión de polarización, que en una realización es de aproximadamente 600 mV. Después se aplica una señal de estímulo en forma de un escalón de tensión a la tensión de entrada en el tiempo t1. La magnitud del escalón de tensión,Av, puede estar en el intervalo de 10-50 mV, por ejemplo 10 mV.
La figura 14B es un gráfico de una respuesta 1402 de corriente del sensor de analito a la tensión 1400 de entrada de la figura 14A. Tal como se ilustra en la figura 14B, la respuesta 1402 de corriente puede incluir un aumento pronunciado de corriente que comienza en el tiempo t2, que corresponde al tiempo en el que el escalón de tensión comienza a tener un impacto sobre la respuesta. La respuesta 1402 de corriente incluye una corriente pico en el punto 1404 y después la respuesta 1402 de corriente disminuye gradualmente y se estabiliza a un nivel ligeramente superior debido al aumento de la tensión 1400 de entrada en comparación con antes del escalón de tensión.
En una realización, un cambio de corriente,Ai, medido como la diferencia entre la magnitud de la respuesta 1402 de corriente antes del escalón de tensión y la corriente 1404 pico resultante a partir del escalón de tensión, puede usarse entonces para estimar la resistencia de membrana de sensor, tal como Rmembrana en la figura 9. En una realización, una resistencia de membrana de sensor estimada puede calcularse según la ley de Ohm, en la que Rmembrana =Av/Ai
Tal como se comentó anteriormente,Av es el aumento de tensión de escalón yAi es el cambio de respuesta de corriente debido al aumento de tensión de escalón.
Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que determinadas realizaciones de sensores proporcionan una relación directa entre un cambio de corriente en respuesta a un escalón de tensión y las características de impedancia de membrana del sensor (por ejemplo, resistencia).
Como ejemplo no limitativo de una relación de este tipo, la siguiente descripción se refiere de nuevo al modelo 900 de circuito de sensor de la figura 9. En algunas realizaciones, la capacitancia, Cmembrana, es mucho menor que la capacitancia, Cdoble capa. Por ejemplo, Cmembrana puede tener un valor que es aproximadamente 1/1000 menor que Cdoble capa. La resistencia de masa, Rdisolución, del circuito 900 de sensor es normalmente mucho menor que la resistencia Rmembrana, y la resistencia, Rpolarización, puede ser bastante grande, tal como de aproximadamente 3 MOhm. Debido a tales propiedades de sensor, un escalón de tensión,Av, aplicado al circuito 900 puede provocar que la corriente fluya sustancialmente a través del circuito 900 a lo largo de un trayecto desde el cable 902, a través de Rdisolución, Rmembrana, Cdoble capa y finalmente hasta el cable 904. Específicamente, dado que la resistencia capacitiva es inversamente proporcional a la capacitancia y la frecuencia, la resistencia capacitiva de Cmembrana es inicialmente muy grande debido al escalón de tensión, dado que el escalón de tensión es, en teoría, una frecuencia extremadamente alta. Sustancialmente toda la corriente fluye a través de Rmembrana, en vez de a través de Cmembrana, debido a la alta resistencia capacitiva de Cmembrana. Además, la corriente fluye sustancialmente a través de Cdoble capa en vez de Rpolarización porque la resistencia capacitiva de Cdoble es inicialmente pequeña debido al escalón de tensión (el alto valor capacitivo de Cdoble capa da como resultado una baja resistencia capacitiva a altas frecuencias, por ejemplo, en el momento de un escalón de tensión) y la resistencia relativamente grande de Rpolarización. Por consiguiente, la resistencia total inicial a través de la cual fluye sustancialmente toda la corriente a través del circuito 900 cuando se aplica la tensión de escalón al circuito 900 puede resumirse como la resistencia en serie de Rdisolución más Rmembrana. Sin embargo, dado que Rdisolución es mucho menor que Rmembrana en este ejemplo, puede estimarse que la resistencia total es la resistencia de membrana, Rmembrana. Por tanto, dado que la resistencia de membrana, Rmembrana, es esencialmente la resistencia del circuito 900 en el momento del escalón de tensión, se ha encontrado que el valor de Rmembrana puede estimarse usando la ley de Ohm usando el valor conocido del aumento escalonado,Av, y el cambio medido de la respuesta de corriente,Ai, debido al escalón de tensión.
a. Sensibilidad
Tal como se comenta en el presente documento, la sensibilidad de un sensor frente a la concentración de analito durante una sesión de sensor puede cambiar con frecuencia en función del tiempo. Este cambio en la sensibilidad puede manifestarse como un aumento de la corriente para un nivel particular de sensibilidad. En algunas realizaciones, la sensibilidad aumenta durante las primeras 24-48 horas con un cambio relativo de decenas de porcentajes. Con el fin de proporcionar una lectura precisa de concentración de analito a un usuario, pueden necesitarse calibraciones de sistema usando elementos de medición de referencia (por ejemplo, mediciones de glucemia basadas en tira). Normalmente, la tasa de calibraciones puede ser de 1,2 o más calibraciones al día. Tal como se comenta adicionalmente a continuación, se ha observado una relación entre sensibilidad e impedancia en realizaciones de sensores de analito. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que realizaciones de sensores de analito tienen una relación entre una impedancia de una membrana de un sensor y la difusividad de la membrana. Por ejemplo, un cambio en la impedancia de un sensor de analito puede indicar un cambio proporcional en la difusividad de la membrana del sensor de analito. Además, un aumento en la en difusividad puede producir un transporte aumentado del analito que está midiéndose (por ejemplo, glucosa) a través de la membrana, dando como resultado una corriente de salida de sensor aumentada. Es decir, un cambio en la difusividad puede dar como resultado un cambio proporcional en la sensibilidad de sensor. Se indica que otros factores también pueden contribuir a cambios en la sensibilidad aparte de simplemente cambios en la difusividad de la membrana de sensor, dependiendo de las características de sensor y del entorno en el que se usa el sensor.
Puede usarse una relación entre sensibilidad e impedancia para estimar un valor de sensibilidad de sensor y/o corregir cambios de sensibilidad del sensor a lo largo del tiempo, dando como resultado una precisión aumentada, una reducción en las calibraciones requeridas o ambas. Además de la detección de la sensibilidad, algunas realizaciones pueden detectar otras características de un sistema de sensor de analito basándose en medidas de impedancia eléctrica a lo largo de una o más frecuencias. Estas características incluyen, pero no se limitan a, temperatura, entrada de humedad en componentes de electrónica de sensor y daño de membrana de sensor.
En algunas realizaciones a modo de ejemplo, puede usarse una relación entre la impedancia de un sensor y la sensibilidad del sensor para calcular y compensar cambios de sensibilidad de un sensor de analito. Por ejemplo, un cambio en la impedancia de un sensor de analito puede corresponder a un cambio proporcional en la sensibilidad del sensor. Además, un valor absoluto de una impedancia de un sensor de analito puede corresponder a un valor absoluto de la sensibilidad del sensor de analito y el valor de sensibilidad correspondiente puede determinarse basándose en una relación predeterminada determinada a partir de estudios previos de sensores similares. Después pueden compensarse datos de sensor para cambios en la sensibilidad basándose en una relación de impedancia con respecto a sensibilidad.
La figura 15 es un diagrama de flujo de un procedimiento 1500 a modo de ejemplo para compensar datos de sensor para cambios en la sensibilidad según una realización. En la etapa 1502, puede aplicarse una señal de estímulo al sensor que puede usarse para determinar una impedancia de la membrana del sensor, tal como una señal que tiene una frecuencia dada, tal como se comenta con respecto a la figura 11, o un escalón de tensión, tal como se comenta con respecto a las figuras 12-14. Después se mide una respuesta a la señal aplicada en la etapa 1504 y se determina una impedancia de la membrana del sensor basándose en la respuesta en la etapa 1506. A continuación, en la etapa 1508, se compara la impedancia determinada con una relación de impedancia con respecto a sensibilidad de sensor establecida. La relación establecida puede determinarse a partir de estudios previos de sensores de analito que muestran relaciones de sensibilidad con respecto a impedancia similares al sensor de analito que está usándose actualmente; por ejemplo, sensores que se realizaron sustancialmente de la misma manera sustancialmente en las mismas condiciones que el sensor que está usándose actualmente. En la etapa 1510, una señal de sensor (por ejemplo, en unidades de corriente eléctrica o cuentas) del sensor que está usándose actualmente se corrige usando la relación de impedancia con respecto a sensibilidad. Después se calcula un valor o valores de concentración de analito estimados basándose en la señal de sensor corregida en la etapa 1512 usando, por ejemplo, una función de conversión. Después pueden usarse los valores de concentración de analito estimados para su procesamiento adicional y/o emisión, tal como activar alertas, visualizar información representativa de los valores estimados en un dispositivo de usuario y/o emitir la información a un dispositivo externo.
Debe entenderse que el procedimiento 1500 no es más que un ejemplo de usar una impedancia de un sensor para compensar cambios en la sensibilidad de sensor, y que pueden realizarse diversas modificaciones al procedimiento 1500 que se encuentran dentro del alcance de las realizaciones Por ejemplo, puede usarse una relación de impedancia con respecto a sensibilidad establecida para determinar un valor de sensibilidad del sensor que está usándose, y después puede usarse el valor de sensibilidad para modificar o formar una función de conversión usada para convertir una señal de sensor del sensor que está usándose en uno o más valores de concentración de glucosa estimados. Además, en vez de calcular una impedancia basándose en la respuesta de señal de estímulo, pueden correlacionarse directamente una o más propiedades de la respuesta de señal de estímulo (por ejemplo, valor de corriente pico, cuentas, etc.) con una sensibilidad basándose en una relación predeterminada entre la propiedad de señal de estímulo y la sensibilidad.
Algunas realizaciones usan uno o más valores de impedancia del sensor para formar, modificar o seleccionar un perfil de sensibilidad de un sensor de analito. Tal como se comentó anteriormente, un sensor puede tener un perfil de sensibilidad que indica el cambio en la sensibilidad del sensor a lo largo del tiempo. Aunque sensores realizados sustancialmente de la misma manera sustancialmente en las mismas condiciones pueden mostrar perfiles de sensibilidad similares, los perfiles todavía pueden variar. Por ejemplo, el entorno en el que se usa un sensor particular puede provocar que el perfil de sensibilidad del sensor difiera de otros sensores similares. Por consiguiente, algunas realizaciones pueden seleccionar, por ejemplo, un perfil de sensibilidad de una pluralidad de perfiles de sensibilidad predeterminados basándose en una correlación del uno o más valores de impedancia calculados con el perfil de sensibilidad seleccionado. Además, algunas realizaciones modifican un perfil de sensibilidad de sensor ya asociado con el sensor de analito que está usándose para predecir más estrechamente el perfil de sensibilidad del sensor, en las que la modificación se basa en el uno o más valores de impedancia.
La figura 16 es un diagrama de flujo de un procedimiento 1600 a modo de ejemplo para determinar un perfil de sensibilidad predicho usando una o más medidas de impedancia de membrana de sensor según una realización. En la etapa 1602, se aplica una señal de estímulo a un sensor de analito que está usándose y se mide una respuesta en la etapa 1604. A continuación, se calculan uno o más valores de impedancia de membrana de sensor basándose en la respuesta en la etapa 1606. En otra parte en el presente documento se describen diversas técnicas para calcular valores de impedancia de membrana de sensor basándose en la respuesta que pueden usarse en el procedimiento 1600, tales como una o más de las técnicas comentadas con referencia a las figuras 11-14. Después se determina un perfil de sensibilidad basándose en el uno o más valores de impedancia calculados en la etapa 1608. Después, el procedimiento 1600 calcula (lo cual puede incluir corregir de manera retrospectiva y/o calcular de manera prospectiva) valores de concentración de analito estimados usando el perfil de sensibilidad determinado. Después pueden usarse los valores de concentración de analito estimados para su procesamiento adicional y emisión, tal como visualizar información representativa de los valores estimados en un dispositivo de usuario y/o emitir la información a un dispositivo informático externo.
Con relación a la etapa 1608, pueden usarse diversas técnicas para determinar el perfil de sensibilidad. Una técnica a modo de ejemplo puede comparar el uno o más valores de impedancia calculados con una pluralidad de diferentes perfiles de sensibilidad predichos y seleccionar un perfil de sensibilidad predicho que se ajusta mejor al uno o más valores de impedancia calculados. La pluralidad de diferentes perfiles de sensibilidad predichos puede estar predeterminada y almacenada en memoria informática de electrónica de sensor, por ejemplo. Otra técnica que puede usarse incluye usar un algoritmo estimativo para predecir o determinar un perfil de sensibilidad basándose en el uno o más valores de impedancia calculados. Una técnica adicional incluye determinar un perfil de sensibilidad modificando un perfil de sensibilidad asociado con el sensor que está usándose (por ejemplo, un perfil de sensor anteriormente usado para generar valores de glucosa estimados usando el sensor). Modificar el perfil de sensibilidad puede incluir usar un algoritmo estimativo para modificar el perfil de sensibilidad para seguir más estrechamente el perfil de sensibilidad del sensor que está usándose, basándose en el uno o más valores de impedancia calculados.
Algunas realizaciones comparan uno o más valores de impedancia de un sensor de analito que está usándose con un perfil de sensibilidad predeterminado o predicho asociado con el sensor para determinar si el sensor está funcionando correctamente. Tal como se comentó anteriormente, puede predecirse que un sensor tiene un perfil de sensibilidad particular basándose, por ejemplo, en un estudio de cambios de sensibilidad a lo largo del tiempo de sensores realizados sustancialmente de la misma manera y usados sustancialmente en las mismas condiciones. Sin embargo, puede determinarse que un sensor está funcionando de manera apropiada (debido, por ejemplo, a una inserción de sensor inapropiada, daño del sensor durante el envío, defectos de fabricación y similares) si se encuentra que el sensor no está siguiendo suficientemente su perfil de sensibilidad predicho basándose en sensibilidades derivadas a partir de medidas de impedancia del sensor. Dicho de otra manera, puede determinarse que un sensor no está funcionando de manera apropiada si uno o más valores de impedancia de una membrana de un sensor no corresponden suficientemente a un perfil de sensibilidad predicho (por ejemplo, porque la impedancia de una membrana de sensor puede indicar una sensibilidad del sensor) del sensor.
La figura 17 es un diagrama de flujo de un procedimiento 1700 a modo de ejemplo para determinar si un sensor de analito que está usándose está funcionando correctamente basándose en un perfil de sensibilidad predicho y una o más medidas de impedancia. En la etapa 1702, se aplica una señal de estímulo a un sensor de analito que está usándose y se mide una respuesta en la etapa 1704. A continuación, se calculan uno o más valores de impedancia de membrana de sensor basándose en la respuesta de señal en la etapa 1706. En otra parte en el presente documento se describen diversas señales de estímulo y técnicas para calcular valores de impedancia de membrana de sensor basándose en la respuesta de señal que pueden usarse en el procedimiento 1700, tal como con una cualquiera de las técnicas comentadas con referencia a las figuras 11-14. Después, el procedimiento 1700 determina una correspondencia del uno o más valores de impedancia calculados con un perfil de sensibilidad en la etapa 1708. A continuación, en la etapa de decisión 1710, el procedimiento 1700 consulta si el uno o más valores de impedancia calculados corresponden suficientemente al perfil de sensibilidad predicho. Si se determina que el uno o más valores de impedancia calculados corresponden suficientemente al perfil de sensibilidad predicho, entonces el procedimiento 1700 confirma el funcionamiento apropiado del sensor de analito que está usándose. Si se confirma que es apropiado en la etapa 1710, el procedimiento 1700 puede repetirse entonces después de un retardo de tiempo predeterminado que oscila desde aproximadamente 1 minuto hasta 1 día, por ejemplo aproximadamente 10 minutos, 1 hora, 12 horas o 1 día. Sin embargo, el procedimiento 1700 inicia una rutina 1712 de error si se determina que el uno o más valores de impedancia calculados no corresponden suficientemente al perfil de sensibilidad predicho. La rutina 1712 de error puede incluir uno o más de activar una alarma audible, visualizar un mensaje de error en un elemento de visualización de usuario, interrumpir la visualización de datos de sensor en u elemento de visualización de usuario, enviar un mensaje a un dispositivo de comunicación remoto a través de una red de comunicación, tal como un teléfono móvil a través de una red celular un ordenador remoto a través de Internet y similares. La rutina de error también puede incluir modificar el perfil de sensibilidad predicho (basándose en la una o más medidas de impedancia, por ejemplo) o seleccionar un nuevo perfil de sensibilidad predicho basándose en la una o más medidas de impedancia. El perfil de sensibilidad predicho modificado o el nuevo perfil de sensibilidad predicho puede ser un perfil de sensibilidad que corresponde más estrechamente a cambios en la sensibilidad del sensor que está usándose, basándose en la una o más medidas de impedancia en comparación con el perfil de sensibilidad predicho no modificado o anteriormente usado.
Con relación a la etapa 1708 del procedimiento 1700, pueden usarse diversas técnicas de análisis estadístico para determinar una correspondencia del uno o más valores de impedancia con respecto al perfil de sensibilidad predicho. Como ejemplo, la correspondencia puede determinarse basándose en si un valor de sensibilidad derivado a partir del valor de impedancia calculado (por ejemplo, derivado a partir de una relación predeterminada de impedancia y sensibilidad) difiere en no menos de una cantidad de umbral predeterminada con respecto a un valor de sensibilidad predicho tal como se determina a partir del perfil de sensibilidad predicho. La cantidad de umbral predeterminada puede ser en cuanto a un valor absoluto o un porcentaje. Como otro ejemplo, puede determinarse la correspondencia basándose en una función de asociación de datos. El término “función de asociación de datos”, tal como se usa en el presente documento, es un término amplio y se usa en su sentido habitual, incluyendo, sin limitación, un análisis estadístico de datos y particularmente su correlación con, o desviación con respecto a, una curva particular. Puede usarse una función de asociación de datos para mostrar asociación de datos. Por ejemplo, datos de sensibilidad de sensor derivados a partir de medidas de impedancia descritas en el presente documento pueden analizarse matemáticamente para determinar su correlación con, o desviación a partir de, una curva (por ejemplo, línea o conjunto de líneas) que define un perfil de sensibilidad de sensor; su correlación o desviación es la asociación de datos. Los ejemplos de una función de asociación de datos que puede usarse incluyen, pero no se limitan a, regresión lineal, mapeo/regresión no lineal, correlación de rangos (por ejemplo, no paramétricos), ajuste de mínimos cuadrados, desviación absoluta media (MAD) y diferencia relativa absoluta media. En un ejemplo de este tipo, el coeficiente de correlación de regresión lineal es indicativo de la cantidad de asociación de datos de datos de sensibilidad derivados a partir de medidas de impedancia a partir de un perfil de sensibilidad, y por tanto la calidad de los datos y/o el perfil de sensibilidad. Evidentemente, otros métodos de análisis estadístico que determinan una correlación de uno o más puntos con una curva pueden usarse en el procedimiento 1700 además de los descritos en el presente documento.
Tal como se comentó anteriormente, los procedimientos 1600 y 1700 pueden usar uno o más valores de impedancia. Cuando se usan más de un valor de impedancia, cada valor de impedancia puede estar separado en el tiempo con respecto al/a los otro(s) valor(es) de impedancia. Dicho de otro modo, puede tomarse un valor de impedancia en un primer punto en el tiempo t1 (indicativo de una impedancia de sensor en el tiempo t1), puede tomarse un segundo valor de impedancia en un segundo punto en el tiempo posterior t2 (indicativo de una impedancia de sensor en el tiempo t2) y puede tomarse un tercer valor de impedancia en un tercer punto en el tiempo incluso posterior t3 (indicativo de una impedancia de sensor en el tiempo t3) y así sucesivamente. Además, el tiempo entre t1 y t2 puede ser una primera cantidad de tiempo y el tiempo entre t2 y t3 puede ser una segunda cantidad de tiempo que es o bien igual a, o bien diferente de, la primera cantidad de tiempo. Los valores de impedancia separados en el tiempo pueden usarse entonces de manera separada o combinarse usando un algoritmo estadístico (por ejemplo, calcular un valor de promedio o mediana de los valores separados en el tiempo). Después pueden usarse los valores separados o el valor combinado para determinar un valor de sensibilidad y/o perfil de sensibilidad en la etapa 1608 del procedimiento 1600 o determinar una correspondencia con un perfil de sensibilidad en la etapa 1708 del procedimiento 1700, por ejemplo. Adicional o alternativamente, puede tomarse más de uno de los valores de impedancia sustancialmente al mismo tiempo, pero cada uno derivado usando una técnica de medición diferente, tal como usando dos de las técnicas de medición descritas en el presente documento. Por ejemplo, puede calcularse una primera impedancia usando una técnica de tensión de escalón tal como se describe en el procedimiento de la figura 13, y puede calcularse una segunda impedancia usando una técnica de superposición de onda sinusoidal tal como se describe en el procedimiento de la figura 11. Los valores de impedancia derivados a partir de diferentes técnicas de medición pueden aplicarse entonces a un algoritmo estadístico (por ejemplo, calcular un valor de promedio o media) para determinar un valor de impedancia procesado. Después puede usarse el valor de impedancia procesado para determinar un valor de sensibilidad y/o perfil de sensibilidad en la etapa 1608 del procedimiento<1600>o determinar una correspondencia con un perfil de sensibilidad en la etapa 1708 del procedimiento 1700, por ejemplo.
b. Temperatura
Algunas realizaciones pueden usar técnicas de procesamiento de señales para determinar una temperatura del sensor. Por ejemplo, puede aplicarse una señal de estímulo a un sensor y medirse una respuesta de señal y, basándose en la respuesta de señal, puede derivarse una temperatura del sensor.
Una impedancia de una membrana de sensor, tal como se determina usando una de las técnicas descritas con referencia a las figuras 11-14, por ejemplo, puede usarse para estimar una temperatura del sensor según una realización. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que la sensibilidad de un sensor se ve afectada por la temperatura, en la que una temperatura superior puede dar como resultado una sensibilidad superior y una temperatura inferior puede dar como resultado una sensibilidad inferior. De manera similar, dado que una impedancia de una membrana de sensor puede tener una relación directa con la sensibilidad del sensor, se cree que una temperatura superior puede dar como resultado una impedancia inferior y una temperatura inferior puede dar como resultado una impedancia superior. Es decir, la sensibilidad y la impedancia pueden tener una relación directa con la temperatura del sensor. Por consiguiente, usando una relación conocida entre impedancia y temperatura (basándose en estudios anteriormente realizados de sensores sustancialmente similares, por ejemplo) puede estimarse la temperatura de un sensor basándose en una medida de impedancia de sensor.
La figura 18 es un diagrama de flujo de un procedimiento 1800 a modo de ejemplo para determinar una temperatura de sensor según una realización. En la etapa 1802, se aplica una señal de estímulo a un sensor de analito que está usándose, y se mide una respuesta y se registra en la etapa 1804. Se calcula la impedancia basándose en la respuesta de señal en la etapa 1806. La impedancia puede calcularse usando, por ejemplo, cualquiera de las técnicas descritas en el presente documento tal como las descritas con referencia a las figuras 11-14. Después se estima una temperatura del sensor basándose en una relación predeterminada entre impedancia y temperatura en la etapa 1808. Después puede usarse la temperatura para estimar valores de concentración de analito (por ejemplo, concentración de glucosa) usando datos de sensor o usarse de otro modo para su procesamiento adicional y/o emisión. Por ejemplo, la temperatura puede usarse para compensar los efectos de la temperatura sobre la sensibilidad de sensor, pueden estimarse valores de concentración de analito más precisos basándose en la compensación de sensibilidad, y pueden emitirse las concentraciones de analito más precisas a un elemento de visualización o usarse para activar una alerta usando un sistema de monitorización de glucosa.
Puede modelarse matemáticamente una relación entre sensibilidad de sensor y diferentes temperaturas (por ejemplo, ajustando una curva matemática a datos usando una de las técnicas de modelado descritas en el presente documento), y después puede usarse el modelo matemático para compensar los efectos de la temperatura sobre la sensibilidad de sensor. Es decir, puede determinarse una sensibilidad de un sensor (que se ve afectada por la temperatura del sensor) basándose en asociar una impedancia medida del sensor a la curva matemática. La relación predeterminada entre impedancia y temperatura puede determinarse estudiando impedancias de sensores similares a lo largo de un intervalo de temperaturas. Después pueden convertirse datos de sensor en valores de concentración de analito estimados basándose en la sensibilidad de sensor determinada.
Como ejemplo no limitativo, algunas realizaciones de sensores de analito pueden tener una relación esencialmente lineal de impedancia con respecto a la temperatura después de un periodo de rodaje de sensor (por ejemplo, un periodo de tiempo después de la implantación de sensor en el que el sensor se estabiliza, que puede durar de una a cinco horas en algunas realizaciones). La pendiente de la relación lineal puede establecerse estudiando sensores realizados sustancialmente de la misma manera que el sensor que está usándose a lo largo de un intervalo de temperaturas. Por tanto, una temperatura de sensor puede estimarse midiendo un valor de impedancia de la membrana del sensor y aplicando el valor de impedancia a la relación lineal establecida. Otras realizaciones pueden tener una relación no lineal de impedancia con respecto a la temperatura y con estas otras realizaciones la relación puede caracterizarse usando una relación no lineal establecida.
Algunas realizaciones pueden comparar una primera temperatura de sensor, en la que la primera temperatura se deriva a partir de una medida de impedancia de un sensor de analito, con una segunda temperatura de sensor, en la que la segunda temperatura de sensor se deriva independientemente de la medida de impedancia. La segunda temperatura estimada puede medirse usando un termistor, por ejemplo. En el ejemplo de usar un termistor, el termistor puede estar configurado para medir una temperaturain vivooex vivo,y puede estar ubicado en el sensor de analito o separado del sensor de analito. Como ejemplos no limitativos, el termistor puede ser solidario con el sensor de analito, estar posicionado sobre la superficie de la piel de un huésped adyacente a un sitio de inserción en el que está implantado el sensor de analito, posicionado sobre la piel del huésped en una ubicación alejada del sitio de inserción o separado totalmente del huésped, tal como en un dispositivo portátil que porta el huésped. Después pueden determinarse o confirmarse factores que contribuyen a un cambio en la sensibilidad de sensor o un cambio en otras propiedades de sensor basándose, al menos en parte, en la comparación de la primera y la segunda temperatura.
c. Entrada de humedad
En algunas realizaciones, la entrada de humedad en la electrónica de sensor puede determinarse basándose en la medición de una impedancia del sensor a una frecuencia o intervalo de frecuencias particular. Si la impedancia medida no corresponde suficientemente con valor(es) de impedancia predeterminado(s), entonces un sistema de sensor operativamente conectado al sensor puede iniciar una rutina de error de entrada de humedad. La correspondencia puede determinarse usando uno o más de un umbral, una función de asociación de datos y similares. Además, debe indicarse que se ha encontrado que información de fase de impedancia puede proporcionar información beneficiosa en la determinación de salida de humedad. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la medida de impedancia puede descomponerse en componentes de magnitud y fase de impedancia independientes, y pueden compararse una o ambas componentes de impedancia con valores predeterminados para determinar la correspondencia.
La figura 19 es un diagrama de flujo de un procedimiento 1900 a modo de ejemplo para determinar la entrada de humedad. En la etapa 1902, se aplica una señal de estímulo que tiene una frecuencia particular o una señal que comprende un espectro de frecuencias (por ejemplo, un escalón de tensión) a un sensor de analito que está usándose, y se mide una respuesta de señal y se registra en la etapa 1904. Se calculan la magnitud y fase de impedancia basándose en la respuesta de señal en la etapa 1906. Después, el procedimiento 1900 determina si los valores de magnitud y fase de impedancia se encuentran dentro de niveles predefinidos respectivos en la etapa 1908 de decisión. Si los valores de magnitud y fase de impedancia superan uno o ambos de los niveles predefinidos respectivos, entonces el procedimiento 1900 inicia una rutina de error en la etapa 1910. La rutina de error puede incluir uno o más de activar una alarma audible y/o alarma visual en una pantalla de visualización para alertar a un usuario de que el sistema de sensor puede no estar funcionando correctamente. La alarma puede notificar a un usuario de que el sistema de sensor actual es defectuoso, por ejemplo. Si, por otro lado, uno o ambos de los valores de impedancia y fase se encuentran dentro de los niveles predefinidos respectivos, entonces el procedimiento 1900 termina.
Aunque la descripción anterior describe calcular valores de impedancia y fase independientes, se entiende que el procedimiento 1900 anterior puede determinar un valor de impedancia compleja y determinar una correspondencia del valor de impedancia compleja determinado a uno o más valores de impedancia compleja predeterminados, tal como usando una función de asociación de datos o comparando la impedancia compleja determinada con un umbral o intervalo de valores de impedancia compleja predeterminados. Entonces puede iniciarse la rutina de error en respuesta a la correspondencia.
d. Daño de membrana
En algunas realizaciones, puede detectarse daño de membrana basándose en la medición de una impedancia a una frecuencia o intervalo de frecuencias particular. Si la impedancia medida no corresponde suficientemente con uno o más valores de impedancia predeterminados, entonces un sistema de sensor operativamente conectado al sensor puede iniciar una rutina de error de daño de membrana. La correspondencia puede determinarse usando una función de asociación de datos.
La figura 20 es un diagrama de flujo de un procedimiento 2000 a modo de ejemplo para determinar daño de membrana. En la etapa 2002, se aplica una señal de estímulo que tiene una frecuencia particular, múltiples señales que tienen diferentes frecuencias y/o una señal que comprende un espectro de frecuencias a un sensor de analito que está usándose, y se mide(n) la(s) respuesta(s) de señal y se registra(n) en la etapa 2004. Se calculan tanto la magnitud como la fase de impedancia basándose en la(s) respuesta(s) de señal en la etapa 2006. Después, el procedimiento 2000 determina si el/los valor(es) de magnitud y fase de impedancia se encuentra(n) dentro de niveles predefinidos respectivos en la etapa 2008 de decisión. Si los valores de magnitud y fase de impedancia superan uno o ambos de los niveles predefinidos respectivos, entonces el procedimiento 2000 inicia una rutina de error en la etapa 2010. La rutina de error puede incluir uno o más de activar una alarma audible y/o alarma visual en una pantalla de visualización para alertar a un usuario de que el sistema de sensor no está funcionando de manera apropiada. La alarma puede notificar a un usuario de que el sensor actualmente usado está dañado y necesita sustituirse, por ejemplo. Si, por otro lado, uno o ambos de los valores de magnitud y fase de impedancia se encuentran dentro de los niveles predefinidos respectivos, entonces el procedimiento 2000 termina.
Aunque la descripción anterior describe usar valores de magnitud y fase de impedancia independientes, se entiende que el procedimiento 2000 anterior puede usar un valor de impedancia compleja y determinar una correspondencia del valor de impedancia compleja a unos valores o niveles predeterminados. La rutina de error puede iniciarse en respuesta a la correspondencia determinada.
e. Reutilización de sensor
En algunas realizaciones, puede detectarse la reutilización de sensor. Realizaciones de sensores de glucosa descritas en el presente documento pueden tener una vida útil definida en la que un sensor puede proporcionar datos de sensor fiables. Después de la vida útil definida, puede que el sensor ya no sea fiable, proporcionando datos de sensor imprecisos. Para prevenir el uso más allá de la vida útil predefinida, algunas realizaciones notifican a un usuario que cambie el sensor después de haberse determinado que ya no debe usarse el sensor. Pueden usarse diversos métodos para determinar si ya no debe usarse un sensor, tales como que transcurre una cantidad de tiempo predeterminada desde que se usó el sensor por primera vez (por ejemplo, cuando se implantó por primera vez en un usuario o cuando se conectó eléctricamente por primera vez a un módulo de electrónica de sensor) o una determinación de que el sensor es defectuoso (por ejemplo, debido a una ruptura de membrana, sensibilidad inestable y similares). Una vez que se determina que ya no debe usarse el sensor, el sistema de sensor puede notificar a un usuario de que debe usarse un nuevo sensor pidiendo de manera audible y/o visual a un usuario que use un nuevo sensor y/o apagando un elemento de visualización o dejando de visualizar datos de sensor en el elemento de visualización, por ejemplo. Sin embargo, un usuario puede intentar reutilizar el mismo sensor en vez de usar un nuevo sensor. Esto puede ser peligroso para el usuario porque el sensor puede proporcionar datos imprecisos en los que puede basarse el usuario.
Por consiguiente, algunas realizaciones pueden configurarse para determinar la reutilización de sensor basándose al menos en parte en una o más medidas de la impedancia del sensor. Tal como se comenta en más detalle en otra parte en el presente documento, normalmente la impedancia que está relacionada con la resistencia de membrana de un sensor es inicialmente alta y después disminuye gradualmente a medida que el sensor entra en rodaje. Por tanto, en una realización, puede detectarse la reutilización de sensor si una impedancia medida poco después de la implantación de sensor es mayor que la que debe tener normalmente un sensor cuando se implanta inicialmente un sensor, dado que esto puede indicar que el sensor ya se ha usado.
La figura 21 es un diagrama de flujo de un procedimiento 2100 a modo de ejemplo para determinar la reutilización de sensor según una realización. En la etapa 2102, se activa un acontecimiento de inserción de sensor. Un acontecimiento de inserción puede ser uno de cualquiera de varios acontecimientos posibles que indican que se ha implantado un nuevo sensor, tales como que un usuario proporciona entrada en un sistema de sensor de que se ha implantado un nuevo sensor, el sistema de sensor detecta conexión eléctrica a un sensor, transcurre una cantidad de tiempo predeterminada desde que el sistema pidió a un usuario que usara un nuevo sensor y similares. A continuación, en la etapa 2104, se aplica una señal de estímulo a un sensor de analito que está usándose, y se mide una respuesta y se registra en la etapa 2106. Se calcula la impedancia basándose en la respuesta de señal en la etapa 2108. La señal de estímulo y técnica para calcular la impedancia en las etapas 2106 y 2108 pueden ser cualquiera de las señales y técnicas descritas en el presente documento tales como las descritas con referencia a las figuras 11-14. Después, en la etapa 2110 de decisión, se compara la impedancia calculada con un umbral predeterminado. Si se determina que la impedancia supera el umbral, entonces se inicia una rutina de reutilización de sensor en la etapa 2112. Si se determina en la etapa 2110 de decisión que la impedancia no supera el umbral, entonces el procedimiento 2100 termina en la etapa 2114.
La rutina de reutilización de sensor de la etapa 2112 puede incluir activar una alarma audible y/o visual que notifica al usuario de la reutilización de sensor inapropiada. La alarma también puede informar al usuario sobre por qué puede ser indeseable la reutilización de sensor, tal como proporcionar posiblemente lecturas de sensor imprecisas y no fiables. La rutina 2112 de reutilización de sensor puede provocar alternativa o adicionalmente que el sistema de sensor se apague total o parcialmente y/o deje de visualizar datos de sensor en una interfaz de usuario del sistema de sensor.
En una realización, información de medida de impedancia reciente (por ejemplo, uno o más valores de medida de impedancia recientes) de un sensor anteriormente usado (tal como el sensor usado inmediatamente antes que el sensor recién implantado) o un perfil de sensor predeterminado pueden almacenarse en memoria informática y compararse con información de medida de impedancia de un sensor recién implantado (por ejemplo, lo que se supone que es un sensor recién usado). Entonces, puede determinarse que el sensor está reutilizándose si la comparación indica que las impedancias del sensor anteriormente usado en un momento próximo a cuando se interrumpió el uso del sensor anterior (por ejemplo, se retiró) y el sensor recién insertado son demasiado similares usando, por ejemplo, una función de asociación de datos, dado que el nuevo sensor debe tener una impedancia significativamente diferente poco después de la implantación inicial con respecto a la impedancia del sensor anteriormente usado sustancialmente antes de la interrupción de su uso. Si se determina que el sensor está reutilizándose, entonces el sistema de sensor puede activar una rutina de error, lo cual puede incluir notificar al usuario mediante alarmas audibles y/o visuales usando una interfaz de usuario del sistema de sensor de la reutilización de sensor inapropiada y pedir al usuario que use un nuevo sensor, tal como se comentó anteriormente con respecto a la etapa 2112.
La figura 22 es un diagrama de flujo de otro procedimiento 2200 a modo de ejemplo para determinar la reutilización de sensor según una realización. En la etapa 2202, se activa un acontecimiento de inserción de sensor. Un acontecimiento de inserción puede ser uno de cualquiera de varios acontecimientos posibles que indican que se ha implantado un nuevo sensor, tales como que un usuario proporciona entrada en un sistema de sensor de que se ha implantado un nuevo sensor, el sistema de sensor detecta conexión eléctrica a un sensor, transcurre una cantidad de tiempo predeterminada desde que el sistema pidió a un usuario que usara un nuevo sensor y similares. A continuación, en la etapa 2204, se aplica una señal de estímulo a un sensor de analito que está usándose, y se mide una respuesta y se registra en la etapa 2206. Se calcula la impedancia basándose en la respuesta de señal en la etapa 2208. La señal de estímulo y técnica para calcular la impedancia en las etapas 2206 y 2208 pueden ser cualquiera de las señales y técnicas descritas en el presente documento tales como las descritas con referencia a las figuras 11-14. Después, en la etapa 2210 de decisión, se compara la impedancia calculada con uno o más valores de impedancia anteriormente medidos, medidos usando uno o más sensores anteriormente implantados (a lo que al menos debería haber sido un sensor anteriormente implantado sensor según el sistema de sensor). Si se determina que la impedancia calculada se correlaciona dentro de una cantidad predeterminada con la una o más medidas de impedancia anteriormente medidas, entonces se inicia una rutina de reutilización de sensor en la etapa 2112. La correlación puede determinarse usando una función de asociación de datos, tal como una de las funciones de asociación de datos descritas en el presente documento. Si se determina en la etapa 2110 de decisión que la impedancia no se correlaciona dentro de la cantidad predeterminada con valores de impedancia anteriormente medidos, entonces el procedimiento 2100 termina en la etapa 2114, en la que el sistema continúa usando el sensor para medir concentraciones de glucosa del huésped.
La rutina de reutilización de sensor de la etapa 2212 puede incluir activar una alarma audible y/o visual que notifica al usuario de la reutilización de sensor inapropiada. La alarma también puede informar al usuario sobre por qué puede ser indeseable la reutilización de sensor, tal como proporcionar posiblemente lecturas de sensor imprecisas y no fiables. La rutina 2212 de reutilización de sensor puede provocar alternativa o adicionalmente que el sistema de sensor se apague total o parcialmente y/o deje de visualizar datos de sensor en un elemento de visualización del sistema de sensor.
f. Sobrepotencial de sensor
Algunas realizaciones aplican una rutina de sobrepotencial basándose en una o más impedancias medidas de la membrana de sensor. Se ha encontrado que aplicar un sobrepotencial (por ejemplo, un potencial de tensión mayor que el potencial de polarización aplicado al sensor cuando se usa para la detección continua de analito) a algunas realizaciones de sensores de analito puede ayudar a estabilizar el sensor de analito, reduciendo así un periodo de rodaje del sensor. Puede necesitarse interrumpir el sobrepotencial una vez que el sensor se ha estabilizado suficientemente, de lo contrario puede producirse daño al sensor. Por consiguiente, pueden usarse una o más medidas de impedancia del sensor para determinar una sensibilidad o cambio en la sensibilidad del sensor. Puede usarse cualquiera de las técnicas descritas en el presente documento, tales como las descritas con referencia a las figuras 11-14, para medir una impedancia del sensor. La sensibilidad o cambio de sensibilidad determinado puede usarse, a su vez, para indicar si el sensor se ha estabilizado o se estabilizará o no dentro de una cantidad de tiempo determinada, por ejemplo, determinando una correspondencia de la impedancia medida a relaciones de sensibilidad con respecto a impedancia predeterminadas. Tras determinar que el sensor se ha estabilizado o se estabilizará dentro de una cantidad de tiempo determinada, puede interrumpirse o reducirse la aplicación del sobrepotencial. Además, una magnitud de un sobrepotencial y/o duración de tiempo en la que tiene que aplicarse el sobrepotencial al sensor puede determinarse o modificarse basándose en una o más medidas de impedancia tomadas antes de la aplicación del sobrepotencial o durante la aplicación del sobrepotencial. Es decir, puede modificarse o interrumpirse una rutina de sobrepotencial según una o más medidas de impedancia según algunas realizaciones.
g. Configuración de múltiples electrodos o múltiples sensores
Algunas realizaciones de sistemas de sensor comprenden una pluralidad de electrodos de sensor. Por ejemplo, tal como se comentó anteriormente, además de electrodo de detección de analito, algunas realizaciones pueden incluir un electrodo auxiliar para permitir la resta de una señal de línea base a partir de una señal de analito línea base. Algunas realizaciones también pueden incluir uno o más sensores de analito redundantes.
Según una realización, puede aplicarse una primera señal de estímulo a un primer sensor y puede aplicarse una segunda señal de estímulo a un segundo sensor. El primer sensor puede estar configurado para detectar una concentración de analito (por ejemplo, glucosa) y, con respecto a esto, puede generar una señal de analito línea base. El segundo sensor puede ser un sensor auxiliar configurado para medir una señal de línea base que puede restarse a partir de la señal del primer sensor. Además, la primera señal de estímulo puede tener la misma forma de onda o una forma de onda diferente con respecto a la segunda señal de estímulo. Cada una de una respuesta a la primera señal de estímulo y una respuesta a la segunda señal de estímulo puede medirse y registrarse. La primera respuesta y la segunda respuesta pueden procesarse y las características de sensor pueden determinarse basándose en el procesamiento, tales como valores de impedancia asociados con cada sensor. El procesamiento puede incluir una comparación (por ejemplo, usando una función de asociación de datos descrita en el presente documento) de la primera y la segunda señal de respuesta entre sí y/o comparar cada una de la primera y la segunda señal de respuesta con relaciones establecidas. Las características de sensor pueden incluir cualquiera de las características de sensor descritas en el presente documento, incluyendo un valor de sensibilidad o cambio de sensibilidad del primer y/o el segundo electrodo, una temperatura del primer y/o el segundo electrodo, magnitud de daño de membrana detectado del primer electrodo y similares. Además, pueden compensarse datos de sensor para tener en cuenta cambios en las características de sensor, tales como cambios en la sensibilidad de sensor, basándose en el procesamiento de la primera y la segunda señal de respuesta.
La figura 23 es un diagrama esquemático de una configuración de sensor doble que puede usarse en un sistema de sensor según algunas realizaciones. La configuración de sensor doble incluye un primer sensor 2302, que tiene un electrodo 2304 de trabajo, un electrodo 2306 de referencia y una membrana 2308, y un segundo sensor 2310, que también tiene un electrodo 2312 de trabajo, un electrodo 2314 de referencia y una membrana 2316. Cada sensor puede ser esencialmente igual, incluyendo tener el mismo tipo de membrana, o cada sensor puede ser diferente, tal como teniendo membranas diferentes o incluso no teniendo una membrana uno de los sensores. En una realización, cada sensor 2302 y 2310 está configurado para medir una concentración de analito en un huésped. En una realización alternativa, el segundo sensor 2310 no tiene un electrodo de referencia diferenciado. En esta realización alternativa, el electrodo de referencia del primer sensor también puede funcionar como electrodo de referencia del segundo sensor.
Tal como se ilustra en la figura 23, puede aplicarse una señal de estímulo al primer sensor 2302 usando un generador/detector 2318 de señal (la señal de estímulo puede ser cualquier señal de estímulo descrita en el presente documento, tal como un escalón de tensión). La señal de estímulo puede provocar que emanen líneas 2320 de campo eléctrico a partir del primer sensor 2302 y evocar una respuesta eléctrica en el segundo sensor 2310. La respuesta eléctrica puede medirse usando un generador/detector 2322 de señal eléctricamente conectado al segundo sensor 2314. Los generadores/detectores 2318 y 2322 de señal pueden incluir cualquier conjunto de circuitos eléctrico conocido capaz de generar una señal de estímulo deseada comentada en el presente documento y capaz de medir una respuesta a la señal de estímulo.
Con relación a la figura 23, la respuesta medida en el segundo sensor 2310 puede usarse entonces para determinar propiedades de sensor, tales como cualquier propiedad de sensor comentada en el presente documento. Por ejemplo, la respuesta puede usarse para calcular una impedancia del primer sensor 2302 y después de eso usarse para determinar una sensibilidad del primer sensor 2302 y/o corregir datos de sensor generados por el primer sensor, usando uno de los procedimientos descritos en el presente documento.
Alternativa o adicionalmente, puede aplicarse una primera señal de estímulo al primer sensor 2302 y medirse usando el segundo sensor 2310 y puede aplicarse una segunda señal de estímulo al segundo sensor 2310 y medirse usando el primer sensor 2302. La primera y la segunda señal de estímulo pueden ser esencialmente iguales o diferentes. Las respuestas a cada una de la primera y la segunda señal de estímulo pueden usarse entonces para determinar una propiedad de sensor, tal como cualquiera de las propiedades de sensor comentadas en el presente documento.
El sensor al que se le aplica la señal de estímulo también puede usarse para medir una respuesta a la señal de estímulo además del otro sensor que mide una respuesta a la señal de estímulo. Por ejemplo, puede aplicarse una primera señal de estímulo al primer sensor 2302 y pueden medirse una primera y una segunda respuesta a la primera señal de estímulo mediante el primer sensor 2302 y el segundo sensor 2310, respectivamente. Después pueden usarse la primera y la segunda respuesta para determinar propiedades de sensor comentadas en el presente documento de cualquiera o ambos del primer sensor 2302 y el segundo sensor 2310.
h. Factor de ajuste a escala
En algunas realizaciones, puede usarse un factor de ajuste a escala para corregir diferencias en respuestas de un sensor de analito de electrodo doble. En algunas realizaciones, un sensor de analito de electrodo doble que puede usarse es un sensor/sistema de referencia, mediante el cual pueden proporcionarse datos de referencia para la calibración (por ejemplo, interno al sistema), sin el uso de un dispositivo de medición de analito externo (por ejemplo, independiente del sistema). En algunas realizaciones, el sensor de analito de electrodo doble incluye un primer electrodo que incluye una enzima reactiva con un analito particular (que puede denominarse electrodo positivo para enzima) y un segundo electrodo que no incluye la enzima (que puede denominarse electrodo negativo para enzima). En algunas realizaciones, el sistema de sensor (tal como un módulo de electrónica de sensor del sistema de sensor) está configurado para determinar un factor de ajuste a escala (k). En resumen, un factor de ajuste a escala define una relación entre los electrodos del sensor de analito de electrodo doble. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el sistema de sensor está configurado para calibrar los datos de sensor de analito usando el factor de ajuste a escala, de tal manera que los datos de sensor calibrados no incluyen imprecisiones que pueden surgir debido a diferencias entre el primer y el segundo electrodo de trabajo, respectivamente. Es decir, el factor de ajuste a escala puede usarse para calcular valores de analito estimados basándose en datos generados por el sistema de sensor
La publicación de patente estadounidense n.° US-2009-0242399-A1, describe en más detalle sistemas de sensor de analito de electrodo doble, factores de ajuste a escala y métodos para usar factores de ajuste a escala que pueden usarse en algunas realizaciones.
Según algunas realizaciones, la impedancia de membrana de cada electrodo de un sistema de electrodo doble puede usarse para determinar o actualizar un factor de ajuste a escala. El factor de ajuste a escala puede usarse entonces para calcular valores de concentración de analito estimados basándose en datos generados por el sistema de sensor.
A continuación se ilustra un procedimiento a modo de ejemplo para determinar un factor de ajuste a escala usando la impedancia según una realización. En primer lugar, se mide la impedancia de membrana para ambos electrodos de un sistema de sensor de electrodo doble. Pueden usarse técnicas descritas en el presente documento, tales como las descritas con referencia a las figuras 11-14 y bajo el título “configuración de múltiples electrodos o múltiples sensores”, para medir la impedancia de membrana de cada uno de los electrodos del sensor de analito de electrodo doble. La impedancia puede medirse periódicamente durante el uso de sensor. Puede generarse un factor de ajuste a escala usando una razón de la impedancia de membrana medida de los dos electrodos (por ejemplo, una razón de la impedancia de membrana de un electrodo positivo para enzima y la impedancia de membrana de un electrodo negativo para enzima). Después puede determinarse o actualizarse un factor de ajuste a escala para generar valores de analito estimados basándose en el factor de ajuste a escala generado. Después puede usarse el factor de ajuste a escala determinado o actualizado para generar valores de analito estimados.
Se ha encontrado que acetaminofén puede interferir con las mediciones de glucosa usando algunas realizaciones de sensor. También se ha encontrado que la respuesta a acetaminofén puede ser proporcional a su difusión a través de una membrana de sensor y la impedancia de sensor puede ser indicativa de impedancia de membrana. Por tanto, el procedimiento ilustrativo anterior para determinar un factor de ajuste a escala puede usarse para determinar periódicamente un factor de ajuste a escala de acetaminofén determinando una razón de la impedancia de electrodos positivo para enzima y negativo para enzima. El factor de ajuste a escala de acetaminofén puede usarse para actualizar un factor de ajuste a escala, tal como uno de los descritos anteriormente, usado para calcular concentraciones de glucosa estimadas.
i. Calibración
Ahora se comentará un procedimiento de calibración a modo de ejemplo según algunas realizaciones con referencia a la figura 24. El procedimiento 2400 de calibración puede usar una o más de información 2402 previa al implante, información 2404 de diagnóstico interna e información 2406 de referencia externa como entradas para formar o modificar una función 2408 de conversión. La función 2408 de conversión puede usarse para convertir datos de sensor (por ejemplo, en unidades de corriente o cuentas) en valores 2410 de analito estimados (por ejemplo, en unidades de concentración de analito). Después puede emitirse 2412 información representativa de los valores de analito estimados, tal como visualizarse en un elemento de visualización de usuario, transmitirse a un dispositivo externo (por ejemplo, una bomba de insulina, ordenador PC, dispositivo informático móvil, etc.) y/o procesarse adicionalmente de otro modo. El analito puede ser glucosa, por ejemplo.
En el procedimiento 2400, información 2402 previa al implante puede significar información que se generó antes de la implantación del/de los sensor(es) que está(n) calibrándose actualmente. La información 2402 previa al implante puede incluir cualquiera de los siguientes tipos de información:
• perfil(es) de sensibilidad predeterminado(s) asociado(s) con el sensor actualmente usado (por ejemplo, implantado), un perfil predicho de este tipo de cambio de sensibilidad a lo largo del tiempo de un sensor;
• relaciones anteriormente determinadas entre salida de señal de estímulo particular (por ejemplo, salida indicativa de una impedancia, capacitancia u otra propiedad eléctrica o química del sensor) y sensibilidad de sensor (por ejemplo, determinadas a partir de estudiosin vivoy/oex vivoanteriores);
• relaciones anteriormente determinadas entre salida de señal de estímulo particular (por ejemplo, salida indicativa de una impedancia, capacitancia u otra propiedad eléctrica o química del sensor) y temperatura de sensor (por ejemplo, determinadas a partir de estudiosin vivoy/oex vivoanteriores);
• datos de sensor obtenidos a partir de sensores de concentración de analito anteriormente implantados;
• código(s) de calibración asociado(s) con un sensor que está calibrándose, tal como se comenta en el presente documento;
• relaciones específicas de paciente entre sensor y sensibilidad, línea base, deriva, impedancia, relación de impedancia/temperatura (por ejemplo, determinadas a partir de estudios anteriores del paciente o de otros pacientes que tienen características comunes con el paciente);
• relaciones específicas de sitio de implantación de sensor (abdomen, brazo, etc.) (diferentes sitios pueden tener diferente densidad vascular);
• tiempo desde la fabricación del sensor (por ejemplo, tiempo en anaquel del sensor, fecha en la que se fabricó y/o se envió el sensor, tiempo entre cuando se fabricó y/o envió el sensor y cuando se implanta el sensor); y
• exposición del sensor a temperatura, humedad, factores externos, en anaquel.
En el procedimiento 2400, información 2402 de diagnóstico interna puede significar información generada por el sistema de sensor en el que está usándose el sensor de analito implantado (cuyos datos están calibrándose). La información 2402 de diagnóstico interna puede incluir cualquiera de los siguientes tipos de información:
• salida de señal de estímulo (por ejemplo, cuya salida puede ser indicativa de la impedancia del sensor) del sensor usando cualquiera de las técnicas de señal de estímulo descritas en el presente documento (la salida de señal de estímulo puede obtenerse y procesarse en tiempo real);
• datos de sensor medidos mediante el sensor implantado indicativos de una concentración de analito (datos en tiempo real y/o datos de sensor anteriormente generados usando el sensor actualmente implantado);
• medidas de temperatura usando el sensor implantado o un sensor auxiliar (tal como un termistor) ubicado conjuntamente con el sensor de analito implantado o por separado del sensor de analito implantado;
• datos de sensor a partir de sensores de múltiples electrodos; por ejemplo, en los que un electrodo del sensor está diseñado para determinar una señal de línea base tal como se describe en el presente documento;
• datos de sensor generados por sensores redundantes, en los que uno o más de los sensores redundantes está diseñado para ser sustancialmente igual que al menos algunos (por ejemplo, tener el mismo tipo de membrana de sensor), si no todos, de los otros sensores redundantes;
• datos de sensor generados por uno o más sensores auxiliares, en los que el sensor auxiliar tiene una modalidad diferente (tal como óptica, térmica, capacitiva, etc.) ubicado conjuntamente con el sensor de analito o ubicado separado del sensor de analito;
• tiempo desde que se implantó y/o se conectó el sensor (por ejemplo, física o electrónicamente) a una electrónica de sensor de un sistema de sensor;
• datos representativos de una presión sobre el sensor/sistema de sensor generados, por ejemplo, por un sensor de presión (por ejemplo, para detectar un artefacto de compresión);
• datos generados por un acelerómetro (por ejemplo, indicativos de ejercicio/movimiento/actividad de un huésped);
• medida de entrada de humedad (por ejemplo, indicativa de una integridad de un sello frente a la humedad del sistema de sensor); y
• una medida de ruido en una señal de concentración de analito (que puede denominarse residuo entre señales sin procesar y filtradas en algunas realizaciones).
En el procedimiento 2400, información 2402 de referencia externa puede significar información generada a partir de fuentes mientras está usándose el sensor de analito implantado (cuyos datos están calibrándose). La información 2402 de referencia externa puede incluir cualquiera de los siguientes tipos de información:
• información de concentración de analito en tiempo real y/o anterior obtenida a partir de un monitor de referencia (por ejemplo, un valor de concentración de analito obtenido a partir de un sensor independiente, tal como un medidor de glucosa de punción digital);
• tipo/marca de medidor de referencia (diferentes medidores pueden tener diferente sesgo/precisión);
• información indicativa de hidratos de carbono consumidos por el paciente;
• información a partir de una pluma/bomba de medicamento, tal como insulina a bordo, sensibilidad a la insulina, glucagón a bordo;
• información de sensibilidad a glucagón; y
• información recopilada a partir de datos basados en población (por ejemplo, basándose en datos recopilados a partir de sensores que tienen características similares, tales como sensores a partir del mismo lote).
Configuraciones de sistema de sensor a modo de ejemplo
Anteriormente y a continuación se describen realizaciones de la presente invención con referencia a ilustraciones de diagrama de flujo de métodos, aparatos y productos de programa informático. Se entenderá que cada bloque de las ilustraciones de diagrama de flujo y combinaciones de bloques en las ilustraciones de diagrama de flujo pueden implementarse mediante ejecución de instrucciones de programa informático. Estas instrucciones de programa informático pueden cargarse en un ordenador u otro aparato de procesamiento de datos programable (tal como un controlador, microcontrolador, microprocesador o similar) en una electrónica de sistema de sensor para producir una máquina, de tal manera que las instrucciones que se ejecutan en el ordenador u otro aparato de procesamiento de datos programable crean instrucciones para implementar las funciones especificadas en el bloque o los bloques de diagrama de flujo. Estas instrucciones de programa informático también pueden almacenarse en una memoria legible por ordenador que puede dirigir un ordenador u otro aparato de procesamiento de datos programare para funcionar de una manera particular, de tal manera que las instrucciones almacenadas en la memoria legible por ordenador producen un artículo de fabricación que incluye instrucciones que implementan la función especificada en el bloque o los bloques de diagrama de flujo. Las instrucciones de programa informático también pueden cargarse en un ordenador u otro aparato de procesamiento de datos programable para hacer que se realice una serie de etapas operacionales en el ordenador u otro aparato programable para producir un procedimiento implementado en ordenador de tal manera que las instrucciones que se ejecutan en el ordenador u otro aparato programable proporcionan etapas para implementar las funciones especificadas en el bloque o los bloques de diagrama de flujo presentados en el presente documento.
En algunas realizaciones, se proporciona un sistema de sensor para la medición continua de un analito (por ejemplo, glucosa) en un huésped que incluye: un sensor de analito continuo configurado para medir de manera continua una concentración del analito en el huésped y un módulo de electrónica de sensor físicamente conectado al sensor de analito continuo durante el uso de sensor. En una realización, el módulo de electrónica de sensor incluye electrónica configurada para procesar un flujo de datos asociado con una concentración de analito medida por el sensor de analito continuo con el fin de procesar los datos de sensor y generar información de sensor visualizable que incluye datos de sensor sin procesar, datos de sensor transformados y/o cualquier otro dato de sensor, por ejemplo. El módulo de electrónica de sensor puede incluir electrónica configurada para procesar un flujo de datos asociado con una concentración de analito medida por el sensor de analito continuo con el fin de procesar los datos de sensor y generar información de sensor visualizable que incluye datos de sensor sin procesar, datos de sensor transformados y/o cualquier otro dato de sensor, por ejemplo. El módulo de electrónica de sensor puede incluir un procesador e instrucciones de programa informático para implementar los procedimientos comentados en el presente documento, incluyendo las funciones especificadas en el bloque o los bloques de diagrama de flujo presentados en el presente documento.
En algunas realizaciones, un receptor, que también puede denominarse dispositivo de visualización, está en comunicación con el módulo de electrónica de sensor (por ejemplo, mediante comunicación por cable o inalámbrica). El receptor puede ser un dispositivo portátil específico de aplicación o un dispositivo de uso general, tal como un PC, teléfono inteligente, ordenador de tipo tableta y similares. En una realización, un receptor puede estar en comunicación de datos con el módulo de electrónica de sensor para recibir datos de sensor, tales como datos sin procesar y/o visualizables, e incluir un módulo de procesamiento para procesar y/o visualizar los datos de sensor recibidos. El receptor también puede incluir un módulo de entrada configurado para recibir entada, tal como códigos de calibración, valores de analito de referencia y cualquier otra información comentada en el presente documento, a partir de un usuario mediante un teclado o una pantalla de visualización táctil, por ejemplo, y también puede estar configurado para recibir información a partir de dispositivos externos, tales como bombas de insulina y medidores de referencia, mediante comunicación de datos por cable o inalámbrica. La entrada puede procesarse sola o en combinación con información recibida a partir del módulo de electrónica de sensor. El módulo de procesamiento del receptor puede incluir un procesador e instrucciones de programa informático para implementar cualquiera de los procedimientos comentados en el presente documento, incluyendo las funciones especificadas en el bloque o los bloques de diagrama de flujo presentados en el presente documento.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, que se ofrecen a modo de ilustración y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera, se detallan adicionalmente algunas realizaciones. Tal como se da a conocer en el presente documento, se han llevado a cabo estudios usando un sistema de potenciostato Gamry para analizar la impedancia compleja de sensores de glucosa colocados en un tampón. El sistema de potenciostato Gamry está comercialmente disponible de Gamry con el nombre de modelo Ref600. El tampón es una disolución Isolyte modificada que tiene una concentración de glucosa conocida. En muchos de los ejemplos, la concentración de glucosa es de aproximadamente 100 mg/dl. Se encontró que el error de medición de impedancia en los ejemplos era de aproximadamente el 1 al 5% sometiendo a prueba el sistema con una impedancia conocida.
Aunque algunos de los siguientes ejemplos se realizaron en una mesa de laboratorio, los sensores sometidos a prueba están configurados para usarsein vivopara medir de manera continua o de manera sustancialmente continua una concentración de glucosa de un huésped.
Los sensores de analito usados en los siguientes ejemplos se seleccionaron a partir de diferentes tipos de sensores. Los sensores sometidos a prueba incluyen sensores tomados de diferentes lotes de sensores, en los que sensores de un primer lote pueden haberse realizado de una manera diferente y en condiciones diferentes, lo cual puede dar como resultado que sensores de lotes diferentes muestren perfiles de sensibilidad diferentes. Además, algunos de los sensores estudiados en estos ejemplos están configurados para colocarse en tejido transcutáneo de un huésped para medir la concentración de glucosa del huésped, mientras que otros sensores están configurados para medir una concentración de glucemia intravenosa de un huésped. En los siguientes experimentos, los sensores destinados a usarse para medir una concentración de glucemia intravenosa pueden denominarse “tipo de sensor IVBG” y los sensores destinados a medir una concentración de glucemia en tejido transcutáneo de un huésped pueden denominarse “tipo de sensor transcutáneo”.
EJEMPLO 1
Relación de sensibilidad e impedancia
El ejemplo 1 ilustra una relación entre la sensibilidad de un sensor y una impedancia del sensor. En este ejemplo, se conectó un sensor IVBG a un sistema de potenciostato Gamry y se colocó en una disolución de tampón de una disolución Isolyte modificada que tenía una concentración de glucosa de 100 mg/dl. La temperatura durante el experimento fue de 37°C. Se captó un espectro de impedancia a intervalos de tiempo fijos. El espectro de impedancia analizado en este experimento osciló desde 1 Hz hasta 100 kHz y se tomaron medidas de la impedancia de sensor y sensibilidad de sensor a intervalos de 15 minutos a lo largo de un periodo de aproximadamente 1200 minutos.
Ahora se hace referencia a la figura 25, que es un gráfico que muestra valores absolutos de sensibilidad e impedancia del sensor basándose en una señal de entrada que tiene una frecuencia de 1 kHz. Los puntos 2502 de datos representan valores medidos de sensibilidad de sensor a lo largo de un periodo de tiempo de 1200 minutos (20 horas), en los que t=0 corresponde al tiempo en el que se colocó inicialmente el sensor en el tampón. Los puntos 1104 de datos representan valores medidos de impedancia a lo largo del mismo periodo de tiempo.
Los valores de sensibilidad e impedancia de la figura 25 parecen tener una correlación inversa. Es decir, inicialmente la sensibilidad aumenta rápidamente y después la tasa de aumento se ralentiza gradualmente y se estabiliza, e inicialmente la impedancia disminuye rápidamente y después la tasa de disminución se ralentiza gradualmente y se estabiliza. Aunque sin desear limitarse a la teoría, se cree que el aumento de sensibilidad y la disminución de impedancia iniciales se deben al rodaje de sensor.
La figura 26 es una representación gráfica de los datos en la figura 25, pero la sensibilidad e impedancia están en cuanto a cambio en porcentaje frente a una hora en vez de valores absolutos. Tal como puede observarse, los cambios relativos de la sensibilidad 2602 y la impedancia 2604 frente a una hora también parecen tener una correlación inversa.
EJEMPLO 2
Compensación retrospectiva de la deriva de sensibilidad usando la impedancia
La figura 27 es una representación gráfica de puntos de sensibilidad e impedancia medidos a diversos intervalos a lo largo del tiempo usando siete sensores diferentes, los sensores A-G. Los sensores A-G eran sensores de tipo transcutáneo, pero se seleccionaron de varios lotes de sensores diferentes. Por tanto, aunque los sensores A-G eran todos sensores transcutáneos, sensores de lotes diferentes pueden haberse realizado de una manera ligeramente diferente o en condiciones ligeramente diferentes, lo cual puede dar como resultado que sensores de diferentes lotes muestren diferentes perfiles de sensibilidad. En este ejemplo, los sensores A y D se seleccionaron de un primer lote, el sensor B se seleccionó de un segundo lote y los sensores C, E, F y G se seleccionaron de un tercer lote.
Con relación a la figura 27, puntos de datos representados gráficamente son valores de sensibilidad y de impedancia para cada sensor A-G. Dado que la sensibilidad de cada sensor A-G aumenta gradualmente a lo largo del tiempo, los puntos más a la derecha de los puntos de datos representados gráficamente de cada sensor tienden a corresponder a valores medidos alrededor de t=0 y los puntos más a la izquierda tienden a corresponder a valores a aproximadamente t = 24 h.
Tal como puede observarse en la figura 27, los valores de impedancia y sensibilidad de cada sensor A-G tienen una relación esencialmente lineal, en la que la sensibilidad aumenta gradualmente y la impedancia disminuye de manera correspondiente a lo largo del tiempo. Los datos tomados a partir de los siete sensores A-G siguen generalmente esta relación lineal, aunque los puntos de datos de cada sensor pueden desplazarse en comparación con los puntos de datos de los otros sensores. Dicho de otra manera, aunque los valores de impedancia y sensibilidad iniciales para cada sensor pueden ser diferentes, el cambio en la sensibilidad e impedancia para cada sensor cambia aproximadamente a la misma tasa lineal.
La figura 28 es un gráfico que ilustra adicionalmente la relación lineal de impedancia y sensibilidad de los sensores A-G. El gráfico de la figura 28 se basa en los mismos datos usados en la figura 27, pero los datos se representan gráficamente en cuanto a cambio en porcentaje en vez de en valores absolutos. Tal como puede observarse en la figura 28, los sensores A-G parecen mostrar una correspondencia muy similar entre el cambio en la impedancia y el cambio en la sensibilidad.
Puede usarse una función de algoritmo estimativo implementada por ordenador para modelar una relación entre los valores de cambio en la sensibilidad y de cambio en la impedancia de los datos de sensor generados por los sensores A-G. La función de algoritmo estimativo puede formarse aplicando técnicas de ajuste de curva que ajustan de manera regresiva una curva a puntos de datos ajustando la función (por ejemplo, ajustando constantes de la función) hasta que se obtiene un ajuste óptimo a los puntos de datos disponibles, tal como se comentó anteriormente con respecto a la formación de una curva estimativa para un perfil de sensibilidad. Adicional o alternativamente, la relación puede modelarse para dar una tabla de consulta almacenada en memoria informática. Con relación a la figura 28, también se representa gráficamente una curva 2802 estimativa de los datos de sensor combinados de los sensores A-G. La curva en la figura 28 es una línea recta, pero puede ser otros tipos de curvas dependiendo de la relación entre la impedancia y la sensibilidad del sensor. Tal como se comenta en el presente documento, la curva 2802 puede usarse para compensar la deriva de sensibilidad de un sensor.
La figura 29 y la figura 30 ilustran la compensación de datos de sensor tomados por los mismos sensores usados para derivar la curva 2802 estimativa. Las medidas de las figuras 29 y 30 se tomaron a 37°C. (Obsérvese que la curva 2802 estimativa se derivó basándose en medidas de sensor tomadas a 37°C, tal como se comentó anteriormente con referencia a las figuras 27 y 28). La figura 29 es una representación gráfica de medidas no compensadas usando los sensores A-G. La figura 30 es una representación gráfica del error de sensibilidad estimada en porcentaje de medidas compensadas usando la relación de impedancia con respecto a sensibilidad basándose en la curva 2802 estimativa. La diferencia relativa absoluta media (MARD) de los datos de sensor no compensados es del 21,8%. La MARD de los datos compensados es del 1,8%, lo cual es una mejora apreciable con respecto a los datos no compensados.
Las figuras 31 y 32 también son representaciones gráficas de datos no compensados y error de sensibilidad en porcentaje de datos compensados, respectivamente. Los datos en las figuras 31 y 32 se basan en medidas usando los sensores H - L. Los sensores H, J, K y L se seleccionaron del mismo lote de sensores que los sensores C, F y G descritos con referencia a la figura 27 y el sensor I se seleccionó del mismo lote que los sensores A y D descritos con referencia a la figura 27. Además, las medidas representadas gráficamente en las figuras 31 y 32 se tomaron a 25°C en lugar de 37°C. Sin embargo, se usó la curva 2802 estimativa derivada a partir de los sensores A-G para compensar los datos medidos por los sensores H-L. (Obsérvese que la curva 2802 estimativa también se basó en medidas tomadas a 37°C). La MARD de los datos no compensados es del 21,9%, casi la misma que la MARD del 21,8% calculada con respecto a los datos de sensor en la figura 29. La MARD de los datos compensados de la figura 18 es del 4,4%, lo cual es próximo, aunque ligeramente superior, a la MARD de los datos compensados de la figura 30, pero todavía mucho menor que la MARD no compensada.
Las figuras 33 y 34 son gráficos de datos no compensados y error de sensibilidad en porcentaje de datos compensados, respectivamente. Los datos en las figuras 33 y 34 se basan en datos obtenidos usando los sensores M-Q. Los sensores M, O, P y Q se seleccionaron del mismo lote que los sensores C, F y G descritos con referencia a la figura 27 y el sensor N se seleccionó del mismo lote que los sensores A y D descritos con referencia a la figura 27. Las medidas de los sensores M-Q se tomaron a 42°C. También se usó la curva 2802 estimativa derivada a partir de los sensores A-G para compensar los datos en la figura 34. En este caso, la MARD de los datos no compensados es del 13,1% y la MARD de los datos compensados es del 4,6%.
Por consiguiente, el ejemplo 2 ilustra que puede usarse una relación de cambio en la sensibilidad con respecto a cambio en la impedancia determinada a una primera temperatura para compensar la deriva de sensibilidad a temperaturas diferentes de la primera temperatura.
EJEMPLO 3
Calibración prospectiva de datos de sensor usando medidas de impedancia
El ejemplo 5 se refiere a la calibración prospectiva. Además, en este experimento, la calibración de datos de sensor se basa en una relación de cambio en la sensibilidad con respecto a cambio en la impedancia anteriormente derivada a partir de sensores de un lote de sensores diferente. Es decir, en el ejemplo 3, se usa la curva 2802 estimativa para compensar datos obtenidos usando los sensores R-U, cada uno de los cuales se seleccionó a partir de un cuarto lote de sensores, el cuarto lote de sensores no estaba incluido en el grupo de sensores usados para derivar la curva 2802 estimativa. El ejemplo 5 muestra que pueden calibrarse datos usando una relación de cambio en la sensibilidad con respecto a cambio en la impedancia derivada a partir de tipos de sensor diferentes del tipo de sensor que está calibrándose. Esto puede indicar que no se necesita usar un código de calibración en fábrica de sensor para compensar la deriva de sensibilidad.
Las figuras 35 y 36 ilustran la calibración prospectiva de datos de sensor obtenidos a partir de los sensores R-U. La figura 35 es una representación gráfica del cambio de sensibilidad en porcentaje frente a 30 minutos de cada uno de los sensores a lo largo de aproximadamente 1400 minutos. La figura 36 ilustra el error de sensibilidad estimada en porcentaje de los datos compensados. La MARD de los datos de sensor no compensados es del 24,8% (la MARD de datos no compensados en el ejemplo de la figura 15 era del 21,8%) y la MARD de los datos de sensor compensados es del 6,6% (la MARD de datos compensados en el ejemplo de la figura 16 era del 1,8%).
Ahora se comentará la calibración prospectiva de sensores con referencia a las figuras 37 - 39. En este caso, se recopilan datos de sensibilidad e impedancia a partir de los sensores V-X, Z y AA que tienen una membrana formada mediante un procedimiento de inmersión y el sensor Y que tiene una membrana formada mediante un procedimiento de pulverización. Haciendo referencia a la figura 37, se calcula una curva 3702 estimativa basándose en los datos de sensibilidad e impedancia a partir de los seis sensores V-Z y AA (es decir, usando datos de sensor obtenidos a partir de ambos sensores que tienen membrana mediante inmersión y pulverización). La figura 39 es un gráfico del cambio de sensibilidad en porcentaje frente a 60 minutos de los datos no compensados de cada uno de los seis sensores. La figura 39 es un gráfico del error de sensibilidad estimada en porcentaje de los datos de los seis sensores después de haberse compensado usando la curva 3702 estimativa comentada anteriormente con respecto a la figura 37. La MARD de los datos no compensados es del 25,3% y la MARD de los datos compensados es del 5,2%.
Por tanto, el ejemplo 5 indica que usando una relación de cambio en la sensibilidad con respecto a cambio en la impedancia derivada a partir de sensores seleccionados de lotes diferentes del sensor que está calibrándose, puede compensarse no obstante de manera significativa la deriva de sensibilidad de sensor. Debe observarse que la curva 3702 es una línea recta. Se contempla que en vez de eso pueden usarse ajustes o correlaciones no lineales, lo cual puede proporcionar mejores resultados.
EJEMPLO 4
Efecto de la temperatura
La figura 40 ilustra una relación de la temperatura sobre la impedancia y sensibilidad de un sensor. Los puntos 4002 son valores de sensibilidad de un sensor medidos a lo largo de un periodo de tiempo de tres días y los puntos 4004 son valores de impedancia del sensor medidos a lo largo del mismo periodo de tiempo. En el ejemplo 4, el sensor es un tipo transcutáneo de sensor. La temperatura se estableció inicialmente y se mantuvo a 37°C, después se aumentó hasta 45°C y finalmente se redujo hasta 25°C, tal como se indica en la figura 40.
Tal como se ilustra en la figura 40, tanto la sensibilidad como la impedancia del sensor parecen tener una relación inversamente proporcional con los cambios en la temperatura.
La figura 41 es una representación gráfica de los valores de medida de sensibilidad frente a los valores de medida de impedancia de la figura 40. La figura 41 ilustra puntos medidos durante el rodaje de sensor como rombos y puntos medidos después del rodaje como cuadrados.
EJEMPLO 5
Compensación de temperatura
La figura 42 ilustra compensar los datos de concentración de analito medidos por el sensor del ejemplo 4 para los efectos de la temperatura después del rodaje de sensor. En este caso, se usó una relación entre impedancia y temperatura para compensar los datos de sensor. En este ejemplo, la relación se basó en una curva estimativa derivada a partir de los datos de la figura 41.
Entonces puede modelarse matemáticamente la relación entre sensibilidad de sensor y diferentes temperaturas (por ejemplo, ajustando una curva matemática a datos usando una de las técnicas de modelado usadas en el presente documento) y después puede usarse el modelo matemático para compensar los efectos de la temperatura sobre la sensibilidad de sensor. Es decir, puede determinarse una sensibilidad de un sensor (que se ve afectada por la temperatura del sensor) basándose en una impedancia medida del sensor aplicada a la curva matemática. Después pueden convertirse datos de sensor en valores de glucosa estimados basándose en la sensibilidad de sensor determinada.
Con relación a la figura 42, se calculó que la MARD de los datos no compensados era del 9,3% y se calculó que la MARD de los datos compensados era del 2,8%.
EJEMPLO 6
Detección de entrada de humedad
El ejemplo 6 implica la detección de entrada de humedad en componentes de electrónica de sensor usados para accionar un sensor. En este ejemplo, se aplica una señal de entrada al sensor que tiene una frecuencia que oscila desde 100 Hz hasta 1 kHz. Después se mide una respuesta de la señal a lo largo del intervalo de frecuencias y se deriva el cambio tanto de impedancia como de fase a partir de la misma. A continuación, se humedecen contactos normalmente posicionados dentro de una sección sellada de un módulo de electrónica de sensor. Se hace variar la frecuencia de una señal de entrada entre 100 y 1000 Hz. Se mide una vez más una respuesta y se deriva el cambio tanto de impedancia como de fase.
En un primer experimento, se humedecieron los contactos hasta el punto de provocar un gran fallo del sensor. La corriente del sensor aumentó desde 2,3 nA cuando estaba seco hasta 36 nA cuando estaba húmedo. En un segundo experimento, sólo se humedecieron ligeramente los contactos, en el que la corriente del sensor aumentó desde 2,3 nA cuando estaba seco hasta 6 nA cuando estaba húmedo.
La figura 43 es un gráfico de los cambios de impedancia y fase del primer experimento, en el que los contactos se humedecieron hasta el punto de provocar un gran fallo del sistema de sensor. Las curvas 4302 y 4304 son valores de impedancia y fase, respectivamente, del sensor antes de humedecer los contactos. Las curvas 4306 y 4308 son valores de impedancia y fase, respectivamente, del sensor después de humedecer los contactos. Tal como se ilustra en la figura 43, la impedancia de la curva 4302 en estado seco y la curva 4306 en estado húmedo son apreciablemente diferentes a aproximadamente 1000 Hz y la fase de la curva 4304 en estado seco y la curva 4308 en estado húmedo son apreciablemente diferentes a aproximadamente 100 Hz.
La figura 44 es un gráfico de los cambios de impedancia y fase del segundo experimento, en el que los contactos sólo se humedecen ligeramente. Las curvas 4402 y 4404 son la impedancia y la fase, respectivamente, del sensor antes de humedecer los contactos. Las curvas 4406 y 4408 son la impedancia y la fase, respectivamente, del sensor después de humedecer los contactos. Tal como se ilustra en la figura 44, la impedancia de la curva 4402 en estado seco y la curva 44006 en estado húmedo son apreciablemente diferentes a aproximadamente 100 Hz y la fase de la curva 4404 en estado seco y la curva 4408 en estado húmedo son apreciablemente diferentes a aproximadamente 1 kHz.
EJEMPLO 7
Detección de daño de membrana
El ejemplo 7 implica la detección de daño de membrana de sensor usando medidas de impedancia. En este ejemplo, la impedancia de un sensor de analito se mide a lo largo de un intervalo de frecuencias que oscilan desde 100 hasta 1 kHz. Después se corta una porción de la membrana del sensor usando una cuchilla de afeitar para provocar daño de membrana. Se mide una vez más la impedancia del sensor a lo largo del mismo intervalo de frecuencias. Después se comparan las medidas de impedancia del sensor antes de cortar la membrana con las medidas del sensor después de cortar la membrana para determinar si puede usarse la impedancia para detectar daño de membrana.
La figura 45 es un gráfico de las medidas de sensor antes y después del daño de membrana. Las curvas 4502 y 4504 son la impedancia y la fase, respectivamente, del sensor antes del daño de membrana y las curvas 4506 y 4508 son la impedancia y la fase, respectivamente, del sensor después del daño de membrana. Las relaciones tanto de la impedancia como de la fase parecen cambiar a una frecuencia de aproximadamente 1 kHz. Esta relación puede usarse entonces para detectar daño de membrana.
EJEMPLO 8
Estudio usando FFT para calcular la impedancia
La figura 46 es un gráfico que representa gráficamente la impedancia calculada usando transformada rápida de Fourier (FFT) e impedancia medida usando el dispositivo Gamry para comparación. La figura 46 ilustra FFT y medidas de Gamry correspondientes para 30 min, 1,5 h, 3 h y 13 h de datos de entrada. Los datos de FFT siguieron sustancialmente los datos de Gamry hasta la frecuencia de aproximadamente 1 kHz. Obsérvese que se cree que la discrepancia después de la frecuencia de 1 kHz en la figura 33 se debe a limitaciones conocidas en el sistema usado para calcular la FFT. Por tanto, se cree que usar FFT puede proporcionar datos de impedancia precisos incluso más allá del espectro de 1 kHz, proporcionando de ese modo una buena correspondencia con respecto a la impedancia medida usando el dispositivo Gamry.
EJEMPLO 9
Compensación de cambio de sensibilidadin vivo
Las figuras 47 - 49 se refieren a la compensación de cambios de sensibilidad en un humano que usa un sensor de glucosain vivo.
La figura 47 es un gráfico que ilustra datosin vivode impedancia y sensibilidad de sensor de un sensor de glucosa continuo subcutáneo (también denominado en el presente documento sensor CGM) a lo largo de un periodo de tiempo de aproximadamente 25 horas. La figura 47 es similar a la figura 25, pero usa datosin vivoen vez de datosin vitro.Se generaron datos de sensibilidad usando datos obtenidos a partir de un monitor de glucemia de punción digital y medidas de corriente de sensor sin procesar usando el sensor CGM (es decir, dividiendo la corriente de sensor CGM sin procesar en unidades de cuentas entre el valor de glucosa de medidor correspondiente en el tiempo en unidades de mg/dl para generar el valor de sensibilidad). Los datos de impedancia se generaron aplicando una tensión de escalón al sensor CGM y calculando una impedancia basándose en la corriente pico de la respuesta, tal como se comenta en el presente documento con referencia a la figura 13. Tal como se ilustra en la figura 47, los datos de impedancia y sensibilidad parecen seguir generalmente un perfil similar a los datosin vitrode la figura 25. La figura 48 es un gráfico de valores de glucosa estimados usando los datos generados por el sensor CGM antes y después de la compensación de sensibilidad usando las medidas de impedancia de la figura 47. Los datos compensados y no compensados se calibraron una vez usando una medida de medidor de referencia de glucemia a la marca de una hora. La compensación se realizó de una manera similar a la descrita anteriormente con respecto al estudioin vitrode la figura 30. La figura 48 también ilustra medidas de referencia de glucemia del huésped. Basándose en los datos de la figura 48, parece que los datos de sensor CGM compensados corresponden más estrechamente a los datos de medida de referencia que los datos de sensor CGM no compensados.
La figura 49 es una representación gráfica de precisión que muestra diferencias entre los datos de sensor CGM no compensados y compensados y los datos de referencia de medidor de punción digital, en la que los datos de referencia corresponden a la línea de cero de la representación gráfica. La MARD de los datos de sensor CGM no compensados es del 28,5% y la MARD de los datos de sensor CGM compensados es del 7,8%. Por tanto, la compensación parece mejorar la precisión de los datos de sensor CGM.
EJEMPLO 9
Comparación de una correlación de impedancia con respecto a sensibilidad lineal con una correlación de impedancia con respecto a sensibilidad no lineal
Experimentos de laboratorio mostraron que hay una relación inversa entre los cambios en la sensibilidad de sensor (deriva) y los cambios en la impedancia. Basándose en la impedancia medida, pudo compensarse la deriva de sensibilidad de sensor usando una correlación de sensibilidad con respecto a impedancia de sensor o bien lineal o bien no lineal.
La correlación lineal puede expresarse como la ecuación AS = a * AI b, en la que a y b pueden ser coeficientes predeterminados, determinados a partir de pruebas anteriores de sensores similares. La correlación no lineal puede expresarse como AS = (a * log(t) b) * AI, en la que a y b son constantes predeterminadas, determinadas a partir de pruebas anteriores de sensores similares. Las pruebas anteriores de sensores similares se realizaron usando pruebas en puesto fijoin vitroy las constantes se derivaron usando técnicas de representación gráfica informáticas convencionales en este experimento.
Las ecuaciones lineal y no lineal se derivan a partir de las relaciones de cambio en la sensibilidad y cambio en la impedancia en el tiempo t desde la última calibración. El porcentaje de cambio de sensibilidad en el tiempo t se expresa como:
AS = % de cambio en sensibilidad = (sensibilidad a t - Sc) / Sc * 100% donde Sc es una sensibilidad determinada en la calibración, y t es el tiempo desde la última calibración.
El campo de impedancia de sensor desde el tiempo t se expresa como:
AI = % de cambio de impedancia = (impedancia a t - Ic) / Ic * 100% donde Ic es una impedancia en el momento de la calibración.
Para calcular la correlación lineal, se usó software de representación gráfica informático convencional para representar gráficamente el cambio en la sensibilidad (eje y) frente al cambio en la impedancia (eje x) basándose en datos de pruebain vitroy determinar el mejor ajuste lineal de los datos. En este experimento, el mejor ajuste lineal fue AS = -4,807 * AI -0,742. El mejor ajuste lineal puede usarse como correlación de sensibilidad con respecto a impedancia lineal.
Para calcular la correlación no lineal, se usó software de representación gráfica convencional para representar gráficamente el cambio en la sensibilidad con respecto al cambio en la impedancia AS/^AI (eje y) frente a log(t). Después se determina el mejor ajuste lineal de los datos representados gráficamente usando el software de representación gráfica para proporcionar AS/^AI = a*log(t) b, a partir de lo cual se deriva el cambio en la sensibilidad: AS = (a*log(t)+b)*AI. En este experimento, el software de representación gráfica proporcionó AS/AI = -1,175*log(t) -1,233. A partir de esta ecuación, se deriva AS: AS = (-1,175*log(t) -1,233)*AI.
Después puede aplicarse la correlación lineal o no lineal para corregir cambios en la sensibilidad del sensor usando medidas de impedancia del sensor.
La figura 50 ilustra un procedimiento 5000 para corregir valores de glucosa estimados usados en este experimento. El procedimiento 5000 comienza en el bloque 5002 con la inserción de sensor en el tiempo t=0. Después el procedimiento 5000 se divide en dos ramificaciones.
La primera ramificación comienza en el bloque 5004, en el que se generan datos de sensor usando el sensor de glucosa continuo en forma de corriente o cuentas. Después la primera ramificación avanza al bloque 5006 de decisión, en el que el procedimiento 5000 determina si se necesita una calibración. En este experimento, se determina que se necesita una calibración una hora y 24 horas después de la inserción de sensor. Si se determina que no se necesita calibración, entonces la primera ramificación esencialmente termina. Por otro lado, si se determina que se requiere calibración, entonces el procedimiento 5000 adquiere una medida de referencia usando un medidor de punción digital en los bloques 5008 y 5010. Se determinan datos de sensor correspondientes en el tiempo a la medida de referencia (en el tiempo tc) en el bloque 5012 y se usan para calcular una sensibilidad de sensor, Sc, junto con los datos de referencia en el bloque 5014.
La segunda ramificación del procedimiento 5000 comienza con la medición de una impedancia del sensor en el bloque 5016. La impedancia se mide usando la técnica de corriente pico comentada en esta solicitud con referencia a la figura 13. A continuación se determina si se necesita calibración en el bloque 5018 de decisión. En este experimento, esta es la misma decisión realizada en el bloque 5006 de decisión. Si se determina que se necesita calibración, entonces se marca la impedancia medida en el bloque 5016 y se almacena como impedancia Ic (calibración de impedancia) en el bloque 5020. Si no se necesita calibración, entonces el procedimiento 5000 omite el bloque 5020 y procede a determinar un cambio en la impedancia en el bloque 5022 con respecto a la impedancia marcada como impedancia Ic, que en este experimento es la diferencia entre la impedancia medida en el bloque 5016 y la impedancia Ic. Después se usa un algoritmo de compensación (usando el algoritmo de compensación lineal o el no lineal) en el bloque 5024 para calcular un cambio en la sensibilidad en el bloque 5026 basándose en el cambio en la impedancia determinado en el bloque 5022.
Después se fusionan la primera y la segunda ramificación del procedimiento 5000 en el bloque 5028 en el que se determina una sensibilidad corregida. Después se usa la sensibilidad corregida para convertir datos de sensor en unidades de corriente o cuentas en un valor de glucosa estimado en unidades de concentración de glucosa.
El procedimiento 5000 se repite para cada punto de datos de sensor que se convierte en un valor de glucosa estimado.
En este experimento, a continuación se demuestra una mejora del rendimiento de sensor mediante compensación de impedancia. Se sometieron a prueba los sensores usando sensores de glucosa continuos colocados en suero de oveja durante 2 días. Se calculó la sensibilidad de sensor a 1 hora y 24 horas. En la figura 51, se usó la sensibilidad de sensor obtenida en las calibraciones (1 hora o 24 horas) a lo largo de todo el día sin ninguna corrección. En la figura 52, se corrigió la sensibilidad usando corrección de impedancia lineal según el procedimiento ilustrado en la figura 50. En la figura 53, se ajustó la sensibilidad con correlación de sensibilidad-impedancia no lineal según el procedimiento ilustrado en la figura 50. Aunque las correcciones tanto lineal como no lineal demostraron un rendimiento de sensor mejorado, la corrección no lineal produjo mejores resultados.
Algunas realizaciones divulgadas en el presente documento aplican de manera continua o iterativa una señal de estímulo durante una sesión de sensor continuo o usan y extrapolan información a partir de la salida asociada con el estímulo, tal como usar una medida de corriente pico, EIS, etc. Aunque en el presente documento se describieron determinadas técnicas de análisis electroquímicas, se entiende que en vez de eso pueden usarse muchas otras técnicas para detectar características de sensores descritos en el presente documento, tales como voltametría, cronopotenciometría, técnicas de escalones de corriente o potencial, cronopotenciometría diferencial, mediciones de tasa de absorción de oxígeno, métodos de pulsos o barrido de potencial/corriente, etc.
Aunque se ha ilustrado y descrito la divulgación en detalle en los dibujos y la descripción anterior, tal ilustración y descripción deben considerarse ilustrativas o a modo de ejemplo y no restrictivas. La divulgación no se limita a las realizaciones divulgadas. Los expertos en la técnica pueden entender y realizar variaciones de las realizaciones divulgadas en la puesta en práctica de la divulgación reivindicada, a partir de un estudio de los dibujos, la divulgación y las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina lo contrario, a todos los términos (incluyendo términos técnicos y científicos) se les debe asignar su significado convencional y habitual para un experto habitual en la técnica, y no deben limitarse a un significado especial o personalizado a menos que se defina expresamente en el presente documento. Debe observarse que el uso de terminología particular cuando se describen determinadas características o aspectos de la divulgación no debe interpretarse como que implica que la terminología está redefiniéndose en el presente documento para restringirse a incluir ninguna característica específica de los rasgos o aspectos de la divulgación con los que se asocia esa terminología. Los términos y expresiones usados en esta solicitud, y variaciones de los mismos, especialmente en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se mencione expresamente lo contrario, deben interpretarse como abiertos en contraposición a limitativos. Como ejemplos de lo anterior, el término “que incluye” debe interpretarse como que significa “que incluye, sin limitación”, “que incluye, pero no se limita a” o similares; el término “que comprende” tal como se usa en el presente documento es sinónimo de “que incluye”, “que contiene” o “caracterizado por”, y es inclusivo y abierto y no excluye elementos o etapas de método adicionales no mencionados; el término “que tiene” debe interpretarse como “que tiene al menos”; el término “incluye” debe interpretarse como “incluye, pero no se limita a”; el término “ejemplo” se usa para proporcionar casos a modo de ejemplo del elemento que está comentándose, no como una lista exhaustiva o limitativa del mismo; adjetivos tales como “conocido”, “normal”, “convencional” y términos con significado similar no deben interpretarse como que limitan el elemento descrito a un periodo de tiempo dado o a un elemento disponible en un momento dado, sino que en vez de eso debe interpretarse que abarcan tecnologías conocidas, normal o convencionales que pueden estar disponibles o conocerse ahora o en cualquier momento en el futuro; y el uso de términos tales como “preferiblemente”, “preferido”, “deseado” o “deseable”, y términos con significado similar, no deben entenderse como que implican que determinadas características son críticas, esenciales o ni siquiera importantes para la estructura o función de la invención, sino que en vez de eso simplemente se pretende destacar características alternativas o adicionales que pueden usarse o no en una realización particular de la invención. Asimismo, un grupo de elementos unidos con la conjunción “y” no debe interpretarse como que requieren que todos y cada uno de esos elementos estén presentes en la agrupación, sino que más bien debe interpretarse como “y/o” a menos que se indique expresamente lo contrario. De manera similar, un grupo de elementos unidos con la conjunción “o” no debe interpretarse como que requiere exclusividad mutua entre ese grupo, sino que más bien debe interpretarse como “y/o” a menos que se mencione expresamente lo contrario.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que el límite superior e inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior e inferior del intervalo, están abarcados dentro de las realizaciones.
Con respecto al uso de sustancialmente cualquier término en plural y/o singular en el presente documento, los expertos en la técnica pueden pasar del plural al singular y/o del singular al plural según sea apropiado para el contexto y/o la aplicación. Las diversas permutaciones de singular/plural pueden exponerse expresamente en el presente documento por motivos de claridad. El artículo indefinido “un” o “una” no excluye una pluralidad. Un único procesador u otra unidad puede cumplir las funciones de varios elementos mencionados en las reivindicaciones. El simple hecho de que determinadas medidas se mencionen en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que no pueda usarse de manera ventajosa una combinación de esas medidas. Ningún signo de referencia en las reivindicaciones debe interpretarse como que limita el alcance.
Los expertos en la técnica entenderán además que si se pretende un número específico de una mención de reivindicación introducida, tal intención se mencionará explícitamente en la reivindicación, y, en ausencia de tal mención, no está presente tal intención. Por ejemplo, como ayuda para entender, las siguientes reivindicaciones adjuntas pueden contener el uso de las frases introductorias “al menos uno” y “uno o más” para introducir menciones de reivindicación. Sin embargo, el uso de tales frases no debe interpretarse como que implica que la introducción de una mención de reivindicación mediante los artículos indefinidos “un” o “una” limita ninguna reivindicación particular que contiene tal mención de reivindicación introducida a realizaciones que contienen únicamente una de tales menciones, aunque la misma reivindicación incluya las frases introductorias “uno o más” o “al menos uno” y artículos indefinidos tales como “un” o “una” (por ejemplo, “un” y/o “una” deben interpretarse normalmente como que significan “al menos uno” o “uno o más”); lo mismo es válido para el uso de artículos definidos para introducir menciones de reivindicación. Además, aunque se mencione explícitamente un número específico de una mención de reivindicación introducida, los expertos en la técnica reconocerán que tal mención debe interpretarse normalmente como que significa al menos el número mencionado (por ejemplo, la simple mención de “dos menciones”, sin otros modificadores, significa normalmente al menos dos menciones, o dos o más menciones). Además, en aquellos casos en los que se usa convenios análogos a “al menos uno de A, B y C, etc.”, en general tal construcción se pretende en el sentido en el que un experto en la técnica entenderá el convenio (por ejemplo, “un sistema que tiene al menos uno de A, B y C” incluirá, pero no se limitará a, sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos y/o A, B, y C juntos, etc.). En aquellos casos en los que se usa un convenio análogo a “al menos uno de A, B o C, etc.”, en general tal construcción se pretende en el sentido en el que un experto en la técnica entenderá el convenio (por ejemplo, “un sistema que tiene al menos uno de A, B o C” incluirá, pero no se limitará a, sistemas que tienen A solo, B solo, C solo, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos y/o A, B y C juntos, etc.). Los expertos en la técnica entenderán además que prácticamente cualquier término y/o expresión disyuntivo que presenta dos o más términos alternativos, ya sea en la descripción, las reivindicaciones o los dibujos, debe entenderse como que contempla las posibilidades de incluir uno de los términos, cualquiera de los términos o ambos términos. Por ejemplo, la expresión “A o B” se entenderá como que incluye las posibilidades de “A” o “B” o “A y B”.
Todos los números que expresan cantidades de componentes, condiciones de reacción y así sucesivamente usados en la memoria descriptiva deben entenderse como que están modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en el presente documento son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener. Como mínimo, y no como intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de ninguna reivindicación en ninguna solicitud que reivindique prioridad de la presente solicitud, cada parámetro numérico debe interpretarse a la luz del número de cifras significativas y aproximaciones de redondeo habituales.
Además, aunque lo anterior se ha descrito en cierto detalle a modo de ilustraciones y ejemplos con fines de claridad y comprensión, resulta evidente para los expertos en la técnica que pueden ponerse en práctica determinados cambios y modificaciones. Por tanto, la descripción y los ejemplos no deben interpretarse como que limitan el alcance de la invención a las realizaciones y los ejemplos específicos descritos en el presente documento, sino que en vez de eso también cubren todas las modificaciones y alternativas que surgen con el verdadero alcance de la invención.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    i .Método para calibrar un sensor de analito continuo durante una sesión de sensor, en el que el método hace uso de un perfil de sensibilidad de sensor, que se obtiene mediante:
    - proporcionar un sensor de analito continuo que muestra una relación de sensibilidadin vivocon respecto ain vitro,
    - medir la sensibilidadin vitrodel sensor o de un sensor equivalente,
    - generar a partir de la relación de sensibilidadin vivocon respecto ain vitroy de la sensibilidadin vitromedida un valor inicial de sensibilidadin vivo,
    - determinar un perfil de sensibilidad de sensorin vivoa partir del valor inicial.
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en el que el valor inicial generado de la sensibilidadin vivoestá asociado con un punto en el tiempo que es (i) en o cerca del inicio de una sesión de sensor; o (ii) durante la sesión de sensor cuando ha alcanzado el sensor el estado estacionario.
  3. 3. Método según cualquiera reivindicación anterior, en el que el perfil de sensibilidad de sensorin vivose describe por una función de algoritmo estimativo.
  4. 4. Método según cualquiera reivindicación anterior, en el que el método comprende generar múltiples valores iniciales de las sensibilidadesin vivo,que están separados en el tiempo, para generar el perfil de sensibilidad de sensor.
  5. 5. Método según cualquiera reivindicación anterior, en el que el método es un método de calibración en fábrica.
  6. 6. Método según cualquiera reivindicación anterior, en el que
    - se evalúa la sensibilidadin vitrode un sensor para un lote particular en una instalación de fabricación, - se define la sensibilidadin vivode otros sensores en el mismo lote basándose en su relación con la sensibilidadin vitromedida,
    - y se almacena la sensibilidadin vivodefinida en la electrónica asociada con los sensores.
  7. 7. Método según cualquiera reivindicación anterior, en el que el sensor de analito continuo es un sensor de glucosa continuo.
  8. 8. Método según cualquiera reivindicación anterior, en el que el sensor de analito continuo es un sensor de analito subcutáneo.
  9. 9. Método según cualquiera reivindicación anterior, en el que una sesión de sensor es el periodo de tiempo entre la inserción del sensor y la retirada del sensor.
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