CN115190971A - 用于确定分析物传感器的至少一种膜特性的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于确定分析物传感器(112)的至少一种膜特性的方法。所述分析物传感器(112)包括至少两个测量电极(114)。所述测量电极(114)中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件(122)。所述方法包括以下步骤：a)产生至少一个快速瞬变电压信号，并将所述快速瞬变电压信号施加到所述测量电极(114)；b)测量至少一个响应信号；c)通过评估所述响应信号来确定所述至少一种膜特性。

Description

用于确定分析物传感器的至少一种膜特性的方法和系统
技术领域
本发明公开了一种用于确定分析物传感器的至少一种膜特性的方法，一种使用至少一个分析物传感器来确定体液中至少一种分析物的浓度的方法以及一种分析系统。分析物传感器可以为或可以包括可配置成插入使用者的身体组织中的电化学传感器，具体地是一个可插入或可植入的电化学传感器，用于监测身体组织和/或身体组织内的体液中的至少一种分析物。根据本发明的方法和装置可以用于检测存在于身体组织或体液之一者或两者中的至少一种分析物，特别地该方法及装置应用于检测一种或多种分析物（诸如葡萄糖、乳酸、甘油三酸酯、胆固醇或其他分析物，优选地为在诸如血液或组织液或其他体液的体液中的代谢物）的领域，在专业诊断领域、医院护理点领域、个人护理领域、以及家庭监测领域中。但是，其他应用领域是可行的。
背景技术
在医疗技术和诊断学领域，检测体液中的至少一种分析物的大量装置和方法是已知的。该方法及装置可以用于检测存在于身体组织或体液之一或两者中的至少一种分析物，特别是诸如葡萄糖、乳酸、甘油三酸酯、胆固醇或其他分析物的一种或多种分析物，优选地为在诸如血液或组织液或其他体液的体液中的代谢物。在不限制本发明的范围的情况下，以下主要参考是以葡萄糖作为示例性和优选的分析物通过电化学生物传感器进行确定。
典型的电化学生物传感器包括生物辨识元件，其可以为抗体、DNA 链、蛋白质或更具体地是酶。这些分子与分析物分子特异性地结合或反应。生物辨识元件（在此示例的是一种酶）与换能器接触，而换能器是一种将生物辨识元件的变化转化为可测量的信号的组件。典型的电化学生物传感器使用工作电极作为换能器。在酶电极的情况下，由酶产生的电荷（电子）必须由换能器有效和/或定量地收集。取决于所使用的酶及传感器的结构，电荷转移可以直接从酶至换能器（即工作电极），或通过氧化还原媒介例如天然氧、氧化还原活性聚合物或其他氧化还原活性物质。在此示例性提出的电化学传感器采用一种氧化还原酶类的酶，称为葡萄糖氧化酶 (GOx)。GOx 可以使用氧气作为电子受体，将其还原为过氧化氢。后者朝向工作电极的表面扩散，电极表面的电位极化足以使过氧化氢有效氧化。因此，氧气/过氧化氢作为氧化还原介质，将电子从酶活性中心转移到工作电极的表面。这种方案相当于第一代的酶生物传感器。在第二代中，设想用其他氧化还原试剂代替氧气。这类介质可以为自由扩散的物质，或结合在聚合物基质中或其他方式。氧化还原活性物质的一些实例是二茂铁和吩嗪衍生物、醌、钌或锇的络合物。
在连续监测领域中，通常使用皮下植入式电化学传感器。典型的皮下连续葡萄糖传感器是基于葡萄糖的酶氧化，葡萄糖存在于组织液 (ISF) 中。皮肤的 ISF 中的葡萄糖浓度相对较高，可能会导致以下问题。
1. 酶的氧化动力学可能是限制性的。一般来说，酶具有如转化数 (TON) 这类特性，即针对给定的酶浓度，单个催化位点每秒执行的分子（例如葡萄糖）的最大化学转化数。酶可能无法氧化大量的葡萄糖，因此酶可能是测量链的限制因素，使定量测量无法进行。
2. 负载下的寿命可能会受到限制。转化数也可能具有不同的含义，在完全地或部分地（例如起始活性的一半）失去活性之前，一摩尔催化剂（在此指酶）所能转化的底物（例如葡萄糖）摩尔数。因此，在这种高利用率下，酶电极可能迅速失去活性。
3. 如果酶的量足以氧化大量的葡萄糖，则其他因素可能会受到限制，从而无法进行定量测量。例如，电子从酶转移到换能器的动力学可能是限制因素。
4. 如果可以调节酶电极的活性，以使高浓度的葡萄糖被有效地氧化，并且电子向电极的转移是有效的，则可能存在葡萄糖的局部消耗。葡萄糖在 ISF 中的扩散速度可能相对较慢，因此与 ISF 相比，主动消耗的传感器区域中的葡萄糖浓度可能会更低，因此无法进行正确且定量的测量。
5. 电化学连续葡萄糖传感器可以包括至少两个电极，其中在其中一个电极（在此所指为工作电极）上，发生通过氧化链的葡萄糖检测。第二电极（指的是对电极或辅助电极）是为了完成电化学过程，并提供补偿电荷流的反向反应。在工作电极处发生氧化过程且在对电极处发生还原过程，其中电荷量必须是相同的且反向反应可以不受限制。在这种情况下，如果对电极/辅助电极也是皮下电极，并且是由电化学惰性物质（例如金）制成的，则在对电极处被还原的物质通常是 ISF 中溶解的分子氧。然而，可用的溶解氧的量明显少于葡萄糖的量，因此反向反应可能是限制性的，并且因此不可能进行定量测量。
解决上述问题的方法可以使用所谓的扩散限制层。此层可以施加至工作电极作为形成膜的薄聚合物膜，并且其经配置可用于减缓葡萄糖扩散至工作电极的感应面。因此，直接在工作电极的感应面处的葡萄糖浓度较少，但与 ISF 中的葡萄糖浓度成正比。然而，为了能够正确定量测量葡萄糖浓度，膜的通透性需要恒定或已知。在体内直接测量膜通透性是不可能的，或者说非常具有挑战性，特别是在没有其他可从其确定通透性的标称值的情况下。
此外，膜通透性可取决于多个因素诸如膜的材料、膜的厚度、温度、溶胀度或其他因素。在已知的方法中，可以使用置于皮肤上的外部温度传感器来确定对温度的影响。然而，由于温度是在皮肤上确定的，而不是在传感器所在位置的皮下，这些方法的可靠性和精确度可能有限。
一些电化学方法已知可补偿膜效应，诸如使用电化学探针光谱或电位脉冲技术。然而，这些方法可能需要复杂的电子装置。此外，进行这些额外的测量可能会导致电化学系统脱离其稳定状态，因此在此期间，可能在之后一段时间，不能执行正确的测量。此外，施加额外的调变电位可能会引起副作用，诸如干扰物质的非特异性氧化，从而导致测量值不正确。
此外，这些方法并不总是对膜效应有足够的特异性，并且可能会受到系统的其他参数的影响，诸如实际的分析物浓度，并且从而影响实际的信号水平，例如直流电流。
US 2010/0213079 A1 描述了一种测量分析物浓度的系统，该系统包括一个电化学电池，其具有一个涂布有蛋白质层的工作电极以及覆盖蛋白质层的扩散限制屏障，以及一个对电极；一个电压源，当通过导电介质电连接时，该电压源在工作电极和对电极之间提供电压；以及公开了一种在工作电极作出响应之前的时间段内测量输出到对电极的动态电压的计算系统及使用方法。
WO 2019/115687 A1 描述了一种确定测试条中的等效串联电阻信息的方法。
WO 2019/007842 A1 公开了一种检测生物传感器体内特性的方法，该生物传感器 与电子单元相互配合，适用于电化学方式确定体液样品中的分析物的至少一个值。该生物 传感器包括至少一个工作电极，该电极由膜覆盖，并包括一种提供与分析物反应的酶。膜具 有电阻，且工作电极具有电容。电子单元适用于测量原始电流和指示生物传感器导纳的电 流响应。该方法包括以下步骤：a) 提供生物传感器的灵敏度-导纳关系；b) 测量生物传感 器中的原始电流；c) 测量指示生物传感器之体内导纳的体内电流响应，其中体内电流响应 在至少一个第一工作点以及至少一个第二工作点处测量，其中选择第一工作点提供与膜的 电阻有关的第一特征值，而选择第二工作点提供与工作电极的电容有关的第二特征值；d) 通过使用原始电流确定体液样品中的分析物之值，并通过使用第一特征值确定灵敏度的实 际值，通过校正原始电流的测量值来补偿生物传感器中的体内灵敏度漂移，从而考虑到步 骤 a) 期间提供的灵敏度与导纳关系；以及 e) 基于第一特征值和/或第二特征值监测生 物传感器的故障安全操作。
US 2012/262298 A1 描述了处理传感器数据和自校准的系统和方法。在一些实施例中，提供了能够基于初始灵敏度校准连续分析物传感器，并且然后在不使用或减少使用参考测量的情况下连续执行自我校准的系统和方法。
US 2019/282142 A1 描述了一种在体内条件下确定分析物之浓度的传感器装置，该装置包括具有固定化酶分子电极的电极系统和控制从电极系统外部向固定化酶分子扩散的扩散屏障。扩散屏障可以包括脂肪族聚氨酯。
有待解决的问题
因此，本发明的目的是提供一种用于确定分析物传感器的至少一种膜特性的方法，一种使用至少一个分析物传感器来确定体液中至少一种分析物之浓度的方法以及一种分析系统，其至少部分地避免了这类已知装置和方法的缺点，并且至少部分地解决了上述难题。具体地，应提供一种降低复杂度并提高可靠性的膜通透性之确定方法。
发明内容
本问题通过一种用于确定分析物传感器的至少一种膜特性的方法、一种使用至少一个分析物传感器来确定体液中至少一种分析物之浓度的方法、以及一种分析系统来解决，其具有独立请求项之特征。在从属权利要求中以及整个说明书中，列出了可以以单独方式或以任意组合实现的优选实施例。
如下文中所使用，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可指除了由这些术语引入的特征之外，在此上下文中描述的实体中不存在其他特征的情况，也可指存在一个或多个其他特征的情况。作为示例，“A 具有 B”、“A 包含 B”和“A 包括 B”等表达既可指除了 B 之外，在 A 中不存在其他要素的情况（即 A 仅仅且排他性地由 B 组成的情况），也可指除了 B 之外，在 A 中还存在一个或多个其他要素的情况，诸如要素 C、要素 C 和 D 或甚至其他要素。
此外，应注意，指示特征或元素可存在一次或多次的术语“至少一个”、“一个或多个”或类似表述通常在引入相应特征或元素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或元素时，尽管相应的特征或元素可能只存在一次或多次，但不会重复使用表述“至少一个”或“一个或多个”。
此外，如下所用，术语“优选地”、“更优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似的术语与可选特征结合使用，而不限制替代可能性。因此，由这些术语引入的特征是可选特征，并且无意以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到的，本发明可通过使用替代特征来执行。类似地，由“在本发明的实施例中”引入的特征或类似表述意图成为可选特征，而对本发明的替代实施例没有任何限制，对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这种方式引入的特征与本发明的其他可选或非可选特征相结合的可能性也没有任何限制。
在本发明的第一方面，公开一种用于确定分析物传感器的至少一种膜特性的方法。
如本文所使用的术语“分析物”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，可能存在于体液中并且其浓度可能为使用者所关注的任意元素、组分或化合物。具体地，分析物可以为或可包含任意的化学物质或可参与使用者代谢的化学化合物，诸如至少一种代谢物。作为示例，至少一种分析物可以选自由葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、乳酸所组成之群组。然而，另外地或可替代地，可以确定其他类型的分析物和/或可以确定分析物的任何组合。
如本文所使用的术语“传感器”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，配置成用于检测至少一种状况或测量至少一个测量变量的任意元件或装置。如本文所使用的术语“分析物传感器”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，配置成用于定量或定性检测至少一种分析物的传感器。分析物传感器可以为或可以包括至少一个电化学传感器。术语“电化学传感器”具体地可指基于电化学测量原理的传感器，诸如采用安培、库仑或电位测量原理中的一种或多种。具体地，电化学传感器可以包括至少一种酶，其配置成用于在待检测的分析物存在下执行至少一种氧化还原反应，其中氧化还原反应可以通过电子工具检测。如本文中所使用，术语“电化学检测”是指通过诸如电化学检测反应的电化学方式对分析物的电化学可检测性质的检测。因此，例如，可以通过将一个或多个电极电位（诸如工作电极的电位）与一个或多个其他电极（诸如对电极或参比电极）的电位进行比较以检测电化学检测反应。检测对于分析物可以具有特异性。检测可以为定性和/或定量检测。
在一实施例中，传感器可以为光学传感器。术语“光学传感器”具体地可指基于诸如光的光学测量技术的传感器。
分析物传感器可以为体内传感器。如本文所使用的术语“体内传感器”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，配置成至少部分地植入使用者的身体组织中的传感器。分析物传感器可以为皮下分析物传感器。分析物传感器配置成植入使用者的身体组织中。更具体地，分析物传感器配置成连续监测分析物。分析物传感器可以为完全可植入的或部分可植入的。如本文所使用的术语“使用者”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，人类或动物，与人类或动物分别可能处于健康状况或可能患有一种或多种疾病的事实无关。作为示例，使用者可以为患有糖尿病的人类或动物。然而，另外地或可替代地，本发明可以施加至其他类型的使用者。
分析物传感器包括至少两个测量电极。如本文所使用的术语“测量电极”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，与电解质，特别是与体液，接触的电极或可以使其接触的电极。可以设计至少两个测量电极以使电化学反应可以在一个或多个电极处发生。因此，测量电极可以被实施以使氧化反应和/或还原反应可以在一个或多个电极处发生。
可以将其中一个测量电极设计成工作电极。如本文所使用的术语“工作电极”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，分析物传感器的电极，该电极配置成用于根据在工作电极处发生的电化学检测反应的程度来测量信号，诸如电压、电流、电荷、或电位/电化学位，以检测至少一种分析物。工作电极可包含至少一种测试化学品。工作电极可以全部或部分地被至少一种测试化学品覆盖，具体地是至少一种测试化学品，其包括检测至少一种分析物的至少一种酶。作为示例，可以使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖脱氢酶(GDH)。测试化学品进一步可以包括其他材料，诸如粘合剂材料、电极颗粒、介质或类似材料。因此，作为示例，测试化学品可以包括至少一种酶、碳颗粒、聚合物粘合剂以及二氧化锰(MnO2) 颗粒。在另一个优选的实施例中，测试化学品可包括介质聚合物，其包含聚合材料及含络合物的金属，例如经修饰的聚(乙烯基吡啶) 主链，其负载有通过双齿键共价偶联的聚(二酰亚胺基) Os 络合物。此外，至少一种测试化学品可以包含在单层中，或者测试化学品可以包含多层，诸如具有至少一种酶的一层及具有一种或多种额外的功能的一个或多个额外的层，诸如一个或多个扩散屏障和/或一个或多个生物兼容性层。
可以将另一个测量电极设计成对电极或辅助电极。如本文所使用的术语“对电极”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，适用于执行至少一个电化学反向反应和/或配置成用于平衡由于在工作电极处的检测反应而引起的电流的电极。对电极可以为植入的或部分植入的分析物传感器的一部分，或者可以为一个被植入或部分植入或放置在身体上的其他位置的独立电极，例如，在皮肤表面上。在分析物传感器包括作为测量电极的双电极系统的情况下，对电极可以完成电路，使电荷可以流过由工作电极、对电极和电解质（诸如体液）给定的电化学电池（也称电化学系统），并且可以保持恒定的对电极电位（也称恒定的参比电势），而与电流无关。
额外地，分析物传感器可以包括至少一个参比电极。术语“参比电极”，也称为“准参比电极”，其具体地可指，但不限于，分析物传感器的电极，该电极配置成用于提供电化学参比电势，该电势至少广泛地与分析物的存在与否或浓度无关。参比电极可配置成用于测量和/或控制工作电极的电位的参考。参比电极可以具有稳定且已知的电极电位。参比电极的电极电位优选地可以为高度稳定的。其中一个电极可以具有多种功能，例如，经组合的参比电极及对电极，其具有参比电极和对电极的功能，也就是说其提供参考电位，并平衡了来自工作电极的电流。
测量电极中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件。具体地，膜元件可施加至工作电极。如本文所使用的术语“膜元件”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，至少一个元件配置成用于控制和/或限制分析物向施加膜元件的电极的扩散。因此，膜元件配置成扩散限制膜。然而，膜元件可以具有更多的功能，诸如提供生物兼容性。膜元件可以具有进一步的功能，诸如阻断膜元件下面的成分泄漏，诸如至少两个测量电极中的任何一个中所包含的酶或其他成分的泄漏。膜元件还可以配置成阻挡膜。如本文中所使用，术语“阻挡”是指防止工作电极之感应层的内部成分的泄漏，而并非指分析物的泄漏。膜元件配置成用于保持传感器完整性，通过例如保持酶或氧化还原介质不被浸出，从而保持传感器整体的分级。独立于膜元件的作用，可以补偿其改变。
膜元件可包含至少一种聚合物。膜元件可以作为薄聚合物膜施加至工作电极。例如，膜元件可以为或可以包括聚-(4-(N-(3-磺酰基丙基)吡啶鎓)-共-(4乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或亲水的聚氨酯 (HP60D20)，可从 Lubrizol® 获得。例如，膜元件可包括以下聚合物类别和/或其共聚物中的至少一种：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。
如本文所使用的术语“膜特性”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，影响分析物确定的膜元件的任意物理特性。具体地，膜特性可以为膜元件的通透性。如本文所使用的术语“通透性”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，表征膜元件的穿透性质的材料参数，具体地指物质通过膜元件的材料参数。进一步具体地，通透性可以指特定分析物的通透性，因为分析物的分子及离子可以具有不同的尺寸、形状及电荷。在一个实施例中，通透性是指膜对葡萄糖的通透性。
膜元件对于某些化合物的通透性可能与膜的溶胀度成正比。溶胀度可以对应于吸水度。膜的溶胀度可取决于其亲水性。膜的溶胀度可能直接影响膜的数量和/或迁移率，并进而影响膜对某些化合物的通透性。如水或体液（诸如组织液）之类的电解质的导电率与所谓的总溶解固体直接相关，其中离子（诸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 等）贡献最大。因此，已经吸收了水或诸如组织液等体液的膜之导电率也与总溶解固体直接相关。电荷载子越多，且其迁移性愈高，在其他恒定条件下（诸如，例如细胞的几何形态），所测量到的电阻越低。因此，膜元件的电阻，或反过来说，其导电率可取决于膜中存在的离子的数量和迁移率。
所提出的方法可以包括使用至少一种算法配置成通过评估膜元件的电阻以确定膜元件对于特定分析物的通透性，特别是葡萄糖的通透性。膜元件对特定分析物的通透性pAnalyt 可以通过 pAnalyt=f*p 来确定，其中 p 是通过膜元件的电阻所确定的通透性并且 f是转换因子。可以在校准实验中使用已知的葡萄糖值以确定转化因子。膜特性，特别是通透性，可以取决于不同的参数，诸如温度、组织液之组成、膜元件的厚度、老化、溶胀度、机械应力等等。
在插入分析物传感器之后，膜元件可能会溶胀。在理想情况下，溶胀过程可能很快，以致不影响分析物浓度的确定，或者溶胀行为可以预先得知，如此就可以考虑并校正通透性的变化。然而，在不理想的情况下，膜元件的溶胀可能会导致通透性发生未知变化。
组织液的组成可能因使用者而异。组织液的成分可以改变膜元件的通透性，使分子和离子可以从组织液进入膜元件。分子和离子可以与膜元件的聚合物的某些官能基结合，且可以改变膜元件的通透性。由非恒定的组织液所引起的影响可能为暂时的，即进入的分子及离子与膜元件之聚合物的官能基的结合可以为可逆的。然而，即使是非永久性的变化，进入的分子及离子从膜中扩散可能也会持续一段时间。
膜元件的通透性可能取决于温度，因为它直接影响离子在膜内的迁移率。分析物传感器的插入位置处的温度可以不是恒定的，从而可以对通透性执行操作中监测。膜元件的固有性质可在分析物传感器的贮存期间发生变化。这些变化可能取决于贮存条件。例如，在高温下膜特性可更快地改变。这样的变化可能导致通透性的变化，并且可能导致测量不可靠。
此外，机械负荷可改变膜的通透性。例如，如果使用者在布置有经插入的分析物传感器的一侧的床上躺下，则使用者的皮肤和分析物传感器可能被机械压缩，这可能导致传感器信号减小。
部分地或完全植入的分析物传感器可以包括至少一个生物兼容性层，诸如高亲水性聚合物的薄层。该层可以在扩散限制膜的存在下独立地施加，并且可以影响分析物的扩散，因此当作一种扩散限制膜。为了精确的测量，可以考虑此效果，并且可以将根据本发明的方法施加于对生物兼容性层或其他层的补偿，这些层并非刻意作为扩散限制层。
膜特性的确定可以包括测试膜特性。该方法可以进一步包括至少一个校准步骤，其中可以确定不同参数对膜元件的通透性的影响。对于影响膜元件的通透性的每个参数，可以通过校准实验确定至少一个校正因子。该方法可以包括确定相互依赖的参数的校正因子。该方法可以包括考虑至少一个校正因子以确定膜元件的通透性。该方法可以包括对通透性的操作中监测，特别是连续地或在短时间间隔内。温度监测也是可能的。如将在下面详细概述的，该方法可以包括至少一个故障安全步骤，以便加强确定分析物浓度的可靠性。
该方法包括在相应的独立请求项中给定的且如下所列的方法步骤。方法步骤可以以给定的顺序执行。但是，这些方法步骤的其他顺序是可行的。此外，可以并行和/或以时间重迭的方式执行一个或多个方法步骤。此外，可以重复地执行一个或多个方法步骤。此外，可能存在未列出的其他方法步骤。
所述方法包括以下步骤：
a) 产生至少一个快速瞬变电压信号，并将快速瞬变电压信号施加到测量电极；
b)测量响应信号；
c) 通过评估响应信号来确定至少一种膜特性。
根据本发明之方法可提出在激发脉冲后且一段时间之后（诸如 10 µs 之后）直接记录响应信号。这两个值的差可以提供一个值，在施加一些算法后，可以让膜效应得到更好的补偿。
具体地，该方法包括以下步骤：
-产生至少一个快速瞬变电压
Figure 997784DEST_PATH_IMAGE001
，并将其施加到膜，该膜包括与参考电阻
Figure 914924DEST_PATH_IMAGE002
串联的电路，其中膜元件具有电阻
Figure 130880DEST_PATH_IMAGE003
；
-在参考电阻
Figure 526089DEST_PATH_IMAGE002
或包含电路
Figure 340461DEST_PATH_IMAGE003
的膜元件处记录电压
Figure 162924DEST_PATH_IMAGE004
；
-从
Figure 367640DEST_PATH_IMAGE001
、
Figure 566540DEST_PATH_IMAGE004
及
Figure 173102DEST_PATH_IMAGE002
计算
Figure 166466DEST_PATH_IMAGE003
以确定至少一种膜特性。
例如，经简化的电路可包括表示为简单 Randle 电路、参考电阻
Figure 920795DEST_PATH_IMAGE002
、测量电阻
Figure 657807DEST_PATH_IMAGE005
、并联电容
Figure 118875DEST_PATH_IMAGE006
、信号发生器装置（特别是电压源）以及电压表 (V) 的传感器。Randle 电路可包括电荷转移电阻
Figure 548720DEST_PATH_IMAGE007
，其表示扩散限制的分析物电流、电极表面的双电层电容
Figure 226564DEST_PATH_IMAGE008
以及膜元件电阻
Figure 501687DEST_PATH_IMAGE003
。该信号发生器装置可配置成施加直流基本电压
Figure 145158DEST_PATH_IMAGE009
以及快速瞬变电压
Figure 418007DEST_PATH_IMAGE001
。在施加直流基本电压期间，电流流经电路中的所有四个电阻。由于电容被充电到相应的水平，因此没有电流流经电容。
Figure 146929DEST_PATH_IMAGE007
可以大于
Figure 225744DEST_PATH_IMAGE003
几个数量级，使得在第一近似中可以忽略在
Figure 723721DEST_PATH_IMAGE003
处的电压降。对于
Figure 433051DEST_PATH_IMAGE002
来说可以为相同的，其被选择为与
Figure 383689DEST_PATH_IMAGE003
大致相同的值。可以以此方式选择
Figure 266195DEST_PATH_IMAGE005
的值，以便在此获得实质性的电压降，然后例如使用另外的电压表或静电计来测量该电压降，并且将其转换成响应信号（也表示为传感器电流信号）。因此，
Figure 556362DEST_PATH_IMAGE005
的值可以与
Figure 498910DEST_PATH_IMAGE007
具有大致相同的数量级。由于在
Figure 936845DEST_PATH_IMAGE005
处的电压降很大，因此可以通过电压源进行补偿，该电压源是基于
Figure 357462DEST_PATH_IMAGE010
反馈到电流测量单元。
Figure 830031DEST_PATH_IMAGE003
可以如下计算出
Figure 943481DEST_PATH_IMAGE011
如本文所使用的术语“快速瞬变电压”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，两个电极之间的至少一个任意电压变化。任意电压变化可以具有快速瞬变信号侧面，特别是两个非常陡峭的边缘。快速瞬变电压可以包括方波形式和/或正弦波形式。快速瞬变电压可以包括非连续信号，诸如脉冲。具体地，快速瞬变电压可以包括快速瞬变方波。
如本文所使用的术语“脉冲”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，信号的幅度从第一值（也表示基线值）到第二值的瞬变变化，随后返回到基线值或至少近似于基线值。第二值可以为高于或低于基线值的值。脉冲持续时间可以为 ≤ 50 µs，优选地≤ 20 µs，更优选地 ≤ 10 µs。单脉冲持续时间必须足够长才能够记录其传播。单脉冲持续时间优选地必须短，以免电化学激发系统。可以在至少一个测试序列例如时间序列期间施加快速瞬变电压信号。可以重复地，特别是周期性地施加快速瞬变电压信号。周期之间的时间距离必须足够长，以使系统保持稳定状态。快速瞬变电压信号可以包括一个可重复的周期，其中可重复的周期包括至少一个信号侧面。脉冲可包括两个边缘：前沿或前缘，即脉冲的第一边缘，以及后沿或后缘，即脉冲的第二边缘。施加快速瞬变电压信号后，可以在 i> 1 的几个时间点 ti 上测量响应信号。可以将时间点 ti 设置为系统电化学激发的时间之前。特别地，已知工作电极的电容和膜元件的电阻通过时间常数 τ 彼此相关。时间点 ti可能低于 τ，因为快速瞬变电压信号的脉冲具有非常短的恒定时间，该时间远低于 τ。
术语第一和第二“值”可以为指快速瞬变电压的区域或点，特别为其幅度。第一值可以为基线值。第一值可以为快速瞬变电压信号的局部和/或整体的最小值。第一值可以为快速瞬变电压信号的第一平稳段。第一值可以为指不向测量电极施加电压的时间点。第一值可以为传感器的直流极化电压。第二值可以为快速瞬变电压信号的局部和/或整体的极值。第二值可以为快速瞬变电压信号的第二平稳段，其可以在快速瞬变电压的施加期间达到。第二值可以为快速瞬变电压信号的极值。
如本文所使用的术语“信号侧面”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，信号幅度从低信号值到高信号值或从高信号值到低信号值的转变。信号侧面可以为上升信号侧面或下降信号侧面。快速瞬变电压信号的信号侧面可以在微秒至奈秒的范围内具有从信号侧面的第一值到信号侧面的第二值的信号变化。快速瞬变电压信号的信号侧面可以在微秒至奈秒的范围内具有从信号侧面的第二值到信号侧面的第一值的信号变化。信号侧面也可以称为边缘。
快速瞬变电压可能具有信号幅度从低到高的转变，相当于上升或正信号侧面，或者具有信号幅度从高到低的转变，相当于下降或负信号侧面。快速瞬变电压可能具有陡峭的边缘。快速瞬变电压的信号侧面，尤其是边缘，可以在微秒至奈秒范围内具有从第一值到第二值的变化。快速瞬变电压信号的信号侧面可以在微秒至奈秒的范围内具有从第二值到第一值的变化。具体地，快速瞬变方波的电压从第一值到第二值的变化可以低于或等于 50ns，优选地低于或等于 20 ns。从第一值到第二值的电压变化可能更快，并且可能只受电子装置的限制，诸如受快速瞬变电压发生器（DAC、DO 或其他）或读出单元（电压放大器、ADC或其他）的限制。电压的变化越快（回转率越高），且转变到平稳段越陡，膜特性就越能更精确地确定。
如本文所使用的术语“快速瞬变”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，信号侧面的第一和第二值之间的时间范围。快速瞬变电压信号可以具有上升信号侧面及下降信号侧面。快速瞬变电压信号可能具有陡峭的边缘。具体地，快速瞬变方波从信号侧面的第一值到信号侧面的第二值的信号变化可以低于或等于 50 ns，优选地低于或等于20 ns。从信号侧面的第一值到信号侧面的第二值的信号变化可能更快，并且可能只受电子装置的限制，诸如受模拟数字转换器的限制。侧面的速度越快且到平稳段的转变越陡峭，系统电阻的欧姆部分和系统电容的电容部分之间的分辨率可能越高。
单个快速瞬变电压的持续时间必须足够长以记录响应电压。单个快速瞬变电压的持续时间必须足够短以避免如上所述的系统扰动。
在不希望受理论约束的情况下，快速瞬变电压或电压脉冲为如此之短，特别为超短，以至于不会产生法拉第电流，并且分析物传感器的电化学系统不会受到干扰而失去平衡。用于确定膜特性的快速瞬变电压的超短电压可以使得用于确定分析物之浓度的测量信号可以不受干扰地确定。超短电压信号可以防止发生副反应。此外，根据本发明之方法可以允许停留在所谓的时域中，从而不需要变换到所谓的频域。
快速瞬变电压的幅度可能会在宽范围内变化，并且必须针对给定的设置进行优化。通常，下限可能受读出技术的限制，该技术必须记录响应电压，主要受其输入范围和分辨率的影响，并且可能需要一个额外的且足够快的电压放大器。
快速瞬变电压可以包括一个可重复的周期，其中该可重复的周期包括至少一个信号边缘。可以在至少一个测试序列例如时间序列期间施加快速瞬变电压。可以重复地，特别是周期性地施加快速瞬变电压信号。周期之间的间隔可以足够长，以使双电层电容及并联电容再充电至其先前的稳态电压。如上所述，在停止施加快速瞬变电压后，这些电容的放电意味着电流流向与分析物电流相反的方向，从而导致信号失真。因此，可以停止再充电时间的资料采集，或者忽略相应的采集样本。
快速瞬变电压可以反复地施加到测量电极上，特别是在几分钟到几秒钟的时间间隔内。例如，可以在 5 分钟间隔内重复施加快速瞬变电压信号。
快速瞬变电压信号可以由至少一个信号发生器装置产生。术语“信号发生器装置”通常是指可配置成产生电压信号的装置，例如电压源。“信号发生器装置”也可以称为“电压产生装置”。信号发生器装置可以包括至少一个电压源。信号发生器装置可以包括至少一个函数产生器，该函数产生器选自由至少一个方波产生器和至少一个正弦波产生器所组成之群组。信号发生器装置还可以产生可能不对称的单个脉冲。在本文中“不对称”是指第一脉冲可以不同于第二脉冲和/或第三脉冲和/或任何其他后续脉冲。信号发生器装置可以为分析物传感器的测量电子装置的一部分和/或可以连接到分析物传感器，并且可以设计成单独的装置。信号发生器装置可配置成将快速瞬变电压信号施加到测量电极。可以在至少一个信号施加步骤中将快速瞬变电压信号施加到至少两个测量电极。
如本文所使用的术语“将快速瞬变电压信号施加到测量电极”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，将快速瞬变电压信号施加到其中一个测量电极，特别是施加到工作电极。特别地，在双电极传感器或三电极传感器的情况下，可以在工作电极和对电极之间施加快速瞬变电压信号。
如本文所使用的术语“响应信号”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，所施加的快速瞬变电压信号的测量传播。术语“响应信号”以及“传播”在本文中用作同义词。响应信号可以为所施加的快速瞬变电压信号的变化。响应信号可以直接或间接地指分析物传感器的等效串联电阻。响应信号可以为分析物传感器在其体内环境中的欧姆和电容特性。特别地，响应信号与电流响应无关。可以在参考电阻或膜元件处确定响应电压。
如上所述，响应信号与电流响应无关，而与电压响应有关。因此，与诸如 WO 2019/007842 中描述的已知方法相反，本发明提出测量电压响应而不测量指示生物传感器导纳的电流响应。当使用两个或三个电极传感器时，这一事实可能会对施加快速瞬变电压信号产生直接影响，即根据本发明，在工作电极和对电极之间施加快速瞬变电压信号，并且不在工作电极和参比电极之间。此外，本发明可以不包括任何峰值检测，从而不需要电荷计数器或峰值检测器。
分析物传感器可以包括和/或可以连接到至少一个测量装置和/或可以为至少一个测量装置的一部分，特别是至少一个稳压器或恒电流仪，其可配置成确定分析物的浓度。稳压器和恒电流仪的操作原理是本领域技术人员通常已知的。
稳压器可配置成产生和/或施加至少一个测量电压信号，特别为极化电位或电压。如本文中所使用，术语“测量电压信号”可以指确定分析物的浓度的电压信号。测量电压信号可以与快速瞬变电压信号不同。特别地，与快速瞬变电压信号相比，测量电压信号可以更长。测量电压信号可能是永久信号，而不是脉冲信号。可以不时地或连续地调整测量电压信号，以便给分析物传感器提供其极化电压，优选地，以便将预先定义的极化电压保持在分析物传感器处。测量电压信号可以为连续的直流 (DC) 信号，其使电化学电池极化，并作为分析物在电化学电池上还原或氧化 GO.x 的安培测量的“马达”。快速瞬变电压信号可以为具有高频的电压脉冲，其仅表征电化学电池的电容和欧姆部分。因此，测量电压信号及快速瞬变电压信号可能不会相互影响，因为它们具有完全不同的时域。
在双电极系统中，可以将测量电压信号和快速瞬变电压施加到同一电极或多个电极上。在三电极系统中，在工作电极和参比电极之间确定和控制工作电位。为了实现这一点，稳压器可以调节参比电极及对电极之间的电压。因此，可以相对于参比电极确定工作电极的电位，然而可以通过工作电极-对电极的电压来调节工作电极的电位。可以在对电极和工作电极之间施加快速瞬变电压信号。
特别地，稳压器可配置成监测和维持施加到工作电极的电位。稳压器可配置成监测和维持参比电极和工作电极之间的电位。稳压器可配置成监测和维持组合的反向－参比电极和工作电极之间的电位。稳压器可配置成在参比电极和工作电极之间或在工作电极和组合的反向－参比电极之间维持期望的极化电压，例如 50 mV。可以在工作电极或对电极或组合的反向－参比电极处测量在工作电极及对电极或组合的反向－参比电极之间的电流流动。参比电极可用于监测工作电极的电位。
可以选择适合于确定诸如膜元件的电阻的待测量值的参考电阻。参考电阻可以为从多个参考测量确定的平均值，具体地为预先确定的平均值。参考电阻必须反映膜元件的测量范围。参考电阻可以反映所需的测量公差，对于正确的膜元件电阻，必须保持这些测量公差。
快速瞬变电压幅度可以通过使用参考电阻来确定。在施加快速瞬变电压之前，稳压器仅确定测量电压。在施加快速瞬变电压信号期间，稳压器确定测量电压信号及快速瞬变电压信号之和。稳压器可配置成确定施加到工作电极的快速瞬变电压信号的传播。稳压器可配置成在施加快速瞬变电压信号之前以及在施加快速瞬变电压信号期间确定在工作电极处的测量电压信号的变化或差值
Figure 299070DEST_PATH_IMAGE012
。稳压器可配置成在施加快速瞬变电压信号之前以及在施加快速瞬变电压信号期间确定在参考电阻处的电压的变化或差值
Figure 461061DEST_PATH_IMAGE013
。
如上所述，分析物传感器的电化学系统的等效电路可以为工作电极和对电极中的每一个包括与电荷转移电阻并行的双电层电容。工作电极及参比电极之间的电解质的电阻可以由电阻 R2 给定并且对电极及参比电极之间的电解质的电阻可以由电阻 R1 给定。电阻 R2 可以进一步取决于膜元件的性质。
为了测量响应信号，分析物传感器可以尤其包括除上述稳压器的部件之外的其他部件。例如，可以包括额外的电容和/或额外的电阻。具体地，可以将快速瞬变电压信号与参考电阻（表示为 R3 或 Rref）串联地施加到尤其是工作电极中的一个测量电极。Rref 可以为已知的参考电阻，诸如预先确定的参考电阻。参考电阻可以为从多个参考测量确定的平均值，具体地为预先确定的平均值。参考电阻必须反映电池的测量范围。参考电阻可以反映所需的测量公差，对于正确的系统电阻，必须保持这些测量公差。可以选择适合于确定诸如膜元件的电阻的待测量值的参考电阻。快速瞬变电压信号可以通过使用参考电阻来确定。在施加快速瞬变电压信号之前，稳压器仅确定测量电压信号。在施加快速瞬变电压信号之后，稳压器确定测量电压信号及快速瞬变电压信号之和。
响应信号的评估可以包括确定电化学系统的等效串联电阻，以及从电化学系统的等效串联电阻确定至少一个膜特性。为了测量膜特性，特别是电化学系统的等效串联电阻，可以将快速瞬变电压信号发送到工作电极。快速瞬变电压信号的边缘非常陡峭，使得分析物传感器的电化学系统的额外的电容和等效电容像短路一样起作用。电化学系统的等效串联电阻可由下式确定：
Figure 709509DEST_PATH_IMAGE014
Figure 993860DEST_PATH_IMAGE015
其中
Figure 780288DEST_PATH_IMAGE016
是指施加快速瞬变电压信号之前在工作电极的电压，
Figure 745970DEST_PATH_IMAGE017
是指施加快速瞬变电压信号之前在参考电阻的测量电压信号，
Figure 927553DEST_PATH_IMAGE018
是指施加快速瞬变电压信号期间在工作电极的电压，
Figure 54909DEST_PATH_IMAGE019
是指在施加快速瞬变电压信号期间在参考电阻的电压信号。在施加快速瞬变电压信号之前，响应于测量电压信号，
Figure 954732DEST_PATH_IMAGE017
可以对应于参考电阻处的电压。在施加快速瞬变电压信号之后，
Figure 520842DEST_PATH_IMAGE019
可响应于测量电压信号并且由于快速瞬变电压信号的传播，该电压可以对应于参考电阻处的电压。该方法进一步可以包括至少一个减法步骤，其中从确定的等效串联电阻中减去电解质的电解质电阻 R1+R2 的预先确定值或已知值。
测量装置的技术实现可能很简单，除已知的稳压器外，仅需要最少数量的额外的部件。确定的响应信号可能不需要进一步处理，并且可以直接数字化。测量的响应信号可以提供绝对值，而不是相对变化。确定的电阻对于膜特性有相当的选择性。特别地，测量的电阻可以不包括与电化学系统的电荷转移过程有关的电阻。因此，可以排除例如测试化学成分对响应信号的影响。
如上所述，分析物传感器可以为体内传感器，具体地为体内连续葡萄糖传感器。该方法可以在过程中控制。该方法可以在体内测量期间执行。该方法可以在操作中执行。具体地，可以在确定分析物的浓度期间执行该方法。另外地或可替代地，该方法可以在分析物传感器的制造期间执行。例如，制造过程可以包括至少一个校准，其中分析物传感器可以与已知分析物浓度的样品一起操作。该方法可以用于提供工厂校准的分析物传感器。并非可以校准给定批次中的每个传感器，而是可以校准一些分析物传感器。
该方法可以包括至少一个故障安全步骤。如本文中所使用，术语“故障安全步骤”是指确保防止产生和/或确定和/或显示不可靠或错误的测量值的至少一个步骤。根据确定的膜特性，可以触发故障安全步骤。故障安全步骤可以包括产生关于膜元件的状况的至少一个信息。如本文所使用的术语“膜元件的状况”是广义的术语，且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且惯常的含义，并且不限于特殊或自定义的含义。该术语具体地可指，但不限于，关于要在分析物传感器中用于确定分析物浓度之膜元件的适合性的信息。例如，关于状况的信息可以包括关于老化和/或机械稳定性的信息。膜元件的状况可以包括关于通过配制、网版印刷或其他导致这些扩散差异的膜厚度的制造公差的信息。根据本发明之方法可以允许识别来自材料供货商的批次运行的差异，或者当供货商改变膜材料组成中的一些东西时可以识别出变化。故障安全步骤可以进一步包括检测对电极及工作电极的过多水分。故障安全步骤可以包括将所确定的膜特性与至少一个预先确定的或预先定义的参考值进行比较。故障安全步骤可以包括例如在评估装置的测量引擎电子内储存预先确定的和/或预先定义的参考值，特别是电阻极限。例如，所确定的膜特性偏离预先确定的或预先定义的参考值。例如，预期的膜元件的电阻可以为 2 kΩ。如果确定的膜元件的电阻与预期的有很大不同，则可以将分析物传感器视为故障传感器。长时间内具有很大不同可能表示为故障传感器。具有确定的膜元件的电阻值接近或等于零可能表示短路，而确定的膜元件的电阻值超出范围可能表示电路制动。例如，在所确定的膜特性偏离预先确定的或预先定义的参考值的情况下，可以停止确定分析物的浓度和/或拒绝确定的浓度值和/或拒绝分析物传感器的使用或进一步使用。可以在确定体液中的至少一种分析物之前和/或期间中执行故障安全步骤。可以例如以预先定义的间隔，诸如每分钟或每 5 分钟，重复执行故障安全步骤。
然而，其他实施例和时间间隔是可能的。基于比较，在故障安全步骤中，可以确定至少一个故障安全决定和/或可以执行至少一个故障安全动作。例如，故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻的信息超过电阻极限的情况下发布和/或显示错误信息。例如，故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻极限的情况下防止发布和/或显示分析结果。故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻极限的情况下发布和/或显示错误信息。故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻极限情况下显示警示信息。故障安全步骤可以包括在膜元件的电阻超过电阻极限的情况下请求移除分析物传感器。
在另一方面，公开一种使用至少一个分析物传感器确定体液中至少一种分析物之浓度的方法。分析物传感器包括至少两个测量电极。测量电极中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件。该方法包括确定根据本发明以及根据如上公开或如以下进一步详细公开的方法的一个或多个实施例的分析物传感器的至少一种膜特性。该方法包括至少一个分析物测量步骤。在测量步骤中，确定分析物浓度的至少一个测量值。
该方法包括在相应的独立请求项中给定的且如下所列的方法步骤。方法步骤可以以给定的顺序执行。但是，这些方法步骤的其他顺序是可行的。此外，可以并行和/或以时间重迭的方式执行一个或多个方法步骤。此外，可以重复地执行一个或多个方法步骤。此外，可能存在未列出的其他方法步骤。
对于方法特征的定义以及确定分析物浓度的方法的可选细节，可以参考如上公开或如以下进一步公开的确定膜特性的方法的一个或多个实施例。
术语“确定至少一种分析物的浓度”通常是指对至少一种分析物的定量检测。作为确定的结果，可以产生和/或提供表征确定结果的至少一个信号，诸如至少一个测量信号和/或至少一个测量值。信号具体地可以为或可以包括至少一个电子信号，诸如至少一种电压和/或至少一种电流。至少一个信号可以为或可以包括至少一个仿真信号和/或可以为或可以包括至少一个数字信号。
如上所述，该方法包括至少一个分析物测量步骤。在分析物测量步骤中，可以将测量电压信号施加到工作电极，使得可以在工作电极及参比电极之间施加恒定电位，并且使工作电极处产生的电流流向对电极。可以使用 I/U 转换器和模拟数字转换器 (ADC) 通道在对电极处测量电流。该方法此外可以包括至少一个评估步骤，其中评估电流。至少一个评估装置可以评估所测量的电流并从中确定分析物的浓度。如本文中所使用，术语“评估装置”通常是指其可配置成从数据中导出至少一项信息的任意装置。评估装置可配置成从电流中导出关于体液中分析物的存在和/或浓度的至少一项信息。作为示例，评估装置可以为或可以包括一个或多个集成电路，诸如一个或多个特定应用集成电路 (ASIC) 和/或一个或多个数据处理装置，诸如一个或多个计算机，优选地一个或多个微型计算机和/或微控制器。可以包括额外的组件，诸如一个或多个处理装置和/或数据捕获设备，诸如一个或多个用作接收和/或预处理电极信号的装置，诸如一个或多个转换器和/或一个或多个滤波器。此外，评估装置可以包括一个或多个数据储存装置。此外，如上所述，评估装置可以包括一个或多个接口，诸如一个或多个无线界面和/或一个或多个线装界面。评估装置可以包括微处理器、移动电话、智能手机、个人数字助理、个人计算机或计算机服务器。
本发明进一步公开并提出了一种包括计算机可执行指令的计算机程序，当在计算机或计算机网络上执行该程序时，该计算机可执行指令执行根据本发明在本文中所包含的一种或多种实施例的确定至少一种分析物浓度的方法和/或确定至少一种膜特性的方法。具体地，计算机程序可以储存在计算机可读取数据载体上。因此，具体地，上文所指出的方法步骤中的一个、多个或甚至全部可通过使用计算机或计算机网络，优选的是通过使用计算机程序来执行。
本发明进一步公开并提出一种计算机程序产品，其具有程序编码工具，以便当程序在计算机或计算机网络上执行时，执行根据本发明在本文中所包含的一种或多种实施例的确定至少一种分析物浓度的方法和/或确定至少一种膜特性的方法。具体地，程序编码工具可以储存在计算机可读取数据载体上。
此外，本发明公开并提出一种数据载体，其具有储存在其上的数据结构，该数据载体在加载到计算机或计算机网络中，诸如加载到计算机或计算机网络的工作内存或主存储器中之后，可以执行根据一个或多个本文公开的实施例的方法。
本发明进一步提出并公开一种计算机程序产品，其程序编码工具将储存在机器可读载体上，以便在计算机或计算机网络上执行程序时，执行根据本文公开的一个或多个实施例的至少一种方法。如本文所用，计算机程序产品可以指作为可交易产品的程序。该产品通常可以以任意格式（诸如纸质格式）存在，或存在于计算机可读取数据载体上。具体地，计算机程序产品可以分布在数据网络上。
最后，本发明公开并提出了一种包含可由计算机系统或计算机网络读取的指令的调制数据信号，用于执行根据本文所公开的一个或多个实施例的方法。
优选地，参考本发明的计算机实施的方面，可以通过使用计算机或计算机网络以执行根据本文公开的一个或多个实施例的方法中的至少一个方法，该方法有一个或多个方法步骤或者甚至所有方法步骤。因此，通常，可以通过使用计算机或计算机网络以执行包括提供和/或处理数据的任何方法步骤。通常，这些方法步骤可以包括任何方法步骤，通常除了需要手动工作的方法步骤外，诸如提供样本和/或执行实际测量的某些方面。
具体地，本发明进一步公开：
-一种计算机或计算机网络，其包括至少一个处理器，其中处理器适用于执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法中的至少一种，
-一种计算机可加载数据结构，其适用于当在计算机执行数据结构时执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法中的至少一种，
-一种计算机程序，其中计算机程序适用于当在计算机执行程序时执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法中的至少一种，
-一种计算机程序，其包括程序工具，当在计算机或计算机网络上执行计算机程序时执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法中的至少一种，
-一种计算机程序，其包括根据前述实施例的程序工具，其中程序工具储存在计算机可读的存储介质上，
-一种存储介质，其中数据结构储存在该存储介质上，并且其中该数据结构适用于在被加载到计算机或计算机网络的主储存和/或工作储存之后执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法中的至少一种，以及
-一种计算机程序产品，该计算机程序产品具有程序代码工具，其中该程序代码工具可存储或被存储在存储介质上，以用于在计算机或计算机网络上执行该程序代码工具的情况下，执行根据本说明书中所描述的实施例之一的至少一种方法。
在本发明的另一方面，公开一种确定体液中至少一种分析物的浓度的分析系统。分析系统包括至少一个分析物传感器，其中分析物传感器包括至少两个测量电极，其中至少一个测量电极包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件。分析系统包括至少一个信号发生器装置，该至少一个信号发生器装置可配置成产生至少一个快速瞬变电压信号，其中信号发生器装置可配置成将快速瞬变电压信号施加到两个测量电极。分析系统包括至少一个测量单元，该至少一个测量单元可配置成接收至少一个响应信号。该分析系统包含至少一个评估装置。评估装置可配置成通过评估响应信号来确定至少一种膜特性。
分析系统可配置成执行根据本发明之方法。对于分析系统特征的定义以及分析系统的可选细节，可以参考如上公开或如以下进一步公开的方法的一个或多个实施例。
如本文中进一步所使用，术语“系统”是指形成整体的相互作用或相互依存的组成部分的任意集合。具体地，组件可以彼此交互以便实现至少一个共同的功能。至少两个组件可以被独立地处理或者可以被耦合或可连接。因此，术语“分析系统”通常是指至少两个元件或组件所构成的组，它们能够相互作用以便执行至少一种分析检测，具体地为至少一种分析物样品的至少一种分析检测。分析系统可以为一种设备，具体地包括至少两个组件。
术语“测量单元”通常可以指任意装置，优选地为电子装置，其可配置成检测至少一个信号，特别为响应。测量单元可配置成测量响应于快速瞬变电压信号和/或对电极处的电流而产生的响应信号。测量单元可配置成同时或在至少两个不同的时间点处在对电极处接收响应信号和电流。
分析物传感器可以为双电极传感器或三电极传感器。测量电极可以布置在分析物传感器的相对侧上。
总结本发明的发现，优选地有以下实施例：
实施例 1：一种用于确定分析物传感器的至少一种膜特性的方法，其中分析物传感器包括至少两个测量电极，其中测量电极中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件，该方法包括以下步骤：
a) 产生至少一个快速瞬变电压信号，并将快速瞬变电压信号施加到测量电极；
b)测量至少一个响应信号；
c) 通过评估响应信号来确定至少一种膜特性。
实施例 2：根据实施例 1 所述的方法，其中响应信号的评估包括：确定分析物传感器的等效串联电阻，以及从分析物传感器的等效串联电阻确定至少一种膜特性。
实施例 3：根据实施例 1 或 2 中任一项所述的方法，其中分析物传感器为体内传感器。
实施例 4：根据实施例 1 至 3 中任一项所述的方法，其中方法在体内测量期间执行。
实施例 5：根据实施例 1 至 4 中任一项所述的方法，其中方法在分析物传感器的制造期间执行。
实施例 6：根据实施例 1 至 5 中任一项所述的方法，其中方法包括至少一个故障安全步骤，其中根据所确定的膜特性来触发故障安全步骤。
实施例 7：根据实施例 6 所述的方法，其中故障安全步骤包括产生关于膜元件的状况的至少一个信息。
实施例 8：根据实施例 1 至 7 中任一项所述的方法，其中膜特性为膜元件的通透性。
实施例 9：根据实施例 1 至 8 中任一项所述的方法，其中快速瞬变电压信号具有方波形式或正弦波信号形式。
实施例 10：根据实施例 1 至 9 中任一项所述的方法，其中快速瞬变电压信号包括诸如脉冲的非连续信号，其中脉冲持续时间为 ≤ 20 µs，优选地为 ≤ 10 µs。
实施例 11：一种使用至少一个分析物传感器确定体液中至少一种分析物之浓度的方法，其中分析物传感器包括至少两个测量电极，其中测量电极中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件，其中该方法包括根据实施例 1 至 10 中任一项所述的确定分析物传感器的至少一种膜特性，其中该方法包括至少一个分析物测量步骤，其中在该测量步骤中，确定分析物之浓度的至少一个测量值。
实施例 12：一种包括程序工具的计算机程序，当在计算机上或在计算机网络上执行该计算机程序时，该程序工具用于执行根据实施例 1 至 10 中任一项所述的方法和/或根据实施例 11 所述的方法。
实施例 13：一种计算机可加载数据结构，其可配置成当在计算机执行该数据结构时用于执行根据实施例 1 至 10 中任一项所述的方法和/或根据实施例 11 所述的方法。
实施例 14：一种计算机程序产品，该计算机程序产品具有程序代码工具，其中该程序代码工具可存储或被存储在存储介质上，以用于在计算机或计算机网络上执行该程序代码工具的情况下，执行根据实施例 1 至 10 中任一项所述的方法和/或根据实施例 11所述的方法。
实施例 15：一种计算机或计算机网络，其包括至少一个处理器，其中该处理器适用于执行根据实施例 1 至 10 中任一项所述的方法和/或根据实施例 11 所述的方法。
实施例 16：一种确定体液中至少一种分析物之浓度的分析系统，其中分析系统包括至少一个分析物传感器，其中分析物传感器包括至少两个测量电极，其中测量电极中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件，其中分析系统包括至少一个信号发生器装置，至少一个信号发生器装置可配置成产生至少一个快速瞬变电压信号，其中信号发生器装置可配置成将快速瞬变电压信号施加到两个测量电极，其中分析系统包括至少一个测量单元，至少一个测量单元可配置成接收至少一个响应信号，其中分析系统包括至少一个评估装置，其中评估装置可配置成通过评估响应信号来确定至少一种膜特性。
实施例 17：根据实施例 16 所述的分析系统，其中分析物传感器为双电极传感器或三电极传感器。
实施例 18：根据实施例 16 或 17 中任一项所述的分析系统，其中测量电极布置在分析物传感器的相对侧上。
实施例 19：根据实施例 16 至 18 中任一项所述的分析系统，其中分析系统可配置成执行根据实施例 1 至 10 中任一项所述的方法和/或根据实施例 11 所述的方法。
附图说明
本发明的另外的任选的特征和实施例将优选地结合从属权利要求在优选实施例的后续描述中更详细地公开。其中，如本领域技术人员将认识到的，各个可选特征可以以独立的方式以及以任何任意可行的组合来实现。本发明的范围不受优选实施例的限制。在附图中示意性地描绘了实施例。其中，这些图中相同的附图标记指相同或功能上可比较的元件。
在附图中：
图 1 示出代表至少一个根据本发明的分析系统的示意图；
图 2 示出使用根据本发明的方法来测量至少一个分析物传感器的等效串联电阻的等效电路；
图 3A 至 3C 示出在确定至少一种分析物之浓度时，对分析物传感器的等效串联电阻的温度以及响应信号和电流的时间发展的相依性；
图 4A 及 4B 示出简化的电路和快速瞬变电压曲线；及
图 5 示出一个简化的电路。
具体实施方式
图 1 示出代表根据本发明的确定体液中至少一种分析物的浓度的至少一个分析系统 110 的示意图。分析系统 110 包括至少一个分析物传感器 112，在此示为等效电路。
分析物可以是或可包含任意的化学物质或可参与使用者代谢的化学化合物，诸如至少一种代谢物。作为示例，至少一种分析物可以选自由葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、乳酸所组成之群组。然而，另外地或可替代地，可以确定其他类型的分析物和/或可以确定分析物的任何组合。
在一个实施例中，分析物传感器 112 可以为光学传感器。
分析物传感器 112 可以为体内传感器。分析物传感器 112 可配置成至少部分地植入使用者的身体组织中的传感器。分析物传感器 112 可以为皮下分析物传感器。分析物传感器 112 可配置成植入使用者的身体组织中。更具体地，分析物传感器 112 可配置成连续监测分析物。
分析物传感器 112 包括至少两个测量电极 114。可以设计至少两个测量电极114 以使电化学反应可以在一个或多个电极处发生。因此，测量电极 114 可以被实施以使氧化反应和/或还原反应可以在一个或多个电极处发生。
可以将其中一个测量电极 114 设计成工作电极 116。在图 1 中，对于工作电极116，其示出了代表双电层的电容以及代表电荷转移电阻的电阻。工作电极 116 可包含至少一种测试化学品。工作电极 116 可以全部或部分地被至少一种测试化学品覆盖，具体地是至少一种测试化学品，其包括检测至少一种分析物的至少一种酶。作为示例，可以使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖脱氢酶 (GDH)。测试化学品进一步可以包括其他材料，诸如粘合剂材料、电极颗粒、介质或类似材料。因此，作为示例，测试化学品可以包括至少一种酶、碳颗粒、聚合物粘合剂以及 MnO2 颗粒。在另一个优选的实施例中，测试化学品可包括介质聚合物，其包含聚合材料及含络合物的金属，例如经修饰的聚(乙烯基吡啶) 主链，其负载有通过双齿键共价偶联的聚(二酰亚胺基) Os 络合物。此外，至少一种测试化学品可以包含在单层中，或者测试化学品可以包含多层，诸如具有至少一种酶的一层及具有一种或多种额外的功能的一个或多个额外的层，诸如一个或多个扩散屏障和/或一个或多个生物兼容性层。
可以将另一个测量电极 114 设计成对电极 118。对电极可以为植入的或部分植入的分析物传感器的一部分，或者可以为一个被植入或部分植入或放置在身体上的其他位置的独立电极，例如，在皮肤表面上。在图 1 中，对于对电极 118，其示出了代表双电层的电容以及代表电荷转移电阻的电阻。对电极 118 可配置成执行至少一个电化学反向反应和/或可配置成平衡在工作电极 116 处的检测反应所需的电流。在分析物传感器 112 包括作为测量电极 114 的双电极系统的情况下，对电极 118 可以完成电路，使电荷可以流过由工作电极 116、对电极 118 和电解质（如体液）给定的电化学电池（也称电化学系统），并且可以保持恒定的对电极电位（也称恒定的参考电位），而与电流无关。
额外地，分析物传感器 112 可以包括至少一个参比电极 120。参比电极 120 可配置成测量和/或控制工作电极 116 的电位的参考。参比电极 120 可以具有稳定且已知的电极电位。参比电极 120 的电极电位优选地可以为高度稳定的。其中一个电极可以具有多种功能，例如，经组合的参比电极及对电极，其具有参比电极 120 及对电极 118 的功能，也就是说其提供参考电位，并平衡了来自工作电极 116 的电流流动。
至少一个测量电极 114 包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件 122。图 1中，工作电极 116 及参比电极 120 之间的电解质的电阻可以由电阻 R2 给定并且对电极118 及参比电极 120 之间的电解质的电阻可以由电阻 R1 给定。电阻 R2 可以进一步取决于用箭头表示的膜元件 122 的特性和在电阻 R2 处的膜元件的附图标记。具体地，膜元件122 可施加至工作电极 116。膜元件 122 可配置成控制和/或限制分析物向工作电极 116的扩散。因此，膜元件 122 可配置成扩散限制膜。然而，膜元件 122 可以具有更多的功能，诸如提供生物兼容性。膜元件 122 可以具有进一步的功能，诸如阻断膜元件 122 下面的成分泄漏，诸如至少两个测量电极中的任何一个中所包含的酶或其他成分的泄漏。膜元件122 还可以配置成阻挡膜。阻挡是指防止工作电极 116 之感应层的内部成分的泄漏，而并非指分析物的泄漏。膜元件 122 可配置成用于保持传感器完整性，通过例如保持酶或氧化还原介质不被浸出，从而保持传感器整体的分级。独立于膜元件 122 的作用，可以补偿其改变。
膜元件 122 可包含至少一种聚合物。膜元件 122 可以作为薄聚合物膜施加至工作电极 116。例如，膜元件可以为或可以包括聚-(4-(N-(3-磺酰基丙基)吡啶鎓)-共-(4乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或亲水的聚氨酯 (HP60D20)，可从 Lubrizol® 获得。例如，膜元件可包括以下聚合物类别和/或其共聚物中的至少一种：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。
分析系统 110 可配置成用于确定至少一种膜特性。膜元件 122 对于某些化合物的通透性可能与膜的溶胀度成正比。溶胀度可以对应于吸水度。膜 122 的溶胀度可取决于其亲水性。膜的溶胀度可能直接影响膜的数量和/或迁移率，并进而影响膜对某些化合物的通透性。如水或体液（诸如组织液）之类的电解质的导电率与所谓的总溶解固体直接相关，其中离子（诸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 等）贡献最大。因此，已经吸收了水或诸如组织液等体液的膜 122 之导电率也与总溶解固体直接相关。电荷载子越多，且其迁移性愈高，在其他恒定条件下（诸如，例如细胞的几何形态），所测量到的电阻越低。因此，膜元件 122 的电阻，或反过来说，其导电率可取决于膜中存在的离子的数量和迁移率。分析系统 110 可配置成使用至少一种算法，该至少一种算法可配置成通过评估膜元件 122 的电阻以确定膜元件 122 对于特定分析物的通透性，特别是葡萄糖的通透性。膜元件 122 对特定分析物的通透性 pAnalyt 可以通过 pAnalyt=f*p 来确定，其中 p 是通过膜元件 122 的电阻所确定的通透性并且 f 是转换因子。可以在校准实验中使用已知的葡萄糖值以确定转化因子。
膜特性，特别是通透性，可以取决于不同的参数，诸如温度、组织液之组成、膜元件的厚度、老化、溶胀度、机械应力等等。分析系统 110 可配置成执行至少一个校准步骤，其中可以确定不同参数对膜元件 122 的通透性的影响。对于影响膜元件 122 的通透性的每个参数，可以通过校准实验确定至少一个校正因子。分析系统可配置成确定相互依赖的参数的校正因子。分析系统 110 可配置成考虑至少一个校正因子以确定膜元件 122 的通透性。分析系统 110 可配置成在对通透性的操作中监测，特别是连续地或在短时间间隔内。温度监测也是可能的。分析系统 110 可配置成执行至少一个故障安全步骤，以便加强确定分析物浓度的可靠性。
分析系统 110 包括至少一个信号发生器装置 124，信号发生器装置可配置成产生至少一个快速瞬变电压信号。信号发生器装置 124 可配置成将快速瞬变电压信号施加到两个测量电极 114。
快速瞬变电压信号可以为施加于具有快速瞬变信号侧面，特别为两个非常陡峭的边缘的至少两个测量电极 114 的至少一个任意电压信号。快速瞬变电压信号可以包括方波形式和/或正弦波形式。快速瞬变电压信号可以包括非连续信号，诸如脉冲。具体地，快速瞬变电压信号可以包括快速瞬变方波。脉冲可具有信号的幅度从第一值（也表示基线值）到第二值的瞬变变化，随后返回到基线值或至少近似于基线值。第二值可以为高于或低于基线值的值。脉冲持续时间可以为 ≤ 50 µs，优选地 ≤ 20 µs，更优选地 ≤ 10 µs。单脉冲持续时间必须足够长才能够记录其传播。单脉冲持续时间优选地必须短，以免电化学激发系统。可以在至少一个测试序列例如时间序列期间施加快速瞬变电压信号。可以重复地，特别是周期性地施加快速瞬变电压信号。周期之间的时间距离必须足够长，以使系统保持稳定状态。快速瞬变电压信号可以包括一个可重复的周期，其中可重复的周期包括至少一个信号侧面。信号侧面可以为信号幅度从低信号值到高信号值或从高信号值到低信号值的转变。信号侧面可以为上升信号侧面或下降信号侧面。快速瞬变电压信号的信号侧面可以在微秒至奈秒的范围内具有从信号侧面的第一值到信号侧面的第二值的信号变化。快速瞬变电压信号的信号侧面可以在微秒至奈秒的范围内具有从信号侧面的第二值到信号侧面的第一值的信号变化。术语第一和第二“值”可以为指快速瞬变电压信号的区域或点信号，特别为信号幅度。第一值可以为基线值。第一值可以为快速瞬变电压信号的局部和/或整体的最小值。第一值可以为快速瞬变电压信号的第一平稳段。第一值可以为指不向测量电极施加电压的时间点。第一值可以为快速瞬变电压信号的通值或低值。第二值可以为快速瞬变电压信号的局部和/或整体的最大值。第二点可以为快速瞬变电压信号的第二平稳段，其可以在快速瞬变电压信号的施加期间达到。第二点可以为快速瞬变电压信号的峰值或高值。快速瞬变电压信号可以具有上升信号侧面及下降信号侧面。快速瞬变电压信号可能具有陡峭的边缘。具体地，快速瞬变方波从信号侧面的第一值到信号侧面的第二值的信号变化可以低于或等于 50 ns，优选地低于或等于 20 ns。从信号侧面的第一值到信号侧面的第二值的信号变化可能更快，并且可能只受电子装置的限制，诸如受模拟数字转换器的限制。侧面的速度越快且到平稳段的转变越陡峭，系统电阻的欧姆部分和系统电容的电容部分之间的分辨率可能越高。在不希望受理论约束的情况下，快速瞬变电压信号为如此之短，特别为超短，以至于不会产生法拉第电流，并且分析物传感器 112 的电化学系统不会受到干扰而失去平衡。用于确定膜特性的快速瞬变电压信号的超短电压信号可以使得用于确定分析物之浓度的测量信号可以不受干扰地确定。超短电压信号可以防止发生副反应。
信号发生器装置 124 可以包括至少一个函数产生器，该函数产生器选自由至少一个方波产生器和至少一个正弦波产生器所组成之群组。信号发生器装置 124 可以为分析物传感器 112 的测量电子装置的一部分和/或可以连接到分析物传感器 112，并且可以设计成单独的装置。
分析系统 110 包括和/或可以直接连接到至少一个测量单元 126，特别为至少一个微控制器单元 (MCU) 或模拟前端 (AFE)，其可配置成接收至少一个响应信号。分析物传感器 110 可以包括和/或可以直接连接到 MCU 或 AFE。例如，分析物传感器 110 可以包括分析物传感器 112 通过的传感器触点 128，特别为测量电极 114 连接到 MCU。信号发生器装置 124 可以为 MCU 的一部分或者可以为单独的装置。信号发生器装置 124 可配置成将快速瞬变电压信号施加到测量电极 114。MCU 可以包括至少一个数字输出，特别为在图 1 中表示为“脉冲”的第一数模转换器 DAC 输出，通过其可以产生快速瞬变电压信号和/或将其施加到测量电极 114。可以在至少一个信号施加步骤中将快速瞬变电压信号施加到至少两个测量电极 114。可以将快速瞬变电压信号施加到工作电极 116。
响应信号可以为所施加的快速瞬变电压信号的测量传播。响应信号可以指分析物传感器 112 的等效串联电阻。MCU 或 AFE 可配置成在施加快速瞬变电压信号期间确定工作电极 116 处的电压。
分析物传感器 112 可以包括和/或可以连接到至少一个稳压器 130 和/或可以为至少一个稳压器 130 的一部分，特别为至少一个模拟或数字稳压器，其可配置成用于确定分析物的浓度。稳压器连续监测分析物的操作原理是本领域技术人员通常已知的。稳压器 130 可配置成产生和/或施加至少一个测量电压信号，特别为极化电位或电压。例如，稳压器可以基于 MCU，其可以包括至少一个第二数模转换器 (DAC)（在图 1 中表示为 DAC）或者至少一个 PWM 输出，视情况具有产生和/或施加至少一个测量电压信号的低通滤波器。
测量电压信号可以为确定分析物的浓度的电压信号。测量电压信号可以与快速瞬变电压信号不同。特别地，与快速瞬变电压信号相比，测量电压信号可以更长。测量电压信号可能是永久信号，而不是脉冲信号。可以不时地或连续地调整测量电压信号，以便给分析物传感器提供其极化电压，优选地，以便将预先定义的极化电压保持在分析物传感器处。测量电压信号可以为连续的直流 (DC) 信号，其使电化学电池极化，并作为分析物在电化学电池上还原或氧化 GO.x 的安培测量的“马达”。快速瞬变电压信号可以为具有高频的电压脉冲，其仅表征电化学电池的电容和欧姆部分。因此，测量电压信号及快速瞬变电压信号可能不会相互影响，因为它们具有完全不同的时域。
稳压器 130 可以包括至少两个模拟数字信道 (ADC) 来确定在两个测量电极处的电压输出。在使用参比电极的情况下，稳压器 130 可包括四个模拟数字信道。MCU 可配置成调节其“DAC”的输出，以便在参比电极 120 及工作电极 116 之间获得所需的极化电压，例如 50 mV。测量电压信号可以为“DAC”的输出信号。可以通过使用欧姆电阻和至少一个与对电极 118 连接的第一运算放大器（在图 1 中表示为 Amp1）在对电极 118 上测量通过分析物传感器 112 的电流流动。第一运算放大器的输出可以连接到第一 ADC 通道（在图 1 中表示为 ADC1）。参比电极 120 可以为高阻抗电极并且可以控制稳压器 130 的电位。第二运算放大器（在图 1 中表示为 Amp2）可以连接到参比电极 120，以确保没有电流从参比电极 120 流出。参比电极 120 及工作电极 116 之间的电位可以通过第二 ADC通道（在图 1 中表示为 ADC2）及第四 ADC 通道（在图 1 中表示为 ADC4）来控制，其中例如第二 ADC 通道可以为连接到第二运算放大器的输出及第四 ADC 通道可以连接到工作电极 116。
为了测量对快速瞬变电压信号的响应信号，分析物传感器 112 和/或 MUC 可以包括其他组件。例如，微控制器单元可以包括两个额外的电容、两个额外的电阻、一个额外的 ADC 信道及第一数字输出，如上所述。其中一个额外的电容（在图 1 中以 C1 表示）可以连接到与对电极 118 连接的第一运算放大器的同相输入。另一个额外的电容（在图 1中以 C2 表示）可以与 MUC 的第一数字输出串联布置。第三 ADC 通道（在图 1 中以 ADC3表示）可以连接到工作电极 116，使得两个 ADC 通道，即第三和第四 ADC 通道，连接到工作电极 116。第四 ADC 通道可以直接连接到工作电极 116。可以将快速瞬变电压信号与参考电阻（表示为 R3）串联地施加到工作电极 116。R3 可以为已知的参考电阻，诸如预先确定的参考电阻。参考电阻可以为从多个参考测量确定的平均值，具体地为预先确定的平均值。参考电阻必须反映电池的测量范围。参考电阻可以反映所需的测量公差，对于正确的系统电阻，必须保持这些测量公差。可以选择适合于确定诸如膜元件的电阻的待测量值的参考电阻。可以诸如通过使用第三 ADC 通道来确定快速瞬变电压信号，该第三 ADC 通道可以串联放置并且位于第一数字输出和参考电阻 R3 之间。具体地，在施加快速瞬变电压信号之前，第三 ADC 通道的输出可以对应于测量电压信号。在施加快速瞬变电压信号之后，第三 ADC 通道的输出可以对应于测量电压信号和快速瞬变电压信号之和。稳压器 130 可配置成用于确定施加到工作电极 116 的快速瞬变电压信号的传播。稳压器 130 可配置成用于在施加快速瞬变电压信号之前以及在施加快速瞬变电压信号期间确定在工作电极 116处的测量电压信号的变化或差值 ΔVex。稳压器 130 可配置成用于在施加快速瞬变电压信号之前以及在施加快速瞬变电压信号期间确定在参考电阻 R3 处的电压的变化或差值 ΔVprop。
分析物传感器可以包括至少一个隔离电阻，用 R4 表示，该隔离电阻可配置成将低阻抗 DAC 输出，特别为将测量电压信号或细胞极化电压与快速瞬变电压信号隔离。没有R4，脉冲将由 DAC 吸收而不是由电化学电池吸收。两个额外的电阻可以串联布置。第一额外的电阻（表示为 R4）可以与第二 DAC 连接，以及也可以与第二额外的电阻（表示为 R3）连接。第二额外的电阻可以连接到工作电极 116。第三 ADC 通道可以布置在第一额外的电阻和第二额外的电阻之间。
分析系统 110 包含至少一个评估装置 132。评估装置 132 可配置成用于通过评估响应信号来确定至少一种膜特性。响应信号的评估可以包括确定分析物传感器 112 的电化学系统的等效串联电阻，以及从分析物传感器 112 的电化学系统的等效串联电阻确定至少一个膜特性。
为了测量膜特性，特别是电化学系统的等效串联电阻，可以将快速瞬变电压信号发送到工作电极 116。快速瞬变电压信号的边缘非常陡峭，使得分析物传感器的电化学系统的额外的电容和等效电容像短路一样起作用。这种状况下的等效电路如图 2 所示。分析物传感器 112 的电化学系统的等效串联电阻可由下式确定：
Figure 760194DEST_PATH_IMAGE020
Figure 120768DEST_PATH_IMAGE021
其中
Figure 507887DEST_PATH_IMAGE022
是指施加快速瞬变电压信号之前在工作电极的电压，
Figure 313906DEST_PATH_IMAGE017
是指施加快速瞬变电压信号之前在参考电阻的测量电压信号，
Figure 204502DEST_PATH_IMAGE018
是指施加快速瞬变电压信号期间在工作电极的电压，
Figure 939240DEST_PATH_IMAGE019
是指在施加快速瞬变电压信号期间在参考电阻的测量电压信号。在施加快速瞬变电压信号之前，响应于测量电压信号，
Figure 548076DEST_PATH_IMAGE017
可以对应于参考电阻处的电压。在施加快速瞬变电压信号之后，
Figure 721568DEST_PATH_IMAGE019
可响应于测量电压信号并且由于快速瞬变电压信号的传播，该电压可以对应于参考电阻处的电压。该方法进一步可以包括至少一个减法步骤，其中从确定的等效串联电阻中减去电解质的电解质电阻 R1+R2 的预先确定值或已知值。
分析物传感器 112 可以为体内传感器，具体地为至少一个体内连续葡萄糖传感器。膜特性的确定可以在过程控制中执行。膜特性的确定可以在体内测量期间执行。膜特性的确定可以在操作中执行。具体地，可以在确定分析物的浓度期间执行膜特性的确定。另外地或可替代地，膜特性的确定可以在分析物传感器的制造期间执行。例如，制造过程可以包括至少一个校准，其中分析物传感器 112 可以与已知分析物浓度的样品一起操作。
测量装置的技术实现可能很简单，除已知的稳压器外，仅需要最少量的额外的部件。确定的响应信号可能不需要进一步处理，并且可以直接数字化。测量的响应信号可以提供绝对值，而不是相对变化。确定的电阻对于膜特性有相当的选择性。特别地，测量的电阻可以不包括与电化学系统的电荷转移过程有关的电阻。因此，可以排除例如测试化学成分对响应信号的影响。
图 3A 至图 3C 示出实验资料。图 3A 示出对分析物传感器 112 的等效串联电阻的温度的相依性。具体地，电流曲线 134 示出中值电流 Imedian（以 nA 为单位）、时间 t（以小时为单位），等效串联电阻曲线 136 示出分析物传感器 112 的等效串联电阻（以千欧姆 (kOhm) 为单位），以及温度曲线 138 示出温度随时间的变化（以 ℃ 为单位）。可以观察到等效串联电阻随温度的变化。
图 3B 的上部示出夜晚期间测量的传感器电流 Isensor。观察到的快速信号变化是由于患者不时躺在传感器贴片上而引起的机械应力引起的。由于压力、组织及其周围的传感器被压缩，并且这可逆地改变了膜的通透性。通过监测使用根据本发明的方法测量的膜电阻 Rmem（示于图 3B 的下部中），可以清楚地观察到这种效果。一旦患者躺在传感器贴片上，就会观察到膜电阻的突然增长，以及一旦减轻重量负荷，膜电阻就会突然下降。由于膜阻抗的变化先于电流的变化，因此可以，例如，避免错误的次要警报。图 3C 示出两条曲线的放大片段，清楚地表明，电阻变化早于电流变化数分钟。机械应力期间电阻与时间的曲线的形状非常具体，可以轻松检测到事件。
图 4A 和图 4B 示出了根据本发明的工作原理的进一步实例。图 4A 示出简化的电路，图 4B 示出快速瞬变电压曲线。具体地，该方法可包括下列步骤：
-产生至少一个快速瞬变电压
Figure 732249DEST_PATH_IMAGE001
，并将其施加到膜，该膜包括与参考电阻
Figure 434626DEST_PATH_IMAGE002
串联的电路，其中膜元件具有电阻
Figure 530758DEST_PATH_IMAGE003
；
-在参考电阻
Figure 383308DEST_PATH_IMAGE002
或包含电路
Figure 248496DEST_PATH_IMAGE003
的膜元件处记录电压
Figure 387353DEST_PATH_IMAGE004
；
-从
Figure 970781DEST_PATH_IMAGE001
、
Figure 396995DEST_PATH_IMAGE004
及
Figure 382269DEST_PATH_IMAGE002
计算
Figure 692027DEST_PATH_IMAGE003
以确定至少一种膜特性。
简化电路包括表示为简单 Randle 电路的传感器、参考电阻
Figure 700435DEST_PATH_IMAGE002
、测量电阻
Figure 753841DEST_PATH_IMAGE005
、并联电容
Figure 593621DEST_PATH_IMAGE006
、信号发生器装置 124，在该实施例中为电压源及电压表 V。Randle电路包括电荷转移电阻
Figure 11964DEST_PATH_IMAGE007
（代表扩散限制的分析物电流），电极表面的双电层电容
Figure 304405DEST_PATH_IMAGE008
及膜元件电阻
Figure 161503DEST_PATH_IMAGE003
。该信号发生器装置 124 可配置成施加直流基本电压
Figure 855789DEST_PATH_IMAGE009
以及快速瞬变电压
Figure 943569DEST_PATH_IMAGE001
。在施加
Figure 988885DEST_PATH_IMAGE009
期间，电流流经电路中的所有四个电阻。由于电容被充电到相应的水平，因此没有电流流经电容。
Figure 384094DEST_PATH_IMAGE007
可以大于
Figure 932887DEST_PATH_IMAGE003
几个数量级，因此在第一近似中可以忽略在
Figure 20929DEST_PATH_IMAGE003
处的电压降。对于
Figure 287962DEST_PATH_IMAGE002
来说为相同的，其被选择为与
Figure 955704DEST_PATH_IMAGE003
大致相同的值。可以以此方式选择
Figure 93424DEST_PATH_IMAGE005
的值，以便在此获得实质性的电压降，然后测量该电压降，例如，示意图中未示出通过额外的电压表或静电计测量的，并且将其转换成传感器电流信号，因此
Figure 86788DEST_PATH_IMAGE005
的值与
Figure 575538DEST_PATH_IMAGE007
具有大致相同的数量级。由于在
Figure 46971DEST_PATH_IMAGE005
处的电压降很大，因此可以通过电压源进行补偿，该电压源为基于测量电阻反馈到电流测量单元
Figure 180143DEST_PATH_IMAGE005
。
为了测量
Figure 609988DEST_PATH_IMAGE003
，信号发生器装置 124 可以产生
Figure 586034DEST_PATH_IMAGE001
，在此示例性地高于DCs 基本电压。如果施加
Figure 562955DEST_PATH_IMAGE001
，则
Figure 206426DEST_PATH_IMAGE008
和
Figure 541592DEST_PATH_IMAGE006
开始充电会分别在
Figure 208197DEST_PATH_IMAGE007
和
Figure 287011DEST_PATH_IMAGE005
处发生短路。因此，整体
Figure 784989DEST_PATH_IMAGE001
分布在
Figure 228740DEST_PATH_IMAGE002
和
Figure 444957DEST_PATH_IMAGE003
。因为在第一近似中，
Figure 327463DEST_PATH_IMAGE002
和
Figure 414367DEST_PATH_IMAGE003
包括简单的分压器，所以一旦通过电压表在
Figure 356916DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 794850DEST_PATH_IMAGE003
处测量
Figure 589369DEST_PATH_IMAGE004
，就可以轻松计算
Figure 61938DEST_PATH_IMAGE003
。在此，示例性地，在
Figure 909809DEST_PATH_IMAGE003
处借助电压表 V。
在
Figure 772722DEST_PATH_IMAGE023
和
Figure 997030DEST_PATH_IMAGE024
充电的过程中，
Figure 324106DEST_PATH_IMAGE025
开始相应地在
Figure 546140DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 958667DEST_PATH_IMAGE027
处额外的下降，这是不期望的。此外，在
Figure 721087DEST_PATH_IMAGE026
处额外的电压意味着例如由于其他物质的非特异性氧化引起的额外的不期望的电流流过传感器，这是必须避免的。因此，
Figure 356466DEST_PATH_IMAGE025
的持续时间可以保持足够短，以排除过度的
Figure 811718DEST_PATH_IMAGE023
和
Figure 711541DEST_PATH_IMAGE024
充电以及因此在
Figure 215334DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 251424DEST_PATH_IMAGE027
处的过多电压升高。相应地，电压表 V 的数据获取速率可以高到足以可以在施加
Figure 877577DEST_PATH_IMAGE025
之后立即记录
Figure 202379DEST_PATH_IMAGE028
。
Figure 306601DEST_PATH_IMAGE003
的计算可依照以下方式：
Figure 462776DEST_PATH_IMAGE029
。
图 5 示出分析系统 110 的简化电路，特别为类似于图 4A。简化电路包括表示为简单 Randle 电路的传感器、参考电阻
Figure 197514DEST_PATH_IMAGE002
、测量电阻
Figure 806350DEST_PATH_IMAGE005
、并联电容
Figure 979842DEST_PATH_IMAGE006
和信号发生器装置 124。Randle 电路包括电荷转移电阻
Figure 724944DEST_PATH_IMAGE007
，其表示扩散限制的分析物电流、电极表面的双电层电容
Figure 692900DEST_PATH_IMAGE008
以及膜元件电阻
Figure 789032DEST_PATH_IMAGE003
。
信号发生器装置 124 在本实施例为电压源 G，其可配置成产生至少一个快速瞬变电压信号，并将快速瞬变电压信号施加到膜，膜包括与参考电阻
Figure 874538DEST_PATH_IMAGE002
串联连接的电路112，其中膜元件具有电阻
Figure 5305DEST_PATH_IMAGE003
。特别地，信号发生器装置 124 可配置成施加测量电压信号，特别为直流基本电压
Figure 144162DEST_PATH_IMAGE030
，以及快速瞬变电压
Figure 665273DEST_PATH_IMAGE031
。在施加
Figure 914989DEST_PATH_IMAGE030
期间，电流流经电路中的所有四个电阻。由于电容被充电到相应的水平，因此没有电流流经电容。
Figure 900263DEST_PATH_IMAGE007
可以大于
Figure 147704DEST_PATH_IMAGE003
几个数量级，使得在第一近似中可以忽略在
Figure 218428DEST_PATH_IMAGE003
处的电压降。对于
Figure 271835DEST_PATH_IMAGE002
来说为相同的，其被选择为与
Figure 111615DEST_PATH_IMAGE003
大致相同的值。可以以此方式选择
Figure 762914DEST_PATH_IMAGE005
的值，以便在此获得实质性的电压降，然后测量该电压降，例如，示意图中未示出通过额外的电压表或静电计测量的，并且将其转换成传感器电流信号，因此
Figure 55355DEST_PATH_IMAGE005
的值与
Figure 912453DEST_PATH_IMAGE007
具有大致相同的数量级。由于在
Figure 810002DEST_PATH_IMAGE005
处的电压降很大，因此可以通过电压源进行补偿，该电压源是基于测量电阻反馈到电流测量单元
Figure 195984DEST_PATH_IMAGE005
。
电压表 V 可配置成在将快速瞬变电压信号施加到包含电路 112 的膜之前确定参考电阻上的电压
Figure 241300DEST_PATH_IMAGE030
。数量
Figure 511875DEST_PATH_IMAGE030
可以与上面使用的数量
Figure 60668DEST_PATH_IMAGE017
相同。在理想情况下，在施加快速瞬变电压信号之前，响应于测量电压信号，电压
Figure 148710DEST_PATH_IMAGE030
可以对应于参考电阻处的电压。此时，电压表 V 可以进一步在工作电极 116 上测量测量电压信号
Figure 415743DEST_PATH_IMAGE032
。此数量可以与上面使用的数量
Figure 785283DEST_PATH_IMAGE022
相同。
可以使用电压表 V 将响应信号（即传播的快速瞬变电压信号）记录在参考电阻
Figure 454161DEST_PATH_IMAGE002
或包含电路
Figure 713104DEST_PATH_IMAGE003
的膜元件上。在施加快速瞬变电压信号期间，电压表 V 可以在参考电阻上测量电压
Figure 139538DEST_PATH_IMAGE031
。此数量可以与上面使用的数量
Figure 142129DEST_PATH_IMAGE019
相同。此时，电压表V 可配置成测量测量电压信号
Figure 665514DEST_PATH_IMAGE033
。此数量可以与上面使用的数量
Figure 767462DEST_PATH_IMAGE018
相同。在施加快速瞬变电压信号之后，电压
Figure 9088DEST_PATH_IMAGE031
可响应于测量电压信号并且由于快速瞬变电压信号的传播，该电压可以对应于参考电阻处的电压。
为了测量
Figure 549790DEST_PATH_IMAGE003
，信号发生器装置 124 可以产生
Figure 927682DEST_PATH_IMAGE031
，在此示例性地高于DCs 基本电压。如果施加
Figure 466111DEST_PATH_IMAGE031
，则
Figure 929453DEST_PATH_IMAGE008
和
Figure 273847DEST_PATH_IMAGE006
开始充电会分别在
Figure 213902DEST_PATH_IMAGE007
和
Figure 719970DEST_PATH_IMAGE005
处发生短路。因此，整体
Figure 936187DEST_PATH_IMAGE031
分布在
Figure 818693DEST_PATH_IMAGE002
和
Figure 108860DEST_PATH_IMAGE003
。因为在第一近似中，
Figure 785829DEST_PATH_IMAGE002
和
Figure 223763DEST_PATH_IMAGE003
包括简单的分压器，所以一旦通过电压表在
Figure 909960DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure 116950DEST_PATH_IMAGE003
处测量
Figure 230399DEST_PATH_IMAGE033
，就可以轻松计算
Figure 155630DEST_PATH_IMAGE003
。在此，示例性地，在
Figure 255304DEST_PATH_IMAGE003
处借助电压表 V。
在
Figure 582380DEST_PATH_IMAGE023
和
Figure 866731DEST_PATH_IMAGE024
充电的过程中，
Figure 13679DEST_PATH_IMAGE034
开始相应地在
Figure 477896DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 659479DEST_PATH_IMAGE027
处额外的下降，这是不期望的。此外，在
Figure 114731DEST_PATH_IMAGE026
处额外的电压意味着例如由于其他物质的非特异性氧化引起的额外的不期望的电流流过传感器，这是必须避免的。因此，
Figure 952237DEST_PATH_IMAGE035
的持续时间可以保持足够短，以排除过度的
Figure 518347DEST_PATH_IMAGE023
和
Figure 554436DEST_PATH_IMAGE024
充电以及因此在
Figure 118273DEST_PATH_IMAGE026
和
Figure 239813DEST_PATH_IMAGE027
处的过多电压升高。相应地，电压表 V 的数据获取速率可以高到足以可以在施加
Figure 609614DEST_PATH_IMAGE035
之后立即记录
Figure 765789DEST_PATH_IMAGE036
。
膜电阻 Rmem 可以根据下式计算：
Figure 500527DEST_PATH_IMAGE037
。
附图标记列表
110 分析系统
112 分析物传感器
114 测量电极
116 工作电极
118 对电极
120 参比电极
122 膜元件
124 信号发生器装置
126 测量单元
128 传感器触点
130 稳压器
132 评估装置
134 电流曲线
136 等效串联电阻曲线
138 温度曲线
140 等效串联电阻曲线
142 电流曲线
144 电压曲线

Claims (15)

1.一种用于确定分析物传感器 (112) 的至少一种膜特性的方法，其中所述分析物传感器 (112) 包括至少两个测量电极(114)，其中所述测量电极 (114) 中的至少一者包括具有所述至少一种膜特性的至少一个膜元件(122)，所述方法包括以下步骤：
a)产生至少一个快速瞬变电压信号，并将所述快速瞬变电压信号施加到所述测量电极(114)；
b)测量至少一个响应信号；
c)通过评估所述响应信号来确定所述至少一种膜特性。
2.根据权利要求 1 所述的方法，其中所述评估所述响应信号包括：确定所述分析物传感器 (112) 的等效串联电阻，并且从所述分析物传感器 (112) 的所述等效串联电阻确定所述至少一种膜特性。
3.根据权利要求 1 或 2 中任一项所述的方法，其中所述分析物传感器 (112) 为体内传感器。
4.根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的方法，其中所述方法在体内测量期间执行。
5.根据权利要求 1 至 4 中任一项所述的方法，其中所述方法在所述分析物传感器(112) 的制造期间执行。
6.根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的方法，其中所述方法包括至少一个故障安全步骤，其中根据所确定的膜特性来触发所述故障安全步骤。
7.根据权利要求 1 至 6 中任一项所述的方法，其中所述膜特性为所述膜元件 (122)的通透性。
8.根据权利要求 1 至 7 中任一项所述的方法，其中所述快速瞬变电压信号具有方波形式或正弦波信号形式。
9.根据权利要求 1 至 8 中任一项所述的方法，其中所述快速瞬变电压信号包括诸如脉冲的非连续信号，其中脉冲持续时间为 ≤ 20 µs，优选地为 ≤ 10 µs。
10.一种用于使用至少一个分析物传感器 (112) 来确定体液中至少一种分析物的浓度的方法，其中所述分析物传感器 (112) 包括至少两个测量电极(114)，其中所述测量电极 (114) 中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件(122)，其中所述方法包括根据权利要求 1 至 9 中任一项确定所述分析物传感器 (112) 的至少一种膜特性，其中所述方法包括至少一个分析物测量步骤，其中在所述测量步骤中，确定所述分析物的所述浓度的至少一个测量值。
11.一种包括程序工具的计算机程序，当在计算机上或在计算机网络上执行所述计算机程序时，所述程序工具用于执行根据权利要求 1 至 9 中任一项所述的方法和/或根据权利要求 10 所述的方法。
12.一种用于确定体液中至少一种分析物的浓度的分析系统(110)，其中所述分析系统(110) 包括至少一个分析物传感器(112)，其中所述分析物传感器 (112) 包括至少两个测量电极(114)，其中所述测量电极 (114) 中的至少一者包括具有至少一种膜特性的至少一个膜元件(122)，其中所述分析系统 (110) 包括配置成用于产生至少一个快速瞬变电压信号的至少一个信号发生器装置(124)，其中所述信号发生器装置 (124) 配置成用于将所述快速瞬变电压信号施加到所述两个测量电极(114)，其中所述分析系统 (110) 包括配置成用于接收至少一个响应信号的至少一个测量单元(126)，其中所述分析系统 (110) 包括至少一个评估装置(132)，其中所述评估装置 (132) 配置成用于通过评估所述响应信号来确定所述至少一种膜特性。
13.根据权利要求 12 所述的分析系统(110)，其中所述分析物传感器 (112) 为双电极传感器或三电极传感器。
14.根据权利要求 12 或 13 中任一项所述的分析系统(110)，其中所述测量电极(114) 布置在所述分析物传感器 (112) 的相对侧上。
15.根据权利要求 12 至 14 中任一项所述的分析系统(110)，其中所述分析系统(110) 配置成用于执行根据权利要求 1 至 9 中任一项所述的方法和/或根据权利要求10 所述的方法。
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