TW202217299A - 判定分析物感測器的至少一種薄膜性質的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種判定分析物感測器 (112) 的至少一種薄膜性質的方法。該分析物感測器 (112) 包括至少兩個量測電極 (114)。該等量測電極 (114) 中的至少一者包括至少一種薄膜元件 (122) 具有至少一種薄膜性質。該方法包括以下步驟： a)   產生至少一個快速暫態電壓訊號，並將該至少一個快速暫態電壓訊號施加到該等量測電極 (114)； b)  量測至少一個響應訊號； c)   藉由評估該響應訊號來判定該至少一種薄膜性質。

Description

判定分析物感測器的至少一種薄膜性質的方法
本發明公開了一種判定分析物感測器的至少一種薄膜性質的方法，一種使用至少一個分析物感測器來判定體液中至少一種分析物之濃度的方法以及一種分析系統。分析物感測器可以為或可以包括其經組態以插入使用者的身體組織中的電化學感測器，具體地是一個可插入或可植入的電化學感測器，用於監測身體組織及/或身體組織內的體液中的至少一種分析物。根據本發明的方法和裝置可以檢測存在於身體組織或體液之一或兩者中的至少一種分析物，特別地此方法及裝置應用於檢測一種或多種分析物的領域，諸如葡萄糖、乳酸、甘油三酸酯、膽固醇或其他分析物，特別是在諸如血液或組織液或其他體液中的代謝物，在專業診斷領域、醫院護理點領域、個人護理領域、以及家庭監測領域中。但是，其他應用領域是可行的。
在醫療技術和診斷學領域，檢測體液中的至少一種分析物的大量裝置和方法是已知的。此方法及裝置可以檢測存在於身體組織或體液之一或兩者中的至少一種分析物，特別是諸如葡萄糖、乳酸、甘油三酸酯、膽固醇或其他分析物的一種或多種分析物，較佳地是在諸如血液或組織液或其他體液的體液中的代謝物。在不限制本發明的範圍的情況下，以下主要參考是以葡萄糖作為示例性和較佳分析物藉由電化學生物感測器進行判定。
典型的電化學生物感測器包括生物辨識元件，其可以為抗體、DNA 鏈、蛋白質或更具體地是酶。這些分子與分析物分子特異性地結合或反應。生物辨識元件 (在此例示的是一種酶) 與換能器接觸，而換能器是一種將生物辨識元件的變化轉化為可量測的訊號的元件。典型的電化學生物感測器使用工作電極作為換能器。在酶電極的情況下，由酶產生的電荷 (電子) 必須由換能器有效及/或定量地收集。取決於所使用的酶及感測器的結構，電荷轉移可以直接從酶至換能器 (即工作電極)，或藉由氧化還原媒介例如天然氧、氧化還原活性聚合物或其他氧化還原活性物質。在此示例性提出的電化學感測器採用一種氧化還原酶類的酶，稱為葡萄糖氧化酶 (GOx)。GOx 可以使用氧氣作為電子受體，將其還原為過氧化氫。後者朝向工作電極的表面擴散，電極表面的電位極化足以使過氧化氫有效氧化。因此，氧氣/過氧化氫作為氧化還原介質，將電子從酶活性中心轉移到工作電極的表面。這種方案相當於第一代的酶生物感測器。在第二代中，設想用其他氧化還原試劑代替氧氣。這類介質可以為自由擴散的物質，或結合在聚合物基質中或其他方式。氧化還原活性物質的一些實例是二茂鐵 (ferrocene) 和吩嗪 (phenazine) 衍生物、醌 (quinone)、釕 (ruthenium) 或鋨 (osmium) 的錯合物。
在連續監測領域中，通常使用皮下植入式電化學感測器。典型的皮下連續葡萄糖感測器 (subcutaneous continuous glucose sensor) 是基於葡萄糖的酶氧化，葡萄糖存在於組織液 (ISF) 中。皮膚的 ISF 中的葡萄糖濃度相對較高，可能會導致以下問題。 1.     酶的氧化動力學可能是限制性的。一般來說，酶具有如轉化數 (turnover number, TON) 這類特性，分子的最大化學轉化數，例如葡萄糖，每秒在給定的酶濃度下，單個催化位點執行。酶可能無法氧化大量的葡萄糖，因此酶可能是量測鏈的限制因素，使定量量測無法進行。 2.     負載下的壽命可能會受到限制。轉化數也可能具有不同的含義，在完全地或部分地 (例如起始活性的一半) 失去活性之前，一莫耳催化劑 (在此指酶) 所能轉化的受質 (例如葡萄糖) 莫耳數。因此，在這種高利用率下，酶電極可能迅速失去活性。 3.     如果酶的量足以氧化大量的葡萄糖，則其他因素可能會受到限制，從而無法進行定量量測。例如，電子從酶轉移到換能器的動力學可能是限制因素。 4.     如果可以調節酶電極的活性，以使高濃度的葡萄糖被有效地氧化，並且電子向電極的轉移是有效的，則可能存在葡萄糖的局部消耗。葡萄糖在 ISF 中的擴散速度可能相對較慢，因此與 ISF 相比，主動消耗的感測器區域中的葡萄糖濃度可能會更低 ，因此無法進行正確且定量的量測。 5.     電化學連續葡萄糖感測器 (electrochemical continuous glucose sensor) 可以包括至少兩個電極，其中在其中一個電極 (在此所指為工作電極) 上，藉由氧化鏈的發生進行葡萄糖檢測。第二電極，指的是反電極 (counter electrode) 或輔助電極 (auxiliary electrode)，是為了完成電化學過程，並提供補償毛細管流的反向反應。在工作電極上發生氧化過程且在反電極上發生還原過程，其中電荷量必須是相同的且反向反應可以不受限制。在這種情況下，如果反電極/輔助電極也是皮下電極，並且是由電化學不活潑的物質 (例如金) 製成的，則在反電極上被還原的物質通常是 ISF 中溶解的分子氧。然而，可用的溶解氧的量明顯少於葡萄糖的量，因此反向反應可能是限制性的，並且因此不可能進行定量量測。
解決上述問題的方法可以使用所謂的擴散限制層。此層可以施加至工作電極作為形成薄膜的薄聚合物膜，並且其經組態以為減緩葡萄糖擴散至工作電極的感應面。因此，直接在工作電極的感應面的葡萄糖濃度較少，但與 ISF 中的葡萄糖濃度成正比。然而，為了能夠正確定量量測葡萄糖濃度薄膜的通透性需要恆定或已知。在體內直接量測薄膜的通透性是不可能的，或者說是非常具有挑戰性的，特別是在沒有其他可判定通透性的標稱值的情況下。
此外，薄膜的通透性可能取決於多個因素諸如薄膜的材料、薄膜的厚度、溫度、溶脹度或其他因素。在已知的方法中，可以使用插入皮膚上的外部溫度感測器來判定對溫度的影響。然而，由於溫度是在皮膚上判定的，而不是在感測器所在位置的皮下，這些方法的可靠性和精確度可能有限。
一些電化學方法已知可補償薄膜效應，諸如使用電化學探針光譜或電位脈波技術。然而，這些方法可能需要複雜的電子裝置。此外，進行這些額外的量測可能會導致電化學系統脫離其穩定狀態，因此在此期間，可能在之後一段時間，不能執行正確的量測。此外，施加額外的調變電位可能會引起副作用，諸如干擾物質的非特異性氧化，從而導致量測值不正確。
此外，這些方法並不總是對薄膜效應有足夠的特異性，並且可能會受到系統的其他參數的影響，諸如實際的分析物濃度，並且從而影響實際的訊號水平，例如直流電流。
US 2010/0213079 A1 描述了一種量測分析物濃度的系統，該系統包括一個電化學電池，其具有一個塗佈有蛋白質層的工作電極以及覆蓋蛋白質層的擴散限制屏障，以及一個反電極；一個電壓源，當通過導電介質電連接時，該電壓源在工作電極和反電極之間提供電壓；以及公開了一種在工作電極作出響應之前的時間段內量測輸出到反電極的動態電壓的計算系統及使用方法。
WO 2019/115687 A1 描述了一種判定測試條中的等效串聯電阻資訊的方法。
WO 2019/007842 A1 公開了一種檢測生物感測器體內特性的方法，該生物感測器與電子單元相互配合，適用於電化學方式判定體液樣品中的分析物的至少一個值。該生物感測器包括至少一個工作電極，該電極由薄膜覆蓋，並包括一種提供與分析物反應的酶。薄膜具有電阻，且工作電極具有電容。電子單元適用於量測原始電流和指示生物感測器導納的電流響應。該方法包括以下步驟： a) 提供生物感測器的靈敏度 - 導納關係； b) 量測生物感測器中的原始電流； c) 量測指示生物感測器之體內導納的體內電流響應，其中體內電流響應在至少一個第一工作點以及至少一個第二工作點處量測，其中選擇第一工作點提供與薄膜的電阻有關的第一特徵值，而選擇第二工作點提供與工作電極的電容有關的第二特徵值； d) 通過使用原始電流判定體液樣品中的分析物之值，並通過使用第一特徵值判定靈敏度的實際值，藉由校正原始電流的量測值來補償生物感測器中的體內靈敏度漂移，從而考慮到步驟 a) 期間提供的靈敏度與導納關係；以及 e) 基於第一特徵值及 / 或第二特徵值監測生物感測器的故障安全操作。
US 2012/262298 A1 描述了處理感測器資料和自校準的系統和方法。在一些實施例中，提供了能夠基於初始靈敏度校準連續分析物感測器，並且然後在不使用或減少使用參考量測的情況下連續執行自我校準的系統和方法。
US 2019/282142 A1 描述了一種在體內條件下判定分析物之濃度的感測器裝置，該裝置包括具有固定化酶分子電極的電極系統和控制從電極系統外部向固定化酶分子擴散的擴散屏障。擴散屏障可以包括脂肪族聚氨酯。
所欲解決之問題
因此，本發明的目的是提供一種判定分析物感測器的至少一種薄膜性質的方法，一種使用至少一個分析物感測器來判定體液中至少一種分析物之濃度的方法以及一種分析系統，其至少部分地避免了這類已知裝置和方法的缺點，並且至少部分地解決了上述難題。具體地，應提供一種降低複雜度並提高可靠性的薄膜通透性之判定方法。
本問題藉由一種判定分析物感測器的至少一種薄膜性質的方法、一種使用至少一個分析物感測器來判定體液中至少一種分析物之濃度的方法、以及一種分析系統來解決，其具有獨立請求項之特徵。可用單獨方式或以任何隨意組合方式實現的較佳實施例列於附屬請求項和整個說明書。
如下文中所使用，術語「具有 (have)」、「包含 (comprise)」或「包括 (include)」或其任何任意文法變化係以非排他性方式使用。因此，此等術語既可指涉其中除了藉由此等術語所引入之特徵之外，在本文中描述的實體中並無進一步特徵存在之情形，亦可指涉其中存在一個或多個進一步特徵之情形。作為一實例，表述「A 具有 B」、「A 包含 B」及「A 包括 B」既可指其中除了 B 之外無其他元件存在於 A 中之情形 (即，其中 A 僅由及排他性地由 B 組成之情形) 且亦可指其中除了 B 之外一個或多個進一步元件 (諸如元件 C、元件 C 及 D 或甚至進一步元件) 存在於實體 A 中之情形。
此外，應注意的是，表示特徵或元件可存在一次或多於一次之術語「至少一 (at least one)」、「一個或多個 (one or more)」或類似表述通常在引入各別特徵或元件時將僅使用一次。在下文中，在大多數情況中，在涉及各別特徵或元件時，表述「至少一個」或「一個或多個」將不會重複，儘管有各別特徵或元件可存在一次或多於一次之事實。
進一步地，如在下文中所使用的，術語「較佳地 (preferably)」、「更佳地 (more preferably)」、「特別地 (particularly)」、「更特別地 (more particularly)」、「具體地 (specifically)」、「更具體地 (more specifically)」或類似術語與可選特徵一起使用，而不限制替換方案的可能性。因此，藉由此等術語引入之特徵係可選之特徵且並不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。如熟習技術者將認識到，本發明可藉由使用替代特徵來執行。類似地，藉由「在本發明之一實施例中 (in an embodiment of the invention)」或類似表述所引入之特徵意欲為可選之特徵，而對於本發明之替代實施例無任何限制，對於本發明之範疇無任何限制且對於組合以此方式引入之特徵與本發明之其他可選之或非可選之特徵之可能性無任何限制。
在本發明的第一方面，公開一種判定分析物感測器的至少一種薄膜性質的方法。
如本文中所使用的術語「分析物 (analyte)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣含義，且不應限於特殊或定制化含義。此術語具體地可指，但不限於，可能存在於體液中的任意元件、組分或化合物並且其濃度可能對使用者感興趣。具體地，分析物可以為或可包含任意的化學物質或可參與使用者代謝的化學化合物，諸如至少一種代謝物。作為一實例，此至少一種分析物可以選自由葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、乳酸所組成之群組。然而，額外地或替代地，可以判定其他類型的分析物及/或可以判定分析物的任何組合。
如本文中所使用的術語「感測器 (sensor)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，其經組態以檢測至少一個條件或量測至少一個量測變量的任意元件或裝置。如本文中所使用的術語「分析物感測器 (analyte sensor)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，其經組態以定量或定性檢測至少一種分析物的感測器。分析物感測器可以為或可以包括至少一個電化學感測器。術語「電化學感測器 (electrochemical sensor)」具體地可指基於電化學量測原理的感測器，諸如採用安培法、庫侖法或電位法中的一種或多種量測原理。具體地，電化學感測器可以包括至少一種酶經組態以在待檢測的分析物存在下執行至少一種氧化還原反應，其中氧化還原反應可以通過電子工具檢測。如本文中所使用，術語「電化學檢測 (electrochemical detection)」是指藉由諸如電化學檢測反應的電化學工具對分析物的電化學可檢測性質的檢測。因此，例如，可以通過將一個或多個電極電位 (諸如工作電極的電位) 與一個或多個其他電極 (諸如反電極或參考電極) 的電位進行比較以檢測電化學檢測反應。檢測對於分析物可以具有特異性。檢測可以為定性及/或定量檢測。
在一實施例中，感測器可以為光學感測器。術語「光學感測器」具體地可指基於諸如光的光學量測技術的感測器。
分析物感測器可以為體內感測器。如本文中所使用的術語「體內感測器 (in-vivo sensor)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，其經組態以至少部分地植入使用者的身體組織中的感測器。分析物感測器可以為皮下分析物感測器。分析物感測器經組態以植入使用者的身體組織中。更具體地，分析物感測器經組態以連續監測分析物。分析物感測器可以為完全可植入的或部分可植入的。如本文中所使用的術語「使用者 (user)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，人類或動物，與人類或動物分別可能處於健康狀況或可能患有一種或多種疾病的事實無關。作為一實例，使用者可以為患有糖尿病的人類或動物。然而，額外地或替代地，本發明可以施加至其他類型的使用者。
分析物感測器包括至少兩個量測電極。如本文中所使用的術語「量測電極 (measurement electrode)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，與電解質，特別是與體液，接觸的電極或可以使其接觸的電極。可以設計至少兩個量測電極以使電化學反應可以在一個或多個電極處發生。因此，量測電極可以被實施以使氧化反應及/或還原反應可以在一個或多個電極處發生。
可以將其中一個量測電極設計成工作電極。如本文中所使用的術語「工作電極 (working electrode)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，分析物感測器的電極，此電極經組態以根據在工作電極上發生的電化學檢測反應的程度來量測訊號，諸如電壓、電流、電荷、或電位/電化學位，以檢測至少一種分析物。工作電極可包含至少一種測試化學品。工作電極可以全部或部分地被至少一種測試化學品覆蓋，具體地是至少一種測試化學品，其包括檢測至少一種分析物的至少一種酶。作為一實例，可以使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖脫氫酶 (GDH)。測試化學品進一步可以包括其他材料，諸如粘合劑材料、電極顆粒、介質或類似材料。因此，作為一實例，測試化學品可以包括至少一種酶、碳顆粒、聚合物粘合劑以及二氧化錳 (MnO 2) 顆粒。在另一個較佳實施例中，測試化學品可包括介質聚合物，其包含聚合材料及含錯合物的金屬，例如經修飾的聚(乙烯基吡啶) (poly(vinylpyridine)) 骨架，其負載有藉由雙齒鍵 (bidentate linkage) 共價偶聯的聚(二酰亞胺基) Os 複合物 (poly(bi-imidizyl) Os complexes)。此外，至少一種測試化學品可以包含在單層中，或者測試化學品可以包含多層，諸如具有至少一種酶的一層及具有一種或多種額外的功能的一個或多個額外的層，諸如一個或多個擴散屏障及/或一個或多個生物相容性層。
可以將另一個量測電極設計成反電極或輔助電極。如本文中所使用的術語「反電極 (counter electrode)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，適用於執行至少一個電化學反向反應及/或其經組態以平衡由於在工作電極處的檢測反應而引起的電流流動的電極。反電極可以為植入的或部分植入的分析物感測器的一部分，或者可以為一個被植入或部分植入或放置在身體上的其他位置的獨立電極，例如，在皮膚表面上。在分析物感測器包括作為量測電極的雙電極系統的情況下，反電極可以完成電路，使電荷可以流過由工作電極、反電極和電解質 (諸如體液) 給定的電化學電池 (也稱電化學系統)，並且可以保持恆定的反電極電位 (也稱恆定的參考電位)，而與電流無關。
額外地，分析物感測器可以包括至少一個參考電極。術語「參考電極 (reference electrode)」，也稱為「準參考電極 (pseudo reference electrode)」，其具體地可指，但不限於，分析物感測器的電極，該電極經組態以提供電化學參考電位，該電位至少廣泛地與分析物的存在與否或濃度無關。參考電極經組態以量測及/或控制工作電極的電位的參考。參考電極可以具有穩定且已知的電極電位。參考電極的電極電位較佳地可以為高度穩定的。其中一個電極可以具有多種功能，例如，經組合的參考電極及反電極，其具有參考電極和反電極的功能，也就是說其提供參考電位，並平衡了來自工作電極的電流流動。
量測電極中的至少一者包括至少一種薄膜元件具有至少一種薄膜性質。具體地，薄膜元件可施加至工作電極。如本文中所使用的術語「薄膜元件 (membrane element)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，至少一個元件經組態以控制及/或限制分析物向施加該薄膜元件的電極的擴散。因此，薄膜元件經組態以擴散限制薄膜。然而，薄膜元件可以具有更多的功能，諸如提供生物相容性。薄膜元件可以具有進一步的功能，諸如阻斷薄膜元件下面的成分洩漏，諸如至少兩個量測電極中的任何一個中所包含的酶或其他成分的洩漏。薄膜元件之組態也可以阻擋薄膜。如本文中所使用，術語「阻擋 (blocking)」是指防止工作電極之感應層 (sensitive layer) 的內部成分的洩漏，而並非指分析物的洩漏。薄膜元件經組態以保持感測器完整性，藉由例如保持酶或氧化還原介質不被浸出，從而保持感測器整體的分級。獨立於薄膜元件的作用，可以補償其改變。
薄膜元件可包含至少一種聚合物。薄膜元件可以作為薄聚合物膜施加至工作電極。例如，薄膜元件可以為或可以包括聚-(4-(N-(3-磺酰基丙基)吡啶鎓)-共-(4乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或親水的聚氨酯 (HP60D20)，可從 Lubrizol® 獲得。例如，薄膜元件可包括以下聚合物類別及/或其共聚物中的至少一種：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。
如本文中所使用的術語「薄膜性質 (membrane property)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，影響分析物判定的薄膜元件的任意物理性質。具體地，薄膜性質可以為薄膜元件的通透性。如本文中所使用的術語「通透性 (permeability)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，表徵薄膜元件的穿透性質的材料參數，具體地係指物質通過薄膜元件的材料參數。進一步具體地，通透性可以指特定分析物的通透性，因為分析物的分子及離子可以具有不同的尺寸、形狀及電荷。在一實施例中，通透性是指薄膜對葡萄糖的通透性。
薄膜元件對於某些化合物的通透性可能與薄膜的溶脹度成正比。溶脹度可以對應於吸水度。薄膜的溶脹度可取決於其親水性。薄膜的溶脹度可能直接影響薄膜的數量及/或遷移率，並進而影響薄膜對某些化合物的通透性。如水或體液 (諸如組織液) 之類的電解質的導電率與所謂的總溶解固體直接相關，其中離子 (諸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 等) 貢獻最大。因此，已經吸收了水或諸如組織液等體液的薄膜之導電率也與總溶解固體直接相關。電荷載子越多，且其遷移性愈高，在其他恆定條件下 (諸如，例如細胞的幾何形態)，所量測到的電阻越低。因此，薄膜元件的電阻，或反過來說，其導電率可取決於薄膜中存在的離子的數量和遷移率。
所提出的方法可以包括使用至少一種算法經組態以藉由評估薄膜元件的電阻以判定薄膜元件對於特定分析物的通透性，特別是葡萄糖的通透性。薄膜元件對特定分析物的通透性 p Analyt可以通過 p Analyt=f*p 來判定，其中 p 是通過薄膜元件的電阻所判定的通透性並且 f 是轉換因子。可以在校準實驗中使用已知的葡萄糖值以判定轉化因子。薄膜性質，特別是通透性，可以取決於不同的參數，諸如溫度、組織液之組成、薄膜元件的厚度、老化、溶脹度、機械應力等等。
在插入分析物感測器之後，薄膜元件可能會溶脹。在理想情況下，溶脹過程可能很快，以致不影響分析物濃度的判定，或者溶脹行為可以預先得知，如此就可以考慮並校正通透性的變化。然而，在不理想的情況下，薄膜元件的溶脹可能會導致通透性發生未知變化。
組織液的組成可能因使用者而異。組織液的成分可以改變薄膜元件的通透性，使分子和離子可以從組織液進入薄膜元件。分子和離子可以與薄膜元件的聚合物的某些官能基結合，且可以改變薄膜元件的通透性。由非恆定的組織液所引起的影響可能為暫時的，即進入的分子及離子與薄膜元件之聚合物的官能基的結合可以為可逆的。然而，即使是非永久性的變化，進入的分子及離子從薄膜中擴散可能也會持續一段時間。
薄膜元件的通透性可能取決於溫度，因為它直接影響離子在薄膜內的遷移率。分析物感測器的插入位置處的溫度可以不是恆定的，從而可以對通透性執行操作中監測 (in-operando monitoring)。薄膜元件的固有性質可在分析物感測器的貯存期間發生變化。這些變化可能取決於貯存條件。例如，在高溫下薄膜性質可更快地改變。這樣的變化可能導致通透性的變化，並且可能導致量測不可靠。
此外，機械負荷可改變薄膜的通透性。例如，如果使用者在佈置有經插入的分析物感測器的一側的床上躺下，則使用者的皮膚和分析物感測器可能被機械壓縮，這可能導致感測器訊號減小。
部分地或完全植入的分析物感測器可以包括至少一個生物相容性層，諸如高親水性聚合物的薄層。該層可以在擴散限制薄膜的存在下獨立地施加，並且可以影響分析物的擴散，因此當作一種擴散限制薄膜。為了精確的量測，可以考慮此效果，並且可以將根據本發明的方法施加於對生物相容性層或其他層的補償，這些層並非刻意作為擴散限制層。
薄膜性質的判定可以包括測試薄膜性質。該方法可以進一步包括至少一個校準步驟，其中可以判定不同參數對薄膜元件的通透性的影響。對於影響薄膜元件的通透性的每個參數，可以通過校準實驗判定至少一個校正因子。該方法可以包括判定相互依賴的參數的校正因子。該方法可以包括考慮至少一個校正因子以判定薄膜元件的通透性。該方法可以包括對通透性的操作中監測，特別是連續地或在短時間間隔內。溫度監測也是可能的。如將在下面詳細概述的，該方法可以包括至少一個故障安全步驟，以便加強判定分析物濃度的可靠性。
該方法包括在相應的獨立請求項中給定的且如下所列的方法步驟。方法步驟可以以給定的順序執行。但是，這些方法步驟的其他順序是可行的。此外，可以並行及/或以時間重疊的方式執行一個或多個方法步驟。此外，可以重複地執行一個或多個方法步驟。此外，可能存在未列出的其他方法步驟。
該方法包括以下步驟： a)     產生至少一個快速暫態電壓訊號，並將該至少一個快速暫態電壓訊號施加到該等量測電極； b)     量測響應訊號； c)     藉由評估該響應訊號來判定該至少一種薄膜性質。
根據本發明之方法可提出在激發脈波後且一段時間之後 (諸如 10 μs 之後) 直接記錄響應訊號。這兩個值的差可以提供一個值，在施加一些算法後，可以讓薄膜效應得到更好的補償。
具體地，該方法包括以下步驟： -       產生至少一個快速暫態電壓
Figure 02_image001
，並將其施加到薄膜，該薄膜包括與參考電阻
Figure 02_image003
串聯的電路，其中薄膜元件具有電阻
Figure 02_image005
； -       在參考電阻
Figure 02_image003
或包含電路
Figure 02_image005
的薄膜元件處記錄電壓
Figure 02_image007
； -       從
Figure 02_image001
、
Figure 02_image007
及
Figure 02_image003
計算
Figure 02_image005
以判定該至少一種薄膜性質。
例如，經簡化的電路可包括表示為簡單 Randle 電路、參考電阻
Figure 02_image009
、量測電阻
Figure 02_image011
、並聯電容
Figure 02_image013
、訊號產生器裝置 (特別是電壓源) 以及電壓表 (V) 的感測器。Randle 電路可包括電荷轉移電阻
Figure 02_image015
，其表示擴散限制的分析物電流、電極表面的雙層電容
Figure 02_image017
以及薄膜元件電阻
Figure 02_image005
。 該訊號產生器裝置經組態以施加直流基本電壓
Figure 02_image019
以及快速暫態電壓
Figure 02_image021
。 在施加直流基本電壓期間，電流流經電路中的所有四個電阻。由於電容被充電到相應的水平，因此沒有電流流經電容。
Figure 02_image015
可以大於
Figure 02_image005
幾個數量級，使得在第一近似中可以忽略在
Figure 02_image005
處的電壓降。 對於
Figure 02_image009
來說可以為相同的，其被選擇為與
Figure 02_image005
大致相同的值。 可以以此方式選擇
Figure 02_image011
的值，以便在此獲得實質性的電壓降，然後例如使用另外的電壓表或靜電計來量測該電壓降，並且將其轉換成響應訊號 (也表示為感測器電流訊號)。 因此，
Figure 02_image011
的值可以與
Figure 02_image015
具有大致相同的數量級。 由於在
Figure 02_image023
處的電壓降很大，因此可以通過電壓源進行補償，該電壓源是基於
Figure 02_image025
反饋到電流量測單元。
Figure 02_image005
可以如下計算出
Figure 02_image027
如本文中所使用的術語「快速暫態電壓 (fast-transient voltage)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，兩個電極之間的至少一個任意電壓變化。任意電壓變化可以具有快速暫態訊號側面，特別是兩個非常陡峭的邊緣。快速暫態電壓可以包括方波形式及/或正弦波形式。快速暫態電壓可以包括非連續訊號，諸如脈波。具體地，快速暫態電壓可以包括快速暫態方波。
如本文中所使用的術語「脈波 (pulse)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，訊號的幅度從第一值 (也表示基線值) 到第二值的瞬時變化，隨後返回到基線值或至少近似於基線值。第二值可以為高於或低於基線值的值。脈波寬度可以為 ≤ 50 μs，較佳地 ≤ 20 μs，更佳地 ≤ 10 μs。單脈波寬度必須足夠長才能夠記錄其傳播。單脈波寬度較佳地必須短，以免電化學激發系統。可以在至少一個測試序列例如時間序列期間施加快速暫態電壓訊號。可以重複地，特別是週期性地施加快速暫態電壓訊號。週期之間的時間距離必須足夠長，以使系統保持穩定狀態。快速暫態電壓訊號可以包括一個可重複的週期，其中該可重複的週期包括至少一個信號側面。脈波可包括兩個邊緣：前沿 (leading edge) 或前緣 (front edge)，即脈波的第一邊緣，以及後沿 (trailing edge) 或後緣 (back edge)，即脈波的第二邊緣。施加快速暫態電壓訊號後，可以在 i ＞ 1 的幾個時間點 t i上量測響應訊號。可以將時間點 t i設置為系統電化學激發的時間之前。特別地，已知工作電極的電容和薄膜元件的電阻通過時間常數 τ 彼此相關。時間點 t i可能低於 τ，因為快速暫態電壓訊號的脈波具有非常短的恆定時間，該時間遠低於 τ。
術語第一和第二「值 (value)」可以為指快速暫態電壓的區域或點，特別為其幅度。第一值可以為基線值。第一值可以為快速暫態電壓訊號的局部及/或整體的最小值。第一值可以為快速暫態電壓訊號的第一平穩段。第一值可以為指不向量測電極施加電壓的時間點。第一值可以為感測器的直流極化電壓。第二值可以為快速暫態電壓訊號的局部及/或整體的極值。第二值可以為快速暫態電壓訊號的第二平穩段，其可以在快速暫態電壓的施加期間達到。第二值可以為快速暫態電壓訊號的極值。
如本文中所使用的術語「訊號側面 (signal flank)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，訊號幅度從低訊號值到高訊號值或從高訊號值到低訊號值的轉變。訊號側面可以為上升訊號側面或下降訊號側面。快速暫態電壓訊號的訊號側面可以在微秒至奈秒的範圍內具有從訊號側面的第一值到訊號側面的第二值的訊號變化。快速暫態電壓訊號的訊號側面可以在微秒至奈秒的範圍內具有從訊號側面的第二值到訊號側面的第一值的訊號變化。訊號側面也可以稱為邊緣。
快速暫態電壓可能具有訊號幅度從低到高的轉變，相當於上升或正訊號側面，或者具有訊號幅度從高到低的轉變，相當於下降或負訊號側面。快速暫態電壓可能具有陡峭的邊緣。快速暫態電壓的訊號側面，尤其是邊緣，可以在微秒至奈秒範圍內具有從第一值到第二值的變化。快速暫態電壓訊號的訊號側面可以在微秒至奈秒的範圍內具有從第二值到第一值的變化。具體地，快速暫態方波的電壓從第一值到第二值的變化可以低於或等於 50 ns，較佳地低於或等於 20 ns。從第一值到第二值的電壓變化可能更快，並且可能只受電子裝置的限制，諸如受快速暫態電壓發生器 (DAC、DO 或其他) 或讀出單元 (電壓放大器、ADC 或其他) 的限制。電壓的變化越快 (迴轉率越高)，且轉變到平穩段越陡，薄膜性質就越能更精確地判定。
如本文中所使用的術語「快速暫態 (fast-transient)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，訊號側面的第一和第二值之間的時間範圍。快速暫態電壓訊號可以具有上升訊號側面及下降訊號側面。快速暫態電壓訊號可能具有陡峭的邊緣。具體地，快速暫態方波從訊號側面的第一值到訊號側面的第二值的訊號變化可以低於或等於 50 ns，較佳地低於或等於 20 ns。從訊號側面的第一值到訊號側面的第二值的訊號變化可能更快，並且可能只受電子裝置的限制，諸如受類比數位轉換器的限制。側面的速度越快且到平穩段的轉變越陡峭，系統電阻的歐姆部分和系統電容的電容部分之間的解析度可能越高。
單個快速暫態電壓的寬度必須足夠長以記錄響應電壓。單個快速暫態電壓的寬度必須足夠短以避免如上所述的系統擾動。
在不希望受理論約束的情況下，快速暫態電壓或電壓脈波為如此之短，特別為超短，以至於不會產生法拉達電流 (faradaic current)，並且分析物感測器的電化學系統不會受到干擾而失去平衡。用於判定薄膜性質的快速暫態電壓的超短電壓可以使得用於判定分析物之濃度的量測訊號可以不受干擾地判定。超短電壓訊號可以防止發生副反應。此外，根據本發明之方法可以允許停留在所謂的時域中，從而不需要變換到所謂的頻域。
快速暫態電壓的幅度可能會在寬範圍內變化，並且必須針對給定的設置進行最佳化。通常，下限可能受讀出技術的限制，該技術必須記錄響應電壓，主要受其輸入範圍和解析度的影響，並且可能需要一個額外的且足夠快的電壓放大器。
快速暫態電壓可以包括一個可重複的週期，其中該可重複的週期包括至少一個訊號邊緣。可以在至少一個測試序列例如時間序列期間施加快速暫態電壓。可以重複地，特別是週期性地施加快速暫態電壓訊號。週期之間的間隔可以足夠長，以使雙層電容及並聯電容再充電至其先前的穩態電壓。如上所述，在停止施加快速暫態電壓後，這些電容的放電意味著電流流向與分析物電流相反的方向，從而導致訊號失真。因此，可以停止再充電時間的資料擷取，或者忽略相應的擷取樣本。
快速暫態電壓可以反覆地施加到量測電極上，特別是在幾分鐘到幾秒鐘的時間間隔內。例如，可以在 5 分鐘間隔內重複施加快速暫態電壓訊號。
快速暫態電壓訊號可以由至少一個訊號產生器裝置產生。術語「訊號產生裝置 (signal generator device)」通常是指其經組態以產生電壓訊號的裝置，例如電壓源。「訊號產生裝置 (signal generator device)」也可以稱為「電壓產生裝置 (voltage generating device)」。訊號產生器裝置可以包括至少一個電壓源。訊號產生器裝置可以包括至少一個函數產生器，該函數產生器選自由至少一個方波產生器和至少一個正弦波產生器所組成之群組。訊號產生器裝置還可以產生可能不對稱的單個脈波。在本文中「不對稱 (unsymmetrical)」是指第一脈波可以不同於第二脈波及/或第三脈波及/或任何其他後續脈波。訊號產生器裝置可以為分析物感測器的量測電子裝置的一部分及/或可以連接到分析物感測器，並且可以設計成單獨的裝置。訊號產生器裝置經組態以將快速暫態電壓訊號施加到量測電極。可以在至少一個訊號施加步驟中將快速暫態電壓訊號施加到至少兩個量測電極。
如本文中所使用的術語「將快速暫態電壓訊號施加到量測電極 (applying the fast-transient voltage signal to the measurement electrodes)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，將快速暫態電壓訊號施加到其中一個量測電極，特別是施加到工作電極。特別地，在雙電極感測器或三電極感測器的情況下，可以在工作電極和反電極之間施加快速暫態電壓訊號。
如本文中所使用的術語「響應訊號 (response signal)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，所施加的快速暫態電壓訊號的量測傳播。術語「響應訊號 (response signal)」以及「傳播 (propagation)」在本文中用作同義詞。響應訊號可以為所施加的快速暫態電壓訊號的變化。響應訊號可以直接或間接地指分析物感測器的等效串聯電阻。響應訊號可以為分析物感測器在其體內環境中的歐姆和電容特性。特別地，響應訊號與電流響應無關。可以在參考電阻或薄膜元件處判定響應電壓。
如上所述，響應訊號與電流響應無關，而與電壓響應有關。因此，與諸如 WO 2019/007842 中描述的已知方法相反，本發明提出量測電壓響應而不量測指示生物感測器導納的電流響應。當使用兩個或三個電極感測器時，這一事實可能會對施加快速暫態電壓訊號產生直接影響，即根據本發明，在工作電極和反電極之間施加快速暫態電壓訊號，並且不在工作電極和參考電極之間。此外，本發明可以不包括任何峰值檢測，從而不需要電荷計數器或峰值檢測器。
分析物感測器可以包括及/或可以連接到至少一個量測裝置及/或可以為至少一個量測裝置的一部分，特別是至少一個穩壓器或恆電流儀，其經組態以判定分析物的濃度。穩壓器和恆電流儀的操作原理是本領域技術人員通常已知的。
穩壓器經組態以產生及/或施加至少一個量測電壓訊號，特別為極化電位或電壓。如本文中所使用，術語「量測電壓訊號 (measurement voltage signal)」可以指判定分析物的濃度的電壓訊號。量測電壓訊號可以與快速暫態電壓訊號不同。特別地，與快速暫態電壓訊號相比，量測電壓訊號可以更長。量測電壓訊號可能是永久訊號，而不是脈波訊號。可以不時地或連續地調整量測電壓訊號，以便給分析物感測器提供其極化電壓，較佳地，以便將預先定義的極化電壓保持在分析物感測器處。量測電壓訊號可以為連續的直流 (DC) 訊號，其使電化學電池極化，並作為分析物在電化學電池上還原或氧化 GO.x 的安培量測的「馬達 (motor)」。快速暫態電壓訊號可以為具有高頻的電壓脈波，其僅表徵電化學電池的電容和歐姆部分。因此，量測電壓訊號及快速暫態電壓訊號可能不會相互影響，因為它們具有完全不同的時域。
在雙電極系統中，可以將量測電壓訊號和快速暫態電壓施加到同一電極或多個電極上。在三電極系統中，在工作電極和參考電極之間判定和控制工作電位。為了實現這一點，穩壓器可以調節參考電極及反電極之間的電壓。因此，可以相對於參考電極判定工作電極的電位，然而可以藉由工作電極-反電極的電壓來調節工作電極的電位。可以在反電極和工作電極之間施加快速暫態電壓訊號。
特別地，穩壓器經組態以監測和維持施加到工作電極的電位。穩壓器經組態以監測和維持參考電極和工作電極之間的電位。穩壓器經組態以監測和維持組合的反向－參考電極和工作電極之間的電位。穩壓器經組態以在參考電極和工作電極之間或在工作電極和組合的反向－參考電極之間維持期望的極化電壓，例如 50 mV。可以在工作電極或反電極或組合的反向－參考電極處量測在工作電極及反電極或組合的反向－參考電極之間的電流流動。參考電極可用於監測工作電極的電位。
可以選擇適合於判定諸如薄膜元件的電阻的待量測值的參考電阻。參考電阻可以為從多個參考量測判定的平均值，具體地為預先判定的平均值。參考電阻必須反映薄膜元件的量測範圍。參考電阻可以反映所需的量測公差，對於正確的薄膜元件電阻，必須保持這些量測公差。
快速暫態電壓幅度可以藉由使用參考電阻來判定。在施加快速暫態電壓之前，穩壓器僅判定量測電壓。在施加快速暫態電壓訊號期間，穩壓器判定量測電壓訊號及快速暫態電壓訊號之和。穩壓器經組態以判定施加到工作電極的快速暫態電壓訊號的傳播。穩壓器經組態以在施加快速暫態電壓訊號之前以及在施加快速暫態電壓訊號期間判定在工作電極處的量測電壓訊號的變化或差值
Figure 02_image029
。 穩壓器經組態以在施加快速暫態電壓訊號之前以及在施加快速暫態電壓訊號期間判定在參考電阻處的電壓的變化或差值
Figure 02_image031
。
如上所述，分析物感測器的電化學系統的等效電路可以為工作電極和反電極中的每一個包括與電荷轉移電阻並行的雙層電容。工作電極及參考電極之間的電解質的電阻可以由電阻 R2 給定並且反電極及參考電極之間的電解質的電阻可以由電阻 R1 給定。電阻 R2 可以進一步取決於薄膜元件的性質。
為了量測響應訊號，分析物感測器可以尤其包括除上述穩壓器的部件之外的其他部件。例如，可以包括額外的電容及/或額外的電阻。具體地，可以將快速暫態電壓訊號與參考電阻 (表示為 R 3或 R ref) 串聯地施加到尤其是工作電極中的一個量測電極。R ref可以為已知的參考電阻，諸如預先判定的參考電阻。參考電阻可以為從多個參考量測判定的平均值，具體地為預先判定的平均值。參考電阻必須反映電池的量測範圍。參考電阻可以反映所需的量測公差，對於正確的系統電阻，必須保持這些量測公差。可以選擇適合於判定諸如薄膜元件的電阻的待量測值的參考電阻。快速暫態電壓訊號可以藉由使用參考電阻來判定。在施加快速暫態電壓訊號之前，穩壓器僅判定量測電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號之後，穩壓器判定量測電壓訊號及快速暫態電壓訊號之和。
響應訊號的評估可以包括判定電化學系統的等效串聯電阻，以及從電化學系統的等效串聯電阻判定至少一個薄膜性質。為了量測薄膜性質，特別是電化學系統的等效串聯電阻，可以將快速暫態電壓訊號發送到工作電極。快速暫態電壓訊號的邊緣非常陡峭，使得分析物感測器的電化學系統的額外的電容和等效電容像短路一樣起作用。電化學系統的等效串聯電阻可由下式判定：
Figure 02_image033
Figure 02_image035
其中
Figure 02_image037
是指施加快速暫態電壓訊號之前在工作電極的電壓，
Figure 02_image039
是指施加快速暫態電壓訊號之前在參考電阻的量測電壓訊號，
Figure 02_image041
是指施加快速暫態電壓訊號期間在工作電極的電壓，
Figure 02_image043
是指在施加快速暫態電壓訊號期間在參考電阻的電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號之前，響應於量測電壓訊號，
Figure 02_image039
可以對應於參考電阻處的電壓。在施加快速暫態電壓訊號之後，
Figure 02_image043
可響應於量測電壓訊號並且由於快速暫態電壓訊號的傳播，該電壓可以對應於參考電阻處的電壓。該方法進一步可以包括至少一個減法步驟，其中從判定的等效串聯電阻中減去電解質的電解質電阻 R 1+R 2的預先判定值或已知值。
量測裝置的技術實現可能很簡單，除已知的穩壓器外，僅需要最少數量的額外的部件。判定的響應訊號可能不需要進一步處理，並且可以直接數位化。量測的響應訊號可以提供絕對值，而不是相對變化。判定的電阻對於薄膜性質有相當的選擇性。特別地，量測的電阻可以不包括與電化學系統的電荷轉移過程有關的電阻。因此，可以排除例如測試化學成分對響應訊號的影響。
如上所述，分析物感測器可以為體內感測器，具體地為體內連續葡萄糖感測器。該方法可以在過程中控制。該方法可以在體內量測期間執行。該方法可以在操作中執行。具體地，可以在判定分析物的濃度期間執行該方法。額外地或替代地，該方法可以在分析物感測器的製造期間執行。例如，製造過程可以包括至少一個校準，其中分析物感測器可以與已知分析物濃度的樣品一起操作。該方法可以用於提供工廠校準的分析物感測器。並非可以校準給定批次中的每個感測器，而是可以校準一些分析物感測器。
該方法可以包括至少一個故障安全步驟。如本文中所使用，術語「故障安全步驟 (failsafe step)」是指確保防止產生及/或判定及/或顯示不可靠或錯誤的量測值的至少一個步驟。根據判定的薄膜性質，可以觸發故障安全步驟。故障安全步驟可以包括產生關於薄膜元件的狀況的至少一個資訊。如本文中所使用的術語「薄膜元件的狀況 (condition of the membrane element)」，係一廣義術語且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。此術語具體地可指，但不限於，關於要在分析物感測器中用於判定分析物濃度之薄膜元件的適合性的資訊。例如，關於狀況的資訊可以包括關於老化及/或機械穩定性的資訊。薄膜元件的狀況可以包括關於藉由配製、網版印刷或其他導致這些擴散差異的薄膜厚度的製造公差的資訊。根據本發明之方法可以允許識別來自材料供應商的批次運行的差異，或者當供應商改變薄膜材料組成中的一些東西時可以識別出變化。故障安全步驟可以進一步包括檢測反電極及工作電極的過多水分。故障安全步驟可以包括將所判定的薄膜性質與至少一個預先判定的或預先定義的參考值進行比較。故障安全步驟可以包括例如在評估裝置的量測引擎電子內儲存預先判定的及/或預先定義的參考值，特別是電阻極限。例如，所判定的薄膜性質偏離預先判定的或預先定義的參考值。例如，預期的薄膜元件的電阻可以為 2 kΩ。如果判定的薄膜元件的電阻與預期的有很大不同，則可以將分析物感測器視為故障感測器。長時間內具有非常的不同可能表示為故障感測器。具有判定的薄膜元件的電阻值接近或等於零可能表示捷徑，而判定的薄膜元件的電阻值超出範圍可能表示電路制動。例如，在所判定的薄膜性質偏離預先判定的或預先定義的參考值的情況下，可以停止判定分析物的濃度及/或拒絕判定的濃度值及/或拒絕分析物感測器的使用或進一步使用。可以在判定體液中的至少一種分析物之前及/或期間中執行故障安全步驟。可以例如以預先定義的間隔，諸如每分鐘或每 5 分鐘，重複執行故障安全步驟。
然而，其他實施例和時間間隔是可能的。基於比較，在故障安全步驟中，可以判定至少一個故障安全決定及/或可以執行至少一個故障安全動作。例如，故障安全步驟可以包括在薄膜元件的電阻的資訊超過電阻極限的情況下發布及/或顯示錯誤信息。例如，故障安全步驟可以包括在薄膜元件的電阻超過電阻極限的情況下防止發布及/或顯示分析結果。故障安全步驟可以包括在薄膜元件的電阻超過電阻極限的情況下發布及/或顯示錯誤信息。故障安全步驟可以包括在薄膜元件的電阻超過電阻極限情況下顯示警示信息。故障安全步驟可以包括在薄膜元件的電阻超過電阻極限的情況下請求移除分析物感測器。
在另一方面，公開一種使用至少一個分析物感測器判定體液中至少一種分析物之濃度的方法。分析物感測器包括至少兩個量測電極。量測電極中的至少一者包括具有至少一種薄膜性質的至少一個薄膜元件。該方法包括判定根據本發明以及根據如上公開或如以下進一步詳細公開的方法的一個或多個實施例的分析物感測器的至少一種薄膜性質。該方法包括至少一個分析物量測步驟。在量測步驟中，判定分析物濃度的至少一個量測值。
該方法包括在相應的獨立請求項中給定的且如下所列的方法步驟。方法步驟可以以給定的順序執行。但是，這些方法步驟的其他順序是可行的。此外，可以並行及/或以時間重疊的方式執行一個或多個方法步驟。此外，可以重複地執行一個或多個方法步驟。此外，可能存在未列出的其他方法步驟。
對於方法特徵的定義以及判定分析物濃度的方法的可選細節，可以參考如上公開或如以下進一步公開的判定薄膜性質的方法的一個或多個實施例。
術語「判定至少一種分析物的濃度 (determining a concentration of at least one analyte)」通常是指對至少一種分析物的定量檢測。作為判定的結果，可以產生及/或提供表徵判定結果的至少一個訊號，諸如至少一個量測訊號及/或至少一個量測值。訊號具體地可以為或可以包括至少一個電子訊號，諸如至少一種電壓及/或至少一種電流。至少一個訊號可以為或可以包括至少一個模擬訊號及/或可以為或可以包括至少一個數字訊號。
如上所述，該方法包括至少一個分析物量測步驟。在分析物量測步驟中，可以將量測電壓訊號施加到工作電極，使得可以在工作電極及參考電極之間施加恆定電位，並且使工作電極處產生的電流流向反電極。可以使用 I/U 轉換器和類比數位轉換器 (ADC) 通道在反電極處量測電流。該方法此外可以包括至少一個評估步驟，其中評估電流。至少一個評估裝置可以評估所量測的電流並從中判定分析物的濃度。如本文中所使用，術語「評估裝置 (evaluation device)」通常是指其經組態以從資料中導出至少一項資訊的任意裝置。評估裝置經組態以從電流中導出關於體液中分析物的存在及/或濃度的至少一項資訊。作為一實例，評估裝置可以為或可以包括一個或多個積體電路，諸如一個或多個特定應用積體電路 (ASIC) 及/或一個或多個資料處理裝置，諸如一個或多個電腦，較佳地一個或多個微型電腦及/或微控制器。可以包括額外的組件，諸如一個或多個處理裝置及/或資料擷取裝置，諸如一個或多個用作接收及/或預處理電極訊號的裝置，諸如一個或多個轉換器及/或一個或多個濾波器。此外，評估裝置可以包括一個或多個資料儲存裝置。此外，如上所述，評估裝置可以包括一個或多個介面，諸如一個或多個無線介面及/或一個或多個線裝介面。評估裝置可以包括微處理器、行動電話、智慧型手機、個人數位助理、個人電腦或電腦伺服器。
本發明進一步公開並提出一種電腦程式，該電腦程式包括電腦可執行指令，當程式在電腦或電腦網路上執行時，該電腦可執行指令執行根據本發明在本文中所包含的一種或多種實施例的判定至少一種分析物濃度的方法及/或判定至少一種薄膜性質的方法。具體地，電腦程式可以儲存在電腦可讀取資料載體上。因此，具體地，上文所指出的方法步驟中的一個、多個或甚至全部可藉由使用電腦或電腦網路，較佳的是藉由使用電腦程式來執行。
本發明進一步公開並提出一種電腦程式產品，其具有程式編碼工具，以便當程式在電腦或電腦網路上執行時執行根據本發明在本文中所包含的一種或多種實施例的判定至少一種分析物濃度的方法及/或判定至少一種薄膜性質的方法。具體地，程式編碼工具可以儲存在電腦可讀取資料載體上。
此外，本發明公開並提出一種資料載體，其具有儲存在其上的資料結構，該資料載體在加載到電腦或電腦網路中，諸如加載到電腦或電腦網路的工作記憶體或主記憶體中之後，可以執行根據一個或多個本文公開的實施例的方法。
本發明進一步提出並公開一種電腦程式產品，其程式編碼工具將儲存在機器可讀載體上，以便在電腦或電腦網路上執行程式時執行根據本文公開的一個或多個實施例的至少一種方法。如本文中所使用，電腦程式產品涉及作為可貿易產品的程式。該產品通常可以以任意格式 (諸如紙質格式) 存在，或存在於電腦可讀取資料載體上。具體地，電腦程式產品可以分佈在資料網路上。
最後，本發明提出並公開了一種調變資料訊號，其含有通過電腦系統或電腦網路可讀取的指令，執行根據本文公開的一個或多個實施例的方法。
較佳地，參考本發明的電腦實施的方面，可以藉由使用電腦或電腦網路以執行根據本文公開的一個或多個實施例的方法中的至少一個方法，該方法有一個或多個方法步驟或者甚至所有方法步驟。因此，通常，可以藉由使用電腦或電腦網路以執行包括提供及/或處理資料的任何方法步驟。通常，這些方法步驟可以包括任何方法步驟，通常除了需要手動工作的方法步驟外，諸如提供樣本及/或執行實際量測的某些方面。
具體地，本發明進一步公開： -         一種電腦或電腦網路，其包括至少一個處理器，其中處理器適用於執行根據本說明書中所述的實施例之一的方法中的至少一種， -         一種電腦可加載資料結構，其適用於當在電腦執行資料結構時執行根據本說明書中所述的實施例之一的方法中的至少一種， -         一種電腦程式，其中電腦程式適用於當在電腦執行程式時執行根據本說明書中所述的實施例之一的方法中的至少一種， -         一種電腦程式，其包括程式工具，當在電腦或電腦網路上執行電腦程式時執行根據本說明書中所述的實施例之一的方法中的至少一種， -         一種電腦程式，其包括根據前述實施例的程式工具，其中程式工具儲存在電腦可讀的儲存媒體上， -         一種儲存媒體，其中資料結構儲存在該儲存媒體上，並且其中該資料結構適用於在被加載到電腦或電腦網路的主儲存及/或工作儲存之後執行根據本說明書中所述的實施例之一的方法中的至少一種，以及 -         一種電腦程式產品，其具有程式編碼工具，其中如果程式編碼工具在電腦或電腦網路中執行，執行根據本說明書中所述的實施例之一的方法中的至少一種，則可以將程式編碼工具儲存或儲存在儲存媒體上。
在本發明的另一方面，公開一種判定體液中至少一種分析物的濃度的分析系統。分析系統包括至少一個分析物感測器，其中分析物感測器包括至少兩個量測電極，其中至少一個量測電極包括具有至少一種薄膜性質的至少一個薄膜元件。分析系統包括至少一個訊號產生器裝置，該至少一個訊號產生器裝置經組態以產生至少一個快速暫態電壓訊號，其中訊號產生器裝置經組態以將快速暫態電壓訊號施加到該兩個量測電極。分析系統包括至少一個量測單元，該至少一個量測單元經組態以接收至少一個響應訊號。該分析系統包含至少一個評估裝置。評估裝置經組態以藉由評估響應訊號來判定至少一種薄膜性質。
分析系統經組態以執行根據本發明之方法。對於分析系統特徵的定義以及分析系統的可選細節，可以參考如上公開或如以下進一步公開的方法的一個或多個實施例。
如本文中進一步所使用，術語「系統 (system)」是指形成整體的相互作用或相互依存的組成部分的任意集合。具體地，組件可以彼此交互以便實現至少一個共同的功能。至少兩個組件可以被獨立地處理或者可以被耦合或可連接。因此，術語「分析系統 (analytical system)」通常是指一組至少兩個元件或組件能夠相互作用以執行至少一種分析檢測，具體地為至少一種分析物樣品的分析檢測的元件或組件。分析系統可以為一種設備，具體地包括至少兩個組件。
術語「量測單元 (measurement unit)」通常可以指任意裝置，較佳地為電子裝置，其經組態以檢測至少一個訊號，特別為響應。量測單元經組態以量測響應於快速暫態電壓訊號及/或反電極處的電流而產生的響應訊號。量測單元經組態以同時或在至少兩個不同的時間點處在反電極處接收響應訊號和電流。
分析物感測器可以為雙電極感測器或三電極感測器。量測電極可以佈置在分析物感測器的相對側上。
總結本發明的發現，較佳地有以下實施例：
實施例 1：一種判定分析物感測器的至少一種薄膜性質的方法，其中該分析物感測器包括至少兩個量測電極，其中該等量測電極中的至少一者包括至少一個薄膜元件，該至少一個薄膜元件具有該至少一種薄膜性質，該方法包括以下步驟： a)     產生至少一個快速暫態電壓訊號，並將該至少一個快速暫態電壓訊號施加到該等量測電極； b)     量測至少一個響應訊號； c)     藉由評估該響應訊號來判定該至少一種薄膜性質。
實施例 2：如實施例 1 之方法，其中該響應訊號的該評估包括：判定該分析物感測器的等效串聯電阻，以及從該分析物感測器的該等效串聯電阻判定該至少一種薄膜性質。
實施例 3：如實施例 1 或 2 中任一項之方法，其中該分析物感測器為體內感測器。
實施例 4：如實施例 1 至 3 中任一項之方法，其中該方法在體內量測期間執行。
實施例 5：如實施例 1 至 4 中任一項之方法，其中該方法在該分析物感測器的製造期間執行。
實施例 6：如實施例 1 至 5 中任一項之方法，其中該方法包括至少一個故障安全步驟，其中根據所判定的薄膜性質來觸發該故障安全步驟。
實施例 7：如實施例 6 之方法，其中故障安全步驟包括產生關於薄膜元件的狀況的至少一個資訊。
實施例 8：如實施例 1 至 7 中任一項之方法，其中該薄膜性質為該薄膜元件的通透性。
實施例 9：如實施例 1 至 8 中任一項之方法，其中該快速暫態電壓訊號具有方波形式或正弦波訊號形式。
實施例 10：如實施例 1 至 9 中任一項之方法，其中該快速暫態電壓訊號包括諸如脈波的非連續訊號，其中脈波寬度為 ≤ 20 μs，較佳地為 ≤ 10 μs。
實施例 11：一種使用至少一個分析物感測器判定體液中至少一種分析物之濃度的方法，其中該分析物感測器包括至少兩個量測電極，其中該等量測電極中的至少一者包括具有至少一種薄膜性質的至少一個薄膜元件，其中該方法包括判定如實施例 1 至 10 中任一項之該分析物感測器的至少一種薄膜性質，其中該方法包括至少一個分析物量測步驟，其中在該量測步驟中，確定該分析物之濃度的量測值。
實施例 12：一種電腦程式，該電腦程式包括程式工具，該等程式工具當在電腦或電腦網路上執行該電腦程式時，執行如實施例 1 至 10 中任一項之方法及/或如實施例 11 之方法。
實施例 13：一種電腦可加載資料結構，其經組態以當在電腦執行該資料結構時執行如實施例 1 至 10 中任一項之方法及/或如實施例 11 之方法。
實施例 14：一種電腦程式產品，其具有程式編碼工具，其中如果該程式編碼工具在電腦或電腦網路中執行，執行如實施例 1 至 10 中任一項之方法及/或如實施例 11 之方法，則可以將該程式編碼工具儲存或儲存在儲存媒體上。
實施例 15：一種電腦或電腦網路，其包括至少一個處理器，其中該處理器適用於執行如實施例 1 至 10 中任一項之方法及/或如實施例 11 之方法。
實施例 16：一種判定體液中至少一種分析物之濃度的分析系統，其中該分析系統包括至少一個分析物感測器，其中該分析物感測器包括至少兩個量測電極，其中該等量測電極中的至少一者包括具有至少一種薄膜性質的至少一個薄膜元件，其中該分析系統包括至少一個訊號產生器裝置，該至少一個訊號產生器裝置經組態以產生至少一個快速暫態電壓訊號，其中該訊號產生器裝置經組態以將該快速暫態電壓訊號施加到該等兩個量測電極，其中該分析系統包括至少一個量測單元，該至少一個量測單元經組態以接收至少一個響應訊號，其中該分析系統包括至少一個評估裝置，其中該評估裝置經組態以藉由評估該響應訊號來判定該至少一種薄膜性質
實施例 17：如實施例 16 之分析系統，其中該分析物感測器為雙電極感測器或三電極感測器。
實施例 18：如實施例 16 或 17 任一項之分析系統，其中該等量測電極佈置在該分析物感測器的相對側上。
實施例 19：如實施例 16 至 18 任一項之分析系統，其中該分析系統經組態以執行如實施例 1 至 10 中任一項之方法及/或如實施例 11 之方法。 【圖式簡要說明】
進一步的本發明可選特徵和實施例將在後續較佳實施例的詳細資訊中公開，較佳的是結合附屬請求項。其中，個別的可選特徵可單獨實現，也可以在任意可行的組合中實現，如熟習技術者將實現的。本發明的範圍不限於較佳實施例。實施例以圖式進行圖表式的描繪。其中，這些圖式中的附圖標記相同者，用於指代相同或功能類似的元件。 在這些圖式中： 圖 1       示出代表至少一個根據本發明的分析系統的示意圖； 圖 2       示出使用根據本發明的方法來量測至少一個分析物感測器的等效串聯電阻的等效電路； 圖 3A 至 3C       示出在判定至少一種分析物之濃度時，對分析物感測器的等效串聯電阻的溫度以及響應訊號和電流的時間發展的相依性； 圖 4A 及 4B       示出簡化的電路和快速暫態電壓曲線；及 圖 5       示出一個簡化的電路。
圖 1 示出表示根據本發明的判定體液中至少一種分析物的濃度的至少一個分析系統 110 的示意圖。分析系統 110 包括至少一個分析物感測器 112，在此示為等效電路。
分析物可以是或可包含任意的化學物質或可參與使用者代謝的化學化合物，諸如至少一種代謝物。作為一實例，此至少一種分析物可以選自由葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、乳酸所組成之群組。然而，額外地或替代地，可以判定其他類型的分析物及/或可以判定分析物的任何組合。
在一實施例中，分析物感測器 112 可以為光學感測器。
分析物感測器 112 可以為體內感測器。分析物感測器 112 經組態以至少部分地植入使用者的身體組織中的感測器。分析物感測器 112 可以為皮下分析物感測器。分析物感測器 112 經組態以植入使用者的身體組織中。更具體地，分析物感測器 112 經組態以連續監測分析物。
分析物感測器 112 包括至少兩個量測電極 114。可以設計至少兩個量測電極 114 以使電化學反應可以在一個或多個電極處發生。因此，量測電極 114 可以被實施以使氧化反應及/或還原反應可以在一個或多個電極處發生。
可以將其中一個量測電極 114 設計成工作電極 116。在圖 1 中，對於工作電極 116，其示出了代表雙電層的電容以及代表電荷轉移電阻的電阻。工作電極 116 可包含至少一種測試化學品。工作電極 116 可以全部或部分地被至少一種測試化學品覆蓋，具體地是至少一種測試化學品，其包括檢測至少一種分析物的至少一種酶。作為一實例，可以使用葡萄糖氧化酶 (GOx) 或葡萄糖脫氫酶 (GDH)。測試化學品進一步可以包括其他材料，諸如粘合劑材料、電極顆粒、介質或類似材料。因此，作為一實例，測試化學品可以包括至少一種酶、碳顆粒、聚合物粘合劑以及 MnO 2顆粒。在另一個較佳實施例中，測試化學品可包括介質聚合物，其包含聚合材料及含錯合物的金屬，例如經修飾的聚(乙烯基吡啶) (poly(vinylpyridine)) 骨架，其負載有藉由雙齒鍵 (bidentate linkage) 共價偶聯的聚(二酰亞胺基) Os 複合物 (poly(bi-imidizyl) Os complexes)。此外，至少一種測試化學品可以包含在單層中，或者測試化學品可以包含多層，諸如具有至少一種酶的一層及具有一種或多種額外的功能的一個或多個額外的層，諸如一個或多個擴散屏障及/或一個或多個生物相容性層。
可以將另一個量測電極 114 設計成反電極 118。反電極可以為植入的或部分植入的分析物感測器的一部分，或者可以為一個被植入或部分植入或放置在身體上的其他位置的獨立電極，例如，在皮膚表面上。在圖 1 中，對於反電極 118，其示出了代表雙電層的電容以及代表電荷轉移電阻的電阻。反電極 118 經組態以執行至少一個電化學反向反應及/或經組態以平衡在工作電極 116 處的檢測反應所需的電流。在分析物感測器 112 包括作為量測電極 114 的雙電極系統的情況下，反電極 118 可以完成電路，使電荷可以流過由工作電極 116、反電極 118 和電解質 (如體液) 給定的電化學電池 (也稱電化學系統)，並且可以保持恆定的反電極電位 (也稱恆定的參考電位)，而與電流無關。
額外地，分析物感測器 112 可以包括至少一個參考電極 120。參考電極 120 經組態以量測及/或控制工作電極 116 的電位的參考。參考電極 120 可以具有穩定且已知的電極電位。參考電極 120 的電極電位較佳地可以為高度穩定的。其中一個電極可以具有多種功能，例如，經組合的參考電極及反電極，其具有參考電極 120 及反電極 118 的功能，也就是說其提供參考電位，並平衡了來自工作電極 116 的電流流動。
至少一個量測電極 114 包括具有至少一種薄膜性質的至少一個薄膜元件 122。圖 1 中，工作電極 116 及參考電極 120 之間的電解質的電阻可以由電阻 R 2給定並且反電極 118 及參考電極 120 之間的電解質的電阻可以由電阻 R 1給定。電阻 R 2可以進一步取決於用箭頭表示的薄膜元件 122 的特性和在電阻 R 2處的薄膜元件的附圖標記。具體地，薄膜元件 122 可施加至工作電極 116。薄膜元件 122 經組態以控制及/或限制分析物向工作電極 116 的擴散。因此，薄膜元件 122 經組態以擴散限制薄膜。然而，薄膜元件 122 可以具有更多的功能，諸如提供生物相容性。薄膜元件 122 可以具有進一步的功能，諸如阻斷薄膜元件 122 下面的成分洩漏，諸如至少兩個量測電極中的任何一個中所包含的酶或其他成分的洩漏。薄膜元件 122 之組態也可以阻擋薄膜。阻擋 (blocking) 是指防止工作電極 116 之感應層 (sensitive layer) 的內部成分的洩漏，而並非指分析物的洩漏。薄膜元件 122 經組態以保持感測器完整性，藉由例如保持酶或氧化還原介質不被浸出，從而保持感測器整體的分級。獨立於薄膜元件 122 的作用，可以補償其改變。
薄膜元件 122 可包含至少一種聚合物。薄膜元件 122 可以作為薄聚合物膜施加至工作電極 116。例如，薄膜元件可以為或可以包括聚-(4-(N-(3-磺酰基丙基)吡啶鎓)-共-(4乙烯基-吡啶)-共-苯乙烯 (5%/90%/5%) 或親水的聚氨酯 (HP60D20)，可從 Lubrizol® 獲得。例如，薄膜元件可包括以下聚合物類別及/或其共聚物中的至少一種：聚(4 乙烯基吡啶)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙二醇。
分析系統 110 經組態以判定至少一種薄膜性質。薄膜元件 122 對於某些化合物的通透性可能與薄膜的溶脹度成正比。溶脹度可以對應於吸水度。薄膜 122 的溶脹度可取決於其親水性。薄膜的溶脹度可能直接影響薄膜的數量及/或遷移率，並進而影響薄膜對某些化合物的通透性。如水或體液 (諸如組織液) 之類的電解質的導電率與所謂的總溶解固體直接相關，其中離子 (諸如 H+、OH-、Na+、K+、Cl- 等) 貢獻最大。因此，已經吸收了水或諸如組織液等體液的薄膜 122 之導電率也與總溶解固體直接相關。電荷載子越多，且其遷移性愈高，在其他恆定條件下 (諸如，例如細胞的幾何形態)，所量測到的電阻越低。因此，薄膜元件 122 的電阻，或反過來說，其導電率可取決於薄膜中存在的離子的數量和遷移率。分析系統 110 經組態以使用至少一種算法，該至少一種算法經組態以藉由評估薄膜元件 122 的電阻以判定薄膜元件 122 對於特定分析物的通透性，特別是葡萄糖的通透性。薄膜元件 122 對特定分析物的通透性 p Analyt可以通過 p Analyt=f*p 來判定，其中 p 是通過薄膜元件 122 的電阻所判定的通透性並且 f 是轉換因子。可以在校準實驗中使用已知的葡萄糖值以判定轉化因子。
薄膜性質，特別是通透性，可以取決於不同的參數，諸如溫度、組織液之組成、薄膜元件的厚度、老化、溶脹度、機械應力等等。分析系統 110 經組態以執行至少一個校準步驟，其中可以判定不同參數對薄膜元件 122 的通透性的影響。對於影響薄膜元件 122 的通透性的每個參數，可以通過校準實驗判定至少一個校正因子。分析系統經組態以判定相互依賴的參數的校正因子。分析系統 110 經組態以考慮至少一個校正因子以判定薄膜元件 122 的通透性。分析系統 110 經組態以在對通透性的操作中監測，特別是連續地或在短時間間隔內。溫度監測也是可能的。分析系統 110 經組態以執行至少一個故障安全步驟，以便加強判定分析物濃度的可靠性。
分析系統 110 包括至少一個訊號產生器裝置 124，訊號產生器裝置經組態以產生至少一個快速暫態電壓訊號。訊號產生器裝置 124 經組態以將快速暫態電壓訊號施加到兩個量測電極 114。
快速暫態電壓訊號可以為施加於具有快速暫態訊號側面，特別為兩個非常陡峭的邊緣的至少兩個量測電極 114 的至少一個任意電壓訊號。快速暫態電壓訊號可以包括方波形式及/或正弦波形式。快速暫態電壓訊號可以包括非連續訊號，諸如脈波。具體地，快速暫態電壓訊號可以包括快速暫態方波。脈波可具有訊號的幅度從第一值 (也表示基線值) 到第二值的瞬時變化，隨後返回到基線值或至少近似於基線值。第二值可以為高於或低於基線值的值。脈波寬度可以為 ≤ 50 μs，較佳地 ≤ 20 μs，更佳地 ≤ 10 μs。單脈波寬度必須足夠長才能夠記錄其傳播。單脈波寬度較佳地必須短，以免電化學激發系統。可以在至少一個測試序列例如時間序列期間施加快速暫態電壓訊號。可以重複地，特別是週期性地施加快速暫態電壓訊號。週期之間的時間距離必須足夠長，以使系統保持穩定狀態。快速暫態電壓訊號可以包括一個可重複的週期，其中該可重複的週期包括至少一個信號側面。訊號側面可以為訊號幅度從低訊號值到高訊號值或從高訊號值到低訊號值的轉變。訊號側面可以為上升訊號側面或下降訊號側面。快速暫態電壓訊號的訊號側面可以在微秒至奈秒的範圍內具有從訊號側面的第一值到訊號側面的第二值的訊號變化。快速暫態電壓訊號的訊號側面可以在微秒至奈秒的範圍內具有從訊號側面的第二值到訊號側面的第一值的訊號變化。術語第一和第二「值 (value)」可以為指快速暫態電壓訊號的區域或點訊號，特別為訊號幅度。第一值可以為基線值。第一值可以為快速暫態電壓訊號的局部及/或整體的最小值。第一值可以為快速暫態電壓訊號的第一平穩段。第一值可以為指不向量測電極施加電壓的時間點。第一值可以為快速暫態電壓訊號的通值或低值。第二值可以為快速暫態電壓訊號的局部及/或整體的最大值。第二點可以為快速暫態電壓訊號的第二平穩段，其可以在快速暫態電壓訊號的施加期間達到。第二點可以為快速暫態電壓訊號的峰值或高值。快速暫態電壓訊號可以具有上升訊號側面及下降訊號側面。快速暫態電壓訊號可能具有陡峭的邊緣。具體地，快速暫態方波從訊號側面的第一值到訊號側面的第二值的訊號變化可以低於或等於 50 ns，較佳地低於或等於 20 ns。從訊號側面的第一值到訊號側面的第二值的訊號變化可能更快，並且可能只受電子裝置的限制，諸如受類比數位轉換器的限制。側面的速度越快且到平穩段的轉變越陡峭，系統電阻的歐姆部分和系統電容的電容部分之間的解析度可能越高。在不希望受理論約束的情況下，快速暫態電壓訊號為如此之短，特別為超短，以至於不會產生法拉達電流 (faradaic current)，並且分析物感測器 112 的電化學系統不會受到干擾而失去平衡。用於判定薄膜性質的快速暫態電壓訊號的超短電壓訊號可以使得用於判定分析物之濃度的量測訊號可以不受干擾地判定。超短電壓訊號可以防止發生副反應。
訊號產生器裝置 124 可以包括至少一個函數產生器，該函數產生器選自由至少一個方波產生器和至少一個正弦波產生器所組成之群組。訊號產生器裝置 124 可以為分析物感測器 112 的量測電子裝置的一部分及/或可以連接到分析物感測器 112，並且可以設計成單獨的裝置。
分析系統 110 包括及/或可以直接連接到至少一個量測單元 126，特別為至少一個微控制器單元 (MCU) 或類比前端 (AFE)，其經組態以接收至少一個響應訊號。分析物感測器 112 可以包括及/或可以直接連接到 MCU 或 AFE。例如，分析物感測器 112 可以包括感測器觸點 128 經由分析物感測器 112，特別為量測電極 114 連接到 MCU。訊號產生器裝置 124 可以為 MCU 的一部分或者可以為單獨的裝置。訊號產生器裝置 124 經組態以將快速暫態電壓訊號施加到量測電極 114。MCU 可以包括至少一個數位輸出，特別為在圖 1 中表示為「脈波」的第一數位類比轉換器 DAC 輸出，藉由其可以產生快速暫態電壓訊號及/或將其施加到量測電極 114。可以在至少一個訊號施加步驟中將快速暫態電壓訊號施加到至少兩個量測電極 114。可以將快速暫態電壓訊號施加到工作電極 116。
響應訊號可以為所施加的快速暫態電壓訊號的量測傳播。響應訊號可以指分析物感測器 112 的等效串聯電阻。MCU 或 AFE經組態以在施加快速暫態電壓訊號期間判定工作電極 116 處的電壓。
分析物感測器 112 可以包括及/或可以連接到至少一個穩壓器 130 及/或可以為至少一個穩壓器 130 的一部分，特別為至少一個類比或數位穩壓器，其經組態以判定分析物的濃度。穩壓器連續監測分析物的操作原理是本領域技術人員通常已知的。穩壓器 130 經組態以產生及/或施加至少一個量測電壓訊號，特別為極化電位或電壓。例如，穩壓器可以基於 MCU，其可以包括至少一個第二數位類比轉換器 (DAC) (在圖 1 中表示為 DAC) 或者至少一個 PWM 輸出，視情況具有產生及/或施加至少一個量測電壓訊號的低通濾波器。
量測電壓訊號 (measurement voltage signal) 可以為判定分析物的濃度的電壓訊號。量測電壓訊號可以與快速暫態電壓訊號不同。特別地，與快速暫態電壓訊號相比，量測電壓訊號可以更長。量測電壓訊號可能是永久訊號，而不是脈波訊號。可以不時地或連續地調整量測電壓訊號，以便給分析物感測器提供其極化電壓，較佳地，以便將預先定義的極化電壓保持在分析物感測器處。量測電壓訊號可以為連續的直流 (DC) 訊號，其使電化學電池極化，並作為分析物在電化學電池上還原或氧化 GO.x 的安培量測的「馬達 (motor)」。快速暫態電壓訊號可以為具有高頻的電壓脈波，其僅表徵電化學電池的電容和歐姆部分。因此，量測電壓訊號及快速暫態電壓訊號可能不會相互影響，因為它們具有完全不同的時域。
穩壓器 130 可以包括至少兩個類比數位通道 (ADC) 來判定在兩個量測電極處的電壓輸出。在使用參考電極的情況下，穩壓器 130 可包括四個類比數位通道。MCU 經組態以調節其「DAC」的輸出，以便在參考電極 120 及工作電極 116 之間獲得所需的極化電壓，例如 50 mV。量測電壓訊號可以為「DAC」的輸出訊號。可以藉由使用歐姆電阻和至少一個與反電極 118 連接的第一運算放大器 (在圖 1 中表示為 Amp1) 在反電極 118 上量測通過分析物感測器 112 的電流流動。所述第一運算放大器的輸出可以連接到第一 ADC 通道 (在圖 1 中表示為 ADC1)。參考電極 120 可以為高阻抗電極並且可以控制穩壓器 130 的電位。第二運算放大器 (在圖 1 中表示為 Amp2) 可以連接到參考電極 120，以確保沒有電流從參考電極 120 流出。參考電極 120 及工作電極 116 之間的電位可以通過第二 ADC 通道 (在圖 1 中表示為 ADC2) 及第四 ADC 通道 (在圖 1 中表示為 ADC4) 來控制，其中例如第二 ADC 通道可以為連接到第二運算放大器的輸出及第四 ADC 通道可以連接到工作電極 116。
為了量測對快速暫態電壓訊號的響應訊號，分析物感測器 112 及/或 MUC 可以包括其他組件。例如，微控制器單元可以包括兩個額外的電容、兩個額外的電阻、一個額外的 ADC 通道及第一數位輸出，如上所述。其中一個額外的電容 (在圖 1 中以 C1 表示) 可以連接到與反電極 118 連接的第一運算放大器的同相輸入。另一個額外的電容 (在圖 1 中以 C2 表示) 可以與 MUC 的第一數位輸出串聯佈置。第三 ADC 通道 (在圖 1 中以 ADC3 表示) 可以連接到工作電極 116，使得兩個 ADC 通道，即第三和第四 ADC 通道，連接到工作電極 116。第四 ADC 通道可以直接連接到工作電極 116。可以將快速暫態電壓訊號與參考電阻 (表示為 R 3) 串聯地施加到工作電極 116。R 3可以是已知的參考電阻，諸如預先判定的參考電阻。參考電阻可以為從多個參考量測判定的平均值，具體地為預先判定的平均值。參考電阻必須反映電池的量測範圍。參考電阻可以反映所需的量測公差，對於正確的系統電阻，必須保持這些量測公差。可以選擇適合於判定諸如薄膜元件的電阻的待量測值的參考電阻。可以諸如藉由使用第三 ADC 通道來判定快速暫態電壓訊號，該第三 ADC 通道可以串聯放置並且位於第一數位輸出和參考電阻 R 3之間。具體地，在施加快速暫態電壓訊號之前，第三 ADC 通道的輸出可以對應於量測電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號之後，第三 ADC 通道的輸出可以對應於量測電壓訊號和快速暫態電壓訊號之和。穩壓器 130 經組態以判定施加到工作電極 116 的快速暫態電壓訊號的傳播。穩壓器 130 經組態以在施加快速暫態電壓訊號之前以及在施加快速暫態電壓訊號期間判定在工作電極 116 處的量測電壓訊號的變化或差值 ΔV ex。穩壓器 130 經組態以在施加快速暫態電壓訊號之前以及在施加快速暫態電壓訊號期間判定在參考電阻 R 3處的電壓的變化或差值 ΔV prop。
分析物感測器可以包括至少一個隔離電阻，用 R 4表示，該隔離電阻經組態以將低阻抗 DAC 輸出，特別為將量測電壓訊號或細胞極化電壓與快速暫態電壓訊號隔離。沒有 R 4，脈波將由 DAC 吸收而不是由電化學電池吸收。兩個額外的電阻可以串聯佈置。第一額外的電阻 (表示為 R 4) 可以與第二 DAC 連接，以及也可以與第二額外的電阻 (表示為 R 3) 連接。第二額外的電阻可以連接到工作電極 116。第三 ADC 通道可以佈置在第一額外的電阻和第二額外的電阻之間。
該分析系統 110 包含至少一個評估裝置 132。評估裝置 132 經組態以藉由評估響應訊號來判定至少一種薄膜性質。響應訊號的評估可以包括判定分析物感測器 112 的電化學系統的等效串聯電阻，以及從分析物感測器 112 的電化學系統的等效串聯電阻判定至少一個薄膜性質。
為了量測薄膜性質，特別是電化學系統的等效串聯電阻，可以將快速暫態電壓訊號發送到工作電極 116。快速暫態電壓訊號的邊緣非常陡峭，使得分析物感測器的電化學系統的額外的電容和等效電容像短路一樣起作用。這種狀況下的等效電路如圖 2 所示。分析物感測器 112 的電化學系統的等效串聯電阻可由下式判定：
Figure 02_image033
Figure 02_image045
其中
Figure 02_image047
是指施加快速暫態電壓訊號之前在工作電極的電壓，
Figure 02_image049
是指施加快速暫態電壓訊號之前在參考電阻的量測電壓訊號，
Figure 02_image051
是指施加快速暫態電壓訊號期間在工作電極的電壓，
Figure 02_image053
是指在施加快速暫態電壓訊號期間在參考電阻的量測電壓訊號。在施加快速暫態電壓訊號之前，響應於量測電壓訊號，
Figure 02_image049
可以對應於參考電阻處的電壓。在施加快速暫態電壓訊號之後，
Figure 02_image053
可響應於量測電壓訊號並且由於快速暫態電壓訊號的傳播，該電壓可以對應於參考電阻處的電壓。該方法進一步可以包括至少一個減法步驟，其中從判定的等效串聯電阻中減去電解質的電解質電阻 R 1+R 2的預先判定值或已知值。
分析物感測器 112 可以為體內感測器，具體地為至少一個體內連續葡萄糖感測器。薄膜性質的判定可以在過程控制中執行。薄膜性質的判定可以在體內量測期間中執行。薄膜性質的判定可以在操作中執行。具體地，可以在判定分析物的濃度期間執行薄膜性質的判定。額外地或替代地，薄膜性質的判定可以在分析物感測器的製造期間執行。例如，製造過程可以包括至少一個校準，其中分析物感測器 112 可以與已知分析物濃度的樣品一起操作。
量測裝置的技術實現可能很簡單，除已知的穩壓器外，僅需要最少量的額外的部件。判定的響應訊號可能不需要進一步處理，並且可以直接數位化。量測的響應訊號可以提供絕對值，而不是相對變化。判定的電阻對於薄膜性質有相當的選擇性。特別地，量測的電阻可以不包括與電化學系統的電荷轉移過程有關的電阻。因此，可以排除例如測試化學成分對響應訊號的影響。
圖 3A 至圖 3C 示出實驗資料。圖 3A 示出對分析物感測器 112 的等效串聯電阻的溫度的相依性。具體地，電流曲線 134 示出中值電流 I median(以 nA 為單位)、時間 t (以小時為單位)，等效串聯電阻曲線 136 示出分析物感測器 112 的等效串聯電阻 (以千歐姆 (kOhm) 為單位)，以及溫度曲線 138 示出溫度隨時間的變化 (以 ℃ 為單位)。可以觀察到等效串聯電阻隨溫度的變化。
圖 3B 的上部示出夜晚期間量測的感測器電流 I sensor。觀察到的快速訊號變化是由於患者不時躺在感測器貼片上而引起的機械應力引起的。由於壓力、組織及其週圍的感測器被壓縮，並且這可逆地改變了薄膜的通透性。通過監測使用根據本發明的方法量測的薄膜電阻 R mem(繪示於圖 3B 的下部中)，可以清楚地觀察到這種效果。一旦患者躺在感測器貼片上，就會觀察到薄膜電阻的突然增長，以及一旦減輕重量負荷，薄膜電阻就會突然下降。由於薄膜阻抗的變化先於電流的變化，因此可以，例如，避免錯誤的次要警報。圖 3C 示出兩條曲線的放大片段，清楚地表明，電阻變化早於電流變化數分鐘。機械應力期間電阻與時間的曲線的形狀非常具體，可以輕鬆檢測到事件。
圖 4A 和圖 4B 示出了根據本發明的工作原理的進一步實例。圖 4A 示出簡化的電路，圖 4B 示出快速暫態電壓曲線。具體地，該方法可包括下列步驟： -       產生至少一個快速暫態電壓
Figure 02_image001
，並將其施加到薄膜，該薄膜包括與參考電阻
Figure 02_image003
串聯的電路，其中薄膜元件具有電阻
Figure 02_image005
； -       在參考電阻
Figure 02_image003
或包含電路
Figure 02_image005
的薄膜元件處記錄電壓
Figure 02_image007
； -       從
Figure 02_image001
、
Figure 02_image007
及
Figure 02_image003
計算
Figure 02_image005
以判定該至少一種薄膜性質。
簡化電路包括表示為簡單 Randle 電路的感測器、參考電阻
Figure 02_image003
、量測電阻
Figure 02_image011
、並聯電容
Figure 02_image013
、訊號產生器裝置 124，在該實施例中為電壓源及電壓表 V。Randle 電路包括電荷轉移電阻
Figure 02_image015
(代表擴散限制的分析物電流)，電極表面的雙層電容
Figure 02_image017
及薄膜元件電阻
Figure 02_image005
。 該訊號產生器裝置 124 經組態以施加直流基本電壓
Figure 02_image055
以及快速暫態電壓
Figure 02_image001
。 在施加
Figure 02_image055
期間，電流流經電路中的所有四個電阻。 由於電容被充電到相應的水平，因此沒有電流流經電容。
Figure 02_image015
可以大於
Figure 02_image005
幾個數量級，因此在第一近似中可以忽略在
Figure 02_image005
處的電壓降。 對於
Figure 02_image003
來說為相同的，其被選擇為與
Figure 02_image005
大致相同的值。 可以以此方式選擇
Figure 02_image011
的值，以便在此獲得實質性的電壓降，然後量測該電壓降，例如，示意圖中未示出藉由額外的電壓表或靜電計量測的，並且將其轉換成感測器電流訊號，因此
Figure 02_image011
的值與
Figure 02_image015
具有大致相同的數量級。由於在
Figure 02_image023
處的電壓降很大，因此可以通過電壓源進行補償，該電壓源為基於量測電阻反饋到電流量測單元
Figure 02_image057
為了量測
Figure 02_image005
，訊號產生器裝置 124 可以產生
Figure 02_image001
，在此示例性地高於 DC 基本電壓。 如果施加
Figure 02_image001
，則
Figure 02_image017
和
Figure 02_image013
開始充電會分別在
Figure 02_image015
和
Figure 02_image011
處產生捷徑。 因此，整體
Figure 02_image001
分佈在
Figure 02_image003
和
Figure 02_image005
。 因為在第一近似中，
Figure 02_image003
和
Figure 02_image059
包括簡單的分壓器，所以一旦通過電壓表在
Figure 02_image003
或
Figure 02_image059
處量測
Figure 02_image007
，就可以輕鬆計算
Figure 02_image005
。 在此，示例性地，在
Figure 02_image005
處借助電壓表 V。
在
Figure 02_image061
和
Figure 02_image063
充電的過程中，
Figure 02_image065
開始相應地在
Figure 02_image067
和
Figure 02_image069
處額外的下降，這是不期望的。 此外，在
Figure 02_image067
處額外的電壓意味著例如由於其他物質的非特異性氧化引起的額外的不期望的電流流過感測器，這是必須避免的。 因此，
Figure 02_image065
的寬度可以保持足夠短，以排除過度的
Figure 02_image061
和
Figure 02_image063
充電以及因此在
Figure 02_image067
和
Figure 02_image069
處的過多電壓升高。 相應地，電壓表 V 的資料擷取速率可以高到足以可以在施加
Figure 02_image065
之後立即記錄
Figure 02_image071
。
Figure 02_image005
的計算可依照以下方式：
Figure 02_image073
。
圖 5 示出分析系統 110 的簡化電路，特別為類似於圖 4A。簡化電路包括表示為簡單 Randle 電路的感測器、參考電阻
Figure 02_image003
、量測電阻
Figure 02_image011
、並聯電容
Figure 02_image013
和訊號產生器裝置 124。 Randle 電路包括電荷轉移電阻
Figure 02_image015
，其表示擴散限制的分析物電流、電極表面的雙層電容
Figure 02_image017
以及薄膜元件電阻
Figure 02_image005
。
訊號產生器裝置 124 在本實施例為電壓源 G，其經組態以產生至少一個快速暫態電壓訊號，並將快速暫態電壓訊號施加到薄膜，薄膜包括與參考電阻
Figure 02_image003
串聯連接的電路 1120，其中薄膜元件具有電阻
Figure 02_image005
。 特別地，訊號產生器裝置 124 經組態以施加量測電壓訊號，特別為直流基本電壓
Figure 02_image075
，以及快速暫態電壓
Figure 02_image077
。 在施加
Figure 02_image079
期間，電流流經電路中的所有四個電阻。 由於電容被充電到相應的水平，因此沒有電流流經電容。
Figure 02_image015
可以大於
Figure 02_image005
幾個數量級，使得在第一近似中可以忽略在
Figure 02_image005
處的電壓降。 對於
Figure 02_image003
來說為相同的，其被選擇為與
Figure 02_image005
大致相同的值。 可以以此方式選擇
Figure 02_image011
的值，以便在此獲得實質性的電壓降，然後量測該電壓降，例如，示意圖中未示出藉由額外的電壓表或靜電計量測的，並且將其轉換成感測器電流訊號，因此
Figure 02_image011
的值與
Figure 02_image015
具有大致相同的數量級。 由於在
Figure 02_image023
處的電壓降很大，因此可以通過電壓源進行補償，該電壓源是基於量測電阻反饋到電流量測單元
Figure 02_image057
電壓表 V 經組態以在將快速暫態電壓訊號施加到包含電路 1120 的薄膜之前判定參考電阻上的電壓
Figure 02_image081
。 數量
Figure 02_image079
可以與上面使用的數量
Figure 02_image049
相同。在理想情況下，在施加快速暫態電壓訊號之前，響應於量測電壓訊號，電壓
Figure 02_image083
可以對應於參考電阻處的電壓。此時，電壓表 V 可以進一步在工作電極 116 上量測量測電壓訊號
Figure 02_image085
。此數量可以與上面使用的數量
Figure 02_image047
相同。
可以使用電壓表 V 將響應訊號 (即傳播的快速暫態電壓訊號) 記錄在參考電阻
Figure 02_image003
或包含電路
Figure 02_image005
的薄膜元件上。在施加快速暫態電壓訊號期間，電壓表 V 可以在參考電阻上量測電壓
Figure 02_image087
。此數量可以與上面使用的數量
Figure 02_image053
相同。此時，電壓表 V 經組態以量測量測電壓訊號
Figure 02_image089
。此數量可以與上面使用的數量
Figure 02_image051
相同。在施加快速暫態電壓訊號之後，電壓
Figure 02_image077
可響應於量測電壓訊號並且由於快速暫態電壓訊號的傳播，該電壓可以對應於參考電阻處的電壓。
為了量測
Figure 02_image005
，訊號產生器裝置 124 可以產生
Figure 02_image077
，在此示例性地高於 DC 基本電壓。 如果施加
Figure 02_image077
，則
Figure 02_image017
和
Figure 02_image013
開始充電會分別在
Figure 02_image015
和
Figure 02_image011
處產生捷徑。 因此，整體
Figure 02_image077
分佈在
Figure 02_image003
和
Figure 02_image005
。 因為在第一近似中，
Figure 02_image003
和
Figure 02_image059
包括簡單的分壓器，所以一旦通過電壓表在
Figure 02_image003
或
Figure 02_image059
處量測
Figure 02_image091
，就可以輕鬆計算
Figure 02_image005
。 在此，示例性地，在
Figure 02_image005
處借助電壓表 V。
在
Figure 02_image061
和
Figure 02_image063
充電的過程中，
Figure 02_image093
開始相應地在
Figure 02_image067
和
Figure 02_image069
處額外的下降，這是不期望的。 此外，在
Figure 02_image067
處額外的電壓意味著例如由於其他物質的非特異性氧化引起的額外的不期望的電流流過感測器，這是必須避免的。 因此，
Figure 02_image095
的寬度可以保持足夠短，以排除過度的
Figure 02_image061
和
Figure 02_image063
充電以及因此在
Figure 02_image067
和
Figure 02_image069
處的過多電壓升高。 相應地，電壓表 V 的資料擷取速率可以高到足以可以在施加
Figure 02_image095
之後立即記錄
Figure 02_image097
。 薄膜電阻 R mem可以根據下式計算：
Figure 02_image099
。 附圖標記列表
110 分析系統
112 分析物感測器
114 量測電極
116 工作電極
118 反電極
120 參考電極
122 薄膜元件
124 訊號產生裝置
126 量測單元
128 感測器觸點
130 穩壓器
132 評估裝置
134 電流曲線
136 等效串聯電阻曲線
138 溫度曲線
140 等效串聯電阻曲線
142 電流曲線
144 電壓曲線
1120 電路
110:分析系統
112:分析物感測器
114:量測電極
116:工作電極
118:反電極
120:參考電極
122:薄膜元件
124:訊號產生裝置
126:量測單元
128:感測器觸點
130:穩壓器
132:評估裝置

Claims (15)

  1. 一種判定分析物感測器 (112) 的至少一種薄膜性質的方法，其中該分析物感測器 (112) 包括至少兩個量測電極 (114)，其中該等量測電極 (114) 中的至少一者包括至少一個薄膜元件 (122)，該至少一個薄膜元件具有該至少一種薄膜性質，該方法包括以下步驟： a)  產生至少一個快速暫態電壓訊號，並將該至少一個快速暫態電壓訊號施加到該等量測電極 (114)； b) 量測至少一個響應訊號； c)  藉由評估該響應訊號來判定該至少一種薄膜性質。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該響應訊號的該評估包括：判定該分析物感測器 (112) 的等效串聯電阻，以及從該分析物感測器 (112) 的該等效串聯電阻判定該至少一種薄膜性質。
  3. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該分析物感測器 (112) 為體內感測器。
  4. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該方法在體內量測期間執行。
  5. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該方法在該分析物感測器 (112) 的製造期間執行。
  6. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該方法包括至少一個故障安全步驟，其中根據所判定的薄膜性質來觸發該故障安全步驟。
  7. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該薄膜性質為該薄膜元件 (122) 的通透性。
  8. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該快速暫態電壓訊號具有方波形式或正弦波訊號形式。
  9. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該快速暫態電壓訊號包括諸如脈波的非連續訊號，其中脈波寬度為 ≤ 20 μs，較佳地為 ≤ 10 μs。
  10. 一種使用至少一個分析物感測器 (112) 判定體液中至少一種分析物之濃度的方法，其中該分析物感測器 (112) 包括至少兩個量測電極 (114)，其中該等量測電極 (114) 中的至少一者包括具有至少一種薄膜性質的至少一個薄膜元件 (122)，其中該方法包括判定如請求項1至9中任一項之該分析物感測器 (112) 的至少一種薄膜性質，其中該方法包括至少一個分析物量測步驟，其中在該量測步驟中，確定該分析物之濃度的量測值。
  11. 一種電腦程式，該電腦程式包括程式工具，該等程式工具當在電腦或電腦網路上執行該電腦程式時，執行如請求項 1 至 9 中任一項之方法及/或如請求項 10 之方法。
  12. 一種判定體液中至少一種分析物之濃度的分析系統 (110)，其中該分析系統 (110) 包括至少一個分析物感測器 (112)，其中該分析物感測器 (112) 包括至少兩個量測電極 (114)，其中該等量測電極 (114) 中的至少一者包括具有至少一種薄膜性質的至少一個薄膜元件 (122)，其中該分析系統 (110) 包括至少一個訊號產生器裝置 (124)，該至少一個訊號產生器裝置經組態以產生至少一個快速暫態電壓訊號，其中該訊號產生器裝置 (124) 經組態以將該快速暫態電壓訊號施加到該等兩個量測電極 (114)，其中該分析系統 (110) 包括至少一個量測單元 (126)，該至少一個量測單元經組態以接收至少一個響應訊號，其中該分析系統 (110) 包括至少一個評估裝置 (132)，其中該評估裝置 (132) 經組態以藉由評估該響應訊號來判定該至少一種薄膜性質。
  13. 如請求項 12 之分析系統 (110)，其中該分析物感測器 (112) 為雙電極感測器或三電極感測器。
  14. 如請求項 12 或 13 任一項之分析系統 (110)，其中該等量測電極 (114) 佈置在該分析物感測器 (112) 的相對側上。
  15. 如請求項 12 或 13 之分析系統 (110)，其中該分析系統 (110) 經組態以執行如請求項 1 至 9 中任一項之方法及/或如請求項 10 之方法。
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