ES2953478T3 - Formulaciones farmacéuticas altamente concentradas - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica estable y altamente concentrada de un anticuerpo anti-CD20 farmacéuticamente activo, tal como, por ejemplo, Rituximab, Ocrelizumab o HuMab<CD20>, o una mezcla de dichas moléculas de anticuerpo para inyección subcutánea. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones que comprenden, además de una cantidad adecuada del anticuerpo anti-CD20, una cantidad eficaz de al menos una enzima hialuronidasa como una formulación combinada o para su uso en forma de una coformulación. Dichas formulaciones comprenden adicionalmente al menos un agente tampón, tal como, por ejemplo, un tampón de histidina, un estabilizador o una mezcla de dos o más estabilizadores (por ejemplo, un sacárido, tal como, por ejemplo, ±,±-trehalosa dihidrato o sacarosa, y opcionalmente metionina como un segundo estabilizador), un tensioactivo no iónico y una cantidad eficaz de al menos una enzima hialuronidasa. También se proporcionan métodos para preparar tales formulaciones y sus usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas altamente concentradas
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas estables altamente concentradas de 120 ± 20 mg/ml de rituximab para inyección subcutánea, como se define en las reivindicaciones.
Dichas formulaciones comprenden, además de las altas cantidades de 120 ± 20 mg/ml de rituximab; aproximadamente 20 mM de un agente tamponador seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, tampón de histidina y L-histidina/HCl, en las que el agente tamponador proporciona un pH seleccionado del grupo que consiste en 5,5, 6,0, 6,1 y 6,5, de aproximadamente 15 a 250 mM de un estabilizante, en las que el estabilizante es un glúcido en una cantidad de aproximadamente 210 mM a aproximadamente 240 mM, y en las que se usa metionina como segundo estabilizante en una concentración de 5 a 25 mM; de aproximadamente 15 a 250 mM de un estabilizante, en las que el estabilizante es un glúcido en una cantidad de aproximadamente 210 mM a aproximadamente 240 mM, y en las que se usa metionina como segundo estabilizante en una concentración de 5 a 25 mM; y aproximadamente 2000 U/ml o aproximadamente 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20. La invención se refiere también a un proceso para la preparación de la dicha formulación y a los usos de dicha formulación.
Antecedentes de la invención
El uso farmacéutico de anticuerpos se ha incrementado en los últimos años. En muchos casos, dichos anticuerpos se inyectan o bien se infunden por la vía intravenosa (i.v.). Por desgracia, la cantidad de anticuerpo que se puede administrar por vía intravenosa está limitada por las propiedades fisicoquímicas del anticuerpo, en particular por su solubilidad y estabilidad en una formulación líquida adecuada y por el volumen del fluido de infusión. Las vías alternativas de administración son la inyección subcutánea o la intramuscular. Estas vías de inyección requieren una alta concentración de proteína en la solución final que se va a inyectar [Shire, S.J., Shahrokh, Z. et al., "Challenges in the development of high protein concentration formulations", J. Pharm. Sci. 2004; 93(6): 1390-1402; Roskos, L.K., Davis C.G. et al., "The clinical pharmacology of therapeutic antibodies", Drug Development Research 2004; 61(3): 108-120]. Para incrementar el volumen y, de este modo, la dosis terapéutica, que se puede administrar de forma segura y confortable por vía subcutánea, se ha propuesto usar enzima(s) glucosaminoglucanasa(s) para incrementar el espacio intersticial en el que se puede inyectar la formulación de anticuerpos [documento WO2006/091871].
Los ejemplos de formulaciones estables de anticuerpos farmacéuticamente activos para uso terapéutico actualmente en el mercado son como sigue:
RITUXAN®/MABTHERA® (rituximab) es un anticuerpo quimérico que se une al antígeno CD20 en los linfocitos B. La formulación comercial es un concentrado líquido TK / 10.09.2010 estéril, transparente, incoloro, sin conservantes para administración intravenosa (i.v.). El rituximab se suministra con una concentración de 10 mg/ml (10 ml) en viales desechables de 100 mg o bien de 500 mg (50 ml). El producto se formula en 9 mg/ml de cloruro de sodio, 7,35 mg/ml de citrato de sodio dihidratado, 0,7 mg/ml de polisorbato 80 y agua para inyectables. El pH se ajusta a 6,5. Una formulación líquida alternativa del rituximab, adecuada para la administración i.v., se divulga en la patente de EE. UU. n.° 6.991.790.
HERCEPTIN™ (trastuzumab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de HER2 (anti-HER2), que se comercializa actualmente en Europa en forma de 150 mg de polvo liofilizado (que contiene el anticuerpo, a,atrehalosa dihidratada, L-histidina y clorhidrato de L-histidina y polisorbato 20), que se debe reconstituir para las infusiones con agua para inyectables para proporcionar una dosis inyectable de aproximadamente 21 mg/ml. En EE. UU. y muchos otros países se comercializa un vial de dosificación múltiple que contiene 440 mg de trastuzumab.
AVASTIN™ (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que se comercializa actualmente en Europa como una formulación líquida en dos tipos de viales: a) 100 mg de bevacizumab en 4 ml y b) 400 mg de bevacizumab en 16 ml, respectivamente, proporcionando una concentración final de 25 mg/ml en agua para inyectables que contiene los excipientes siguientes: trehalosa dihidratada, fosfato de sodio y polisorbato 20.
El documento WO2009/080541 se refiere a formulaciones muy específicas del anticuerpo monoclonal humano anti-CD20 huMabCD20. Este documento divulga formulaciones intravenosas de dosis baja de dicho anticuerpo específico sin hialuronidasa.
Aunque se ha encontrado que las formulaciones de anticuerpos anteriores son adecuadas para su uso para administración intravenosa, existe el deseo de proporcionar formulaciones farmacéuticas estables altamente concentradas de anticuerpos terapéuticamente activos para inyección subcutánea. La ventaja de las inyecciones subcutáneas es que permite al médico experto realizarlas en el paciente con una intervención bastante corta.
Además, se puede enseñar al paciente a realizar la inyección subcutánea por sí solo. Normalmente, las inyecciones por vía subcutánea se limitan a aproximadamente 2 ml. Para los pacientes que requieren dosis múltiples, se pueden inyectar varias formulaciones de dosis unitaria en múltiples sitios de la superficie corporal.
Los dos productos siguientes de anticuerpos para administración subcutánea ya están en el mercado.
HUMIRA™ (adalimumab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) que actualmente se comercializa en Europa en forma de dosis de 40 mg en un volumen de inyección de 0,8 ml para aplicación subcutánea (concentración: 50 mg de anticuerpo/ml de volumen de inyección).
XOLAIR™ (omalizumab) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la inmunoglobulina E (anti-IgE), que se comercializa actualmente en forma de 150 mg de polvo liofilizado (que contiene el anticuerpo, sacarosa, histidina y clorhidrato de histidina monohidratado y polisorbato 20), que se debe reconstituir con agua para inyección subcutánea para proporcionar una dosis inyectable de 125 mg/ml.
Actualmente no está disponible en el mercado ninguna formulación farmacéutica de anticuerpo anti-CD20, estable altamente concentrada adecuada para administración subcutánea. Existe, por lo tanto, el deseo de proporcionar dichas formulaciones farmacéuticas estables altamente concentradas de anticuerpos terapéuticamente activos para inyección subcutánea.
La inyección de fármacos parenterales en la hipodermis se limita, en general, a volúmenes de menos de 2 ml debido a esta resistencia viscoelástica a la conductancia hidráulica en el tejido subcutáneo (s.c.) y a la contrapresión generada tras la inyección [Aukland K. and Reed R., "Interstitial-Lymphatic Mechanisms in the control of Extracellular Fluid Volume", Physiology Reviews", 1993; 73:1-78] así como debido a las percepciones de dolor.
La preparación de formulaciones de proteína a alta concentración es muy compleja y existe la necesidad de adaptar cada formulación a las proteínas particulares usadas porque cada proteína tiene un comportamiento de agregación diferente. Se sospecha que los agregados provocan inmunogenicidad de las proteínas terapéuticas en al menos algunos de los casos. La reacción inmunógena contra los agregados de proteínas o de anticuerpos puede dar lugar a anticuerpos neutralizantes, que pueden volver ineficaz la proteína o anticuerpo terapéutico. Parece que la inmunogenicidad de los agregados de proteínas es más problemática en relación con las inyecciones subcutáneas, con lo que la administración repetida incrementa el riesgo de una respuesta inmunitaria.
Aunque los anticuerpos tienen una estructura general muy similar, dichos anticuerpos difieren en la composición de aminoácidos (en particular en las regiones CDR responsables de la unión al antígeno) y el patrón de glucosilación. Además, pueden existir adicionalmente modificaciones postraduccionales, tales como variantes de carga y de glucosilación.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de 120 ± 20 mg/ml de rituximab para inyección subcutánea.
Más en particular, la formulación farmacéutica estable altamente concentrada de 120 ± 20 mg/ml de rituximab de la presente invención comprende:
- aproximadamente 20 mM de un agente tamponador seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, tampón de histidina y L-histidina/HCl, en la que el agente tamponador proporciona un pH seleccionado del grupo que consiste en 5,5, 6,0, 6,1 y 6,5;
- de aproximadamente 15 a 250 mM de un estabilizante, en la que el estabilizante es un azúcar en una cantidad de aproximadamente 210 mM a aproximadamente 240 mM, y en la que se usa metionina como segundo estabilizante en una concentración de 5 a 25 mM;
- de aproximadamente un 0,02 a un 0,06 % (p/v) de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y copolímero de polietileno-polipropileno; y
- aproximadamente 2000 U/ml o aproximadamente 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20.
Descripción detallada de la invención
El término "anticuerpo" en el presente documento se emplea en el sentido más amplio y abarca específicamente anticuerpos de longitud completa, anticuerpos genomanipulados como anticuerpos monoclonales, o anticuerpos recombinantes, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos de longitud completa, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, anticuerpos totalmente humanos, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre y cuando
presenten la actividad biológica deseada.
El término "anticuerpo monoclonal" como se usa en el presente documento se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprende la población son idénticos y/o se unen al mismo epítopo, excepto las posibles variantes que puedan surgir durante la producción del anticuerpo monoclonal, que, en general, son variantes que están presentes en cantidades menores. A diferencia de las preparaciones de anticuerpos policlonales que típicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en tanto que no están contaminados por otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como que se obtiene de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no se ha de interpretar como que requiere la producción del anticuerpo por ningún procedimiento particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se van a usar de acuerdo con la presente invención se pueden elaborar mediante el procedimiento de hibridoma descrito en primer lugar por Kohler et al., Nature 256:495, 1975 o se pueden elaborar por procedimientos de ADN recombinante (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 4.816.567). Los "anticuerpos monoclonales" también se pueden aislar de colecciones de anticuerpos en fagos usando las técnicas descritas en Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991), por ejemplo. Los términos "anticuerpo monoclonal" o "composición de anticuerpo monoclonal", como se usan en el presente documento, se refieren a una preparación de moléculas de anticuerpo de una composición de aminoácidos única. En consecuencia, el término "anticuerpo monoclonal humano" se refiere a anticuerpos que presentan una especificidad de unión única que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. En un modo de realización, los anticuerpos monoclonales humanos se producen por un hibridoma que incluye un linfocito B obtenido de un animal transgénico no humano, por ejemplo, un ratón transgénico, que tiene un genoma que comprende un transgén de la cadena pesada humana y un transgén de la cadena ligera humana, fusionados en una célula inmortalizada. El término "anticuerpos monoclonales" en el presente documento incluye específicamente los denominados anticuerpos quiméricos en los que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es idéntico u homólogo a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre y cuando presenten la actividad biológica deseada (patente de EE. UU. n.° 4.816.567; y Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)). Los anticuerpos quiméricos de interés en el presente documento incluyen anticuerpos "primatizados" que comprenden secuencias de unión a antígeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (por ejemplo, el mono del Viejo Mundo, el simio, etc.) y secuencias de región constante humanas.
Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo de longitud completa, en general, al menos la porción de unión a antígeno o la región variable del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos, moléculas de anticuerpo monocatenarias, inmunotoxinas y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo. Además, los fragmentos de anticuerpo comprenden polipéptidos monocatenarios que tienen las características de una cadena VH, a saber, se pueden ensamblar conjuntamente con una cadena VL que se une al antígeno CD20. Los "fragmentos de anticuerpo" también comprenden dichos fragmentos que de por sí no pueden proporcionar funciones efectoras (ADCC/CDC), pero que proporcionan esta función de un modo de acuerdo con la invención después de haberse combinado con el/los dominio(s) constante(s) de anticuerpo apropiado(s).
Un "anticuerpo de longitud completa" es uno que comprende una región variable de unión a antígeno, así como un dominio constante de la cadena ligera (CL) y dominios constantes de la cadena pesada CH1, CH2 y CH3. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de secuencia natural (por ejemplo, dominios constantes de secuencia natural humana) o variantes de secuencia de aminoácidos de los mismos. Preferentemente, el anticuerpo de longitud completa tiene una o más funciones efectoras.
Un anticuerpo "variante de secuencia de aminoácidos" en el presente documento es un anticuerpo con una secuencia de aminoácidos que difiere de la de un anticuerpo de la especie principal. Normalmente, las variantes de secuencias de aminoácidos tendrán al menos aproximadamente una homología de un 70 % con el anticuerpo de la especie principal y, preferentemente, tendrán al menos aproximadamente una homología de un 80 %, más preferentemente al menos aproximadamente una homología de un 90 % con el anticuerpo de la especie principal. Las variantes de secuencia de aminoácidos presentan sustituciones, deleciones y/o adiciones en determinadas posiciones dentro de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo de la especie principal o contiguas a la misma. Los ejemplos de variantes de secuencia de aminoácidos en el presente documento incluyen la variante ácida (por ejemplo, variante de anticuerpo desaminada), la variante básica, el anticuerpo con una extensión líder aminoterminal (por ejemplo, VHS-) en una o dos cadenas ligeras del mismo, el anticuerpo con un residuo de lisina C terminal en una o dos cadenas pesadas del mismo, etc., e incluye combinaciones de las variaciones de las secuencias de aminoácidos de las cadenas pesada y/o ligera. La variante de anticuerpo de particular interés en el presente documento es el anticuerpo que comprende una extensión líder aminoterminal en una o dos cadenas ligeras del mismo, que opcionalmente comprende además otra secuencia de aminoácidos y/o diferencias de
glucosilación con respecto al anticuerpo de la especie principal.
Un anticuerpo "variante de glucosilación" en el presente documento es un anticuerpo que tiene uno o más restos de carbohidrato unidos al mismo, que difieren en uno o más restos de carbohidrato unidos a un anticuerpo de la especie principal. Los ejemplos de variantes de glucosilación en el presente documento incluyen un anticuerpo con una estructura de oligosacárido G1 o G2, en lugar de una estructura de oligosacárido G0, unida a una región Fc del mismo, un anticuerpo con uno o dos restos de carbohidrato unidos a una o dos cadenas ligeras del mismo, un anticuerpo sin carbohidratos unidos a una o dos cadenas pesadas del anticuerpo, etc., y combinaciones de alteraciones de glucosilación. El término "variante de glucosilación" incluye también a anticuerpos glucomanipulados, tales como los descritos en los documentos WO 1.331.266 y USP 7.517.670.
Las "funciones efectoras" de anticuerpo se refieren a las actividades biológicas atribuibles a la región Fc (una región Fc de secuencia natural o una región Fc de variante de secuencia de aminoácidos) de un anticuerpo. Los ejemplos de funciones efectoras de anticuerpo incluyen unión a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); unión al receptor de Fc; citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; regulación por disminución de receptores de superficie celular (por ejemplo, receptor de linfocitos B; BCR), etc.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos de longitud completa se pueden asignar a diferentes "clases". Existen cinco clases principales de anticuerpos de longitud completa: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varios de estos se pueden dividir a su vez en "subclases" (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan a [alfa], 5 [delta], £ [épsilon], y [gamma] y |j [mu], respectivamente. Son bien conocidas las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de las diferentes clases de inmunoglobulinas.
En el presente documento, "actividad biológica" de un anticuerpo monoclonal se refiere a la capacidad del anticuerpo para unirse a un antígeno y dar como resultado una respuesta biológica mensurable que se puede medir in vitro o in vivo. Dicha actividad puede ser antagonista (por ejemplo, cuando el anticuerpo es un anticuerpo para CD20) o agonista.
El término "anticuerpo humanizado" se refiere a anticuerpos en los que se han modificado la estructura o "regiones determinantes de complementariedad" (CDR) para que comprendan la CDR de una inmunoglobulina de especificidad diferente en comparación con la de la inmunoglobulina original. En un modo de realización preferente, una CDR murina se injerta en la región estructural de un anticuerpo humano para preparar el "anticuerpo humanizado". Las CDR preferentes en particular corresponden a las que representan secuencias que reconocen a los antígenos mencionados a continuación para los anticuerpos quiméricos y bifuncionales. En su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región hipervariable del receptor se reemplazan por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano, que tienen la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región estructural (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por los residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se realizan para refinar además el comportamiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de al menos uno, y típicamente dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado comprenderá opcionalmente también al menos una porción de una región constante de inmunoglobulina (Fc), típicamente la de una inmunoglobulina humana (véanse, por ejemplo, Riechmann, L. et al., Nature 332 (1988) 323-327; y Neuberger, M.S. et al., Nature 314, (1985) 268-270.
El término "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo monoclonal que comprende una región variable, es decir, una región de unión, de una fuente o especie y al menos una porción de una región constante derivada de una fuente o especie diferente, preparado normalmente mediante técnicas de ADN recombinante. Los anticuerpos quiméricos que comprenden una región variable murina y una región constante humana son especialmente preferentes. Dichos anticuerpos quiméricos murinos/humanos son el producto de genes de inmunoglobulina expresados que comprenden segmentos de ADN que codifican regiones variables de inmunoglobulina murina y segmentos de ADN que codifican regiones constantes de inmunoglobulina humana. Otras formas de "anticuerpos quiméricos" englobadas por la presente invención son aquellas en las que la clase o subclase se ha modificado o cambiado respecto a la del anticuerpo original. Dichos anticuerpos "quiméricos" también se denominan "anticuerpos con cambio de clase". Los procedimientos para producir anticuerpos quiméricos implican técnicas convencionales de ADN recombinante y transfección de genes ahora bien conocidas en la técnica (véanse, por ejemplo, Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 81 (1984) 6851-6855; el documento US 5.202.238 y el documento US 5.204.244).
El término "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los
anticuerpos humanos son bien conocidos en el estado de la técnica (van Dijk, M.A. y van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374). En base a dicha tecnología, se pueden producir anticuerpos humanos frente a una gran variedad de dianas. Los ejemplos de anticuerpos humanos se describen, por ejemplo, en Kellermann, S. A., et al., Curr Opin Biotechnol. 13 (2002) 593-597.
El término "anticuerpo humano recombinante", como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como los anticuerpos aislados de una célula huésped tal como una célula n S0 o CHO, o de un animal (por ejemplo, un ratón) que sea transgénico para los genes de inmunoglobulina humana o anticuerpos expresados usando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula huésped. Dichos anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana en forma reordenada. Los anticuerpos humanos recombinantes de acuerdo con la invención se han sometido a hipermutación somática in vivo. Por tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, si bien se derivan de y se relacionan con secuencias de VH y VL de la línea germinal humana, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
Como se usa en el presente documento "se une específicamente" o "se une específicamente a" se refiere a un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD20. Preferentemente, la afinidad de unión tiene un valor de Kd de 10-9 mol/l o menor (por ejemplo, 10'10 mol/l), preferentemente con un valor de Kd de 10'10 mol/l o menor (por ejemplo, 10-12 mol/l). La afinidad de unión se determina mediante un ensayo de unión estándar, tal como la técnica de resonancia de plasmones superficiales (BIACORE®).
El término "molécula de ácido nucleico", como se usa en el presente documento, pretende incluir moléculas de ADN y moléculas de ARN. Una molécula de ácido nucleico puede ser monocatenaria o bicatenaria, pero es preferentemente ADN bicatenario.
Los "dominios constantes" no están implicados directamente en la unión del anticuerpo a un antígeno, pero están implicados en las funciones efectoras (ADCC, unión al complemento y CDC).
La "región variable" (región variable de una cadena ligera (VL), región variable de una cadena pesada (VH)), como se usa en el presente documento, indica cada una del par de cadenas ligera y pesada que está implicado directamente en la unión del anticuerpo al antígeno. Los dominios de las cadenas ligera y pesada humanas variables tienen la misma estructura general y cada dominio comprende cuatro regiones estructurales (FR) cuyas secuencias están ampliamente conservadas, conectadas por tres "regiones hipervariables" (o regiones determinantes de complementariedad, CDR). Las regiones estructurales adoptan una conformación de lámina p y las CDR pueden formar bucles que conectan la estructura de lámina p. Las CDR en cada cadena se mantienen en su estructura tridimensional por las regiones estructurales y forman, conjuntamente con las CDR de la otra cadena, el sitio de unión a antígeno. Las regiones CDR3 de la cadena pesada y ligera del anticuerpo desempeñan un papel en particular importante en la especificidad/afinidad de unión de los anticuerpos de acuerdo con la invención y, por lo tanto, proporcionan otro objetivo de la invención.
Los términos "región hipervariable" o "porción de unión a antígeno de un anticuerpo", cuando se usan en el presente documento, se refiere a los residuos de aminoácido de un anticuerpo que son responsables de la unión al antígeno. La región hipervariable comprende residuos de aminoácido de las "regiones determinantes de complementariedad" o "CDR". Las regiones "estructurales" o "FR" son aquellas regiones del dominio variable distintas de los residuos de la región hipervariable como se define en el presente documento. Por lo tanto, las cadenas ligera y pesada de un anticuerpo comprenden, desde el extremo N al C, los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. En especial, la CDR3 de la cadena pesada es la región que más contribuye a la unión a antígeno. Las regiones CDR y FR se determinan de acuerdo con la definición estándar de Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991) y/o los residuos de un "bucle hipervariable".
Los términos "CD20" y "antígeno CD20" se usan de manera intercambiable en el presente documento e incluyen cualquier variante, isoforma y homólogo de especie del CD20 humano que se expresen de forma natural por células o se expresen en células transfectadas con el gen CD20. La unión de un anticuerpo de la invención al antígeno CD20 media en la destrucción de células que expresan CD20 (por ejemplo, una célula tumoral), inactivando el CD20. La destrucción de las células que expresan al CD20 se puede producir por uno o más de los mecanismos siguientes: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), inducción de la muerte celular y/o apóptosis, agregación homotípica, etc.
Los sinónimos de CD20, como se reconoce en la técnica, incluyen al antígeno CD20 de linfocitos B, antígeno B1 de superficie de linfocitos B, Leu-16 y Bp35.
El término "anticuerpo anti-CD20" de acuerdo con la invención es un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD20. Dependiendo de las propiedades de unión y las actividades biológicas de los anticuerpos antiCD20 con respecto al antígeno CD20, se pueden distinguir dos tipos de anticuerpos anti-CD20 (anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II) de acuerdo con Cragg, M.S., et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; y Cragg, M.S., et al., Blood 101 (2003) 1045-1051, véase la tabla 1.
Tabla 1: propiedades de anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II
Una propiedad esencial del anticuerpo anti-CD20 de tipo I y de tipo II es su modo de unión. Por tanto, el anticuerpo anti-CD20 de tipo I y de tipo II se puede clasificar por la proporción de las capacidad de unión a CD20 en células Raji (ATCC n.° CCL-86) de dicho anticuerpo anti-CD20 en comparación con rituximab.
De acuerdo con la invención, dicho anticuerpo anti-CD20 es rituximab.
Los anticuerpos anti-CD20 de tipo I tienen una proporción de capacidades de unión a CD20 en células Raji (ATCC n.° CCL-86) de dicho anticuerpo anti-CD20 en comparación con rituximab de 0,8 a 1,2, preferentemente de 0,9 a 1,1. Los ejemplos de dichos anticuerpos anti-CD20 de tipo I incluyen por ejemplo, rituximab, en el documento EP2000149B1 (Anderson et al., véanse, por ejemplo, las figuras 4 y 5), 1F5 IgG2a (ECACC, hibridoma; Press et al., Blood 69/2:584-591, (1987)), HI47 IgG3 (Ec ACC, hibridoma), 2c 6 IgG1 (como se divulga en el documento WO2005/103081), 2F2 IgG1 u ofatumumab (como se divulga y el documento WO2004/035607 y el documento WO2005/103081) y 2H7 IgG1 (como se divulga en el documento WO2004/056312) y el documento WO2006/084264 (por ejemplo, las variantes divulgadas en las tablas 1 y 2).
La "proporción de las capacidades de unión a CD20 en células Raji (ATCC n.° CCL-86) de un anticuerpo anti-CD20 en comparación con rituximab"' se determina por medición directa de la inmunofluorescencia (se mide la intensidad de fluorescencia media (MFI)) usando dicho anticuerpo anti-CD20 conjugado con Cy5 y rituximab conjugado con Cy5 en un FACSArray (Becton Dickinson) con células Raji (ATCC n.° CCL-86) y se calcula como sigue:
Proporción de las capacidades de unión a CD20 en células Raji (ATCC n.° CCL-86) =
La MFI es la intensidad de fluorescencia media. La "proporción de marcado de Cy5", como se usa en el presente documento, significa el número de moléculas de marcador Cy5 por molécula de anticuerpo.
Típicamente, dicho anticuerpo anti-CD20 de tipo I tiene una proporción de las capacidades de unión a CD20 en células Raji (ATCC n.° CCL-86) de dicho primer anticuerpo anti-CD20 en comparación con rituximab de 0,8 a 1,2, preferentemente de 0,9 a 1,1.
El término "citotoxicidad dependiente del complemento (CDC)" se refiere a la lisis de las células diana tumorales humanas por el anticuerpo de acuerdo con la invención en presencia del complemento. La CDC se mide preferentemente mediante el tratamiento de una preparación de células que expresan CD20 con un anticuerpo anti-CD20 de acuerdo con la invención en presencia del complemento. Se encuentra CDC si el anticuerpo induce a una concentración de 100 nM la lisis (muerte celular) de un 20 % o más de las células tumorales después de 4 horas. El ensayo se realiza preferentemente con células tumorales marcadas con 51Cr o Eu y medición de 51Cr o Eu liberado. Los controles incluyen la incubación de las células diana tumorales con complemento pero sin el anticuerpo.
Típicamente, los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II del isotipo IgG1 muestras propiedades de CDC características. Los anticuerpos anti-CD20 de tipo I tienen un CDC incrementada (si es el isotipo IgG1) y los anticuerpos anti-CD20 de tipo II tienen una CDC disminuida (si es el isotipo IgG1) cuando se comparan entre sí.
El anticuerpo "'rituximab" es un anticuerpo monoclonal quimérico humano genomanipulado que contiene el dominio constante murino gamma 1, dirigido contra el antígeno CD20 humano. Este anticuerpo quimérico contiene dominios constantes gamma 1 humanos y se identifica con el nombre "C2B8" en el documento EP2000149B1 (Anderson et
al., véanse, por ejemplo, las figuras 4 y 5). El rituximab está aprobado para el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkiniano de linfocitos B, positivo para CD20, de escasa malignidad o folicular recidivante o resistente al tratamiento. Los estudios in vitro del mecanismo de acción ponen de manifiesto que el rituximab presenta citotoxicidad dependiente del complemento humano (CDC) (Reff et al., Blood 83(2):435-445 (1994). Adicionalmente, presenta actividad significativa en ensayos que miden la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
El término "expresión del antígeno CD20" pretende indicar un nivel de expresión significativo del antígeno CD20 en una célula, preferentemente en la superficie celular de un linfocito B, más preferentemente un linfocito B, de un tumor o cáncer, respectivamente, preferentemente una neoplasia hematológica. Los pacientes que tienen un "cáncer que expresa CD20" se pueden determinar por ensayos estándar conocidos en la técnica. "Expresión del antígeno CD20" también preferentemente pretende indicar un nivel de expresión significativo del antígeno CD20 en una célula, preferentemente en la superficie celular de un linfocito B, más preferentemente un linfocito B, en una enfermedad autoinmunitaria. La expresión del antígeno CD20 se mide usando, por ejemplo, detección inmunohistoquímica (IHQ), FACS o por medio de detección basada en PCR del ARNm correspondiente.
"Pacientes" o "sujetos" son cualquier mamífero que padece las afecciones o enfermedades de acuerdo con la invención, y preferentemente son seres humanos.
El término "cáncer que expresa CD20", como se usa en el presente documento, se refiere preferentemente a linfomas (preferentemente linfomas no hodgkinianos (LNH) de linfocitos B) y leucemias linfocíticas. Dichos linfomas y leucemias linfocíticas incluyen, por ejemplo: (a) linfomas foliculares, (b) linfomas de células pequeñas no escindidas/linfoma de Burkitt (incluyendo linfoma de Burkitt endémico, linfoma de Burkitt esporádico y linfoma distinto de Burkitt), (c) linfomas de la zona marginal (incluyendo linfoma extraganglionar de zona marginal de linfocitos B (linfomas de tejidos linfáticos asociados a mucosas, MALT), linfoma ganglionar de zona marginal de linfocitos B y linfoma esplénico de zona marginal), (d) linfoma de células del manto (LCM), (e) linfoma de células grandes (incluyendo linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma difuso de células mixtas, linfoma inmunoblástico, linfoma mediastínico primario de linfocitos B, linfoma angiocéntrico-linfoma pulmonar de linfocitos B), (f) tricoleucemia, (g) linfoma linfocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom, (h) leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), leucemia prolinfocítica de linfocitos B, (i) neoplasias de células plasmáticas, mieloma de células plasmáticas, mieloma múltiple, plasmocitoma y (j) enfermedad de Hodgkin.
Preferentemente, el cáncer que expresa CD20 es un linfoma no hodgkiniano (LNH) de linfocitos B. Otros ejemplos de cánceres que expresan CD20 incluyen: linfoma de células del manto (LCM), leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de Burkitt, tricoleucemia, linfoma folicular, mieloma múltiple, linfoma de zona marginal, un trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT), linfoma asociado al VIH, macroglobulinemia de Waldenstrom o linfoma primario del SNC.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad autoinmunitaria" se refiere a una enfermedad o trastorno que surge de y se dirige contra los propios tejidos de un individuo. Los ejemplos de enfermedades o trastornos autoinmunitarios incluyen, pero no se limitan a, artritis (artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artrosis, artritis psoriásica), psoriasis, dermatitis, polimiositis/dermatomiositis, necrólisis epidérmica tóxica, esclerodermia sistémica y esclerosis, respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de dificultad respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), meningitis, encefalitis, uveítis, colitis, glomerulonefritis, afecciones alérgicas, eccema, asma, afecciones que implican infiltración de linfocitos T y respuestas inflamatorias crónicas, ateroesclerosis, miocarditis autoinmunitaria, carencia de adhesión leucocitaria, lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes de inicio juvenil, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica, respuestas inmunitarias asociadas con hipersensibilidad aguda y retardada mediada por citocinas y linfocitos T, tuberculosis, sarcoidosis, granulomatosis, incluyendo granulomatosis de Wegener, agranulocitosis, vasculitis (incluyendo ANCA), anemia aplásica, anemia de Diamond Blackfan, anemia hemolítica inmunitaria, incluyendo anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI), anemia perniciosa, aplasia pura de la serie roja (APSR), carencia de factor VIII, hemofilia A, neutropenia autoinmunitaria, pancitopenia, leucopenia, enfermedades que implican diapédesis leucocitaria, trastornos inflamatorios del sistema nervioso central (SNC), síndrome de lesión multiorgánica, miastenia grave, enfermedades mediadas por complejos antígeno-anticuerpo, enfermedad de la membrana basal antiglomerular, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, neuritis alérgica, enfermedad de Bechet, síndrome de Castleman, síndrome de Goodpasture, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjorgen, síndrome de Stevens Johnson, penfigoide ampolloso, pénfigo, poliendocrinopatías autoinmunitarias, nefropatía, polineuropatías por IgM o neuropatía mediada por IgM, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria de testículos y ovarios, incluyendo orquitis y ooforitis autoinmunitarias, hipotiroidismo primario; endocrinopatías autoinmunitarias, incluyendo tiroiditis autoinmunitaria, tiroiditis crónica (tiroiditis de Hashimoto), tiroiditis subaguda, hipotiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, enfermedad de Grave, síndromes poliglandulares autoinmunitarios (o síndromes de endocrinopatía poliglandular I), diabetes de tipo I también denominada diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y síndrome de Sheehan; hepatitis autoinmunitaria, neumonitis intersticial linfoide (VIH), bronquiolitis obliterante (no asociada a trasplante) frente a NII, síndrome de
Guillain-Barré, vasculitis de grandes vasos (incluyendo polimialgia reumática y arteritis de células gigantes (de Takayasu)), vasculitis de vasos medianos (incluyendo enfermedad de Kawasaki y poliarteritis nodosa), espondilitis anquilosante, enfermedad de Berger (nefropatía por IgA), glomerulonefritis rápidamente progresiva, cirrosis biliar primaria, celiaquía (enteropatía por gluten), crioglobulinemia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), arteriopatía coronaria, etc.
Un "agente inhibidor del crecimiento", cuando se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto o composición que inhibe el crecimiento de una célula, en especial una célula cancerosa que expresa CD20, in vitro o bien in vivo. Por tanto, el agente inhibidor del crecimiento puede ser uno que reduce significativamente el porcentaje de células que expresan CD20 en fase S. Los ejemplos de agentes inhibidores del crecimiento incluyen agentes que bloquean la progresión del ciclo celular (en un lugar distinto de la fase S), tales como agentes que inducen la interrupción de G1 y la interrupción de la fase M. Los bloqueantes de la fase M clásicos incluyen las vincas (vincristina y vinblastina), taxanos e inhibidores de la topoisomerasa II tales como doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, etopósido y bleomicina. Esos agentes que interrumpen la G1 también actúan sobre la interrupción de la fase S, por ejemplo, agentes alquilantes de ADN tales como tamoxifeno, prednisona, dacarbacina, clormetina, cisplatino, metotrexato, 5-fluorouracilo y Ara-C. Se puede encontrar información adicional en "The Molecular Basis of Cancer", Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, titulado "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" por Murakami et al. (WB Saunders: Filadelfia, 1995), en especial p. 13.
"Tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas. Las personas que necesitan tratamiento incluyen aquellas que ya tienen la enfermedad, así como aquellas en las que se debe prevenir la enfermedad. Por tanto, el paciente que se va a tratar en el presente documento puede haber sido diagnosticado como que tiene la enfermedad o puede estar predispuesto o ser susceptible a contraer la enfermedad.
El término "agente citotóxico", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia que inhibe o previene la función de las células y/o provoca la destrucción de las células. El término pretende incluir isótopos radioactivos (por ejemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radioactivos de Lu), agentes quimioterápicos y toxinas tales como toxinas de molécula pequeña o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, incluyendo fragmentos y/o variantes de las mismas.
Un "agente quimioterápico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos incluyen agentes alquilantes, tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN™); alquilsulfonatos, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas, incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilol-melamina; acetogeninas (en especial, bulatacina y bulatacinona); delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARENOL™); beta-lapachona; lapachol; colquicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán (HYCAMTiN™), CPT-11 (irinotecán, CAMPTOSAR™), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (en particular, criptoficina 1 y la criptoficina 8); dolastatina; la duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBl-TMl); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, clormetina, clorhidrato de óxido de clormetina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uramustina; nitrosureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos, tales como los antibióticos del tipo enedina (por ejemplo, caliqueamicina, en especial caliqueamicina gamma 11 y caliqueamicina omega 11 (véase, por ejemplo, Angew, Chemie Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como el cromóforo neocarcinostatina y los cromóforos relacionados de antibióticos de la cromoproteína enedina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina (incluyendo ADRIAMICINA™, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina, doxorubicina HCl liposomal inyectable (DOXIL™), doxorubicina liposómica TLC D-99 (MYOCET™), doxorubicina liposómica peglilada (CAELYX™) y desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato, gemcitabina (GEMZAR™), tegafur (UFTORAL™), capecitabina (XELODA™), una epotilona y 5-fluoruracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; antiadrenérgicos, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxicarbamida; lentinano; lonidainina; maitanosinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; la pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacarídico PSKL™ (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano;
rizoxina; sizofirán; el espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2 ,2 ',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial, toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósidos ("Ara-C"); tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL™), formulación de paclitaxel en nanopartículas con manipulación de albúmina (ABRAXANE™) y docetaxel (TAXOTERE™); cloranbucilo; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; agentes derivados del platino, tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; las vincas, que impiden que la polimerización de la tubulina forme microtúbulos, incluyendo vinblastina (VELBAN™), vincristina (ONCOVINA™), vindesina (ELDISINA™, FILDESINA™) y vinorelbina (NAVELBINA™); etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; ácido folínico; novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de la topoisomerasa RFS2000; difluormetilornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico, incluyendo bexaroteno (TARGRETINA™); bisfosfonatos, tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS™ u OSTAC™), etidronato (DIDROCAL™), NE-58095, ácido zoledrónico/zoledronato (ZOMeTa ™), alendronato (FOSAMa Jx ™), pamidronato (AREDIA™), tiludronato (SKELID™) o risedronato (ACTONEL™); troxacitabina (un análogo de 1,3-dioxolano-nucleósido de citosina); oligonucleótidos antisentido, en particular los que inhiben la expresión de genes en vías de señalización que intervienen en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas, como la vacuna THERATOPE™ y las vacunas de terapia génica, por ejemplo, la vacuna ALlOv ECTIN™, la vacuna LEUVECTIN™ y la vacuna Va XID™; inhibidor de la topoisomerasa 1 (por ejemplo, LURTOTECAN™); rmRH (por ejemplo, a Ba RELIX™); BAY439006 (sorafenib; Bayer); SU-11248 (Pfizer); perifosina, inhibidor de la COX-2 (por ejemplo, celecoxib o etoricoxib), inhibidor de proteosoma (por ejemplo, PS341); bortezomib (VELCADE™); CCI-779; tipifarnib (Rl 1577); orafenib, ABT510; inhibidor de Bcl-2, tal como oblimersén sódico (GENASENSE™); pixantrona; inhibidores del EGFR (véase la definición a continuación); inhibidores de tirosina cinasas (véase la definición a continuación); y sales, ácidos o derivados fármacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores, tales como CHOP, abreviatura de un tratamiento combinado de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona (que opcionalmente comprende además interferón-V (CHVP/interferón-V); FOLFOX, una abreviatura de un regimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y ácido folínico; CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona); MCP (mitozantrona, clorambucilo y prednisolona); FC (fludarabina y ciclofosfamida); ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido); y dexametasona, citarabina y cisplatino (DHAP); dexametasona, doorrubicina liposómica y vincristina (DVD); etc.
Un "agente antiangiogénico" se refiere a un compuesto que bloquea, o interfiere en algún grado en, el desarrollo de vasos sanguíneos. El factor antiangiogénico puede ser, por ejemplo, una molécula pequeña o anticuerpo que se une a un factor de crecimiento o receptor de un factor de crecimiento implicado en promover la angiogénesis. El factor antiangiogénico preferente en el presente documento es un anticuerpo que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tal como el bevacizumab (AVASTINA™).
El término "citocina" es un término genérico para las proteínas liberadas por una población celular que actúan sobre otra célula como mediadores intercelulares. Los ejemplos de dichas citocinas son linfocinas, monocinas y hormonas polipeptídicas tradicionales. Se incluyen entre las citocinas hormonas del crecimiento tales como hormona del crecimiento humana; hormona del crecimiento humana N-metionilada y hormona del crecimiento bovina; hormona paratiroidea; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; prorrelaxina; hormonas glucoproteínicas tales como hormona foliculoestimulante (FSH), hormona estimulante del tiroides (TSH) y hormona luteinizante (LH); factor de crecimiento hepático; factor de crecimiento de fibroblastos; prolactina; lactógeno placentario; factor de necrosis tumoral a y p; hormona antimülleriana; péptido asociado a gonadotropina de ratón; inhibina; activina; factor de crecimiento endotelial vascular; integrina; trombopoyetina (TPO); factores de crecimiento nervioso tales como NGF-p; factor de crecimiento plaquetario; factores de crecimiento y transformación (TGF) tales como TGF-a y TGF-p; factores de crecimiento insulínicos I y II; eritropoyetina (EPO); factores osteoinductores; interferones, tales como interferón a, p y y; factores estimulantes de colonias (CSF), tales como CSF de macrófagos (M-CSF); CSF de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y CSF de granulocitos (G-CSF); interleucinas (IL), tales como IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; un factor de necrosis tumoral, tal como TNF-a o TNF-p; y otros factores polipeptídicos, incluyendo LIF y ligando de kit (KL). Como se usa en el presente documento, el término citocina incluye proteínas de fuentes naturales o de cultivo celular recombinante y equivalentes biológicamente activos de las citocinas de secuencia natural.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que proporciona el efecto deseado. En el caso un ingrediente de la formulación, tal como la enzima hialuronidasa de acuerdo con la presente invención, una cantidad eficaz es la cantidad necesaria para incrementar la dispersión y absorción del anticuerpo anti-CD20 administrado simultáneamente, de modo que el anticuerpo anti-CD20 pueda actuar de una forma terapéuticamente eficaz como se explica anteriormente. En el caso de una sustancia farmacéutica, es la cantidad de ingrediente activo eficaz para tratar una enfermedad en el paciente. Cuando la enfermedad es un cáncer, la cantidad eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, enlentecer en cierta medida y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos colindantes; inhibir (es decir, enlentecer en cierta medida y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, en cierta medida, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda evitar el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La cantidad eficaz puede prolongar la supervivencia sin progresión, dar como
resultado una respuesta objetiva (incluyendo una respuesta parcial, PR, o respuesta completa, CR), incrementar el tiempo de supervivencia global y/o mejorar uno o más síntomas del cáncer.
El término "formulación farmacéutica" se refiere a una preparación que está en una forma tal que permite que la actividad biológica del ingrediente activo sea eficaz, y que no contiene componentes adicionales que sean inaceptablemente tóxicos para un sujeto al que se administraría la formulación. Dichas formulaciones son estériles.
Una formulación "estéril" es aséptica o libre de cualquier microorganismo vivo y sus esporas.
Una formulación "aceptable" es una en la que todas las proteínas en la misma retienen esencialmente su estabilidad física y/o estabilidad química y/o actividad biológica tras el almacenamiento a la temperatura de almacenamiento prevista, por ejemplo, 2 - 8 °C. Preferentemente, la formulación retiene esencialmente su estabilidad física y química, así como su actividad biológica tras el almacenamiento. El período de almacenamiento se selecciona, en general, en base al período de validez previsto de la formulación. Además, la formulación es preferentemente estable después de congelar (a por ejemplo, -20 °C) y descongelar la formulación, por ejemplo después de 1 o más ciclos de congelación y descongelación. Diversas técnicas analíticas para medir la estabilidad de las proteínas están disponibles en la técnica y se revisan en Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991) y Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993), por ejemplo. La estabilidad se puede medir a una temperatura seleccionada durante un período de tiempo seleccionado. La estabilidad se puede evaluar cualitativa y/o cuantitativamente en una variedad de formas diferentes, que incluyen la evaluación de la formación de agregados (por ejemplo, usando la cromatografía de exclusión por tamaño, midiendo la turbidez y/o por inspección visual); evaluando la heterogeneidad de cargas usando la cromatografía de intercambio catiónico o la electroforesis de zonas capilares; el análisis SDS-PAGE para comparar el anticuerpo reducido y el intacto; evaluar la actividad biológica o la función del anticuerpo de unión al antígeno; etc. La inestabilidad puede implicar uno cualquiera o más de: agregación, desamidación (por ejemplo, desamidación de Asn), oxidación (por ejemplo, oxidación de Met), isomerización (por ejemplo, isomerización de Asp), pinzado/hidrólisis/fragmentación (por ejemplo, fragmentación de la región bisagra), formación de succinimida, cisteína(s) desapareada(s), etc.
Las formulaciones terapéuticas de los anticuerpos usados de acuerdo con la presente invención se preparan para el almacenamiento mezclando un anticuerpo que tenga el grado deseado de pureza con vehículos, excipientes o estabilizantes opcionales farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16.a edición, Osol, A., Ed., (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los vehículos, excipientes o estabilizantes aceptables son atóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas.
El término "tensioactivo" como se usa en el presente documento indica un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable. En la formulación de la invención, la cantidad de tensioactivo se describe como porcentaje expresado en peso/volumen. La unidad de peso/volumen empleada con mayor frecuencia es mg/ml. Los ejemplos adecuados de tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres de poli(óxido de etileno)-sorbitán-ácidos grasos (Tween), polietileno-polipropileno glicoles, poli(óxido de etileno)-estearatos, éteres de alquilo de poli(oxido de etileno), por ejemplo, monolauril-éter de poli(óxido de etileno), éteres de alquilfenilpoli(óxido de etileno) (Triton X), copolímeros de poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno) (Poloxamer, Pluronic) y dodecilsulfato de sodio (SDS). Los ésteres de poli(óxido de etileno)-sorbitán-ácidos grasos más adecuados son polisorbato 20 (vendidos con la marca Tween 20™) y polisorbato 80 (vendido con la marca Tween 80™). Los copolímeros de polietilenopolipropileno más adecuados son los vendidos con los nombres de Pluronic® F68 o Poloxamer 188™. Los poli(óxido de etileno)-estearatos preferentes son los vendidos con la marca Myrj™. Los éteres de alquilo de poli(óxido de etileno) más adecuados son los vendidos con la marca Brij™. Los éteres de alquilfenol-poli(óxido de etileno) más adecuados son los vendidos bajo el nombre comercial de Triton X.
El término "tampón" como se usa en el presente documento indica un tampón farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, el término "agente tamponador que proporciona un pH de 5,5 ± 2,0" se refiere un agente que proporciona que la solución que comprende resiste los cambios de pH por la acción de sus componentes conjugados ácido/base. Los tampones farmacéuticamente aceptables adecuados de acuerdo con la invención comprenden, pero no se limitan a, tampones de histidina, tampones de citrato, tampones de gluconato, tampones de succinato, tampones de acetato, tampones de glicilglicina y otros de ácidos orgánicos, y tampones de fosfato. Los tampones preferentes comprenden L-histidina o mezclas de L-histidina con clorhidrato de L-histidina con agentes de isotonicidad y potencialmente con ajuste del pH con un ácido o una base conocidos en la técnica. El más preferente es L-histidina.
Un "tampón de histidina" es un tampón que comprende el aminoácido histidina. Los ejemplos de tampones de histidina incluyen cloruro de histidina, acetato de histidina, fosfato de histidina, sulfato de histidina. Se encontró que el tampón de histidina preferente identificado en los ejemplos en el presente documento era el cloruro de histidina. En el modo de realización preferente, el tampón de cloruro de histidina se prepara valorando L-histidina (base libre, sólida) con ácido clorhídrico diluido o disolviendo L-histidina y clorhidrato de L-histidina (por ejemplo, como monohidrato) en una cantidad y proporción definidas.
Por "isotónico" se quiere decir que la formulación de interés tiene esencialmente la misma presión osmótica que la sangre humana. Las formulaciones isotónicas tendrán, en general, una osmolalidad de ~300 mOsm/kg. La isotonicidad se puede medir usando un osmómetro de tipo de presión de vapor o de depresión de punto de congelación.
El término "agentes de isotonicidad" como se usa en el presente documento indica agentes de isotonicidad farmacéuticamente aceptables. Los agentes de isotonicidad se usan para proporcionar una formulación isotónica. Una formulación isotónica es un líquido o un líquido reconstituido a partir de una forma sólida, por ejemplo, una forma liofilizada. e indica una solución que tiene la misma tonicidad que alguna otra solución con la que se compara, tal como una solución salina fisiológica y el suero sanguíneo. Los agentes de isotonicidad adecuados comprenden, pero no se limitan a, sales, incluyendo, pero sin limitarse a, cloruro de sodio (NaCl) o cloruro de potasio, glúcidos y alditoles, incluyendo, pero sin limitarse a, glucosa, sacarosa, trehalosa o glicerol y cualquier componente del grupo de aminoácidos, glúcidos, sales y combinaciones de los mismos. Los agentes de isotonicidad se usan, en general, en una cantidad total de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 350 mM.
El término "líquido" como se usa en el presente documento en relación con la formulación de acuerdo con la invención indica una formulación que es líquida a una temperatura de al menos aproximadamente 2 a aproximadamente 8 °C.
El término "liofilizado" como se usa en el presente documento en relación con la formulación de acuerdo con la invención indica una formulación que se seca congelando la formulación y posteriormente sublimando el hielo del contenido congelado mediante cualquier procedimiento de liofilización conocido en la técnica, por ejemplo, dispositivos de liofilización disponibles comercialmente.
El término "sales" como se usa en el presente documento indica una sal en una cantidad de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 500 mM. Los ejemplos no limitantes de sales incluyen sales de cualquier combinación de los cationes sodio, potasio, calcio o magnesio con aniones cloruro, fosfato, citrato, succinato, sulfato o mezclas de los mismos.
El término "aminoácido" como se usa en el presente documento indica un aminoácido en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml, que comprende, pero sin limitarse a, arginina, glicina, ornitina, glutamina, asparagina, lisina, histidina, ácido glutámico, ácido asparágico, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, metionina, serina, prolina.
Un "sacárido" en el presente documento comprende la composición general (CH2O)n y derivados de la misma, incluyendo monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, polisacáridos, alditoles, glúcidos reductores, glúcidos no reductores, etc. Los ejemplos de sacáridos en el presente documento incluyen glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, fructosa, maltosa, dextrano, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibiosa, melecitosa, rafinosa, manotriosa, estaquiosa, maltosa, lactulosa, maltulosa, glucitol, maltitol, lactitol, isomaltulosa, etc. Se incluyen también en la definición de acuerdo con la invención glucosamina, N-metilglucosamina (denominada "meglumina"), galactosamina y ácido neuramínico, y combinaciones de los sacáridos de acuerdo con la invención. El sacárido preferente en el presente documento es un disacárido no reductor, tal como trehalosa o sacarosa. El sacárido más preferente de acuerdo con la presente invención es la trehalosa.
El término "estabilizante" se refiere a estabilizantes farmacéuticamente aceptables, como, por ejemplo, pero sin limitarse a, aminoácidos y glúcidos como se describe en las secciones anteriores, así como dextranos disponibles comercialmente de cualquier tipo y peso molecular como es conocido en la técnica
El término "antioxidante" indica un antioxidante farmacéuticamente aceptable. Este puede incluir excipientes tales como metionina, alcohol bencílico o cualquier otro excipiente usado para minimizar la oxidación.
El término "un procedimiento de tratamiento", o su equivalente, cuando se aplica, por ejemplo, al cáncer, se refiere a un procedimiento o modo de acción que está diseñado para reducir o eliminar el número de células cancerosas en un paciente, o para aliviar los síntomas de un cáncer. "Un procedimiento de tratamiento" del cáncer u otro trastorno proliferativo no significa necesariamente que las células cancerosas u otro trastorno, de hecho, se eliminarán, que el número de células o trastorno, de hecho, se reducirán o que los síntomas de un cáncer u otro trastorno, de hecho, se aliviarán. A menudo, un procedimiento de tratamiento del cáncer se realizará incluso con una baja probabilidad de éxito, pero que, dados los antecedentes médicos y la expectativa de supervivencia estimada de un paciente, se considera, no obstante, que induce un modo de acción beneficioso global.
El problema que se va a solucionar por la presente invención es, por lo tanto, proporcionar formulaciones farmacéuticas estables altamente concentradas novedosas de un anticuerpo anti-CD20 farmacéuticamente activo o una mezcla de dichas moléculas de anticuerpo para inyección subcutánea. Dichas formulaciones comprenden, además de las cantidades altas de anticuerpo anti-CD20 o mezcla del mismo, un agente tamponador, un estabilizante o una mezcla de dos o más estabilizantes, un tensioactivo no iónico y preferentemente una cantidad eficaz de al menos una enzima hialuronidasa. La preparación de formulaciones de anticuerpos altamente
concentradas es compleja debido a un incremento potencial de la viscosidad a mayor concentración de proteína y un incremento potencial de la agregación de proteínas, un fenómeno que de por sí depende de la concentración. Las viscosidades altas influyen negativamente en la capacidad del proceso (por ejemplo, las etapas de bombeo y filtración) de las formulaciones de anticuerpos y la administración (por ejemplo, capacidad de la jeringuilla). Mediante la adición de excipientes se podrían disminuir las viscosidades altas en algunos casos. El control y el análisis de la agregación de proteínas es un reto cada vez mayor. La agregación se puede presentar potencialmente durante diversas etapas del proceso de fabricación, que incluyen fermentación, purificación, formulación y durante el almacenamiento. Diferentes factores, tales como temperatura, concentración de proteína, estrés por agitación, congelación y descongelación, efectos de disolventes y tensioactivos, y modificaciones químicas podrían influir en el comportamiento de agregación de una proteína terapéutica. Durante el desarrollo de una formulación de anticuerpos altamente concentrada, se tiene que supervisar y controlar la tendencia de la proteína a la agregación mediante la adición de diversos excipientes y tensioactivos [Kiese S. et al., J. Pharm. Sci., 2008; 97(10); 4347-4366],
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de 120 ± 20 mg/ml de rituximab para aplicación subcutánea. Como se expone anteriormente, no es fácil generar una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de un anticuerpo para CD20 que esté esencialmente libre de partículas.
Más en particular, la formulación farmacéutica estable altamente concentrada de 120 ± 20 mg/ml de rituximab para aplicación subcutánea de la presente invención comprende:
- aproximadamente 20 mM de un agente tamponador seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, tampón de histidina y L-histidina/HCl, en la que el agente tamponador proporciona un pH seleccionado del grupo que consiste en 5,5, 6,0, 6,1 y 6,5;
- de aproximadamente 15 a 250 mM de un estabilizante, en la que el estabilizante es un azúcar en una cantidad de aproximadamente 210 mM a aproximadamente 240 mM, y en la que se usa metionina como segundo estabilizante en una concentración de 5 a 25 mM;
- de aproximadamente un 0,02 a un 0,06 % (p/v) de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y copolímero de polietileno-polipropileno; y
- aproximadamente 2000 U/ml o aproximadamente 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20.
La formulación farmacéutica estable altamente concentrada subcutánea de 120 ± 20 mg/ml de rituximab de la presente invención se puede proporcionar en forma líquida o se puede proporcionar en forma liofilizada. La concentración de anticuerpo en la formulación reconstituida se puede incrementar por reconstitución de una formulación liofilizada para proporcionar una concentración de proteína en la formulación reconstituida que es de aproximadamente 2-40 veces mayor que la concentración de proteína en la mezcla antes de la etapa de liofilización.
Independientemente del tampón usado, el pH se ajustará a un valor seleccionado del grupo que consiste en 5,5, 6,0, 6,1 y 6,5. Este pH se puede obtener por ajuste con un ácido o base conocido en la técnica o usando mezclas adecuadas de componentes tampón o ambos.
El término "glúcido" como se usa en el presente documento indica un glúcido farmacéuticamente aceptable, usado en una cantidad de aproximadamente 210 mM a aproximadamente 240 mM.
La concentración de la enzima hialuronidasa depende de la enzima hialuronidasa real usada en la preparación de la formulación de acuerdo con la invención. Una cantidad eficaz de la enzima hialuronidasa se puede determinar fácilmente por el experto en la técnica en base a la divulgación adicional a continuación. Se deberá proporcionar en cantidad suficiente, de modo que sea posible un incremento de la dispersión y absorción del anticuerpo anti-CD20 administrado simultáneamente. La cantidad eficaz de la enzima hialuronidasa es una concentración de aproximadamente 2000 U/ml o aproximadamente 12.000 U/ml. Las cantidades especificadas en el presente documento corresponden a la cantidad de enzima hialuronidasa añadida inicialmente a la formulación. La enzima hialuronidasa está presente como una formulación final combinada o bien para su uso en la administración simultánea, por ejemplo, como una coformulación como se explica además a continuación. La cuestión importante para la formulación reivindicada es que, en el momento en que esté disponible para su uso y/o se inyecte, tenga la composición reivindicada.
La enzima hialuronidasa se puede derivar de animales, muestras humanas o fabricar en base a la tecnología de ADN recombinante como se describe además a continuación.
Más en particular, las formulaciones farmacéuticas estables altamente concentradas de acuerdo con la presente invención tienen una de las composiciones preferentes siguientes:
a) 120 ± 20 mg/ml de rituximab 20 mM de un tampón de histidina, preferentemente L-histidina/HCl a un pH de aproximadamente 5,5; 150 a 250 mM, preferentemente 210 mM de un estabilizante, que es preferentemente a,atrehalosa dihidratada y opcionalmente metionina como segundo estabilizante a una concentración de 5 a 25 mM, preferentemente 5 a 15 mM, lo más preferentemente 10 mM; de un 0,02 a un 0,06 % (p/v) de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo de polisorbato 20 y polisorbato 80, y 2000 U/ml o 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20.
b) 120 ± 20 mg/ml de rituximab, preferentemente 20 mM de un tampón de histidina, preferentemente L-histidina/HCl a un pH de aproximadamente 5,5; 150 a 250 mM, preferentemente 210 mM de un estabilizante, que es preferentemente a,a-trehalosa dihidratada y opcionalmente metionina como segundo estabilizante a una concentración de 5 a 25 mM, preferentemente 5 a 15 mM, lo más preferentemente 10 mM; un 0,02 a un 0,06 % (p/v) de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo de polisorbato 20 y polisorbato 80, y 2000 U/ml o 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20.
c) 120 ± 20 mg/ml de rituximab; 20 mM de un tampón de histidina, preferentemente L-histidina/HCl a un pH de aproximadamente 5,5; a,a-trehalosa dihidratada 210 mM y opcionalmente metionina 10 mM como segundo estabilizante; un 0,02 a un 0,06 % (p/v) de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo de polisorbato 20 y polisorbato 80, y opcionalmente 2000 U/ml o 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20.
d) Una formulación liofilizada que comprende 120 mg/ml de rituximab; 20 mM de un tampón de histidina, preferentemente L-histidina/HCl a un pH de aproximadamente 5,5; 210 mM de a,a-trehalosa dihidratada y opcionalmente metionina 10 mM como segundo estabilizante; un 0,02 a un 0,06 % (p/v) de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo de polisorbato 20 y polisorbato 80, y 2000 U/ml o 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20.
En los ejemplos se dan composiciones alternativas de formulaciones preferentes.
Se ha propuesto facilitar la inyección subcutánea de proteínas y anticuerpos terapéuticos usando pequeñas cantidades de glucoproteínas de hialuronidasa solubles (sHASEGps); véase el documento WO2006/091871. Se ha demostrado que la adición de dichas glucoproteínas de hialuronidasa solubles (como una formulación combinada o bien administración simultánea) facilita la administración del fármaco terapéutico en la hipodermis. Despolimerizando rápidamente el hialuronano (HA) en el espacio extracelular, sHASEGp reduce la viscosidad del intersticio, incrementando de este modo la conductancia hidráulica y permitiendo que se administren mayores volúmenes de forma segura y confortable en el tejido subcutáneo. La conductancia hidráulica incrementada inducida por sHASEGP a través de una viscosidad intersticial reducida permite una mayor dispersión, incrementando potencialmente la biodisponibilidad sistémica del fármaco terapéutico administrado por vía s.c.
Las formulaciones farmacéuticas estables altamente concentradas de la presente invención que comprenden una glucoproteína de hialuronidasa soluble son, por lo tanto, adecuadas en particular para inyección subcutánea. Se entiende claramente por el experto en la técnica que dicha formulación que comprende un anticuerpo anti-CD20 y una glucoproteína de hialuronidasa soluble se puede proporcionar para administración en forma de una formulación combinada única o de forma alternativa en forma de dos formulaciones separadas que se pueden mezclar justo antes de la inyección subcutánea. De forma alternativa, el anticuerpo anti-CD20 y la glucoproteína de hialuronidasa soluble se pueden administrar como inyecciones separadas en diferentes sitios del cuerpo, preferentemente en sitios inmediatamente contiguos entre sí. Es posible además inyectar los agentes terapéuticos presentes en la formulación de acuerdo con la presente invención como inyecciones consecutivas, por ejemplo, en primer lugar la glucoproteína de hialuronidasa soluble seguida de la inyección de la formulación del anticuerpo anti-CD20. Estas inyecciones se pueden realizar también en orden inverso, a saber, inyectando en primer lugar la formulación del anticuerpo anti-CD20 seguida de la inyección de la glucoproteína de hialuronidasa soluble. En caso de que el anticuerpo anti-CD20 y la glucoproteína de hialuronidasa soluble se administren como inyecciones separadas, una o ambas de las proteínas se tienen que proporcionar con el agente tamponador, el/los estabilizante(s) y el tensioactivo no iónico, en las concentraciones como se especifica en las reivindicaciones adjuntas, pero excluyendo la enzima hialuronidasa. La enzima hialuronidasa se puede proporcionar a continuación, por ejemplo, en el tampón de L-histidina/HCl a un pH de aproximadamente 6,5, NaCl 100 a 150 mM y polisorbato 20 o polisorbato 80 del 0,01 al 0,1 % (p/v). En un modo de realización preferente, el anticuerpo anti-CD20 rituximab se proporciona con el agente tamponador, el/los estabilizante(s) y el tensioactivo no iónico en las concentraciones como se especifica en las reivindicaciones adjuntas.
Como se indica anteriormente, la glucoproteína de hialuronidasa soluble se puede considerar que es otro excipiente en la formulación de anti-CD20. La glucoproteína de hialuronidasa soluble se puede añadir a la formulación de anti-CD20 en el momento de fabricación de la formulación de anti-CD20 o se puede añadir poco antes de la inyección. De forma alternativa, la glucoproteína de hialuronidasa soluble se puede proporcionar como una inyección separada. En este último caso, la glucoproteína de hialuronidasa soluble se puede proporcionar en un vial separado en forma liofilizada que se debe reconstituir con diluyente adecuados antes de que tenga lugar la inyección subcutánea, o bien se puede proporcionar como una formulación líquida por el fabricante. La formulación
de anti-CD20 y la glucoproteína de hialuronidasa soluble se pueden procurar como entidades separadas o también se pueden proporcionar como kits que comprenden ambos componentes de la inyección e instrucciones adecuadas para su administración subcutánea. También se pueden proporcionar instrucciones adecuadas para la reconstitución y/o administración de una o de ambas de las formulaciones.
Por lo tanto, la presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que consisten en una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de un anticuerpo anti-CD20 farmacéuticamente activo o una mezcla de dicho anticuerpo y una cantidad adecuada de al menos una enzima hialuronidasa en forma de un kit que comprende tanto los componentes de la inyección como instrucciones adecuadas para su administración subcutánea.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a dispositivos de inyección que comprenden una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la presente invención. Dicha formulación puede consistir en un anticuerpo anti-CD20 farmacéuticamente activo o una mezcla de dichas moléculas de anticuerpo y excipientes adecuados como se explica a continuación y puede comprender adicionalmente una glucoproteína de hialuronidasa soluble como formulación combinada o bien como una formulación separada para administración simultánea.
En la técnica anterior son conocidos una gran variedad de anticuerpos anti-CD20. Dichos anticuerpos son preferentemente anticuerpos monoclonales. Pueden ser también los denominados anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados o bien anticuerpos totalmente humanos. Pueden ser anticuerpos anti-CD20 de longitud completa; fragmentos de anticuerpo anti-CD20 que tienen la misma actividad biológica; incluyendo variantes de secuencias de aminoácidos y/o variantes de glucosilación de dichos anticuerpos o fragmentos. Los ejemplos de anticuerpos anti-CD20 humanizados son conocidos con los nombres DCI de rituximab, ocrelizumab y afutuzumab (HuMab<CD20>). El anticuerpo anti-CD20 terapéutico más exitoso es rituximab, vendido por Genentech Inc. y F. Hoffmann-La Roche Ltd. bajo los nombres comerciales MABTHERA™ o RITUXAN™.
El anticuerpo anti-CD20 como se define en el presente documento es rituximab (véanse, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 7.381.560 y el documento EP2000149B1 de Anderson et al., véanse, por ejemplo, las figuras 4 y 5). El término "rituximab" engloba todos los anticuerpos anti-CD20 correspondientes que cumplen los requisitos necesarios para obtener una autorización de comercialización como producto idéntico o biosimilar en un país o territorio seleccionado del grupo de países que consiste en Estados Unidos, Europa y Japón. El rituximab tiene las regiones CDR definidas en la patente de EE. UU. n.° 7.381.560 y el documento EP2000149B1.
Un número de glucoproteínas de hialuronidasa solubles son conocidas en la técnica anterior. Para definir además la función, el mecanismo de acción y las propiedades de dichas glucoproteínas de hialuronidasa solubles se proporciona la siguiente información de antecedentes.
La matriz intersticial s.c. (hipodérmica) está compuesta por una red de proteínas fibrosas incluidas dentro de un gel viscoelástico de glucosaminoglucanos. El hialuronano (HA), un disacárido lineal de unidades repetidas no sulfatadas, es un glucosaminoglucano destacado del tejido s.c. El HA se secreta en el instersticio por fibroblastos como un polímero viscoso del orden de megadaltons y de alto peso molecular que posteriormente se degrada localmente, en la linfa y en el hígado, a través de la acción de hialuronidasas liosómicas y exoglucosidasas. Aproximadamente un 50 % del hialuronano en el organismo se produce por el tejido s.c., donde se encuentra en aproximadamente 0,8 mg/g de tejido húmedo [Aukland K. y Reed R., "Interstitial-Lymphatic Mechanisms in the control of Extracellular Fluid Volume", Physiology Reviews", 1993; 73:1-78]. Se estima que el adulto promedio de 70 kg contiene 15 gramos de HA, de los cuales un 30 por ciento se renueva (sintetiza y degrada) diariamente [Laurent L.B., et al., "Catabolism of hyaluronan in rabbit skin takes place locally, in lymph nodes and liver", Exp. Physiol. 1991; 76: 695-703]. Como componente principal del componente similar a un gel de la matriz hipodérmica, el Ha contribuye significativamente a su viscosidad.
Los glucosaminoglucanos (GAG) son polisacáridos lineales complejos de la matriz extracelular (ECM). Los GAG se caracterizan por estructuras de disacárido repetidas de una hexosamina N-sustituida y un ácido urónico (en el caso del hialuronano (HA), sulfato de condroitina (CS), condroitina (C), sulfato de dermatano (DS), sulfato de heparano (HS) y heparina (H)), o una galactosa (en el caso del sulfato de queratano (KS)). Excepto para el HA, todos existen unidos covalentemente a proteínas centrales. Los GAG y sus proteínas centrales se denominan estructuralmente proteoglucanos (PG).
El hialuronano (HA) se encuentra en mamíferos, predominantemente en tejidos conjuntivos, piel, cartílago y en el líquido sinovial. El hialuronano es también el principal constituyente del humor vítreo del ojo. En el tejido conjuntivo, el agua de hidratación asociada con el hialuronano crea matrices hidratadas entre los tejidos. El hialuronano desempeña un papel clave en los fenómenos biológicos asociados con la movilidad celular, incluyendo desarrollo rápido, regeneración, reparación, embriogénesis, desarrollo embriológico, la cicatrización, angiogénesis y oncogénesis [Toole, Cell Biol. Extracell. Matrix, Hay (ed), Plenum Press, New York, 1991; pp. 1384-1386; Bertrand et al., Int. J. Cancer 1992; 52:1-6; Knudson et al., FASEB J. 1993; 7:1233-1241]. Además, los niveles de hialuronano se correlacionan con la agresividad del tumor [Ozello et al., Cancer Res. 1960; 20:600-604; Takeuchi
et al., Cáncer Res. 1976; 36:2133-2139; Kimata et al., Cáncer Res. 1983; 43:1347-1354].
El HA se encuentra en la matriz extracelular de muchas células, en especial en tejidos conjuntivos blandos. Se ha asignado al HA diversas funciones fisiológicas, tales como homeostasis de proteínas en agua y plasma [Laurent TC et al., FASEB J., 1992; 6: 2397-2404]. La producción de HA se incrementa en las células en proliferación y puede desempeñar un papel en la mitosis. Se ha implicado también en la locomoción y la migración celular. Parece que el HA desempeña papeles importantes en la regulación, desarrollo y diferenciación celulares [Laurent et al., supra].
El HA se ha usado ampliamente en medicina clínica. Sus propiedades protectoras de tejidos y reológicas han resultado útiles en cirugía oftálmica (por ejemplo, para proteger el endotelio de la córnea durante la cirugía de cataratas). El HA en suero es un indicador diagnóstico de hepatopatía y diversas afecciones inflamatorias, tales como artritis reumatoide. El edema intersticial causado por acumulación de HA puede provocar la disfunción en diversos órganos [Laurent et al., supra].
Las interacciones proteína-hialuronano están implicadas también en la estructura de la matriz extracelular o "sustancia fundamental".
Las hialuronidasas son un grupo de enzimas en general activas a pH neutro o ácido que se encuentran por todo el reino animal. Las hialuronidasas varían con respecto a la especificidad por sustrato y mecanismo de acción (documento WO2004/078140). Existen tres clases generales de hialuronidasas:
1. Hialuronidasas de tipo mamífero, (EC 3.2.1.35) que son endo-beta-N-acetilhexosaminidasas con tetrasacáridos y hexasacáridos como productos finales principales. Tienen actividades tanto hidrolíticas como de transglucosidasa y pueden degradar el hialuronano y los sulfatos de condroitina (CS), en general C4-S y C6-S.
2. hialuronidasas bacterianas (EC 4.2.99.1) degradan el hialuronano y, en diversos grados, CS y DS. Son endobeta-N-acetilhexosaminidasas que funcionan por una reacción de beta-eliminación, que proporciona productos finales primariamente disacáridos.
3. Las hialuronidasas (EC 3.2.1.36) de sanguijuelas, otros parásitos y crustáceos son endo-beta-glucuronidasas que generan productos finales tetrasacáridos y hexasacáridos a través de hidrólisis del enlace 1-3-beta.
Las hialuronidasas de mamífero se pueden dividir además en dos grupos: enzimas activas a pH neutro y activas a pH ácido. Existen seis genes de tipo hialuronidasa en el genoma humano, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALP1 y PH20/SPAM1. HYALP1 es un seudogén y no se ha demostrado que HYAL3 posea actividad enzimática hacia ningún sustrato conocido. HYAL4 es una condroitinasa y presenta poca actividad hacia el hialuronano. HYAL1 es la enzima activa a pH ácido prototípica y PH20 es la enzima activa a pH neutro prototípica. Las hialuronidasas activas a pH ácido, tales como HYAL1 y HYAL2, carecen, en general, de actividad catalítica a pH neutro (es decir, pH 7). Por ejemplo, HYAL1 tiene poca actividad catalítica in vitro por encima de un pH de 4,5 [Frost I.G. y Stem, R., "A microtiter-based assay for hyaluronidase activity not requiring specialized reagents", Anal. Biochemistry, 1997; 251:263-269]. HYAL2 es una enzima activa a pH ácido con una actividad específica muy baja in vitro.
Las enzimas de tipo hialuronidasa también se pueden caracterizar por aquellas que, en general, se bloquean en la membrana plasmática por medio de un anclaje de glicosilfosfatidil inositol, tal como HYAL2 humana y PH20 humana [Danilkovitch-Miagkova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U SA, 2003; 100(8):4580-4585; Phelps et al., Science 1988; 240(4860): 1780-1782], y aquellas que son, en general, solubles, tales como HYAL1 humana [Frost, I.G. et al., "Purification, cloning, and expression of human plasma hyaluronidase", Biochem. Biophys. Res. Commun.
1997; 236(1): 10-15]. Sin embargo, existen variaciones de una especie a otra: la PH20 bovina, por ejemplo, se une muy débilmente a la membrana plasmática y no se ancla por medio de un anclaje sensible a la fosfolipasa [Lalancette et al, Biol Reprod., 2001; 65(2):628-36]. Este rasgo característico único de la hialuronidasa bovina ha permitido el uso de la enzima hialuronidasa soluble de testículos bovinos como extracto para uso clínico (Wydase™, Hyalase™). Otras especies de PH20 son enzimas con anclaje lipídico que, en general, no son solubles sin el uso de detergentes o lipasas. Por ejemplo, PH20 humana se ancla a la membrana plasmática por medio de un anclaje GPI. Los intentos de preparar construcciones de ADN de PH20 humana que no introduzcan un anclaje lipídico en el polipéptido dieron como resultado una enzima catalíticamente inactiva o bien una enzima insoluble [Arming et al., Eur. J. Biochem., 1997; 1; 247(3):810-4]. La hialuronidasa natural de semen de macaco se encuentra en una forma tanto soluble como unida a membrana. Mientras que la forma unida a membrana de 64 kDa posee actividad enzimática a pH7,0, que la forma de 54 kDa solo es activa a pH4,0 [Cherr et al., Dev. Biol., 1996; 10; 175(1): 142-53]. Por tanto, las formas solubles de PH20 a menudo carecen de actividad enzimática en condiciones neutras.
Como se indica anteriormente y de acuerdo con las enseñanzas del documento WO2006/091871 y la patente de EE. UU. n.° 7.767.429, se pueden introducir pequeñas cantidades de glucoproteínas de hialuronidasa solubles (sHASEGP) en una formulación para facilitar la administración del fármaco terapéutico en la hipodermis.
Despolimerizando rápidamente la HA en el espacio extracelular, sHASEGP reduce la viscosidad del intersticio, incrementando de este modo la conductancia hidráulica y permitiendo que se administren mayores volúmenes de forma segura y confortable en el tejido s.c. La conductancia hidráulica incrementada inducida por sHASEGP a través de una viscosidad intersticial reducida permite una mayor dispersión, incrementando potencialmente la biodisponibilidad sistémica del fármaco terapéutico administrado por vía s.c.
Cuando se inyecta en la hipodermis, la despolimerización de HA por sHASEGP se localiza en el sitio de inyección en el tejido s.c. Las pruebas experimentales muestran que la sHASEGP se inactiva localmente en el espacio intersticial con una semivida de 13 a 20 minutos en ratones, sin absorción sistémica detectable en sangre después de una dosis intravenosa única en ratones CD-1. Dentro del compartimento vascular, la sHASEGP demuestra una semivida de 2,3 a 5 minutos en ratones y en macacos de Java, respectivamente, con dosis de hasta 0,5 mg/kg. El aclaramiento rápido de sHASEGP, combinado con la síntesis continua del sustrato de HA en el tejido s.c., da como resultado una potenciación de la permeabilidad transitoria y localmente activa para otras moléculas coinyectadas, con efectos que son totalmente reversibles dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la administración [Bywaters G.L., et al., "Reconstitution of the dermal barrier to dye spread after Hyaluronidase injection", Br. Med. J., 1951; 2 (4741): 1178-1183].
Además de sus efectos sobre la dispersión de fluido local, la sHASEGP también actúa como potenciador de la absorción. Las macromoléculas mayores que 16 kilodaltons (kDa) se excluyen en gran medida de la absorción a través de los capilares por medio de difusión y se absorben mayoritariamente por medio de los ganglios linfáticos de drenaje. Una macromolécula administrada por vía subcutánea, tal como, por ejemplo, un anticuerpo terapéutico (peso molecular aproximadamente 150 kDa) debe atravesar, por lo tanto, la matriz intersticial antes de alcanzar los vasos linfáticos de drenaje para su posterior absorción en el compartimento vascular. Incrementando la dispersión local, la sHASEGP incrementa la tasa (Ka) de absorción de muchas macromoléculas. Esto da lugar a niveles sanguíneos máximos incrementados (Cmáx) y potencialmente una biodisponibilidad incrementada con respecto a la administración s.c. en ausencia de sHASEGP [Bookbinder L.H., et al., "A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics", J. Control. Release 2006; 114:230-241],
Los productos de hialuronidasa de origen animal se han usado clínicamente durante más de 60 años, principalmente para incrementar la dispersión y absorción de otros fármacos administrados simultáneamente y para la hipodermoclisis (inyección/infusión s.c. de líquido en gran volumen) [Frost G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440]. Los detalles sobre el mecanismo de acción de las hialuronidasas se han descrito en detalle en las siguientes publicaciones: Duran-Reynolds F., "A spreading factor in certain snake venoms and its relation to their mode of action", CR Soc Biol Paris, 1938; 69-81; Chain E., "A mucolytic enzyme in testes extracts", Nature 1939; 977-978; Weissmann B., "The transglycosylative action of testicular hyaluronidase", J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94; Tamml, R., Saamanen, A.M., Maibach, H.I., Tammi M., "Degradation of newly synthesized high molecular mass hyaluronan in the epidermal and dermal compartments of human skin in organ culture", J. Invest. Dermatol. 1991; 97:126-130; Laurent, U.B.G., Dahl, L.B., Reed, R.K., "Catabolism of hyaluronan in rabbit skin takes place locally, in lymph nodes and liver", Exp. Physiol. 1991; 76: 695-703; Laurent, T.C. y Fraser, J.R.E., "Degradation of Bioactive Substances: Physiology and Pathophysiology", Henriksen, J.H. (Ed) CRC Press, Boca Raton, FL; 1991. pp. 249-265; Harris, E.N., et al., "Endocytic function, glycosaminoglycan specificity, and antibody sensitivity of the recombinant human 190-kDa hyaluronan receptor for endocytosis (HARE)", J. Biol. Chem. 2004; 279:36201-36209; Frost, G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440. Los productos de hialuronidasa aprobados en países de la UE incluyen Hylase® "Dessau" e Hyalase®. Los productos de hialuronidasa de origen animal aprobados en EE. UU. incluyen Vitrase™, Hydase™ y Amphadase™.
La seguridad y la eficacia de los productos de hialuronidasa se han aceptado en gran manera. El riesgo más significativo para la seguridad identificado es la hipersensibilidad y/o alergenicidad, que se cree que están relacionadas con la falta de pureza de las preparaciones de origen animal [Frost, G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4 : 427-440]. Cabe destacar que hay diferencias con respecto a las dosificaciones aprobadas de hialuronidasas de origen animal entre GB, Alemania y EE. UU. En GB, la dosis habitual como adyuvante para inyección subcutánea o intramuscular es de 1500 unidades, añadidas directamente al inyectable. En EE. u U., la dosis habitual usada para este propósito es de 150 unidades. En la hipodermoclisis, la hialuronidasa se usa para facilitar la administración subcutánea de volúmenes relativamente grandes de fluidos. En GB, se administran, en general, 1500 unidades de hialuronidasa por cada 500 a 1000 ml de fluido para uso subcutáneo. En EE. UU., 150 unidades se consideran adecuadas por cada litro de solución de hipodermoclisis. En Alemania, 150-300 unidades se consideran adecuadas para este propósito. En GB, la difusión de anestésicos locales se acelera mediante la adición de 1500 unidades. En Alemania y EE. UU., 150 unidades se consideran adecuadas para este propósito. Independientemente de las diferencias de dosificación (la dosificación en GB es diez veces mayor que en EE. UU.), no se ha informado de diferencias evidentes en los perfiles de seguridad de los productos de hialuronidasa de origen animal comercializados en EE. UU. y GB, respectivamente.
El 2 de diciembre de 2005, Halozyme Therapeutics Inc. recibió la aprobación de la FDA para una formulación
inyectable de la hialuronidasa humana recombinante, la rHuPH20 (HYLENEX™). La FDA aprobó HYLENEX™ en una dosis de 150 unidades para administración s.c. en las indicaciones siguientes:
- como adyuvante para incrementar la absorción y dispersión de otros fármacos inyectados
- para hipodermoclisis
- como complemento en la urografía s.c. para mejorar la reabsorción de agentes radiopacos.
Como parte de la revisión reguladora, se estableció que la rHuPH20 posee las mismas propiedades de potenciación de la dispersión y absorción de otros fármacos inyectados que las preparaciones de hialuronidasa de origen animal aprobadas previamente, pero con un perfil de seguridad mejorado. En particular, el uso de hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) en comparación con las hialuronidasas de origen animal minimiza el riesgo potencial de contaminación con patógenos de animales y encefalopatías espongiformes transmisibles.
Las glucoproteínas hialuronidasas solubles (sHASEGP), un procedimiento para preparar las mismas y su uso en composiciones farmacéuticas se han descrito en el documento WO2004/078140.
El trabajo experimental detallado como se explica además a continuación ha mostrado que la formulación reivindicada tiene sorprendentemente una estabilidad favorable durante el almacenamiento y cumple todos los requisitos necesarios para su aprobación por las autoridades sanitarias.
Se cree que la enzima hialuronidasa de la formulación de acuerdo con la presente invención potencia la entrega del anticuerpo anti-CD20 a la circulación sistémica, por ejemplo, incrementando la absorción del principio actúa (actúa como potenciador de la permeabilidad). Se cree también que la enzima hialuronidasa incrementa la entrega de anticuerpo anti-CD20 terapéutico a la circulación sistémica por medio de la vía de aplicación subcutánea por una hidrolización reversible del hialuronano, un componente extracelular del tejido intersticial s.c. La hidrólisis de hialuronano en la hipodermis abre temporalmente canales del espacio intersticial del tejido s.c. y mejora de este modo el suministro del anticuerpo anti-CD20 terapéutico en la circulación sistémica. Además, la administración muestra reducción en el dolor en humanos y menos hinchazón derivado del volumen del tejido s.c.
La hialuronidasa, cuando se administra por vía local tiene todo su efecto por vía local. En otras palabras, la hialuronidasa se inactiva y se metaboliza por vía local en minutos y no se ha observado que tenga efectos sistémicos o a largo plazo. La rápida inactivación de hialuronidasa en minutos cuando entra en la circulación sanguínea impide una capacidad realista de realizar estudios de biodistribución comparables entre diferentes productos de hialuronidasa. Esta propiedad también minimiza cualquier preocupación sobre seguridad sistémica potencial porque el producto de hialuronidasa no puede actuar en sitios distantes.
El rasgo característico unificador de todas las enzimas hialuronidasas de acuerdo con la presente invención es su capacidad para despolimerizar el hialuronano, con independencia de las diferencias en su estructura química, en fuentes de especies, en fuentes de tejido o en los lotes de producto farmacológico procedente de la misma especie y tejido. Son inusuales por el hecho de que su actividad es la misma (excepto por la potencia), a pesar de tener estructuras diferentes.
La enzima hialuronidasa de acuerdo con la formulación de la presente invención se caracteriza por no tener efectos adversos sobre la integridad molecular del anticuerpo anti-CD20 en la formulación farmacéutica estable descrita en el presente documento. Además, la enzima hialuronidasa simplemente modifica la entrega del anticuerpo anti-CD20 a la circulación sistémica, pero no posee otras propiedades que pudieran proporcionar o contribuir a los efectos terapéuticos del anticuerpo anti-CD20 absorbido sistémicamente. La enzima hialuronidasa no está biodisponible sistémicamente ni afecta adversamente a la integridad molecular del anticuerpo anti-CD20 en las condiciones de almacenamiento recomendadas de la formulación farmacéutica estable de acuerdo con la invención. Se debe considerar, por lo tanto, como un excipiente en la formulación del anticuerpo anti-CD20 de acuerdo con la presente invención. Cuando no ejerce efecto terapéutico, representa un constituyente de la forma farmacéutica aparte del anticuerpo anti-CD20 terapéuticamente activo.
La enzima hialuronidasa de acuerdo con la presente invención es la enzima hialuronidasa humana conocida como rHuPH20, La rHuPH20 es un miembro de la familia de p-1,4 glucosilhidrolasas activas a pH neutro y ácido que despolimerizan hialuronano por la hidrólisis del enlace p-1,4 entre la posición Ci de N-acetilglucosamina y la posición C4 de ácido glucurónico. El hialuronano es un polisacárido encontrado en la sustancia fundamental intracelular del tejido conjuntivo, tal como el tejido intersticial subcutáneo, y de determinados tejidos especializados, tales como el cordón umbilical y el humor vítreo. La hidrólisis de hialuronano disminuye temporalmente la viscosidad del tejido intersticial y promueve la dispersión de fluidos inyectados o de trasudados o exudados localizados, facilitando, por tanto, su absorción. Los efectos de la hialuronidasa son locales y reversibles, produciéndose la reconstitución completa del hialuronano tisular dentro de 24 a 48 horas [Frost, G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4:427-440]. El incremento en la permeabilidad del tejido conjuntivo a través de la
hidrólisis de hialuronano se correlaciona con la eficacia de la hialuronidasa para su capacidad para incrementar la dispersión y absorción de moléculas administradas simultáneamente.
El genoma humano contiene varios genes de hialuronidasa. Solo el producto génico PH20 posee actividad eficaz de hialuronidasa en condiciones extracelulares fisiológicas y actúa como agente de dispersión, mientras que las hialuronidasas activas a pH ácido no tienen esta propiedad.
rHuPH20 es la primera y única enzima hialuronidasa humana recombinante actualmente disponible para uso terapéutico. El genoma humano contiene varios genes de hialuronidasa; solo el producto génico PH20 posee actividad eficaz de hialuronidasa en condiciones fisiológicas extracelulares y actúa como agente de dispersión. La proteína PH20 humana natural tiene un anclaje lipídico unido al aminoácido carboxiterminal que la ancla a la membrana plasmática. La enzima rHuPH20 desarrollada por Halozyme es una variante de deleción truncada que carece de dichos aminoácidos en el extremo carboxílico responsables de la unión lipídica. Esto da lugar a una enzima activa a pH neutro y soluble similar a la proteína encontrada en preparaciones de testículos bovinos. La proteína rHuPH20 se sintetiza con un péptido señalizador de 35 aminoácidos, que se retira del extremo N durante el proceso de secreción. La proteína rHuPH20 madura contiene una secuencia de aminoácidos N terminal auténtica ortóloga a la encontrada en algunas preparaciones de hialuronidasa bovina.
Las hialuronidasas PH20, incluyendo la PH20 de origen animal y la rHuPH20 humana recombinante, despolimerizan hialuronano por la hidrólisis del enlace p-1,4 entre la posición Ci de N-acetilglucosamina y la posición C4 de ácido glucurónico. El tetrasacárido es el producto de digestión más pequeño [Weissmann, B., "The transglycosylative action of testicular hyaluronidase", J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94]. Esta estructura de N-acetilglucosamina/ácido glucurónico no se encuentra en los glucanos unidos a N de productos biológicos recombinantes y, por lo tanto, rHuPH20 no afectará a la glucosilación de anticuerpos con los que se formule, tal como, por ejemplo, rituximab. La propia enzima rHuPH20 posee seis glucanos unidos a N por molécula con estructuras centrales similares a las encontradas en anticuerpos monoclonales. Como se anticipa, estas estructuras unidas a N no cambian con el tiempo, lo que confirma la falta de actividad enzimática de rHuPH20 en estas estructuras de glucanos unidos a N. La corta semivida de rHuPH20 y la síntesis constante de hialuronano dan lugar a una acción breve y local de la enzima sobre los tejidos.
La enzima hialuronidasa, que es un excipiente de la formulación subcutánea de acuerdo con la presente invención, se prepara preferentemente usando tecnología de ADN recombinante. De este modo se garantiza que se obtiene siempre la misma proteína (secuencia de aminoácidos idéntica) y que se evitan las reacciones alérgicas causadas por las proteínas contaminantes purificadas simultáneamente durante la extracción de un tejido. La enzima hialuronidasa usada en la formulación de acuerdo con la presente invención es la enzima humana rHuPH20.
La secuencia de aminoácidos de rHuPH20 (HYLENEX™) es bien conocida y está disponible con el n.° de registro CAS75971-58-7. El peso molecular aproximado es de 61 kDa (véase también la patente de EE. UU. n.° 7.767.429).
Se han realizado múltiples comparaciones estructurales y funcionales entre hialuronidasa de mamíferos de fuentes naturales y clones de ADNc de PH-20 de humanos y otros mamíferos. El gen PH-20 es el gen usado para el producto recombinante rHuPH20; sin embargo, el producto farmacéutico recombinante es una versión truncada de 447 aminoácidos de la proteína completa codificada por el gen PH-20. Las semejanzas estructurales con respecto a las secuencias de aminoácidos raramente superan un 60 % en ninguna comparación. Las comparaciones funcionales muestran que la actividad de rHuPH20 es muy similar a la de productos de hialuronidasa aprobados previamente. Esta información es consecuente con los hallazgos clínicos durante los últimos 50 años de que, independientemente de la fuente de la hialuronidasa, la seguridad y eficacia clínicas de las unidades de hialuronidasa son equivalentes.
El uso de rHuPH20 en la formulación s.c. del anticuerpo anti-CD20 rituximab de acuerdo con la presente invención permite la administración de mayores volúmenes de producto farmacéutico y potencialmente potenciar la absorción del anticuerpo anti-CD20 rituximab administrado por vía subcutánea en la circulación sistémica.
La osmolalidad de la formulación farmacéutica estable de acuerdo con la invención es de 350 ± 50 mOsm/kg.
La formulación farmacéutica estable de acuerdo con la invención está esencialmente libre de partículas visibles (inspección visual). Las partículas subvisibles (como se miden por bloqueo de luz) deberían cumplir preferentemente los criterios siguientes:
- número máximo de partículas > 10 |jm por vial -> 6000
- número máximo de partículas > 25 jm por vial -> 600
En otro aspecto, la presente invención proporciona un uso de una formulación para la preparación de un medicamento útil para tratar una enfermedad o trastorno tributario de tratamiento con un anticuerpo anti-CD20, tal como, preferentemente, cáncer o una enfermedad benigna en un sujeto que comprende administrar la formulación
descrita en el presente documento a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar la dicha enfermedad o trastorno. Preferentemente, el anticuerpo anti-CD20 rituximab se administra simultáneamente de forma concomitante o secuencial con un agente quimioterápico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o trastorno que es tributario de tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 rituximab (por ejemplo, cáncer (preferente) o una enfermedad benigna) en un sujeto que comprende administrar la formulación descrita en el presente documento a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar la dicha enfermedad o trastorno. El cáncer o una enfermedad benigna implicará, en general, células que expresan CD20, tales como el anticuerpo para CD20, en la formulación s.c. farmacéutica terapéutica de acuerdo con la presente invención que se puede unir a las células afectadas. El cáncer es preferentemente un cáncer que expresa CD20. La enfermedad benigna que se puede tratar con la composición de acuerdo con la presente invención es preferentemente una enfermedad autoinmunitaria como se define en el presente documento. Preferentemente, el anticuerpo anti-CD20 rituximab se administra simultáneamente de forma concomitante o secuencial con un agente quimioterápico.
La adición de la hialuronidasa a la formulación permite incrementar el volumen de inyección, que se puede administrar de forma segura y confortable por vía subcutánea. El volumen de inyección preferente es de 1 a 15 ml. Se ha observado que la administración de la formulación de acuerdo con la presente invención incrementa la dispersión, absorción y la biodisponibilidad del anticuerpo terapéutico. Las moléculas grandes (es decir, > 16 kDa) que se administran por medio de la vía s.c. se absorben preferentemente en el compartimento vascular a través de los fluidos linfáticos de drenaje [Supersaxo, A., et al., "Effect of Molecular Weight on the Lymphatic Absorption of Water-Soluble Compounds Following Subcutaneous Administration", 1990; 2:167-169; Swartz, M. A., "Advanced Drug Delivery Review, The physiology of the lymphatic system", 2001; 50: 3-20]. La tasa de introducción de estas moléculas grandes en la circulación sistémica se enlentece, por tanto, con respecto a la infusión intravenosa, dando potencialmente como resultado, por lo tanto, una frecuencia/intensidad reducida de reacciones de relacionadas con la infusión.
Para la producción de la formulación subcutánea del anticuerpo para CD20 rituximab de acuerdo con la invención se requieren concentraciones altas de anticuerpo de aproximadamente 120 mg/ml en la etapa final de purificación del proceso de fabricación. Por lo tanto, se añade una etapa adicional de proceso (ultrafiltración/diafiltración) al proceso convencional de fabricación del anticuerpo para CD20 rituximab. La formulación farmacéutica estable altamente concentrada de rituximab de acuerdo con la presente invención se puede proporcionar también como formulación de proteína estabilizada, que se puede reconstituir con un diluyente adecuado para generar una formulación reconstituida de concentración de anticuerpo anti-CD20 alta.
La formulación s.c. de rituximab de acuerdo con la presente invención se usa preferentemente para tratar el cáncer, preferentemente un cáncer que expresa CD20.
El término "aproximadamente" como se usa en la presente memoria descriptiva de patente para especificar que el valor específico proporcionado puede variar en determinada medida, tal como, por ejemplo, significa que se incluyen en el valor dado variaciones en el intervalo de ± 10 %, preferentemente ± 5 %, lo más preferentemente ± 2 %.
Aparte de los ensayos anteriores, diversos ensayos in vivo están disponibles para el médico experto. Por ejemplo, se pueden exponer células dentro del cuerpo del paciente a un anticuerpo que esté opcionalmente marcado con un marcador detectable, por ejemplo, un isótopo radioactivo, y la unión del anticuerpo a células del paciente se puede evaluar, por ejemplo, por barrido externo para buscar radioactividad o analizando una muestra de biopsia tomada de un paciente expuesto previamente al anticuerpo.
Se contempla que la formulación s.c. del anticuerpo para CD20 rituximab de acuerdo con la presente invención también se puede usar para tratar diversas enfermedades benignas o trastornos, que incluyen enfermedades autoinmunitarias como se define en el presente documento; endometriosis; esclerodermia; reestenosis; pólipos tales como pólipos de colon, pólipos nasales o pólipos gastrointestinales; fibroadenoma; enfermedad respiratoria; colecistitis; neurofibromatosis; poliquistosis renal; enfermedades inflamatorias; trastornos de la piel, incluyendo psoriasis y dermatitis; enfermedad vascular; afecciones que implican una proliferación anómala de células epiteliales vasculares; úlceras gastrointestinales; enfermedad de Menetrier, adenomas secretores o síndrome de pérdida de proteínas; trastornos renales; trastornos angiogénicos; enfermedad ocular, tal como degeneración macular asociada a la edad, presunto síndrome de histoplasmosis ocular, neovascularización retiniana por retinopatía diabética proliferativa, vascularización retiniana, retinopatía diabética o degeneración macular asociada a la edad; patologías asociadas a los huesos, tales como artrosis, raquitismo y osteoporosis; daño después de un acontecimiento isquémico cerebral; enfermedades fibróticas o edema, tales como cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, carcoidosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad sistémico, enfermedad de Osier Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica o edema después de quemaduras, traumatismo, radiación, ictus, hipoxia o isquemia; reacción de hipersensibilidad de la piel; retinopatía diabética y nefropatía diabética; síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de injerto contra huésped o rechazo de trasplante; enfermedad de Paget; inflamación ósea o articular; fotoenvejecimiento (por ejemplo, causado por radiación UV en la piel humana); hipertrofia prostática
benigna; determinadas infecciones microbianas, incluyendo patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp. y Bordetella pertussis; trombo causado por agregación plaquetaria; afecciones reproductivas, tales como endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, preeclampsia, sangrado uterino disfuncional o menometrorragia; sinovitis; ateroma; nefropatías agudas y crónicas (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y nefropatía inducida por diabetes); eccema; formación de cicatrices hipertróficas; choque endotóxico e infección fúngica; poliposis de adenomatosis familiar; enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con sida, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa); síndromes mielodisplásicos; anemia aplásica; lesión isquémica; fibrosis del pulmón, riñón o hígado; enfermedad de hipersensibilidad mediada por linfocitos T; estenosis pilórica hipertrófica infantil; síndrome obstructivo urinario; artritis psoriásica; y tiroiditis de Hasimoto. Las indicaciones benignas preferentes para tratamiento son como se define en el presente documento.
Cuando la indicación es cáncer, el paciente se puede tratar con una combinación de la formulación del anticuerpo rituximab y un agente quimioterápico. La administración combinada incluye administración simultánea o administración concurrente, usando formulaciones separadas o una formulación farmacéutica única, y administración consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente hay un periodo de tiempo en el que ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas. Por tanto, el agente quimioterápico se puede administrar antes o después de la administración de la formulación del anticuerpo de acuerdo con la presente invención. En este modo de realización, el momento entre al menos una administración del agente quimioterápico y al menos una administración de la formulación del anticuerpo de acuerdo con la presente invención es preferentemente aproximadamente 1 mes o menos, y lo más preferentemente aproximadamente 2 semanas o menos. De forma alternativa, el agente quimioterápico y la formulación del anticuerpo de acuerdo con la presente invención se administran de forma concurrente al paciente, en una formulación única o en formulaciones separadas.
El tratamiento con la dicha formulación del anticuerpo rituximab dará como resultado una mejora de los signos o síntomas del cáncer o la enfermedad. Por ejemplo, cuando la enfermedad que se está tratando es cáncer, dicho tratamiento puede dar como resultado una mejora de la supervivencia (supervivencia global y/o supervivencia sin progresión) y/o puede dar como resultado una respuesta clínica objetiva (parcial o completa). Además, el tratamiento con la combinación del agente quimioterápico y la formulación del anticuerpo puede dar como resultado un beneficio terapéutico sinérgico o mayor que aditivo para el paciente.
Preferentemente, el anticuerpo rituximab en la formulación administrada es un anticuerpo no marcado. Sin embargo, el anticuerpo administrado se puede conjugar con un agente citotóxico. Preferentemente, el inmunoconjugado y/o antígeno al que se une se internaliza(n) por la célula, lo que da como resultado una eficacia terapéutica incrementada del inmunoconjugado en la destrucción de las células cancerosas a las que se une. En un modo de realización preferente, el agente citotóxico se dirige contra o interfiere en el ácido nucleico de la célula cancerosa. Los ejemplos de dichos agentes citotóxicos incluyen maitanosinoides, calioheamicinas, ribonucleasas y endonucleasas de ADN. Los inmunoconjugados preferentes son inmunoconjugados de rituximab-maitanosinoide de forma similar a trastuzumab-DM1 (T-DM1) como se describen en el documento WO2003/037992, más preferentemente el inmunoconjugado T-MCC-DM1.
Para la entrega subcutánea, la formulación se puede administrar por medio de un dispositivo adecuado, tal como (pero sin limitarse a) una jeringuilla; un dispositivo de inyección (por ejemplo, dispositivo INJECT-EASE™ y GENJECT™); una bomba de infusión (tal como, por ejemplo, Accu-Chek™); una pluma inyectora (tal como la GENPEN™); un dispositivo sin aguja (por ejemplo, MEDDeCt OR™ y BIOJe Ct OR™); o por medio de un sistema de entrega de parche subcutáneo.
La cantidad de administración de dicha formulación de rituximab para la prevención o el tratamiento de una enfermedad y el momento de administración dependerán del tipo (especie, sexo, edad, peso, etc.) y la afección del paciente que se está tratando y la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando. También importante para la determinación de la dosis apropiada son la evolución de la enfermedad, si el anticuerpo se administra para propósitos preventivos o terapéuticos, el tratamiento previo, los antecedentes clínicos del paciente y su respuesta al anticuerpo. La determinación definitiva de la dosis dependerá del criterio del médico especialista. El anticuerpo se administra adecuadamente al paciente una vez o durante una serie de tratamientos. Dependiendo del tipo y gravedad de la enfermedad, aproximadamente 1 |jg/kg a 50 mg/kg (por ejemplo, 0,1-20 mg/kg) de dicho anticuerpo anti-CD20 es una dosificación candidata inicial para administración al paciente.
La dosis preferente de dicho rituximab estará en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Por tanto, se podrá administrar al paciente una o más dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg (o cualquier combinación de las mismas). Dependiendo del tipo (especie, sexo, edad, peso, etc.) y afección del paciente y del tipo de anticuerpo anti-CD20, la dosificación de dicho primer anticuerpo anti-CD20 puede diferir de la dosificación del segundo. Dichas dosis se pueden administrar diariamente o de forma intermitente, por ejemplo, cada tres días a seis días o incluso cada una a tres semanas. Se puede administrar una dosis de carga mayor inicial, seguida de una o más dosis menores. En base a estudios clínicos (véanse también los ejemplos 3 y 4 para ejemplificación no limitante del rituximab), la intervalo de
dosificación preferente es de 300 mg/m2 a 900 mg/m2. Más preferente, el intervalo de dosificación preferente de dicho anticuerpo anti-CD20 es de aproximadamente 375 mg/m2 a aproximadamente 800 mg/m2. Las dosificaciones específicas preferentes de dicho anticuerpo anti-CD20 son dosificaciones de aproximadamente 375 mg/m2, aproximadamente 625 mg/m2 y aproximadamente 800 mg/m2. Son también preferentes dosis fijas de dicho anticuerpo anti-CD20.
En un modo de realización, las dosificaciones fijas para linfomas de linfocitos B, preferentemente linfoma no hodgkiniano, son como sigue. Son preferentes de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1800 mg de dicho rituximab por dosis. Son más preferentes dosificaciones seleccionadas del grupo de aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg y aproximadamente 1700 mg de dicho rituximab por dosis. Lo más preferente, la dosificación fija para pacientes con linfoma de linfocitos B, preferentemente pacientes con linfoma no hodgkiniano, es aproximadamente 1400 mg de dicho rituximab por dosis, que se puede administrar de acuerdo con diversas pautas, incluyendo aproximadamente cada 2 meses (incluyendo aproximadamente cada 8 semanas), aproximadamente cada 3 meses (incluyendo aproximadamente cada 12 semanas), durante aproximadamente 2 años (o más), etc. (véanse también los ejemplos 3 y 4 para ejemplificación no limitante del rituximab).
En otro modo de realización, las dosificaciones fijas para pacientes con leucemia, preferentemente pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), son como sigue. Son preferentes de aproximadamente 1600 mg a aproximadamente 2200 mg de dicho rituximab por dosis. Son más preferentes dosificaciones seleccionadas del grupo de aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg y aproximadamente 2100 mg de dicho anticuerpo anti-CD20 rituximab por dosis. En un modo de realización, la dosificación fija para pacientes con leucemia, preferentemente pacientes con LLC, es aproximadamente 1870 mg de dicho rituximab por dosis.
Aún en otro modo de realización, las dosificaciones fijas para pacientes con enfermedad autoinmunitaria, tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, diabetes, PTI y vasculitis, son como sigue. Son preferentes de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 220 mg de dicho anticuerpo anti-CD20 rituximab por dosis, por ejemplo aproximadamente 1500 mg de rituximab por dosis.
Si se administra un agente quimioterápico, normalmente se administra en dosificaciones conocidas por lo tanto, u opcionalmente reducidas debido a la acción combinada de los fármacos o efectos secundarios negativos atribuibles a la administración del agente quimioterápico. La preparación y pautas de dosificación de dichos agentes quimioterápicos se pueden usar de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes o como se determina empíricamente por el médico experto. La preparación y pautas posológicas para dicha quimioterapia también se describen en Chemotherapy Service Ed., M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992).
La formulación farmacéutica estable del anticuerpo anti-CD20 farmacéuticamente activo rituximab de acuerdo con la invención se administra preferentemente como inyección subcutánea, con lo que la administración se repite preferentemente varias veces con intervalos de tiempo de 3 semanas (c3s). Lo más preferentemente, el volumen completo del fluido de inyección se administra dentro de un período de tiempo de 1 a 10 minutos, preferentemente de 2 a 6 minutos, lo más preferentemente de 3 ± 1 minutos. Lo más preferentemente, se administran 2 ml/minuto, es decir, por ejemplo, aproximadamente 240 mg/min. Para muchos pacientes a los que no se administran otros agentes quimioterápicos intravenosos (i.v.), dicha administración subcutánea da lugar a comodidad incrementada del paciente con el potencial de autoadministración en el domicilio. Esto da lugar a un cumplimiento mejorado y reduciría/eliminaría costes asociados con la administración i.v. (a saber, costes de enfermería para la administración i.v., alquiler de camas en hospitales de día, desplazamiento del paciente, etc.). La administración subcutánea de acuerdo con la presente invención se asociará con más probabilidad con una frecuencia y/o intensidad reducidas de reacciones relacionadas con la infusión.
En un modo de realización preferente, el medicamento es útil para prevenir o reducir la metástasis o la diseminación adicional en dicho paciente que sufre un cáncer que expresa c D20. El medicamento es útil para incrementar la duración de la supervivencia de dicho paciente, incrementar la supervivencia sin progresión de dicho paciente, incrementar la duración de la respuesta, dando como resultado una mejora estadísticamente significativa y clínicamente valiosa del paciente tratado como se mide por la duración de la supervivencia, supervivencia sin progresión, tasa de respuesta o duración de respuesta. En un modo de realización preferente, el medicamento es útil para incrementar la tasa de respuesta en un grupo de pacientes.
En el contexto de la presente invención, se pueden usar uno o más agentes inhibidores del crecimiento, citotóxicos, quimioterápicos, antiangiogénicos, antineoplásicos o citocinas adicionales, o compuestos que potencian los efectos de dichos agentes, en el tratamiento con el anticuerpo con rituximab de un cáncer que expresa CD20. Preferentemente, el tratamiento con rituximab se usa sin dichos agentes citotóxicos, quimioterápicos o antineoplásicos adicionales, o compuestos que potencian los efectos de dichos agentes.
Dichos agentes incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes o agentes con una acción alquilante, tales como ciclofosfamida (CTX; por ejemplo, Cytoxan®), clorambucilo (CHL; por ejemplo, leuckeran®), cisplatino (CisP; por
ejemplo, platinol®) busulfano (por ejemplo, myleran®), melfalán, carmustina (BCNU), estreptozotocina, trietilenmelamina (TEM), mitomicina C y similares; antimetabolitos, tales como metotrexato (MTX), etopósido (VP16; por ejemplo, vepesid®), 6-mercaptopurina (6MP), 6-tioguanina (6TG), citarabina (Ara-C), 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina (por ejemplo, Xeloda®), dacarbazina (DTIC) y similares; antibióticos, tales como actinomicina D, doxorubicina (DXR; por ejemplo, adriamycin®), daunorubicina (daunomicina), bleomicina, mitramicina y similares; alcaloides, tales como alcaloides de la vinca, tales como vincristina (VCR), vinblastina y similares; y otros agentes antitumorales, tales como paclitaxel (por ejemplo, taxol®) y derivados de paclitaxel, los agentes citostáticos, glucocorticoides tales como dexametasona (DEX; por ejemplo, decadron®) y corticoesteroides, tales como prednisona, inhibidores nucleosídicos de enzimas tales como hidroxicarbamida, enzimas reductoras de aminoácidos tales como como asparaginasa, ácido folínico y otros derivados del ácido fólico, y agentes antitumorales diversos y similares. Los siguientes agentes se pueden usar también como agentes adicionales: arnifostina (por ejemplo, ethyol®), dactinomicina, clormetina (mostaza nitrogenada), estreptozocina, ciclofosfamida, lomustina (CCNU), doxorubicina lipo (por ejemplo, doxil®), gemcitabina (por ejemplo, gemzar®), daunorubicina lipo (por ejemplo, daunoxome®), procarbazina, mitomicina, docetaxel (por ejemplo, taxotere®), aldesleucina, carboplatino, oxaliplatino, cladribina, camptotecina, CPT11 (irinotecán), 10-hidroxi-7-etilcamptotecina (SN38), floxuridina, fludarabina, ifosfamida, idarubicina, mesna, interferón beta, interferón alfa, mitoxantrona, topotecán, leuprorelina, megestrol, melfalán, mercaptopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargasa, pentostatina, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno, tenipósido, testolactona, tioguanina, tiotepa, uramustina, vinorelbina, clorambucilo. Preferentemente, el tratamiento con rituximab se usa sin dichos agentes adicionales.
El uso de los agentes citotóxicos y antineoplásicos descritos anteriormente, así como fármacos antineoplásicos específicos de diana antiproliferativos como inhibidores de proteína cinasas en pautas quimioterápicas está, en general, bien caracterizado en las técnicas de tratamiento contra el cáncer, y su uso en el presente documento entra dentro de las mismas consideraciones para supervisar la tolerabilidad y eficacia y para controlar las vías de administración y dosificaciones, con algunos ajustes. Por ejemplo, las dosificaciones reales de los agentes citotóxicos pueden variar dependiendo de la respuesta de las células cultivadas del paciente determinada usando procedimientos de histocultivo. En general, la dosificación se reducirá en comparación con la cantidad usada en ausencia de otros agentes adicionales.
Las dosificaciones típicas de un agente citotóxico eficaz pueden estar en los intervalos recomendados por el fabricante y, cuando se indique por las respuestas in vitro o las respuestas en modelos animales, se pueden reducir en hasta aproximadamente un orden de magnitud en concentración o cantidad. Por tanto, la dosificación real dependerá del juicio del médico, la afección del paciente y la eficacia del procedimiento terapéutico en base a la reactividad in vitro de las células cancerosas cultivadas principales o la muestra de tejido histocultivada, o las respuestas observadas en los modelos animales apropiados.
En el contexto de la presente invención, se podrá llevar a cabo una cantidad eficaz de radiación ionizante y/o se podrá usar un compuesto radiofarmacéutico además del tratamiento con rituximab del cáncer que expresa CD20. La fuente de radiación puede ser externa o bien interna al paciente que se está tratando. Cuando la fuente es externa al paciente, el tratamiento es conocido como radioterapia externa (EBRT). Cuando la fuente de radiación es interna al paciente, el tratamiento se llama braquirradioterapia (BT). Los átomos radioactivos para su uso en el contexto de la presente invención se pueden seleccionar del grupo que incluye, pero sin limitarse a, radio, cesio-137, iridio-192, americio-241, oro-198, cobalto-57, cobre-67, tecnecio-99, yodo-123, yodo-131 e indio-111. También es posible marcar el anticuerpo con dichos isótopos radioactivos. Preferentemente, el tratamiento con rituximab se usa sin radiación ionizante.
La radioterapia es un tratamiento estándar para controlar tumores y/o metástasis tumorales irresecables o inoperables. Se han observado resultados mejorados cuando la radioterapia se ha combinado con quimioterapia. La radioterapia se basa en el principio de que una radiación de dosis alta entregada en un área diana dará como resultado la muerte de células reproductivas tanto en el tumor como en tejidos normales. La pauta posológica de la radiación se define, en general, en términos de dosis absorbida de radiación (Gy), tiempo y fraccionamiento, y se debe definir cuidadosamente por el oncólogo. La cantidad de radiación que recibe un paciente dependerá de diversas consideraciones, pero las dos más importantes son la localización del tumor en relación con otras estructuras u órganos críticos del cuerpo y el grado en que se ha diseminado el tumor. Una tanda típica de tratamiento para un paciente sometido a radioterapia será una pauta de tratamiento durante un período de 1 a 6 semanas, con una dosis total de entre 10 y 80 Gy administrada al paciente en una única fracción diaria de aproximadamente 1,8 a 2,0 Gy, 5 días a la semana. En un modo de realización preferente de la presente invención, existe una sinergia cuando los tumores en pacientes humanos se tratan con el tratamiento de combinación de la invención y radiación. En otras palabras, la inhibición del crecimiento tumoral por medio de los agentes que comprenden la formulación de rituximab de la invención se potencia cuando se combina con radiación, opcionalmente con agentes quimioterápicos o antineoplásicos adicionales. Los parámetros de las radioterapias adyuvantes están contenidos, por ejemplo, en el documento WO99/60023.
Otros regímenes terapéuticos se pueden combinar con el anticuerpo, incluyendo, pero sin limitarse a, un segundo (tercero, cuarto, etc.) agente(s) quimioterápico(s) (en otras palabras, un "cóctel" de diferentes agentes quimioterápicos); otro anticuerpo monoclonal; un agente inhibidor del crecimiento; un agente citotóxico; un agente
quimioterápico; un agente antiangiogénico; y/o una citocina, etc.; o cualquier combinación adecuada de los mismos.
Además de los regímenes terapéuticos anteriores, el paciente se puede someter a extirpación quirúrgica de células cancerosas y/o radioterapia.
En otro modo de realización de la invención, se proporciona un artículo de fabricación que contiene la formulación farmacéutica de la presente invención y proporciona instrucciones para su uso. Este artículo de fabricación comprende un recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales (por ejemplo, viales de doble cámara o de cámara múltiple), jeringuillas (tales como jeringuillas de doble cámara o de cámara múltiple) y tubos de ensayo. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico. El recipiente contiene la formulación y la etiqueta sobre, o asociada con, el recipiente puede indicar instrucciones de uso. El recipiente que contiene la formulación puede ser un vial multiuso, que permite administraciones repetidas (por ejemplo, de 2 a 6 administraciones) de la formulación reconstituida. El artículo de fabricación puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringuillas y prospectos con instrucciones de uso.
El anticuerpo que se formula de acuerdo con la presente invención preferentemente es esencialmente puro y de forma deseable esencialmente homogéneo (es decir, libre de proteínas contaminantes, etc), con lo que la enzima hialuronidasa en la formulación de acuerdo con la presente invención no se debe considerar que sea una proteína contaminante del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab de acuerdo con la presente invención).
La invención se comprenderá mejor por referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos
Las formulaciones anti-CD20 para administración subcutánea de acuerdo con la invención se desarrollaron en base a los resultados experimentales como se proporcionan a continuación usando los procedimientos y ensayos preparatorios y analíticos generales como se explica a continuación.
Ejemplo 1: preparación de formulaciones líquidas altamente concentradas
El rituximab es fabricado por técnicas en general conocidas a partir de la producción de proteínas recombinantes. Se expande una línea de células de ovario de hámster chino (CHO) genomanipuladas, preparada como se describe en el documento EP-B-2000149, en un cultivo celular a partir de un banco de células maestro. Se extrae el anticuerpo monoclonal rituximab del fluido de cultivo celular y se purifica usando cromatografía de afinidad con proteína A inmovilizada, cromatografía de intercambio catiónico, una etapa de filtración para eliminar las contaminaciones víricas, seguida de cromatografía de intercambio aniónico y una etapa de ultrafiltración/diafiltración.
rHuPH20 es fabricado por técnicas en general conocidas a partir de la producción de proteínas recombinantes. El proceso se inicia con la descongelación de células del banco de células de trabajo (WCB) o del banco de células maestro (MCB) y la expansión a través del cultivo celular en una serie de frascos de centrifugación. Se usa el cultivo celular hasta 6 litros para proporcionar una fuente continua de células mantenidas a presión selectiva con metotrexato. Cuando se expande a aproximadamente 36 litros, se transfiere el cultivo a un biorreactor de 400 litros para obtener a un volumen final del lote de aproximadamente 300 litros. Se hace funcionar el biorreactor de producción en modo discontinuo, sin presión de selección y la duración de la fase de producción es de aproximadamente dos semanas. Se secreta rHuPH20 en el líquido de cultivo. Se puede usar también un biorreactor de 1000 litros para obtener un volumen final del lote de 500 litros. Después de finalizada la fase de producción se clarifica el líquido recogido por filtración y después se trata con disolvente/detergente para inactivar los virus. A continuación, se purifica la proteína por una serie de cuatro procesos de cromatografía en columna para retirar las impurezas relacionados con el proceso y el producto. Se realiza una etapa de filtración de virus y, a continuación, se concentra el granel filtrado, se formula con el tampón final siguiente: 10 mg/ml de rHuPH20 en tampón L-histidina/HCl 20 mM, pH6,5, NaCl 130 mM, polisorbato 80 al 0,05 % (p/v). Se almacena el granel de rHuPH20 por debajo de -70 °C.
Los otros excipientes de la formulación de acuerdo con la presente invención se usan ampliamente en la práctica y son conocidos para los expertos en la técnica. Por lo tanto, no es necesario explicarlos aquí en detalle.
Las formulaciones líquidas de producto farmacéutico para administración subcutánea de acuerdo con la invención se desarrollaron como sigue:
Para la preparación de las formulaciones líquidas se intercambió el tampón del rituximab por un tampón de diafiltración que contiene la composición prevista del tampón y, si era necesario, se concentró por diafiltración hasta una concentración de anticuerpo de aproximadamente 200 mg/ml. Después de finalizada la operación de
diafiltración se añadieron los excipientes (por ejemplo, trehalosa, rHuPH20, tensioactivo) como soluciones madre a la solución del anticuerpo. Finalmente se ajustó la concentración de proteína con un tampón hasta la concentración final de rituximab de aproximadamente 120 mg/ml.
Todas las formulaciones se filtraron en condiciones estériles a través de filtros de baja unión de proteínas de 0,22 |jm y se llenaron en condiciones asépticas en viales de vidrio estériles de 6 ml cerrados con tapones de caucho recubierto con ETFE (copolímero de etileno-tetrafluoretileno) y tapas de aluminio plegadas. El volumen de llenado es de aproximadamente 3,0 ml. Estas formulaciones se almacenaron en diferentes condiciones climáticas (5 °C, 25 °C y 40 °C) durante diferentes intervalos de tiempo y se sometieron a condiciones extremas mediante agitación (1 semana a una frecuencia de agitación de 200 rpm a 5 °C y 25 °C) y procedimientos en condiciones extremas por congelación-descongelación. Las muestras se analizaron antes y después de aplicar las pruebas en condiciones extremas mediante los siguientes procedimientos analíticos:
1) espectrofotometría UV;
2) cromatografía de exclusión por tamaño (SEC);
3) por cromatografía de intercambio iónico (IEC);
4) por turbidez de una solución;
5) para partículas visibles; y
6) para actividad de rHuPH20.
La espectroscopía UV, usada para la determinación del contenido de proteína, se realizó en un espectrofotómetro Perkin Elmer A35 UV en un intervalo de longitudes de onda de 240 nm a 400 nm. Se diluyeron muestras de proteína sin diluir hasta aproximadamente 0,5 mg/ml con el correspondiente tampón de formulación. Se calculó la concentración de proteína de acuerdo con la ecuación 1.
Se corrigió la absorción de luz UV a 280 nm para la dispersión de la luz a 320 nm y se multiplicó por el factor de dilución, que se determinó a partir de las masas pesadas y densidades de la muestra sin diluir y el tampón de dilución. Se dividió el numerador entre el producto del recorrido óptico de la cubeta d y el coeficiente de extinción £.
Se usó cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) para detectar especies solubles de peso molecular alto (agregados) y productos de hidrólisis de peso molecular bajo (PMB) en las formulaciones. El procedimiento usó un instrumento de HPLC adecuado equipado con un detector de UV (longitud de onda de detección 280 nm) y una columna TosoHaas TSK G3000SWXL (7,8x300 mm). Se separaron monómeros intactos, agregados y productos de hidrólisis mediante un perfil de elución isocrático, usando dihidrogenofosfato de potasio 0,20 M, cloruro de potasio 0,25 M, pH7,0, con un caudal de 0,5 ml/min.
Se realizó cromatografía de intercambio iónico (IEC) para detectar productos de degradación química que alteran la carga neta del rituximab en las formulaciones. Para este propósito, se digirió rituximab con papaína. El procedimiento usó un instrumento HPLC adecuado equipado con un detector UV (longitud de onda de detección 280 nm) y una columna analítica de intercambio catiónico Polymer Labs PL-SCX 1000A. Se usaron MES 10 mM, pH 6,0 y MES 10 mM, cloruro de sodio 0,2 M, pH 6,0, como fases móviles A y B, respectivamente, con un caudal de 1 ml/min.
Para la determinación de la turbidez, se midió la opalescencia en FTU (unidades de turbidez) usando un turbidímetro HACH 2100AN a temperatura ambiente.
Se analizaron muestras para detectar partículas visibles con un instrumento de inspección visual Seidenader V90-T.
Se uso un ensayo enzimático in vitro de rHuPH20 como hialuronidasa como ensayo de actividad . El ensayo se basa en la formación de un precipitado insoluble cuando se une hialuronano (hialuronato sódico) a un precipitante catiónico. Se midió la actividad enzimática incubando la rHuPH20 con el sustrato hialuronano y, a continuación, precipitando el hialuronano no digerido con seroalbúmina acidificada (suero de caballo). Se midió la turbidez a una longitud de onda de 640 nm y la disminución de la turbidez resultante de la actividad enzimática en el sustrato de hialuronano es una medida de la actividad enzimática. Se ejecuta el procedimiento usando una curva de calibración generada con diluciones del estándar de referencia de ensayo de rHuPH20, y la actividad de la muestra se lee de la curva.
Los resultados de las pruebas de estabilidad de las formulaciones de A a J se proporcionan en las tablas añadidas a continuación.
Ejemplo comparativo 2: preparación de formulaciones líquidas de anti-CD202H7 humanizado
Para la preparación de las formulaciones líquidas, se intercambió el tampón del anticuerpo recombinante humanizado anti-CD20 2H7 (2H7,v16, como se divulga en el documento WO2006/084264) por un tampón de diafiltración que contiene la composición prevista de tampón y, si era necesario, se concentró hasta una concentración de anticuerpo de aproximadamente 60 a 120 mg/ml. Después de lograr la concentración diana, se añadieron a continuación los excipientes (por ejemplo, trehalosa, rHuPH20, polisorbato 20) como soluciones madre a la solución del anticuerpo. Finalmente se ajustó la concentración de proteína con el tampón de la formulación final hasta una concentración de 2H7 humanizado de aproximadamente 30, 50 y 100 mg/ml.
Todas las formulaciones se filtraron en condiciones estériles a través filtros de baja unión de proteínas de 0,22 |jm y se llenaron en condiciones asépticas en viales de vidrio estériles de 3 ml con tapones de caucho butílico laminados con fluororresina y con cápsulas de cierre extraíble de aluminio/plástico. El volumen de llenado es de aproximadamente 1,2 ml. Estas formulaciones se almacenaron a diferentes temperaturas (5 °C, 25 °C y 40 °C) durante diferentes intervalos de tiempo. Las muestras se analizaron en cada punto de tiempo de estabilidad mediante los siguientes procedimientos analíticos:
1) Espectrofotometría UV
2) Cromatografía de exclusión por tamaño (SEC);
3) Cromatografía de intercambio iónico (IEC);
4) Ensayo de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) para determinar la actividad del 2H7 humanizado
5) Ensayo de turbidimetría para determinar la actividad de rHuPH20
1) . Se determina la concentración de proteína por espectroscopía de absorción ultravioleta usando un espectrofotómetro Agilent 8453, en un intervalo de longitudes de onda de 240 nm a 400 nm. Se diluyeron muestras gravimétricamente hasta aproximadamente 0,5 mg/ml con el correspondiente tampón de formulación. Se calcularon las concentraciones de proteína usando la ecuación 1:
Concentración de proteína = ((Am á x -A 320) x DF)/(£(cm 2 /mg) x d(cm)) (ecuación 1), en la que DF es el factor de dilución, d es el recorrido óptico de la cubeta y £ es el coeficiente de extinción, que es 1,75 (cm2 /mg- 1 ) para 2H7 en Améx. Se corrigió la absorción de luz UV en Améx (típicamente de 278 a 280 nm) para la dispersión de la luz a 320 nm y se multiplicó por el factor de dilución, que se determinó a partir de las masas pesadas y densidades de la muestra sin diluir y el tampón de dilución. Se dividió el numerador entre el producto del recorrido óptico de la cubeta d y el coeficiente de extinción £.
2) . Se usó cromatografía de exclusión por tamaño (SEC) para detectar especies solubles de peso molecular alto (agregados) y productos de hidrólisis de peso molecular bajo (fragmentos) en las formulaciones. La SEC se llevó a cabo en un aparato de HPLC de la serie 1100 de Agilent Technologies, Inc., equipado con un detector UV (longitud de onda de detección 280 nm) y una columna TSK G3000SWXL (7,8x300 mm). Se separaron monómeros intactos, agregados y productos de hidrólisis mediante un perfil de elución isocrático, usando fosfato de potasio 0,20 M y cloruro de potasio 0,25 M a pH6,2, con un caudal de 0,3 ml/min.
3) . Se realizó una cromatografía de intercambio iónico (IEC) para detectar productos de degradación química que alteran la carga neta del anticuerpo anti-CD20 en las formulaciones. Para este propósito, se incuba el anticuerpo anti-CD20 con carboxipeptidasa B para catalizar la hidrólisis de aminoácidos básicos. La cromatografía de intercambio iónico se llevó a cabo en un aparato de HPLC de la serie 1100 de Agilent Technologies, Inc., equipado con un detector UV (longitud de onda de detección 280 nm) y una columna Dionex ProPac WCX-10 (4 x 250 mm). Se separaron las variantes ácidas y básicas usando un gradiente lineal de fosfato de potasio 25 mM a pH6,9 (fase móvil A) y cloruro de potasio 120 mM disuelto en fosfato de potasio 25 mM (fase móvil B), con un caudal de 0,5 ml/min.
4) . Se realizó el ensayo de la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) para determinar la actividad in vitro del anticuerpo anti-CD20. El ensayo de potencia de la citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) se usa para medir la capacidad del anticuerpo para lisar las células linfoblastoides B humanas (WIL2-S) en presencia de complemento humano. El ensayo se realiza en placas de microtitulación de histocultivo de 96 pocillos. En este ensayo, se incuban concentraciones variables del material de referencia del anticuerpo anti-CD20, control o muestra(s) diluidas en diluyente de ensayo con células WIL2-S (50.000 células/pocillo) en presencia de una cantidad fija de complemento humano. Se incuba la placa a 37 °C/5 % de CO2 en una incubadora humidificada durante 1 a 2 horas. Al final del período de incubación se añade a cada pocillo 50 j l del tinte redox ALAMARBLUE™ y se incuba la placa durante 15 a 26 horas. ALAMARBLUE™ es un tinte redox que emite fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm, cuando se reduce por
células vivas. Por lo tanto, los cambios de color y de fluorescencia son proporcionales al número de células viables. Se representan gráficamente los resultados, expresados en unidades relativas de fluorescencia (URF), frente a las concentraciones de anticuerpo anti-CD20 y se usa un programa de líneas paralelas para estimar la actividad de las muestras de anticuerpo anti-CD20 con respecto al material de referencia.
5). Se usó un ensayo turbidimétrico para determinar la actividad de la hialuronidasa y la concentración enzimática. Este procedimiento se basa en la formación de un precipitado insoluble cuando el ácido hialurónico se une a la seroalbúmina acidificada. En resumen, se prepara una serie de diluciones del estándar de referencia de trabajo de la hialuronidasa rhuPH20 (Halozyme, Inc.), que variaron de 2,5 U/ml a 0,25 U/ml en diluyente de enzimas (NaCl 70 mM, PIPES 25 mM, pH 5,5, 0,66 mg/ml de hidrolizado de gelatina, seroalbúmina humana al 0,1 %). Se diluyen las muestras de prueba hasta un concentración final de 1,5 U/ml en diluyente de enzimas. Se transfieren 30 |jl del estándar y las diluciones de las muestras a una placa de 96 pocillos de "fondo negro transparente" (Nunc). A continuación, se recubre la placa y se precalienta a 37 °C durante 5 minutos. Se inicia después la reacción añadiendo 30 j l de solución precalentada de 0,25 mg/ml de sustrato de ácido hialurónico (NaCl 70 mM, PIPES 25 mM, pH 5,5, 0,25 mg/ml de hialuronato de sodio secado, Lifecore Biomedical). Se agita la placa brevemente y se incuba a 37 °C durante 10 minutos. Después de esta etapa de incubación se detiene la reacción añadiendo 240 j l de solución de trabajo de suero (suero de caballo al 2,5 %, acetato de potasio 500 mM, pH 4,25). Después de un período de desarrollo de 30 minutos a temperatura ambiente, se mide la turbidez de la reacción en un lector de microplacas a una longitud de onda de 640 nm. La disminución de la turbidez resultante de la actividad enzimática en el sustrato de ácido hialurónico es una medida de la actividad de la hialuronidasa. Se determina la actividad de la muestra con respecto a la curva de calibración generada con diluciones del estándar de referencia de trabajo de rhuPH20.
Los resultados obtenidos con las diversas formulaciones de anticuerpo 2H7 humanizado se muestran en las tablas siguientes:
Ejemplo 3: tratamiento de pacientes con la formulación
Los regímenes que contienen rituximab se han convertido en el tratamiento de referencia de pacientes que sufren diversas neoplasias malignas de linfocitos B positivas para CD20. Actualmente, se administra rituximab como infusión intravenosa (i.v.) durante varias horas. Algunos pacientes citan los prolongados tiempos de infusión y los efectos secundarios relacionados con la misma como consecuencias no confortables del actual tratamiento terapéutico. Además, el procedimiento requerido para establecer el acceso intravenoso se considera invasivo y puede ser doloroso, en particular en pacientes con neoplasias malignas que se tratan repetidamente. La administración subcutánea (s.c.) podría simplificar significativamente el tratamiento, acortando la administración a menos de 10 minutos y mejorando la experiencia del paciente. La hialuronidasa humana recombinante (rHUPH20) se ha desarrollado y aprobado para mejorar la dispersión y absorción de fármacos administrados simultáneamente. Se ha combinado con rituximab para permitir que volúmenes de inyección mayores de 10 ml se puedan administrar de forma segura y conformable por vía s.c. Los objetivos de este tratamiento eran seleccionar la dosis de la formulación s.c. de rituximab con rHuPH20 preparada como se describe en el ejemplo 1 (formulación A), que da una exposición comparable a la de rituximab i.v., y evaluar su seguridad y tolerabilidad en pacientes varones y mujeres con linfoma folicular (LF) durante el tratamiento de mantenimiento.
Este ejemplo proporciona datos de la fase 1 de un estudio de fase IB aleatorizado, abierto, multicéntrico, adaptativo. Se asignaron aleatoriamente 124 pacientes a uno de cuatro grupos de tratamiento de mantenimiento con rituximab: 16 pacientes a control i.v., 34 pacientes a la dosis s.c. 1 (375 mg/m2 ), 34 pacientes a la dosis s.c. 2 (625 mg/m2 ) y 40 pacientes a la dosis s.c. 3 (800 mg/m2 ). Antes de la aleatorización, se trataron los pacientes idóneos con al menos una dosis i.v. de rituximab de 375 mg/m2 en el entorno de mantenimiento. Para los pacientes asignados aleatoriamente a uno de las cohortes tratadas por vía s.c., se reemplazó una dosis única i.v. por una dosis s.c. Los pacientes recibieron rituximab en un régimen cada 2 meses (c2m) o bien cada 3 meses (c3m), según la práctica local. Están disponibles datos de seguridad de un total de 119 pacientes. En general, rituximab s.c. fue bien tolerado. No se ha informado de observaciones clínicamente significativas ni acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. Se ha informado de un total de 95 acontecimientos adversos (AA) en 46 pacientes (39 %). El AA documentado con más frecuencia fue una "reacción asociada con la administración" (RAA, que incluye erupción, eritema y leve molestia). Estas AAR fueron reversibles, predominantemente débiles en intensidad y solo 1 acontecimiento requirió algún tratamiento (metoclopramida por náuseas). En conjunto, el perfil de AA no es significativamente diferente del previsto pacientes tratados con rituximab i.v. (después de la RAA, los acontecimientos más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales e infecciones leves). Se informó de cuatro acontecimientos adversos graves (AAG) en 4 pacientes separados, todos ellos informados como no relacionados con la medicación del estudio. No hubo AA que dieran lugar a muerte, retirada o interrupción definitiva del tratamiento.
El volumen total administrado por vía s.c. a cada paciente varió entre 4,4 - 15,0 ml. El volumen promedio de inyección fue 2 ml/min. Las concentraciones séricas máximas de rituximab en las cohortes tratadas por vía s.c. se produjeron entre el día 2 y el día 8 (48 h y 168 h). Los parámetros farmacocinéticos fueron lineales con respecto a la dosis a lo largo del intervalo de dosis administradas por vía s.c. (375, 625 y 800 mg/m2 ).
Las concentraciones de rituximab el día 28 (C28) y la extensión de la exposición del suero (AUC0-57) en pacientes a los que se administró 625 mg/m2 de rituximab s.c. fueron comparables a las de los pacientes a los que se administró la dosis estándar de rituximab i.v. de 375 mg/m2 s.c.
En conclusión, el rituximab subcutáneo se puede entregar de modo rápido, confortable y seguro, al tiempo que se logra una exposición sérica comparable a la de la formulación intravenosa aprobada en pacientes con LF durante el tratamiento de mantenimiento. La experiencia del paciente es favorable. Estos resultados respaldan seguir sometiendo a prueba el rituximab subcutáneo y se ha seleccionado una dosis fija de 1400 mg de rituximab s.c. para someter a prueba formalmente la no inferioridad Cm ín im a en la fase 2 del ensayo.
Ejemplo 4: rituximab s.c. frente a rituximab i.v. en pacientes con linfoma folicular no hodgkiniano
Los pacientes con linfoma folicular (grado bajo) previamente no tratado previamente se tratan con un tratamiento de mantenimiento con: (a) una formulación s.c. de rituximab (preparada de acuerdo con el ejemplo 1, formulación A) en combinación con CHOP o CVP o bien (b) rituximab i.v. en combinación con CHOP o CVP.
Se asignarán aleatoriamente pacientes a recibir 375 mg/m2 de rituximab como infusión intravenosa o 1400 mg de rituximab por vía subcutánea. Además, los pacientes recibirán quimioterapia estándar (CVP o CHOP). Los pacientes que logren una respuesta completa o parcial después de 8 ciclos de tratamiento recibirán tratamiento de mantenimiento durante un número máximo adicional de 12 ciclos. Los ciclos de tratamiento de mantenimiento se repetirán cada 8 semanas. El tiempo previsto con el tratamiento del estudio es de 96 semanas.
Se prevé que el tratamiento con 1400 mg de anticuerpo anti-CD20 rituximab por vía s.c. como tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas durante un máximo de 12 ciclos sea seguro y eficaz en el tratamiento del linfoma folicular, opcionalmente en combinación con quimioterapia (incluyendo CHOP o CVP).
Claims (19)
1. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada para administración subcutánea de 120 ± 20 mg/ml de rituximab que comprende:
a. aproximadamente 20 mM de un agente tamponador seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, tampón de histidina y L-histidina/HCl, en la que el agente tamponador proporciona un pH seleccionado del grupo que consiste en 5,5, 6,0, 6,1 y 6,5;
b. de aproximadamente 15 a 250 mM de un estabilizante, en la que el estabilizante es un azúcar en una cantidad de aproximadamente 210 mM a aproximadamente 240 mM, y en la que se usa metionina como segundo estabilizante en una concentración de 5 a 25 mM;
c. de aproximadamente un 0,02 a un 0,06 % (p/v) de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 80 y copolímero de polietileno-polipropileno; y
d. aproximadamente 2000 U/ml o aproximadamente 12.000 U/ml de la enzima hialuronidasa rHuPH20, en la que el término "aproximadamente" usado en la reivindicación se refiere a /- 10 % del valor dado.
2. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, L-histidina 20 mM, trehalosa dihidratada 210 mM, metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,06 % (p/v), 2000 U/ml de rHuPH20 a pH 5,5.
3. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, L-histidina 20 mM, trehalosa dihidratada 210 mM, metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,06 % (p/v), 2000 U/ml de rHuPH20 a pH 6,1.
4. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, L-histidina 20 mM, trehalosa dihidratada 210 mM, metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,06 % (p/v), 12.000 U/ml de rHuPH20 a pH 5,5.
5. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, ácido acético 20 mM, trehalosa dihidratada 210 mM, metionina 10 mM, polisorbato 20 al 0,06 % (p/v), 12.000 U/ml de rHuPH20 a pH 5,5.
6. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, L-histidina 20 mM, trehalosa dihidratada 210 mM, metionina 10 mM, polisorbato 20 al 0,06 % (p/v), 12.000 U/ml de rHuPH20 a pH 5,5.
7. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, L-histidina 20 mM, cloruro de sodio 120 mM, metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,02 % (p/v), 12.000 U/ml de rHuPH20 a pH 5,5.
8. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, ácido cítrico 20 mM, cloruro de sodio 120 mM, metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,02 % (p/v), 12.000 U/ml de rHUPH20 a pH 6,5.
9. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, ácido cítrico 20 mM, trehalosa dihidratada 210 mM, metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,06 % (p/v), 12.000 U/ml de rHuPH20 a pH 6,5.
10. Una formulación farmacéutica estable altamente concentrada de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende 120 mg/ml de rituximab, L-histidina 20 mM, cloruro de sodio 120 mM, metionina 10 mM, polisorbato 80 al 0,04% (p/v), 12.000 U/ml de rHuPH20 a pH 6,0.
11. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento útil para tratar una enfermedad o trastorno tributario de tratamiento con un anticuerpo anti-CD20, preferentemente cáncer o una enfermedad benigna que comprende administrar la formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar la dicha enfermedad o trastorno.
12. El uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en linfoma no hodgkiniano (LNH) de linfocitos B, linfoma folicular, linfomas de células pequeñas no escindidas/linfoma de Burkitt (incluyendo linfoma de Burkitt endémico, linfoma de Burkitt esporádico y linfoma distinto de Burkitt), linfomas de la zona marginal (incluyendo linfoma extraganglionar de zona marginal de linfocitos B (linfomas de tejidos linfáticos asociados a mucosas, MALT), linfoma ganglionar de zona marginal de linfocitos B
y linfoma esplénico de zona marginal), linfoma de células del manto (LCM), linfoma de células grandes (incluyendo linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma difuso de células mixtas, linfoma inmunoblástico, linfoma mediastínico primario de linfocitos B, linfoma angiocéntrico-linfoma pulmonar de linfocitos B), tricoleucemia, linfoma linfocítico, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), leucemia prolinfocítica de linfocitos B, neoplasias de células plasmáticas, mieloma de células plasmáticas, mieloma múltiple, plasmocitoma y enfermedad de Hodgkin.
13. El uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis (artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artrosis, artritis psoriásica), psoriasis, dermatitis, polimiositis/dermatomiositis, necrólisis epidérmica tóxica, esclerodermia sistémica y esclerosis, respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de dificultad respiratoria, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), meningitis, encefalitis, uveítis, colitis, glomerulonefritis, afecciones alérgicas, eccema, asma, afecciones que implican la infiltración de linfocitos T y respuestas inflamatorias crónicas, ateroesclerosis, miocarditis autoinmunitaria, carencia de adhesión leucocitaria, lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes de inicio juvenil, esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica, respuestas inmunitarias asociadas con hipersensibilidad aguda y retardada mediada por citocinas y linfocitos T, tuberculosis, sarcoidosis, granulomatosis, incluyendo granulomatosis de Wegener, agranulocitosis, vasculitis (incluyendo ANCA), anemia aplásica, anemia de Diamond Blackfan, anemia hemolítica inmunitaria, incluyendo anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI), anemia perniciosa, aplasia pura de la serie roja (PRCA), carencia de factor VIII, hemofilia A, neutropenia autoinmunitaria, pancitopenia, leucopenia, enfermedades que implican diapédesis leucocitaria, trastornos inflamatorios del sistema nervioso central (SNC), síndrome de lesión multiorgánica, miastenia grave, enfermedades mediadas por complejos antígeno-anticuerpo, enfermedad de la membrana basal antiglomerular, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, neuritis alérgica, enfermedad de Bechet, síndrome de Castleman, síndrome de Goodpasture, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjorgen, síndrome de Stevens Johnson, penfigoide ampolloso, pénfigo, poliendocrinopatías autoinmunitarias, nefropatía, polineuropatías por IgM o neuropatía mediada por IgM, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria de los testículos y ovarios, incluyendo orquitis y ooforitis autoinmunitarias, hipotiroidismo primario; endocrinopatías autoinmunitarias, incluyendo tiroiditis autoinmunitaria, tiroiditis crónica (tiroiditis de Hashimoto), tiroiditis subaguda, hipotiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, enfermedad de Graves, síndromes poliglandulares autoinmunitarios (o síndromes de endocrinopatía poliglandular I), diabetes de tipo I también denominada diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y síndrome de Sheehan; hepatitis autoinmunitaria, neumonitis intersticial linfoide (VIH), bronquiolitis obliterante (no asociada a trasplante) frente a NII, síndrome de Guillain-Barré, vasculitis de grandes vasos (incluyendo polimialgia reumática y arteritis de células gigantes (de Takayasu)), vasculitis de vasos medianos (incluyendo enfermedad de Kawasaki y poliarteritis nodosa), espondilitis anquilosante, enfermedad de Berger (nefropatía por IgA), glomerulonefritis rápidamente progresiva, cirrosis biliar primaria, celiaquía (enteropatía por gluten), crioglobulinemia, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y arteriopatía coronaria.
14. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que la formulación se administra simultáneamente de forma concomitante o secuencial con quimioterapia.
15. El uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la formulación se administra simultáneamente de forma concomitante o secuencial con quimioterapia seleccionada del grupo que consiste en quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona), interferón-alfa (cHvP/interferónalfa), FOLFOX (oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y ácido folínico, CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona), m Cp (mitozantrona, clorambucilo y prednisolona), FC (fludarabina y ciclofosfamida), ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), y dexametasona, citarabina y cisplatino (DHAP), dexametasona, doxorubicina liposómica y vincristina (DVD).
16. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que dicho medicamento comprende una dosis fija de 1200 mg a aproximadamente 2200 mg de rituximab, en el que el término "aproximadamente" usado en la reivindicación se refiere a /- 10 % del valor dado.
17. El uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho medicamento comprende una dosis fija de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1800 mg de rituximab.
18. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que dicho medicamento comprende una dosis fija de 1600 mg a aproximadamente 2200 mg de rituximab, en el que el término "aproximadamente" usado en la reivindicación se refiere a /- 10 % del valor dado.
19. El uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho medicamento comprende una dosis fija seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1870 mg, aproximadamente 1900 mg y aproximadamente 2100 mg de rituximab.
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US20130058963A1 (en) * | 2011-09-06 | 2013-03-07 | Selecta Biosciences, Inc. | Induced tolerogenic dendritic cells for generating cd8+ regulatory t cells |
WO2013063516A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Neotope Biosciences Limited | Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein |
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SG10201709555SA (en) | 2012-05-18 | 2017-12-28 | Genentech Inc | High-concentration monoclonal antibody formulations |
US20150239977A1 (en) * | 2012-09-27 | 2015-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Cd20- and egfr-binding proteins with enhanced stability |
US9777067B2 (en) | 2012-09-27 | 2017-10-03 | Massachusetts Institute Of Technology | HER2- and VEGF-A-binding proteins with enhanced stability |
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EP2727602A1 (en) * | 2012-10-31 | 2014-05-07 | Takeda GmbH | Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody |
JP2016508125A (ja) * | 2012-12-12 | 2016-03-17 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ヒト成長ホルモンおよびアルブミンの融合、その製剤および使用 |
WO2014113359A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Formulations of albu-bche, preparation and uses thereof |
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AR095372A1 (es) * | 2013-03-12 | 2015-10-14 | Teva Pharma | Terapia de inducción con rituximab seguida por una terapia con acetato de glatiramer |
BR112015022210A8 (pt) * | 2013-03-13 | 2018-01-23 | Genentech Inc | formulações de anticorpo |
US11433029B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-09-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Formulation of an antibody and use thereof |
AU2014262163A1 (en) | 2013-05-03 | 2015-11-19 | Selecta Biosciences, Inc. | Delivery of immunosuppressants having a specified pharmacodynamic effective-life and antigen for the inducation of immune tolerance |
US10513555B2 (en) | 2013-07-04 | 2019-12-24 | Prothena Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
CN110496099B (zh) | 2013-09-11 | 2022-06-21 | 伊戈尔生物药品股份有限公司 | 包含粘度降低剂的液体蛋白质制剂 |
CN106170298B (zh) * | 2013-10-16 | 2024-01-09 | 前瞻疗法公司 | 用于提高抗体稳定性的缓冲液制剂 |
EP3071181B1 (en) | 2013-11-18 | 2021-03-24 | Formycon AG | Pharmaceutical composition of an anti-vegf antibody |
MX2016008978A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
CN105899190B (zh) | 2014-01-09 | 2022-06-14 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
CN112957455A (zh) | 2014-01-09 | 2021-06-15 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂 |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
CN113318239A (zh) * | 2014-06-13 | 2021-08-31 | 梅约医药教育及研究基金会 | 治疗淋巴瘤 |
KR20210125603A (ko) | 2014-06-16 | 2021-10-18 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 골수종의 치료 |
CA2958145C (en) * | 2014-07-16 | 2023-09-26 | New York University | Use of hyaluronidase for treatment of muscle stiffness |
EP3189138A4 (en) | 2014-09-07 | 2018-04-18 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for attenuating gene editing anti-viral transfer vector immune responses |
EP3193932B1 (en) * | 2014-09-15 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
US9446148B2 (en) | 2014-10-06 | 2016-09-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same |
IL307913A (en) | 2014-12-04 | 2023-12-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-CD38 antibodies for the treatment of acute myeloid leukemia |
MX2017007699A (es) | 2014-12-12 | 2017-09-18 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacion de proporcion fija de insulina glargina/lixisenatida. |
EP3247718B1 (en) | 2015-01-21 | 2021-09-01 | Outlook Therapeutics, Inc. | Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
US9981021B1 (en) | 2015-04-09 | 2018-05-29 | Kinetiq, Inc. | Subcutaneous therapeutic enzyme formulations, uses, and methods for generating thereof |
CN104761645A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-07-08 | 山东禹王制药有限公司 | α干扰素融合蛋白制剂及应用 |
DE102015107307B3 (de) * | 2015-05-11 | 2016-09-08 | Labor L + S Aktiengesellschaft | Optisches Verfahren zur Gehaltsbestimmung von Hyaluronsäure |
CN108136218B (zh) * | 2015-05-20 | 2022-12-13 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗轻链淀粉样变性及其它cd38阳性血液恶性肿瘤的抗cd38抗体 |
US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
LT3124976T (lt) * | 2015-07-28 | 2018-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Patobulintas bakterinio endotoksino testas, skirtas endotoksinų aptikimui |
TW201707725A (zh) | 2015-08-18 | 2017-03-01 | 美國馬友醫藥教育研究基金會 | 載體-抗體組合物及其製造及使用方法 |
TW201713360A (en) | 2015-10-06 | 2017-04-16 | Mayo Foundation | Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
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US10702606B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-07-07 | Menicon Co., Ltd. | Peptide composition |
WO2017120501A1 (en) | 2016-01-07 | 2017-07-13 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating cancer with interferon |
JP7084308B2 (ja) | 2016-02-03 | 2022-06-14 | アウトルック セラピューティクス,インコーポレイティド | 抗体安定性を増大させるための緩衝液製剤 |
AU2017217881B2 (en) | 2016-02-12 | 2022-11-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Hematologic cancer treatments |
EP3432928A4 (en) | 2016-03-21 | 2019-11-20 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | PROCESS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC INDEX FOR CHEMOTHERAPEUTIC |
AU2017238119A1 (en) | 2016-03-21 | 2018-10-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods for reducing toxicity of a chemotherapeutic drug |
US10618969B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-04-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same |
CA3029851A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Oncternal Therapeutics, Inc. | Uses of indoline compounds such as tk216 for the treatment of cancer |
IL301948B1 (en) * | 2016-08-29 | 2024-05-01 | Tiziana Life Sciences Plc | Anti-CD3 antibody formulations |
AU2017321798B2 (en) | 2016-09-01 | 2023-06-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and compositions for targeting T-cell cancers |
EP3506942B1 (en) | 2016-09-01 | 2022-11-16 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Carrier-pd-l1 binding agent compositions for treating cancers |
US11590098B2 (en) | 2016-09-06 | 2023-02-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins |
JP2019526587A (ja) | 2016-09-06 | 2019-09-19 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチMayo Foundation For Medical Education And Research | Pd−l1を発現する癌を処置する方法 |
CN109890422A (zh) | 2016-09-06 | 2019-06-14 | 梅约医学教育与研究基金会 | 紫杉醇-白蛋白-结合剂组合物及使用和制备该组合物的方法 |
EP3538136A1 (en) * | 2016-11-10 | 2019-09-18 | Translate Bio, Inc. | Subcutaneous delivery of messenger rna |
CA3055936A1 (en) | 2017-03-11 | 2018-09-20 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant |
WO2018211517A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity |
CN110869050B (zh) * | 2017-07-28 | 2024-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗体配制剂 |
CN107596349A (zh) * | 2017-10-26 | 2018-01-19 | 刘冬连 | 一种稳定的红细胞生成素制剂配方 |
MA50514A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech Inc | Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque |
CN107898756B (zh) * | 2017-12-22 | 2020-11-20 | 东曜药业有限公司 | 一种用于皮下或肌肉注射的高浓度尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用 |
TW202011995A (zh) * | 2018-07-03 | 2020-04-01 | 比利時商葛萊伯格有限公司 | 高濃度液體抗體配製物 |
JP7475335B2 (ja) * | 2018-09-13 | 2024-04-26 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Csf-1r抗体製剤 |
CN111202845A (zh) * | 2018-11-22 | 2020-05-29 | 上海医药集团股份有限公司 | 包含抗cd20抗体的药物配制剂及其制备方法和应用 |
AU2020225202B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-10-26 | Eli Lilly And Company | Therapeutic antibody formulation |
JP2023507053A (ja) * | 2019-10-12 | 2023-02-21 | バイオ-セラ ソリューションズ リミテッド | 抗cd20抗体製剤及びcd20陽性疾患の治療のための抗cd20抗体の使用 |
IL293580A (en) * | 2019-12-09 | 2022-08-01 | Genentech Inc | Formulations of anti-pd-l1 antibody |
CU20190104A7 (es) | 2019-12-17 | 2021-08-06 | Ct Inmunologia Molecular | Formulación estable del anticuerpo nimotuzumab |
KR20230129462A (ko) * | 2020-12-30 | 2023-09-08 | 상하이 바오 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 재조합 인간 히알루로니다제 제제 및 이의 응용 |
EP4326288A1 (en) | 2021-04-21 | 2024-02-28 | Indapta Therapeutics, Inc. | Methods of treatment and dosing of natural killer cell compositions |
CN113855798A (zh) * | 2021-09-30 | 2021-12-31 | 佛山汉腾生物科技有限公司 | 抗cd20的抗体制剂 |
WO2023204554A1 (ko) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | 주식회사 알토스바이오로직스 | 오크렐리주맙을 포함하는 약학적 조성물과 그의 용도 |
WO2024007020A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Indapta Therapeutics, Inc. | Combination of engineered natural killer (nk) cells and antibody therapy and related methods |
WO2024025440A1 (en) * | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Joint Stock Company "Biocad" | Pharmaceutical composition of anti-cd20 antibody and use thereof |
Family Cites Families (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2795529A (en) | 1954-06-17 | 1957-06-11 | American Home Prod | Stabilized hyaluronidase solution containing calcium chloride |
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4753894A (en) | 1984-02-08 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Monoclonal anti-human breast cancer antibodies |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6893625B1 (en) * | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) * | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
JP2547556B2 (ja) * | 1987-02-06 | 1996-10-23 | 株式会社 ミドリ十字 | r−グロブリンの液状製剤 |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US5721348A (en) | 1990-12-14 | 1998-02-24 | University Of Connecticut | DNA encoding PH-20 proteins |
CZ282603B6 (cs) | 1991-03-06 | 1997-08-13 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschränkter Haftun G | Humanizované a chimerické monoklonální protilátky |
JPH04346934A (ja) * | 1991-05-24 | 1992-12-02 | Green Cross Corp:The | γ−グロブリンの液状製剤 |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
WO1993021319A1 (en) | 1992-04-08 | 1993-10-28 | Cetus Oncology Corporation | HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES |
AU687346B2 (en) | 1992-06-30 | 1998-02-26 | Oncologix, Inc. | A combination of anti-erbB-2 monoclonal antibodies and method of using |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
NZ258392A (en) * | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
EP0831880A4 (en) | 1995-06-07 | 2004-12-01 | Imclone Systems Inc | ANTIBODIES AND FRAGMENTS OF ANTIBODIES INHIBITING TUMOR GROWTH |
US20030180290A1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
PT1516628E (pt) * | 1995-07-27 | 2013-09-24 | Genentech Inc | Formulação de proteína liofilizada isotónica estável |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US5783186A (en) | 1995-12-05 | 1998-07-21 | Amgen Inc. | Antibody-induced apoptosis |
EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
DE69739673D1 (de) | 1996-11-27 | 2009-12-31 | Genentech Inc | Affinitätsreinigung von Polypeptid-Proteinen auf einer Protein A Matrix |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
EP0999853B1 (en) | 1997-06-13 | 2003-01-02 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
US6991790B1 (en) * | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US20040191256A1 (en) * | 1997-06-24 | 2004-09-30 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
ATE458007T1 (de) * | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
SI1308455T1 (sl) * | 1998-05-06 | 2006-08-31 | Genentech Inc | Sestavek, ki obsega protitelesa anti-HER2 |
CN1314917A (zh) | 1998-05-15 | 2001-09-26 | 伊姆克罗尼系统公司 | 用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤 |
EA004107B1 (ru) | 1998-08-11 | 2003-12-25 | Айдек Фармацевтикалс Корпорэйшн | Комбинированная терапия в-клеточных лимфом, предусматривающая введение антитела против cd20 |
MY155913A (en) * | 1998-11-09 | 2015-12-15 | Biogen Inc | Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transpants |
WO2000027428A1 (en) | 1998-11-09 | 2000-05-18 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-cd20 antibody |
SI1189641T1 (sl) | 1999-06-25 | 2009-12-31 | Genentech Inc | Humanizirana protitelesa proti ErbB2 in zdravljenje s protitelesi proti ErbB2 |
US20020006404A1 (en) * | 1999-11-08 | 2002-01-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
US20020028178A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
WO2001034194A1 (en) * | 1999-11-08 | 2001-05-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Treatment of b cell malignancies using anti-cd40l antibodies in combination with anti-cd20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
JP2003523771A (ja) | 2000-02-25 | 2003-08-12 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ, アズ レプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 改善された細胞傷害性および収率を有する抗EGFRvIIIscFv、それに基づく免疫毒素、ならびにその使用方法 |
US6632979B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-10-14 | Genentech, Inc. | Rodent HER2 tumor model |
CA2404365A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Idec Pharmaceutical Corporation | Combined use of anti-cytokine antibodies or antagonists and anti-cd20 for the treatment of b cell lymphoma |
KR20030016250A (ko) * | 2000-04-25 | 2003-02-26 | 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 | 중추신경계 림프종 치료용 리툭시맵의 초내 투여 |
KR100480985B1 (ko) | 2000-05-19 | 2005-04-07 | 이수화학 주식회사 | 표피 성장 인자 수용체에 대한 사람화된 항체 |
JP2004512262A (ja) * | 2000-06-20 | 2004-04-22 | アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション | 非放射性抗cd20抗体/放射標識抗cd22抗体の組合せ |
ES2477996T3 (es) | 2000-08-11 | 2014-07-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparaciones estabilizadas que contienen un anticuerpo |
MXPA03002262A (es) * | 2000-09-18 | 2003-10-15 | Idec Pharma Corp | Terapia de combinacion para tratamiento de enfermedades autoinmunes usando una combinacion de anticuerpos inmunorreguladores/supresores de celulas b. |
HU231090B1 (hu) | 2000-10-06 | 2020-07-28 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Antitest-kompozíciót termelő sejt |
US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
WO2002030463A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
WO2002034790A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof |
WO2002060485A2 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders |
US20030103971A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
US20030211107A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-11-13 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20020159996A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-10-31 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
IL157946A0 (en) | 2001-04-02 | 2004-03-28 | Genentech Inc | Combination therapy |
CN100497389C (zh) | 2001-06-13 | 2009-06-10 | 根马布股份公司 | 表皮生长因子受体(egfr)的人单克隆抗体 |
HUP0600342A3 (en) * | 2001-10-25 | 2011-03-28 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
DE10153197A1 (de) | 2001-10-27 | 2003-05-08 | Merck Patent Gmbh | Pigment mit Metallglanz |
US20050118163A1 (en) | 2002-02-14 | 2005-06-02 | Hidefumi Mizushima | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
US20030180292A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
EP3284753B1 (en) | 2002-10-17 | 2019-06-05 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 for use in the treatment of multiple sclerosis |
US7402728B2 (en) * | 2002-12-16 | 2008-07-22 | Genentech, Inc. | Transgenic mice expressing human CD20 and/or CD16 |
TWI335821B (en) | 2002-12-16 | 2011-01-11 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and uses thereof |
AU2004205802B2 (en) | 2003-01-22 | 2009-11-05 | Roche Glycart Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
WO2004078140A2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Halozyme, Inc. | SOLUBLE HYALURONIDASE GLYCOPROTEIN (sHASEGP), PROCESS FOR PREPARING THE SAME, USES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEREOF |
US20090123367A1 (en) | 2003-03-05 | 2009-05-14 | Delfmems | Soluble Glycosaminoglycanases and Methods of Preparing and Using Soluble Glycosaminoglycanases |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US20050158303A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-07-21 | Genentech, Inc. | Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations |
EP1610820B2 (en) | 2003-04-04 | 2013-08-21 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
SI1613350T1 (sl) | 2003-04-09 | 2009-08-31 | Genentech Inc | Zdravljenje avtoimunske bolezni pri bolniku z neustreznim odzivom na inhibitor TNF-alfa |
KR101424624B1 (ko) | 2003-05-14 | 2014-07-31 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 약물 콘쥬게이트 조성물 |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US20050163775A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-07-28 | Genentech, Inc. | Combination therapy for B cell disorders |
EP1629001A2 (en) * | 2003-06-05 | 2006-03-01 | Genentech, Inc. | Blys antagonists and uses thereof |
US20050032130A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Genentech, Inc. | Neutralizing antibody assay and uses therefor |
BRPI0414014A (pt) | 2003-08-26 | 2006-10-24 | Becton Dickinson Co | métodos para distribuição intradérmica de agentes terapêuticos |
MXPA06002134A (es) * | 2003-08-29 | 2006-05-31 | Genentech Inc | Terapia de trastornos oculares. |
WO2005044859A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glycart Biotechnology Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
JP2007514787A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-06-07 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 自己免疫疾患の治療におけるcd20の検出 |
WO2005061542A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Genentech, Inc. | Detection of cd20 in transplant rejection |
BRPI0509419A (pt) * | 2004-04-16 | 2007-09-04 | Genentech Inc | método de ensaio imunossorvente ligado por enzimas, anticorpos, hibridoma e kit de imunoensaio |
AR049021A1 (es) * | 2004-04-16 | 2006-06-21 | Genentech Inc | Tratamiento de trastornos con un anticuerpo que se une a cd20 |
US20050276803A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Method for augmenting B cell depletion |
WO2005103081A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
US20050271658A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-12-08 | Genentech, Inc. | Preventing autoimmune disease |
WO2005114218A2 (en) | 2004-05-15 | 2005-12-01 | Genentech, Inc. | Cross-screening system and methods for detecting a molecule having binding affinity for a target molecule |
EP2286844A3 (en) | 2004-06-01 | 2012-08-22 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
US20060024295A1 (en) * | 2004-06-04 | 2006-02-02 | Genentech, Inc. | Method for treating lupus |
KR20070029733A (ko) * | 2004-06-04 | 2007-03-14 | 제넨테크, 인크. | 다발성 경화증의 치료 방법 |
JP2008507520A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Her2抗体組成物 |
US20060062787A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Method for treating Sjogren's syndrome |
BRPI0515230A (pt) * | 2004-08-19 | 2008-07-15 | Genentech Inc | polipeptìdeos, anticorpos e ácidos nucléicos isolados, composições, vetor de expressão, células hospedeiras isoladas, método para a produção de um anticorpo, artigos manufaturados, métodos de tratamento e para o alìvio de disfunções, métodos de produção e de seleção de um polipeptìdeo, anticorpo de ligação cd20 humanizado, anticorpo anti-her2 isolado e usos de um anticorpo |
MX2007002855A (es) * | 2004-09-08 | 2007-04-27 | Genentech Inc | Metodos para usar ligandos de receptor de muerte y anticuerpos cd20. |
CN101048428A (zh) | 2004-09-08 | 2007-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 利用死亡受体配体和cd20抗体的方法 |
BRPI0516297A (pt) * | 2004-10-05 | 2008-09-02 | Genentech Inc | métodos de tratamento de vasculite e artigos de fabricação |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP1824885A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-08-29 | Genentech, Inc. | Antiangiogenesis therapy of autoimmune disease in patients who have failed prior therapy |
WO2006069403A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Genentech, Inc. | Methods for producing soluble multi-membrane-spanning proteins |
MX2007008218A (es) * | 2005-01-13 | 2007-08-17 | Genentech Inc | Procedimiento de tratamiento. |
TW200638943A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-16 | Wyeth Corp | Stabilized liquid polypeptide formulations |
DOP2006000029A (es) | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
TW200714289A (en) | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
AR053579A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-05-09 | Genentech Inc | Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) |
CN101203242A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 健泰科生物技术公司 | 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法 |
RU2007142523A (ru) * | 2005-05-18 | 2009-06-27 | БИОГЕН ИДЕК Инк. (US) | Способы лечения фиброзных состояний |
WO2006127517A2 (en) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Genentech, Inc. | Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject |
CN101379085B (zh) * | 2005-06-30 | 2013-03-27 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
PE20070207A1 (es) | 2005-07-22 | 2007-03-09 | Genentech Inc | Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her |
US7700299B2 (en) | 2005-08-12 | 2010-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for predicting the response to a treatment |
US7612181B2 (en) * | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
BRPI0615397B1 (pt) | 2005-08-26 | 2023-10-03 | Roche Glycart Ag | Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo |
US9726673B2 (en) * | 2005-11-23 | 2017-08-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to B cell assays |
EP1962907A2 (en) | 2005-12-21 | 2008-09-03 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof |
US9084777B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-07-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized antibody-containing formulations |
TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
KR20080104160A (ko) | 2006-03-28 | 2008-12-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-igf-1r 인간 단일클론 항체 제형 |
TWI414531B (zh) | 2006-10-12 | 2013-11-11 | Genentech Inc | 淋巴毒素α之抗體 |
US20090175847A1 (en) | 2007-05-30 | 2009-07-09 | Abbott Laboratories | Humanized antibodies to ab (20-42) globulomer and uses thereof |
WO2008157282A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
KR20190140090A (ko) * | 2007-07-09 | 2019-12-18 | 제넨테크, 인크. | 폴리펩티드의 재조합 생산 동안의 디술피드 결합 환원의 방지 |
US20110243931A1 (en) * | 2007-09-02 | 2011-10-06 | Thomas Friess | Combination therapy with type i and type ii anti-cd20 antibodies |
US20090214561A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-08-27 | David Robert Close | Treatment method |
US20090098118A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
US8216571B2 (en) | 2007-10-22 | 2012-07-10 | Schering Corporation | Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using |
US20090110688A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Georg Fertig | Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor |
RU2498991C2 (ru) * | 2007-10-30 | 2013-11-20 | Дженентек, Инк. | Очистка антител с помощью катионообменной хроматографии |
WO2009086072A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Genentech, Inc. | Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients |
CA2708869C (en) * | 2007-12-21 | 2016-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibody formulation |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
US7914785B2 (en) | 2008-01-02 | 2011-03-29 | Bergen Teknologieverforing As | B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
ES2382058T3 (es) | 2008-01-17 | 2012-06-04 | Philogen S.P.A. | Combinación de una proteína de fusión de un anticuerpo dirigido contra el EDB de la fibronectina-IL-2, y una molécula de unión a los linfocitos B, progenitores de los linfocitos B y/o sus homólogos cancerosos |
MX2010009647A (es) | 2008-03-25 | 2010-09-28 | Roche Glycart Ag | Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano. |
US20090269339A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-10-29 | Genentech, Inc. | Responses to immunizations in rheumatoid arthritis patients treated with a cd20 antibody |
CN102149416B (zh) | 2008-09-10 | 2014-02-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 供治疗药物使用的传送装置 |
AR073295A1 (es) * | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
PE20110302A1 (es) | 2008-09-19 | 2011-05-21 | Hoffmann La Roche | Formulacion farmaceutica de un anticuerpo contra p-selectina |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
CA2769221A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Genentech, Inc. | Concentrated polypeptide formulations with reduced viscosity |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
EP4029881A1 (en) | 2010-11-08 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
WO2013031266A1 (ja) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | テルモ株式会社 | シリンジ及びシリンジ収納容器 |
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