ES2938727T3 - Procedimiento para preparar composiciones de clorhidrato de oxicodona que tienen menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona - Google Patents

Procedimiento para preparar composiciones de clorhidrato de oxicodona que tienen menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona Download PDF

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Abstract

En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un proceso para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar composiciones de clorhidrato de oxicodona que tienen menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona
Esta solicitud reivindica la prioridad de Solicitud Provisional de EE.UU. No. 60/651,778, presentada el 10 de febrero de 2005, Solicitud provisional de EE. UU. No. 60/648,625, presentada el 31 de enero de 2005, Solicitud provisional de EE. UU. No. 60/620,072, presentada el 18 de octubre de 2004, Solicitud provisional de EE. UU. No. 60/601,534, presentada el 13 de agosto de 2004, y Solicitud provisional de EE. UU. No. 60/557,492, presentada el 30 de marzo de 2004.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona en una preparación de clorhidrato de oxicodona.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La oxicodona es un analgésico opioide semisintético que ejerce un efecto agonista en receptores opioides específicos y saturables en el SNC y otros tejidos. En el hombre, la oxicodona puede producir una variedad de efectos, incluida la analgesia.
Purdue Pharma LP actualmente vende oxicodona de liberación sostenida en formas de dosificación que contienen 10, 20, 40 y 80 mg de clorhidrato de oxicodona bajo el nombre comercial OxyContin®.
Números de patente de EE. UU. 5.266.331; 5.508.042; 5.549.912; y 5.656.295 describen formulaciones de oxicodona de liberación sostenida.
La tebaína, un compuesto derivado del opio, aunque no tiene uso medicinal en sí mismo, es útil como material de partida en esquemas sintéticos para la producción de oxicodona. En otros esquemas, la codeína se puede utilizar como material de partida para la producción de oxicodona. La 14-hidroxicodeinona es el precursor inmediato de la oxicodona en estos esquemas.
Se han informado procedimientos para producir tebaína o derivados de opio sustituidos con 14-hidroxi, por ejemplo, en Patente de EE. UU. N° 3.894.026 y Patente de EE. UU. N° 4.045.440.
La oxidación de codeína a codeinona, una etapa inicial en la síntesis de derivados del opio, ha sido reportada en EP 0889045, Patente de EE.UU. No. 6.008.355 Y EN J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay).
La reacción de codeinona a 14-hidroxicodeinona se ha informado en Patente de EE. UU. No. 6.008.355 y en Tetrahedron 55, 1999 (Coop and Rice).
La metilación de codeinona a tebaína se ha informado en Heterocycles, 1988,49,43-7 (Rice) y EP0889045.
La patente estadounidense n.° 6.177.567 describe la hidrogenación de 14-hidroxicodeinona a oxicodona por reducción con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 o con hipofosfito de sodio junto con un catalizador de Pd/C en ácido acético acuoso.
Krabnig y col. en "Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) describe la hidrogenación de una solución de 14-hidroxicodeinona en ácido acético glacial con un catalizador de Pd-C a 30 psi en las condiciones descritas.
Durante la oxidación de la tebaína para dar 14-hidroxicodeinona, se forman varios productos sobreoxidados, incluida la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona. En la producción de base libre de oxicodona a partir de la 14-hidroxicodeinona, la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona se lleva a cabo en el procedimiento. Durante la conversión de la base libre de oxicodona en clorhidrato de oxicodona, la impureza sufre una deshidratación catalizada por ácido y se convierte en 14-hidroxicodeinona. Por lo tanto, la 14-hidroxicodeinona está presente en la composición final del clorhidrato de oxicodona. El API (ingrediente farmacéutico activo - active pharmaceutical ingredient) del clorhidrato de oxicodona está disponible de una variedad de fabricantes tales como Johnson Matthey y Mallinckrodt. El API de clorhidrato de oxicodona comercialmente disponible actual, y el clorhidrato de oxicodona preparado mediante procedimientos conocidos, tienen un nivel de 14-hidroxicodeinona superior a 100 ppm.
Existe una necesidad continua en la técnica de proporcionar una composición de clorhidrato de oxicodona que contenga cantidades reducidas de 14-hidroxicodeinona en comparación con las composiciones conocidas en la técnica.
OBJETOS Y RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona según se determina mediante el procedimiento de HPLC del Ejemplo 6, cuyo procedimiento comprende las etapas de: (a) hidrogenar una composición de 14-hidroxicodeinona para obtener una composición de base libre de oxicodona; (b) convertir la base libre de oxicodona en clorhidrato de oxicodona; y (c) hidrogenar la composición de clorhidrato de oxicodona formada en la etapa (b) para producir una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona según lo determinado por el procedimiento de HPLC del Ejemplo 6, donde el clorhidrato de oxicodona se aísla entre las etapas (b) y (c).
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un procedimiento para reducir la 14-hidroxicodeinona en una composición de clorhidrato de oxicodona a una cantidad de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm o menos de alrededor de 5 ppm.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un procedimiento para hacer reaccionar una composición de base de oxicodona con ácido clorhídrico en condiciones para producir una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga una cantidad de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.
En esta invención se describe una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm o menos de aproximadamente 5 ppm.
Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm haciendo reaccionar una composición base de oxicodona con ácido clorhídrico en condiciones adecuadas para promover la deshidratación de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona durante la formación de la sal y en condiciones reductoras para convertir la 14-hidroxicodeinona en oxicodona.
En ciertas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm que comprende hacer reaccionar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de más de 100 ppm en condiciones que reducen el cantidad de 14-hidroxicodeinona a un nivel de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm o menos de aproximadamente 5 ppm.
En esta invención se describe una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm o menos de aproximadamente 5 ppm.
En ciertas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm que comprende someter una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de más de 100 ppm a hidrogenación hasta un grado que la cantidad de 14-hidroxicodeinona en la composición se reduce a una cantidad de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm o menos de aproximadamente 5 ppm.
La composición de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm se puede hidrogenar posteriormente para reducir aún más la cantidad de 14-hidroxicodeinona, por ejemplo, de aproximadamente 15 ppm a aproximadamente 10 ppm o menos.
Cuando el material de partida es una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de 100 ppm o más, la composición final de clorhidrato de oxicodona puede tener un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm. Cuando el material de partida es una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de entre 15 ppm y 25 ppm, la composición final de clorhidrato de oxicodona puede tener un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 10 ppm, o inferior a 5 ppm. Cuando el material de partida es una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de entre 10 ppm y 25 ppm, la composición final de clorhidrato de oxicodona puede tener un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 5 ppm.
El procedimiento para preparar la composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm puede comprender la hidrogenación del material de partida a reflujo. El procedimiento puede comprender además recuperar la composición de clorhidrato de oxicodona resultante que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm.
En ciertas realizaciones, la invención se dirige a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm que comprende hidrogenar a reflujo, una composición de clorhidrato de oxicodona de partida que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de más de 100 ppm en un disolvente adecuado durante un tiempo suficiente para producir una composición de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, inferior a 15 ppm, inferior a 10 ppm o inferior a 5 ppm; y recuperar la composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm mediante cristalización y eliminación del disolvente (p. ej., mediante filtración).
La composición de clorhidrato puede tener un límite inferior de 0,25 ppm, 0,5 ppm, 1 ppm, 2 ppm o 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende hacer reaccionar en un disolvente adecuado una composición base de oxicodona con ácido clorhídrico en una cantidad superior a 1,0 equivalente molar en comparación con el composición base de oxicodona, realizándose la etapa de reacción en condiciones reductoras, para formar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona que comprende hidrogenar una composición de 14-hidroxicodeinona para obtener una composición de base libre de oxicodona; convertir la composición de base libre de oxicodona en clorhidrato de oxicodona; e hidrogenar el clorhidrato de oxicodona para obtener una composición de oxicodona que tenga menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona que comprende hidrogenar una composición de 14-hidroxicodeinona para obtener una composición de base libre de oxicodona; convertir la composición de base libre de oxicodona en clorhidrato de oxicodona; aislar el clorhidrato de oxicodona; e hidrogenar el clorhidrato de oxicodona para obtener una composición de oxicodona que tenga menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona que comprende oxidar una composición de tebaína para formar una composición de 14-hidroxicodeinona, realizándose la oxidación a un pH adecuado para minimizar o eliminar la producción de 8,14- dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en la composición de 14-hidroxicodeinona; hidrogenar la composición de 14-hidroxicodeinona para formar una composición de base de oxicodona; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar 14-hidroxicodeinona que comprende oxidar una composición de tebaína para formar una composición de 14-hidroxicodeinona, realizándose la oxidación a un pH adecuado para minimizar o eliminar la producción de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en la composición de 14-hidroxicodeinona;
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende hacer reaccionar una composición base de oxicodona con un ácido que tiene un pH más alto que el ácido clorhídrico para formar una sal de adición de ácido correspondiente de oxicodona, y convertir la sal de adición de ácido de oxicodona en clorhidrato de oxicodona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm que comprende poner en contacto una composición de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con una sustancia que elimina preferentemente la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en comparación con la base de oxicodona; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende someter una composición base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a separación cromatográfica para eliminar preferentemente la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en comparación con la base de oxicodona; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende hacer reaccionar en un disolvente adecuado una composición de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7.8- dihidrocodeinona , con resina de poliestireno boronado; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende hacer reaccionar en un disolvente adecuado una composición de base de oxicodona con resina de poliestireno boronado; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en un solvente para formar una solución; y secar por aspersión la solución para generar una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en un solvente para formar una solución; y liofilizar la solución para generar una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición de base de oxicodona en un disolvente para formar una solución; y secar por aspersión la solución para generar clorhidrato de oxicodona.
En esta invención se describe un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición de base de oxicodona en un disolvente para formar una solución; y liofilizar la solución para generar clorhidrato de oxicodona. El término "a granel" significa una cantidad de material de al menos 1 kg. En ciertas realizaciones, la cantidad puede ser de alrededor de 10 kg a alrededor de 1000 kg o de alrededor de 10 kg a alrededor de 500 kg. En ciertas realizaciones, la cantidad es de alrededor de 20 kg a alrededor de 100 kg; unos 20 kg o unos 50 kg. La composición de clorhidrato de oxicodona a granel se puede envasar, por ejemplo, en un envase farmacéuticamente aceptable, como cajas de cartón corrugado (hechas, por ejemplo, de plástico y/o papel); en tambores (hechos, por ejemplo, de un metal o material compuesto de metal); o en bolsas de tela tejida generalmente denominadas contenedores intermedios flexibles a granel (FIBC - flexible intermediate bulk containers). Cada uno de estos enfoques utiliza varias configuraciones de revestimientos, típicamente hechos de polietileno o polipropileno, que encajan dentro de la caja de cartón corrugado, el tambor o dentro del FIBC para evitar la contaminación del producto que se envía. Preferiblemente, estos enfoques de embalaje utilizan contenedores configurados para ser soportados y transportados en palés.
El término "ppm", según se emplea en esta invención, significa "partes por millón". Con referencia a 14-hidroxicodeinona, "ppm" significa partes por millón de 14-hidroxicodeinona en una muestra particular.
El término 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona incluye 8a,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona; o 8p,14-dihidroxi-7.8- dihidrocodeinona o puede incluir una mezcla de ambos compuestos.
La preparación de clorhidrato de oxicodona puede ser, por ejemplo, un ingrediente farmacéutico activo (API) de oxicodona, tal como clorhidrato de oxicodona USP, sin combinar o combinado con uno o más ingredientes. Por ejemplo, la preparación de oxicodona puede ser una forma de dosificación farmacéutica final, o una preparación intermedia para una forma de dosificación final, en la que se puede analizar la presencia de 14-hidroxicodeinona. y/o codeinona, por ejemplo, con fines de aseguramiento de la calidad. Preferiblemente, la preparación de clorhidrato de oxicodona es API de clorhidrato de oxicodona y contiene al menos 95 % de clorhidrato de oxicodona, al menos 98 % de clorhidrato de oxicodona, al menos 99 % de clorhidrato de oxicodona o al menos 99,9 % de clorhidrato de oxicodona.
El procedimiento de detección de la presencia de 14-hidroxicodeinona en una preparación de oxicodona se puede realizar de acuerdo con el número de serie de solicitud provisional de EE. UU. comúnmente asignado 60/557.502, titulado "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone" presentado el 29 de marzo de 2004 y de acuerdo con la solicitud provisional de EE. UU. titulada "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone" presentado el 31 de enero de 2005.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un esquema de una reacción de tebaína a clorhidrato de oxicodona, que incluye la oxidación de tebaína a 14-hidroxicodeinona y la impureza de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona
La Figura 2 es un esquema de la deshidratación de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona
La Figura 3 muestra una separación de la solución de prueba de idoneidad del sistema del Ejemplo 4
La Figura 4 representa un cromatograma de HPLC para la solución estándar de trabajo de 100 PPM 14OHC del Ejemplo 4.
La Figura 5 representa un cromatograma de HPLC típico para la solución de muestra API de oxicodona del Ejemplo 4.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona en una composición de clorhidrato de oxicodona (p. ej., a P i de clorhidrato de oxicodona) y a la composición de clorhidrato de oxicodona resultante que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm recuperada de ese procedimiento. En ciertas realizaciones, la presente invención se dirige a un procedimiento para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona en una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende hacer reaccionar la composición de clorhidrato de oxicodona con una cantidad catalíticamente efectiva de un compuesto de metal de transición y un gas que comprende hidrógeno, a una temperatura y durante un período de tiempo suficiente para reducir el contenido de 14-hidroxicodeinona a un nivel donde la composición de clorhidrato de oxicodona resultante comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm, inferior a aproximadamente 15 ppm; menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.
El procedimiento de la presente invención también puede dar como resultado la reducción de otras cetonas alfa, beta insaturadas en composiciones de oxicodona, además de 14-hidroxicodeinona tal como, por ejemplo, codeinona.
De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, una composición de clorhidrato de oxicodona (por ejemplo, API de clorhidrato de oxicodona) y un disolvente se suministran a un aparato de reacción. A continuación, la composición se hidrogena en condiciones adecuadas durante un período suficiente; el catalizador se elimina del disolvente; y la composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm se aísla y elimina, por ejemplo, mediante cristalización y filtración.
La hidrogenación de la 14-hidroxicodeinona en los procedimientos de la presente invención se puede lograr usando, por ejemplo, hidrogenación catalítica presurizada o hidrogenación por transferencia catalítica en un ácido apropiado, por ejemplo, ácido acético. Una reacción de hidrogenación particular emplea hidrógeno gaseoso o NaHPO2 junto con un catalizador de paladio-carbono. En ciertas realizaciones, un donante de hidrógeno para usar en la hidrogenación de la 14-hidroxicodeinona se puede seleccionar de hidrógeno, alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias, ácidos carboxílicos y sus ésteres y sales de amina, hidrocarburos fácilmente deshidrogenares (p. ej., hidrocarburos aromáticos como etilbenceno, dietilbenceno, isopropilbenceno, diisopropilbenceno, o-etiltolueno, m-etiltolueno, p-etiltolueno, oisopropiltolueno, m-isopropiltolueno, p-isopropiltolueno, etilnaftaleno, propilnaftaleno, isopropilnaftaleno y dietilnaftaleno, parafinas como etano, propano, n-butano, isobutano, n-pentano, isopentano, n-hexano, nheptano, n-octano, n-nonano, n-decano y sus isómeros de cadena ramificada; cicloparafinas tales como ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclopentano , metilciclohexano y etilciclopentano; olefinas tales como etileno, propileno, 1-buteno, 2-buteno, 1-penteno, 2-penteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno y derivados de cadena ramificada de los mismos), agentes reductores limpios (p. ej., hidruros de organoestaño soportados por polímeros y cualquier combinación adecuada de los mismos. En ciertas realizaciones, la hidrogenación se puede realizar como se describe en Solicitud provisional de EE. 60/477.968, presentada el 12 de junio de 2003, titulada "Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed".
En determinadas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a una presión de aproximadamente 5 PSIG a aproximadamente 200 PSIG, o de aproximadamente 40 PSIG a aproximadamente 60 PSIG. En ciertas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, o de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 85 °C.
En determinadas realizaciones, la hidrogenación se lleva a cabo a un pH inferior a 5, inferior a 3 o inferior a 1, por ejemplo, aproximadamente 0,5.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la 14-hidroxicodeinona se convierte en oxicodona por hidrogenación utilizando difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 e hipofosfito de sodio junto con un Pd/C catalizador en ácido orgánico acuoso; o hidrogenación por transferencia catalítica Pd/C.
El tiempo de reacción total de la reacción de hidrogenación tiene una duración suficiente para reducir el contenido de 14-hidroxicodeinona a un nivel inferior a 25 ppm, inferior a 15 ppm, inferior a 10 ppm o inferior a 5 ppm. El tiempo de reacción real puede variar según la temperatura y la eficiencia del sistema de hidrogenación. Dependiendo de las condiciones de hidrogenación (por ejemplo, temperatura y presión), el tiempo de reacción total para lograr la reducción deseada en 14-hidroxicodeinona puede ser, por ejemplo, de alrededor de 10 minutos a alrededor de 36 horas. La hidrogenación de la 14-hidroxicodeinona se puede realizar en presencia de un catalizador de metal noble. En ciertas realizaciones, los catalizadores adecuados se pueden seleccionar de cobalto Raney, níquel Raney, paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre alúmina, óxido de platino, rutenio sobre alúmina, rodio sobre alúmina o rodio sobre carbono, entre otros. Un catalizador particular para esta reducción es 5 % paladio sobre carbono. La cantidad de catalizador de paladio sobre carbón puede ser de aproximadamente 0.05 % p/p a alrededor del 50 % p/p, o de aproximadamente 0.5 % p/p a alrededor 5 %, en relación con la composición tratada.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente como el agua; un alcohol (como, por ejemplo, isopropanol, metanol o etanol); tetrahidrofurano; un hidrocarburo aromático (como el benceno); un éter (como dioxano); un éster de un ácido alcanoico inferior (como acetato de metilo o acetato de etilo); una amida (tal como, por ejemplo, dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetomida u otras amidas de ácidos grasos inferiores sustituidas con N-alquilo); N-metilpirrolidona; formilmorfolina; p-metoxipropionitrilo; un ácido carboxílico (tal como ácido fórmico, acético, propiónico u otro ácido alcanoico inferior) o una mezcla apropiada de dos o más cualquiera de los disolventes antes mencionados. Una combinación particular de codisolventes es isopropanol/agua.
En determinadas realizaciones, el disolvente normalmente se mezcla con la composición que contiene 14-hidroxicodeinona (p. ej., una composición de oxicodona) antes de la hidrogenación.
En esta invención se describe la conversión de una composición de base libre de oxicodona (con un componente de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona) en clorhidrato de oxicodona. Durante las reacciones de formación de sales conocidas en la técnica, el componente 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona se convierte en 14-hidroxicodeinona mediante deshidratación catalizada por ácido. Por lo tanto, la 14-hidroxicodeinona aumenta en el producto final. Esto se puede reducir sobrecargando la cantidad de ácido clorhídrico en la formación de sal para promover la reacción de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona y proporcionando condiciones reductoras suficientes para que la 14-hidroxicodeinona se convierta fácilmente en oxicodona. En tal realización, la cantidad de ácido clorhídrico es una cantidad superior a 1 equivalente molar en comparación con la base libre de oxicodona. En ciertas realizaciones, la cantidad de equivalente molar de ácido clorhídrico puede ser superior a aproximadamente 1,2 equivalentes molares o superior a aproximadamente 1,4 equivalentes molares. En determinadas realizaciones, la cantidad de ácido clorhídrico puede ser de aproximadamente 1,5 equivalentes molares. Las condiciones reductoras suficientes para conducir la 14-hidroxicodeinona a oxicodona pueden proporcionarse, por ejemplo, mediante un catalizador con un donante de hidrógeno.
Además, durante la formación de la sal, la tasa de deshidratación de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona se reduce a medida que aumenta el pH de la solución. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, el pH de la solución se puede ajustar a un pH de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5, preferiblemente a aproximadamente 1,8 (por ejemplo, desde un pH de menos de 1) con un agente básico adecuado, por ejemplo, hidróxido de sodio. Esto minimiza aún más la formación de 14-hidroxicodeinona a partir de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona durante la cristalización. Preferiblemente, el ajuste del pH se realiza después de la etapa de hidrogenación y antes de la eliminación del catalizador y el aislamiento de la oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm.
En ciertas realizaciones, puede ser necesario realizar el procedimiento de la presente invención, o una o más etapas relevantes en el procedimiento de la presente invención, más de una vez para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona a un nivel deseado, por ejemplo, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.
Las composiciones de clorhidrato de oxicodona se pueden preparar mediante ciertos procedimientos alternativos. Dichos procedimientos alternativos preferiblemente dan como resultado una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm. Uno de dichos procedimientos alternativos está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona que comprende oxidar una composición de tebaína para formar una composición de 14-hidroxicodeinona, realizándose la oxidación a un pH adecuado para minimizar o eliminar la producción de 8,14- dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en la composición de 14-hidroxicodeinona; hidrogenar la composición de 14-hidroxicodeinona para formar una composición de base de oxicodona; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar 14-hidroxicodeinona que comprende oxidar una composición de tebaína para formar una composición de 14-hidroxicodeinona, llevándose a cabo la oxidación a un pH adecuado para minimizar o eliminar la producción de 8,14-dihidroxi-7,8. -dihidrocodeinona en la composición de 14-hidroxicodeinona.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende hacer reaccionar una composición base de oxicodona con un ácido que tiene un pH más alto que el ácido clorhídrico para formar una sal de adición de ácido correspondiente de oxicodona, y convertir la sal de adición de ácido de oxicodona en clorhidrato de oxicodona. En tal realización, el ácido puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y mezclas de los mismos.
Otro procedimiento alternatyivo se dirige a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm que comprende poner en contacto una composición de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con una sustancia que elimina preferentemente la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en comparación con la base de oxicodona; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. En realizaciones preferidas, la sustancia de contacto puede ser un gel. En realizaciones adicionales, el contacto puede comprender pasar una solución que comprende la composición de base de oxicodona a través de la sustancia o puede comprender formar una suspensión con la composición de base de oxicodona y el gel.
Otro procedimiento alternatyivo se dirige a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm que comprende poner en contacto una composición de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con una sustancia que elimina preferentemente la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en comparación con la base de oxicodona; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. En realizaciones preferidas, la separación cromatográfica es un lecho móvil simulado.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende poner en contacto una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene una cantidad de 14-hidroxicodeinona con una sustancia que elimina preferentemente la 14-hidroxicodeinona en comparación con el clorhidrato de oxicodona; y recuperar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. En realizaciones preferidas, la sustancia de contacto puede ser un gel. En realizaciones adicionales, el contacto puede comprender pasar una solución que comprende la composición de clorhidrato de oxicodona a través de la sustancia o puede comprender formar una suspensión con la composición de clorhidrato de oxicodona y el gel.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm que comprende someter una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene una cantidad de 14-hidroxicodeinona a una separación cromatográfica para eliminar preferentemente la 14-hidroxicodeinona en comparación con el clorhidrato de oxicodona; y recuperar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. En realizaciones preferidas, la separación cromatográfica es un lecho móvil simulado.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende hacer reaccionar en un disolvente adecuado una composición base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7, 8-dihidrocodeinona, con resina de poliestireno boronado; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona. Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura por debajo de aproximadamente 20 grados C.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende hacer reaccionar en un disolvente adecuado una composición de base de oxicodona con resina de poliestireno boronado; y convertir la composición base de oxicodona en una composición de clorhidrato de oxicodona. Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura por debajo de aproximadamente 20 grados C.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8 -dihidrocodeinona en un solvente para formar una solución; y secar por aspersión la solución para generar una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8 -dihidrocodeinona en un solvente para formar una solución; y liofilizar la solución para generar una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad inferior a 25 ppm.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición de base de oxicodona en un disolvente para formar una solución; y secar por aspersión la solución para generar clorhidrato de oxicodona.
Otro procedimiento alternativo está dirigido a un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que comprende combinar ácido clorhídrico y una composición de base de oxicodona en un disolvente para formar una solución; y liofilizar la solución para generar clorhidrato de oxicodona.
REALIZACIONES ADICIONALES
El clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm se puede incorporar en formas de dosificación farmacéuticas, por ejemplo, mezclando el clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm con excipientes convencionales, es decir, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Para formulaciones orales, las formas de dosificación pueden proporcionar una liberación sostenida del principio activo. Portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, de forma no taxativa, por ejemplo, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelificados, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceites de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polvinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, desintegrantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes, aromatizantes y/o aromáticas y similares. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que se seleccionan del grupo que consiste en excipientes farmacéuticos inertes, no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes de granulación y desintegrantes tales como almidón de maíz; agentes de unión tales como almidón; y agentes de lubricación tal como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas por elegancia o para retrasar la liberación de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte. Las formas farmacéuticas orales pueden estar en forma de comprimidos (de liberación sostenida y/o liberación inmediata), trociscos, pastillas, polvos o gránulos, cápsulas duras o blandas, micropartículas (p. ej., microcápsulas, microesferas y similares), tabletas bucales, supositorios, soluciones, suspensiones, etc.
En esta invención se describe un procedimiento para tratar el dolor mediante la administración a un paciente humano de las formas de dosificación descritas en esta invención.
Cuando la forma de dosificación es oral, la forma de dosificación contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 320 mg de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm. Dosificaciones particularmente preferidas para la dosificación dos veces al día son alrededor de 5 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 100 mg o alrededor de 160 mg Dosificaciones particularmente preferidas para la dosificación una vez al día son alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 120 mg, alrededor de 160 mg o alrededor de 320 mg. El clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm también se puede formular con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para proporcionar una liberación sostenida del clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm. Dichas formulaciones se pueden preparar de acuerdo con Patentes de EE. UU. Nos. 5.266.331; 5.508.042; 5.549.912; y 5.656.295.
El clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm se puede formular como una formulación oral de liberación sostenida en cualquier tableta, tableta recubierta o formulación multiparticulada adecuada conocida por los expertos en la técnica. La forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir un material de liberación sostenida que se incorpora a una matriz junto con la oxicodona o su sal.
La forma de dosificación de liberación sostenida puede comprender opcionalmente partículas que contienen oxicodona que tienen un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm. En ciertas realizaciones, las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 2,5 mm, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 2 mm. Preferiblemente, las partículas están recubiertas con una película de un material que permite la liberación del activo a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El revestimiento de la película se elige para lograr, en combinación con las otras propiedades indicadas, las propiedades de liberación deseadas. Las formulaciones de revestimiento de liberación sostenida preferiblemente deben ser capaces de producir una película continua fuerte que sea suave y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de revestimiento, no tóxica, inerte y sin pegajosidad.
ESFERAS RECUBIERTAS
Se puede usar un material hidrofóbico para recubrir esferas farmacéuticas inertes tales como esferas nu pariel 18/20, y una pluralidad de las esferas sólidas de liberación sostenida resultantes se pueden colocar después en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis efectiva de liberación sostenida cuando ingerido y en contacto con un fluido ambiental, por ejemplo, fluido gástrico o medios de disolución.
Las formulaciones de esferas de liberación sostenida liberan lentamente el ingrediente activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a los fluidos gástricos y luego a los fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones se puede alterar, por ejemplo, variando la cantidad de recubrimiento con el material hidrofóbico, alterando la forma en que se agrega un plastificante al material hidrofóbico, variando la cantidad de plastificante en relación con el material hidrofóbico, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, alterando el procedimiento de fabricación, etc. El perfil de disolución del producto final también puede modificarse, por ejemplo, aumentando o disminuyendo el espesor del recubrimiento retardante.
Esferoides o esferas recubiertas con los agentes preparados, por ejemplo, disolviendo los agentes en agua y luego rociando la solución sobre un sustrato, por ejemplo, esferas nu pariel 18/20, utilizando un inserto Wuster. Opcionalmente, también se agregan ingredientes adicionales antes de recubrir las esferas para ayudar a la unión del activo a las esferas y/o para colorear la solución, etc. Por ejemplo, un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etc. con o sin colorante. (p. ej., Opadry®, comercializado por Colorcon, Inc.) se puede añadir a la solución y mezclar la solución (p. ej., durante aproximadamente 1 hora) antes de la aplicación de la misma sobre las esferas. El sustrato recubierto resultante, en estas esferas de ejemplo, pueden entonces estar recubiertas opcionalmente con un agente de barrera, para separar el o los activos del recubrimiento de liberación sostenida hidrofóbico. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es uno que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, puede utilizarse cualquier formador de películas conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte la velocidad de disolución del producto final.
A continuación, las esferas se pueden recubrir con una dispersión acuosa del material hidrofóbico. La dispersión acuosa de material hidrofóbico preferiblemente incluye además una cantidad efectiva de plastificante, p. ej., citrato de trietilo. Pueden utilizarse las dispersiones acuosas formuladas previamente de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se utiliza Surelease®' no es necesaria la adición individual de un plastificante. Alternativamente, se pueden usar dispersiones acuosas preformuladas de polímeros acrílicos como Eudragit®.
Las soluciones de revestimiento contienen preferiblemente, además del sistema formador de película, plastificante y disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción al producto. Se puede añadir color a la solución del agente terapéuticamente activo en su lugar, o además de la dispersión acuosa de material hidrofóbico. Por ejemplo, se puede agregar color a Aquacoat® mediante el uso de dispersiones de color a base de alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio molido y opacificantes como el dióxido de titanio agregando color con cizallamiento a la solución de polímero soluble en agua y luego usando un cizallamiento bajo al Aquacoat®plastificado. Alternativamente, puede usarse cualquier procedimiento adecuado para clorear las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes adecuados para colorear la formulación cuando se utiliza una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y pigmentos de colores, tales como pigmentos de óxido de hierro. La incorporación de pigmentos puede, sin embargo, aumentar el efecto retardante del recubrimiento.
El material hidrofóbico plastificado se puede aplicar sobre el sustrato que comprende el o los agentes por pulverización utilizando cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica. En un procedimiento preferido, se utiliza un sistema de lecho fluidizado Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza el material del núcleo y efectúa el secado mientras se rocía el revestimiento de polímero acrílico. Puede aplicarse una cantidad suficiente del material hidrofóbico para obtener una liberación sostenida predeterminada del o de los agentes, cuando el sustrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, fluido gástrico. Después de recubrir con el material hidrofóbico, se aplica opcionalmente a las esferas una capa adicional de un formador de película, como Opadry® . Este recubrimiento se proporciona, de ser así, por ejemplo, con el fin de reducir sustancialmente la aglomeración de esferas.
La liberación del (de los) agente(s) de la formulación de liberación sostenida puede influirse aún más, es decir, ajustarse a una tasa deseada, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más pasajes a través del recubrimiento. La relación de material hidrofóbico con respecto a material soluble en agua se determina mediante, entre otros factores, la velocidad de liberación exigida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.
Los agentes modificadores de la liberación que funcionan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del revestimiento en un entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrofílicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
Los revestimientos de liberación sostenida también pueden incluir agentes promotores de la erosión tales como almidón y gomas.
Los revestimientos de liberación sostenida también pueden incluir materiales útiles para fabricar láminas microporosas en el entorno de uso, como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los que los grupos carbonato se repiten en la cadena polimérica.
El agente modificador de la liberación también puede comprender un polímero semipermeable.
En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos y mezclas de cualquiera de los anteriores.
Los recubrimientos de liberación sostenida también pueden incluir un medio de salida que comprende al menos un pasaje, orificio o similar. El pasaje puede formarse mediante procedimientos como los descritos en Patentes de EE.UU. Nos. 3.845.770; 3.916.8989; 4.063.064; y 4.088.864.
FORMULACIONES DE MATRIZ
La formulación de liberación sostenida se puede lograr a través de una matriz que tiene opcionalmente un recubrimiento de liberación sostenida como se establece en esta invención. Los materiales adecuados para la inclusión en la matriz de liberación sostenida pueden depender del procedimiento utilizado para formar la matriz.
Por ejemplo, una matriz además del clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede incluir:
Materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas; la lista no pretende ser exclusiva, y se puede usar cualquier material hidrofóbico farmacéuticamente aceptable o material hidrofílico que sea capaz de impartir una liberación sostenida del (de los) agente(s) y que se funda (o se ablande en la medida necesaria para ser extruido).
Hidrocarburos digeribles, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), sustituidos o no sustituidos, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites y ceras minerales y vegetales, y alcohol estearílico; y polialquilenglicoles.
De estos polímeros, se prefieren los polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO - los éteres de celulosa, especialmente las hidroxialquilcelulosas y las carboxialquilcelulosas. La forma de dosificación oral puede contener entre 1 % y 80 % (en peso) de uno o más materiales hidrofílicos o hidrofóbicos.
Cuando el material hidrofóbico es un hidrocarburo, el hidrocarburo tiene preferentemente un punto de fusión de entre 25° y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadena larga, los alcoholes grasos (alifáticos) se prefieren. La forma de dosificación oral puede contener hasta 60 % (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
Preferiblemente, la forma de dosificación oral contiene hasta un 60 % (en peso) de al menos un polialquilenglicol.
El material hidrofóbico se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, lacas, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de estos. El material hidrofóbico es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye, de forma no taxativa, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metactrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico) (anhídrido), polimetilacrilato, poliacrilamida, poli(ácido metacrílico anhídrido) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrofóbico se selecciona de materiales tales como hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilceulosa y mezclas de los anteriores.
Materiales hidrofóbicos preferidos son insolubles en agua con más o menos tendencias hidrofílicos y/o hidrofóbicas pronunciado. Preferiblemente, los materiales hidrofóbicos útiles en esta invención tienen un punto de fusión de aproximadamente 2530 °C a aproximadamente 200 °C, preferiblemente de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 90 °C. Específicamente, el material hidrofóbico puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o preferentemente alcohol cetoestearílico), ácidos grasos, que incluyen, de forma no taxativo, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos (mono, di y triglicéridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y materiales hidrofóbicos e hidrofílicos que tienen estructuras principales de hidrocarburos. Ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abejas, cera glicosilada, cera de ricino y cera de carnauba. Para los fines de esta invención, una sustancia similar a la cera se define como cualquier material que es normalmente sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusión de alrededor de 25 °C a alrededor de 100 °C.
Los materiales hidrofóbicos adecuados que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen hidrocarburos de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40), sustituidos o no sustituidos, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos que tienen un punto de fusión de entre 25 °C y 90 °C. De los materiales de hidrocarburos de cadena larga, los alcoholes grasos (alifáticos) se prefieren en determinadas realizaciones. La forma de dosificación oral puede contener hasta 60 % (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.
Preferiblemente, una combinación de dos o más materiales hidrofóbicos se incluye en las formulaciones de matriz. Si se incluye un material hidrofóbico adicional, se selecciona, preferentemente, de ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de estos. Los ejemplos incluyen cera de abeja, cera de carnauba, ácido esteárico y alcohol estearilo. Esta lista no pretende ser taxativa.
Una matriz adecuada particular comprende al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, al menos un alcohol alifático C12-C36, preferiblemente G14-C22, y, opcionalmente, al menos un polialquilenglicol. La al menos una celulosa de hidroalquilo es preferentemente una hidroxi (C1 a C6) alquil celulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente hidroxietilcelulosa. La cantidad de al menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificación oral estará determinada, entre otras cosas, por la tasa precisa de liberación de clorhidrato de oxicodona requerida. El al menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico. En realizaciones particularmente preferidas de la presente forma de dosificación oral, sin embargo, el al menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad de al menos un alcohol alifático en la presente forma de dosificación oral se determinará, como anteriormente, mediante la tasa precisa de la liberación de opioide exigida. También dependerá de si se encuentra o no al menos un polialquilenglicol en la forma de dosificación oral. En ausencia de menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral contiene preferentemente entre 20 % y 50 % (en peso) del al menos un alcohol alifático. Cuando al menos un polialquilenglicol se encuentra en la forma de dosificación oral, entonces el peso combinado del al menos un alcohol alifático y el al menos un polialquilenglicol preferentemente constituye entre 20 % y 50 % (en peso) de la dosificación total.
En una realización, la relación de, por ejemplo, la al menos una hidroxialquilcelulosa o resina acrílica con respecto al al menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina, con respecto a (p/p) de la al menos una hidroxialquilcelulosa con respecto al al menos un alcohol alifático/polialquilenglicol, se prefiere de entre 1:2 y 1:4, donde se prefiere particularmente una relación de entre 1:3 y 1:4.
El al menos un polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o polietilenglicol, el cual se prefiere. Se prefiere que la cantidad de peso molecular promedio del al menos un polialquilenglicol se encuentre entre 1.000 y 15.000,, especialmente entre 1.500 y 12.000.
Otra matriz de liberación sostenida adecuada comprendería una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático C12 a C36 y, opcionalmente, un polialquilenglicol.
En otra realización preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de al menos dos materiales hidrofóbicos.
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica.
MATRIZ - PARTÍCULAS
Con el fin de facilitar la preparación de una forma de dosificación oral de liberación sostenida sólida, puede hacerse cualquier procedimiento de preparación de una formulación de matriz conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la incorporación en la matriz puede efectuarse, por ejemplo, (a) formando gránulos que comprenden al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, y el clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm; (b) mezclar los gránulos que contienen hidroxialquilcelulosa con al menos un alcohol alifático C12 - C36; y (c) opcionalmente, comprimir y dar forma a los gránulos. Preferentemente, los gránulos se forman mediante granulación húmeda de los gránulos de hidroxialquilcelulosa con agua.
En aun otras realizaciones alternativas, un agente de esferonización, junto con el activo puede ser esferonizado para formar esferoides. La celulosa microcristalina es un agente esferonizante preferido. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (marca comercial, FMC Corporation). En dicha realización, además del ingrediente activo y agente de esferonización, los esferoides también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros solubles en agua de baja viscosidad, serán bien conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefieren las hidroxialquilcelulosas inferiores solubles en agua, tales como la hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o alternativamente) los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida generalmente incluirá un material hidrofóbico tal como (a) una cera, ya sea solo o en una mezcla con un alcohol graso; o (b) laca o zeína.
MATRIZ DE EXTRUSIÓN POR FUSIÓN
Las matrices de liberación sostenida también pueden ser preparadas mediante las técnicas de granulación por fusión o extrusión por fusión. En general, las técnicas de granulación por fusión implican la fusión de un material hidrofóbico normalmente sólido, por ejemplo, una cera y la incorporación de un fármaco en polvo en este. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida, puede ser necesario incorporar una sustancia hidrofóbica adicional, p. ej., etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, en el material hidrofóbico de cera fundida. Los ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparadas mediante técnicas de granulación por fusión se encuentran en la Patente de EE.UU. No. 4.861.598.
El material hidrofóbico adicional puede comprender una o más sustancias termoplásticas similar a la cera insoluble en agua posiblemente mezclada con una o más sustancias termoplásticas similares a la cera que son menos hidrofóbicas que la una o más sustancias similares a la cera insolubles en agua mencionadas. Con el fin de lograr una liberación constante, las sustancias similares a la cera individuales en la formulación debe ser sustancialmente no degradable e insoluble en los fluidos gastrointestinales durante las fases de liberación iniciales. Las sustancias similares a la cera insolubles en agua útiles pueden ser las que tienen una solubilidad en agua que es menor que alrededor de 1:5000 (p/p).
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada.
Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida que incorpora los microparticulados extrudidos por fusión también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica en cantidades hasta alrededor de 50 % del particulado si se desea.
Se describen ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para formular formas de dosificación oral en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
MULTIPARTICULADOS DE EXTRUSIÓN POR FUSIÓN
La preparación de una matriz extruida por fusión adecuada puede, por ejemplo, incluir las etapas de mezclar el clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm junto con al menos un material hidrofóbico y preferiblemente el material hidrofóbico adicional para obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se calienta, luego, hasta una temperatura suficiente para al menos ablandar la mezcla lo suficiente para extrudirla. La mezcla homogénea resultante se extrude luego para formar hebras.
Preferiblemente, el extruido se enfría y se corta en multipartículas por cualquier medio conocido en la técnica. Las hebras se enfrían y se cortan en multiparticulados. Los multiparticulados se dividen luego en dosis unitarias. El extruido tiene preferiblemente un diámetro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del agente terapéuticamente activo durante un período de tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
Un procedimiento opcional para preparar las extrusiones en estado fundido incluye dosificar directamente en una extrusora un material hidrofóbico, el clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, y un aglutinante opcional; calentar la mezcla homogénea; extruir la mezcla homogénea para así formar hebras; enfriar las hebras que contienen la mezcla homogénea; cortar las hebras en partículas que tengan un tamaño de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 12 mm; y dividir dichas partículas en dosis unitarias. En esta invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.
El diámetro de apertura o el puerto de salida del extrusor puede también ajustarse para variar el espesor de las hebras extruidas. Adicionalmente, la parte de salida del extrusor no necesita ser redonda; puede ser alargada, rectangular, etc. Las hebras que salen pueden reducirse a partículas que utilizan un cortador de alambres caliente, guillotina, etc.
El sistema de multiparticulados extrudido por fusión puede estar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides o píldoras que dependen del orificio de salida del extrusor. En esta invención, los términos "multiparticulado o multiparticulados extrudidos por fusión", "sistema o sistemas de multiparticulados extrudidos por fusión" y "partículas extrudidas por fusión" harán referencia a una pluralidad de unidades, preferentemente dentro de un intervalo de tamaño y/o formas similares y que contienen uno o más agentes activos y uno o más excipientes, que incluyen, preferentemente, un material hidrofóbico como se describe en esta invención. En este sentido, los multiparticulados extrudidos por fusión se encontrarán en un intervalo de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 12 mm de longitud y tendrán un diámetro de alrededor de 0,1 a alrededor de 5 mm. Además, debe entenderse que las multipartículas extruidas por fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de este intervalo de tamaño. Alternativamente, el extrudido puede simplemente ser cortado en longitudes deseadas y dividido en dosis unitarias de agente terapéuticamente activo sin la necesidad de una etapa de esferonización.
En una realización preferida, las formas de dosificación oral se preparan para incluir una cantidad eficaz de multiparticulados extrudidos por fusión dentro de una cápsula. Por ejemplo, una pluralidad de los multiparticulados extrudidos por fusión pueden colocarse en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación sostenida eficaz cuando se ingiere y entra en contacto con el fluido gástrico.
En otra realización preferida, una cantidad adecuada de extrudido de multiparticulado se comprime en una tableta oral mediante el uso de un equipo de formación de tabletas convencional utilizando técnicas estándar. También se describen técnicas y composiciones para realizar comprimidos (mediante compresión y moldeo), cápsulas (de gelatina dura y blanda) y píldoras en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).
En otra realización preferida más, el extruido se puede moldear en tabletas como se establece en Patente de EE. UU. No. 4.957.681 (Klimesch, y col.), descrita con detalle adicional anteriormente.
Opcionalmente, los sistemas o tabletas de multiparticulado extrudido por fusión de liberación sostenida pueden recubrirse, o puede recubrirse adicionalmente la cápsula de gelatina que contiene los multiparticulados con un recubrimiento de liberación, sostenida tal como los recubrimientos de liberación sostenida descritos anteriormente. Dichos recubrimientos incluyen, preferentemente, una cantidad suficiente de material hidrofóbico para obtener un nivel de aumento de peso de alrededor de 2 a alrededor de 30 por ciento, aunque el recubrimiento puede ser mayor dependiendo de la velocidad de liberación deseada, entre otros.
Las formas de dosificación unitaria extruidas por fusión pueden incluir además combinaciones de partículas extruidas por fusión antes de ser encapsuladas. Adicionalmente, las formas de dosificación unitarias también pueden incluir una cantidad de un agente de liberación inmediata para una liberación rápida. El agente de liberación inmediata puede ser incorporado, por ejemplo, como gránulos individuales dentro de una cápsula de gelatina, o pueden recubrir la superficie de los multiparticulados luego de la preparación de las formas de dosificación (por ejemplo, recubrimiento de liberación sostenida o con base en una matriz). Las formas de dosificación unitarias también pueden contener una combinación de esferas y multiparticulados de matriz de liberación sostenida para lograr un efecto deseado.
Las formulaciones de liberación sostenida preferiblemente liberan lentamente el o los agentes, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a los fluidos gástricos y luego a los fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruidas por fusión puede alterarse, por ejemplo, mediante la variación de la cantidad de retardante, es decir, material hidrofóbico, mediante la variación de la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofóbico, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, mediante la alteración del procedimiento de fabricación, etc.
El material extruido se puede preparar sin la inclusión del clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, que se puede agregar posteriormente al extruido. Dichas formulaciones típicamente presentará los agentes mezclados junto con el material de matriz extrudido y luego la mezcla se moldeará en una tableta con el fin de proporcionar una formulación de liberación lenta.
RECUBRIMIENTOS
Las formas de dosificación pueden estar, opcionalmente, recubiertas con uno o más materiales adecuados para la regulación de la liberación o para la protección de la formulación. En una realización, los recubrimientos se proporcionan para permitir, ya sea la liberación dependiente del pH o independiente del pH. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el activo en áreas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estómago o intestino delgado, de forma tal que se proporciona un perfil de absorción que es capaz de proporcionar al menos alrededor de ocho horas y preferentemente alrededor de doce horas a hasta alrededor de veinticuatro horas del efecto terapéutico (tal como analgesia) en un paciente. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para lograr una liberación óptima sin importar los cambios de pH en el fluido del entorno, por ejemplo, el tracto GI. También es posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en un área deseada del tracto GI, por ejemplo, el estómago, y liberen el resto de la dosis en otra área del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.
Las formulaciones que utilizan los recubrimientos dependientes del pH para obtener las formulaciones también puede ejercer un efecto de acción de repetición mediante la cual un fármaco no protegido recubre el recubrimiento entérico y se libera en el estómago, mientras que el resto, protegido por el recubrimiento entérico, se libera adicionalmente en el tracto gastrointestinal. Pueden usarse recubrimientos dependientes del pH que incluyen lacas, acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de éster de ácido metacrílico, zeína y similares.
En ciertas realizaciones preferidas, el sustrato (p. ej., esferas del núcleo de tableta, partícula de matriz) que contiene el clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm del mismo se recubre con un material hidrofóbico seleccionado de (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento puede aplicarse en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa. El recubrimiento puede aplicarse para obtener un aumento de peso de alrededor de 2 a alrededor de 25 % del sustrato con el fin de obtener un perfil de liberación sostenida deseada. Recubrimientos derivados de dispersiones acuosas se describen, por ejemplo, en detalle en las Patentes de EE. UU. n.° 5.273.760 y 5.286.493.
Otros ejemplos de formulaciones y recubrimientos de liberación sostenida que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluye las descritas en las Patentes de EE. UU. Nos. 5.324.351; 5.356.467, y 5.472.712.
POLÍMEROS DE ALQUILCELULOSA
Los materiales y polímeros celulósicos, que incluyen alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrofóbicos ampliamente adecuados para el recubrimiento de las esferas. Simplemente a modo de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es etilcelulosa, aunque el experto en la técnica apreciará que otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa pueden emplearse fácilmente, de forma individual o en combinación, como la totalidad o parte de un recubrimiento hidrofóbico.
POLÍMEROS ACRÍLICOS
En otras realizaciones de la presente invención, el material hidrofóbico que comprende el recubrimiento de liberación sostenida es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye, de forma no taxativa, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido metacrílico anhídrido) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.
En determinadas realizaciones preferidas, el polímero acrílico comprende uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son ampliamente conocidos en la técnica y se describen en NF XVII como copolímeros de acrílico completamente polimerizados y ésteres de ácido metacrílico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario.
Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que tienen propiedades físicas diferentes, tales como las relaciones molares diferentes de los grupos de amonio cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutrales.
Determinados polímeros del tipo éster de ácido metacrílico son útiles para la preparación de recubrimientos dependientes del pH que pueden usarse. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizado a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutrales, también conocidos como copolímeros de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, comercialmente disponibles como Eudragit® de Rohm Tech, Inc. Hay varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se hincha y se disuelva en un medio ácido. Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha a un pH < 5.7 y es soluble a aproximadamente pH > 6. Eudragit® S no se hincha a aproximadamente pH < 6,5 y es soluble a aproximadamente pH> 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH, sin embargo, las formas de dosificación recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH. .
En ciertas realizaciones preferidas, el revestimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílico y metacrílico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario, la relación molar de grupos de amonio con respecto a los ésteres met(acrílicos) neutrales restantes es 1:20 en Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular promedio es alrededor de 150.000. Las designaciones del código RL (alta permeabilidad) y RS (permeabilidad baja) hace referencia a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados a partir de estas se hinchan y son permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.
Las dispersiones de Eudragit® RL/RS pueden mezclarse juntas en cualquier relación deseada con el fin de obtener, en última instancia, una formulación de liberación sostenida que tiene un perfil de disolución deseable. Se pueden obtener formulaciones deseables de liberación sostenida, por ejemplo, a partir de un revestimiento retardante derivado de 100 % Eudragit® RL, 50 % Eudragit® RL y 50 % Eudragit® RS, y 10 % Eudragit® RL:Eudragit® 90 % RS. Por supuesto, un experto en la técnica reconocerá que otros polímeros acrílicos también pueden usarse, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.
PLASTIFICANTES
Donde el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrofóbico, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa del material hidrofóbico mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contiene un recubrimiento de liberación sostenida antes de usarlo como material de recubrimiento. Generalmente, la cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de película, por ejemplo, más a menudo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 por ciento en peso del formador de película. La concentración del plastificante, sin embargo, puede determinarse, de forma adecuada, solamente luego de experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento particular y procedimiento de aplicación.
Ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en aguas tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que puedan utilizarse otros plastificantes insolubles en agua (tal como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.
Ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos incluyen, entre otros, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que mostraron ser adecuados para el potenciamiento de la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.
Se descubrió adicionalmente que la adición de una cantidad pequeña de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a adherirse durante el procedimiento y actúa como un agente de pulido.
FORMA DE DOSIFICACIÓN OSMÓTICA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA
Las formas de dosificación de liberación sostenida también pueden ser preparadas como formas de dosificación osmóticas. Las formas de dosificación osmótica incluyen preferiblemente un núcleo de bicapa que comprende una capa de fármaco (que contiene el clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm) y una capa de liberación o empuje, donde el núcleo de bicapa está rodeado por una pared semipermeable y opcionalmente tiene al menos un pasaje dispuesto en el mismo.
La expresión "pasaje", tal como se usa en esta invención, incluye abertura, orificio, perforación, poro, elemento poroso a través del cual se puede bombear, difundir o migrar a través de una fibra, un tubo capilar, una capa porosa de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, inserto poroso, miembro microporoso o composición porosa. El pasaje también puede incluir un compuesto que erosiona o es lixiviado desde la pared en el entorno fluido de uso para producir al menos un pasaje. Los compuestos representativos para formar un pasaje incluyen ácido poli(glicólico) o ácido poli(láctico) erosionable en la pared; un filamento gelatinoso; un poli(vinilalcohol) extraíble con agua; compuestos lixiviables tales como polisacáridos, ácido, sales u óxidos que forman poros extraíbles con fluido. Un pasaje puede formarse mediante lexiviación de un compuesto de la pared, tal como sorbitol, sacarosa, lactosa, maltosa o fructosa, para formar un pasaje de poro dimensional de liberación sostenida. La forma de dosificación puede ser fabricada con uno o más pasajes en una relación de separación en una o más superficies de la forma de dosificación. Un pasaje y equipos para formar un pasaje se describen en Patentes de EE. UU. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064 y 4.088,864. Pasajes que comprenden dimensiones de liberación sostenida del tamaño, la forma y la adaptación como un poro de liberación formado por lixiviación acuosa para proporcionar un poro de liberación de una tasa de liberación sostenida se describen en Patentes de EE. Uu. Nos. 4.200.098 y 4.285.987.
En determinadas realizaciones, la capa de fármaco también puede comprender al menos un hidrogel de polímero. El hidrogel de polímero puede tener un peso molecular promedio de entre alrededor de 500 y alrededor de 6.000.000. Ejemplos de hidrogeles poliméricos incluyen, entre otros, un polímero de maltodextrina que comprende la fórmula (C6 H12 Os )n-H2O, donde n es de 3 a 7500, y el polímero de maltodextrina comprende un peso molecular medio numérico de 500 a 1.250.000; un poli(óxido de alquileno) representado, por ejemplo, por un poli(óxido de etileno) y un poli(óxido de propileno) que tienen un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 750.000, y más específicamente representado por un poli(óxido de etileno) de al menos uno de 100.000, 200.000, 300.000 o 400.000 pesos moleculares promedio en peso; una carboxialquilcelulosa alcalina, donde el álcali es sodio o potasio, el alquilo es metilo, etilo, propilo o butilo con un peso molecular promedio de 10.000 a 175.000; y un copolímero de etileno-ácido acrílico, que incluye ácido metacrílico y etacrílico de peso molecular medio numérico de 10.000 a 500.000.
La capa de entrega o de empuje comprende un osmopolímero. Ejemplos de un osmopolímero incluyen, entre otros, un miembro seleccionado del grupo que consiste en un óxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa. El óxido polialquileno posee un peso molecular promedio en peso de 1.000.000 a 10.000.000. El óxido polialquileno puede ser un miembro seleccionado del grupo que consiste en óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, óxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio de 1.000.000, óxido de polietileno que comprende un peso molecular promedio de 5.000.000, un óxido de polietileno que comprende un peso molecular promedio de 7.000.000, óxido de polimetileno reticulado que tiene un peso molecular promedio de 1.000.000 y óxido de polipropileno con un peso molecular promedio de 1.200.000. La carboxialquilcelulosa de osmopolímero típica comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en carboxialquilcelulosa alcalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de potasio, carboxietilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de litio, carboxietilcelulosa de sodio, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, carboxietilhidroxietilcelulosa y carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los osmopolímeros utilizados para la capa de desplazamiento presentan un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable. Los osmopolímeros absorben el fluido en la forma de dosificación, por lo que se hinchan y expanden como un hidrogel osmótico (también conocido como osmogel), por lo que empujan el clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm desde la forma de dosificación osmótica.
La capa de empuje también puede incluir uno o más compuestos osmóticamente efectivos también conocidos como osmoagentes y como solutos osmóticamente efectivos. Impregnan un fluido del entorno, por ejemplo, del tracto gastrointestinal, en la forma de dosificación y contribuyen con las cinéticas de suministro de la capa de desplazamiento. Ejemplos de compuestos activos osmóticamente comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en sales osmóticas y carbohidratos osmóticos. Ejemplos de osmoagentes específicos incluyen, entre otros, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, fosfato de potasio, glucosa, fructosa y maltosa.
La capa de empuje puede incluir opcionalmente una hidroxipropilalquilcelulosa que posee un peso molecular medio numérico de 9.000 a 450.000. La hidropropilalquilcelulosa se representa mediante un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropil isopropil celulosa, hidroxipropilbutilcelulosa y hidroxipropilpentilcelulosa.
La capa de empuje puede comprender opcionalmente un colorante o tinte no tóxico. Los ejemplos de colorantes o tintas incluyen, de forma no taxativa con respecto al colorante de la Administración de Alimentos y Fármacos (FD&C), tal como tinta azul FD&C n.° 1, tinta roja FD&C n.° 4, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, negro de carbón e índigo.
La capa de empuje también puede comprender opcionalmente un antioxidante para inhibir la oxidación de los ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen, entre otros, un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3 terciario-butil-4-hidroxianisol, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguarético, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, 4-cloro-2,6-butilfenol diterciario, alfatocoferol y galato de propilo.
En ciertas realizaciones alternativas, la forma de dosificación comprende un núcleo homogéneo que comprende clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., óxido de polietileno), opcionalmente un disgregante (p. ej., polivinilpirrolidona), opcionalmente un compuesto de absorción potenciador (por ejemplo, un ácido graso, un tensioactivo, un agente quelante, una sal biliar, etc.). El núcleo homogéneo está rodeado por una pared semipermeable que tiene un pasaje (como se define anteriormente) para la liberación del clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm.
En determinadas realizaciones, la pared semipermeable comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en un polímero de éster de celulosa, un polímero de éter de celulosa y un polímero de éster-éter de celulosa. Polímeros de la pared representativos comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquenilatos de mono, di y tricelulosa, y alquinilatos de mono, di y tricelulosa. La poli(celulosa) utilizada en presente invención comprende un peso molecular promedio en número de 20.000 a 7.500.000.
Polímeros semipermeables adicionales comprenden acetato de dimetilcelulosa de acetaldehído, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, diacetato de celulosa, carbamato de propilo, dietilaminoacetato de acetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretano semipermeable; poliestireno sulfonado semipermeable; polímero reticulado semipermeable formado por la coprecipitación de un polianión y un policatión como se describe en Patentes de eE. UU. Nos. 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 y 3.546.876; polímeros semipermeables como se describe por Loeb y Sourirajan en Patente de EE. UU. No.
3.133.132; poliestirenos reticulados semipermeables; poli(sulfonato de estireno sódico) reticulado semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) reticulado semipermeable; y polímeros semipermeables que poseen una permeabilidad a los fluidos de 2.5*10'8 a 2.5*10'2 (cm2 /hr^atm) expresada por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared semipermeable. Otros polímeros útiles en esta invención se conocen en la técnica en Patentes de EE. UU.Nos. 3.845.770; 3.916.899 y 4.160.020; y en Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. y W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
En determinadas realizaciones, preferentemente la pared semipermeable no es tóxica, es inerte y mantiene su integridad física y química durante la vida de dispensación del fármaco. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación comprende un aglutinante. Un ejemplo de un aglutinante incluye, de forma no taxativa, un polímero de vinilo terapéuticamente aceptable que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 5000 a 350.000, representado por un miembro seleccionado del grupo que consiste en copolímeros de poli-nvinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinil pirrolidona), también conocido como poli-n-vinilpirrolidona, poli-nvinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona y poli-n-vinil-pirrolidona con un miembro seleccionado del grupo que consiste en acetato de vinilo, alcohol de vinilo, cloruro de vinilo, fluoruro de finilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo y estearato de vinilo. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, acacia, almidón, gelatina e hidroxipropilalquilcelulosa con un peso molecular promedio de 9.200 a 250.000.
En determinadas realizaciones, la forma de dosificación comprende un lubricante, que puede usarse durante la fabricación de la forma de dosificación para evitar la adherencia a la pared del troquel o las superficies del punzón. Los ejemplos de lubricantes incluyen, de forma no taxativa, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de magnesio, ácido oleico, oleato de potasio, ácido caprílico, fumarato de estearilo de sodio y palmitato de magnesio.
En esta invención se describe una composición terapéutica que comprende una cantidad de clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm equivalente a 10 a 40 mg de clorhidrato de oxicodona, 25 a 500 mg de poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular medio de 150.000 a 500.000, de 1 a 50 mg de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular medio de 40.000 y de 0 a aproximadamente 7,5 mg de un lubricante.
SUPOSITORIOS
Las formulaciones de liberación sostenida pueden formularse como un supositorio farmacéutico para administración rectal que comprende una base de supositorio adecuada y clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm. La preparación de formulaciones de supositorios de liberación sostenida se describe, por ejemplo, en Patente de EE. UU. N° 5.215.758..
Antes de la absorción, el fármaco debe encontrarse en solución. En el caso de los supositorios, la solución debe estar precedida por la disolución de la base de supositorio o la fusión de la base y la partición posterior del fármaco de la base de supositorio en el fluido rectal. La absorción del fármaco en el interior del cuerpo puede alterarse mediante la base de supositorio. Por lo tanto, la base de supositorio particular a ser utilizada en conjunto con un fármaco particular debe elegirse mediante consideración de las propiedades físicas del fármaco. Por ejemplo, los fármacos solubles en lípidos no se romperán fácilmente en el fluido rectal, sino que los fármacos solo apenas solubles en la base lípida se romperán fácilmente en el fluido rectal.
Entre los diferentes factores que afectan el tiempo de disolución (o velocidad de liberación) de los fármacos se encuentran el área de superficie de la sustancia farmacológica presentada en el medio solvente de disolución, el pH de la solución, la solubilidad de la sustancia en el medio solvente de disolución específico y las fuerzas motrices de la concentración de saturación de los materiales disueltos en el medio solvente. En general, los factores que afectan la absorción de los fármacos de los supositorios administrados de forma rectal incluyen los vehículos supositorios, pH del sitio de absorción, pKa del fármaco, grado de ionización y solubilidad del lípido.
La base del supositorio elegida debe ser compatible con el ingrediente activo. Adicionalmente, la base del supositorio es preferentemente no tóxica y no irritante para las membranas mucosas, se fusiona o disuelve en los fluidos rectales y es estable durante el almacenamiento.
Tanto para fármacos solubles como insolubles en agua, la base del supositorio puede comprender una cera de ácido graso seleccionada del grupo que consiste en mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos naturales saturados de longitud de cadena C12 a C18.
En la preparación de supositorios pueden usarse otros excipientes. Por ejemplo, una cera puede utilizarse para formar la forma adecuada para la administración mediante la vía rectal. Este sistema también puede utilizarse sin cera, pero con la adición del diluyente en una cápsula de gelatina para tanto la administración oral como rectal.
Ejemplos de mono-, di- y triglicéridos disponibles comercialmente incluyen ácidos grasos naturales saturados de cadena de 12-18 átomos de carbono vendidos bajo el nombre comercial Novata TM (tipos AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D y 299), fabricados por Henkel, y Witepsol TM (tipos H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 y E85), fabricados por Dynamit Nobel.
Otras bases de supositorio farmacéuticamente aceptables pueden ser sustituidas en sus totalidad o en parte por los mono, di y triglicéridos mencionados anteriormente. La cantidad de base en el supositorio se determina mediante el tamaño (es decir, el peso actual) de la forma de dosificación, la cantidad de base (por ejemplo, alginato) y fármaco utilizada. En general, la cantidad de base de supositorio es de alrededor de 20 por ciento a alrededor de 90 por ciento del peso total del supositorio. Preferentemente, la cantidad de base de supositorio es de alrededor de 65 por ciento a alrededor de 80 por ciento del peso total del supositorio.
REALIZACIONES ADICIONALES
El clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm se puede usar como sustituto del clorhidrato de oxicodona en cualquier producto comercial existente, como, por ejemplo, Tylox®, Roxilox®, Roxicet®, Percocet®, Oxycet®, Percodan®, Roxycodone®, OxyContin® y OxyIR®. Dichas formulaciones se enumeran en PDR 58a Edición (2004) y en el Libro Naranja de la FDA.
Los siguientes ejemplos ilustran varias realizaciones de la presente invención. No deben interpretarse como una limitación de las reclamaciones de ninguna manera.
EJEMPLO 1
En el Ejemplo 1, se colocaron 37,7 g de HCl de oxicodona (35,4 g en base seca, aprox. 500 ppm de 14-hidroxicodeinona) en una botella de reacción Parr de 500 mL y se combinaron con 0,55 g 5 % catalizador Pd/C, 50 % húmedo con agua (Johnson Matthey tipo 87L), y 182,2 g de 61,9 % isopropanol/agua (p/p). La mezcla se colocó bajo una atmósfera inerte y se calentó con agitación a 45 - 50 °C. Tras la disolución de todo el material de partida, la presión de la botella se ventiló a la atmósfera y se aplicó presión de hidrógeno (45 PSIG) durante 4 horas. Al final de la hidrogenación, se descargó el hidrógeno y se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente.
Al día siguiente, la mezcla se calentó a 75 °C para disolver los sólidos cristalizados y luego se filtró por succión sobre una membrana de PTFE de 0,2 pm en un matraz cilíndrico con camisa de 1 L (equipado con un condensador, una atmósfera de nitrógeno, un agitador mecánico, un termopar tipo K y un recirculador refrigerado programable). La botella Parr se enjuagó con agua desionizada (11,7 g), que se añadió al matraz de 1 L a través del filtro. Se añadió isopropanol (334,7 g) al matraz y la mezcla se volvió a calentar con agitación a 75 °C y se mantuvo para disolver cualquier sólido cristalizado. La solución se enfrió con agitación a 0-10 °C durante 8 horas (rampa lineal) y se mantuvo a 0-10 °C durante 20 horas. A continuación, el sólido cristalizado se recogió mediante filtración por succión y se lavó con 107 g de agua fría. 95:5 isopropanol/agua (p/p).
Para eliminar el isopropanol del producto, el material húmedo con solvente se transfirió a un plato de secado y se colocó en un desecador al vacío con un recipiente abierto de agua desionizada. El sólido se mantuvo de esta manera, al vacío, durante la noche. A continuación, el material se secó al vacío a 60 °C.
El análisis del material seco usando el procedimiento bajo en 14-hidroxicodeinona del Ejemplo 4 a continuación dio un resultado de 6 ppm de 14-hidroxicodeinona.
El análisis del material seco utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 a continuación dio un resultado de < 5 ppm de codeinona y 8 ppm de 14-hidroxicodeinona.
EJEMPLO 2
En el Ejemplo 2, se colocaron 35,0 g de HCl de oxicodona (33,3 g en base seca, aprox. 4000 ppm de 14-hidroxicodeinona) en una botella de reacción Parr de 500 mL y se combinaron con 0,49 g 5 % catalizador Pd/C, 50 % húmedo con agua (tipo Johnson Matthey 87L), y 159,9 g de 62,3 % isopropanol/agua. La mezcla se colocó bajo una atmósfera inerte y se calentó con agitación a 45 - 50 °C. Tras la disolución del material de partida, la presión de la botella se ventiló a la atmósfera y se aplicó presión de hidrógeno (45 PSIG). Después de 5,25 horas de agitación, se descargó el hidrógeno y se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente. La mezcla se volvió a calentar al día siguiente y la hidrogenación continuó durante 4,75 horas.
La mezcla se calentó a 75 °C y a continuación se filtró por succión sobre una membrana de PTFE de 0,2 pm en un matraz cilíndrico con camisa de 1 L (equipado con un cabezal de destilación, una atmósfera de nitrógeno, un agitador mecánico, un termopar tipo K y un recirculador refrigerado programable). La botella Parr se enjuagó con agua desionizada (11,7 g), que se añadió al matraz de 1L a través del filtro.
Se añadió isopropanol (295,6 g) al matraz y la mezcla se calentó hasta ebullición (aproximadamente 81 °C). Para eliminar el agua y aumentar el rendimiento, el azeótropo isopropanol/agua se destiló del matraz hasta que se recogieron 305,7 g. Se añadió isopropanol nuevo (305,6 g) y se retiró el cabezal de destilación y se reemplazó por un condensador.
La mezcla se enfrió con agitación desde la ebullición hasta 0 - 10 °C durante 8 horas (rampa lineal) y se mantuvo a 0 - 10 °C durante 20 horas. A continuación, el sólido cristalizado se recogió mediante filtración por succión y se lavó con 107 g de agua fría. 95:5 isopropanol/agua El material se secó como se describe en el Ejemplo 1.
El análisis del material seco usando el procedimiento bajo en 14-hidroxicodeinona del Ejemplo 4 a continuación dio un resultado de < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
El análisis del material seco utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 a continuación dio un resultado de < 5 ppm de codeinona y < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
EJEMPLO 3
En el Ejemplo 3, 27,83 g de base libre de oxicodona, húmedo con agua (24,57 g de base seca, 0,0779 mol, aprox. 3000 ppm de 14-hidroxicodeinona), 39,8 g de agua desionizada, 81,9 g de isopropanol, 0,49 g 5 % Pd/C catalizador, 50 % húmedo con agua (Johnson Matthey tipo 87L) y Hcl conc. (11,3 g, 0,117 mol, 1,50 equivalentes basados en el ensayo de HCl al 37,7 %) fueron combinados en una botella con agitador Parr de 500 mL.
La mezcla se colocó bajo una atmósfera inerte y se calentó a 75 °C con agitación. Se alivió la presión en la botella y se presurizó el sistema con hidrógeno (45 PSIG). La solución se mantuvo en estas condiciones durante 21,7 horas. El análisis por HPLC mostró que la relación del área del pico de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona al de oxicodona se redujo de 0,29 % a 0,04 % durante este tiempo.
Se ventiló la presión de hidrógeno y se colocó el sistema bajo una atmósfera inerte. Para evitar una mayor deshidratación de cualquier 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona residual, el pH de la solución se ajustó de 0,5 a 1,8 con 20,7 g de isopropanol saturado con NaOH (también estaba presente algo de hidróxido de sodio sólido).
La solución se volvió a calentar a 75 °C y luego se filtró a presión a través de un filtro de membrana de PTFE de 0,2 |jm alojado en un soporte de filtro de acero inoxidable de 47 mm con trazado de calor en un reactor cilindrico con camisa de 500 mL (condensador, N2 , agitador mecánico, recirculador refrigerado programable ). La botella Parr se enjuagó con 8,6 g de agua desionizada, que se añadió al matraz a través del filtro.
Se añadió isopropanol (222,5 g) a la solución en el matraz y la suspensión resultante se calentó a aproximadamente 75 °C para volver a disolver los sólidos. Después de alcanzar la temperatura deseada, la solución se mantuvo durante dos horas (para simular tiempos de procesamiento típicos). No se detectó 14-hidroxicodeinona en una muestra de la mezcla de cristalización después de esta espera.
El circulador se ajustó para que se enfriara de 80 °C a 0 °C durante 8 horas. Aproximadamente 24 horas después de iniciado el programa de enfriamiento, los sólidos fueron recolectados por filtración por succión y lavados tres veces con 95:5 isopropanol /agua (232,8 g totales). El material se secó como se describe en el Ejemplo 1.
El análisis del material seco usando el procedimiento bajo en 14-hidroxicodeinona del Ejemplo 4 a continuación dio un resultado de 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
El análisis del material seco utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 a continuación dio un resultado de < 5 ppm de codeinona y 10 ppm de 14-hidroxicodeinona.
EJEMPLO 4
Análisis de la muestra para determinar el nivel de 14-hidroxicodeinona.
Los productos de los Ejemplos 1-3 se analizaron para determinar el nivel de 14-hidroxicodeinona por debajo del nivel de 100 partes por millón (PPM) mediante un procedimiento de HPLC usando una columna Waters Atlantis 5 jm dC18, 3 X 250 mm mantenida a 50 °C y elución isocrática utilizando pH 9,35, tampón de carbonato de amonio 17 mM y metanol (60:40). La cuantificación se logró midiendo la respuesta del área del pico con detección UV a 220 nm usando un estándar externo. Este procedimiento utilizó fase móvil con componentes volátiles que son compatibles con análisis LC/MS.
Los reactivos utilizados fueron los siguientes:
1. Carbonato de amonio, grado reactivo analítico (Aldrich);
2. Agua, grado HPLC;
3. Metanol, grado HPLC;
4. Ácido acético, grado reactivo (Ácido acético glacial J. T Baker);
5. Hidróxido de amonio, grado reactivo;
6. Ácido fosfórico, aproximadamente 85 %, reactivo A.C.S.;
7. Material de referencia de 14-hidroxicodeinona de Albany Molecular Research, Inc.
El equipo utilizado fue el siguiente:
A. Sistema de HPLC
1. Sistema de HPLC capaz de entregar 0,4 mL/minuto de fase móvil (Waters Alliance);
2. Detector UV/Visible configurado para monitorear el eluyente a 220 nm (Waters 2487 UV/Vis);
3. Muestreador automático capaz de inyectar 6 jL ;
4. Integrador o sistema de registro de datos adecuado (sistema cromatógrafo Waters Millennium 32);
5. Columna Waters, Atlantis dC18, 3 x 250 mm, 5 jm ;
6. Calentador de columna capaz de mantener una temperatura constante de 50 °C;
7. Desgasificador de vacío en línea.
B. Equipos para Preparación de Fase Móvil
1. pH-metro, preferiblemente con compensación automática de temperatura (ATC);
2. Baño ultrasónico, Modelo 5200, Branson;
3. Filtros de membrana de 0,45 pm para disolvente acuoso, Whatman o Millipore, acetato de celulosa o nailon.
Soluciones
Carbonato de amonio 17 mM, pH 9,35
Se pesaron 1,6 ± 0,1 g de carbonato de amonio y se colocaron en un vaso de precipitados de 1 L. Se añadieron 1000 mL de agua al vaso de precipitados y se agitó con un agitador magnético hasta que se disolvió el carbonato de amonio. El pH se ajustó a 9,35 - 9,40 con hidróxido de amonio.
B. Fase Móvil
Se mezclaron 400 mL de metanol de grado HPLC con 600 mL de carbonato de amonio 17 mM, pH 9,35-9,40 preparado anteriormente. La mezcla se filtró a través de filtros de membrana de disolvente y luego se desgasificó usando un desgasificador de vacío en línea en el sistema de HPLC.
C. Solución de ácido fosfórico al 0,85 %
Se pipetearon 10,0 mL de H3PO4 al 85 % en un matraz aforado de 1 litro y se diluyó al volumen con agua y se mezcló completamente.
D. Soluciones estándar de referencia de trabajo de 14-hidroxicodeinona
Se preparó una solución estándar madre de 14-hidroxicodeinona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de 14-hidroxicodeinona y se transfirió a un matraz volumétrico de 250 mL. Aproximadamente 100 mL de solución de H3PO4 al 0,85 % se añadió al matraz y se sonicó durante aproximadamente 2 minutos o hasta que se disolvió. La solución se diluyó a volumen con solución de H3PO4 al 0,85 % y se mezcló completamente. Esta fue la solución estándar madre de 14-hidroxicodeinona.
Se preparó una solución de trabajo de 100 ppm de solución estándar de 14-hidroxicodeinona para la idoneidad del sistema pipeteando 5,0 mL de la solución estándar madre de 14-hidroxicodeinona en un matraz volumétrico de 100 mL, diluyendo la solución al volumen con agua y mezclando bien.
Se preparó una solución de trabajo de 10 ppm de solución estándar de 14-hidroxicodeinona para sensibilidad pipeteando 5,0 mL de solución estándar de trabajo de 100 ppm de 14-hidroxicodeinona en un matraz volumétrico de 50 mL, diluyendo la solución al volumen con agua y mezclando bien.
Se preparó una solución estándar madre de hidrocodona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de hidrocodona y transfiriendo el contenido a un matraz volumétrico de 250 mL. Aproximadamente 100 mL de solución de H3PO4 al 0,85 % se añadió al matraz y se sonicó durante aproximadamente 2 minutos o hasta que se disolvió. La solución se diluyó a volumen con solución de H3PO4 al 0,85 % y se mezcló completamente. E. Solución estándar de referencia de trabajo de hidrocodona
Una solución estándar de hidrocodona madre se preparó pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de hidrocodona y transfiriendo el contenido a un matraz volumétrico de 250 mL. Aproximadamente 100 mL de solución de H3PO4 al 0,85 % se añadió al matraz y se sonicó durante aproximadamente 2 minutos o hasta que se disolvió. La solución se diluyó a volumen con solución de H3PO4 al 0,85 % y se mezcló completamente.
F. Soluciones de muestra
Se preparó una solución de muestra pesando aproximadamente 250 mg de muestra de API de oxicodona en un vial de centelleo. Se pipetearon 5,0 mL de agua en el vial para disolver la muestra. El vial se tapó herméticamente y se sonicó durante aproximadamente 5 minutos o hasta que se disolvió la muestra. A continuación, el contenido se agitó y se mezcló completamente.
G. Solución de mezcla de prueba de resolución (RTM - Resolution Test Mixture)
Se preparó una solución que contenía dos componentes, 14-hidroxicodeinona e hidrocodona, a partir de las soluciones estándar madre respectivas.
La mezcla de prueba de resolución (RTM) se preparó pipeteando por separado 10,0 mL de cada solución estándar madre de hidrocodona anterior y 14-hidroxicodeinona anterior en el mismo matraz volumétrico de 100 mL y se diluyó al volumen con una cantidad suficiente de agua y se mezcló completamente.
H. Condiciones de HPLC
Las condiciones de HPLC fueron las si uientes:
Figure imgf000023_0001
I. Prueba de mezcla de prueba de resolución (RTM)
Antes de realizar la prueba de idoneidad del sistema, se equilibró una nueva columna durante la noche (al menos 12 horas) bombeando fase móvil a través de ella a 0,4 mL/min. Después de equilibrar la nueva columna, se inyectaron 6 pL de solución RTM en el sistema equilibrado para garantizar que los dos picos de los componentes eluidos no interfirieran entre sí. En la Figura 3 se muestra una separación típica de la solución de prueba de idoneidad del sistema.
J. Prueba de idoneidad del sistema
Se realizó una prueba de idoneidad del sistema inyectando la solución estándar de trabajo de 100 ppm de 14-hidroxicodeinona en el sistema y realizando la prueba de idoneidad del sistema como se describe en la USP < 621> realizando seis series diferentes de inyecciones de 6 pL. Los resultados de la prueba de idoneidad del sistema cumplieron con los siguientes criterios enumerados en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0002
Antes de comenzar el experimento, se inyectaron 6 pL de agua para garantizar que no hubiera picos que interfirieran coeluyéndose con el pico de 14-hidroxicodeinona. Luego se llevó a cabo el siguiente procedimiento.
La solución estándar de trabajo de 100 ppm de 14-hidroxicodeinona se inyectó seis veces en diferentes ejecuciones y se verificó el sistema para verificar que cumplía con las especificaciones de prueba de idoneidad del sistema enumeradas para las Pruebas n.° 1, 2 y 3 en la Tabla 1 anterior.
La solución de RTM se inyectó y se procesó una vez en el sistema de HPLC para confirmar que el sistema cumplía con la especificación de la prueba de idoneidad del sistema que se enumera para la Prueba No. 4 en la Tabla 1 anterior.
La solución estándar de trabajo de 10 ppm de 14-hidroxicodeinona se inyectó y se procesó una vez en el sistema de HPLC para confirmar que el sistema tenía una relación señal-ruido S/N mayor o igual a 10, como se indica en la especificación para la Prueba No. 5 en la Tabla 1 anterior..
Después de que el sistema pasara todas las pruebas anteriores, se realizó el siguiente procedimiento de HPLC. La solución estándar de trabajo de 100 ppm de 14-hidroxicodeinona y la solución estándar de trabajo de 10 ppm de 14-hidroxicodeinona se inyectaron por separado. Ambas soluciones estándar de trabajo se usaron para cuantificar las muestras. Los parámetros de configuración e integración se enumeran en la Tabla 2 a continuación.
TABLA 2
Figure imgf000024_0003
Los cromatogramas típicos de HPLC para la solución estándar de trabajo de 100 ppm de 14-hidroxicodeinona y la solución de muestra de API de oxicodona se muestran en la Figura 4 y la Figura 5 respectivamente. Los tiempos de retención de la 14-hidroxicodeinona y otras sustancias relacionadas se presentan en la Tabla 3 a continuación.
TABLA 3
Figure imgf000024_0004
Los siguientes cálculos se realizaron utilizando los resultados obtenidos anteriormente. Usando el software Millennium®, los parámetros se ingresaron de la siguiente manera:
En el conjunto de muestras, las concentraciones estándar para ambos estándares de trabajo (10 y 100 ppm) se calcularon de la siguiente manera:
Figure imgf000024_0001
250
conc.std.10 P P M -
Figure imgf000024_0002
005
250
donde Wstd es el peso del estándar.
También se ingresaron:
Peso de la muestra = peso de la muestra en mg
Dilución = 5 ml (dilución de muestra)
Reivindicación de etiqueta = 0,0001 (para convertir los resultados en PPM.
La cantidad de 14-hidroxicodeinona (abreviada como OHC) en la muestra de oxicodona en ppm se puede determinar automáticamente a partir de una curva de calibración lineal utilizando los dos estándares (100 PPM y 10 PPM) y la cantidad utilizada en el cálculo a continuación
Figure imgf000025_0001
1000000
donde:
Asam = área del pico de 14OHC
Y intersept = Intercepto de Y de una línea de regresión lineal usando los dos estándares
Pendiente = pendiente de una línea de regresión lineal utilizando los dos estándares
D = 5,0 (factor de dilución de la muestra)
W sam = peso de la muestra en mg
1000000 = Factor de convención para convertir el resultado a PPM
EJEMPLO 5
Se disolvieron 3,0 g de sal clorhídrica de oxicodona que contenía 154 ppm de 14-hidroxicodeinona en 20 mL de agua para proporcionar una solución transparente en una botella de reacción Parr de 250 ml. A la solución, se añadieron 0,05 g 5 % de catalizador Pd/C, 50 % húmedo con agua (Johnson Matthey tipo 87L) y 1 mL de ácido fórmico al 88 %. La mezcla se colocó en atmósfera inerte sin aporte de hidrógeno y luego se calentó a 45 °C - 50 °C. Después de 2 horas de agitación, se tomó una muestra para comprobar la desaparición de 14-hidroxicodeinona. La muestra no mostró 14-hidroxicodeinona por el procedimiento de HPLC descrito en el Ejemplo 4 anterior.
A continuación, la solución se filtró por succión sobre una membrana de PTFE de 0,2 micras para eliminar el catalizador. Se tomó una alícuota de 2 mL de aproximadamente 18 mL de solución de filtrado. A esta solución se le añadieron 2,0 mL de alcohol isopropílico para obtener una solución transparente, seguido de 4,0 mL de acetato de etilo. La solución se agitó, se enfrió y se mantuvo a 0-5 °C durante 20 horas para producir cristales de clorhidrato de oxicodona. El sólido cristalino se aisló mediante filtración por succión. El sólido húmedo se secó en estufa a 50 °C y 10 mmHg de presión. El sólido seco pesó 0,12 g.
El análisis usando el procedimiento de HPLC en el Ejemplo 4 anterior indicó que aproximadamente 11 ppm de 14-hidroxicodeinona estaban presentes en la composición de sal de clorhidrato de oxicodona. En otra alícuota de 2 mL de la solución de filtrado, se añadieron 16-18 mL de alcohol isopropílico a la solución concentrada de clorhidrato de oxicodona seguido de cristalización y secado. El procedimiento proporcionó sal de clorhidrato de oxicodona. que contiene alrededor de 6,8 ppm de 14-hidroxicodeinona.
EJEMPLO 6
Análisis de muestra para determinar 14-hidroxicodeinona y codeinona
Los productos de los Ejemplos 1-3 se analizaron mediante el siguiente procedimiento alternativo para determinar la cantidad presente de codeinona y 14-hidroxicodeinona. Este procedimiento utiliza una columna Waters Symmetry C18 mantenida a 40 °C con elución isocrática utilizando una fase móvil de tampón de fosfato de sodio, dodecilsulfato de sodio (SDS), acetonitrilo (ACN) y metanol (MeOH).
Los reactivos utilizados fueron los siguientes:
1. Agua, grado HPLC o equivalente;
2. Ácido fosfórico, 85 %, grado de reactivo HPLC o equivalente;
3. Fosfato de sodio monobásico, monohidrato, grado Enzimático o equivalente;
4. Dodecilsulfato de sodio (99 %+), Ultrapuro, Fluka o equivalente;
5. Acetonitrilo, grado HPLC o equivalente;
6. Metanol, grado HPLC o equivalente;
7. Hidróxido de sodio, grado reactivo ACS o equivalente;
8. Clorhidrato de oxicodona con ABUK bajo para usar como parte de la matriz en la preparación estándar; 9. Material de referencia de codeinona de Rhodes Technologies o equivalente;
10. Material de referencia de 14-hidroxicodeinona de Albany Molecular Research o equivalente
El equipo utilizado fue el siguiente:
A. SISTEMA DE HPLC
Para este análisis se utilizó un sistema de HPLC con detector de doble longitud de onda capaz de operar en condiciones isocráticas a un caudal de 0,7 mL por minuto con detección UV @ 220 nm, y una temperatura de columna de 40°C.
B. Sistema de filtración de fase móvil
Para este análisis, se utilizó un aparato de filtración al vacío de HPLC con un filtro de membrana de nailon (0,45 |jm).
Soluciones
i. Solución de hidróxido de sodio al 50 % (p/v)
Se pesaron 50 g de gránulos de hidróxido de sodio y se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 mL. A continuación, se añadieron 60 mL de agua y se sometieron a ultrasonidos hasta que los gránulos se disolvieron por completo. Los gránulos se diluyeron al volumen con agua y se mezclaron bien. (Disponible comercialmente 50 % p/v También se puede usar una solución de NaOH).
11. Solución de ácido fosfórico I (~ 8,5 % H 3 PO 4 )
10 mL de ácido fosfórico concentrado (85 %) se transfirió a un matraz aforado de 100 mL que contenía aproximadamente 50 mL de agua. El volumen se diluyó con agua y luego se mezcló.
iii. Solución de Ácido Fosfórico II (~ 0.85 % H3PO4)
Se pipetearon 10 mL de ácido fosfórico al 85 % en un matraz aforado de 1000 mL, se diluyó al volumen con agua y se mezcló bien. Este fue el diluyente para la muestra y la preparación estándar.
iv. Fase Móvil
Se pesaron 3,45 g ± 0,1 g de monohidrato monobásico de fosfato de sodio en un matraz de 1 L. Se agregaron 1000 mL de agua y luego se agitó con un agitador magnético hasta disolución. Se añadieron 5,41 g ± 0,1 g de dodecilsulfato de sodio y se mezcló bien hasta que se disolvió. Esta solución se filtró mediante filtración al vacío con un filtro de membrana de nailon de 0,45 jm . El pH de esta solución se ajustó con solución de NaOH al 50 % hasta un pH final de 7,50 ± 0,05.
Luego se mezclaron 722,5 mL de la solución anterior con 157,5 mL de acetonitrilo, luego se agregaron 120 mL de metanol a las soluciones y se mezclaron bien. El pH final se ajustó a 7,80 ± 0,01 con ~ Solución de ácido fosfórico al 8,5 %. La fase móvil se sonicó durante unos 5 minutos para eliminar el aire disuelto.
i. Preparación de la solución estándar calculada en relación con las muestras secas
A. Solución madre de Codeinona/14-Hidroxicodeinona I
Se pesaron 25 ± 1 mg de materiales de referencia de codeinona y 14-hidroxicodeinona y se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 mL, se diluyeron a volumen y se disolvieron con solución de ácido fosfórico ~ al 0. 85 % II.
ii. Estándar Madre 100 ppm II
Se pipeteó 1 mL de solución madre I en un matraz aforado de 50 mL, se diluyó a volumen con~0.85 % solución de ácido fosfórico II y luego se mezcló.
iii. Estándar de trabajo 10 ppm III
Se pesaron 500 ± 5 mg de material ABUK bajo en oxicodona en un matraz aforado de 10 mL. Se pipeteó 1 mL del estándar madre II y se diluyó al volumen con solución de ácido fosfórico ~ al 0,85 % II y se mezcló. iv. Solución de oxicodona no enriquecida
Se pesaron 500 ± 5 mg de material ABUK bajo en oxicodona en un matraz aforado de 10 mL, se diluyó al volumen con ~ solución de ácido fosfórico al 0,85 % II y se mezcla. (Esta solución se usó para calcular el contenido residual tanto de codeinona como de 14-hidroxicodeinona en el estándar de trabajo).
E. Mezcla de prueba de resolución (RTM)
1,0 mL de la solución madre de Codeinona/14-Hidroxicodeinona I se pipeteó en un matraz volumétrico de 50 mL. Con una micropipeta, se transfirieron 100 pl de la solución de oxicodona sin enriquecer y se diluyeron a volumen con ~ Solución de ácido fosfórico al 0,85 % II. La concentración de codeinona, 14-hidroxicodeinona y oxicodona fue de aproximadamente 100 ppm.
F. Preparaciones de muestras
1.50 mg/mL Solución de muestra de Oxicodona HCl
Se pesaron 500 ± 5 mg de HCl de oxicodona, por duplicado, en matraces volumétricos de 10 mL separados para cada uno de los Ejemplos 1, 2 y 3. Luego se diluyó el HCl de oxicodona al volumen con el solución de ácido fosfórico ~ al 0,85 % II y se agitó para disolver la muestra. Se transfirió una cantidad suficiente de esta muestra a un vial de HPLC para inyección.
G. Condiciones de HPLC
Las condiciones de HPLC fueron las siguientes:
TABLA 4. Condiciones de HPLC
Figure imgf000027_0001
H. Idoneidad del sistema
Una inyección (5 pL) de una solución en blanco (~0,85 % solución de ácido fosfórico II), seguida de una inyección de RTM para determinar si había algún pico que interfiriera en la solución en blanco. Se realizaron 6 inyecciones del patrón de trabajo III. Luego se probaron las inyecciones de idoneidad del sistema para verificar que cumplían con los criterios de idoneidad del sistema, como se muestra en la Tabla 2.
TABLA 5 Criterios de idoneidad del sistema
Figure imgf000028_0001
Los tiempos de retención esperados fueron los siguientes:
Figure imgf000028_0002
I. Procedimiento de inyección
Una vez que la columna estuvo equilibrada, las soluciones de muestra y estándar se inyectaron de acuerdo con la siguiente secuencia de la Tabla 3:
Tabla 6
Figure imgf000028_0003
Los picos de codeinona y 14-hidroxicodeinona se identificaron usando los tiempos de retención relativos como se discutió anteriormente.
Cálculos
Se midieron y registraron las respuestas de los picos de codeinona y 14-hidroxicodeinona. El contenido de Codeinona y 14-Hidroxicodeinona se calculó en ppm utilizando la siguiente ecuación:
ppm RsxWstd J ___ ]_ _I_ 10 1,000,000
RstdxWs * 100* 50* 10* 1 X 1
Rs xWstd x2QQ
PPm
RstdxWs
Donde:
ppm = Partes por millón de codeinona o 14-hidroxicodeinona en oxicodona HCl
Rs= Respuesta de codeinona o 14-hidroxicodeinona en solución de muestra.
Rstd= Respuesta de codeinona o 14-hidroxicodeinona en solución estándar menos la respuesta del estándar no enriquecido
Wstd= Peso del estándar, corregido por pureza, mg
Ws= Peso de la muestra, mg
1000000= Factor de conversión para ppm % Codeinona/14-hidroxicodeinona = ppm / 10,000
Los resultados del Ejemplo 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 dieron un resultado de < 5 ppm de codeinona y 8 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Los resultados del Ejemplo 2 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 dieron un resultado de < 5 ppm de codeinona y < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Los resultados del Ejemplo 3 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 dieron un resultado de < 5 ppm de codeinona y 10 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un procedimiento para preparar una composición de clorhidrato de oxicodona que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona según se determina mediante el procedimiento de HPLC del Ejemplo 6, cuyo procedimiento comprende las etapas de:
    (a) hidrogenar una composición de 14-hidroxicodeinona para obtener una composición de base libre de oxicodona;
    (b) convertir la base libre de oxicodona en clorhidrato de oxicodona; e
    (c) hidrogenar la composición de clorhidrato de oxicodona formada en la etapa (b) para producir una composición de clorhidrato de oxicodona que tenga menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el clorhidrato de oxicodona se aísla entre las etapas (b) y (c).
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