AT9952U1

AT9952U1 - Verfahren zur herstellung von oxycodonhydrochlorid mit weniger als 25 ppm 14-hydroxycodeinon

Info

Publication number: AT9952U1
Application number: AT0052507U
Authority: AT
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2007-09-03
Publication date: 2008-06-15
Also published as: CN101812065B; SG10201406658VA; JP2015187134A; US20160185789A1; KR20200000499A; US10696684B2; DE202005021371U1; DK200700214U1; US20160251363A1; US20230365578A1; US20180022754A1; US20160250204A1; IL214050A; PT2316837T; US20090227615A1; ES2665287T3; KR20150046393A; US20070117830A1; SI2319846T1; SI1730151T1

Description

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Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/651,778, eingereicht am 10. Februar 2005, der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/648,625 eingereicht am 31. Januar 2005, der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/620,072, eingereicht am 18. Oktober 2004, der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/601,534, eingereicht am 13. August 2004 und der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/557,492, eingereicht am 30. März 2004, die alle hiermit per Zitat mit einbezogen werden.

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verringerung der Menge von 14-Hydroxycodeinon in einer Oxycodonhydrochlorid-Zubereitung.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Oxycodon ist ein halbsynthetisches Opioidschmerzmittel, das eine agonistische Wirkung auf spezifische, sättigbare Opioidrezeptoren im ZNS und anderem Gewebe ausübt. Bei Menschen kann Oxycodon eine Vielzahl von Wirkungen einschließlich Schmerzstillung hervorrufen.

Purdue Pharma L.P. verkauft zur Zeit unter dem Markennamen OxyContin® verzögert freisetzendes Oxycodon in Dosierungsformen, die 10, 20, 40 und 80 mg Oxycodonhydrochlorid enthalten,

Die US-Patente Nrn. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 und 5,656,295 offenbaren verzögert freisetzende Oxycodonformulierungen.

Obwohl Thebain, eine von Opium abgeleitete Verbindung, an sich keine medizinische Verwendung aufweist, ist es als Startmaterial in Syntheseschemen zur Herstellung von Oxycodon nützlich. In anderen Schemen kann Codein als Startmaterial für die Herstellung von Oxycodon verwendet werden. 14-Hydroxycodeinon ist der unmittelbare Vorläufer zu Oxycodon in diesen Schemen.

Verfahren zur Herstellung von Thebain oder 14-Hydroxy-substituierten Opiumderivaten wurden bereits berichtet, z.B. in dem US-Patent Nr. 3,894,026 und dem US-Patent Nr. 4,045,440.

Die Oxidation von Codein zu Codeinon, ein erster Schritt in der Synthese von Opiumderivaten wurde in EP 0 889 045, US-Patent Nr. 6,008,355 und in J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay) berichtet.

Die Reaktion von Codeinon zu 14-Hydroxycodeinon wurde in dem US-Patent Nr. 6,008,355 und in Tetrahedron 55, 1999 (Coop and Rice) berichtet.

Die Methylierung von Codeinon zu Thebain wurde in Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) und EP 0 889 045 berichtet.

Das US-Patent Nr. 6,177,567 beschreibt die Hydrierung von 14-Hydroxycodeinon zu Oxycodon durch Reduktion mit Diphenylsilan und Pd(Ph3P)/ZnC12 oder mit Sodiumhydrophosphit in Verbindung mit einem Pd/C-Katalysator in wässriger Essigsäure.

Krabnig et al. beschreiben in „Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxy-codone”, Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) die Hydrierung einer Lösung von 14-Hydroxycodeinon in Eisessig mit einem Pd/C-Katalysator bei 30 psi unter den beschriebenen Bedingungen. Während der Oxydation von Thebain zu 14-Hydroxycodeinon entstehen verschiedene überoxidierte Produkte einschließlich 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon. Bei der Herstellung der 3 AT 009 952 U1 freien Base von Oxycodon aus dem 14-Hydroxycodeinon wird das 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon durch das Verfahren geschleppt. Während der Umwandlung der freien Oxyco-donbase zu Oxycodonhydrochlorid durchläuft die Verunreinigung säurekatalysierte Dehydration und wird in 14-Hydroxycodeinon umgewandelt. Daher ist 14-Hydroxycodeinon in der endgültigen Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung vorhanden. Oxycodonhydrochlorid API (pharmazeutisch wirksamer Inhaltsstoff) ist von einer Vielzahl von Herstellern erhältlich, wie z.B. Johnson Matthey und Mallinckrodt. Derzeit kommerziell erhältliches Oxycodonhydrochlorid API und Oxycodonhydrochlorid, die durch bekannte Verfahren hergestellt werden, haben einen Gehalt von 14-Hydroxycodeinon von mehr als 100 ppm.

Es besteht anhalternder Bedarf eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die im Vergleich zu den Zusammensetzungen die im Stand der Technik bekannt sind verringerte Mengen von 14-Hydroxycodeinon enthält.

Alle Referenzen, die hier zitiert werden, werden in Ihrer Gesamtheit für alle Zwecke per Referenz mit einbezogen.

AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist eine Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Verringerung von 14-Hydroxycodeinon in einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung bis zu einer Menge von weniger als 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm, weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm bereitzustellen.

Es ist eine Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung mit Salzsäure unter Bedingungen bereitzustellen, bei denen eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung hergestellt wird, die eine Menge von 14-Hydroxycodeinon von weniger als 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm, weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm aufweist.

Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung bereitzustellen, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm, weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm aufweist.

Es ist eine weitere Aufgabe bestimmter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, durch Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung mit Salzsäure unter Bedingungen, die geeignet sind die Dehydration von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon zu 14-Dihydroxycodeinon während der Salzbildung zu fördern und unter reduzierenden Bedingungen bereitzustellen, so dass sich das 14-Hydroxycodeinon zu Oxycodon umwandelt.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend Reaktion einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammen-setzung mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von mehr als 100 ppm unter Bedingungen, die die Menge an 14-Hydroxycodeinon auf einen Gehalt von weniger als 25 ppm, weniger als 15 ppm, weniger als 10 ppm oder weniger als 5 ppm verringert.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammen-setzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm, weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer 4 AT 009 952 U1

Oxycodonhydrochlorid-Zusarnmensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend Aussetzen einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammen-setzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von mehr als 100 ppm aufweist, einer Hydrierung in einem Ausmaß, so dass die Menge von 14-Hydroxycodeinon in der Zusammensetzung bis auf eine Menge von weniger als weniger 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm, weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm verringert wird.

In bestimmten Ausführungsformen, die hier offenbart sind, kann die Oxycodon-Zusammen-setzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, nachfolgend hydriert werden, um den Gehalt von 14-Hydroxycodeinon weiter zu verringern, z.B. von etwa 15 ppm auf etwa 10 ppm oder weniger.

In einer Ausführungsform, in der das Startmaterial eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammen-setzung umfassend 14-Hydroxycodeinon in einer Menge von 100 ppm oder mehr ist, weist die finale Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm, weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm auf. In einer anderen Ausführungsform, in der das Startmaterial eine Oxycodonhydroch-lorid-Zusammensetzung umfassend 14-Hydroxycodeinon in einer Menge von zwischen 15 ppm und 25 ppm ist, hat die finale Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung einen 14-Hydroxy-codeinon-Gehalt von weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm. In einer anderen Ausführungsform, in der das Startmaterial eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung umfassend 14-Hydroxycodeinon in einer Menge von zwischen 10 ppm und 25 ppm ist, weist die finale Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als etwa 5 ppm auf.

In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung der Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, die Hydrierung des Startmaterials unter Rückfluss. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Verfahren weiterhin die Rückgewinnung der erhaltenen Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend die Hydrierung unter Rückfluss einer anfänglichen Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von mehr als 100 ppm aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel für eine Zeit, die ausreicht, um eine Oxycodon-Zusammensetzung herzustellen, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm, weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm aufweist; und Rückgewinnung der Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, durch Kristallisation und Entfernen des Lösungsmittels (z.B. durch Filtration).

In bestimmten Ausführungsformen weist die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine untere Grenze von 0,25 ppm, 0,5 ppm, 1 ppm, 2 ppm oder 5 ppm an 14-Hydroxycodeinon auf.

In bestimmten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend die Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung mit Salzsäure, die in einer Menge von mehr als 1,0 Moläquivalent im Vergleich zu der Oxycodonbasen-Zusammensetzung vorhanden ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wobei der Reaktionsschritt unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt wird, um eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung herzustellen, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist. 5 AT 009 952 U1

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodei-non aufweist, umfassend die Hydrierung einer 14-Hydroxycodeinon-Zusammensetzung, um eine freie Oxycodonbasen-Zusammensetzung zu erhalten; Umwandlung der freien Oxycodon-basen-Zusammensetzung in Oxycodonhydrochlorid; und Hydrierung des Oxycodonhydrochlo-rids, um eine Oxycodon-Zusammensetzung zu erhalten, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxy-codeinon aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodei-non aufweist, umfassend die Hydrierung einer 14-Hydroxycodeinon-Zusammensetzung, um eine freie Oxycodonbasen-Zusammensetzung zu erhalten; Umwandlung der freien Oxycodonbasen-Zusammensetzung in Oxycodonhydrochlorid; Isolierung des Oxycodonhydrochlorids; und Hydrierung des Oxycodonhydrochlorids, um eine Oxycodon-Zusammensetzung zu erhalten, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist, umfassend Oxidation einer Thebain-Zusammensetzung zur Herstellung einer 14-Hydroxycodeinonzusammensetzung, wobei die Oxidation bei einem geeigneten pH-Wert durchgeführt wird, um die Entstehung von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon in der 14-Hydroxycodeinonzusammensetzung zu minimieren oder zu verhindern; Hydrierung der 14-Hydroxycodeinon-Zusammensetzung, um eine Oxycodonbasen-Zusammensetzung zu erzeugen; und Umwandlung der Oxycodonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxycodeinon gerichtet, umfassend Oxidation einer Thebain-Zusammensetzung zur Erzeugung einer 14-Hydroxycodeinon-Zusammensetzung, wobei die Oxidation bei einem geeigneten pH-Wert durchgeführt wird, um die Herstellung von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon in der 14-Hydroxycodeinonzusammensetzung zu minimieren oder zu verhindern.

In bestimmten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, umfassend Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung mit einer Säure, die einen höheren pH-Wert als Salzsäure aufweist, um ein entsprechendes Säureadditionssalz von Oxycodon zu bilden und Umwandlung des Säureadditionssalzes von Oxycodon zu Oxycodonhydrochlorid.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend das Inkontaktbringen einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydroxycodeinon aufweist, mit einer Substanz, die vorzugsweise das 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon im Vergleich zur Oxycodonbase entfernt, und Umwandlung der Oxycodonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend Aussetzen einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydro-codeinon aufweist, einer chromatographischen Trennung, um vorzugsweise das 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon statt der Oxycodonbase zu entfernen, und Umwandlung der Oxycodonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxy-codeinon aufweist. 6 AT 009 952 U1

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend die Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon aufweist, mit einem borierten Polystyrolharz in einem geeigneten Lösungsmittel und Umwandlung der Oxy-codonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend die Reaktion einer Oxycodon-basen-Zusammensetzung mit einem borierten Polystyrolharz in einem geeigneten Lösungsmittel und Umwandlung der Oxycodonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend das Kombinieren der Salzsäure mit einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydro-codeinon aufweist, in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Lösung; und Sprühtrocknung der Lösung, um eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung zu erzeugen, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend die Kombination von Salzsäure und einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydro-codeinon aufweist, in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Lösung; und Gefriertrocknung der Lösung zur Erzeugung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend die Kombination von Salzsäure und einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung in einem Lösungsmittel zur Erzeugung einer Lösung; und Sprühtrocknen der Lösung zur Erzeugung von Oxycodonhydrochlorid.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend die Kombination von Salzsäure und einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung in einem Lösungsmittel zur Erzeugung einer Lösung; und Gefriertrocknung der Lösung zur Erzeugung von Oxycodonhydrochlorid. Der Begriff „Bulk“ bedeutet eine Materialmenge von mindestens 1 kg. In bestimmten Ausführungsformen kann die Menge von etwa 10 kg bis etwa 1000 kg oder von etwa 10 kg bis etwa 500 kg betragen. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Menge eine Menge von etwa 20 kg bis etwa 100 kg; etwa 20 kg oder etwa 50 kg. Eine Bulk-Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung kann z.B. in eine pharmazeutisch verträgliche Verpackung wie z.B. Wellpappen-Behälter (z.B. hergestellt aus Plastik und/oder Papier) verpackt werden; in Fässern (hergestellt z.B. aus einem Metall oder Metallverbundwerkstoff); oder in Beuteln aus Gewebe, gewöhnlich als flexible Zwi-schen-Bulk-Behälter bezeichnet (FIBCs). Jede dieser Herangehensweisen verwendet verschiedene Konfigurationen von Linern, typischerweise hergestellt aus Polyethylen oder Polypropylen, die in die gewellte Schachtel, das Fass oder in das FIBC passen, um Kontaminierung des Produkts während des Versendens zu vermeiden. Vorzugsweise verwenden diese Verpackungsweisen Behälter, die so gestaltet sind, dass sie durch Paletten unterstützt werden und auf diesen transportiert werden können.

Der Ausdruck „ppm“ wie er hier verwendet wird, bedeutet „parts per million“ (Teile pro Million). Bei Verwendung unter Bezug auf 14-Hydroxycodeinon, bedeutet „ppm“ Teile pro Million an 7 AT 009 952 U1 14-Hydroxycodeinon in einer bestimmten Probe.

Der Begriff 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon schließt entweder 8a, 14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon oder 8ß, 14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon ein oder kann eine Mischung beider Komponenten einschließen.

Die Oxycodonhydrochlorid-Zubereitung kann z.B. ein wirksamer pharmazeutischer Inhaltsstoff (API) auf Oxycodonbasis wie Oxycodonhydrochlorid U.S.P. sein, einzeln oder kombiniert mit einem oder mehreren anderen Inhaltsstoffen. Die Oxycodon-Zubereitung kann z.B. eine fertige pharmazeutische Dosierungsform sein oder eine Zwischenzubereitung für eine fertige Dosierungsform, die auf die Anwesenheit von 14-Hydroxycodeinon und/oder Codeinon z.B. für Qualitätssicherungszwecke getestet werden kann. Vorzugsweise ist die Oxycodonhydrochlorid-Zubereitung ein Oxycodonhydrochlorid-API und enthält mindestens 95 % Oxycodonhydrochlorid, mindestens 98 % Oxycodonhydrochlorid, mindestens 99 % Oxycodonhydrochlorid oder mindestens 99,9 % Oxycodonhydrochlorid.

Das Verfahren zur Detektion des Vorhandenseins von 14-Hydroxycodeinon in einer Oxycodon-Zubereitung kann in Übereinstimmung mit der üblicherweise herangezogenen vorläufigen US-Anmeldung mit der Serien-Nr. 60/557,502 mit dem Titel „Methods For Detecting 14-Hydroxy-codeinone“, eingereicht am 29. März 2004, und in Übereinstimmung mit der vorläufigen US-Anmeldung mit dem Titel „Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone“ eingereicht am 31. Januar 2005, durchgeführt werden.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Figur 1 ist ein Schema einer Reaktion von Thebain zu Oxycodonhydrochlorid, einschließlich der Oxidation von Thebain zu 14-Hydroxycodeinon und der 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon-Verunreinigung.

Figur 2 ist ein Schema der Dehydration von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon zu 14-Hydroxycodeinon.

Figur 3 beschreibt die Trennung der Testlösung auf Systemeignung des Beispiels 4.

Figur 4 beschreibt ein HPLC-Chromatogramm für die Working 100 PPM 14 OHC-Standard-lösung des Beispiels 4.

Figur 5 beschreibt ein typisches HPLC-Chromatogramm für die Oxycodon-API-Probenlösung des Beispiels 4.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Verringerung der Menge an 14-Hydroxycodeinon in einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung (z.B. Oxycodonhydrochlorid-API) und auf die erhaltende Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen aus dem Verfahren gewonnenen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist. In bestimmten Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Verringerung der Menge an 14-Hydroxycodeinon in einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend die Reaktion der Oxycodonhydrochlorid-Zusammen-setzung mit einer katalytisch wirksamen Menge einer Übergangsmetallverbindung und einem Gas umfassend Wasserstoff bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, die ausreicht den Gehalt von 14-Hydroxycodeinon auf einen Wert zu verringern, bei dem die erhaltene Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung 14-Hydroxycodeinon in einer Menge von weniger als 25 ppm, weniger als etwa 15 ppm; weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm umfasst. 8 AT 009 952 U1

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann zusätzlich zu der Verringerung der 14-Hydroxy-codeinone, wie z.B. Codeinon, auch zur Verringerung anderer alpha-, beta-, ungesättigter Ketone in Oxycodon-Zusammensetzungen führen. 5 In Übereinstimmung mit bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung (z.B. Oxycodonhydrochlorid-API) und ein Lösungsmittel in einer Reaktionsapparatur vorgelegt. Die Zusammensetzung wird dann unter adäquaten Bedingungen für eine ausreichende Zeit hydriert, der Katalysator wird aus dem Lösungsmittel entfernt; und die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung mit einem 14-io Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm wird isoliert und entfernt, z.B. durch Kristallisation und Filtration.

Hydrierung von 14-Hydroxycodeinon in diesem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann z.B. durch Verwendung von druckkatalysierter Hydrierung oder katalytischer Transferhydrierung in 15 einer geeigneten Säure, z.B. Essigsäure, erreicht werden. Eine bestimmte Hydrierungsreaktion verwendet Wasserstoffgas oder NaHP02 zusammen mit einem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator. In bestimmten Ausführungsformen kann ein Wasserstoffdonor zur Verwendung bei der Hydrierung des 14-Hydroxycodeinons ausgewählt werden aus Wasserstoff, primären und sekundären Alkoholen, primären und sekundären Aminen, Carbonsäuren und ihrer Ester und 20 Aminsalze, einfach dehydrierbare Kohlenwasserstoffe (z.B. niederalkylsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Ethylbenzol, Diethylbenzol, Isopropylbenzol, Diisopropylbenzol, o-Ethyltoluol, m-Ethyltoluol, p-Ethyltoluol, o-lsopropyltoluol, m-lsopropyltoluol, p-lsopropyltoluol, Ethylnaphthalen, Propylnaphthalen, Isopropylnaphthalen und Diethylnaphthalen; Paraffine wie z.B. Ethan, Propan, n-Butan, Isobutan, n-Petan, Isopentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, 25 n-Nonan, n-Decan und verzweigte Kettenisomere davon; Cycloparaffine wie z.B. Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclopentan, Methylcyclohexan und Ethylcyclopentan; Olefine wie z.B. Ethylen, Propylen, 1-Buten, 2-Buten, 1-Penten, 2-Penten, 1-Hexen, 2-Hexen, 3-Hexen und verzweigte Kettenderivate davon), reine reduzierende Substanzen (z.B. polymerunterstützte Organotrinhydride und jegliche geeignete Kombinationen davon. In bestimmten Ausführungs-30 formen kann die Hydrierung wie in der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/477,968, mit dem Titel „Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed“, durchgeführt werden, die am 12. Juni 2003 eingereicht wurde.

In bestimmten Ausführungsformen wird die Hydrierung bei einem Druck von etwa 5 PSIG bis 35 etwa 200 PSIG oder von etwa 40 PSIG bis etwa 60 PSIG durchgeführt. In bestimmten Ausführungsformen wird die Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 100°C oder von etwa 40°C bis etwa 85°C durchgeführt.

In bestimmten Ausführungsformen wird die Hydrierung bei einem pH-Wert von weniger als 5, 40 weniger als 3 oder weniger als 1, z.B. bei 0,5, durchgeführt.

In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das 14-Hydroxycodeinon durch Hydrierung zu Oxycodon umgewandelt, unter Verwendung von Diphenylsilan und Pd(Ph3P)/ZnCI2 und Natriumhypophosphit in Verbindung mit einem Pd/C-Katalysator in wässri-45 ger organischer Säure; oder durch Pd/C-Katalysentransferhydrierung.

Die gesamte Reaktionszeit der Hydrierungsreaktion ist von einer Dauer, die ausreichend ist, um den Gehalt des 14-Hydroxycodeinons auf einen Wert zu verringern, der geringer als 25 ppm, geringer als 15 ppm, geringer als 10 ppm oder geringer als 5 ppm ist. Die eigentliche Reakti-50 onszeit kann abhängig von der Temperatur und der Wirksamkeit des Hydrierungssystems variieren. Abhängig von den Hydrierungsbedingungen (z.B. Temperatur und Druck) kann die Gesamtreaktionszeit um die gewünschte Verringerung des 14-Hydroxycodeinons zu erreichen z.B. bei etwa 10 Minuten bis etwa 36 Stunden liegen. Die Hydrierung von 14-Hydroxycodeinon kann in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators durchgeführt werden. In bestimmten Ausfüh-55 rungsformen können geeignete Katalysatoren ausgewählt werden aus Raney-Kobalt, Raney- 9 AT 009 952 U1

Nickel, Palladium auf Kohlenstoff, Platin auf Kohlenstoff, Palladium auf Aluminium, Platinoxid, Ruthenium auf Aluminium, Rhodium auf Aluminium oder Rhodium auf Kohlenstoff oder anderen. Ein spezieller Katalysator für diese Reduktion ist 5 %-iges Palladium auf Kohlenstoff. Die Menge von Palladium auf Kohlenstoffkatalysator kann von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% oder von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 5 % im Verhältnis zu der behandelten Zusammensetzung liegen.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie z.B. Wasser durchgeführt werden; einem Alkohol (wie z.B. Isopropanol, Methanol oder Ethanol); Tetrahydrofuran; einem aromatischen Kohlenwasserstoff (wie z.B. Benzol); einem Ether (wie z.B. Dioxan); einem Ester einer niedrigen Alkansäure (wie z.B. Methylacetat oder Ethylacetat); einem Amid (wie z.B. Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetomid oder anderen N-alkylsubstituierten niedrigen Fettsäureamiden); N-Methylpyrrolidon; Formylmorpholin; ß-Methoxypropionitril; einer Carbonsäure (wie z.B. Ameisen-, Essig-, Propionsäure oder anderen niedrigen Alkansäuren) oder einer geeigneten Mischung von zwei oder mehr der zuvor genannten Lösungsmittel. Eine besondere Co-Lösungsmittelkombination ist Isopropanol/Wasser.

In bestimmten Ausführungsformen wird das Lösungsmittel typischerweise mit der Zusammensetzung, die das 14-Hydroxycodeinon enthält, (z.B. einer Oxycodonzusammensetzung) vor der Hydrierung gemischt.

In bestimmten Ausführungsformen ist die Erfindung auf die Umwandlung einer freien Oxyco-donbasen-Zusammensetzung (mit einer 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon-Komponente) in Oxycodonhydrochlorid gerichtet. Während der im Stand der Technik bekannten Salzbildungsreaktionen wird die 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon-Komponente in 14-Hydroxycodeinon durch Säure-katalysierte Dehydration umgewandelt. Daher ist 14-Hydroxycodeinon in dem Endprodukt erhöht. Aufgrund der vorliegenden Erfindung kann dies durch Überladung der Menge an Salzsäure während der Salzbildung verringert werden, um die Reaktion von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon zu 14-Hydroxycodeinon zu fördern und reduzierende Bedingungen bereitzustellen, die ausreichen, um das 14-Hydroxycodeinon sofort zu Oxycodon umzuwandeln. In einer solchen Ausführungsform ist die Menge an Salzsäure eine Menge von größer als 1 Moläquivalent verglichen zu der freien Oxycodonbase. In bestimmten Ausführungsformen kann die Moläquivalentmenge von Salzsäure mehr als etwa 1,2 Moläquivalente oder mehr als etwa 1,4 Moläquivalente betragen. In bestimmten Ausführungsformen kann die Menge von Salzsäure etwa 1,5 Moläquivalente betragen. Die reduzierenden Bedingungen, die ausreichen, um das 14-Hydroxycodeinon zu Oxycodon umzuwandeln, können z.B. durch einen Katalysator mit einem Wasserstoffdonor bereitgestellt werden.

Des weiteren wird während der Salzbildung die Dehydrationsrate von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon zu 14-Hydroxycodeinon verringert, da der pH-Wert der Lösung zunimmt. Daher kann in bestimmten Ausführungsformen der pH-Wert der Lösung mit einem geeigneten basischen Wirkstoff, z.B. Natriumhydroxid, auf einen pH-Wert von etwa 1,5 bis etwa 2,5 eingestellt werden, vorzugsweise auf etwa 1,8 (z.B. bei einem pH von weniger als 1). Dieses verringert weiterhin die Bildung von 14-Hydroxycodeinon aus 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon während der Kristallisation. Vorzugsweise wird die pH-Einstellung nach dem Hydrierungsschritt und vor der Entfernen des Katalysators und Isolierung des Oxycodons mit einem 14-Hydroxy-codeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm durchgeführt.

In bestimmten Ausführungsformen kann es notwendig sein das Verfahren der vorliegenden Erfindung oder einen oder mehrere relevante Schritte in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung mehr als einmal durchzuführen, um die Menge von 14-Hydroxycodeinon auf den gewünschten Gehalt, z.B. auf weniger als etwa 10 ppm oder weniger als etwa 5 ppm, zu verringern.

In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Oxycodonhydrochlorid- 10 AT 009 952 U1

Zusammensetzung durch bestimmte alternative Verfahren hergestellt werden. Solche alternativen Verfahren ergeben vorzugsweise eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist. Ein solches alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist, umfassend die Oxidation einer Thebain-Zusammensetzung zur Erzeugung einer 14-Hydroxycodeinon-zusammensetzung, wobei die Oxidation bei einem geeigneten pH-Wert durchgeführt wird, um die Herstellung von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon in der 14-Hydroxycodeinonzusammen-setzung zu minimieren oder zu vermeiden; Hydrierung der 14-Hydroxycodeinonzusammen-setzung, zur Erzeugung einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung; und Umwandlung der Oxy-codonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist.

Ein anderes alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxycodeinon gerichtet, umfassend die Oxidation einer Thebain-Zusammensetzung zur Herstellung einer 14-Hydroxycodeinon-Zusammensetzung, wobei die Oxidation bei einem geeigneten pH-Wert zur Minimierung oder Vermeidung der Herstellung von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydro-codeinon in der 14-Hydroxycodeinonzusammensetzung durchgeführt wird.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend die Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung mit einer Säure, die einen höheren pH-Wert als Salzsäure aufweist, zur Herstellung eines entsprechenden Säureadditionssalz von Oxycodon und Umwandlung des Säureadditionssalzes von Oxycodon zu Oxycodonhydrochlorid. In solch einer Ausführungsform kann die Säure ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Weinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Mischungen davon.

Ein weiteres alternatives Verfahren bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxyco-donhydrochlorid-Zusammensetzung die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend das Inkontaktbringen einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon aufweist, mit einer Substanz, die vorzugsweise das 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon statt der Oxycodonbase entfernt; und Umwandlung der Oxycodonbasen-Zusammensetzung zu einer Oxycodonhydroch-lorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen kann die in Kontakt gebrachte Substanz ein Gel sein. In weiteren Ausführungsformen kann das Inkontaktbringen das Durchströmen einer Lösung, die die Oxycodonbasen-Zusammensetzung umfasst, durch die Substanz einschließen oder die Bildung einer Aufschlämmung aus der Oxycodonbasen-Zusammensetzung und dem Gel umfassen.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend das Aussetzen einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon umfasst, einer chromatographischen Trennung, um vorzugsweise das 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon statt der Oxycodonbase zu entfernen; und Umwandlung der Oxycodonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen ist die chromatographische Trennung ein Simulated-Moving-Bed-Verfahren.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend das Inkontaktbringen einer Oxycodonhydroch-lorid-Zusammensetzung, die eine Menge von 14-Hydroxycodeinon aufweist, mit einer Substanz, die vorzugsweise das 14-Hydroxycodeinon statt dem Oxycodonhydrochlorid entfernt; und Rückgewinnung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 11 AT 009 952 U1 14-Hydroxycodeinon aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen kann die in Kontakt gebrachte Substanz ein Gel sein. In weiteren Ausführungsformen kann das Inkontaktbringen das Durchströmen einer Lösung, die die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung umfasst, durch eine Substanz beinhalten oder die Bildung einer Aufschlämmung aus der Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung und dem Gel umfassen.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend das Aussetzen einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die eine Menge von 14-Hydroxycodeinon aufweist, einer chromatographischen Trennung, um vorzugsweise das 14-Hydroxycodeinon statt dem Oxycodonhydrochlorid zu entfernen; und Rückgewinnung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen ist die chromatographische Trennung ein Simulated-Moving-Bed-Verfahren.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend die Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon aufweist, mit boriertem Polystyrolharz in einem geeigneten Lösungsmittel; und Umwandlung der Oxycodon-basen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb von etwa 20°C durchgeführt.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend die Reaktion einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung mit boriertem Polystyrolharz in einem geeigneten Lösungsmittel; und Umwandlung der Oxycodonbasen-Zusammensetzung in eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammen-setzung. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb von etwa 20°C durchgeführt.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend die Kombination von Salzsäure und einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-Dihydrocodeinon aufweist, in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Lösung; und Sprühtrockung der Lösung zur Erzeugung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist, umfassend das Kombinieren von Salzsäure und einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung, die eine Menge von 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon aufweist, in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Lösung; und Gefriertrocknung der Lösung zur Erzeugung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm aufweist.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend das Kombinieren von Salzsäure und einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Lösung; und Gefriertrocknung der Lösung zur Erzeugung von Oxycodonhydrochlorid.

Ein weiteres alternatives Verfahren ist auf ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung gerichtet, umfassend die Kombination von Salzsäure und einer Oxycodonbasen-Zusammensetzung in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Lösung; und der 12 AT 009 952 U1

Gefriertrocknung der Lösung zur Erzeugung von Oxycodonhydrochlorid.

WEITERE AUSFÜHRUNGSFORMEN

Das Oxycodonhydrochlorid mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm kann in pharmazeutische Dosierungsformen eingebracht werden, z.B. durch Beimischung von Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, zu gebräuchlichen Hilfsstoffen, d.h. zu pharmazeutisch verträglichen, organischen oder anorganischen Trägersubstanzen. Die Dosierungsformen können als orale Formulierungen eine verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe bereitstellen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe beinhalten, sind aber nicht auf diese beschränkt, Alkohole, Gummi Arabikum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelate, Kohlenhydrate wie z.B. Laktose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, zähflüssiges Paraffin, Parfümöle, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylzel-lulose, Polyvinylpyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert werden, und, wenn gewünscht, mit Hilfsstoffen, z.B. Schmiermitteln, zerfallsfördernde Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen vermischt werden. Die Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung vorgesehen sind, können gemäß jedem im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die aus der Gruppe bestehend aus inerten, nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen ausgewählt sind, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Solche sonstigen Bestandteile beinhalten z.B. ein inertes Verdünnungsmittel wie z.B. Laktose, granulierende und disintegrierende Wirkstoffe wie z.B. Maisstärke, Bindemittel wie z.B. Stärke und Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können durch bekannte Techniken zur Verbesserung der äußeren Erscheinung oder zur verzögerten Freisetzung der Wirkstoffe beschichtet werden. Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln vorliegen, wobei der aktive Inhaltsstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel gemischt ist. Die oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Tabletten (verzögert freisetzend und/oder rasch freisetzend), Pastillen, Lutschtabletten, Pulver oder Granulat, harten oder weichen Kapseln, Mikropartikeln (z.B. Mikrokapseln, Mikrosphären und dergleichen), bukkale Tabletten, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen usw. vorliegen.

In bestimmten Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz durch Verabreichung der hier beschriebenen Dosierungsformen an einen menschlichen Patienten bereit.

Im Fall einer oralen Dosierungsform enthält die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung von etwa 10 mg bis etwa 320 mg Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist. Insbesondere bevorzugte Dosierungsformen zur zweimaltäglichen Verabreichung enthalten etwa 5 mg, etwa 10 mg, etwa 15 mg, etwa 20 mg, etwa 30 mg, etwa 40 mg, etwa 50 mg, etwa 60 mg, etwa 80 mg, etwa 100 mg oder etwa 160 mg. Insbesondere bevorzugte Dosierungsformen für eine einmal-tägliche Dosierung enthalten etwa 10 mg, etwa 20 mg, etwa 30 mg, etwa 40 mg, etwa 60 mg, etwa 80 mg, etwa 100 mg, etwa 120 mg, etwa 160 mg oder etwa 320 mg. Das Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, kann auch mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen sonstigen Bestandteilen formuliert werden, um eine verzögerte Abgabe des Oxy-codonhydrochlorids zur Verfügung zu stellen, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist. Solche Formulierungen können in Übereinstimmung mit den US-Patenten Nr. 5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 und 5,656,295 hergestellt werden.

Das Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, kann als eine verzögert freisetzende orale Formulierung in Form jeder geeigneten 13 AT 009 952 U1

Tablette, beschichteten Tablette oder Multipartikelformulierung, die im Stand der Technik bekannt ist, formuliert werden. Die verzögert freisetzende Dosierungsform kann ein verzögert freisetzendes Material beinhalten, welches in einer Matrix zusammen mit dem Oxycodon oder einem Salz davon eingelagert ist.

Die verzögert freisetzende Dosierungsform kann optional Partikel umfassen, die Oxycodon mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweisen. In bestimmten Ausführungsformen haben die Partikel einen Durchmesser von etwa 0,1 mm bis etwa 2,5 mm, vorzugsweise von etwa 0,5 mm bis etwa 2 mm. Vorzugsweise sind die Partikel mit einem Material filmbeschichtet, das die Freisetzung eines Wirkstoffs in einem wässrigen Medium mit verzögerter Geschwindigkeit erlaubt. Die Filmbeschichtung wird so ausgewählt, dass in Kombination mit anderen zitierten Eigenschaften die gewünschten Freisetzungseigenschaften erreicht werden. Die verzögert freisetzenden Beschichtungsformulierungen der vorliegenden Erfindung sollten vorzugsweise in der Lage sein einen starken, durchgängigen Film zu erzeugen, der glatt und ansprechend, geeignet zur Aufnahme von Pigmenten und anderen Beschichtungsadditiven, nicht-toxisch, inert und haftfrei ist.

BESCHICHTETE BEADS

In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird zur Beschichtung inerter pharmazeutischer Beads, wie z.B. Nu Pariei 18/20-Beads, ein hydrophobes Material verwendet, und eine Vielzahl der erhaltenen, festen, verzögert freisetzenden Beads kann danach in eine Gelatinekapsel in einer Menge gegeben werden, die ausreicht, um eine wirksame verzögert freisetzende Dosierung bereitzustellen, wenn diese eingenommen wird und mit umgebenden Flüssigkeiten in Kontakt kommt, z.B. mit Magenflüssigkeit oder einem auflösenden Medium.

Die verzögert freisetzenden Bead-Formulierungen der vorliegenden Erfindung setzen den Wirkstoff der vorliegenden Erfindung langsam frei, z.B. wenn sie eingenommen und Magenflüssigkeiten und danach Darmflüssigkeiten ausgesetzt werden. Das verzögerte Freisetzungsprofil der Formulierungen der Erfindung kann z.B. durch Variierung der Menge des Überzugs mit hydrophobem Material verändert werden, durch Änderung der Art in der ein Weichmacher zu dem hydrohpoben Material gegeben wird, durch Änderung der Menge des Weichmachers relativ zu dem hydrophoben Material, durch Einschließen von zusätzlichen Inhaltsstoffen oder sonstigen Bestandteilen, durch Veränderung des Herstellungsverfahrens, usw. Das Auflösungsprofil des endgültigen Produktes kann auch z.B. durch Erhöhung oder Erniedrigung der Dicke der Re-tardbeschichtung verändert werden.

Spheroide oder Beads, die mit den Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung beschichtet sind, werden z.B. durch Auflösung der Wirkstoffe in Wasser und dann Sprühen der Lösung auf ein Substrat z.B. Nu Pariei 18/20-Beads unter Verwendung eines Wuster-Einsatzes hergestellt. Optional können auch zusätzliche Inhaltsstoffe vor der Beschichtung der Beads zugesetzt werden, um die Bindung des Wirkstoffs an die Beads zu unterstützen und/oder die Lösung zu färben, usw. Zum Beispiel kann ein Produkt, das Hydroxypropylmethylzellulose usw. beinhaltet, mit oder ohne Farbstoff (z.B. Opadry®, kommerziell erhältlich von Colorcon, Inc.) zu der Lösung gegeben werden und die Lösung gemischt werden (z.B. für 1 Stunde), bevor diese auf die Beads appliziert wird. Das erhaltene beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Beads, kann dann optional mit einem Barrierewirkstoff überzogen werden, um die Wirkstoffe von der hydrophoben, verzögert freisetzenden Beschichtung zu trennen. Ein Beispiel für einen geeigneten Barrierewirkstoff ist einer, der Hydroxypropylmethylzellulose umfasst. Es kann jedoch jeder Filmbildner, der im Stand der Technik bekannt ist, verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass der Barrierewirkstoff die Auflösungsgeschwindigkeit des Endproduktes nicht beeinflusst.

Die Beads können dann mit einer wässrigen Dispersion des hydrophoben Materials überzogen werden. Die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials umfasst vorzugsweise eine wirksame Menge eines Weichmachers, z.B. Triethylzitrat. Es können vorformulierte wässrige 14 AT 009 952 U1

Dispersionen von Ethylzellulose, wie z.B. Aquacoat® oder Surelease®, verwendet werden. Wenn Surelease® verwendet wird, ist es nicht notwendig zusätzlich einen Weichmacher zuzugeben. Alternativ können vorformulierte wässrige Dispersionen von Acrylpolymeren wie z.B. Eudragit® verwendet werden.

Die Beschichtungslösungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise, zusätzlich zu dem Filmformer, dem Weichmacher und dem Lösungsmittelsystem (d.h. Wasser), einen Farbstoff zur Verbesserung der äußeren Erscheinung und zur Produktunterscheidung. Farbe kann der Lösung des therapeutischen Wirkstoffs statt oder zusätzlich zu der wässrigen Dispersion von hydrophobem Material zugesetzt werden. Zum Beispiel kann zu Aquacoat® Farbe durch Verwendung von Alkohol oder Propylenglykolbasierenden Farbstoffdispersionen zugesetzt werden, gemahlene Aluminiumpigmente und Trübungsmittel wie z.B. Titandioxid, indem Farbstoff mit Scherung zur wasserlöslichen Polymerlösung zugesetzt wird und dann unter Verwendung geringer Scherung zu dem Weichmacher-haltigenen Aquacoat. Alternativ kann jedes geeignete Verfahren zur Bereitstellung von Farbstoff zu der Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wenn eine wässrige Dispersion von einem Acrylpolymer verwendet wird, schließen geeignete Inhaltsstoffe zur Bereitstellung von Farbe in der Formulierung Titandioxid und Farbstoffpigmente wie z.B. Eisenoxidpigmente mit ein. Das Einbringen von Pigmenten kann jedoch die Retardwirkung der Beschichtung erhöhen.

Weichmacher-haltiges, hydrophobes Material kann auf das Substrat, das die Wirkstoffe umfasst, durch Sprühen unter Verwendung jeglicher geeigneter Sprühausrüstung, die im Stand der Technik bekannt ist, aufgetragen werden. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wuster-Flüssigbettsystem verwendet, in dem ein Druckluftstrom, der von unten eingebracht wird, das Kernmaterial fluidisiert und Trocknung auslöst, während die Acrylpolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Um eine vorbestimmte verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat wässrigen Lösungen ausgesetzt wird, z.B. Magenflüssigkeit, kann eine ausreichende Menge des hydrophoben Materials aufgetragen werden. Nach der Beschichtung mit dem hydrophoben Material kann optional ein weiterer Überzug mit einem Filmbildner, wie z.B. Opadry®, auf die Beads aufgetragen werden. Dieser Überzug wird, wenn er vorhanden ist, bereitgestellt, um die Agglomeration der Beads wesentlich zu verringern.

Die Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der verzögert freisetzenden Formulierung der vorliegenden Erfindung kann durch Zusatz von einer oder mehrerer freisetzungsmodifizierender Wirkstoffe oder durch Bereitstellung einer oder mehrerer Durchgänge durch die Beschichtung weiter beeinflusst werden, d.h. auf eine gewünschte Geschwindigkeit eingestellt werden. Das Verhältnis von hydrophobem Material zu wasserlöslichem Material wird, neben anderen Faktoren, durch die benötigte Freisetzungsrate und die Löslichkeitscharakteristika der verwendeten Materialien bestimmt.

Die freisetzungsmodifizierenden Wirkstoffe, die als Porenbildner funktionieren, können organisch oder inorganisch sein und beinhalten Materialien, die aus der Beschichtung in die Umgebung der Anwendung gelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden können. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Materialien wie z.B. Hydroxypropylmethylzellulose umfassen.

Die verzögert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch erosionsverstärkende Wirkstoffe wie z.B. Stärke oder Gummi einschließen.

Die verzögert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch Materialien beinhalten, die zur Bildung von mikroporösen Lamina in der Umgebung der Anwendung geeignet sind, wie z.B. Polycarbonate enthalten in linearen Polyestern von Carbonsäuren, in denen sich Kohlenstoffgruppen in der Polymerkette wiederholen. 15 AT 009 952 U1

Der freisetzungsmodifizierende Wirkstoff kann auch ein semipermeables Polymer umfassen.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird der freisetzungsmodifizierende Wirkstoff aus Hydroxypropylmethylzellulose, Laktose, Metallstearaten und Mischungen der zuvor genannten ausgewählt.

Die verzögert freisetzenden Beschichtungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Ausgangsmittel einschließen, das mindestens einen Durchgang, Öffnung oder ähnliches umfasst. Der Durchgang kann durch solche Verfahren erzeugt werden, wie sie in den US-Patenten Nrn. 3,845,770; 3,916,8989; 4,063,064 und 4,088,864 offenbart sind.

MATRIXFORMULIERUNGEN

In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die verzögert freisetzende Formulierung über eine Matrix erreicht, die optional eine verzögert freisetzende Beschichtung wie hier beschrieben aufweisen kann. Die Materialien, die für den Einschluss einer verzögert freisetzenden Matrix geeignet sind, können von dem Verfahren abhängen, das zur Erzeugung der Matrix verwendet wird.

Zum Beispiel kann eine Matrix zusätzlich zu dem Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxy-codeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, beinhalten:

Hydrophile und/oder hydrophobe Materialien wie z.B. Gummi, Zelluloseether, Acrylharze, von Proteinen abgeleitete Materialien; die Liste ist nicht als ausschließend zu verstehen, und jedes pharmazeutisch verträgliche hydrophobe Material oder hydrophile Material, das geeignet ist die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe zu gewähren, und das schmilzt (oder so weich wird wie es zur Extrusion benötigt wird), kann in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Verdaubare, langkettige (C8-C50, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineral- und Pflanzenöle und -Wachse und Stearylalkohol; und Polyalkylenglykole.

Von diesen Polymeren sind Acrylpolymere, insbesondere Eudragit®RSPO - die Zelluloseether, insbesondere Hydroxyalkylzellulosen und Carboxyalkylzellulosen bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann zwischen 1 % und 80 % (bezogen auf das Gewicht) an mindestens einem hydrophilen oder hydrophoben Material enthalten.

Wenn das hydrophobe Material ein Kohlenwasserstoff ist, hat der Kohlenwasserstoff vorzugsweise einen Schmelzpunkt zwischen 25 und 90°C. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind die (aliphatischen) Fettalkohole bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann bis zu 60 % (bezogen auf das Gewicht) von dem mindestens einen verwertbaren, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten.

Vorzugsweise enthält die Dosierungsform bis zu 60 % (bezogen auf das Gewicht) von dem mindestens einen Polyalkylenglykol.

Das hydrophobe Material wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus Alkylzellulosen, Acryl- und Methacrylsäurepolymeren und -Copolymeren, Schellack, Zein, hydriertes Rhizinusöl, hydriertes Pflanzenöl oder Mischungen davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material ein pharmazeutisch verträgliches Acrylpolymer, einschließlich aber nicht begrenzt auf Acrylsäure und Methacrylsäure-copolymere, Methylmethacrylat, Methylmethacrylatcopolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cya-noethylmethacrylat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Methacrylsäurealkylamincopolymer, Polymethylmethacrylat, Polymethacrylsäureanhydrid, Poly- 16 AT 009 952 U1 methacrylat, Polyacrylamid, Polymethacrylsäureanhydrid, und Glycidylmethacrylatcopolymere. In anderen Ausführungsformen ist das hydrophobe Material ausgewählt aus Materialien wie z.B. Hydroxyalkylzellulosen wie z.B. Hydroxypropylmethylzellulose und Mischungen der vorhergehenden.

Bevorzugte hydrophobe Materialien sind wasserunlöslich mit mehr oder weniger ausgeprägten hydrophilen und/oder hydrophoben Tendenzen. Vorzugsweise sind die hydrophoben Materialien in der Erfindung nützlich, die einen Schmelzpunkt von etwa 2530° bis etwa 200°C, vorzugsweise von etwa 45°C bis etwa 90°C, aufweisen. Speziell können die hydrophoben Materialien natürliche oder synthetische Wachse umfassen, Fettalkohole (wie z.B. Lauryl, Myristyl, Stearyl, Cetyl oder vorzugsweise Cetostearylalkohol), Fettsäuren, einschließlich aber nicht begrenzt auf Fettsäureester, Fettsäureglyceride (Mono-, Di- und Triglyceride), hydrierte Fette, Kohlenwasserstoffe, normale Wachse, Stearinsäure, Stearylalkohol und hydrophobe und hydrophile Materialien, die Kohlenwasserstoffgerüste aufweisen. Geeignete Wachse beinhalten z.B. Bienenwachs, Glycowachs, Rhizinuswachs und Carnaubawachs. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist eine wachsartige Substanz als jedes Material definiert, welches normalerweise bei Raumtemperatur fest ist und einen Schmelzpunkt von etwa 25° bis etwa 100°C aufweist.

Geeignete hydrophobe Materialien, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten verwertbare, langkettige (Ce-Cso, insbesondere C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Fettsäuren, Fettalkohole, Glyce-rylester von Fettsäuren, Mineral- und Pflanzenöle und natürliche und synthetische Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt von zwischen 25 und 90°C sind bevorzugt. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind in bestimmten Ausführungsformen (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann bis zu 60 % (bezogen auf das Gewicht) von dem mindestens einen verwertbaren, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten.

Vorzugsweise ist eine Kombination aus zwei oder mehreren hydrophoben Materialien in den Matrixformulierungen enthalten. Wenn ein zusätzliches hydrophobes Material eingesetzt wird, wird es vorzugsweise ausgewählt aus natürlichen und synthetischen Wachsen, Fettsäuren, Fettalkoholen und Mischungen derselben. Beispiele beinhalten Bienenwachs, Carnaubawachs, Stearinsäure und Stearylalkohol. Diese Liste ist nicht als ausschließend zu verstehen.

Eine besonders geeignete Matrix umfasst mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylzellulo-se, mindestens einen C12-C36, vorzugsweise C14-C22-aliphatischen Alkohol und, optional, mindestens ein Polyalkylenglykol. Die mindestens eine Hydroxyalkylzellulose ist vorzugsweise eine HydroxyiCrCßJAlkylzellulose, wie z.B. Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und, insbesondere, Hydroxyethylzellulose. Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylzellulose in der vorliegenden oralen Dosierungsform wird, u.a. durch die benötigte präzise Oxyco-donhydrochlorid-Freisetzungsrate bestimmt. Der mindestens eine aliphatische Alkohol kann z.B. Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein. In insbesondere bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden oralen Dosierungsform ist jedoch der mindestens eine aliphatischer Alkohol Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol. Die Menge des mindestens einen aliphatischen Alkohols in der vorliegenden oralen Dosierungsform wird sich, wie oben, durch die präzise benötigte Opioidoxycodon-Freisetzungsrate bestimmen. Sie wird auch davon abhängen, ob mindestens ein Polyalkylenglykol in der oralen Dosierungsform vorhanden oder nicht vorhanden ist. In Abwesenheit von mindestens einem Polyalkylenglykol enthält die orale Dosierungsform bevorzugt zwischen 20 % und 50 % (bezogen auf das Gewicht) von dem mindestens einen aliphatischen Alkohol. Wenn mindestens ein Polyalkylenglykol in der oralen Dosierungsform vorhanden ist, dann macht das kombinierte Gewicht des mindestens einen aliphatischen Alkohols und des mindestens einen Polyalkylenglykols vorzugsweise zwischen 20 % und 50 % (bezogen auf das Gewicht) der gesamten Dosierung aus.

In einer Ausführungsform bestimmt das Verhältnis der z.B. mindestens einen Hydroxyalkylzellu- 17 AT 009 952 U1 lose oder dem Acrylharz zu dem mindestens einen aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol, zu einem (w/w) der mindestens einen Hydroxyalkylzellulose zu dem mindestens einen aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol ist vorzugsweise zwischen 1:2 und 1:4, wobei ein Verhältnis von zwischen 1:3 und 1:4 insbesondere bevorzugt ist.

Das mindestens eine Polyalkylenglykol kann z.B. Polypropylenglykol oder, was bevorzugt ist, Polyethylenglykol sein. Das zahlengemittelte Molekulargewicht des mindestens einen Polyalkylenglykols ist vorzugsweise zwischen 1.000 und 15.000, insbesondere zwischen 1.500 und 12.000.

Eine andere geeignete verzögert freisetzende Matrix würde eine Alkylzellulose (insbesondere Ethylzellulose), einen C12-C36-aliphatischen Alkohol und, optional, ein Polyalkylenglykol umfassen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Matrix eine pharmazeutisch verträgliche Kombination von mindestens zwei hydrophoben Materialien ein.

Zusätzlich zu den obigen Inhaltsstoffen kann eine verzögert freisetzende Matrix auch geeignete Mengen an anderen Materialien enthalten, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulationshilfsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Gleitmittel, die im pharmazeutischen Bereich üblich sind.

MATRIX-PARTIKEL

Um die Herstellung der Zubereitung einer festen, verzögert freisetzenden oralen Dosierungsform gemäß dieser Erfindung zu ermöglichen, kann jedes Verfahren zur Herstellung einer Matrixformulierung verwendet werden, das im Stand der Technik bekannt ist. Zum Beispiel kann die Einlagerung in die Matrix beeinflusst werden, z.B. durch (a) Bildung von Granulaten, umfassend mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylzellulose und das Oxycodonhydrochlorid mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm; (b) Mischung der Hydroxyalkylzellulose enthaltenen Granulate mit mindestens einem Ci2-C36-aliphatischen Alkohol; und (c) optional, Komprimieren und Formen der Granulate. Vorzugsweise werden die Granulate durch Nassgranulation der Hydroxyalkylzellulose-Granulate mit Wasser hergestellt.

In noch weiteren alternativen Ausführungsformen kann ein spheronisierender Wirkstoff zusammen mit dem Wirkstoff zur Formung von Spheroiden spheronisiert werden. Mikrokristalline Zellulose ist ein bevorzugter spheronisierender Wirkstoff. Eine geeignete mikrokristalline Zellulose ist z.B. das Material, das als Avicel PH 101 (Marke, FMC Corporation) verkauft wird. In solchen Ausführungsformen können die Spheroide zusätzlich zu den aktiven Wirkstoffen und dem spheronisierenden Wirkstoff auch Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel, wie z.B. niedrigviskose, wasserlösliche Polymere, sind dem pharmazeutischen Fachmann bekannt. Wasserlösliche Hydroxyniedrigalkylzellulosen, wie z.B. Hydroxypropylzellulose, sind jedoch bevorzugt. Zusätzlich (oder alternativ) können die Spheroide ein wasserunlösliches Polymer enthalten, insbesondere ein Acrylpolymer, ein Acrylcopolymer wie z.B. ein Methacrylsäureethy-lacrylatcopolymer oder Ethylzellulose. In solchen Ausführungsformen wird die verzögert freisetzende Beschichtung im Allgemeinen ein hydrophobes Material enthalten wie z.B. (a) ein Wachs, entweder alleine oder in Mischung mit einem Fettalkohol; oder (b) Schellack oder Zein.

SCHMELZEXTRUSIONSMATRIX

Verzögert freisetzende Matrizes können auch durch Schmelzgranulation oder Schmelextrusi-onstechniken hergestellt werden. Im Allgemeinen beinhalten die Schmelzgranulationstechniken das Schmelzen eines normalerweise festen hydrophoben Materials, z.B. ein Wachs, und das Einbringen eines pulverförmigen Wirkstoffs in dieses. Um eine verzögert freisetzende Dosierungsform zu erhalten, kann es notwendig sein, eine zusätzliche hydrophobe Substanz in das 18 AT 009 952 U1 geschmolzene Wachs hydrophobe Material einzubringen, z.B. Ethylzellulose oder ein wasserunlösliches Acrylpolymer. Beispiele für verzögert freisetzende Formulierungen, die durch Schmelzgranulationstechniken hergestellt wurden, finden sich in dem US-Patent Nr. 4,861,598.

Das zusätzliche hydrophobe Material kann ein oder mehrere wasserunlösliche wachsartige thermoplastische Substanzen umfassen, die eventuell mit einer oder mehreren wachsähnlichen thermoplastischen Substanzen gemischt sind, die weniger hydrophob als besagte ein oder mehrere wasserunlöslichen wachsartigen Substanzen sind. Um konstante Freisetzung zu erreichen, sollten die einzelnen wachsartigen Substanzen in der Formulierung im Wesentlichen nicht abbaubar und während der anfänglichen Freisetzungsphasen unlöslich in Magen-Darmflüssigkeiten sein. Geeignete wasserunlösliche wachsartige Substanzen können solche sein, die eine Wasserlöslichkeit aufweisen, die geringer als etwa 1:5000 (w/w) ist.

Zusätzlich zu den obigen Inhaltsstoffen kann die verzögert freisetzende Matrix auch geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, die in der Pharmazie üblich sind, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulationshilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Gleitmittel. Die Mengen dieser zusätzlichen Materialien werden ausreichend sein, um die gewünschten Effekte in der gewünschten Formulierung bereitzustellen.

Zusätzlich zu den obigen Inhaltsstoffen kann eine verzögert freisetzende Matrix, die schmelzextrudierte Multipartikel enthält auch geeignete Mengen von anderen Materialien, die in der Pharmazie üblich sind, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulationshilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Gleitmittel, wenn gewünscht, in einer Menge bis zu etwa 50 % bezogen auf das Gewicht der Partikel enthalten.

Spezielle Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und sonstigen Bestandteilen, die zur Formulierung oraler Dosierungsformen verwendet werden können, sind im Hand-book of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association (1986) beschrieben.

SCHMELZEXTRUSIONSMULTIPARTIKEL

Die Herstellung einer geeigneten schmelzextrudierten Matrix gemäß der vorliegenden Erfindung kann z.B. die Schritte des Verschneidens des Oxycodonhydrochlorids, das einen 14-Hydroxy-codeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, zusammen mit mindestens einem hydrophoben Material umfassen und vorzugsweise dem zusätzlichen hydrophoben Material, um eine homogene Mischung zu erhalten. Die homogene Mischung wird dann bis auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht um die Mischung zumindest ausreichend zu erweichen, um selbige zu extrudieren. Die entstandene homogene Mischung wird dann zur Erzeugung von Strängen extrudiert. Das Extrudat wird vorzugsweise abgekühlt und in Multipartikel mit allen im Stand der Technik bekannten Mitteln geschnitten. Die Stränge werden abgekühlt und in Multipartikel geschnitten. Die Multipartikel werden dann in Einheitsdosierungen geteilt. Das Extrudat hat vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 5 mm und stellt die verzögerte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs für eine Zeitdauer von etwa 8 bis etwa 24 Stunden bereit.

Ein optionales Verfahren zur Herstellung der Schmelzextrusionen der vorliegenden Erfindung beinhaltet direktes Dosieren eines hydrophoben Materials in den Extruder, das Oxycodon-hydrochlorid mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm und ein optionales Bindemittel: Erhitzen der homogenen Mischung; Extrudieren der homogenen Mischung, um so Fasern zu formen; Abkühlen der Fasern, die die homogene Mischung enthalten; Schneiden der Fasern in Partikel, die eine Größe von etwa 0,1 mm bis etwa 12 mm aufweisen; und Teilen besagter Partikel in Einheitsdosierungen. In diesem Aspekt der Erfindung wird ein relativ kontinuierliches Herstellungsverfahren realisiert.

Der Durchmesser der Extruderöffnung oder der Auslassöffnung kann auch reguliert werden, um die Dicke der extrudierten Fasern zu variieren. Des weiteren muss die Auslassöffnung des 19 AT 009 952 U1

Extruders nicht rund sein; sie kann länglich, rechteckig usw. sein. Die ausgelassenen Stränge können unter Verwendung eines heißen Drahtschneiders, einer Guillotine usw., zu Partikeln reduziert werden.

Das schmelzextrudierte Multipartikelsystem kann z.B. in der Form von Granulaten, Spheroiden oder Pellets vorliegen, abhängig von der Extruderauslassöffnung. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sollen sich die Begriffe „schmelzextrudierte Multipartikel“ und „schmelzextrudierte Multipartikelsysteme“ und „schmelzextrudierte Partikel" auf eine Vielzahl von Einheiten beziehen, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von ähnlicher Größe und/oder Form und ein oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere sonstige Bestandteile enthalten vorzugsweise ein hydrophobes Material wie hier beschrieben enthalten. In dieser Hinsicht werden die schmelzextrudierten Multipartikel in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 12 mm in der Länge sein und einen Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 5 mm aufweisen. Zusätzlich sollte es verständlich sein, dass schmelzextrudierte Multipartikel jede geometrische Form innerhalb dieses Größenbereichs aufweisen können. Alternativ kann das Extrudat einfach in die gewünschten Längen geschnitten werden und in Einheitsdosierungen des therapeutischen Wirkstoffs ohne die Notwendigkeit eines Spheronisierungsschritts geteilt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die oralen Dosierungsformen hergestellt, um eine wirksame Menge von schmelzextrudierten Multipartikeln innerhalb einer Kapsel einzuschließen. Zum Beispiel kann eine Vielzahl von schmelzextrudierten Multipartikeln in eine Gelatinekapsel in einer Menge eingebracht werden, die ausreicht, um eine wirksame verzögert freisetzende Dosierung bereitzustellen, wenn diese aufgenommen und mit Magenflüssigkeit in Kontakt gebracht wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine geeignete Menge an Multipartike-lextrudat unter Verwendung von gewöhnlichen Tablettiergeräten unter Verwendung von Standardtechniken in eine orale Tablette verpresst. Techniken und Zusammensetzungen zur Produktion von Tabletten (verpresst und geformt), Kapseln (harte und weiche Gelatine) und Pillen sind auch in Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Editor) 1553-1593 (1980) beschrieben.

In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Extrudat wie in dem US-Patent Nr. 4,957,681 (Klimesch et al.) ausgeführt und in zusätzlichen Details unten beschrieben in Tabletten geformt werden.

Optional können die verzögert freisetzenden, schmelzextrudierten Multipartikelsysteme oder Tabletten beschichtet sein, oder die Gelatinekapsel, die die Multipartikel enthält, kann weiter mit einer verzögert freisetzenden Beschichtung beschichtet sein, wie z.B. die oben beschriebenen verzögert freisetzenden Beschichtungen. Solche Beschichtungen schließen, neben anderen Dingen, bevorzugt eine ausreichende Menge an hydrophobem Material ein, um eine Gewichtszunahme von etwa 2 bis etwa 30 % zu erhalten, obwohl der Überzug abhängig von der gewünschten Freisetzungsrate größer sein kann.

Die schmelzextrudierten Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung können des weiteren Kombinationen von schmelzextrudierten Partikeln beinhalten, bevor sie verkapselt werden. Des weiteren können die Einheitsdosierungsformen auch eine Menge eines rasch freisetzenden Wirkstoffs zur sofortigen Freisetzung beinhalten. Der rasch freisetzende Wirkstoff kann z.B. als separate Pellets innerhalb einer Gelatinekapsel eingebracht werden, oder kann auf die Oberfläche der Multipartikel nach der Herstellung der Dosierungsformen aufgetragen werden (z.B. verzögert freisetzende Beschichtung oder matrixbasierend). Die Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung können zur Erreichung einer gewünschten Wirkung auch eine Kombination von verzögert freisetzenden Beads und Matrixmultipartikeln enthalten.

Die verzögert freisetzenden Formulierungen der vorliegenden Erfindung setzen vorzugsweise 20 AT 009 952 U1 die Wirkstoffe langsam frei, z.B. wenn sie eingenommen werden und Magenflüssigkeiten und Darmflüssigkeiten ausgesetzt werden. Die verzögerten Freisetzungsprofile der schmelzextrudierten Formulierungen der Erfindung können z.B. durch Variation der Menge des Retardants, d.h. des hydrophoben Materials, durch Veränderung der Menge der Weichmacher relativ zu dem hydrophoben Material, durch Einschluss von zusätzlichen Inhaltsstoffen oder sonstigen Bestandteilen, durch Änderung des Herstellungsverfahrens usw. geändert werden.

In anderen Ausführungsformen der Erfindung wird das schmelzextrudierte Material ohne den Einschluss von Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, hergestellt, das danach zu dem Extrudat gegeben werden kann. In solchen Formulierungen werden typischerweise die Wirkstoffe zusammen mit dem Extrusionsmatrixmaterial vermischt, und dann wird die Mischung tablettiert, um eine langsam freisetzende Formulierung bereitzustellen.

BESCHICHTUNGEN

Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können optional mit einem oder mehreren Materialien beschichtet sein, die zur Regulation der Freisetzung oder zum Schutz der Formulierung geeignet sind. In einer Ausführungsform werden Beschichtungen bereitgestellt, um entweder pH-abhängige oder pH-unabhängige Freisetzung zu erlauben. Eine pH-abhängige Beschichtung dient der Freisetzung des aktiven Wirkstoffs in gewünschten Regionen des Magen-Darm-(MD)-Trakts, d.h. des Magens oder Dünndarms, so dass ein Freisetzungsprofil bereitgestellt wird, das geeignet ist mindestens etwa 8 Stunden und vorzugsweise mindestens etwa 12 Stunden bis zu etwa 24 Stunden Schmerzstillung bei einem Patienten zu erreichen. Wenn eine pH-unabhängige Beschichtung erwünscht ist, wird die Beschichtung so gestaltet um optimale Freisetzung zu erreichen, unabhängig von pH-Wertänderungen in den umgebenden Flüssigkeiten z.B. im MD-Trakt. Es ist auch möglich, Zusammensetzungen zu formulieren, die einen Teil der Dosierung in einem gewünschten Bereich des MD-Trakts, z.B. des Magens, und die restliche Dosierung in einem anderen Bereich des MD-Trakts, z.B. im Dünndarm freisetzt.

Formulierungen gemäß der Erfindung, die pH-abhängige Beschichtungen verwenden, um Formulierungen zu erhalten, können auch eine wiederholende Wirkung auslösen, wobei der ungeschützte Wirkstoff über die magensaftresistente Beschichtung aufgetragen ist und im Magen freigesetzt wird, während das Übrige, das durch die magensaftresistente Beschichtung geschützt ist, weiter unten im Verdauungstrakt freigesetzt wird. Beschichtungen, die pH-abhängig sind und in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Schellack, Zelluloseacetatphthalat (CAP), Polyvinylacetatphthalat (PVAP), Hydroxypropyl-methylzellulosephthalat und Methacrylsäureestercopolymere, Zein usw. ein.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist das Substrat (z.B. ein Tablettenkernbead, Matrixpartikel), das das Oxycodonhydrochlorid mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm enthält, mit einem hydrophoben Material beschichtet, das ausgewählt ist aus (i) einer Alkylzellulose; (ii) einem Acrylpolymer; oder (iii) Mischungen davon. Die Beschichtung kann in Form von organischen oder wässrigen Lösungen oder Dispersionen aufgetragen werden. Die Beschichtung kann aufgetragen werden, um eine Gewichtszunahme von etwa 2 bis etwa 25 % des Substrats zu erhalten und so das gewünschte verzögert freisetzende Profil zu erreichen. Beschichtungen, die von wässrigen Dispersionen abgeleitet sind, werden z.B. im Detail in US-Patent Nrn. 5,273,760 und 5,286,493 beschrieben.

Andere Beispiele von verzögert freisetzenden Formulierungen und Beschichtungen, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen jene ein, die in den US-Patenten Nrn. 5,324,351; 5,356,467 und 5,472,712 beschrieben werden.

ALKYLZELLULOSEPOLYMERE 21 AT 009 952 U1

Zellulosematerialien und Polymere, einschließlich Alkylzellulosen, stellen hydrophobe Materialien bereit, die sehr gut geeignete Beschichtungen für Beads gemäß der Erfindung sind. Nur als Beispiel ist ein bevorzugtes Alkylzellulosepolymer Ethylzellulose, obwohl der Fachmann zu schätzen weiß, dass gemäß der Erfindung andere Zellulose und/oder Alkylzellulosepolymere, einzeln oder in jeder Kombination, insgesamt oder als Teil einer hydrophoben Beschichtung jederzeit eingesetzt werden können.

ACRYLPOLYMERE

In anderen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material umfassend die verzögert freisetzende Beschichtung ein pharmazeutisch verträgliches Acrylpolymer, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Acrylsäure- und Methacrylsäurecopoly-mere, Methylmethacrylatcopolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Methacrylsäurealkylamidcopolymer, Polymethylmethacrylat, Poly-methacrylat, Polymethylmethacrylatcopolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylatcopoly-mer, Polymethacrylsäureanhydrid und Glycidylmethacrylatcopolymere.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Acrylpolymer ein oder mehrere Ammoniummethacrylatcopolymere. Ammoniummethacrylatcopolymere sind im Stand der Technik bekannt und werden in NF XVII als vollständig polymerisierte Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureester mit einem geringen Gehalt von quaternären Ammoniumgruppen beschrieben.

Um ein gewünschtes Auflösungsprofil zu erhalten, kann es notwendig sein zwei oder mehr Ammoniummethacrylatcopolymere einzubringen, die verschiedene physikalische Eigenschaften haben, wie z.B. verschiedene molare Verhältnisse der quaternären Ammoniumgruppen zu den neutralen (Meth)acrylestern.

Bestimmte Polymere vom Methacrylsäureester-Typ sind zur Herstellung pH-abhängiger Beschichtungen nützlich, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Zum Beispiel gibt es eine Familie von Copolymeren, die aus Diethylaminoethyl-methacrylat und anderen neutralen Methacrylestern synthetisiert sind, auch bekannt als Me-thacrylsäurecopolymer oder Polymermethacrylate, kommerziell erhältlich als Eudragit® von Rohm Tech. Inc. Es gibt verschiedene Arten von Eudragit® Zum Beispiel ist Eudragit®E ein Beispiel für ein Methacrylsäurecopolymer, das in sauren Medien anschwillt und sich auflöst. Eudragit®L ist ein Methacrylsäurecopolymer, das oberhalb von pH < 5,7 nicht anschwillt und bis etwa pH > 6 löslich ist. Eudragit®S schwillt nicht bei etwa pH < 6,5 und ist löslich bei etwa pH > 7. Eudragit®RL und Eudragit®RS sind wasserschwellbar und die Menge von Wasser, die durch diese Polymere absorbiert wird, ist pH-abhängig, jedoch sind Dosierungsformen, die mit Eudragit®RL und RS beschichtet sind, pH-unabhängig.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Acrylbeschichtung eine Mischung aus zwei Acrylharzlacken, die kommerziell erhältlich sind von Rohm Pharma unter dem Markennamen Eudragit®RL30D bzw. Eudragit®RS30D. Eudragit®RL30D und Eudragit®RS30D sind Copolymere von Acryl- und Methacrylestern mit einem geringen Gehalt von quaternären Ammoniumgruppen, das Molverhältnis von Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylestern ist 1:20 in Eudragit®RL30D und 1:40 in Eudragit®RS30D. Das mittlere Molekulargewicht ist etwa 150.000. Die Codebezeichnungen RL (hohe Permeabilität) und RS (geringe Permeabilität) beziehen sich auf die Permeabilitätseigenschaften dieser Wirkstoffe. Eudra-git®RL/RS-Mischungen sind unlöslich in Wasser und in Magenflüssigkeiten. Beschichtungen, die aus diesen geformt sind, sind jedoch schwellbar und in wässrigen Lösungen und Magensäften permeabel.

Die Eudragit®RL/RS-Dispersion der vorliegenden Erfindung kann in jedem gewünschten Verhältnis miteinander gemischt werden, um schließlich eine verzögert freisetzende Formulierung 22 AT 009 952 U1 zu erhalten, die das gewünschte Auflösungsprofil aufweist. Gewünschte verzögert freisetzende Formulierungen können z.B. aus Retardantbeschichtungen abgeleitet von 100 % Eudragit®RL, 50 % Eudragit®RL und 50 % Eudragit®RS und 10 % Eudragit®Rl:Eudragit 90 % RS erhalten werden. Natürlich wird der Fachmann feststellen, dass auch andere Acrylpolymere verwendet werden können, wie z.B. Eudragit®L.

WEICHMACHER

In den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Materials umfasst, wird das Einbringen einer wirksamen Menge eines Weichmachers in die wässrige Dispersion des hydrophoben Materials weiter die physikalischen Eigenschaften der verzögert freisetzenden Beschichtungen verbessern. Zum Beispiel ist es bevorzugt einen Weichmacher in eine Ethylzellulosebeschichtung einzubringen, die eine verzögert freisetzende Beschichtung umfasst, bevor man sie als Beschichtungsmaterial verwendet, da Ethylzellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur aufweist und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexible Schicht formt. Im Allgemeinen basiert die Menge an Weichmacher, die in einer Beschichtungslösung eingebracht wird, auf der Konzentration des Filmbildners, z.B. meistens von etwa 1 bis etwa 50 Prozent bezogen auf das Gewicht des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur nach sorgfältigen Experimenten mit der entsprechenden Beschichtungslösung und des Auftragungsverfahrens genau bestimmt werden.

Beispiele für geeignete Weichmacher für Ethylzellulose schließen wasserunlösliche Weichmacher ein wie z.B. Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylzitrat, Tributylzitrat und Triacetin, obwohl es möglich ist, dass andere wasserunlösliche Weichmacher (wie z.B. acetyliertes Mo-noglycerid, Phthalatester, Rhizinusöl usw.) verwendet werden können. Triethylzitrat ist ein insbesondere bevorzugter Weichmacher für die wässrige Dispersion von Ethylzellulose der vorliegenden Erfindung.

Beispiele für geeignete Weichmacher für die Acrylpolymere der vorliegenden Erfindung schließen Zitronensäureester wie z.B. Triethylzitrat NF XVI, Tributylzitrat, Dibutylphthalat und möglicherweise 1,2-Propylenglykol ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Andere Weichmacher, die gezeigt haben, dass sie zur Verbesserung der Elastizität des Films, der aus Acrylfilmen, wie z.B. Eudragit®RL/RS Lacklösungen, geformt ist, geeignet sind, schließen Polyethylenglykole, Propylenglykole, Diethylphthalate, Rhizinusöl und Triazetin ein. Triethylzitrat ist insbesondere ein bevorzugter Weichmacher für die wässrige Dispersion von Ethylzellulose der vorliegenden Erfindung.

Es hat sich weiterhin herausgestellt, dass der Zusatz geringer Mengen Talkum das Bestreben der wässrigen Dispersion vermindert, während des Verfahrens zu kleben, und als ein polierender Wirkstoff wirkt.

VERZÖGERT FREISETZENDE OSMOTISCHE DOSIERUNGSFORMEN

Verzögert freisetzende Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als osmotische Dosierungsformulierungen hergestellt werden. Die osmotischen Dosierungsformen beinhalten bevorzugt einen Bilayerkern umfassend eine Wirkstoffschicht (enthaltend das Oxy-codonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist) und eine Übertragungs- oder Drückschicht, wobei der Bilayerkern von einem semipermeablen Band umgeben ist, und optional mindestens einen Durchlass darin aufweist.

Der Ausdruck „Durchlass“ wie zum Zwecke dieser Erfindung verwendet, schließt Öffnungen, Auslassöffnungen, Bohrungen, Poren, poröse Elemente ein, durch welche das Oxycodon-hydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, hindurchgepumpt, diffundieren oder durch eine Faser, Kapillare, poröse Auflage, porösen Einsatz, 23 AT 009 952 U1 mikroporöses Teil oder poröse Zusammensetzungen migrieren kann. Der Durchlass kann auch eine Komponente einschließen, die erodiert oder von der Wand in die flüssige Umgebung des Einsatzes auslaugt, um mindestens einen Durchlass zu erzeugen. Repräsentative Verbindungen zur Erzeugung eines Durchlasses schließen erodible Polyglykolsäure oder Polymilchsäure in der Wand ein; ein Gelatinefilament; ein wasserentfernbarer Polyvinylalkohol, auslaugbare Komponenten wie z.B. flüssig entfernbare porenformende Polysaccharide, Säuren, Salze oder Oxide. Ein Durchlass kann durch Auslaugen einer Komponente aus der Wand, wie z.B. Sorbi-tol, Saccharose, Laktose, Maltose oder Fruktose, zum Schaffen eines verzögert freisetzenden dimensionalen Porendurchlasses, erzeugt werden. Die Dosierungsform kann mit einem oder mehreren Durchlässen in räumlich getrennten Beziehungen auf einer oder mehreren Oberflächen der Dosierungsform hergestellt werden. Ein Durchlass und Geräte zur Erzeugung eines Durchlasses sind in den US-Patenten Nrn. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 und 4,088,864 offenbart. Durchlässe, umfassend verzögerte Freisetzungsdimensionen, die von der Größe, der Form und als Freisetzungspore gedacht sind, hergestellt durch wässriges Auslaugen, zur Bereitstellung einer Freisetzungspore mit verzögert freisetzender Rate, sind in den US-Patenten Nrn. 4,200,098 und 4,285,987 offenbart.

In bestimmten Ausführungsformen kann die Wirkstoffschicht auch mindestens ein Polymerhydrogel umfassen. Das Polymerhydrogel kann ein mittleres Molekulargewicht von zwischen etwa 500 bis etwa 6.000.000 aufweisen. Beispiele von Polymerhydrogelen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein Maltodextrinpolymer ein, umfassend die Formel (C6H1205)n · H20, wobei n gleich 3 bis 7.500 ist und das Maltodextrinpolymer ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 500 bis 1.250.000 umfasst; ein Polyalkylenoxid, repräsentiert durch z.B. ein Polyethylenoxid und ein Polypropylenoxid mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 50.000 bis 750.000 und mehr speziell repräsentiert durch ein Polyethylenoxid mit mindestens einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 100.000, 200.000, 300.000 oder 400.000; eine Alkalicarboxyalkylzellulose, wobei das Alkaliatom Natrium oder Kalium ist, das Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl mit einem gewichtsgemittelten Molekulargewicht von 10.000 bis 175.000 ist; und ein Copolymer von Ethylenacrylsäure, einschließlich Methacryl- und Ethacrylsäure mit einem zahlengemittelten Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000.

In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Zufuhr- oder Drückschicht ein Osmopolymer. Beispiele für ein Osmopolymer schließen ein, sind aber nicht darauf begrenzt, ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Polyalkylenoxid und einer Carboxyalkylzellulose. Das Polyalkylenoxid besitzt ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht von 1.000.000 bis 10.000.000. Das Polyalkylenoxid kann ein Mitglied sein ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymethylenoxid, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Polyethylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 1.000.000, Polyethylenoxid umfassend ein mittleres Molekulargewicht von 5.000.000, Polyethylenoxid umfassend ein mittleres Molekulargewicht von 7.000.000, quervernetztes Polymethylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 1.000.000 und Polypropylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 1.200.000. Eine typische Osmopolymercarboxyalkylzellulose umfasst ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkalicarboxyalkylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Kaliumcarboxy-methylzellulose, Natriumcarboxyethylzellulose, Lithiumcarboxymethylzellulose, Natriumcarbo-xyethylzellulose, Carboxyalkylhydroxyalkylzellulose, Carboxymethylhydroxyethylzellulose, Carboxyethylhydroxyethylzellulose und Carboxymethylhydroxypropylzellulose. Die für die Verdrängungsschicht verwendeten Osmopolymere weisen einen osmotischen Druckgradient entlang der semipermeablen Wand auf. Die Osmopolymere saugen Flüssigkeit in die Dosierungsform hinein, schwellen dadurch und expandieren als ein osmotisches Hydrogel (auch bekannt als Osmogel), wobei sie das Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, aus der osmotischen Dosierungsform herausdrücken.

Die Drückschicht kann auch ein oder mehrere osmotisch wirksame Komponenten beinhalten, auch bekannt als Osmagentien und als osmotisch wirksame gelöste Substanzen. Sie saugen eine umgebende Flüssigkeit z.B. aus dem Magen-Darmtrakt in die Dosierungsform auf und 24 AT 009 952 U1 tragen zur Übertragungskinetik der Verdrängungsschicht bei. Beispiele für osmotisch wirksame Substanzen umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus osmotischen Salzen und osmotischen Kohlehydraten. Beispiele für spezielle Osmagentien beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Lithiumphosphat, Lithiumchlorid, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Natriumsulfat, Kaliumphosphat, Glukose, Fruktose und Maltose.

Die Drückschicht kann optional eine Hydroxypropylalkylzellulose beinhalten, die ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 9.000 bis 450.000 aufweist. Die Hydroxypropylalkylzellulose wird durch ein Mitglied repräsentiert, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-propylmethylzellulose, Hydroxypropylethylzellulose, Hydroxypropylisopropylzellulose, Hydroxy-propylbutylzellulose und Hydroxypropylpentylzellulose.

Die Drückschicht kann optional ein nicht-toxisches Färbemittel oder Farbstoff enthalten. Beispiele für Färbemittel oder Farbstoffe beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Food and Drug Administration Farbstoffe (FD&C), wie z.B. FD&C Nr. 1 blauer Farbstoff, FD&C Nr. 4 roter Farbstoff, rotes Eisenoxid, gelbes Eisenoxid, Titandioxid, Ruß und Indigo.

Die Drückschicht kann auch optional ein Antioxidans umfassen, um die Oxidation der Inhaltsstoffe zu verhindern. Einige Beispiele für Antioxidantien beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butylierten Hydroxyanisole, eine Mischung aus 2 und 3 tertiär-Butyl-4-hydroxyanisole, butylier-tem Hydroxytoluol, Natriumisoascorbat, dihydroguaretische Säure, Kaliumsorbat, Natriumbisul-fat, Natriummetabisulfat, Sorbinsäure, Kaliumascorbat, Vitamin E, 4-Chlor-2,6-ditertiär-Butyl-phenol, alpha-Tocopherol und Propylgallat.

In bestimmten alternativen Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform einen homogenen Kern, umfassend Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, ein pharmazeutisch verträgliches Polymer (z.B. Polyethylenoxid), optional ein Disintegrant (z.B. Polyvinylpyrrolidon), optional ein Absorptionsverstärker (z.B. eine Fettsäure, ein Tensid, eine gelatisierende Substanz, ein Gallensalz, usw.). Der homogene Kern ist von einer semipermeablen Wand umgeben, die einen Durchlass (wie oben definiert) für die Freisetzung von Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm, aufweist.

In bestimmten Ausführungsformen umfasst die semipermeable Wand ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Zelluloseesterpolymer, einem Zelluloseetherpolymer und einem Zelluloseesteretherpolymer. Repräsentative Wandpolymere umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zelluloseacylat, Zellulosediacylat, Zellulosetriacylat, Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat, Mono-, Di- und Trizellulosealkenylaten und Mono-, Di- und Trizellulosealkinylaten. Die Polyzellulose, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 20.000 bis 7.500.000.

Zusätzliche semipermeable Polymere für die Zwecke dieser Erfindung umfassen Acetaldehyd-dimethylzelluloseacetat, Zelluloseacetatethylcarbamat, Zelluloseacetatmethylcarbamat, Zellulosediacetat, Propylcarbamat, Zelluloseacetatdiethylaminoacetat; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurethane; semipermeable sulfonierte Polystyrole; semipermeable quervernetzte Polymere geformt durch Copräzipitation eines Polyanions und eines Polykations wie in den US-Patenten Nrn. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,876 offenbart; semipermeable Polymere wie bei Loeb und Sourirajan in dem US-Patent Nr. 3,133,132 offenbart; semipermeable quervernetzte Polystyrole; semipermeable quervernetzte Polysodiumsty-rolsulfonate; semipermeable quervernetztes Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid; und semipermeable Polymere, die eine Flüssigkeitspermeabilität von 2,5 x 10"8 bis 2,5 x 10'2 (cm2/h-atm) besitzen, ausgedrückt pro Atmosphäre der hydrostatischen oder osmotischen Druckdifferenz entlang der semipermeablen Wand. Andere Polymere, die in der vorliegenden 25 AT 009 952 U1

Erfindung nützlich sind, sind im Stand der Technik in den US-Patenten Nrn. 3,845,770; 3,916,899 und 4,160,020 bekannt und im Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. and W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

In bestimmten Ausführungsformen ist die semipermeable Wand vorzugsweise nicht toxisch, inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Verabreichungsdauer des Wirkstoffs. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform ein Bindemittel. Ein Beispiel für ein Bindemittel schließt ohne darauf beschränkt zu sein ein therapeutisch verträgliches Vinylpolymer ein, das ein viskositätsgemitteltes Molekulargewicht von 5.000 bis 530.000 aufweist, repräsentiert durch ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly-N-vinylamid, Poly-N-vinylacetamid, Polyvinylpyrrolidon, auch bekannt als Poly-N-vinyl-pyrrolidon, Poly-N-vinylcaprolacton, Poly-N-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon und Poly-N-vinylpyrroli-doncopolymere mit einem Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylacetat, Vinylalkohol, Vinylchlorid, Vinylfluorid, Vinylbutyrat, Vinyllaureat und Vinylstearat. Andere Bindemittel schließen z.B. Akazie, Stärke, Gelatine und Hydroxypropylalkylzellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 9.200 bis 250.000 ein.

In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Dosierungsform ein Schmiermittel, welches während der Herstellung der Dosierungsform verwendet werden kann, um das Kleben an der Wand oder den Drückseiten zu vermeiden. Beispiele für Schmiermittel beinhalten ohne darauf beschränkt zu sein Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Kalziumstearat, Magnesi-umoleat, Ölsäure, Kaliumoleat, Caprylsäure, Natriumstearylfumarat und Magnesiumpalmitat.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen beinhaltet die vorliegende Erfindung eine therapeutische Zusammensetzung umfassend eine Menge von Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, die äquivalent zu 10 bis 40 mg Oxycodonhydrochlorid ist, 25 bis 500 mg Polyalkylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 150.000 bis 500.000, 1 bis 50 mg Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 40.000 und 0 bis etwa 7,5 mg eines Schmiermittels.

ZÄPFCHEN

Die verzögert freisetzenden Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als ein pharmazeutisches Zäpfchen zur rektalen Verabreichung formuliert werden, umfassend eine geeignete Zäpfchenbase und Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist. Die Herstellung von verzögert freisetzenden Zäpfchenformulierungen ist z.B. in dem US-Patent Nr. 5,215,758 beschrieben.

Vor der Absorption muss der Wirkstoff in Lösung sein. Im Fall von Zäpfchen muss der Lösung die Auflösung der Zäpfchenbase vorangegangen sein oder das Schmelzen der Base und nachfolgendes Abtrennen des Wirkstoffs von der Zäpfchenbase in die rektale Flüssigkeit. Die Absorption des Wirkstoffs in dem Körper kann durch die Zäpfchenbase geändert werden. Daher muss die spezielle Zäpfchenbase, die zusammen mit einem bestimmten Wirkstoff verwendet wird, im Hinblick auf die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs ausgewählt werden. Zum Beispiel werden sich lipidlösliche Wirkstoffe nicht bereitwillig in die rektale Flüssigkeit abtrennen, sondern Wirkstoffe, die nur gering löslich in einer Lipidbasis sind, werden sich bereitwillig in die rektale Flüssigkeit abtrennen.

Zu den verschiedenen Faktoren, die die Auflösungszeit (oder Freisetzungszeit) der Wirkstoffe beeinflussen, zählen die Oberfläche der Wirkstoffsubstanz, die dem auflösenden Flüssigkeitsmedium ausgesetzt ist, der pH-Wert der Lösung, die Löslichkeit der Substanz in dem speziellen lösenden Medium und die treibende Kraft für die Sättigungskonzentration des aufgelösten Materials in dem auflösenden Medium. Im Allgemeinen beinhalten Faktoren, die die Absorption von Wirkstoffen aus rektal verabreichten Zäpfchen beeinflussen, Zäpfchenvehikel, Absorptions-seiten-pH, Wirkstoff-pKa, Grad der Ionisation und Lipidlöslichkeit. 26 AT 009 952 U1

Die ausgewählte Zäpfchenbasis, sollte mit dem Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kompatibel sein. Des weiteren ist die Zäpfchenbasis vorzugsweise nicht toxisch und wirkt nicht irritierend auf Schleimhäute, schmilzt oder löst sich in rektalen Flüssigkeiten auf und ist während der Lagerung stabil.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst die Zäpfchenbasis für sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Wirkstoffe ein Fettsäurewachs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten, natürlichen Fettsäuren der Kettenlänge C12 bis C18.

Bei der Herstellung der Zäpfchen der vorliegenden Erfindung können andere Hilfsstoffe verwendet werden. Zum Beispiel kann ein Wachs verwendet werden, um die geeignete Form zur Verabreichung auf dem rektalen Weg zu erzeugen. Dieses System kann auch ohne Wachs verwendet werden, aber mit dem Zusatz eines Verdünnungsmittels, das in eine Gelatinekapsel gefüllt ist, für sowohl die rektale als auch die orale Verabreichung.

Beispiele für geeignete kommerziell erhältliche Mono-, Di- und Triglyceride umfassen gesättigte natürliche Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomketten, verkauft unter dem Markennamen Novata TM (Typen AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D und 299), hergestellt durch Henkel und Witepsol TM (Typen H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 und E85) hergestellt durch Dynamit Nobel.

Andere pharmazeutisch verträgliche Zäpfchenbasen können teilweise oder ganz durch die oben genannten Mono-, Di- und Triglyceride ersetzt werden. Die Menge der Basis in den Zäpfchen wird durch die Größe (d.h. das eigentliche Gewicht) der Dosierungsform, die Menge der Basis (z.B. Alginat) und den verwendeten Wirkstoff bestimmt. Im Allgemeinen beträgt die Menge der Zäpfchenbasis etwa 20 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Zäpfchens. Vorzugsweise beträgt die Menge der Zäpfchenbasis in dem Zäpfchen etwa 65 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Zäpfchens.

ZUSÄTZLICHE AUSFÜHRUNGSFORMEN

Das Oxycodonhydrochlorid, das einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 25 ppm aufweist, kann als Ersatz für das Oxycodonhydrochlorid in jedem bestehenden kommerziellen Produkt wie z.B. Tylox®, Roxilox®, Roxicet®, Percocet®, Oxycet®, Percodan®, Roxycodon®, OxyContin® und OxylR® verwendet werden. Solche Formulierungen sind in der PDR 58.ten Auflage (2004) und dem FDA Orange Book gelistet.

Die folgenden Beispiele verdeutlichen unterschiedliche Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sind nicht gedacht die Ansprüche in irgendeiner Weise zu beschränken. BEISPIEL 1

In Beispiel 1 wurden 37,7 g Oxycodon-HCI (35,4 g Trockenbasis, ca. 500 ppm 14-Hydroxy-codeinon) in einer 500 ml Parr-Reaktionsflasche vorgelegt und mit 0,55 g 5 %-igem Pd/C-Katalysator, 50 % Wasserfeuchtigkeit (Johnson Matthey Typ 87L) und 182,2 g 61,9 %-igem Isopropanol/Wasser (w/w) kombiniert. Die Mischung wurde unter einer inerten Atmosphäre vorgelegt und unter Rühren bei 45 - 50°C erhitzt. Bei Auflösung der Edukte wurde der Druck in der Flasche in die Atmosphäre abgelassen und Wasserstoffdruck (45 PSIG) wurde für 4 Stunden angelegt. Am Ende der Hydrierung wurde der Wasserstoff abgelassen und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt.

Am nächsten Tag wurde die Mischung auf 75°C erhitzt, um die kristallisierten Feststoffe aufzulösen, und dann über eine 0,2 pm PTFE-Membran in einen doppelwandigen, zylindrischen 1 L-Kolben (ausgestattet mit einem Kühler, einer Stickstoffatmosphäre, einem mechanischen 27 AT 009 952 U1 Rüher, einer Typ K Thermokopplung und einem programmierbaren gekühlten Rezirkulator) abgesaugt. Die Parr-Flasche wurde mit deionisiertem Wasser (11,7 g) gespült, welches in den 1 L-Kolben durch einen Filter zugegeben wurde. Isopropanol (334,7 g) wurde in den Kolben gegeben und die Mischung wurde erneut unter Rühren auf 75°C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten, um alle kristallisierten Feststoffe aufzulösen. Die Lösung wurde unter Rühren über 8 Stunden (lineare Rampe) auf 0 - 10°C abgekühlt und auf 0 - 10°C für 20 Stunden gehalten. Der kristallisierte Feststoff wurde dann durch Absaugen gesammelt und mit 107 g kalten 95.5 Isopropanol/Wasser (w/w) gewaschen.

Um das Isopropanol aus dem Produkt zu entfernen, wurde das lösungsmittelnasse Material auf eine Trockenschale gegeben und in einen Vakuumexsikkator mit einem offenen Gefäß mit deionisiertem Wasser gestellt. Der Feststoff wurde in dieser Weise über Nacht unter Vakuum gehalten. Das Material wurde dann bei 60°C unter Vakuum getrocknet.

Die Analyse des getrockneten Materials unter Verwendung des 14-Hydroxycodeinonverfahrens des Beispiels 4 unten, ergab ein Ergebnis von 6 ppm 14-Hydroxycodeinon.

Die Analyse des getrockneten Materials unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 6 unten ergab ein Ergebnis von < 5 ppm Codeinon und 8 ppm 14-Hydroxycodeinon. BEISPIEL 2

In Beispiel 2 wurden 35,0 g Oxycodon-HCI (33,3 g Trockenbasis ca. 4000 ppm 14-Hydroxy-codeinon) in einer 500 ml Parr-Reaktionsflasche vorgelegt und mit 0,49 g 5 %-igem Pd/C-Katalysator, 50 % Wasserfeuchtigkeit (Johnson Matthey Typ 87L) und 159,9 g 62,3 %-igem Isopropanol/Wasser kombiniert. Die Mischung wurde unter einer inerten Atmosphäre vorgelegt und dann unter Schütteln auf 45 - 50°C erhitzt. Bei Lösung der Edukte wurde der Druck in der Flasche in die Atmosphäre abgelassen und Wasserstoffdruck (45 PSIG) wurde angelegt. Nach 5,25 Stunden schütteln wurde der Wasserstoff abgelassen und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde am nächsten Tag erneut erhitzt und die Hydrierung wurde für 4,75 Stunden fortgeführt.

Die Mischung wurde auf 75°C erhitzt und dann über eine 0,25 pm PTFE-Membran in einen doppelwandigen, zylindrischen 1 L-Kolben (ausgestattet mit einer Destillationsbrücke, einer Stickstoffatmosphäre, einem mechanischen Rührer, einer Typ K Thermokopplung und einem programmierbaren kühlbaren Rezirkulator) abgesaugt. Die Parr-Flasche wurde mit deionisiertem Wasser (11,7 g) gespült, das in die 1 I-Flasche durch den Filter zugegeben wurde.

Isopropanol (295,6 g) wurde in die Flasche gegeben und die Mischung bis zum Sieden (ca. 81 °C) erhitzt. Um das Wasser zu entfernen und die Ausbeute zu erhöhen, wurde ein Isopropa-nol/Wasser-Azeotrop aus dem Kolben abdestilliert, bis sich 305,7 g gesammelt hatten. Frisches Isopropanol (305,6 g) wurde zugegeben und die Destillationsbrücke entfernt und durch einen Kühler ersetzt.

Die Mischung wurde unter Rühren über 8 Stunden (lineare Rampe) vom Sieden auf 0 - 10°C abgekühlt und bei 0 - 10°C für 20 Stunden gehalten. Der kristallisierte Feststoff wurde durch Absaugen gesammelt und mit 107 g kaltem 95:5 Isopropanol/Wasser gewaschen. Das Material wurde wie in Beispiel 1 beschrieben getrocknet.

Die Analyse des getrockneten Materials unter Verwendung des „wenig 14-Hydroxycodeinon-Verfahrens“ des Beispiels 4 ergab ein Ergebnis von < 5 ppm 14-Hydroxycodeinon.

Die Analyse des getrockneten Materials unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 6 unten ergab ein Ergebnis von < 5 ppm Codeinon und < 5 ppm 14-Hydroxycodeinon. 28 AT 009 952 U1 BEISPIEL 3

In Beispiel 3 wurden 27,83 g freie Oxycodonbase, Wasserfeuchtigkeit (24,57 g Trockenbasis; 0,0779 mol; ca. 3000 ppm 14-Hydroxycodeinon), 39,8 g deionisiertes Wasser, 81,9 g Isopropanol, 0,49 g 5 %-iger Pd/C-Katalysator, 50 % Wasserfeuchtigkeit (Johnson Matthey Typ 87L) und konz. HCl (11,3 g; 0,117 mol; 1,50 Äquivalente basierend auf einem 37,7 % HCI-Assay) in einer 500 ml Parr-Schüttelflasche kombiniert.

Die Mischung wurde unter einer inerten Atmosphäre vorgelegt und auf 75°C unter Schütteln erhitzt. Der Druck in der Flasche wurde abgelassen und das System wurde mit Wasserstoff unter Druck gesetzt (45 PSIG). Die Lösung wurde unter diesen Bedingungen für 21,7 Stunden gehalten. Die HPLC-Analyse zeigte, dass das Verhältnis der Fläche des 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon-Peaks zu dem von Oxycodon von 0,29 % auf 0,04 % während dieser Zeit verringert wurde.

Der Wasserstoffdruck wurde abgelassen und das System unter einer inerten Atmosphäre vorgelegt. Um weitere Dehydration von übrigen 8,14-Dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon zu vermeiden, wurde der pH-Wert der Lösung von 0,5 auf 1,8 mit 20,7 g NaOH-gesättigtem Isopropanol (etwas festes Natriumhydroxid war auch anwesend) eingestellt.

Die Lösung wurde erneut auf 75°C erhitzt und dann unter Druck durch einen 0,2 pm PTFE-Membranfilter, der in eine Heat-Traced 47 mm SS-Filterhalterung eingesetzt war, in einen 500 ml doppelwandigen zylindrischen Reaktor (Kühler, N2, mechanischer Rührer, programmierbarer gekühlter Rezirkulator) gefiltert. Die Parr-Flasche wurde mit 8,6 g deionisiertem Wasser gespült, das durch den Filter in die Flasche zugegeben wurde.

Isopropanol (222,5 g) wurde zu der Lösung in dem Kolben zugegeben und die erhaltene Aufschlämmung auf etwa 75°C erhitzt, um die Feststoffe wieder aufzulösen. Nach Erreichen der gewünschten Temperatur, wurde die Lösung für 2 Stunden gehalten (um typische Verfahrenszeiten zu simulieren). Es wurde kein 14-Hydroxycodeinon in der Probe der Kristallisationsmischung nach diesem Aufrechterhalten detektiert.

Der Zirkulator wurde so eingestellt, dass er über 8 Stunden von 80°C auf 0°C abkühlt. Etwa 24 Stunden nach dem Starten des Kühlungsprogramms, wurden die Feststoffe durch Absaugen gesammelt und dreimal mit 95:5 Isopropanol/Wasser (232,8 g insgesamt) gewaschen. Das Material wurde wie in Beispiel 1 beschrieben getrocknet.

Die Analyse des getrockneten Materials unter Verwendung des geringen 14-Hydroxycodeinon-verfahrens des Beispiels 4 unten ergab ein Ergebnis von 5 ppm 14-Hydroxycodeinon.

Die Analyse des getrockneten Materials unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 6 unten ergab ein Ergebnis von < 5 ppm Codeinon und 10 ppm 14-Hydroxycodeinon. BEISPIEL 4

Analyse der Probe zur Bestimmung des 14-Hydroxycodeinon-Gehalts.

Die Produkte der Beispiele 1-3 wurden analysiert, um den Gehalt von 14-Hydroxycodeinon unter einem Gehalt von 100 parts per million (PPM) durch ein HPLC-Verfahren zu bestimmen, unter Verwendung einer Waters Atlantis 5 pm dC18, 3 X 250 mm Säule, die bei 50°C gehalten wurde, und isokratischer Eluierung unter Verwendung von pH-Wert 9,35, 17 mM Ammoniumcarbonatpuffer und Methanol (60:40). Die Quantifizierung wurde durch Messung der Peak-Flächen-Antwort mit UV-Detektion bei 220 nm unter Verwendung eines externen Standards erreicht. Dieses Verfahren verwendet eine mobile Phase mit flüchtigen Komponenten, die kompatibel mit LC/MS-Analysen sind. 29 AT 009 952 U1

Die verwendeten Reagenzien waren folgende: 1. Ammoniumcarbonat, analytischer Reinheitsgrad (Aldrich); 2. Wasser, HPLC-Grad; 3. Methanol, HPLC-Grad; 4. Essigsäure, als Reagenz geeignet (J. T Baker Eisessig); 5. Ammoniumhydroxid, als Reagenz geeignet; 6. Phosphorsäure, etwa 85 %-ig, A.C.S.-Reagenz; 7. 14-Hydroxycodeinon-Referenzmaterial von Albany Molecular Research, Inc.

Folgende Ausstattung wurde verwendet: A. HPLC-Svstem 1. HPLC-System, geeignet zur Beförderung von 0,4 ml/Minute mobiler Phase (Waters Alliance); 2. UV/Vis-Detektorset zum Beobachten des Eluents bei 220 nm (Waters 2487 UV/Vis); 3. Autosampler geeignet zur Injektion von 6 μΙ; 4. Integrator oder geeignetes Datenaufnahmesystem (Waters Millenium 32 Chromatographie-System); 5. Waters, Atlantis cC18-Säule, 3 x 250 mm, 5 pm; 6. Säulenheizer, geeignet zur Aufrechterhaltung einer konstanten Temperatur bei 50°C; 7. Online-Vakuumentgaser. B. Ausstattung zur Präparation der mobilen Phase 1. pH-Meter, vorzugsweise mit automatischer Temperaturkompensation (ATC); 2. Ultraschallbad, Modell 5200, Branson; 3. 0,45 pm Membranfilter für wässrige Lösung, Whatman oder Millipore, Zelluloseacetat oder Nylon. LÖSUNGEN 17 mM Ammoniumcarbonat, pH 9,35 1,6 ± 0,1 g Ammoniumcarbonat wurde abgewogen und in ein 1 L-Becherglas gegeben. 1000 ml Wasser wurde in das Becherglas dazugegeben und mit einem magnetischen Rührer gerührt bis das Ammoniumcarbonat aufgelöst war. Der pH-Wert wurde auf 9,35 bis 9,40 mit Ammoniumhydroxid eingestellt. B. Mobile Phase 400 ml HPLC-Grad-Methanol wurden mit 600 ml des oben hergestellten 17 mM Ammoniumcarbonats, pH 9,35-9,40, gemischt. Die Mischung wurde durch Lösungsmembranfilter filtriert und dann unter Verwendung eines Online-Vakuumentgasers in dem HPLC-System entgast. C. 0.85 %-iqe Phosphorsäurelösunq 10 ml 85 %-ige H3P04 wurden in einen volumetrischen 1 L-Kolben pipettiert und auf ein Volumen mit Wasser verdünnt und sorgfältig gemischt. D. 14-Hvdroxvcodeinonarbeitsreferenz Standardlösunqen

Eine Stamm-14-Hydroxycodeinon-Standardlösung wurde durch Einwiegen von 25 ± 2 mg 14-Hydroxycodeinonreferenzmaterial und überführen in einen 250 ml volumetrischen Kolben her- 30 AT 009 952 U1 gestellt. Etwa 100 ml 0,85 %-iger Phosphorsäurelösung wurden in den Kolben gegeben und für etwa 2 Minuten oder bis zur Auflösung Ultraschall ausgesetzt. Die Lösung wurde auf das Volumen mit 0,85 %-iger Phosphorsäurelösung verdünnt und sorgfältig gemischt. Dies war die Stamm-14-Hydroxycodeinon-Standardlösung.

Eine Arbeitslösung aus einer 100 ppm-14-Hydroxycodeinon-Standardlösung für die Systemtauglichkeit wurde durch pipettieren von 5,0 ml der Stamm-14-Hydroxycodeinon-Standard-lösung in einen 100 I volumetrischen Kolben, verdünnen der Lösung auf das Volumen mit Wasser und sorgfältigen Mischen hergestellt.

Eine Arbeitslösung aus einer 10 ppm-14-Hydroxycodeinon-Standardlösung für die Empfindlichkeit wurde durch pipettieren von 5,0 ml einer Arbeits-100 ppm-14-Hydroxycodeinon-Standardlösung in einen volumetrischen 50 ml-Kolben, verdünnen der Lösung auf das Volumen mit Wasser und sorgfältigem Mischen hergestellt.

Eine Stamm-Hydrocodon-Standardlösung wurde durch Einwiegen von 25 + 2 mg von Hydroco-don-Referenzmaterial und Überführen des Inhalts in einen volumetrischen 250 ml-Kolben hergestellt. Etwa 100 ml einer 0,85 %-igen H3P04-Lösung wurden zu dem Kolben gegeben und für etwa 2 Minuten oder bis zur Auflösung Ultraschall ausgesetzt. Die Lösung wurde auf das Volumen mit 0,85 %-iger H3P04-Lösung verdünnt und sorgfältig gemischt. E. Hvdrocodon-Arbeitsreferenz-Standardlösung

Die Stamm-Hydrocodon-Standardlösung wurde durch Einwiegen von 25 ± 2 mg des Hydroco-don-Referenzmaterials und Überführen des Inhalts in einen 250 ml volumetrischen Kolben hergestellt. Etwa 100 ml der 0,85 %-igen H3P04-Lösung wurden zu dem Kolben gegeben und für etwa 2 Minuten oder bis zur Auflösung Ultraschall ausgesetzt. Die Lösung wurde mit 0,85 %-iger H3P04-Lösung bis auf das Volumen verdünnt und sorgfältig gemischt. F. Probenlösunqen

Eine Probenlösung wurde durch Abwiegen von etwa 250 mg einer Oxycodon API-Probe in eine Scintillationsampulle hergestellt. 5,0 ml Wasser wurden in die Ampulle pipettiert, um die Probe aufzulösen. Die Ampulle wurde fest verschlossen und für etwa 5 Minuten oder bis die Probe gelöst war Ultraschall ausgesetzt. Die Inhalte wurden dann geschüttelt und sorgfältig gemischt. G. Auflösunas-Testmischunqslösunq (RTM-Lösuna)

Eine Lösung, die zwei Komponenten, 14-Hydroxycodeinon und Hydrocodon, enthält, wurde aus den entsprechenden Stammstandardlösungen hergestellt.

Die Auflösungs-Testmischung (RTM) wurde durch separates pipettieren von 10 ml jeder der obigen Stammstandardlösung von Hydrocodon und 14-Hydroxycodeinon in den gleichen volumetrischen 100 ml-Kolben hergestellt und auf das Volumen mit einer geeigneten Menge von Wasser verdünnt und sorgfältig gemischt. H, HPLC-Bedinqunqen

Die HPLC-Bedingungen waren folgende: Säule: Säulentemperatur: Detektorwellenlänge: Injektionsvolumen: Quantisierung:

Waters, Atlantis dC18, 3 x 250 mm, 5 pm 50°C 220 nm 6 μΙ

Peakfläche des 14-Hydroxycodeinon 31 AT 009 952 U1

Mobile Phase: (60:40) 17 mM Ammoniumcarbonat, pH 9,35 - 9,40 : Methanol

Flussgeschwindigkeit: 0,4 ml/Minute

Laufzeit: 70 Minuten für die Proben und 40 Minuten für die Standard und RTM- Lösungen I. Auflösunqs-Testmischunqstest (RTM)

Vor der Durchführung des Systemtauglichkeitstests wurde eine neue Säule über Nacht (für mindestens 12 Stunden) durch Pumpen der mobiler Phase durch diese bei 0,4 ml/Minute equi-libriert. Nachdem die neue Säule equilibriert war, wurden 6 pl der RTM-Lösung in das equi-librierte System injiziert, um zu gewährleisten, dass die beiden eluierten Komponentenpeaks nicht miteinander interferieren. Eine typische Separation der Systemtauglichkeits-Testlösung ist in Figur 3 gezeigt. J. Svstemtaualichkeitstest

Ein Systemtauglichkeitstest wurde durch Injektion der Arbeits-100 ppm 14-Hydroxycodeinon-Standardlösung in das System durchgeführt und durch Durchführung des wie in der USP <621 > beschriebenen Systemtauglichkeitstests mittels Durchführung von sechs verschiedenen Läufen von 6 μΙ-lnjektionen. Die Systemtauglichkeitstestergebnisse erfüllten die folgenden Kriterien, die in Tabelle 1 unten aufgelistet sind.

Tabelle 1

Test Nr. Systemtauglichkeitstest Spezifikation 1 RSD der Peakflächen für 14-Hydroxycodeinon (1) RSD < 3,0 % 2 RSD der Retentionszeit für 14-Hydroxycodeinon (1) RSD < 2,0 % 3 Säulenwirksamkeit (theoretische Böden des 14-Hydroxycodeinons) (1) N > 2000 4 Auflösung zwischen 14-Hydroxycodeinon und Hydrocodon (2) R> 1,5 5 Signal zu Rausch-Verhältnis (3) S/N 5 10

Bemerkung: (1) Es wurde die Arbeits-100 ppm 14-Hydroxycodeinon-Standardlösung für Tes

Nrn. 1 bis 3 verwendet. (2) Es wurde die RTM für Test Nr. 4 verwendet. (3) Es wurde die Arbeits-10 ppm 14-Hydroxycodeinon-Standardlösung für Test Nr. 5 verwendet.

Vor dem Start des Experiments wurden 6 μΙ Wasser injiziert, um zu gewährleisten, dass keine interferierenden Peaks zusammen mit dem Peak von 14-Hydroxycodeinon coeluieren. Es wurde darauf die folgende Prozedur durchgeführt.

Die Arbeits-100 ppm-14-Hydroxycodeinon-Standardlösung wurde sechsmal in verschiedenen Läufen injiziert, und das System wurde überprüft, um zu verifizieren, dass die Systemtauglichkeitstestspezifikationen erreicht werden, die für Test Nr. 1,2 und 3 in Tabelle 1 oben aufgelistet sind.

Die RTM-Lösung wurde injiziert und einmal in dem HPLC-System laufen gelassen, um zu bestätigen, dass das System die Systemtauglichkeitstestspezifikationen, die für Test Nr. 4 in Tabelle 1 oben aufgelistet sind, erfüllt. 32 AT 009 952 U1

Die Arbeits-10 ppm-14-Hydroxycodeinon-Standardlösung wurde injiziert und einmal in dem HPLC-System laufen gelassen, um zu bestätigen, dass das System ein Signal zu Rausch-Verhältnis S/N von größer als oder gleich 10 aufweist, wie in den Spezifikationen für Test Nr. 5 in Tabelle 1 oben aufgelistet.

Nachdem das System alle der obigen Test bestanden hat, wurde die folgende HPLC-Prozedur durchgeführt.

Die Arbeits-100 ppm 14-Hydroxycodeinon-Standardlösung und die Arbeits-10 ppm 14-Hydroxy-codeinon-Standardlösung wurden jeweils separat injiziert. Beide Arbeitsstandardlösungen wurden zur Quantifizierung der Proben verwendet. Die Einstellungs- und Integrationsparameter sind in Tabelle 2 unten aufgelistet.

Tabelle 2

Integrationseinstellung Parameter Minimale Fläche 0 Minimale Höhe 0 Schwellenwert 2 Peakweite 90,00 Integrationssperrung: 0,01 bis 20 Minuten Entfernt Lösungsmittelfront

Typische HPLC-Chromatogramme für die Arbeits-100 ppm-14-Hydroxycodeinon-Standard-lösung und die Oxycodon-API-Probenlösung sind in Figur 4 bzw. Figur 5 gezeigt. Retentionszeiten des 14-Hydroxycodeinon und anderen verwandten Substanzen sind in Tabelle 3 unten dargestellt.

Tabelle 3

Peak ID Relative Retentionszeit vs. Oxycodon (RRT) Oxycodon-N-Oxid (ONO) 0,16 Noroxycodon 0,31 Oxymorphon 0,45 7,8-Dihydro-8,14-Dihydroxycodeinon (DDC) 0,58 14-Hydroxycodein 0,73 14-Hydroxycodeinon 0,79 6-a-Oxycodol 0,96 Hydrocodon 0,95 Oxycodon 1,0 Thebain 1,89

Die folgenden Berechnungen wurden unter Verwendung der oben erhaltenen Ergebnisse durchgeführt. Unter Verwendung der Millenium® Software wurden die Parameter wie folgt eingegeben:

In dem Probenset wurden die Standardkonzentrationen für beide Arbeitsstandards (10 und 100 ppm) wie folgt berechnet: 33 AT 009 952 U1 100 PPM Std. Konz. =

W sld korrigiert bezügl. Re inheit 250 x0,05 W'M korrigiert bezügl. Reinheit 100 PPM Std. Konz. = ——-—-x0,005 wobei Wstd das Gewicht des Standards ist.

Das Folgende wurde ebenfalls eingegeben:

Probengewicht = Gewicht der Probe in mg Verdünnung = 5 ml (Probenverdünnung)

Labelanforderung = 0,0001 (um die Ergebnisse in PPM umzurechnen)

Die Menge an 14-Hydroxycodeinon (abgekürzt als OHC) in der Oxycodonprobe in ppm kann automatisch aus einer linearen Kalibrationskurve unter Verwendung der beiden Standards (100 ppm und 10 ppm) und der in der untenstehenden zur Berechnung verwendeten Formel bestimmt werden. - Yin PPM von 14 OHC =

Steigung X- W. x1000000 wobei:

Asam = Peakfläche von 140HC

Yintercept = Y-Achsenabschnitt der linearen Regressionslinie unter Verwendung der beiden Standards

Steigung = Steigung aus einer linearen Regressionslinie unter Verwendung der beiden Standards D = 5,0 (Probenverdünnungsfaktor)

Wsam = Probengewicht in mg 1000000 = Umrechnungsfaktor zur Umwandlung des Ergebnisses in PPM BEISPIEL 5 3,0 g des Oxycodonhydrochloridsalz, das 154 ppm 14-Hydroxycodeinon enthält, wurde in 20 ml Wasser aufgelöst, um eine klare Lösung in einer 250 ml Parr-Reaktionsflasche zu erhalten. Zu der Lösung wurden 0,05 g 5 %-iger Pd/C-Katalysator, 50 % Wasserfeuchtigkeit (Johnson Matthey Typ 87L) und 1 ml Ameisensäure 88 % zugegeben. Die Mischung wurde unter inerter Atmosphäre ohne Wasserstoffzuleitung vorgelegt und dann auf 45°C - 50°C erhitzt. Nach 2 Stunden schütteln, wurde eine Probe entnommen, um das Verschwinden des 14-Hydroxy-codeinons zu überprüfen. Die Probe zeigte kein 14-Hydroxycodeinon bei der Verwendung des HPLC-Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben.

Die Lösung wurde dann über einer 0,2 Mikrometer PTFE-Membran abgesaugt, um den Katalysator zu entfernen. Ein aliquoter Teil von 2 ml wurde aus etwa 18 ml Filtratlösung entnommen. Zu dieser Lösung wurden 2,0 ml Isopropylalkohol zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten, gefolgt von 4,0 ml Ethylacetat. Die Lösung wurde gerührt, gekühlt und bei 0 - 5°C für 20 Stunden gehalten, um Oxycodonhydrochloridkristalle zu erzeugen. Der kristalline Feststoff wurde durch Absaugen isoliert. Der nasse Feststoff wurde in einem Ofen bei 50°C und bei 10 mm Hg-Druck getrocknet. Der getrocknete Feststoff hatte ein Gewicht von 0,12 g. 34 AT 009 952 U1

Analysen unter Verwendung des HPLC-Verfahrens in Beispiel 4 zeigten, dass etwa 11 ppm 14-Hydroxycodeinon in der Oxycodonhydrochloridsalz-Zusammensetzung vorhanden waren. In einem weiteren aliquoten Teil von 2 ml der Filtratlösung wurden 16 -18 ml Isopropyl zu der konzentrierten Oxycodonhydrochloridlösung zugegeben, gefolgt von Kristallisation und Trocknung. Dieses Verfahren brachte ein Oxycodonhydrochloridsalz hervor, das etwa 6,8 ppm 14-Hydroxycodeinon enthielt. BEISPIEL 6

Analyse der Probe zur Bestimmung von 14-Hydroxycodeinon und Codeinon.

Die Produkte der Beispiele 1-3 wurden durch folgendes alternative Verfahren analysiert, um die vorhandene Menge von Codeinon und 14-Hydroxycodeinon zu bestimmen. Dieses Verfahren verwendet eine Waters Symmetry C18-Säule, die auf 40°C gehalten wird, mit einer isokrati-schen Eluation unter Verwendung einer mobilen Phase aus Natriumphosphatpuffer, Natriumdo-decylsulfat (SDS), Acetonitril (ACN), und Methanol (MeOH).

Die verwendeten Reagenzien waren folgende: 1. Wasser, HPLC-Grad oder äquivalent; 2. Phosphorsäure, 85 %, HPLC-Reinheitsgrad oder äquivalent; 3. Natriummonophosphat, Monohydrat, Enzymgrad oder äquivalent; 4. Natriumdodecylsulfat (99 %+), Ultrarein, Fluka oder äquivalent; 5. Acetonitril, HPLC-Grad oder äquivalent; 6. Methanol, HPLC-Grad oder äquivalent; 7. Natriumhydroxid, ACS-Reagenzgrad oder äquivalent; 8. Oxycodon HCl mit geringem ABUK zur Verwendung als Teil der Matrix in Standardzubereitungen: 9. Codeinon-Referenzmaterial von Rhodes Technologies oder äquivalent; 10.14-Hydroxycodeinon-Referenzmaterial von Albany Molecular Research oder äquivalent:

Die verwendete Ausrüstung war folgende: A. HPLC-Svstem Für diese Analyse wurde ein HPLC-System mit einem dualen Wellenlängendetektor verwendet, der in der Lage war, unter isokratischen Bedingungen bei einer Flussgeschwindigkeit von 0,7 ml pro Minute mit UV-Detektion bei 220 nm und einer Säulentemperatur von 40°C zu arbeiten. B. Mobiles Phasenfiltrationssvstem Für diese Analyse wurde ein HPLC-Vakuumfiltrationsgerät mit einem Nylonmembranfilter (0,45 pm) verwendet. Lösungen i. 50 % Natriumhydroxidlösung (w/v) 50 g Natriumhydroxidpellets wurden gewogen und in einen volumetrischen 100 ml-Kolben überführt. 60 ml Wasser wurden dann zugegeben und Ultraschall ausgesetzt bis die Pellets komplett aufgelöst waren. Die Pellets wurden mit Wasser bis auf das Volumen verdünnt und gut gemischt. (Kommerziell erhältliche 50 %-ige w/v NaOH-Lösung kann ebenfalls verwendet werden.) ii. Phosphorsäurelösung I (~ 8,5 % H3P04) 35 AT 009 952 U1 10 ml konzentrierter Phosphorsäure (85 %) wurden in einen volumetrischen 100 ml-Kolben überführt, der etwa 50 ml Wasser enthielt. Das Volumen wurde mit Wasser verdünnt und dann gemischt. iii. Phosphorsäurelösung II (~ 8,5 % H3P04) 10 ml der 85 %-igen Phosphorsäure wurde in einen volumetrischen 1000 ml-Kolben pipettiert, bis auf das Volumen mit Wasser verdünnt und gut gemischt. Dies war das Verdünnungsmittel für die Probe und die Standardzubereitung. iv. Mobile Phase 3,45 g ± 0,1 g Natriummonophosphatmonohydrat wurde in einen 1 L-Kolben eingewogen. Es wurden 1000 ml Wasser zugegeben und dann mit einem Magnetrührer gerührt bis es aufgelöst war. 5,41 g ± 1 g Natriumdodecylsulfat wurde zugesetzt und bis zur Auflösung gut gemischt. Diese Lösung wurde unter Verwendung von Vakuumfiltration mit einem 0,45 μιτι Nylonmembranfilter gefiltert. Der pH-Wert dieser Lösung wurde mit 50 %-iger NaOH-Lösung auf einen endgültigen pH-Wert von 7,50 ± 0,05 eingestellt. 722,5 ml der obigen Lösung wurden dann mit 157,5 ml Acetonitril gemischt, dann wurden 120 ml Methanol zu der Lösung gegeben und gut gemischt. Der endgültige pH-Wert wurde mit ~ 8,5 %-iger Phosphorsäurelösung auf 7,80 ± 0,01 eingestellt. Die mobile Phase wurde für etwa 5 Minuten Ultraschall ausgesetzt, um gelöste Luft zu entfernen.

i. Standardlösunqszubereitunq relativ zu den trockenen Proben berechnet A. Codeinon/14-Hydroxycodeinon-Stammlösung I 25 ± 1 mg sowohl Codeinon als auch 14-Hydroxycodeinonreferenzmaterialien wurden abgewogen und in einen volumetrischen 100 ml-Kolben gegeben, bis auf das Volumen verdünnt und mit ~ 8,5 %-iger Phosphorsäurelösung II gelöst.

ii. 100 ppm Stammstandard II 1 ml der Stammlösung I wurde in einen volumetrischen 50 ml-Kolben pipettiert, bis auf das Volumen mit ~ 8,5 %-iger Phosphorsäurelösung II verdünnt und dann gemischt.

iii. 10 ppm Arbeitsstandard III 500 ± 5 mg von Oxycodon-geringem ABUK-Material wurde in einen volumetrischen 10 ml-Kolben abgewogen. 1 ml der Stammstandard II wurde pipettiert und mit ~ 0,85 %-iger Phosphorsäurelösung II auf das Volumen verdünnt und gemischt. iv. Rohe Oxycodonlösung 500 ± 5 mg von Oxycodonarmen ABUK-Material wurden in einen volumetrischen 10 ml-Kolben abgewogen, bis auf das Volumen mit - 8.5 %-iger Phosphorsäurelösung II verdünnt und gemischt. (Diese Lösung wurde verwendet, um den Restgehalt von sowohl Codeinon als auch 14-Hydroxycodeinon in dem Arbeitsstandard zu berechnen.) E. Auflösunqs-Testmischunq (RTM) 1.0 ml der Codeinon/14-Hydroxycodeinon-Stammlösung I wurde in einen volumetrischen 50 ml-Kolben pipettiert. Unter Verwendung einer Mikropipette wurden 100 μΙ der Oxycodon-Rohlösung überführt und auf das Volumen mit ~ 8,5 %-iger Phosphorsäurelösung II verdünnt. 36 AT 009 952 U1

Die Konzentration von Codeinon, 14-Hydroxycodeinon und Oxycodon betrug etwa 100 ppm. F. Probenzubereitung i. 50 mg/ml Oxycodon HCI-Probenlösung 500 ± 5 mg von Oxycodon HCl wurden gewogen, und im Duplikat in separate volumetrische 10 ml-Kolben für jede der Beispiele 1, 2 und 3 eingewogen. Das Oxycodon-HCI wurde dann auf das Volumen mit der ~ 8,5 %-iger Phosphorsäurelösung II verdünnt und geschüttelt, um die Probe zu lösen. Eine ausreichende Menge dieser Probe wurde in eine HPLC-Ampulle für die Injektion gegeben. G. HPLC-Bedinaunaen

Die HPLC-Bedingungen wurden folgendermaßen eingestellt:

Tabelle 4 HPLC-Bedingungen

Parameter Bedingungen HPLC-Säule Symmetry C18, 3,0 x 150 mm, 3,5 pm Partikelgröße Mobile Phase 18 mM Phosphat/13 mM SDS pH = 7,50: ACN:MeOH (72,25:15,75:12,0) pH = 7,80 ± 0,01 Flussrate* 0,7 ml/min Säulentemperatur 40°C Detektion 220 nm Injektionsvolumen 5 μΙ Laufzeit 50 Minuten * Die Parameter können zur Er anquno von Retentionszeiten oeändert werden. H. Svstemtauqlichkeit

Es wurde eine Injektion (5 pl) einer leeren Lösung (~ 8,5 %-iger Phosphorsäurelösung II) gemacht, gefolgt von einer Injektion von RTM, um zu bestimmen, ob interferierende Peaks in der Leerlösung vorhanden sind. Es wurden 6 Injektionen mit dem Arbeitsstandard III gemacht. Die Systemtauglichkeitsinjektionen wurden dann getestet, um festzustellen, ob sie die Systemtauglichkeitskriterien, die in Tabelle II gezeigt sind, erfüllen.

Tabelle 5 Systemtauglichkeitskriterien

Parameter Akzeptanzkriterien Auflösung zwischen Codeinon und 14-Hydroxycodeinon NLT 8 Auflösung zwischen 14-Hydroxycodeinon und Oxycodon NLT 2 Tailingfaktor für Oxycodon 0,7-2,0 Relative Retentionszeiten für Codeinon basierend auf Oxycodon etwa 0,44 Relative Retentionszeiten für 14-Hydroxycodeinon basierend auf Oxycodon etwa 0,85 %RSD der 6 Systemtauglichkeitsinjektionen für Codeinon und 14-Hydroxycodeinon NMT 20 % 37 AT 009 952 U1

Die erwarteten Retentionszeiten waren folgende:

Komponenten Erwartete Retentionszeiten

Codeinon 14 ± 2 Minuten 14-Hydroxycodeinon 27 ± 4 Minuten

Oxycodon 32 ± 6 Minuten I. Iniektionsverfahren

Sobald die Säule equilibriert war, wurden die Proben und Standardlösungen gemäß der folgenden Sequenz von Tabelle III injiziert:

Tabelle 6

Leer (Verdünnungsmittel) 1 Injektion Auflösungslösung 1 Injektion Arbeitsstandard III 6 Injektionen für RSD, die letzten 2 Injektionen zur Kalibrierung Leer (Verdünnungsmittel) 2 Injektionen Oxycodon-Rohlösung 2 Injektionen Probe 1 Zubereitung Nr. 1 2 Injektionen Arbeitsstandard III 2 Injektionen Probe 1 Zubereitung # 2 2 Injektionen Probe 2 Zubereitung # 1 2 Injektionen Probe 2 Zubereitung # 2 2 Injektionen Arbeitsstandard III 2 Injektionen Probe 3, Zubereitung # 1 2 Injektionen Probe 3, Zubereitung # 2 2 Injektionen Arbeitsstandard III 2 Injektionen

Die Codeinon- und 14-Hydroxycodeinon-Peaks wurden unter Verwendung der relativen Retentionszeiten wie oben diskutiert identifiziert.

Berechnungen

Die Antworten der Codeinon- und 14-Hydroxycodeinon-Peaks wurden gemessen und aufgenommen. Der Gehalt von Codeinon und 14-Hydroxycodeinon wurde in ppm unter Verwendung der folgenden Formel berechnet: PPm =

Rs x Wstd 1 1 1Rstd*Ws*TÖÖX 5ÖXTÖ 10 1000000 X-X- 1 1 PPm =

Rs* Wstd *200 Rstd x Ws wobei: ppm = Teile pro Million von Codeinon oder 14-Hydroxycodeinon in Oxycodon HCl

Claims

38 Rs Rstd = Wstd Ws 1000000 = AT 009 952 U1 Antwort von Codeinon oder 14-Hydroxycodeinon in der Probenlösung. Antwort von Codeinon oder 14-Hydroxycodeinon in Standardlösung abzüglich der Antwort des Rohstandards Gewicht des Standards, auf die Reinheit korrigiert, mg Gewicht der Probe, mg Umrechnungsfaktor für ppm % Codeinon/14-Hydroxycodeinon = ppm /10000 Die Ergebnisse für Beispiel 1 unter Verwendung des Ablaufs von Beispiel 6 ergaben ein Ergebnis von < 5 ppm von Codeinon und 8 ppm von 14-Hydroxycodeinon. Die Ergebnisse für Beispiel 2 unter Verwendung des Ablaufs von Beispiel 6 ergaben ein Ergebnis von < 5 ppm Codeinon und < 5 ppm Hydroxycodeinon. Die Ergebnisse für Beispiel 3 unter Verwendung des Ablaufs von Beispiel 6 ergaben ein Ergebnis von < 5 ppm Codeinon und 10 ppm 14-Hydroxycodeinon. Viele andere Variationen der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann offensichtlich sein und sind so zu verstehen, dass sie innerhalb des Bereichs der angehängten Ansprüche liegen. Ansprüche: 1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist, umfassend die Hydrierung einer Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung, die mindestens 100 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist, in einem geeigneten Lösungsmittel zur Herstellung einer Oxycodon-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist.
2. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei besagte Hydrierung mit einem Wasserstoffdonor und einem Katalysator durchgeführt wird.
3. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei besagte Hydrierung unter Rückfluss durchgeführt wird.
4. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel ein Alkohol ist und wobei der Alkohol vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und Isopropanol.
5. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die Rückgewinnung der Oxyco-donhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist, aus dem Lösungsmittel umfasst, wobei der Rückgewinnungsschritt vorzugsweise Kristallisierung der Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist, und Filtration der kristallisierten Zusammensetzung aus dem Lösungsmittel umfasst.
6. Das Verfahren gemäß Anspruch 5, weiter umfassend die Hydrierung der Oxycodon-hydrochlorid-Zusammensetzung, die weniger als 25 ppm 14-Hydroxycodeinon aufweist.
7. Das Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 15 ppm aufweist.
8. Das Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Hydrierung mit einem Wasserstoffdonor 39 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. AT 009 952 U1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffgas, Ameisensäure, Indolin, Cyclo-hexen, Natriumborhydrid, Tetrahydroquinolin, 2,5-Dihydrofuran, Phosphorsäure und Kombinationen davon durchgeführt wird. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Hydrierung eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung erzeugt, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als 15 ppm, vorzugsweise von weniger als 10 ppm und mehr bevorzugt von weniger als 5 ppm aufweist. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Hydrierung eine Oxycodon-Zusammen-setzung erzeugt, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt zwischen 15 ppm und 25 ppm aufweist, weiter umfassend zusätzliche Hydrierung zur Erzeugung einer Oxycodonhydrochlo-rid-Zusammensetzung umfassend 14-Hydroxycodeinon in einer Menge von weniger als 10 ppm. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Hydrierung eine Oxycodon-Zusammen-setzung erzeugt, die einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt zwischen 10 ppm und 25 ppm aufweist, weiter umfassend zusätzliche Hydrierung zur Erzeugung einer Oxycodonhydrochlo-rid-Zusammensetzung umfassend 14-Hydroxycodeinon in einer Menge von weniger als 5 ppm. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Hydrierungsschritt ohne eine Wasserstoff-Gaszuführung durchgeführt wird. Eine Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 25 ppm. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 15 ppm. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 10 ppm. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem 14-Hydroxycodeinon-Gehalt in einer Menge von weniger als 5 ppm. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem unteren Grenzwert von 0,25 ppm 14-Hydroxycodeinon. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem unteren Grenzwert von 0,5 ppm 14-Hydroxycodeinon. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem unteren Grenzwert von 1 ppm 14-Hydroxycodeinon. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem unteren Grenzwert von 2 ppm 14-Hydroxycodeinon. Die Oxycodonhydrochlorid-Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 mit einem unteren Grenzwert von 5 ppm 14-Hydroxycodeinon. Hiezu 5 Blatt Zeichnungen