ES2566363T3 - Procedimiento de preparación de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona - Google Patents

Procedimiento de preparación de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm según se determina por el método de HPLC del Ejemplo 6, que comprende hacer reaccionar en un solvente adecuado una composición de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con ácido clorhídrico en una cantidad mayor que 1,0 equivalente molar en comparación con la composición de base de oxicodona, con lo cual la 8,14-dihidroxi 7,8-dihidrocodeinona se deshidrata a 14-hidroxicodeinona, y bajo condiciones reductoras proporcionadas por un catalizador y un donante de hidrógeno, por lo que 14-hidroxicodeinona se convierte en oxicodona, en el que el solvente se selecciona del grupo que consiste en agua, un alcohol, un éter, una amida, Nmetilpirrolidona, un ácido carboxílico, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o más de los solventes mencionados anteriormente.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de oxicodona clorhidrato que tiene menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona en una preparacion de oxicodona clorhidrato.
Antecedentes de la invencion
La oxicodona es un analgesico opioide semisintetico que ejerce un efecto agonista en espedficos receptores opioides saturables en el sistema nervioso central y en otros tejidos. En el hombre, la oxicodona puede producir cualesquiera de los de una variedad de efectos entre los que esta incluida la analgesia.
Purdue Pharma L.P vende en la actualidad oxicodona de liberacion sostenida en formas posologicas que contienen 10, 20, 40 y 80 mg de oxicodona clorhidrato bajo el nombre comercial de OxyContin®.
Las Patentes U.S. Nums. 5.266.331, 5.508.042, 5.549.912 y 5.656.295 dan a conocer formulaciones de oxicodona de liberacion sostenida. El documento WO 2004/016618 divulga polimorfos de hidrocloruro de oxicodona.
La tebama, que es un compuesto que se obtiene del opio, a pesar de no tener aplicacion medica en sf misma, es util como material de partida en procedimientos de smtesis para la produccion de oxicodona. En otros procedimientos puede utilizarse codema como material de partida para la produccion de oxicodona. La 14-hidroxicodeinona es el precursor inmediato para la obtencion de oxicodona en estos procedimientos.
Se han descrito p. ej. en la Patente U.S. N° 3.894.026 y en la Patente U.S. N° 4.045.440 metodos para producir tebama o derivados del opio 14-hidroxisustituidos.
Se ha descrito en la EP 0889045, en la Patente U.S. N° 6.008.355 y en la publicacion J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay) la oxidacion de codema a codeinona, que es un paso inicial en la smtesis de derivados del opio.
Se ha descrito en la Patente U.S. N° 6.008.355 y en Tetrahedron 55, 1999 (Coop y Rice) la reaccion de codeinona a 14- hidroxicodeinona.
La metilacion de codeinona a tebama ha sido descrita en Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) y en la EP 0889045.
La Patente U.S. N° 6.177.567 describe la hidrogenacion de 14-hidroxicodeinona a oxicodona mediante reduccion con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnC12 o bien con hipofosfito sodico en conjuncion con un catalizador de Pd/C en acido acetico acuoso.
Krassnig et al. en “Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone” Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) describen la hidrogenacion de una solucion de 14-hidroxocodeinona en acido acetico glacial con un catalizador de Pd-C a 30 psi (psi = libras/pulgada cuadrada) (206,84 kPa) en las condiciones que se describen.
Durante la oxidacion de tebama para obtener 14-hidroxicodeinona se forman varios productos sobreoxidados entre los que se incluye la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona. En la produccion de base libre de oxicodona a partir de la 14- hidroxicodeinona se lleva a lo largo del proceso la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona. Durante la conversion de la base libre de oxicodona en oxicodona clorhidrato, la impureza experimenta deshidratacion catalizada por acido y es convertida en 14-hidroxicodeinona. Asf, en la composicion final de oxicodona clorhidrato esta presente 14- hidroxicodeinona. El API (API = ingrediente farmaceutico activo) de oxicodona clorhidrato es suministrado por los de una variedad de fabricantes tales como Johnson Matthey y Mallinkrodt. El ingrediente farmaceutico activo de oxicodona clorhidrato que esta comercialmente disponible en la actualidad y la oxicodona clorhidrato preparada mediante procedimientos conocidos tienen un nivel de 14-hidroxicodeinona de mas de 100 ppm.
Sigue habiendo necesidad en la tecnica de contar con una composicion de oxicodona clorhidrato que contenga unas reducidas cantidades de 14-hidroxicodeinona en comparacion con las composiciones que son conocidas en la tecnica.
Objetos y breve exposicion de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento para hacer reaccionar una composicion de base de oxicodona con acido hidroclorico bajo condiciones para producir una composicion de hidrocloruro de oxicodona que tiene una cantidad de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.
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La presente invencion proporciona un procedimiento para preparar una composicion de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm haciendo que una composicion de base de oxicodona reaccione con acido clortndrico bajo condiciones adecuadas para promover la deshidratacion de 8,14-dihidroxi-7,8- dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona durante la formacion de la sal y bajo condiciones reductoras para asf convertir la 14-hidroxicodeinona en oxicodona.
La presente invencion pertenece a un procedimiento de preparacion de una composicion de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm como se determina mediante el metodo HPLC del Ejemplo 6, que comprende hacer reaccionar en un solvente adecuado una composicion de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con acido hidroclorico en una cantidad mayor que 1,0 molar equivalente comparado con la composicion de base de oxicodona, con la que la 8,14-dihidroxi-7,8- dihidrocodeinona se deshidrata a 14-hidroxicodeinona, y bajo condiciones reductoras proporcionadas por un catalizador y un donador de hidrogeno, con lo cual 14-hidroxicodeinona se convierte en oxicodona. El solvente se selecciona del grupo que consiste en agua, un alcohol, un eter, una amida, N-metilpirrolidona, un acido carboxflico, y una mezcla apropiada de cualquier dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
En ciertas realizaciones que se dan aqrn a conocer, la composicion de oxicodona que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede ser posteriormente hidrogenada para reducir adicionalmente la cantidad de 14-hidroxicodeinona, haciendo p. ej. que dicha cantidad pase de ser de 15 ppm a ser de 10 ppm o menos.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el procedimiento para preparar la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm comprende el paso de hidrogenar el material de partida bajo reflujo. En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende ademas el paso de recuperar la composicion de oxicodona clorhidrato resultante que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm.
La composicion de oxicodona clorhidrato preparada de acuerdo con la presente invencion puede tener un lfmite inferior de 0,25 ppm, 0,5 ppm, 1 ppm, 2 ppm o 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
En el sentido en el que se la utiliza en la presente, la expresion “ppm” significa “partes por millon”. Al ser usada para hacer referencia a la 14-hidroxicodeinona, la expresion “ppm” significa partes por millon de 14-hidroxicodeinona en una muestra determinada.
La expresion 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona incluye ya sea a la 8a,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona o bien a la 8p,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona, o bien puede incluir una mezcla de ambos compuestos.
La preparacion de oxicodona clorhidrato puede ser p. ej. un ingrediente farmaceutico activo (API) de oxicodona tal como oxicodona clorhidrato U.S.P. (U.S.P. = Farmacopea Estadounidense) sin combinar o combinado con uno o varios otros ingredientes. Por ejemplo, la preparacion de oxicodona puede ser una forma posologica farmaceutica final, o bien una preparacion intermedia para una forma posologica final que puede ser sometida a ensayo para verificar la presencia de 14-hidroxicodeinona y/o codeinona, p. ej. a efectos de aseguramiento de la calidad. Preferiblemente, la preparacion de oxicodona clorhidrato es un API de oxicodona clorhidrato y contiene al menos un 95% de oxicodona clorhidrato, al menos un 98% de oxicodona clorhidrato, al menos un 99% de oxicodona clorhidrato, o bien al menos un 99,9% de oxicodona clorhidrato.
El metodo para detectar la presencia de 14-hidroxicodeinona en una preparacion de oxicodona puede ser ejecutado de acuerdo con la Solicitud Provisional U.S. cedida en comun que tiene el N° de Deposito 60/557.502, se titula “Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone” (“Metodos para la Deteccion de 14-Hidroxicodeinona”) y fue depositada el 30 de marzo de 2004 y de acuerdo con la Solicitud Provisional U.S. titulada “Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinona” (“Metodos para la Deteccion de 14-Hidroxicodeinona”) y depositada el 31 de enero de 2005 (ambos documentos de prioridad deWO 2005/098414).
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un esquema de una reaccion de tebama a oxicodona clorhidrato, incluyendo la oxidacion de la tebama a 14-hidroxicodeinona y la impureza de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona.
La Figura 2 es un esquema de la deshidratacion de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona.
La Figura 3 representa una separacion de la solucion de verificacion de la idoneidad del sistema del Ejemplo 4.
La Figura 4 representa un cromatograma de HPLC (HPLC = Cromatograffa de Lfquidos de Alta Resolucion) para la Solucion Patron de Trabajo de 100 ppm de 14-HC del Ejemplo 4.
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La Figura 5 representa un tipico cromatograma de HPLC para la Solucion de Muestra de API de Oxicodona del Ejemplo 4.
Descripcion detallada
La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm segun se determina por el metodo HPLC del Ejemplo 6, que comprende hacer reaccionar en un disolvente adecuado una composicion de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con acido clortudrico en una cantidad mayor que 1,0 equivalente molar en comparacion con la composicion de base de oxicodona, con lo cual la 8,14-dihidroxi-7,8- dihidrocodeinona es deshidratada a 14-hidroxicodeinona, y bajo condiciones reductoras proporcionadas por un catalizador y un donante de hidrogeno, por lo que 14-hidroxicodeinona se convierte a oxicodona. El disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, un alcohol, un eter, una amida, N-metilpirrolidona, un acido carboxflico, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
En una realizacion, el solvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, un alcohol, un eter, N-metil- pirrolidona, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
En una realizacion adicional, el solvente se selecciona del grupo constituido por agua, isopropanol, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidona, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
En una realizacion adicional, el solvente se selecciona del grupo constituido por agua, isopropanol, metanol, etanol, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
En una realizacion particular, el solvente es una combinacion de isopropanol y agua.
En ciertas realizaciones, la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona en dicho proceso es 8a, 14-dihidroxi-7,8- dihidrocodeinona.
La invencion se dirige a un procedimiento para preparar una composicion de hidrocloruro de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menor de 25 ppm como se define en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende hacer que la composicion de oxicodona clorhidrato reaccione con una cantidad catalfticamente eficaz de un compuesto de un metal de transicion y un gas que comprenda hidrogeno, a una temperatura y por espacio de un periodo de tiempo suficiente para reducir el contenido de 14-hidroxicodeinona hasta un nivel en el que la composicion de oxicodona clorhidrato resultante comprenda 14-hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.
El procedimiento de la presente invencion tambien puede redundar en la reduccion de otras cetonas alfa, beta- insaturadas en composiciones de oxicodona, ademas de la 14-hidroxicodeinona, tales como p. ej. codeinona.
Segun ciertas realizaciones de la presente invencion, se aportan al interior de un aparato de reaccion una composicion de oxicodona clorhidrato (como p. ej. API de oxicodona clorhidrato) y un solvente. La composicion es entonces hidrogenada bajo condiciones adecuadas por espacio de un suficiente periodo de tiempo; el catalizador es retirado del solvente; y la composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm es aislada y retirada p. ej. mediante cristalizacion y filtracion.
La hidrogenacion de la 14-hidroxicodeinona en el procedimiento de la presente invencion puede ser llevada a cabo usando p. ej. hidrogenacion catalttica a presion o hidrogenacion portransferencia catalftica en un acido apropiado, como p. ej. acido acetico. Una reaccion de hidrogenacion en particular emplea gas hidrogeno o NaHPO2 junto con un catalizador de paladio/carbono. En ciertas realizaciones, un dador de hidrogeno para ser usado en la hidrogenacion de la 14-hidroxicodeinona puede ser seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrogeno, alcoholes primarios y secundarios, aminas primarias y secundarias, acidos carboxflicos y sus esteres y sales de amina, hidrocarburos facilmente deshidrogenables (como p. ej. hidrocarburos aromaticos alquil inferior-sustituidos tales como etilbenceno, dietilbenceno, isopropilbenceno, diisopropilbenceno, o-etiltolueno, m-etiltolueno, p-etiltolueno, o- isopropiltolueno, m-isopropiltolueno, p-isopropiltolueno, etilnaftaleno, propilnaftaleno, isopropilnaftaleno y dietilnaftaleno; parafinas tales como etano, propano, n-butano, isobutano, n-pentano, isopentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, n- nonano, n-decano e isomeros de cadena ramificada de los mismos; cicloparafinas tales como ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclopentano, metilciclohexano y etilciclopentano; olefinas tales como etileno, propileno, 1-buteno, 2- buteno, 1-penteno, 2-penteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno y derivados de cadena ramificada de los mismos), agentes reductores limpios (como p. ej. hidruros de organoestano soportados en polfmeros) y cualquier combinacion adecuada de los mismos. En ciertas realizaciones, la hidrogenacion puede llevarse a cabo como se da a conocer en la Solicitud Provisional U.S. N° 60/477.968 presentada el 12 de junio de 2003 y titulada “Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed” (“Hidrogenacion de Opioides sin Aportacion de Gas Hidrogeno”).
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En ciertas realizaciones, la hidrogenacion es realizada a una presion de 5 psig (psig = presion efectiva en libras/pulgada2) (34,47 kPa) a 200 psig (1378,95 kPa), o de 40 psig (275,79 kPa) a 60 psig (413,69 kPa). En ciertas realizaciones, la hidrogenacion es realizada a una temperatura de 20°C a 100°C, o de 40°C a 85°C.
En ciertas realizaciones, la hidrogenacion es realizada a un pH de menos de 5, menos de 3 o menos de 1, como p. ej. a un pH de aproximadamente 0,5.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, la 14-hidroxicodeinona es convertida en oxicodona mediante hidrogenacion utilizando difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCl2 e hipofosfito sodico en conjuncion con un catalizador de Pd/C en acido organico acuoso; o bien mediante hidrogenacion por transferencia catalttica en Pd/C.
El tiempo total de reaccion de la reaccion de hidrogenacion es un periodo de tiempo suficiente para reducir el contenido de 14-hidroxicodeinona hasta un nivel de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm. El tiempo de reaccion real puede variar en dependencia de la temperatura y de la eficiencia del sistema de hidrogenacion. En dependencia de las condiciones de hidrogenacion (como p. ej. la temperatura y la presion), el tiempo total de reaccion para lograr la deseada reduccion del contenido de 14-hidroxicodeinona puede ser p. ej. de 10 minutos a 36 horas. La hidrogenacion de la 14-hidroxicodeinona puede ser realizada en presencia de un catalizador de metal noble. En ciertas realizaciones, pueden seleccionarse catalizadores adecuados de entre los miembros del grupo que consta de los de cobalto de Raney, mquel de Raney, paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre alumina, oxido de platino, rutenio sobre alumina, rodio sobre alumina o rodio sobre carbono. Un catalizador particular para esta reduccion es el de un 5% de paladio sobre carbono. La cantidad de catalizador de paladio sobre carbono puede ser de un 0,05% en peso a un 50% en peso, o bien de un 0,5% en peso a un 5%, con respecto a la composicion tratada.
La reaccion se realiza en un solvente tal como agua, un alcohol (tal como p. ej. isopropanol, metanol o etanol), tetrahidrofurano, un eter (tal como dioxano), una amida (tal como por ejemplo, dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida u otras amidas de acidos grasos inferiores N-alquilsustituidas), N-metilpirrolidona, un acido carboxflico (tal como acido formico, acido acetico, acido propionico u otro acido alcanoico inferior) o bien una apropiada mezcla de dos o mas de cualesquiera de los solventes anteriormente mencionados. Una particular combinacion de cosolventes es la de isopropanol y agua.
En ciertas realizaciones, el solvente es tipicamente mezclado con la composicion que contiene 14-hidroxicodeinona (como p. ej. una composicion de oxicodona) antes de la hidrogenacion.
La invencion esta dirigida a la conversion de una composicion de base libre de oxicodona (con un componente de 8,14- dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona) en oxicodona clorhidrato. Durante las reacciones de formacion de sal que son conocidas en la tecnica, el componente de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona es convertido en 14-hidroxicodeinona mediante deshidratacion catalizada por acido. Asf, la 14-hidroxicodeinona queda incrementada en el producto final. En virtud de la presente invencion, esto puede reducirse usando un exceso de de acido clorhudrico en la formacion de sal para promover la reaccion de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona y previendo unas condiciones reductoras suficientes para que la 14-hidroxicodeinona sea facilmente convertida en oxicodona. La cantidad de acido clortudrico es una cantidad de mas de 1 equivalente molar en comparacion con la base libre de oxicodona. En ciertas realizaciones, la cantidad de equivalentes molares de acido clortudrico puede ser de mas de 1,2 equivalentes molares, o de mas de 1,4 equivalentes molares. En ciertas realizaciones, la cantidad de acido clortudrico puede ser de 1,5 equivalentes molares. Las condiciones reductoras suficientes para llevar a la 14-hidroxicodeinona a convertirse en oxicodona se proporcionan por medio de un catalizador con un dador de hidrogeno.
Ademas, durante la formacion de sal la tasa de deshidratacion de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14- hidroxicodeinona se reduce al aumentar el pH de la solucion. Por consiguiente, en ciertas realizaciones el pH de la solucion puede ser ajustado a un pH de 1,5 a 2,5, y preferiblemente de 1,8 (p. ej. desde un pH de menos de 1) con un adecuado agente basico, como p. ej. hidroxido sodico. Esto minimiza adicionalmente la formacion de 14- hidroxicodeinona a partir de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona durante la cristalizacion. Preferiblemente, el ajuste del pH se lleva a cabo despues del paso de hidrogenacion y antes de la remocion del catalizador y del aislamiento de la oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm.
Formas posologicas farmaceutica con hidrocloruro de oxicodona (no parte de la invencion)
La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede ser incorporada a formas posologicas farmaceuticas, p. ej. mediante mezclas de la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona de menos de 25 ppm con excipientes convencionales, es decir, con sustancias de soporte organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables. Para formulaciones orales, las formas posologicas pueden proporcionar una liberacion sostenida del activo. Los adecuados soportes farmaceuticamente aceptables incluyen a los miembros del grupo que consta de alcoholes, goma arabiga, aceites vegetales, alcoholes bendlicos, polietilenglicoles, gelato,
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carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidon, estearato de magnesio, talco, acido si^cico, parafina viscosa, aceite esencial, monogliceridos y digliceridos de acidos grasos, esteres de acido graso y pentaeritritol, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Las preparaciones farmaceuticas pueden ser esterilizadas y, si se desea, mezcladas con agentes auxiliares, como p. ej. lubricantes, desintegrantes, conservantes, estabilizadores, agentes mojantes, emulsionantes, sales para influenciar la presion osmotica, tampones, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromaticas. Las composiciones destinadas a uso oral pueden ser preparadas segun cualquier metodo de los que son conocidos en la tecnica, y tales composiciones pueden contener uno o varios agentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de excipientes inertes atoxicos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la fabricacion de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, a los miembros del grupo que consta de un diluyente inerte tal como lactosa, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidon de mafz, agentes aglutinantes tales como almidon, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento, o bien pueden ser recubiertas mediante tecnicas conocidas para impartirles elegancia o para retardar la liberacion de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral pueden tambien presentarse en forma de capsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente inerte. Las formas posologicas orales pueden estar en forma de tabletas (de liberacion sostenida y/o de liberacion inmediata), trociscos, losanges, polvos o granulos, capsulas duras o blandas, micropartfculas (como p. ej. microcapsulas, microesferas), tabletas bucales, supositorios, soluciones o suspensiones.
Las formas posologicas farmaceutica se pueden usar para tratar el dolor. Esto se puede conseguir administrandole a un paciente humano las formas posologicas que aqu se describen.
Cuando la forma posologica es oral, la forma posologica contiene de 10 mg a 320 mg de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm. Las dosificaciones particularmente preferidas para administracion dos veces al dfa son de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg o 160 mg. Las dosificaciones particularmente preferidas para administracion una vez al dfa son de 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg o 320 mg. La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede tambien combinarse con adecuados excipientes farmaceuticamente aceptables para asf obtener una liberacion sostenida de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm. Tales formulaciones pueden ser preparadas de acuerdo con las Patentes U.S. Nums. 5.266.331, 5.508.042, 5.549.912 y 5.656.295.
La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede ponerse en forma de una formulacion oral de liberacion sostenida en cualquier adecuada formulacion en forma de tableta, tableta recubierta o multiparticulado como las formulaciones que son conocidas para los expertos en la materia. La forma posologica de liberacion sostenida puede incluir un material de liberacion sostenida que es incorporado a una matriz junto con la oxicodona o sal de la misma.
La forma posologica de liberacion sostenida puede opcionalmente comprender partfculas que contengan oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm. En ciertas formas posologicas farmaceuticas, las partfculas tienen un diametro de 0,1 mm a 2,5 mm, y preferiblemente, de 0,5 mm a 2 mm. Preferiblemente, las partfculas estan recubiertas pelicularmente con un material que permite la liberacion del activo a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular se elige adecuadamente para lograr, en combinacion con las otras propiedades que se han indicado, las deseadas propiedades de liberacion. Las formulaciones de recubrimiento de liberacion sostenida deberan preferiblemente ser capaces de producir una fuerte pelfcula continua que sea lisa y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, atoxica, inerte y exenta de pegajosidad.
Perlas recubiertas
En ciertas formas posologicas farmaceuticas, un material hidrofobico para recubrir perlas farmaceuticas inertes tales como perlas nu pariel de 18/20, y a continuacion de ello puede ponerse en una capsula de gelatina una pluralidad de las perlas solidas de liberacion sostenida resultantes en una cantidad suficiente para proporcionar una eficaz dosis de liberacion sostenida al ser dicha capsula ingerida y al entrar la misma en contacto con un fluido ambiental, como p. ej. fluido gastrico o medios de disolucion.
Las formulaciones realizadas en forma de perlas de liberacion sostenida liberan lentamente el activo, p. ej. al ser ingeridas y expuestas a los fluidos gastricos y luego a los fluidos intestinales. El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones puede ser alterado, por ejemplo, variando la cantidad de recubrimiento con el material hidrofobico, alterando la manera de anadir un plastificante al material hidrofobico, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofobico, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, o alterando el metodo de fabricacion. El perfil de disolucion del producto final puede tambien ser modificado, por ejemplo, incrementando o reduciendo el espesor del recubrimiento retardante.
Los esferoides o perlas recubiertos con el (los) agente(s) de la presente descripcion se preparan, p. ej., disolviendo el (los) agente(s) en agua y aplicando luego por pulverizacion la solucion al sustrato, o sea por ejemplo a perlas nu pariel
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de 18/20, usando un inserto Wuster. Opcionalmente se anaden tambien ingredientes adicionales antes de recubrir las perlas a fin de ayudar a la fijacion del activo a las perlas y/o de colorear la solucion. Por ejemplo, puede anadirse a la solucion un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa con o sin colorante (como p. ej. el producto llamado Opadry®, que es suministrado comercialmente por la Colorcon, Inc.), y puede mezclarse la solucion (p. ej. por espacio de aproximadamente 1 hora) antes de la aplicacion de la misma a las perlas. El sustrato recubierto resultante, que en este ejemplo consiste en perlas, puede luego ser opcionalmente recubierto con un agente de barrera, para separar el (los) activo(s) del recubrimiento hidrofobico de liberacion sostenida. Un ejemplo de un adecuado agente de barrera es uno que comprenda hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, puede usarse cualquier agente peliculfgeno de los que son conocidos en la tecnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte a la tasa de disolucion del producto final.
Las perlas pueden entonces ser recubiertas con una dispersion acuosa del material hidrofobico. La dispersion acuosa de material hidrofobico preferiblemente incluye ademas una cantidad eficaz de plastificante, como p. ej. citrato de trietilo. Pueden usarse dispersiones acuosas de etilcelulosa prefabricadas, tales como los productos llamados Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario anadir por separado un plastificante. Como alternativa pueden usarse dispersiones acuosas de polfmeros acnlicos prefabricadas, tales como las Eudragit®.
Ademas del agente peliculfgeno, del plastificante y del sistema solvente (es decir, del agua), las soluciones de recubrimiento preferiblemente contienen un colorante para impartir elegancia y distincion de producto. El color puede ser anadido a la solucion del agente terapeuticamente activo en lugar de la dispersion acuosa de material hidrofobico, o bien adicionalmente a la misma. Por ejemplo, el color puede ser anadido al Aquacoat® mediante el uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, escamas de aluminio molidas y opacificantes tales como dioxido de titanio, anadiendo el color con cizallamiento a la solucion de polfmero hidrosoluble y luego usando bajo cizallamiento para el Aquacoat® plastificado. Como alternativa, puede usarse cualquier metodo adecuado para impartir color a las formulaciones. Los ingredientes adecuados para impartir color a la formulacion cuando se usa una dispersion acuosa de un polfmero acnlico incluyen a los miembros del grupo que consta de dioxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de oxido de hierro. La incorporacion de pigmentos puede sin embargo incrementar el efecto de retardo del recubrimiento.
El material hidrofobico plastificado puede ser aplicado al sustrato que comprende al (a los) agente(s) mediante pulverizacion usando cualquier adecuado equipo de pulverizacion de los que son conocidos en la tecnica. En un metodo preferido se usa un sistema de lecho fluidizado de Wurster en el cual un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza el material del nucleo y efectua un secado mientras el recubrimiento de polfmero acnlico es aplicado por pulverizacion. Puede aplicarse una cantidad de material hidrofobico suficiente para obtener una predeterminada liberacion sostenida del (de los) agente(s) al ser el sustrato recubierto expuesto a soluciones acuosas, como p. ej. fluido gastrico. Tras el recubrimiento con el material hidrofobico, se aplica opcionalmente a las perlas una adicional capa de recubrimiento de un agente peliculfgeno tal como Opadry®. Si se hace tal cosa, esta capa de recubrimiento se preve a fin de reducir considerablemente la aglomeracion de las perlas.
La liberacion del (de los) agente(s) desde la formulacion de liberacion sostenida puede ser adicionalmente influenciada, es decir que puede ser ajustada a una tasa deseada, mediante la adicion de uno o varios agentes modificadores de la liberacion, o bien previendo uno o varios pasajes a traves del recubrimiento. La relacion de material hidrofobico a material hidrosoluble viene determinada por, entre otros factores, la tasa de liberacion requerida y las caractensticas de solubilidad de los materiales seleccionados.
Los agentes modificadores de la liberacion que funcionan como formadores de poros pueden ser organicos o inorganicos, e incluyen materiales que pueden ser eliminados del recubrimiento por disolucion, extraccion o lixiviacion en un ambiente de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o varios materiales hidrofflicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.
Los recubrimientos de liberacion sostenida pueden tambien incluir agentes promotores de la erosion tales como almidon y gomas.
Los recubrimientos de liberacion sostenida pueden tambien incluir materiales utiles para hacer lamina microporosa en el ambiente de uso, tales como policarbonatos que consten de poliesteres lineales de acido carbonico en los cuales sean recurrentes los grupos carbonato en la cadena de polfmero.
El agente modificador de la liberacion puede tambien comprender a un polfmero semipermeable.
En ciertas formas posologicas farmaceuticas, el agente modificador de la liberacion es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metalicos y mezclas de cualesquiera de los agentes anteriormente mencionados.
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Los recubrimientos de liberacion sostenida pueden tambien incluir unos medios de salida que comprendan al menos un pasaje u orificio. El pasaje puede formarse por metodos tales como los que se dan a conocer en las Patentes U.S. Nums. 3.845.770, 3.916.8989, 4.063.064 y 4.088.864.
Formulaciones de matriz
En otras formas posologicas farmaceuticas, la formulacion de liberacion sostenida tambien se logra por medio de una matriz que opcionalmente tenga un recubrimiento de liberacion sostenida como aqu se ha expuesto. Los materiales que son adecuados para su inclusion en una matriz de liberacion sostenida pueden depender del metodo que se use para formar la matriz.
Por ejemplo, ademas de la oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, una matriz puede incluir:
Materiales hidrofflicos y/o hidrofobicos tales como gomas, eteres de celulosa, resinas acnlicas, materiales derivados de protemas (esta enumeracion no pretende ser exclusiva); y puede usarse cualquier material hidrofobico o material hidrofflico farmaceuticamente aceptable que sea capaz de impartir una liberacion sostenida del (de los) agente(s) y se funda (o se reblandezca en la medida necesaria para ser extrusionado).
Hidrocarburos sustituidos o insustituidos digestibles de cadena larga (de C8-C50, y especialmente de C12-C40), tales como acidos grasos, alcoholes grasos, esteres glicenlicos de acidos grasos, aceites y ceras minerales y vegetales y alcohol esteanlico, y polialquilenglicoles.
De estos poffmeros se prefieren los poffmeros acnlicos, especialmente Eudragit® RSPO - los eteres de celulosa, y especialmente las hidroxialquilcelulosas y las carboxialquilcelulosas. La forma posologica oral puede contener entre un 1% y un 80% (en peso) de al menos un material hidrofflico o hidrofobico.
Cuando el material hidrofobico es un hidrocarburo, el hidrocarburo preferiblemente tiene un punto de fusion de entre 25° y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadena larga se prefieren los alcoholes grasos (alifaticos). La forma posologica oral puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo digestible de cadena larga.
Preferiblemente, la forma posologica oral contiene hasta un 60% (en peso) de al menos un polialquilenglicol.
El material hidrofobico es preferiblemente seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de alquilcelulosas, poffmeros y copoffmeros de acido acnlico y metacnlico, goma laca, cema, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el material hidrofobico es un poffmero acnlico farmaceuticamente aceptable, incluyendo a los miembros del grupo que consta de copoffmeros de acido acnlico y acido metacnlico, metacrilato de metilo, copoffmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copoffmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copoffmero de acido metacnlico y alquilamina, poli(metacrilato de metilo), (anhfdrido de) poli(acido metacnlico), polimetacrilato, poliacrilamida, poff(anl"ffdrido de acido metacnlico) y copoffmeros de metacrilato de glicidilo. En otras formas posologicas farmaceuticas, el material hidrofobico es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de materiales tales como hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los susodichos materiales.
Los materiales hidrofobicos preferidos son hidroinsolubles con mas o menos marcadas tendencias hidrofflicas y/o hidrofobicas. Preferiblemente, los materiales hidrofobicos tienen un punto de fusion de 25° a 200°C, y preferiblemente de 45°C a 90°C. Espedficamente, el material hidrofobico puede comprender a los miembros del grupo que consta de ceras naturales o sinteticas, alcoholes grasos (tales como alcohol launlico, mirisfflico, esteanlico, cefflico o preferiblemente cetoesteanlico), acidos grasos, incluyendo a esteres de acidos grasos, gliceridos de acidos grasos (mono-, di- y tri-gliceridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, acido estearico, alcohol esteanlico y materiales hidrofobicos e hidrofflicos que tengan cadenas principales de hidrocarburo. Las ceras adecuadas incluyen por ejemplo a los miembros del grupo que consta de cera de abeja, glicocera, cera de ricino y cera de carnauba. A los efectos de la presente descripcion, una sustancia cerosa esta definida como todo material que es normalmente solido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusion de 25° a 100°C.
Los materiales hidrofobicos adecuados que pueden ser usados incluyen a los miembros del grupo que consta de hidrocarburos sustituidos o insustituidos de cadena larga (de C8-C50, y especialmente de C12-C40), tales como acidos grasos, alcoholes grasos, esteres glicenlicos de acidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sinteticas. Se prefieren los hidrocarburos que tienen un punto de fusion de entre 25° y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadena larga se prefiere a los alcoholes grasos (alifaticos). La forma posologica oral puede contener hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo digestible de cadena larga.
Preferiblemente se incluye en las formulaciones de matriz una combinacion de dos o mas materiales hidrofobicos. Si se incluye un adicional material hidrofobico, el mismo es preferiblemente seleccionado de entre los miembros del grupo que
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consta de ceras naturales y sinteticas, acidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Los ejemplos incluyen a los miembros del grupo que consta de cera de abeja, cera de carnauba, acido estearico y alcohol esteanlico.
Una matriz adecuada en particular comprende al menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble, al menos un alcohol alifatico de C12-C36, y preferiblemente de C14-C22, y opcionalmente al menos un polialquilenglicol. La hidroxialquilcelulosa que es al menos una es preferiblemente una hidroxi-alquil-(de Ci-C6)-celulosa, tal como hidroxipropilceluosa, hidroxipropilmetilcelulosa y especialmente hidroxietilcelulosa. La cantidad de la hidroxialquilcelulosa que es al menos una en la presente forma posologica oral vendra determinada, inter alia, por la precisa tasa de liberacion de oxicodona clorhidrato requerida. El alcohol alifatico que es al menos uno puede ser, por ejemplo, alcohol launlico, alcohol miristflico o alcohol esteanlico. En formas particulares preferidas de posologica oral, sin embargo, el alcohol alifatico que es al menos uno es alcohol cetflico o alcohol cetoesteanlico. La cantidad del alcohol alifatico que es al menos uno en la presente forma posologica oral vendra determinada, al igual como se ha indicado anteriormente, por la precisa tasa de liberacion de oxicodona que se requiera. Dicha cantidad tambien dependera de si en la forma posologica oral esta presente o ausente al menos un polialquilenglicol. En ausencia de al menos un polialquilenglicol, la forma posologica oral preferiblemente contiene entre un 20% y un 50% (en peso) del alcohol alifatico que es al menos uno. Cuando en la forma posologica oral esta presente al menos un polialquilenglicol, el peso combinado del alcohol alifatico que es al menos uno y del polialquilenglicol que es al menos uno constituye entonces preferiblemente entre un 20% y un 50% (en peso) de la forma posologica total.
En un aspecto, una relacion (como relacion en peso) de la hidroxialquilcelulosa que es al menos una al alcohol alifatico/polialquilenglicol que es al menos uno de entre 1:2 y 1:4, siendo particularmente preferida una relacion de entre 1:3 y 1:4.
El polialquilenglicol que es al menos uno puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol, o bien, lo cual es preferido, polietilenglicol. El peso molecular medio en numero del polialquilenglicol que es al menos uno es preferiblemente de entre 1.000 y 15.000, y en especial de entre 1.500 y 12.000.
Otra adecuada matriz de liberacion sostenida comprendena una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifatico de C12-C36, y opcionalmente un polialquilenglicol.
En otra forma posologica farmaceutica preferida, la matriz incluye una combinacion farmaceuticamente aceptable de al menos dos materiales hidrofobicos.
Ademas de los ingredientes anteriormente mencionados, una matriz de liberacion sostenida puede tambien contener adecuadas cantidades de otros materiales, como p. ej. diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, saborizantes y deslizantes de los que son convencionales en el arte farmaceutico.
Particulados de matriz
A fin de facilitar la preparacion de una forma posologica oral solida de liberacion sostenida, puede usarse cualquier metodo de preparacion de una formulacion de matriz de los que son conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporacion en la matriz puede efectuarse, por ejemplo, a base de (a) formar granulos que comprendan al menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble y la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm; (b) mezclar los granulos que contienen la hidroxialquilcelulosa con al menos un alcohol alifatico de C12-C36; y (c) opcionalmente comprimir y conformar los granulos. Preferiblemente, los granulos se forman granulando en humedo los granulos de hidroxialquilcelulosa con agua.
En aun otras formas posologicas farmaceuticas alternativas, puede esferonizarse un agente esferonizante junto con el activo para asf formar esferoides. La celulosa microcristalina es un agente esferonizante preferido. Una adecuada celulosa microcristalina es por ejemplo el material que esta a la venta como Avicel PH 101 (Marca de Fabrica de la FMC Corporation). En tales formas posologicas farmaceuticas, ademas del ingrediente activo y del agente esferonizante, los esferoides pueden tambien contener un aglutinante. Aglutinantes adecuados tales como polfmeros hidrosolubles de baja viscosidad seran perfectamente conocidos para los expertos en el arte farmaceutico. Se prefieren sin embargo las hidroxi-alquil inferior-celulosas hidrosolubles, tales como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o bien como alternativa) los esferoides pueden contener un polfmero hidroinsoluble, y en especial un polfmero acnlico, un copolfmero acnlico tal como un copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En tales formas posologicas farmaceuticas, el recubrimiento de liberacion sostenida generalmente incluira un material hidrofobico tal como (a) una cera, ya sea en solitario o bien en mezcla con un alcohol graso, o bien (b) goma laca o cema.
La matriz hecha por extrusion en estado de fusion
Las matrices de liberacion sostenida pueden tambien ser preparadas por medio de tecnicas de granulacion en estado de fusion o de extrusion en estado de fusion. Generalmente, las tecnicas de granulacion en estado de fusion suponen fundir un material hidrofobico normalmente solido, como p. ej. una cera, e incorporar ah una droga en polvo. Para
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obtener una forma posologica de liberacion sostenida, puede ser necesario incorporar una adicional sustancia hidrofobica, como p. ej. etilcelulosa o un polfmero acnlico hidroinsoluble, al material hidrofobico de cera fundida. Se encuentran ejemplos de formulaciones de liberacion sostenida preparadas por medio de tecnicas de granulacion en estado de fusion en la Patente U.S. N° 4.861.598.
El adicional material hidrofobico puede comprender una o varias sustancias termoplasticas cerosas hidroinsolubles posiblemente mezcladas con una o varias sustancias termoplasticas cerosas que sean menos hidrofobicas que dichas sustancias cerosas hidroinsolubles que son una o varias. A fin de lograr una liberacion constante, las individuales sustancias cerosas en la formulacion deberan ser considerablemente no degradables e insolubles en los fluidos gastrointestinales durante las fases de liberacion iniciales. Pueden ser sustancias cerosas hidroinsolubles utiles aquellas que tengan una hidrosolubilidad que sea de menos de 1:5.000 (en peso).
Ademas de los ingredientes anteriormente indicados, una matriz de liberacion sostenida puede tambien contener adecuadas cantidades de otros materiales, como p. ej. diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, saborizantes y deslizantes de los que son convencionales en el arte farmaceutico. Las cantidades de estos materiales adicionales seran suficientes para impartirle el efecto deseado a la formulacion deseada.
Ademas de los ingredientes anteriormente indicados, una matriz de liberacion sostenida que incorpore multiparticulados hechos por extrusion en estado de fusion puede tambien contener adecuadas cantidades de otros materiales, como p. ej. diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, saborizantes y deslizantes de los que son convencionales en el arte farmaceutico en cantidades de hasta un 50% en peso del particulado, si se desea.
Ejemplos espedficos de soportes y excipientes farmaceuticamente aceptables que pueden ser usados para hacer formas posologicas orales estan descritos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
Los multiparticulados hechos por extrusion en estado de fusion
La preparacion de una adecuada matriz hecha por extrusion en estado de fusion puede por ejemplo incluir los pasos de mezclar la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm junto con al menos un material hidrofobico y preferiblemente el material hidrofobico adicional para asf obtener una mezcla homogenea. La mezcla homogenea es entonces calentada hasta una temperatura suficiente para al menos reblandecer la mezcla lo suficientemente como para extrusionarla. La mezcla homogenea resultante es entonces extrusionada para asf formar cordones. El extrusionado es preferiblemente enfriado y cortado en forma de multiparticulados por cualesquiera procedimientos de los que son conocidos en la tecnica. Los cordones son enfriados y cortados siendo asf transformadores en multiparticulados. Los multiparticulados son luego divididos en unidosis. El extrusionado preferiblemente tiene un diametro de 0,1 a 5 mm y proporciona una liberacion sostenida del agente terapeuticamente activo por espacio de un periodo de tiempo de 8 a 24 horas.
Un procedimiento opcional para preparar las extrusiones hechas en estado de fusion incluye los pasos de aportar de manera dosificada directamente al interior de una extrusionadora un material hidrofobico, la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm y un aglutinante opcional; calentar la mezcla homogenea; extrusionar la mezcla homogenea para con ello formar cordones; enfriar los cordones que contienen la mezcla homogenea; cortar los cordones en forma de partfculas que tengan un tamano de 0,1 mm a 12 mm; y dividir dichas partfculas en unidosis. En este aspecto, se realiza un procedimiento de fabricacion relativamente continuo.
El diametro de la abertura u orificio de salida de la extrusionadora puede tambien ser ajustado para variar el grosor de los cordones extrusionados. Ademas, el orificio de salida de la extrusionadora no tiene que ser redondo, sino que puede ser oblongo o rectangular. Los cordones que salen pueden ser reducidos a partfculas usando un cortador de alambre caliente o una guillotina.
El sistema multiparticulado hecho por extrusion en estado de fusion puede estar por ejemplo en forma de granulos, esferoides o pellets, en dependencia del orificio de salida de la extrusionadora. A los efectos de la presente invencion, las expresiones “multiparticulado(s) hecho(s) por extrusion en estado de fusion” y “sistema(s) multiparticulado(s) hecho(s) por extrusion en estado de fusion” y “partfculas hechas por extrusion en estado de fusion” se refieren a una pluralidad de unidades que preferiblemente estan dentro de una gama de similares tamanos y/o formas y contienen uno o varios agentes activos y uno o varios excipientes, incluyendo preferiblemente un material hidrofobico como el aqrn descrito. A este respecto, los multiparticulados hechos por extrusion en estado de fusion tendran una longitud situada dentro de la gama de longitudes que va desde 0,1 hasta 12 mm y tendran un diametro de 0,1 a 5 mm. Debe entenderse ademas que los multiparticulados hechos por extrusion en estado de fusion pueden tener cualquier forma geometrica dentro de esta gama de tamanos. Como alternativa, el extrusionado puede simplemente ser cortado a las longitudes deseadas y dividido en unidosis del agente terapeuticamente activo sin necesidad de efectuar un paso de esferonizacion.
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En un aspecto preferido, las formas posologicas orales se preparan de forma tal que incluyan una cantidad eficaz de forma posologica oral de multiparticulados hechos por extrusion en estado de fusion dentro de una capsula. Por ejemplo, puede ponerse en una capsula de gelatina una pluralidad de multiparticulados hechos por extrusion en estado de fusion en una cantidad suficiente para proporcionar una eficaz dosis de liberacion sostenida al ser la capsula ingerida y al entrar la misma en contacto con el fluido gastrico.
En otro aspecto preferido, se comprime una cantidad adecuada del extrusionado multiparticulado para asf formar con la misma una tableta oral usando para ello un equipo convencional de fabricacion de tabletas y tecnicas estandar. Tecnicas y composiciones para hacer tabletas (comprimidas y moldeadas), capsulas (de gelatina dura y blanda) y pfldoras estan tambien descritas en la publicacion Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, redactor jefe), 1553-1593 (1980).
En aun otro aspecto preferido, el extrusionado puede ser conformado en forma de tabletas como se expone en la Patente U.S. N° 4.957.681 (Klimesch et al.), anteriormente descrita mas en detalle.
Opcionalmente pueden ser recubiertos los sistemas multiparticulados hechos por extrusion en estado de fusion o las tabletas de liberacion sostenida, o bien puede ser adicionalmente recubierta la capsula de gelatina que contenga los multiparticulados, efectuandose dicho recubrimiento con un recubrimiento de liberacion sostenida tal como los recubrimientos de liberacion sostenida que se han descrito anteriormente. Tales recubrimientos preferiblemente incluyen una cantidad de material hidrofobico suficiente para obtener un nivel de ganancia de peso de un 2 a un 30 por ciento, si bien la capa de recubrimiento exterior puede ser mayor en dependencia de la tasa deliberacion deseada, entre otras cosas.
Las formas posologicas unidosis hechas por extrusion en estado de fusion pueden incluir adicionalmente combinaciones de partfculas hechas por extrusion en estado de fusion antes de ser encapsuladas. Ademas, las formas posologicas unidosis pueden tambien incluir una cantidad de un agente de liberacion inmediata para una pronta liberacion. El agente de liberacion inmediata puede ser incorporado p. ej. en forma de pellets aparte dentro de una capsula de gelatina, o bien puede ser aplicado como recubrimiento sobre la superficie de los multiparticulados tras la preparacion de las formas posologicas (basado p. ej. en el recubrimiento de liberacion sostenida o en la matriz). Las formas posologicas unidosis pueden tambien contener una combinacion de perlas de liberacion sostenida y multiparticulados de matriz para lograr un efecto deseado.
Las formulaciones de liberacion sostenida preferiblemente liberan lentamente al (a los) agente(s), p. ej. al ser ingeridas y expuestas a los fluidos gastricos y luego a los fluidos intestinales. El perfil de liberacion sostenida de las formulaciones hechas por extrusion en estado de fusion puede ser alterado, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, de material hidrofobico, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrofobico, mediante la inclusion de ingredientes o excipientes adicionales, o alterando el metodo de fabricacion.
En otros aspectos, el material extrusionado en estado de fusion se prepara sin la inclusion de la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, la cual puede ser anadida a continuacion al extrusionado. Tales formulaciones tfpicamente tendran los agentes mezclados junto con el material de matriz hecho por extrusion, y luego se hanan tabletas con la mezcla a fin de asf obtener una formulacion de liberacion lenta.
Recubrimientos
Las formas posologicas pueden opcionalmente ser recubiertas con uno o varios materiales adecuados para la regulacion de la liberacion o para la proteccion de la formulacion. En un aspecto, los recubrimientos se hacen para permitir una liberacion dependiente del pH o independiente del pH. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el activo en las deseadas zonas del tracto gastrointestinal (GI), como p. ej. el estomago o el intestino delgado, de forma tal que se obtenga un perfil de absorcion que sea capaz de proporcionarle al menos ocho horas y preferiblemente de doce horas a veinticuatro horas de analgesia a un paciente. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se disena para lograr una optima liberacion independientemente de las variaciones del pH en el fluido ambiental, p. ej. en el tracto gastrointestinal. Es tambien posible hacer composiciones que liberen una parte de la dosis en una zona deseada del tracto gastrointestinal, como p. ej. el estomago, y que libere el resto de la dosis en otra zona del tracto gastrointestinal, como p. ej. el intestino delgado.
Las formulaciones en las que para la obtencion de las mismas se utilizan recubrimientos dependientes del pH pueden tambien impartir un efecto de accion repetida, para lo cual una cantidad de droga sin proteccion es aplicada como recubrimiento sobre la capa enterica y es asf liberada en el estomago, mientras que el resto, que esta protegido por el recubrimiento enterico, es liberado mas abajo en el tracto gastrointestinal. Los recubrimientos que son dependientes del pH y pueden ser usados incluyen a los miembros del grupo que consta de goma laca, ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros de ester de acido metacnlico y cema.
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En ciertas formas posologicas farmaceuticas preferidas, el sustrato (como p. ej. la perla interior de una tableta o una partfcula de matriz) que contiene la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm de la misma es recubierto con un material hidrofobico seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de (I) una alquilcelulosa, (II) un polfmero acnlico, o (III) mezclas de los mismos. El recubrimiento puede ser aplicado en forma de solucion o dispersion organica o acuosa. El recubrimiento puede ser aplicado para obtener una ganancia de peso de un 2 a un 25% del sustrato a fin de asf obtener el deseado perfil de liberacion sostenida. Recubrimientos obtenidos de dispersiones acuosas estan p. ej. descritos en detalle en las Patentes U.S. Nums. 5.273.760 y 5.286.493.
Otros ejemplos de formulaciones de liberacion sostenida y de recubrimientos que pueden ser usados incluyen a los descritos en las Patentes U.S. Nums. 5.324.351, 5.356.467 y 5.472.712.
Polimeros de alquilcelulosa
Los materiales y polfmeros celulosicos entre los que se incluyen las alquilcelulosas proporcionan materiales hidrofobicos que son perfectamente adecuados para recubrir las perlas. Simplemente a modo de ejemplo, un polfmero alquilcelulosico preferido es la etilcelulosa, si bien el experto en la materia apreciara que en calidad de la totalidad o de parte de un recubrimiento hidrofobico como el que aqu se describe pueden emplearse facilmente, ya sea en solitario o bien en cualquier combinacion, otros polfmeros de celulosa y/o alquilcelulosa.
PoKmeros acnlicos
En otras formas posologicas farmaceuticas preferidas, el material hidrofobico que comprende el recubrimiento de liberacion sostenida es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, incluyendo a los miembros del grupo que consta de copolfmeros de acido acnlico y de acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de acido metacnlico y alquilamida, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolfmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(antndrido de acido metacnlico) y copolfmeros de metacrilato de glicidilo.
En ciertas formas posologicas farmaceuticas preferidas, el polfmero acnlico consta de uno o varios copolfmeros de amoniometacrilato. Los copolfmeros de amoniometacrilato son perfectamente conocidos en la tecnica y estan descritos en NF XVII como copolfmeros plenamente polimerizados de esteres de acido acnlico y metacnlico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario.
A fin de obtener un deseable perfil de disolucion, puede ser necesario incorporar dos o mas copolfmeros de amoniometacrilato que tengan distintas propiedades ffsicas, tales como distintas relaciones molares de los grupos amonio cuaternario a los esteres (met)acnlicos neutros.
Ciertos polfmeros tipo ester de acido metacnlico son utiles para preparar recubrimientos dependientes del pH. Por ejemplo, hay una familia de copolfmeros que se sintetizan a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros esteres metacnlicos neutros, son tambien conocidos como copolfmeros de acido metacnlico o metacrilatos polimericos y son suministrados comercialmente con el nombre de Eudragit®, de la Rohm Tech, Inc. Hay varios tipos distintos de Eudragit®. Por ejemplo, el Eudragit® E es un ejemplo de un copolfmero de acido metacnlico que se hincha y se disuelve en medio acido. El Eudragit® L es un copolfmero de acido metacnlico que no se hincha a un pH < 5,7 y es soluble a un pH > 6. El Eudragit® S no se hincha a un pH < 6,5 y es soluble a un pH > 7. El Eudragit® RL y el Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua que es absorbida por estos polfmeros es dependiente del pH, si bien las formas posologicas recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.
En ciertas formas posologicas farmaceuticas preferidas, el recubrimiento acnlico comprende una mezcla de dos lacas de resina acnlica que son suministradas comercialmente por la Rohm Pharma bajo los Nombres Comerciales de Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. El Eudragit® RL30D y el Eudragit® RS30D son copolfmeros de esteres acnlicos y metacnlicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, siendo la relacion molar de grupos amonio a los restantes esteres (met)acnlicos neutros de 1:20 en el Eudragit® RL30D y de 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es de 150.000. Las designaciones de codigo RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos hechos a base de las mismas son hinchables y permeables en soluciones acuosas y en fluidos digestivos.
Las dispersiones de Eudragit® RL/RS pueden hacerse a base de mezclar juntamente ambos productos en cualquier relacion deseada a fin de asf obtener finalmente una formulacion de liberacion sostenida que tenga un deseable perfil de disolucion. Pueden obtenerse deseables formulaciones de liberacion sostenida por ejemplo de un recubrimiento retardante hecho a base de un 100% de Eudragit® RL, un 50% de Eudragit® RL y un 50% de Eudragit® RS, y un 10% de Eudragit® RL y un 90% de Eudragit® RS. Naturalmente, un experto en la materia sera consciente de que pueden tambien usarse otros polfmeros acnlicos, tales como el Eudragit® L, por ejemplo.
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Plastificantes
Cuando el recubrimiento comprende una dispersion acuosa de un material hidrofobico, la inclusion de una cantidad eficaz de plastificante en la dispersion acuosa de material hidrofobico mejorara adicionalmente las propiedades ffsicas del recubrimiento de liberacion sostenida. Por ejemplo, debido al hecho de que la etilcelulosa tiene una relativamente alta temperatura de transicion vftrea y no forma pelfculas flexibles bajo condiciones de recubrimiento normales, es preferible incorporar un plastificante a un recubrimiento de liberacion sostenida que contenga un recubrimiento de etilcelulosa antes de usarlo como material de recubrimiento. Generalmente, la cantidad de plastificante que se incluye en una solucion de recubrimiento esta basada en la concentracion del agente peliculfgeno, siendo p. ej. en la mayona de los casos de un 1 a un 50 por ciento en peso del agente peliculfgeno. La concentracion del plastificante, sin embargo, tan solo puede ser correctamente determinada tras detenida experimentacion con la solucion de recubrimiento y el metodo de aplicacion que se usen en particular.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para etilcelulosa incluyen a plastificantes hidroinsolubles tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, si bien es posible que puedan ser usados otros plastificantes hidroinsolubles (tales como monogliceridos acetilados, esteres ftalato y aceite de ricino). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.
Los ejemplos de plastificantes adecuados para los polfmeros acnlicos incluyen a los miembros del grupo que consta de esteres de acido cttrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2- propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para acrecentar la elasticidad de las pelfculas hechas a base de agentes peliculfgenos acnlicos tales como soluciones de laca Eudragit® RL/RS incluyen a los miembros del grupo que consta de polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa.
Se ha descubierto ademas que la adicion de una pequena cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersion acuosa a pegarse durante el procesamiento, y actua como un agente de pulido.
Forma posologica osmotica de liberacion sostenida
Las formas posologicas de liberacion sostenida pueden ser tambien preparadas como formulaciones posologicas osmoticas. Las formas posologicas osmoticas preferiblemente incluyen un nucleo bicapa que comprende una capa de droga (que contiene la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm) y una capa de aporte o empuje, en donde el nucleo bicapa esta rodeado por una pared semipermeable y tiene opcionalmente al menos un pasaje dispuesto ahT
Tal como se utiliza para el proposito de esta descripcion, la expresion “pasaje” incluye a los miembros del grupo que consta de una abertura, un orificio, un taladro, un poro o un elemento poroso a traves del cual la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede ser bombeada o puede difundirse o migrar a traves de una fibra, un tubo capilar, una capa superpuesta porosa, un inserto poroso, un elemento microporoso o una composicion porosa. El pasaje puede tambien incluir un compuesto que sea eliminado de la pared por erosion o lixiviacion en el ambiente fluido de uso para asf producir al menos un pasaje. Los compuestos representativos para formar un pasaje incluyen a los miembros del grupo que consta de acido poli(glicolico) o acido poli(lactico) erosionable en la pared; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vimlico) eliminable con agua; y compuestos lixiviables tales como polisacaridos, acidos, sales u oxidos formadores de poros y eliminables mediante fluidos. Puede formarse un pasaje a base de eliminar de la pared por lixiviacion un compuesto tal como sorbitol, sucrosa, lactosa, maltosa o fructosa, para asf formar un pasaje en forma de poro dimensional de liberacion sostenida. La forma posologica puede fabricarse con uno o varios pasajes mutuamente distanciados en una o varias superficies de la forma posologica. Estan descritos en las Patentes U.S. Nums. 3.845.770, 3.916.899, 4.063.064 y 4.088.864 un pasaje y un equipo para formar un pasaje. Estan descritos en las Patentes U.S. Nums. 4.200.098 y 4.285.987 pasajes que tienen dimensiones para la liberacion sostenida y estan dimensionados, configurados y adaptados como un poro de liberacion que es formado por lixiviacion acuosa para asf obtener un poro de liberacion que da lugar a una tasa de liberacion sostenida.
La capa de droga puede tambien comprender al menos un hidrogel polfmero. El hidrogel polfmero puede tener un peso molecular medio de entre 500 y 6.000.000. Los ejemplos de hidrogeles polfmeros incluyen a los miembros del grupo que consta de un polfmero de maltodextrina que tiene la formula (C6H12O5VH2O, en donde n es un numero de 3 a 7.500 y el polfmero de maltodextrina tiene un peso molecular medio en numero de 500 a 1.250.000; un poli(oxido de alquileno) representado p. ej. por un poli(oxido de etileno) y un poli(oxido de propileno) que tiene un peso molecular medio en peso de 50.000 a 750.000, y mas espedficamente representado por un poli(oxido de etileno) que tiene al menos uno de los pesos moleculares medios en peso de 100.000, 200.000, 300.000 o 400.000; una carboxialquilcelulosa alcalina, en donde el alcali es sodio o potasio y el alquilo es metilo, etilo, propilo o butilo con un peso molecular medio en peso de 10.000 a 175.000; y un copolfmero de etileno-acido acnlico, incluyendo a los miembros del grupo que consta de acido metacnlico y etacnlico de peso molecular medio en numero de 10.000 a 500.000.
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En ciertas formas posologicas farmaceuticas, la capa de aporte o empuje comprende un osmopoKmero. Los ejemplos de un osmopoUmero incluyen a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de un oxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa. El oxido de polialquileno posee un peso molecular medio en peso de 1.000.000 a
10.000. 000. El oxido de polialquileno puede ser un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de oxido de polimetileno, oxido de polietileno, oxido de polipropileno, oxido de polietilleno que tenga un peso molecular medio de
1.000. 000, oxido de polietileno que tenga un peso molecular medio de 5.000.000, oxido de polietileno que tenga un peso molecular medio de 7.000.000, oxido de polimetileno reticulado que tenga un peso molecular medio de 1.000.000, y oxido de polipropileno que tenga un peso molecular medio de 1.200.000. La tfpica carboxialquilcelulosa del osmopolfmero comprende a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de carboxialquilcelulosa alcalina, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa potasica, carboxietilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa de litio, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, carboxietilhidroxietilcelulosa y carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los osmopolfmeros que se usan para la capa de desplazamiento presentan un gradiente de presion osmotica a traves de la pared semipermeable. Los osmopolfmeros absorben fluido en la forma posologica, con lo cual se hinchan y se expanden como un hidrogel osmotico (tambien conocido como osmogel), con lo cual empujan la oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm de la misma expulsandola asf de la forma posologica osmotica.
La capa de empuje puede tambien incluir uno o varios compuestos osmoticamente eficaces, tambien conocidos como osmagentes y solutos osmoticamente eficaces. Dichos compuestos absorben un fluido ambiental, por ejemplo, del tracto gastrointestinal, en la forma posologica y contribuyen a la cinetica de aporte de la capa de desplazamiento. Los ejemplos de compuestos osmoticamente eficaces comprenden a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de sales osmoticas y carbohidratos osmoticos. Los ejemplos de osmagentes espedficos incluyen a los miembros del grupo que consta de cloruro sodico, cloruro potasico, sulfato magnesico, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato sodico, sulfato potasico, sulfato sodico, fosfato potasico, glucosa, fructosa y maltosa.
La capa de empuje puede opcionalmente incluir una hidroxipropilalquilcelulosa que tenga un peso molecular medio en numero de 9.000 a 450.000. La hidroxipropilalquilcelulosa esta representada por un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilisopropilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa.
La capa de empuje opcionalmente puede comprender un colorante o tinte atoxico. Los ejemplos de colorantes o tintes incluyen a los miembros del grupo que consta de un Colorante de la Food and Drug Administration (FD&C), tal como el tinte azul FD&C N° 1, el tinte rojo FD&C N° 4, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, dioxido de titanio, negro de carbon e indigo.
La capa de empuje puede tambien opcionalmente comprender un antioxidante para inhibir la oxidacion de los ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de 2 y 3-ter-butil-4-hidroxianisol, hidroxitolueno butilado, isoascorbato sodico, acido dihidroguayaretico, sorbato potasico, bisulfato sodico, metabisulfato sodico, acido sorbico, ascorbato potasico, vitamina E, 4-cloro-2,6-diterbutilfenol, alfatocoferol y propilgalato.
En ciertas formas posologicas alternativas, la forma posologica comprende un nucleo homogeneo que comprenda oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, un polfmero farmaceuticamente aceptable (como p. ej. oxido de polietileno), opcionalmente un desintegrante (como p. ej. polivinilpirrolidona) y opcionalmente un agente acrecentador de la absorcion (como p. ej. un acido graso, un agente superficiactivo, un agente quelante o un sal biliar). El nucleo homogeneo esta rodeado por una pared semipermeable que tiene un pasaje (como se ha definido anteriormente) para la liberacion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm.
En ciertas formas posologicas farmaceuticas, la pared semipermeable comprende un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de un polfmero de ester de celulosa, un polfmero de eter de celulosa y un polfmero de eter de ester de celulosa. Los polfmeros de pared representativos comprenden a un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquenilatos de mono-, di- y tricelulosa y alquinilatos de mono-, di- y tricelulosa. La poli(celulosa) tiene un peso molecular medio en numero de 20.000 a 7.500.000.
Los adicionales polfmeros semipermeables comprenden a los miembros del grupo que consta de acetato de acetaldetudo-dimetilcelulosa, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, diacetato de celulosa, propilcarbamato, dietilaminoacetato de acetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretano semipermeable; poliestireno sulfonado semipermeable; polfmero reticulado semipermeable formado mediante la coprecipitacion de un polianion y un polication como se da a conocer en las Patentes U.S. Nums. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 y 3.546.876; polfmeros semipermeables como los que dan a conocer Loeb y Sourirajan en la Patente U.S. N° 3.133.132; poliestirenos reticulados semipermeables; poli(estirenosulfonato sodico) reticulado semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) reticulado semipermeable; y polfmeros semipermeables que
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poseen una permeabilidad a los fluidos de 2,5x10-8 a 2,5x10-2 (cm2/hatm.) expresada por atmosfera de diferencia de presion hidrostatica u osmotica a traves de la pared semipermeable. Otros poUmeros utiles son conocidos en la tecnica en las Patentes U.S. Nums. 3.845.770, 3.916.899 y 4.160.020, y en el Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. y W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
Preferiblemente la pared semipermeable es atoxica e inerte y mantiene su integridad ffsica y qmmica durante la duracion del periodo de dispensacion de la droga. En ciertas formas posologicas farmaceuticas, la forma posologica comprende un aglutinante. Un ejemplo de un aglutinante incluye a un polfmero vimlico terapeuticamente aceptable que tenga un peso molecular medio en viscosidad de 5.000 a 350.000, estando dicho polfmero vimlico representado por un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), tambien conocida como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y copolfmeros de poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado de entre los del grupo que consta de acetato de vinilo, alcohol vimlico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo y estearato de vinilo. Otros aglutinantes incluyen por ejemplo a los miembros del grupo que consta de goma de acacia, almidon, gelatina e hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular medio de 9.200 a 250.000.
En ciertas formas posologicas farmaceuticas, la forma posologica comprende un lubricante, que puede usarse durante la fabricacion de la forma posologica para impedir que la misma se pegue a la pared de la matriz o a los frentes de los punzones. Los ejemplos de lubricantes incluyen a los miembros del grupo que consta de estearato de magnesio, estearato sodico, acido estearico, estearato calcico, oleato de magnesio, acido oleico, oleato de potasio, acido capnlico, estearilfumarato sodico y palmitato de magnesio.
En ciertas formas posologicas farmaceuticas, la forma posologica farmacetica incluye una composicion terapeutica comprende una cantidad de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm
equivalente a 10 a 40 mg de oxicodona clorhidrato, de 25 a 500 mg de poli(oxido de alquileno) que tiene un peso
molecular medio de 150.000 a 500.000, de 1 a 50 mg de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular medio de
40.000, y de 0 a aproximadamente 7,5 mg de un lubricante.
Supositorios
Con las formulaciones de liberacion sostenida puede hacerse un supositorio farmaceutico para administracion rectal que comprenda una adecuada base de supositorio y oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm. La preparacion de formulaciones en forma de supositorio de liberacion sostenida esta descrita p. ej. en la Patente U.S. N° 5.215.758.
Antes de la absorcion, la droga debe estar en solucion. En el caso de los supositorios, la solucion debe ir precedida por la disolucion de la base de supositorio o la fusion de la base y la subsiguiente separacion de la droga de la base de
supositorio para su paso al fluido rectal. La absorcion de la droga en el cuerpo puede ser alterada por la base de
supositorio. Asf, la base de supositorio que se use en particular en conjuncion con una droga en particular debe elegirse tomando en consideracion las propiedades ffsicas de la droga. Por ejemplo, las drogas lipidosolubles no se separaran facilmente para asf pasar al fluido rectal, pero las drogas que sean tan solo ligeramente solubles en la base lipfdica se separaran facilmente para pasar al fluido rectal.
Entre los distintos factores que afectan al tiempo de disolucion (o a la tasa de liberacion) de las drogas estan el area superficial de la sustancia farmacologica presentada al medio solvente de disolucion, el pH de la solucion, la solubilidad de la sustancia en el medio solvente espedfico y las fuerzas impulsoras de la concentracion de saturacion de los materiales disueltos en el medio solvente. Generalmente, los factores que afectan a la absorcion de drogas desde supositorios administrados rectalmente incluyen al vehfculo del supositorio, al pH del sitio de absorcion, al pKa de la droga, al grado de ionizacion y a la solubilidad en lfpidos.
La base de supositorio que se elija debera ser compatible con el activo. Ademas, la base de supositorio es preferiblemente atoxica y no irritativa para las membranas mucosas, se funde o se disuelve en los fluidos rectales, y es estable durante el almacenamiento.
En ciertas formas posologicas farmaceuticas preferidas, la base de supositorio comprenda una cera de acido graso seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de mono-, di- y trigliceridos de acidos grasos naturales saturados con una longitud de cadena de C12-C18.
Al preparar los supositorios pueden usarse otros excipientes. Por ejemplo, puede usarse una cera para hacer la forma correcta para administracion por la ruta rectal. Este sistema puede tambien usarse sin cera, pero con la adicion de diluyente introducido en una capsula de gelatina para administracion tanto rectal como oral.
Los ejemplos de adecuados mono-, di- y trigliceridos comercialmente disponibles incluyen a los miembros del grupo que consta de acidos grasos naturales saturados con una cadena de 12-18 atomos de carbono que se venden con el
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nombre comercial de Novata TM (los tipos AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D y 299) y son fabricados por Henkel y Witepsol TM (los tipos H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 y E85), que son fabricados por Dynamit Nobel.
Otras bases de supositorio farmaceuticamente aceptables pueden usarse en sustitucion de la totalidad o de parte de los mono-, di- y trigliceridos anteriormente mencionados. La cantidad de base en el supositorio viene determinada por el tamano (es decir, por el peso real) de la forma posologica, la cantidad de base (como p. ej. alginato) y la droga que se use. Generalmente, la cantidad de base de supositorio es de un 20 por ciento a un 90 por ciento en peso del peso total del supositorio. Preferiblemente, la cantidad de base de supositorio en el supositorio es de un 65 por ciento a un 80 por ciento en peso del peso total del supositorio.
La oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede ser usada como sustituta de la oxicodona clorhidrato en todo producto comercial existente tal como p. ej. los llamados Tylox®, Roxilox®, Roxicet®, Percocet®, Oxycet®, Percodan®, Roxycodone®, OxyContin® y OxylR®. Tales formulaciones estan enumeradas en el PDR (pDr = Vademecum de los Medicos de EE.UU.), 58a Edicion (2004), y en el Libro Naranja de la FDA.
Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos de la presente invencion. Dichos ejemplos no deben interpretarse como ejemplos que limiten las reivindicaciones en modo alguno.
Ejemplo de referencia 1
En el Ejemplo de referencia 1, 37,7 g de oxicodona HCl (35,4 g de base seca, aprox. 500 ppm de 14-hidroxicodeinona) fueron puestos en una botella de reaccion de Parr de 500 ml y combinados con 0,55 g de catalizador de un 5% de Pd/C, humedecido con agua al 50% (Johnson Matthey tipo 87L) y 182,2 g de isopropanol al 61,9% en peso en agua. La mezcla fue puesta bajo una atmosfera inerte y calentada con sacudimiento hasta una temperatura de 45 - 50°C. Tras la disolucion de todo el material de partida, se le dio salida a la presion reinante en la botella a la atmosfera y se aplico presion de hidrogeno (45 psig (310,26 kPa)) por espacio de 4 horas. Al final de la hidrogenacion, se le dio salida al hidrogeno y se dejo que la solucion se enfriase hasta la temperatura ambiente.
Al dfa siguiente la mezcla fue calentada hasta 75°C para disolver los solidos cristalizados y luego fue filtrada por aspiracion a traves de una membrana de PTFE de 0,2 pm al interior de un matraz cilmdrico de 1 l con camisa exterior (equipado con un condensador, una atmosfera de nitrogeno, un agitador mecanico, un termopar tipo K y un recirculador refrigerado programable). La botella de Parr fue enjuagada con agua desionizada (11,7 g), que fue anadida al matraz de 1 l a traves del filtro. Se anadio isopropanol (334,7 g) al matraz, y la mezcla fue recalentada con agitacion hasta 75°C y fue mantenida a esta temperatura para asf disolver cualesquiera solidos cristalizados. La solucion fue enfriada con agitacion hasta una temperatura de 0-10°C a lo largo de 8 horas (rampa lineal) y fue mantenida a la temperatura de 0- 10°C por espacio de 20 horas. El solido cristalizado fue entonces recogido mediante filtracion por aspiracion y lavado con 107 g de mezcla de isopropanol/agua 95:5 (en peso) fria.
Para retirar el isopropanol del producto, el material mojado con solvente fue transferido a una cubeta de secado y puesto en un desecador al vado con un recipiente abierto de agua desionizada. El solido fue mantenido de esta manera, bajo vado, durante la noche. El material fue luego secado bajo vado a 60°C.
El analisis del material secado usando el metodo de determinacion del bajo nivel de 14-hidroxicodeinona del siguiente Ejemplo de referencia 4 dio un resultado de 6 ppm de 14-hidroxicodeinona.
El analisis del material secado usando el metodo del siguiente Ejemplo 6 dio un resultado de < 5 ppm de codeinona y 8 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Ejemplo de referencia 2
En el Ejemplo de referencia 2, 35,0 g de oxicodona HCl (33,3 g de base seca, aprox. 4.000 ppm de 14- hidroxicodeinona) fueron puestos en una botella de reaccion de Parr de 500 ml y combinados con 0,49 g de catalizador de un 5% de Pd/C, humedecido con agua al 50% (Johnson Matthey tipo 87L) y 159,9 g de isopropanol al 62,3% en agua. La mezcla fue puesta bajo una atmosfera inerte y fue luego calentada con sacudimiento hasta una temperatura de 45 - 50°C. Tras la disolucion del material de partida, se le dio salida a la atmosfera a la presion reinante en la botella y se aplico presion de hidrogeno (45 psig (310,26 kPa)). Tras 5,25 horas de sacudimiento, se le dio salida al hidrogeno y se dejo que la solucion se enfriase hasta la temperatura ambiente. La mezcla fue recalentada al dfa siguiente y se continuo la hidrogenacion por espacio de 4,75 horas.
La mezcla fue calentada hasta 75°C y fue luego filtrada por aspiracion a traves de una membrana de PTFE de 0,2 pm al interior de un matraz cilmdrico de 1 l con camisa exterior (equipado con una cabeza de destilacion, una atmosfera de
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nitrogeno, un agitador mecanico, un termopar tipo K y un recirculador refrigerado programable). La botella de Parr fue enjuagada con agua desionizada (11,7 g), que fue anadida al matraz de 1 l a traves del filtro.
Fue anadido isopropanol (295,6 g) al matraz, y la mezcla fue calentada hasta la ebullicion (hasta aproximadamente 81°C). Para eliminar el agua e incrementar la produccion, el azeotropo de isopropanol/agua fue destilado desde el matraz hasta haber sido recogidos 305,7 g. Fue anadido isopropanol sin usar (305,6 g), y la cabeza de destilacion fue retirada y sustituida por un condensador.
La mezcla fue enfriada con agitacion desde la ebullicion hasta una temperatura de 0 - 10°C a lo largo de 8 horas (rampa lineal) y fue mantenida a la temperatura de 0-10°C por espacio de 24 horas. El solido cristalizado fue luego recogido mediante filtracion por aspiracion y lavado con 107 g de mezcla de isopropanol/agua 95:5 fria. El material fue secado como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 1.
El analisis del material secado usando el metodo de determinacion del bajo nivel de 14-hidroxicodeinona del siguiente Ejemplo de referencia 4 dio un resultado de < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
El analisis del material secado usando el metodo del siguiente Ejemplo 6 dio un resultado de < 5 ppm de codeinona y < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Ejemplo de referencia 3
En el Ejemplo 3, fueron combinados en una botella sacudidora de Parr de 500 ml 27,83 g de base libre de oxicodona, humedecida con agua (24,57 g de base seca, 0,0779 moles, aprox. 3.000 ppm de 14-hidroxicodeinona), 39,8 g de agua desionizada, 81,9 g de isopropanol, 0,49 g de catalizador de un 5% de Pd/C, humedecido con agua al 50% (Johnson Matthey tipo 87L) y HCl concentrado (11,3 g, 0,117 moles, 1,50 equivalentes sobre la base del HCl al 37,7%).
La mezcla se puso bajo una atmosfera inerte y se calento hasta 75°C con sacudimiento. Se le dio salida a la presion reinante en la botella, y el sistema fue presionizado con hidrogeno (45 psig (310,26 kPa)). La solucion fue mantenida en estas condiciones por espacio de 21,7 horas. El analisis por HPLC puso de manifiesto que la relacion del area del pico de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona al area del pico de oxicodona se habfa visto reducida del 0,29% al 0,04% durante este periodo de tiempo.
Se le dio salida a la presion de hidrogeno y se puso el sistema bajo una atmosfera inerte. A fin de impedir la adicional deshidratacion de toda 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona residual, el pH de la solucion fue ajustado para asf pasar de ser de 0,5 a ser de 1,8 con 20,7 g de isopropanol saturado con NaOH (estaba tambien presente algo de hidroxido sodico solido).
La solucion fue recalentada hasta 75°C y fue luego filtrada a presion a traves de un filtro de membrana de PTFE de 0,2 pm alojado en un portafiltro de acero inoxidable de 47 mm con termocontrol al interior de un reactor cilmdrico de 500 ml con camisa exterior (condensador, N2, agitador mecanico, recirculador refrigerado programable). La botella de Parr fue enjuagada con 8,6 g de agua desionizada, que fue anadida al matraz a traves del filtro.
Fue anadido a la solucion en el matraz isopropanol (222,5 g), y la lechada resultante fue calentada hasta aproximadamente 75°C para disolver de nuevo los solidos. Tras haber sido alcanzada la temperatura deseada, la solucion fue mantenida a dicha temperatura por espacio de dos horas (para simular los tfpicos tiempos de procesamiento). Tras este periodo de mantenimiento a dicha temperatura, no se detecto 14-hidroxicodeinona en una muestra de la mezcla de cristalizacion.
El circulador fue ajustado para efectuar un enfriamiento de 80°C a 0°C a lo largo de 8 horas. Aproximadamente 24 horas tras haberse iniciado el programa de enfriamiento, los solidos fueron recogidos mediante filtracion por aspiracion y lavados tres veces con isopropanol/agua 95:5 (232,8 g en total). El material fue secado como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 1.
El analisis del material secado usando el metodo de determinacion del bajo nivel de 14-hidroxicodeinona del siguiente Ejemplo de referencia 4 dio un resultado de 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
El analisis del material secado usando el metodo del siguiente Ejemplo 6 dio un resultado de < 5 ppm de codeinona y 10 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Ejemplo de referencia 4
Analisis de muestras para determinar el nivel de 14-hidroxicodeinona.
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Los productos de los Ejemplos de referencia 1 y 2 y del ejemplo 3 fueron analizados para determinar el nivel de 14- hidroxicodeinona por debajo del nivel de 100 partes por millon (ppm) por un metodo de HPLC en el que se usa una columna Waters Atlantis de 5 pm dC18,3 x 250 mm mantenida a 50°C y elucion isocratica usando tampon de carbonato amonico 17mM y metanol (60:40), pH 9,35. La cuantificacion se logro midiendo la respuesta del area de pico con deteccion UV a 220 nm usando patron externo. Este metodo utilizaba fase movil con componentes volatiles que son compatibles con el analisis por cromatograffa de lfquidos/espectrometna de masas.
Los reactivos que se usaron fueron los que se indican a continuacion:
1. Carbonato amonico, reactivo de calidad analftica (Aldrich);
2. Agua, calidad para HPLC;
3. Metanol, calidad para HPLC;
4. Acido acetico, calidad de reactivo (Acido Acetico Glacial de J. T. Baker);
5. Hidroxido amonico, calidad de reactivo;
6. Acido fosforico, aproximadamente al 85%, reactivo de la A.C.S. (A.C.S. = Asociacion Qrnmica Americana);
7. Material de referencia de 14-hidroxicodeinona de la Albany Molecular Research, Inc.
El equipo que se uso fue el siguiente:
A. Sistema de HPLC
1. Sistema de HPLC capaz de suministrar 0,4 ml/minuto de fase movil (Waters Alliance);
2. Detector de luz UV/visible ajustado para supervisar el eluyente a 220 nm (Waters 2487 UV/Vis);
3. Automuestrador capaz de inyectar 6 pl;
4. Integrador o adecuado sistema de registro de datos (sistema cromatografico Waters Millennium 32);
5. Columna Waters Atlantis dC18, 3 x 250 mm, 5 pm;
6. Calentador de columna capaz de mantener una temperatura constante de 40°C;
7. Desgasificador de vacfo en lmea.
B. Equipo para la Preparacion de la Fase Movil
1. Medidor del pH, preferiblemente con compensacion de temperatura automatica (ATC);
2. Bano ultrasonico, modelo 5200, Branson;
3. Filtros de membrana de 0,45 pm para solvente acuoso, Whatman o Millipore, acetato de celulosa o nilon. Soluciones
Carbonato amonico 17mM, pH 9,35
Se pesaron y se pusieron en una probeta de 1 l 1,6 ± 0,1 g de carbonato amonico. Se anadieron a la probeta 1.000 ml de agua y se efectuo agitacion con un agitador magnetico hasta haber quedado disuelto el carbonato amonico. El pH se ajusto a 9,35 - 9,40 con hidroxido amonico.
B. Fase Movil
400 ml de metanol de calidad para HPLC fueron mezclados con 600 ml de carbonato amonico 17mM, pH 9,35-9,40, preparado como se ha indicado anteriormente. La mezcla fue filtrada a traves de filtros de membrana para solventes y fue luego desgasificada usando un desgasificador al vacm en lmea en el sistema de HPLC.
C. Solucion de acido fosforico al 0,85%
10,0 ml de H3PO4 al 85% fueron pipetados al interior de un matraz volumetrico de 1 litro y diluidos a volumen con agua y mezclados a fondo.
D. Soluciones Patron de Referencia de Trabajo de 14-Hidroxicodeinona
Se preparo una solucion patron concentrada de 14-hidroxicodeinona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de 14-hidroxicodeinona y transfiriendolos a un matraz volumetrico de 250 ml. Aproximadamente 100 ml de solucion de H3PO4 al 85% fueron anadidos al matraz y sonicados por espacio de aproximadamente 2 minutos o hasta haber quedado disueltos. La solucion fue diluida a volumen con solucion de H3PO4 al 85% y mezclada a fondo. Esta fue la solucion patron concentrada de 14-hidroxicodeinona.
Se preparo para la determinacion de la idoneidad del sistema una solucion de trabajo de la solucion patron con 100 ppm de 14-hidroxicodeinona pipetando 5,0 ml de la solucion patron concentrada de 14-hidroxicodeinona al interior de un matraz volumetrico de 100 ml, diluyendo la solucion a volumen con agua y mezclando a fondo.
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Se preparo para la determinacion de la sensibilidad una solucion de trabajo de la solucion patron con 10 ppm de 14- hidroxicodeinona pipetando 5,0 ml de solucion patron de trabajo con 100 ppm de 14-hidroxicodeinona al interior de un matraz volumetrico de 50 ml, diluyendo la solucion a volumen con agua y mezclando a fondo.
Se preparo una solucion patron concentrada de hidrocodona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de hidrocodona y transfiriendolos al interior de un matraz volumetrico de 250 ml. Aproximadamente 100 ml de solucion de H3PO4 al 0,85% fueron anadidos al matraz y sonicados por espacio de aproximadamente 2 minutos o hasta haber quedado disueltos. La solucion fue diluida a volumen con solucion de H3PO4 al 0,85% y mezclada a fondo.
E. Solucion Patron de Referencia de Trabajo de Hidrocodona
Se preparo una Solucion Patron Concentrada de Hidrocodona pesando 25 ± 2 mg de material de referencia de hidrocodona y transfiriendolos al interior de un matraz volumetrico de 250 ml. Aproximadamente 100 ml de solucion de H3PO4 al 0,85% fueron anadidos al matraz y sonicados por espacio de aproximadamente 2 minutos o bien hasta haber quedado disueltos. La solucion fue diluida a volumen con solucion de H3PO4 al 0,85% y mezclada a fondo.
F. Soluciones de muestra
Se preparo una solucion de muestra pesando aproximadamente 250 mg de muestra de ingrediente farmaceutico activo de oxicodona y transfiriendolos al interior de un vial de centelleo. Se piperaton 5,0 ml de agua al interior del vial para disolver la muestra. El vial fue cerrado hermeticamente y sonicado por espacio de aproximadamente 5 minutos o bien hasta haber quedado disuelta la muestra. Luego se procedio a sacudir y mezclar a fondo el contenido.
G. Solucion de Mezcla para el Ensayo de la Resolucion (RTM)
A partir de las respectivas soluciones patron concentradas se preparo una solucion que contema dos componentes, a saber: 14-hidroxicodeinona e hidrocodona.
Se preparo la Mezcla para el Ensayo de la Resolucion (RTM) pipetando por separado 10,0 ml tanto de patron concentrada de hidrocodona anteriormente indicada como de la 14-hidroxicodeinona anteriormente interior del mismo matraz volumetrico de 100 ml y diluyendolas a volumen con una suficiente cantidad mezclandolas a fondo.
H. Condiciones de HPLC
Las condiciones de HPLC fueron las siguientes:
Columna: Waters, Atlantis dC 18,3 x 250 mm, 5 pm
Temperatura de la columna: 50°C
Longitud de onda del detector: 220 nm
Volumen de inyeccion: 6 pl
Cuantificacion: Area del pico de 14-hidroxicodeinona
Fase Movil: Carbonato amonico 17mM, pH 9,35 - 9,40 : metanol (60:40)
Caudal: 0,4 ml/minuto
Tiempo de pasada: 70 minutos para las muestras y 40 minutos para las soluciones patron y de RTM
I. Ensayo con la Mezcla para el Ensayo de la Resolucion (RTM)
Antes de llevar a cabo el ensayo de la idoneidad del sistema, fue equilibrada una nueva columna durante la noche (al menos por espacio de 12 horas) bombeando fase movil a traves de la misma a razon de 0,4 ml/min. Tras haber sido equilibrada la nueva columna, fueron inyectados al interior del sistema equilibrado 6 pl de solucion de RTM para asegurar que los dos picos de los componentes eluidos no interfiriesen entre sr Se muestra en la Figura 3 una tfpica separacion de la solucion de ensayo de la idoneidad del sistema.
J. Ensayo de la Idoneidad del Sistema
Se llevo a cabo un ensayo de la idoneidad del sistema inyectando la solucion patron de trabajo con 100 ppm de 14- hidroxicodeinona en el sistema y llevando a cabo el ensayo de la idoneidad del sistema como se describe en la USP <621> haciendo seis distintas pasadas de inyecciones de 6 pl. Los resultados del ensayo de la idoneidad del sistema satisfacen los criterios siguientes que se enumeran en la siguiente Tabla 1.
la solucion indicada al de agua y
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Tabla 1
Ensayo N°
Ensayo de la Idoneidad del Sistema Especificacion
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RSD de las areas de pico para 14-hidroxicodeinona (1) RSD < 3,0%
2
RSD del tiempo de retencion para 14-hidroxicodeinona (1) RSD < 2,0%
3
Eficiencia de la Columna (Platos Teoricos de 14-hidroxicodeinona) (1) N > 2000
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Resolucion entre 14-Hidroxicodeinona e Hidrocodona (2) R > 1,5
5
Relacion de senal a ruido (3) S/N > 10
Nota: (1) se uso la solucion patron de trabajo con 100 ppm de 14-hidroxicodeinona para los Ensayos Nums. 1 a 3. (2) se uso la RTM para el Ensayo N° 4. (3) se uso la solucion patron de trabajo con 10 ppm de 14-hidroxicodeinona para el Ensayo N° 5.
(RSD = Desviacion Estandar Relativa)
Antes de iniciar el experimento fueron inyectados 6 pl de agua para asegurar que no hubiese picos interferentes coeluidos con el pico para la 14-hidroxicodeinona. Entonces fue llevado a cabo el procedimiento siguiente.
La solucion patron de trabajo con 100 ppm de 14-hidroxicodeinona fue inyectada seis veces en distintas pasadas, y el sistema fue comprobado para verificar que satisficiese las especificaciones para el ensayo de la idoneidad del sistema que se han enumerado para los Ensayos Nums. 1,2 y 3 en la anterior Tabla 1.
La solucion de RTM fue inyectada y pasada una vez por el sistema de HPLC para confirmar que el sistema satisficiese la especificacion para el ensayo de la idoneidad del sistema que se indica para el Ensayo N° 4 en la anterior Tabla 1.
La solucion patron de trabajo con 10 ppm de 14-hidroxicodeinona fue inyectada y pasada una vez por el sistema de HPLC para confirmar que el sistema tuviese una relacion de senal a ruido S/N de mas de 10 o igual a 10, como se indica en la especificacion para el Ensayo N° 5 en la anterior Tabla 1.
Tras haber el sistema superado todos los ensayos anteriormente indicados, se ejecuto el siguiente procedimiento de HPLC.
La solucion patron de trabajo con 100 ppm de 14-hidroxicodeinona y la solucion patron de trabajo con 10 ppm de 14- hidroxicodeinona fueron inyectadas cada una por separado. Ambas soluciones patron de trabajo fueron usadas para cuantificar las muestras. Se enumeran en la siguiente Tabla 2 los parametros de ajuste y de integracion.
Tabla 2
Ajuste de la Integracion
Parametros
Area minima
0
Altura minima
0
Umbral
2
Anchura de pico
90,00
Inhibir integracion: de los 0,01 a los 20 minutos
Elimina el frente de solvente
Se muestran en la Figura 4 y en la Figura 5 respectivamente tfpicos cromatogramas de HPLC para la solucion patron de trabajo con 100 ppm de 14-hidroxicodeinona y la solucion de muestra de ingrediente farmaceutico activo de oxicodona. Se indican en la siguiente Tabla 3 los tiempos de retencion de la 14-hidroxicodeinona y otras sustancias relacionadas con la misma.
Tabla 3
ID pico
Tiempo de Retencion Relativo Referido a la Oxicodona (RRT)
Oxicodona-N-Oxido (ONO)
0,16
Noroxicodona
0,31
Oximorfona
0,45
7,8-Dihidro-8,14-dihidroxicodeinona (DDC)
0,58
14-Hidroxicodeina
0,73
14-hidroxicodeinona
0,79
6-a-Oxicodol
0,96
Hidrocodona
0,95
Oxicodona
1,0
Tebama
1,89
Fueron llevados a cabo los calculos siguientes usando los resultados obtenidos anteriormente indicados. Usando el software Millennium®, los parametros fueron introducidos como se indica a continuacion:
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EP 2426132
En el juego de muestras, las concentraciones patron para ambos patrones de trabajo (10 y 100 ppm) fueron calculadas de la manera siguiente:
imagen1
donde Wstd es el peso de patron.
Se introdujeron tambien los parametros siguientes:
Peso de la muestra = peso de la muestra en mg Dilution = 5 ml (dilution de la muestra)
Indication de la etiqueta = 0,0001 (para convertir los resultados en ppm).
La cantidad de 14-hidroxicodeinona (expresada de manera abreviada con las siglas OHC) en la muestra de oxicodona en ppm puede determinarse automaticamente a partir de una curva de calibration lineal usando los dos patrones (de 100 ppm y de 10 ppm) y la ecuacion que se usa en el calculo siguiente.
ppm de 140HC= A,“” X-^— x 1000000
Pendiente Wsam
donde:
Asam = area del pico de la 14OHC
Yintercept = intersection con el eje Y de una lmea de regresion lineal usando los dos patrones Pendiente = pendiente de una lmea de regresion lineal usando los dos patrones D = 5,0 (factor de dilucion de la muestra)
Wsam = peso de la muestra en mg
1000000 = factor de conversion para convertir el resultado en ppm Ejemplo de referencia 5
3,0 g de sal clorhidrica de oxicodona que contema 154 ppm de 14-hidroxicodeinona fueron disueltos en 20 ml de agua para asi obtener una solution clara en una botella de reaction de Parr de 250 ml. Fueron anadidos a la solution 0,05 g de catalizador de Pd al 5%/C, humedecido con agua al 50% (Johnson Matthey tipo 87L), y 1 ml de acido formico al 88%. La mezcla fue puesta bajo atmosfera inerte sin aportacion de hidrogeno y fue entonces calentada hasta una temperatura de 45°C - 50°C. Tras 2 horas de sacudimiento, se tomo una muestra para verificar la desaparicion de la 14- hidroxicodeinona. La muestra no presentaba 14-hidroxicodeinona por el metodo de HPLC que se ha descrito en el anterior Ejemplo de referencia 4.
La solucion fue luego filtrada por aspiration a traves de una membrana de PTFE de 0,2 micras para eliminar el catalizador. De aproximadamente 18 ml de solucion de filtrado se saco una parte almuota de 2 ml. A esta solucion le fueron anadidos 2,0 ml de alcohol isopropilico para asi obtener una solucion clara, siendo a continuation anadidos 4,0 ml de acetato de etilo. La solucion fue agitada, enfriada y mantenida a una temperatura de 0-5°C por espacio de 20 horas para asi formar cristales de oxicodona clorhidrato. El solido cristalino fue aislado mediante filtration por aspiracion. El solido humedo fue secado en un horno a 50°C y a una presion de 10 mm Hg. El solido secado pesaba 0,12 g.
El analisis realizado usando el metodo de HPLC del anterior Ejemplo de referencia 4 indico que en la composition de sal clorhidrato de oxicodona estaban presentes aproximadamente 11 ppm de 14-hidroxicodeinona. En otra parte almuota de 2 ml de la solucion de filtrado fueron anadidos a la solucion concentrada de oxicodona clorhidrato 16-18 ml de alcohol isopropilico, efectuandose a continuacion cristalizacion y secado. El procedimiento produjo una sal clorhidrato de oxicodona que contema aproximadamente 6,8 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Ejemplo de referencia 6
Analisis de la Muestra para Determinar la 14-Hidroxicodeinona y la Codeinona
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Los productos de los Ejemplos de referencia 1 y 2 y del Ejemplo 3 fueron analizados por el siguiente metodo alternativo para determinar la cantidad de codeinona y 14-hidroxicodeinona presente. Este metodo usa una columna Waters Symmetry C18 mantenida a 40°C con elucion isocratica usando una fase movil de tampon de fosfato sodico, dodecilsulfato sodico (SDS), acetonitrilo (ACN) y metanol (MeOH).
Los reactivos que se usaron fueron los siguientes:
1. Agua, calidad para HPLC o equivalente;
2. Acido fosforico, al 85%, calidad de reactivo para HPLC o equivalente;
3. Fosfato sodico monobasico, monohidrato, calidad enzimatica o equivalente;
4. Dodecilsulfato sodico (al 99%+), ultrapuro, Fluka o equivalente;
5. Acetonitrilo, calidad para HPLC o equivalente;
6. Metanol, calidad para HPLC o equivalente;
7. Hidroxido sodico, calidad de reactivo de la ACS o equivalente;
8. Oxicodona HCl con baja ABUK para ser usada como parte de la matriz en la preparacion patron;
9. Material de referencia de codeinona de Rhodes Technologies o equivalente;
10. Material de referencia de 14-hidroxicodeinona de Albany Molecular Research o equivalente El equipo que se uso fue el siguiente:
A. Sistema de HPLC
Para este analisis se uso un sistema de HPLC con un detector de doble longitud de onda que era capaz de operar bajo condiciones isocraticas a razon de un caudal de 0,7 ml por minuto con deteccion UV a 220 nm, y con una temperatura de columna de 40°C.
B. Sistema de Filtracion de la Fase Movil
Para este analisis se uso un aparato de filtracion al vacfo para HPLC con un filtro de membrana de nilon (de 0,45 pm). Soluciones
I. Solucion de Hidroxido Sodico al 50% (en peso/volumen)
50 g de pellets de hidroxido sodico fueron pesados y transferidos al interior de un matraz volumetrico de 100 ml. 60 ml de agua fueron entonces anadidos y sonicados hasta que los pellets hubieron quedado completamente disueltos. Los pellets fueron diluidos a volumen con agua y bien mezclados. (Puede tambien usarse una solucion de NaOH al 50% en peso/volumen disponible comercialmente).
11. Solucion de Acido Fosforico (H3PO4 aproximadamente al 8,5)
10 ml de acido fosforico concentrado (al 85%) fueron transferidos al interior de un matraz volumetrico de 100 ml que contema aproximadamente 50 ml de agua. El volumen fue diluido con agua y luego mezclado.
III. Solucion de Acido Fosforico II (H3PO4 aproximadamente al 0,85%)
10 ml de acido fosforico al 85% fueron pipetados al interior de un matraz volumetrico de 1000 ml, diluidos a volumen con agua y bien mezclados. Este fue el diluyente para la preparacion de muestra y patron.
IV. Fase Movil
3,45 g ± 0,1 g de monohidrato monobasico de fosfato sodico fueron pesados y transferidos al interior de un matraz de 1 l. Se anadieron 1000 ml de agua y luego se efectuo agitacion con un agitador magnetico hasta haber quedado disuelta la mezcla. 5.41 g ± 0,1 g de dodecilsulfato sodico fueron anadidos y mezclados a fondo hasta haber quedado disueltos. Esta solucion fue filtrada usando filtracion al vacfo con un filtro de membrana de nilon de 0,45 pm. El pH de esta solucion fue ajustado con solucion de NaOH al 50% a un pH final de 7,50 ± 0,05.
722,5 ml de la solucion anteriormente indicada fueron entonces mezclados con 157,5 ml de acetonitrilo, y luego se anadieron a la solucion y se mezclaron a fondo 120 ml de metanol. El pH final fue ajustado a 7,80 ± 0,01 con solucion de acido fosforico aproximadamente al 8,5%. La fase movil fue sonicada por espacio de aproximadamente 5 minutos para eliminar el aire disuelto.
I. Preparacion de Solucion Patron Calculada con Respecto a las Muestras Secadas A. Solucion Concentrada I de Codeinona/14-Hidroxicodeinona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
25 ± 1 mg tanto del material de referencia de codeinona como del material de referencia de 14-hidroxicodeinona fueron pesados y transferidos al interior de un matraz volumetrico de 100 ml, diluidos a volumen y disueltos con solucion II de acido fosforico aproximadamente al 0,85%.
II. Patron Concentrado II de 100 ppm
I ml de solucion concentrada I fue pipetado al interior de un matraz volumetrico de 50 ml, diluido a volumen con solucion
II de acido fosforico aproximadamente al 0,85% y luego mezclados.
III. Patron de trabajo III de 10 ppm
500 ± 5 mg de material de baja ABUK de Oxicodona fueron pesados y transferidos al interior de un matraz volumetrico de 10 ml. 1 ml de patron concentrado II fue pipetado y diluido a volumen con solucion II de acido fosforico aproximadamente al 0,85% y mezclado.
IV. Solucion de oxicodona no adicionada
500 ± 5 mg de material de baja ABUK de Oxicodona fueron pesados y transferidos al interior de un matraz volumetrico de 10 ml, diluidos a volumen con solucion II de acido fosforico aproximadamente al 0,85% y mezclados. (Esta solucion fue usada para calcular el contenido residual tanto de codeinona como de 14-hidroxicodeinona en el patron de trabajo).
E. Mezcla para el Ensayo de la Resolucion (RTM)
Fue pipetado al interior de un matraz volumetrico de 50 ml 1,0 ml de la solucion concentrada I de Codeinona/14- Hidroxicodeinona. Usando una micropipeta, fueron transferidos y diluidos a volumen con solucion II de acido fosforico aproximadamente al 0,85% 100 pl de la solucion de Oxicodona no adicionada. La concentracion de Codeinona, 14- Hidroxicodeinona y Oxicodona era de aproximadamente 100 ppm.
F. Preparaciones de las Muestras
I. Solucion de Muestra de Oxicodona HCl de 50 mg/ml
500 ± 5 mg de Oxicodona HCl fueron pesados por duplicado y transferidos al interior de matraces volumetricos independientes de 10 ml para cada uno de los Ejemplos 1, 2 y 3. La Oxicodona HCl fue entonces diluida a volumen con la solucion II de acido fosforico aproximadamente al 0,85% y sometida a agitacion vorticial para asf disolver la muestra. Fue transferida a un vial de HPLC para inyeccion una cantidad suficiente de esta muestra.
G. Condiciones de HPLC
Las condiciones de HPLC fueron ajustadas de la manera siguiente:
Tabla 4. Condiciones de HPLC
Parametro
Condicion
Columna de HPLC
Symmetry C-is, 3,0 x 150 mm, tamano de partfculas 3,5 pm
Fase Movil
Fosfato 18mM/SDS 13mM pH = 7,50 : ACN : MeOH (72,25 : 15,75 : 12,0) pH = 7,80 ± 0,01
Caudal*
0,7 ml/min.
Temperatura Columna
40°C
Deteccion
a 220 nm
Volumen Inyeccion
5 pl
Tiempo de Pasada
50 minutos
* El parametro puede ajustarse para alcanzar los tiempos de retencion.
H. Idoneidad del Sistema
Se hizo una inyeccion (5 pl) de una solucion testigo (solucion II de acido fosforico aproximadamente al 0,85%), efectuandose a continuacion una inyeccion de la RTM para determinar si habfa picos interferentes en la solucion testigo. Se hicieron 6 inyecciones del patron de trabajo III. Entonces se sometieron a ensayo las inyecciones para la idoneidad del sistema para verificar que las mismas satisficiesen los criterios de idoneidad del sistema que se indican en la Tabla 2.
5
10
15
20
25
30
Tabla 5. Criterios de Idoneidad del Sistema
Parametro
Criterios de Aceptacion
Resolucion entre Codeinona y 14-Hidroxicodeinona
NLT 8
Resolucion entre 14-Hidroxicodeinona y Oxicodona
NLT 2
Factor de cola para Oxicodona
0,7-2,0
Tiempos de retencion relativos para Codeinona referidos a la Oxicodona
aprox. 0,44
Tiempos de retencion relativos para 14-Hidroxicodeinona referidos a la Oxicodona
aprox. 0,85
% de RSD de 6 inyecciones de idoneidad del sistema para Codeinona y 14- Hidroxicodeinona
NMT 20%
Los tiempos de retencion previstos eran los siguientes:
Componentes
Codeinona
14-Hidroxicodeinona
Oxicodona
Tiempos de Retencion Previstos
14 ± 2 min 27 ± 4 min 32 ± 6 min
I. Procedimiento de Inyeccion
Una vez que hubo sido equilibrada la columna, las soluciones patron y de muestra fueron inyectadas segun la siguiente secuencia de la Tabla 6:
Tabla 6
Testigo (diluyente)
1 inyeccion
Solucion de resolucion
1 inyeccion
Patron de Trabajo III
6 inyecciones para RSD, las 2 ultimas inyecciones para calibracion
Testigo (diluyente)
2 inyecciones
Solucion de oxicodona no adicionada
2 inyecciones
Muestra 1, Prep. N° 1
2 inyecciones
Patron de Trabajo III
2 inyecciones
Muestra 1, Prep. N° 2
2 inyecciones
Muestra 2, Prep. N° 1
2 inyecciones
Muestra 2, Prep. N° 2
2 inyecciones
Patron de trabajo III
2 inyecciones
Muestra 3, Prep. N° 1
2 inyecciones
Muestra 3, Prep. N° 2
2 inyecciones
Patron de trabajo III
2 inyecciones
Los picos de Codeinona y 14-Hidroxicodeinona fueron identificados usando los tiempos de retencion relativos que se han expuesto anteriormente.
Calculos
Fueron medidas y registradas las respuestas de los picos de Codeinona y 14-Hidroxicodeinona. El contenido de Coidenona y 14-Hidroxicodeinona fue calculado en ppm usando la ecuacion siguiente:
ppm
RsxWstd 1 1 1 10 1,000,000
RstdxWs *100 *50 *10* 1 X 1
ppm
RsxWstdx 200 RstdxWs
Donde:
ppm = Partes por millon de codeinona o 14-hidroxicodeinona en la oxicodona HCl Rs = Respuesta de Codeinona o 14-Hidroxicodeinona en la Solucion de Muestra
Rstd = Respuesta de Codeinona o 14-Hidroxicodeinona en la Solucion Patron menos la respuesta del patron no adicionado
Wstd = Peso de la muestra, corregido para la pureza, mg
Ws = Peso de la muestra, mg
1000000 = Factor de conversion para ppm % de codeinona/14-hidroxicodeinona = ppm / 10.000
Los resultados para el Ejemplo de referencia 1 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 fueron de <5 ppm de 5 codeinona y 8 ppm de 14-hidroxicodeinona.
Los resultados para el Ejemplo de referencia 2 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 fueron de <5 ppm de codeinona y < 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.
10 Los resultados para el Ejemplo 3 utilizando el procedimiento del Ejemplo 6 fueron de < 5 ppm de codeinona y 10 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Claims (5)

  1. EP 2426132
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar una composicion de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona en una cantidad de menos de 25 ppm segun se determina por el metodo de HPLC del Ejemplo
    5 6, que comprende
    hacer reaccionar en un solvente adecuado una composicion de base de oxicodona que tiene una cantidad de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con acido clorhndrico en una cantidad mayor que 1,0 equivalente molar en comparacion con la composicion de base de oxicodona, con lo cual la 8,14-dihidroxi 7,8-dihidrocodeinona se
    10 deshidrata a 14-hidroxicodeinona, y bajo condiciones reductoras proporcionadas por un catalizador y un donante
    de hidrogeno, por lo que 14-hidroxicodeinona se convierte en oxicodona,
    en el que el solvente se selecciona del grupo que consiste en agua, un alcohol, un eter, una amida, N- metilpirrolidona, un acido carboxflico, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes
    15 mencionados anteriormente.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el solvente se selecciona del grupo que consiste en agua, un alcohol, un eter, N-metil-pirrolidona, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
    20
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que el solvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, isopropanol, metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidona, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
    25 4. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que el solvente se selecciona de entre el grupo que consiste en
    agua, isopropanol, metanol, etanol, y una mezcla apropiada de cualquiera de dos o mas de los solventes mencionados anteriormente.
  4. 5. El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que el solvente es una combinacion de isopropanol y agua.
    30
  5. 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 8,14-dihidroxi-7,8- dihidrocodeinona es 8a, 14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona.
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