DK200700214U3 - Fremgangsmåde til fremstilling af oxycodonhydrochlorid med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon - Google Patents

Description

1DK 2007 00214 U3

Oxycodonhydrochlorid med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon

[0001] Denne ansøgning kræver prioritet fra US provisorisk ansøgning nr. 60/651,778, indleveret 10. februar 2005, US provisorisk ansøgning nr. 60/648,625, indleveret 31. januar 2005, US provisorisk ansøgning nr. 60/620,072, indleveret 18. oktober 2004, US provisorisk ansøgning nr. 60/601,534, indleveret 13. august 2004, og US provisorisk ansøgning nr., 60/557,492, indleveret 30. marts 2004, som alle herved inkorporeres ved henvisning.

FREMBRINGELSENS OMRÅDE

[0002] Den foreliggende frembringelse angår et oxycodonhydrochlorid-præparat med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm.

FREMBRINGELSENS BAGGRUND

[0003] Oxycodon er et halvsyntetisk opioidanalgetikum, der udøver en ago-nisteffekt ved specifikke, mættelige opioidreceptorer i CNS og andre væv. Oxycodon kan frembringe en hvilken som helst af en række effekter i mennesket, herunder analgesi.

[0004] Purdue Pharma L.P. sælger for tiden oxycodon med vedvarende afgivelse i dosisformer indeholdende 10,20,40 og 80 mg oxycodonhydrochlorid under handelsnavnet OxyContin®.

[0005] US patent nr. 5,266,331, 5,508,042, 5,549,912 og 5,656,295 beskriver oxycodonformuleringer med vedvarende afgivelse.

[0006] Thebain, en forbindelse opnået fra opium, er, selvom den ikke i sig selv har nogen medicinsk anvendelse, anvendelig som et udgangsmateriale i synteseveje til fremstilling af oxycodon. Ved andre synteseveje kan codein 2 DK 2007 00214 U3 anvendes som udgangsmaterialet til fremstilling af oxycodon. 14-hydroxy-codeinon er den umiddelbare prækursor for oxycodon i disse synteseveje.

[0007] Fremgangsmåder til fremstilling af thebain eller 14-hydroxysubstituer-5 ede opiumderivater er blevet rapporteret for eksempel i US patent nr.

3,894,026 og US patent No. 4,045,440.

[0008] Oxidation af codein til codeinon, et initialt trin i syntesen af opium-derivater, er blevet rapporteret i EP 0889045, US patent nr. 6,008,355, og i J.

10 Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay).

[0009] Omsætning af codeinon til 14-hydroxycodeinon er blevet rapporteret i US patent nr. 6,008,355 og i Tetrahedron 55,1999 (Coop og Rice).

15 [0010] Methylering af codeinon til thebain er blevet rapporteret i Hetero- cycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) og EP0889045.

[0011] U.S. patent nr. 6,177,567 beskriver hydrogenering af 14-hydroxycodeinon til oxycodon ved reduktion med diphenylsilan og Pd(Ph3P)/ZnCI2 20 eller med natriumhypophosphit sammen med en Pd/C katalysator i vandig eddikesyre.

[0012] Krabnig et al. i Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325,326), beskriver hydro- 25 genering af en opløsning af 14-hydroxycodeinon i iseddikesyre med en Pd-C-katalysator ved 30 psi under de beskrevne betingelser.

[0013] Under oxidationen af thebain til opnåelse af 14-hydroxycodeinon dannes adskillige overoxiderede produkter, herunder 8,14-dihydroxy-7,8- 30 dihydrocodeinon. Ved fremstilling af oxycodon fri base fra 14-hydroxy-codernon føres 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinonen gennem processen. Under omdannelse af oxycodon fri base til oxycodonhydrochlorid undergår urenheden syrekatalyseret dehydratisering og omdannes til 14-hydroxy- 3 DK 2007 00214 U3 codeinon. 14-hydroxycodeinon er således til stede i den endelige oxycodon-hydnochloridsammensætning. Oxycodonhydrochlorid API (aktiv farmaceutisk ingrediens) kan skaffes fra en række producenter, såsom Johnson Matthey og Mallinckrodt. Gængs kommercielt tilgængeligt oxycodonhydrochlorid API og oxycodonhydrochlorid fremstillet ved kendte procedurer har et 14’ hydroxycodeinonniveau på over 100 ppm.

[0014] Der er inden for området et stadigt behov for at tilvejebringe en oxy-codonhydrochloridsammensætning, der indeholder reducerede mængder 14-hydroxycodeinon i sammenligning med til den kendte teknik hørende sammensætninger.

[0015] Alle heri citerede referencer inkorporeres i deres helhed heri til alle formål.

FREMBRINGELSENS FORMÅL OG RESUMÉ AF FREMBRINGELSEN

[0018] Det er et formål med den foreliggende frembringelse at tilvejebringe en oxycodonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm, mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm.

[0019] Oxycodonhydnochloridsammensætningen ifølge frembringelsen med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan fremstilles ved at omsætte en oxycodonbasissammensætning med saltsyre under betingelser, der er egnede til at fremme dehydratisering af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon til 14-hydroxycodeinon under saltdannelse og under reduktionsbetingelser til omdannelse af 14-hydroxycodeinonen til oxycodon.

[0020] Oxycodonhydrochloridsammensætningen ifølge frembringelsen med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan fremstilles ved omsætning af en oxycodonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau på mere end 100 ppm under betingelser, der reduce- 4 DK 2007 00214 U3 rer mængden af 14-hydroxycodeinon til et niveau på mindre end 25 ppm, mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10. ppm, eller mindre end ca. 5 ppm.

[0021] I visse udførelsesformer er frembringelsen rettet på en oxycodon-hydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm.

[0022] Oxycodonhydrochloridsammensætningen ifølge frembringelsen med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan fremstilles ved, at en oxycodonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau større end 100 ppm underkastes hydrogenering i et sådant omfang, at mængden af 14-hydroxycodeinon i sammensætningen reduceres til en mængde på mindre end 25 ppm, mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm.

[0023] I visse heri beskrevne udførelsesformer kan oxycodonsammensæt-ningen med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm efterfølgende hydrogeneres for yderligere at nedsætte mængden af 14-hydroxycodeinon, for eksempel fra ca. 15 ppm til ca. 10 ppm eller mindre.

[0024] I én udførelsesform, hvor udgangsmaterialet er en oxycodon-hydrochloridsammensætning omfattende 14-hydroxycodeinon i en mængde på 100 ppm ellerstørre, har den endelige oxycodonhydrochloridsammensæt-ning et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm, mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm. I en anden udførelsesform, hvor udgangsmaterialet er en oxycodonhydrochloridsammensæt-ning omfattende 14-hydroxycodeinon i en mængde på mellem 15 ppm og 25 ppm, har den endelige oxycodonhydrochloridsammensætning et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end ca. 10 ppm eller mindre end ca. 5 ppm. I en anden udførelsesform, hvor udgangsmaterialet er en oxycodonhydrochlorid-sammensætning omfattende 14-hydroxycodeinon i en mængde på mellem 10 ppm og 25 ppm, har den endelige oxycodonhydrochloridsammensætning et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end ca. 5 ppm.

5 DK 2007 00214 U3

[0025] I visse tilfælde omfatter fremstillingen af oxycodonhydrochloridsam-mensætningen med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm hydrogenering af udgangsmaterialet under reflux. I visse udførelsesformer omfatter fremgangsmåden endvidere genvinding af den resulterende oxyco-donhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm.

[0026] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm hydrogenering under reflux af en oxycodonhydrochloridudgangssammensæt-ning med et 14-hydroxycodeinonniveau større end 100 ppm i et egnet opløsningsmiddel i en periode, der er tilstrækkelig til at producere en oxycodon-sammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm, mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm, og genvinding af oxycodonhydrochloridsammensætningen med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm ved krystallisation og fjernelse fra opløsningsmidlet (for eksempel ved filtrering).

[0027] I visse udførelsesformer har oxycodonhydrochloridsammensætning-en ifølge den foreliggende frembringelse en nedre grænse på 0,25 ppm, 0,5 ppm, 1 ppm, 2 ppm eller 5 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0028] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm omsætning i et egnet opløsningsmiddel af en oxycodonbasissam-mensætning med saltsyre i en mængde større end 1,0 molækvivalent i sammenligning med oxycodonbasissammensætningen, hvor reaktionstrinnet udføres under reduktionsbetingelser til dannelse af en oxycodonhydrochlorid-sammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm.

6 DK 2007 00214 U3

[0029] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon hydrogenering af en 14-hydroxycodeinonsammensætning til opnåelse afen oxycodon fri basissammensætning, omdannelse af oxycodon fri base sammensætningen til oxycodonhydrochlorid, og hydrogenering af oxycodonhydrochloridet til opnåelse afen oxycodonsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0030] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon hydrogenering af en 14-hydroxycodeinonsammensætning til opnåelse af en oxycodon fri base sammensætning, omdannelse af oxycodon fri base sammensætningen til oxycodonhdyrochlorid, isolering af oxycodonhydrochloridet, og hydrogenering af oxycodonhydrochloridet til opnåelse af en oxycodonsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0031] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon oxidering afen thebainsammensætning til dannelse af 14-hydroxycodeinonsammensætning, hvor oxidationen udføres ved en egnet pH til minimering eller eliminering af produktionen af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon i 14-hydroxycodeinon-sammensætningen, hydrogenering af 14-hydroxycodeinonsammensæt-ningen til dannelse af en oxycodon basissammensætning, og omdannelse af oxycodonbasissammensætningen til en oxycodonhydrochloridsammensæt-ning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0032] I visse tilfælde omfatter fremstilling af 14-hydroxycodeinon oxidering af en thebainsammensætning til dannelse af 14- hydroxycodeinonsammensætning, hvor oxidationen udføres ved en egnet pH til minimering eller eliminering af produktionen af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon i 14-hydroxycodeinonsammensætningen.

7 DK 2007 00214 U3

[0033] i visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning omsætning af en oxycodonbasissammensætning med en syre med højere pH end saltsyre til dannelse af et tilsvarende syreadditionssalt af oxycodon og omdannelse af syreadditionssaltet af oxycodon til oxycodon-hydrochlorid.

[0034] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, at en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon bringes i kontakt med et stof, der fortrinsvis fjerner 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinonen i sammenligning med oxyco-donbasis og omdanner oxycodonbasissammensætningen til en oxycodon-hydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0035] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, at en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon underkastes chromatografisk separation fortrinsvis til fjernelse af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinonen i sammenligning med oxycodonbasis og omdanner oxycodonbasissammensætningen til en oxycodonhydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0036] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, at man i et egnet opløsningsmiddel omsætteren oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon med boreret polystyren harpiks og omdanner oxycodonbasissammensætningen til en oxycodonhydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0037] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning, at man i et egnet opløsningsmiddel omsætter en oxycodon- 8 DK 2007 00214 U3 basissammensætning med boreret polystyrenharpiks og omdanner oxyco-donbasissammensætingen til en oxycodonhydrochloridsammensætning.

[0038] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, at saltsyre og en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8.14- dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon kombineres i et opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning; og spraytørring af opløsningen til dannelse af oxy-Godonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm.

[0039] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, at saltsyre og en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8.14- dihydroxy-7,8-dihydiOcodeinon kombineres i et opløsningsmiddel til dannelse afen opløsning; og lyofilisering af opløsningen til dannelse af oxy-codonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm.

[0040] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning, at saltsyre og en oxycodonbasissammensætning kombineres i et opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning; og spraytørring af opløsningen til dannelse af oxycodonhydrochlorid.

[0041] I visse tilfælde omfatter fremstilling af en oxycodonhydrochloridsam-mensætning, at saltsyre og en oxycodonbasissammensætning kombineres i et opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning; og lyofilisering af opløsningen til dannelse af oxycodonhydrochlorid. Udtrykket "bulk" betyder en mængde materiale på mindst 1 kg. I visse udførelsesformer kan mængden være fra ca. 10 kg til ca. 1000 kg eller fra ca. 10 kg til ca. 500 kg. I visse udførelsesformer er mængden i en mængde på fra ca. 20 kg til ca. 100 kg; ca. 20 kg eller ca. 50 kg. Bulk oxycodonhydrochloridsammensætning kan for eksempel emballeres i en farmaceutisk acceptabel emballage, såsom korruge- 9 DK 2007 00214 U3 rede containere (lavet af for eksempel plast og/eller papir), i tromler (lavet for eksempel af metal eller metalkompositmateriale), eller i poser af vævet stof, der generelt benævnt fleksible intermediære bulk containere (FIBC'er). Hver af disse tilgange benytter forskellige konfigurationer af foringer, typisk lavet af polyethylen eller polypropylen, der passer i den korrugerede container, tromle, eller i FIBC'en til forhindring af forurening af det produkt, der forsendes. Fortrinsvis benytter disse emballeringstilgange beholdere, der er konfigureret til at understøttes af eller transporteres på paletter.

[0042] Således som det anvendes heri, betyder udtrykket "ppm" dele per million". Således som det anvendes til at henvise til 14-hydroxycodeinon betyder "ppm" dele per million af 14-hydroxycodeinon i en bestemt prøve.

[0043] Udtrykket 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon omfatter enten 8a,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon eller 8p,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon eller kan omfatte en blanding af begge forbindelser.

[0044] Oxycodonhydrochlorid præparatet kan for eksempel være en aktiv farmaceutisk oxycodoningrediens (API), såsom oxycodonhydrochlorid U.S.P., ikke-kombineret eller kombineret med én eller flere andre ingredienser. For eksempel kan oxycodonpræparatet være en endelig farmaceutisk dosisform eller et intermediært præparat til en endelig doseringsform, som kan testes for tilstedeværelse af 14-hydroxycodeinon og/eller codeinon, for eksempel til kvalitetssikringsformål. Fortrinsvis er oxycodonhydrochloridpræ-paratet oxycodonhydrochlorid API og indeholder mindst 95 % oxycodonhydrochlorid, mindst 98 % oxycodonhydrochlorid, mindst 99 % oxycodonhydrochlorid, eller mindst 99,9 % oxycodonhydrochlorid.

[0045] Fremgangsmåden til detektering af tilstedeværelse af 14-hydroxy-codeinon i et oxycodonpræparat kan udføres i henhold til generelt overdraget US provisorisk ansøgning nr. 60/557,507 med titlen "Methods for Detecting 14-Hydroxycodeinone", indleveret 29. marts 2004, og i henhold til US provi- 10 DK 2007 00214 U3 sorisk ansøgning med titlen "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone", indleveret 31. januar 2005.

KORT BESKRIVELSE AF TEGNINGERNE

[0046] Figur 1 er en skematisk gengivelse af en omsætning af thebain til oxycodonhydrochlorid, omfattende oxidation af thebain til 14-hydroxy-codeinon og 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon-urenheden.

[0047] Figur 2 er en skematisk gengivelse af dehydratlsering af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon til 14-hydroxycodeinon.

[0048] Figur 3 afbilder separation af systemegnethedstestopløsningen i Eksempel 4,

[0049] Figur 4 afbilder et HPLC-chromatogram for 100 PPM 140HC stan-dardarbejdsopløsningen i Eksempel 4.

[0050] Figur 5 afbilder typisk HPLC-chromatogram for oxycodon API prøveopløsningen i Eksempel 4.

DETALJERET BESKRIVELSE

[0051] I visse udførelsesformer er frembringelsen rettet på at reducere mængden af 14-hydroxycodeinon i en oxycodonhydrochloridsammensætning (for eksempel oxycodonhydrochlorid API) og på den resulterende oxycodon-hydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm genvundet fra denne proces. I visse udførelsesformer er den foreliggende frembringelse rettet på at reducere mængden af 14-hydroxycodeinon i en oxycodonhydrochloridsammensætning, hvorved man omsætter oxycodonhydrochloridsammensætningen med en katalytisk effektiv mængde af en overgangsmetalforbindelse og en gasart omfattende hydrogen ved en temperatur og i en tidsperiode, der er tilstrækkelig til at reducere indholdet af 11 DK 2007 00214 U3 14-hydroxycodeinon til et niveau, hvor den resulterende oxycodon-hydrocloridsammensætning omfatter 14-hydroxycodeinon i en mængde på mindre end 25 ppm, mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm.

[0052] Fremgangsmåden til fremstilling af sammensætningen ifølge den foreliggende frembringelse kan også resultere i reduktion af andre alfa, beta, umættede ketoner i oxycodonsammensætninger foruden 14-hydroxycodeinon, såsom for eksempel codeinon,

[0053] Ifølge visse tilfælde indføres en oxycodonhydrochloridsammensæt-ning (for eksempel oxycodonhydrochlorid API) og et opløsningsmiddel i et reaktionsapparat. Sammensætningen hydrogeneres derefter under passende betingelser i en tilstrækkelig periode, katalysatoren fjernes fra opløsningsmidlet, og oxycodonhydrochloridsammensætningen med et 14-hydroxycodeinon-niveau på mindre end 25 ppm isoleres og fjernes, foreksempel ved krystallisation og filtrering.

[0054] Hydrogenering af 14-hydroxycodeinonen kan udføres under anvendelse af for eksempel katalytisk hydrogenering under tryk eller katalytisk overførselshydrogenering i en passende syre, foreksempel eddikesyre. En særlig hydrogeneringsreaktion anvender hydrogengas eller NaHP02 sammen med en palladium-carbon-katalysator. I visse udførelsesformer kan en hydrogendonor til anvendelse ved hydrogenering af 14-hydroxycodeinonen vælges blandt hydrogen, primære og sekundære alkoholer, primære og sekundære aminer, carboxylsyrer og deres esterer og aminsalte, umiddelbart dehydrogenerbare carbonhydrider(foreksempel lavere alkyl-substituerede aromatiske carbonhydrider, såsom ethylbenzen, diethylbenzen, isopropyl-benzen, diisopropylbenzen, o-ethyltoluen, m-ethyltoluen, p-ethyltoluen, o-isopropyltoluen, m-isopropyltoluen, p-isopropyltoluen, ethylnaphthalen, pro-pylnaphthalen, isopropylnaphthalen, og diethylnaphthalen; paraffiner, såsom ethan, propan, n-butan, isobutan, n-pentan, isopentan, n-hexan, n-heptan, n-octan, n-nonan, n-decan, og isomerer deraf med forgrenet kæde; cycloparaf- 12 DK 2007 00214 U3 finer, såsom cyclobutan, cyclopentan, cyclohexan, methylcyclopentan, methylcyclohexan, og ethylcyclopentan; olefiner, såsom ethylen, propylen, 1-buten, 2-buten, 1-penten, 2-penten, 1-hexen, 2-hexen, 3-hexen og derivater deraf med forgrenet kæde), rene reduktions (for eksempel polymerunderstøttede organotinhydrider, og enhver egnet kombination deraf. I visse udførelsesformer kan hydrogeneringen udføres som beskrevet i US provisorisk ansøgning nr. 60/477,968, indleveret 12. juni 2003, med titlen "Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed1'.

[0055] I visse udførelsesformer udføres hydrogeneringen ved et tryk fra ca.

5 PSIG til ca. 200 PSIG, eller fra ca. 40 PSIG til ca. 60 PSIC. I visse udførelsesformer udføres hydrogeneringen ved en temperatur på fra ca. 20 °C til ca. 100 °C, eller fra ca. 40 °C til ca. 85 °C.

[0056] I visse udførelsesformer udføres hydrogeneringen ved en pH på mindre end 5, mindre end 3, eller mindre end 1, for eksempel ca. 0,5.

[0057] I visse udførelsesformer omdannes 14-hydroxycodeinonen til oxyco-don ved hydrogenering under anvendelse af diphenylsilan og Pd(Ph3P)/ZnCl2 og natriumhypophosphit sammen med en Pd/C-katalysator i vandig organisk syre; eller Pd/C katalytisk overførselshydrogenering.

[0058] Den totale reaktionstid for hydrogeneringsreaktionen har en varighed, der er tilstrækkelig til at reducere indholdet af 14-hydroxycodeinonen til et niveau, der er mindre end 25 ppm, mindre end ca. 15 ppm, mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm. Den faktiske reaktionstid kan variere afhængigt af hydrogeneringssystemets temperatur og virkningsfuldhed. Afhængigt af hydrogeneringsbetingelseme (for eksempel temperatur og tryk) kan den totale reaktionstid til opnåelse af den ønskede reduktion af 14-hydroxycodeinon for eksempel være fra ca. 10 minutter til ca. 36 timer. Hydrogeneringen af 14-hydroxycodeinonen kan udføres i nærvær af en ædelmetalkatalysator. I visse udførelsesformer kan egnede katalysatorer vælges blandt Raney cobalt, Raney nikkel, palladium-på-carbon, platin-på-carbon, 13 DK 2007 00214 U3 palladium-på-alumina, platinoxid, ruthenium-på-alumina, rhodium-på-aluminia, eller rhodium-på-carbon blandt andre. En særlig katalysator til denne reduktion er 5 % palladium-på-carbon. Mængden af palladium-på-carbon-katalysator kan være fra ca. 0,05 vægt-% til ca. 50 vægt-%, eller fra ca. 0,5 vægt-% til ca. 5 vægt-% i relation til den behandlede sammensætning.

[0059] Reaktionen kan udføres i et opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol (såsom for eksempel isopropanol, methanol eller ethanol); tetrahydro-furan; et aromatisk carbonhydrid (såsom benzen); en ether (såsom dioxan); en ester af en lavere alkansyre (såsom methylacetat eller ethylacetat); et amid (såsom for eksempel dimethylformamid, diethylformamid, dimethylace-tomid, eller andre N-alkyl-substituerede lavere fedtsyreamider); N-methylpyrrolidon; formylmorpholin; β-methoxypropionitril; en carboxylsyre (såsom myre-, eddike-, propionsyre eller anden lavere alkansyre) eller en passende vilkårlig blanding af to eller flere af ovennævnte opløsningsmidler. Én særlig cosolventkombination er isopropanol/vand.

[0060] I visse tilfælde blandes opløsningsmidlet typisk med den 14-hydroxycodeinonholdige sammensætning (foreksempel en oxycodon sammensætning) før hydrogenering.

[0061] I visse tilfælde sker omdannelse af en oxycodon fri base sammensætning (med en 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinonkomponent)til oxyco-donhydrochlorid. Under inden for området kendte saltdannelsesreaktioner omdannes 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinonkomponenten til 14-hydroxy-codeinon ved syrekatalyseret dehydratisering. 14-hydroxycodeinon øges således i slutproduktet. I kraft af den foreliggende frembringelse kan dette reduceres ved at overfylde mængden af saltsyre i saltdannelsen for at fremme reaktionen af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon til 14-hydroxycodeinon og tilvejebringe reduktionsbetingelser, der er tilstrækkelige til, at 14-hydroxy-codeinonen umiddelbart omdannes til oxycodon. I en sådan udførelsesform er mængden af saltsyre en mængde større end 1 molækvivalent i sammenligning med den oxycodon fri base. I visse udførelsesformer kan den mo- 14 DK 2007 00214 U3 (ækvivalente mængde saltsyre være større end ca. 1,2 molækvivalenter eller større end ca. 1,4 molækvivalenter. I visse udførelsesformer kan mængden af saltsyre være ca. 1,5 molækvivalenter. De reduktionsbetingelser, der er tilstrækkelige til at gøre 14-hydroxocodeinonen til oxycodon, kan for eksempel tilvejebringes med en katalysator med en hydrogendonor.

[0062] Under saltdannelse reduceres endvidere dehydratiseringshastig-heden af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon til 14-hydroxycodeinon efterhånden som opløsningens pH stiger. I visse udførelsesformer kan opløsningens pH derfor justeres til en pH på fra ca. 1,5 til ca. 2,5, fortrinsvis til ca. 1,8 (for eksempel fra en pH på mindre end 1) med et egnet basisk middel, for eksempel natriumhydroxid. Dette minimerer yderligere dannelsen af 14-hydroxycodeinon fra 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon under krystallisering, Fortrinsvis udføres pH-justeringen efter hydrogeneringstrinnet og før fjernelse af katalysator og isolation af oxycodonet med et 14-hydroxy-codeinonniveau på mindre end 25 ppm,

[0063] I visse tilfælde kan det være nødvendigt at udføre fremgangsmåden eller et eller flere relevante trin i fremgangsmåden mere end en gang for at reducere mængden af 14-hydroxy-codeinon til et ønsket niveau, for eksempel mindre end ca. 10 ppm, eller mindre end ca. 5 ppm.

[0064] I visse tilfælde kan oxycodonhydrochloridsammensætninger fremstilles ved visse alternative processer. Sådanne alternative processer resulterer fortrinsvis i en oxycodonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm. Én sådan alternativ proces er rettet på en fremgangsmåde til fremstilling af en oxycodon-hydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon, der omfatter oxidering af en thebainsammensætning til dannelse af 14-hydroxycodeinonsammensætning, hvor oxideringen udføres ved en egnet pH til at minimere eller eliminere produktionen af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon i 14-hydroxycodeinonsammensætningen; hydrogenering af 15 DK 2007 00214 U3 14-hydroxycodeinonsammensætningen til dannelse afen oxycodonbasis-sammensætning, og omdannelse af oxycodonbasissammensætningen til en oxycodonhydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0065] En anden alternativ proces er fremstilling af 14-hydroxycodeinon, der omfatter oxidering af thebainsammensætningen til dannelse af en 14-hydroxycodeinonsammensætning, hvor oxideringen udføres ved en egnet pH til at minimere eller eliminere produktionen af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydro-codeinon i 14-hydroxycodeinonsammensætningen.

[0066] En anden alternativ proces er fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning, der omfatter omsætning af en oxycodonbasissammen-sætning med en syre med en højere pH end saltsyre til dannelse af et tilsvarende syreadditionssalt af oxycodon og omdannelse af syreadditionssaltet af oxycodon til oxycodonhydrochlorid. I en sådan udførelsesform kan syren vælges fra gruppen bestående af vinsyre, oxalsyre, fumarsyre, phosphorsy-re, svovlsyre og blandinger deraf.

[0067] En anden alternativ proces er fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, der omfatter, at en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon bringes i kontakt med et stof, der fortrinsvis fjerner 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinonen i sammenligning med oxycodonbasis og omdannelse af oxycodonbasissammensætningen til en oxycodonhydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon. I foretrukne udførelsesformer kan kontaktsubstansen være en gel. I yderligere udførelsesformer kan kontakten omfatte, at en opløsning omfattende oxycodonbasissammensætningen føres gennem substansen, eller den kan omfatter, at man danner en opslæmning med oxycodonbasissammensætningen og gelen.

16 DK 2007 00214 U3

[0068] En anden alternativ proces er fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, der omfatter, at en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon underkastes chromatografisk separation fortrinsvis til fjernelse af 8,14-dihydroxy-7,8-dihydracodeinonen i sammenligning med oxycodonbasis; og omdannelse af oxycodonbasissam-mensætningen til en oxycodonhydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon. I foretrukne udførelsesformer er den chromato-grafiske separation en simuleret "moving bed".

[0069] En anden alternativ proces er fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, der omfatter, at en oxycodonhydrochloridsammensætning med en mængde 14-hydroxycodeinon bringes i kontakt med et stof, der fortrinsvis flernes 14-hydroxycodeinonen i sammenligning med oxycodon-hydrochloridet, og genvinding af en oxycodonhydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon, I foretrukne udførelsesformer kan kontaktsubstansen være en gel. I yderligere udførelsesformer kan kontakten omfatte, at en opløsning omfattende oxycodonhydrochloridsammen-sætnlngen føres gennem substansen eller kan omfatte, at man danner en opslæmning med oxycodonhydrochloridsammensætningen og gelen.

[0070] En anden alternativ proces er fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm, der omfatter, at en oxycodonhydrochloridsammensætning med en mængde 14-hydroxycodeinon underkastes chromatografisk separation fortrinsvis til fjernelse af 14-hydroxycodeinonen i sammenligning med oxycodonhydrochloridet, og genvinding af en oxycodonhydrochlorid-sammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon. I foretrukne udførelsesformer er den chromatografiske separation et simuleret bevægende leje.

17 DK 2007 00214 U3

[0071] En anden alternativ proces til fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm omfatter, at man i et passende opløsningsmiddel omsætter en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon med boreret polystyrenharpiks, og omdanner oxycodonba-sissammensætningen til en oxycodonhydrochloridsammensætning med mindre end 25 ppm 14-hydroxycodeinon. Fortrinsvis udføres omsætningen ved en temperatur under ca. 20 °C.

[0072] En anden alternativ proces til fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning omfatter, at man i et egnet opløsningsmiddel omsætter en oxycodonbasissammensætning med boreret polystyrenharpiks, og omdanner oxycodonbasissammensætningen til en oxycodonhydrochloridsam-mensætning. Fortrinsvis udføres omsætningen ved en temperatur under ca. 20 °C

[0073] En anden alternativ proces til fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm omfatter, at man kombinerer saltsyre og en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon i et opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning og spray-tørrer opløsningen til generering af oxycodonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm.

[0074] En anden alternativ proces til fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning med et 14-hydroxycodeinniveau i en mængde på mindre end 25 ppm omfatter, at man kombinerer saltsyre og en oxycodonbasissammensætning med en mængde 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon i et opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning og lyofiliserer opløsningen til generering af oxycodonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinonniveau i en mængde på mindre end 25 ppm.

18 DK 2007 00214 U3

[0075] En anden alternativ proces til fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning omfatter, at man kombinerer saltsyre og en oxycodonba-sissammensætning i et opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning og spray-tørrer opløsningen til generering af oxycodonhydrochlorid.

[0076] En anden alternativ proces til fremstilling af en oxycodonhydrochlo-ridsammensætning omfatter, at man kombinerer saltsyre og en oxycodonba-sissammensætning i et opløsningsmiddel til dannelse af en opløsning og lyo-filiserer opløsningen til generering af oxycodonhydrochlorid.

YDERLIGERE UDFØRELSESFQRMER

[0077] Oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan inkorporeres i farmaceutiske doseringsformer, for eksempel ved iblandinger af oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm med konventionelle excipienser, dvs. farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærerstoffer. Til orale formuleringer kan doseringsformeme tilvejebringe en vedvarende afgivelse af det aktive stof. Egnede farmaceutisk acceptable bærerer omfatter, men er ikke begrænset til, alkoholer, gummi arabicum, vegetabilske olier, benzyl-alkoholer, polyethylenglycoler, gelat, kulhydrater, såsom lactose, amylose eller stivelse, magnesiumstearat, talcum, kieselsyre, viskos paraffin, parfumeolie, fedtsyremonoglycerider og diglycerider, pentaerythritol-fedtsyreesterer, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, etc. De farmaceutiske præparater kan steriliseres og om ønsket blandes med hjælpestoffer, for eksempel smøremidler, sprængmidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salte til påvirkning af osmo-tisk-tryk-puffere, farve, flavour og/eller aromatiske stoffer og lignende. De til oral anvendelse beregnede sammensætninger kan fremstilles ifølge en hvilken som helst inden for området kendt metode, og sådanne sammensætninger kan indeholde ét eller flere midler valgt fra gruppen bestående af inerte, ikke-toksiske farmaceutisk acceptable excipienser, der er egnede til fremstilling af tabletter. Sådanne excipienser omfatter for eksempel et inert for- 19 DK 2007 00214 U3 tyndingsmiddel, såsom lactose, granulerings- og sprængmidler, såsom majsstivelse, bindemidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magne-siumstearat. Tabletterne kan være uovertrukne, eller de kan overtrækkes ved hjælp af kendte teknikker med henblik på elegance ellerfor at forsinke afgivelse af de aktive ingredienser. Formuleringer til oral anvendelse kan også foreligge som hårde gelatinekapsler, hvor den aktive ingrediens er blandet med et inert fortyndingsmiddel. De orale dosisformer ifølge den foreliggende frembringelse kan være i form af tabletter (vedvarende afgivelse og/eller umiddelbar afgivelse), pastiller, bolsjer, pulvere eller granuler, hårde eller bløde kapsler, mikropartikler (for eksempel mikrokapsler, mikrosfærer og lignende), buccaltabletter, suppositorier, opløsninger, suspensioner etc.

[0078] I visse tilfælde tilvejebringer den foreliggende frembringelse en mulighed for at behandle smerte ved til en human patient at indgive den heri beskrevne dosisform.

[0079] Når dosisformen er oral, indeholder dosisformen ifølge den foreliggende frembringelse fra ca. 10 mg til ca. 320 mg oxycodonhydrochlorid med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm. Særligt foretrukne doser til dosering 2 gange dagligt er ca. 5 mg, ca. 10 mg, ca. 15 mg, ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 50 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg eller ca. 160 mg. Særligt foretrukne doseringer til dosering én gang dagligt er ca, 10 mg, ca. 20 mg, ca. 30 mg, ca. 40 mg, ca. 60 mg, ca. 80 mg, ca. 100 mg, ca. 120 mg, ca. 160 mg eller ca. 320 mg. Oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan også formuleres med egnede farmaceutisk acceptable excipienser til tilvejebringelse af en vedvarende afgivelse af oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm. Sådanne formuleringer kan fremstilles i henhold til US patent nr. 5,266,331,5,508,042, 5,549,912 og 5,656,295.

[0080] Oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan formuleres som en oral formulering med vedvarende afgivelse i en hvilken som helst egnet tablet, overtrukket tablet eller multi- 20 DK 2007 00214 U3 partikelformet formulering, som er kendt for fagfolk inden for området. Dosisformen med vedvarende afgivelse kan omfatte et materiale med vedvarende afgivelse, der inkorporeres i en matrix sammen med oxycodonet eller saltet deraf.

[0081] Dosisformen med vedvarende afgivelse kan eventuelt omfatter partikler indeholdende oxycodon med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm. I visse udførelsesformer har partiklerne en diameter fra ca. 0,1 mm til ca. 2,5 mm, fortrinsvis fra ca, 0,5 mm til ca. 2 mm. Fortrinsvis er partiklerne filmovertrukket med et materiale, som tillader afgivelse af det aktive stof med vedvarende hastighed i et vandigt medium. Filmovertrækket vælges således, at der i kombination med de andre anførte egenskaber opnås ønskede afgivelsesegenskaber. Overtræksformuleringerne med vedvarende afgivelse ifølge den foreliggende frembringelse skal fortrinsvis være i stand til at frembringe en stærk, kontinuerlig film, der er glat og elegant, kan understøtte pigmenter og andre overtræksadditiver, ikke-toksisk, inert og ikke-klæbende.

OVERTRUKNE KUGLER

[0082] I visse tilfælde anvendes der et hydrofobt materiale til at overtrække inerte farmaceutiske kugler, såsom nu pariel 18/20 kugler, og en mængde af de resulterende faste kugler med vedvarende afgivelse kan derefter anbringes i en gelatinekapsel i en mængde, der er tilstrækkelig til at give en effektiv dosis med vedvarende afgivelse ved indtagelse og kontakt med en omgivende væske, for eksempel mavesaft eller opløsningsmidler.

[0083] Kugleformuleringeme med vedvarende afgivelse afgiver langsomt det aktive stof ifølge den foreliggende frembringelse for eksempel, når de indtages og udsættes for mavesaft og derefter til tarmsaft. Den vedvarende afgivelsesprofil for formuleringerne ifølge frembringelsen kan ændres ved for eksempel at variere mængde af overtrækning med det hydrofobe materiale, ændring af den måde, hvorpå der tilsættes et plastificeringsmiddel til det hy- 21 DK 2007 00214 U3 drofobe materiale, ved at variere mængde af plastificeringsmiddel i forhold til hydrofobt materiale, ved at inkludere yderliggere ingredienser eller excipien-ser, ved at ændre fremstillingsmåden etc. Det ultimative produkts opløsningsprofil kan også modificeres ved for eksempel at øge eller reducere tykkelsen af retarderovertrækket.

[0084] Sfæroider eller kugler overtrukket med midlet/midleme ifølge den foreliggende frembringelse fremstilles for eksempel ved at opløse mid-let/midlerne i vand og derefter sprøjte opløsningen på et substrat, for eksempel nu pariel 18/20 kugler under anvendelse afen Wuster-indsats. Eventuelt tilsættes der også yderligere ingredienser inden, at kuglerne overtrækkes for at bistå bindingen af det aktive stof til kuglerne og/eller for at farve opløsningen. For eksempel kan der tilsættes et produkt, der omfatter hydroxypropyl-methylcellulose etc. med eller uden farvestof (for eksempel Opadry ®, kommercielt tilgængeligt fra Colorcon, Inc.), til opløsningen, og opløsningen blandes (for eksempel i ca. 1 time) inden påføring af samme på kuglerne. Det resulterende overtrukne substrat, i dette eksempel kugler, kan derefter eventuelt overtrækkes med et barrieremiddel for at separere det/de aktive stoffer fra det hydrofobe overtræk med vedvarende afgivelse. Et eksempel på et egnet barrieremiddel er et, der omfatter hydroxypropylmethylcellulose. Men enhver filmdanner, der kendes inden for området, kan anvendes. Det foretrækkes, at barrieremidlet ikke påvirker slutproduktets opløsningshastighed.

[0085] Kuglerne kan derefter overtrækkes med en vandig dispersion af det hydrofobe materiale. Den vandige dispersion af hydrofobt materiale omfatter fortrinsvis yderligere en effektiv mængde plastificeringsmiddel, for eksempel triethylcitrat. Præformulerede vandige dispersioner af ethylcellulose, såsom Aquacoat® eller Surelease®, kan anvendes. Hvis der anvendes Surelease®, er det ikke nødvendigt separat at tilsætte et plastificeringsmiddel. Alternativt kan der anvendes præformulerede vandige dispersioner af acrylpolymerer, såsom Eudragit®.

22 DK 2007 00214 U3

[0086] Overtrækningsopløsningerne indeholder fortrinsvis, foruden filmdan-neren, plastificeringsmidler, og solventsystem (dvs. vand), et farvestof for at give elegance og produktdistinktion. Farve kan tilsættes til opløsningen af det terapeutisk aktive middel i stedet for eller foruden den vandige dispersion af hydrofobt materiale. Der kan for eksempel tilsættes farve til Aquacoat® via anvendelse af alkohol eller propylenglycolbaserede farved ispersioner, formalte aluminiumpigmenter og opacitetsmidler, såsom titandioxid, ved at tilsætte farve med "shear" (forskydning) til vandopløselig polymeropløsning og derefter anvende lavt "shear" på den plastificerede Aquacoat ®. Alternativt kan der anvendes enhver egnet metode til at give farve til formuleringerne ifølge den foreliggende frembringelse. Egnede ingredienser til at give farve til formuleringen, når der anvendes en vandig dispersion af en acrylpolymer, omfatter titandioxid og farvepigmenter, såsom jernoxidpigmenter. Inkorporering af pigmenter kan imidlertid forøge overtrækkets retardereffekt.

[0087] Plastificeret hydrofobt materiale kan påføres på substratet omfattende midlet/midlerne ved sprøjtning under anvendelse af ethvert egnet sprøjteudstyr, der er kendt inden for området. I en foretrukket metode anvendes et Wurster system med fluidiseret leje, hvor en luftstråle, injiceret nedenfra, fluidiserer kernematerialet og effektuerer tørring, mens acrylpolymer-overtrækket sprøjtes på. Der kan påføres en tilstrækkelig mængde af det hydrofobe materiale til at opnå en forudbestemt vedvarende afgivelse af midlet/midlerne, når det overtrukne substrat udsættes for vandige opløsninger, for eksempel mavevæske. Efter overtrækning med det hydrofobe materiale påføres kuglerne eventuelt et yderligere over-overtræk af en filmdanner, såsom Opadry®. Dette over-overtræk påføres, om overhovedet, for i væsentlig grad at reducere agglomerering af kuglerne.

[0088] Afgivelse af midlet/midlerne fra formuleringen med vedvarende afgivelse kan yderligere påvirkes, dvs. justeres til en ønsket hastighed, ved tilsætning af ét eller flere afgivelsesmodificerende midler, eller ved at tilvejebringe én eller flere passager gennem overtrækket. Forholdet mellem hydrofobt materiale og vandopløseligt materiale bestemmes blandt andre faktorer 23 DK 2007 00214 U3 af den nødvendige afgivelseshastighed og de valgte materialers solubilitets-karakteristika.

[0089] De afgivelsesmodificerende midler, der fungerer som poredannere kan være organiske eller uorganiske, og omfatte materialer, der kan opløses, ekstraheres eller udludes fra overtrækket i et brugsmiljø. Poredanneme kan omfatte ét eller flere hydrofile materialer, såsom hydroxypropylmethyl-cellulose.

[0090] Overtrækkene med vedvarende afgivelse kan også omfatte erosionsfremmende midler, såsom stivelse og gummier.

[0091] Overtrækkene med vedvarende afgivelse ifølge den foreliggende opfindelse kan også omfatte materialer, der er anvendelige til at lave mikro-porøse lamina I brugsmiljøet, såsom polycarbonater bestående af lineære polyesterer af kulsyre, hvor carbonatgrupper optræder igen i polymerkæden.

[0092] Det afgivelsesmodificerende middel kan også omfatte en semipermeable polymer.

[0093] I visse foretrukne udførelsesformer vælges det afgivelsesmodificerende middel blandt hydroxypropylmethylcellulose, lactose, metalstearater og blandinger af enhver af de foregående.

[0094] Overtrækkene med vedvarende afgivelse ifølge den foreliggende frembringelse kan også omfatte et afgangsorgan omfattende mindst én passage, åbning eller lignende. Passagen kan formes ved metoder såsom dem, der er beskrevet i US patent nr. 3,845,770, 3,916,8989,4,063,064 og 4,088,864.

24 DK 2007 00214 U3

MATRiXFORMULERINGER

[0095] I andre udførelsesformer opnås formuleringen med vedvarende afgivelse via en matrix, der eventuelt har et overtræk med vedvarende afgivelse som anført heri. De materialer, der er egnede til at inkluderes i en matrix med vedvarende afgivelse, kan afhænde af den metode, der anvendes til at danne matricen.

[0096] En matrix kan foruden oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxy-codeinonniveau på mindre end 25 ppm for eksempel omfatte:

[0097] Hydrofile og/eller hydrofobe materialer, såsom gummier, cellulose-etherer, acrylharpikser, proteinafledte materialer; listen er ikke tænkt som værende eksklusiv, og ethvert farmaceutisk acceptabelt hydrofobt materiale eller hydrofilt materiale, der kan bibringe vedvarende afgivelse af mid-let/midlerne, og som smelter (eller bliver blødt i den grad, der er nødvendig for at kunne ekstruderes) kan anvendes i henhold til den foreliggende frembringelse.

[0098] Nedbrydelige, langkædede (Ce-Cso, især C12-C40), substituerede eller usubstituerede carbonhydrider, såsom fedtsyrer, fedtalkoholer, glyceryl-esterer af fedtsyrer, mineralske og vegetabilske olier og voksarter, og steary-lalkohoi; og polyalkylenglycoler.

[0099] Af disse polymerer foretrækkes acrylpolymerer, især Eudragit® RSPO - celluloseetheme, især hydroxyalkylcellloser og carboxyalkyl-celluloser. Den orale dosisform kan indeholde mellem 1 % og 80 % (efter vægt) af mindst ét hydrofilt eller hydrofobt materiale.

[0100] Når det hydrofobe materiale er et carbonhydrid, har carbonhydridet fortrinsvis et smeltepunkt på mellem 25 °C og 90 °C. Af de langkædede car-bonhydridmaterialer foretrækkes fedt- (alifatiske) alkoholer. Den orale dosis- 25 DK 2007 00214 U3 form kan indeholde op til 60 % (efter vægt) af mindst et nedbrydeligt, langkædet carbon hyd rid.

[0101] Fortrinsvis indeholder den orale dosisform op til 60 % (efter vægt) af mindst én polyalkylenglycol.

[0102] Det hydrofobe materiale vælges fortrinsvis fra gruppen bestående af alkylcelluloser, acryl- og methacrylsyrepolymerer og -copolymerer, shellak, zein, hydrogeneret castorolie, hydrogeneret vegetabilsk olie eller blandinger deraf. I visse foretrukne udførelsesformer af den foreliggende frembringelse er det hydrofobe materiale en farmaceutisk acceptabel acrylpolymer, herunder men ikke begrænset til acrylsyre- og methacrylsyrecopolymerer, methyl-methacrylat, methylmethacrylatcoplymerer, ethoxyethylmethacrylater, cya-noethylmethacrylat, aminoalkylmethacrylatcopolymer, poly(acrylsyre), po-ly(methacrylsyre), methacrylsyrealkylamincopolymer, poly{methyl-methacrylat), poly(methacrylsyreXanhydrid), polymethacrylat, polyacrylamid, poly(methacrylsyreanhydrid), og glycidylmethacrylatcopolymerer. I andre udførelsesformer vælges det hydrofobe materiale blandt materialer såsom hy-droxyalkyIcelIuloser, for eksempel hydroxypropylmethylcellulose og blandinger af de foregående.

[0103] Foretrukne hydrofobe materialer er vanduopløselige med mere eller mindre udtalte hydrofile og/eller hydrofobe trends. Fortrinsvis hårde i frembringelsen anvendelige materialer et smeltepunkt på fra ca. 2530 °C til ca. 200 °C, fortrinsvis fra ca. 45 °C til ca. 90 °C. Specifikt kan det hydrofobe materiale omfatte naturlige eller syntetiske voksarter, fedtalkoholer (såsom lau-ryl, myristyl, stearyl, cetyl eller fortrinsvis cetostearylalkohol), fedtsyrer, herunder men ikke begrænset til fedtsyreesterer, fedtsyreglycerider (mono-, di-, og tri-glycerider), hydrogenerede fedtstoffer, carbonhydrider, normale voksarter, stearinsyre, stearylalkohol og hydrofobe og hydrofile materialer med car-bonhydridskeletter. Egnede voksarter omfatter for eksempel bivoks, glyco-voks, castorvoks og carnaubavoks. I den foreliggende frembringelses sammenhæng defineres en vokslignende substans som ethvert materiale, der 26 DK 2007 00214 U3 normalt er fast ved rumtemperatur og har et smeltepunkt på fra ca. 25 °C til ca. 100 °C.

[0104] Egnede hydrofobe materialer, der kan anvendes i henhold til den 5 foreliggende frembringelse omfatter nedbrydelige, langkaedede (Ce-Cso, især C12-C40), substituerede eller usubstituerede carbonhydrider, såsom fedtsyrer, fedtalkoholer, glycerylesterer af fedtsyrer, mineralske og vegetabilske olier og naturlige og syntetiske voksarter. Carbonhydrider med et smeltepunkt på mellem 25 °C og 90 °C foretrækkes. Af de langkædede carbonhydrid-10 materialer foretrækkes fedt- (alifatiske) alkoholer i visse udførelsesformer.

Den orale dosisform kan indeholde op til 60 % (efter vægt) af mindst ét nedbrydeligt, langkædet carbonhydrid.

[0105] Der er fortrinsvis inkluderet en kombination af to eller flere hydrofobe 15 materialer i matrixformuleringerne. Hvis der inkluderes et yderligere hydrofobt materiale, vælges det fortrinsvis blandt naturlige og syntetiske voksarter, fedtsyrer, fedtalkoholer og blandinger af samme. Eksempler omfatter bivoks, carnaubavoks, stearinsyre og stearylalkohol. Det er ikke hensigten, at listen skal være eksklusiv.

20

[0106] Én særlig egnet matrix omfatter mindst én vandopløselig hydroxy-alkylcellulose, mindst én C12-C36, fortrinsvis C14-C22, alifatisk alkohol og eventuelt mindst én polyalkylengiycol. Den mindst ene hydroxyalkylcellulose er fortrinsvis en hydroxy (CrCe) alkylcellulose, såsom hydroxypropylcellulose, 25 hydroxypropylmethylcellulose, og især hydroxyethylcellulose. Mængden af den mindst ene hydroxyalkylcellulose i den foreliggende orale dosisform vil blandt andet blive bestemt af den præcise nødvendige oxicodin-hydrochloridafgivelseshastighed. Den mindst ene alifatiske alkohol kan for eksempel være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I særligt 30 foretrukne udførelsesformer af den foreliggende orale dosisform er den mindst ene alifatiske alkohol imidlertid ætylalkohol eller cetostearylalkohol. Mængden af den mindst ene alifatiske alkohol i den foreliggende orale dosisform vil som ovenfor blive bestemt af den præcise nødvendige opioidoxyco- 27 DK 2007 00214 U3 donafgivelseshastighed. De vil også afhænge af, om den mindst ene polyal-kylenglycol er til stede eller ikke til stede i den orale dosisform. I fravær af mindst én polyalkylenglycol indeholder den orale dosisform fortrinsvis mellem 20 % og 50 % (efter vægt) af den mindst ene alifatiske alkohol. Når mindst 5 én polyalkylenglycol er til stede i den orale dosisform, så udgør den kombinerede vægt af den mindst ene alifatiske alkohol og den mindst ene polyalkylenglycol fortrinsvis mellem 20 % og 50 % (efter vægt) af den samlede dosis.

[0107] I én udførelsesform bestemmes forholdet mellem for eksempel den 10 mindst ene hydroxyalkylcellulose eller acrylharpiks og den mindst ene alifatiske alkohol/polyalkylengiykol til et (w/w) mellem den mindst ene hydroxyalkylcellulose og den mindst ene alifatiske alkohol/polyalkylenglycol på mellem 1:2 og 1:4 foretrækkes, idet et forhold på mellem 1:3 og 1:4 er særligt foretrukket.

15

[0108] Den mindst ene polyalkylenglycol kan for eksempel være polypropy-lenglycol eller, hvilket foretrækkes, polyethyienglycol. Antalsgennemsnitsmolekylvægten af den mindst ene polyalkylenglycol er foretrukket mellem 1 000 og 15 000, især mellem 1 500 og 12 000.

20

[0109] En anden egnet matrix med vedvarende afgivelse ville omfatte en alkylcellulose (især ethylcellulose), en C12 til C36 alifatisk alkohol og eventuelt en polyalkylenglycol.

25 [0110] I en anden foretrukket udførelsesform omfatter matricen en farma ceutisk acceptabel kombination af mindst to hydrofobe materialer.

[0111] Foruden ovennævnte ingredienser kan en matrix med vedvarende afgivelse også indeholde egnede mængder af andre materialer, for eksempel 30 fortyndingsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjælpemidler, farvestoffer, flavourstoffer og glittemidler, som er gængse inden for det farmaceutiske område.

28 DK 2007 00214 U3

MATRIX - PARTIKELFORMEDE MATERIALER

[0112] For at lette fremstillingen af en fast oral dosisform med vedvarende afgivelse kan der anvendes en hvilken som helst for fagfolk på området kendt fremgangsmåde til fremstilling af en matrixformulering. For eksempel kan inkorporering i matricen ske for eksempel ved (a) at danne granuler omfattende mindst én vandopløselig hydroxylalkylcellulose og oxycodonhydrochlo-ridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm; (b) at blande de hydroxylalkylcelluloseholdige granuler med mindst én Ci2-C36 alifatisk alkohol; og (c) eventuelt at komprimere og forme granuleme. Granuleme dannes fortrinsvis ved vådgranulering af hydroxalkylcellulosegranuleme med vand.

[0113] I endnu andre alternative udførelsesformer kan et sfæroniserings-middel sammen med det aktive stof sfæroniseres til dannelse af sfæroider. Mikrokrystallinsk cellulose er et foretrukket sfæroniseringsmiddel. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er for eksempel det materiale, der sælges som Avicel PH 101 (Varemærke, FMC Corporation). I sådanne udførelsesformer kan sfæroiderne også foruden den aktive bestanddel og sfæroniseringsmidlet indeholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, såsom vandopløselige polymerer med lav viskositet vil være velkendte for fagfolk inden for det farmaceutiske område. Men vandopløselig lavere alkyl hydroxycellulose, såsom hydroxypropylcellulose, foretrækkes. Desuden (eller alternativt) kan sfæroiderne indeholde en i vand uopløselig polymer, især en acrylpolymer, en acrylcopolymer, såsom en methacrylsyre-ethylacrylatcopolymer, eller ethyl-cellulose. I sådanne udførelsesformer vil overtrækket med vedvarende afgivelse generelt omfatte et hydrofobt materiale, såsom (a) et voks, enten alene eller i tilblanding med en fedtalkohol; eller (b) shellak eller zein.

SMELTEEKSTRUSIONSMATRIX

[0114] Matricer med vedvarende afgivelse kan også fremstilles via smelte-granulerings- eller smelteekstrusionsteknikker. Generelt indebærer smelte- 29 DK 2007 00214 U3 granuleringsteknikker smeltning af et normalt fast hydrofobt materiale, for eksempel et voks, og inkorporering af et pulverformet lægemiddel deri. For at opnå en dosisform med vedvarende afgivelse kan det være nødvendigt at inkorporere et yderligere hydrofobt stof, for eksempel ethylcellulose eller en i vand uopløselig acrylpolymer, i det smeltede hydrofobe voksmateriale. Eksempler på formuleringer med vedvarende afgivelse fremstillet via smeltegranuleringsteknikker findes i US patent nr. 4,861,598.

[0115] Det yderligere hydrofobe materiale kan omfatte én eller flere i vand uopløselige vokslignende termoplastiske stoffer eventuelt blandet med ét eller flere vokslignende termoplastiske stoffer, som er mindre hydrofobe end nævnte ét eller flere vanduopløselige vokslignende stoffer. For at opnå konstant afgivelse skal de individuelle vokslignende stoffer i formuleringen være i hovedsagen ikke-nedbrydelige og uopløselige i mavetarmvæsker under de indledende afgivelsesfaser. Anvendelige vanduopløselige vokslignende stoffer kan være dem, som har en vanopløselighed, der er lavere end ca.

1:5 000 (w/w).

[0116] Foruden ovennævnte ingredienser kan en matrix med vedvarende afgivelse også indeholde passende mængder af andre materialer, for eksempel fortyndingsmidler, smøremidler, bindemidler, granulerings-hjælpemidler, farvestoffer, flavourstoffer og glittemidler, som er gængse inden for det farmaceutiske område. Mængderne af disse yderligere materialer vil være tilstrækkelige til at give den ønskede formulering den ønskede effekt.

[0117] Foruden ovennævnte ingredienser kan en matrix med vedvarende afgivelse, som inkorporerer smelteekstruderede multipartikelformede stoffer, også indeholde passende mængder af andre materialer, for eksempel fortyndingsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjælpemidler, farvestoffer, flavourstoffer og glittemidler, som er gængse inden for det farmaceutiske område, i mængder på op til ca. 50 % efter vægt af det partikelformede stof, om ønsket.

30 DK 2007 00214 U3

[0118] Specifikke eksempler på farmaceutisk acceptable bærere og exci-pienser, der kan anvendes til at formulere orale dosisformer, er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association (1986).

MULTIPARTIKELFORMEDE SMELTEEKSTRUSIONSMATERIALER

[0119] Fremstilling af en egnet smelteekstruderet matrix kan for eksempel omfatte trinnene sammenblanding af oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm og mindst ét hydrofobt materiale og fortrinsvis det yderligere hydrofobe materiale til opnåelse af en homogen blanding. Den homogene blanding opvarmes derpå til en temperatur, der er tilstrækkelig til mindst at blødgøre blandingen tilstrækkeligt til at ekstrudere samme. Den resulterende homogene blanding ekstruderes derpå til dannelse af strenge. Ekstrudatet afkøles fortrinsvis og udskæres til multipartikelformede stoffer ved hjælp af et hvilket som helst inden for området kendt middel. Strengene afkøles og udskæres til multipartikelformede stoffer. De multipartikeiformede stoffer opdeles derefter i enhedsdoser. Ekstrudatet har fortrinsvis en diameter på fra ca. 0,1 til ca. 5 mm og giver vedvarende afgivelse af det terapeutisk aktive middel i en tidsperiode på fra ca. 8 til ca. 24 timer.

[0120] En eventuel fremgangsmåde til fremstilling af smelteekstrusioneme omfatter, at man direkte ind i en ekstruder afmåler et hydrofobt materiale, oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm, og eventuelt et bindemiddel; opvarmer den homogene blanding; ekstruderer den homogene blanding for derved at danne strenge; afkøler strengende indeholdende den homogene blanding; udskærer strengene i partikler med en størrelse på fra ca. 0,1 mm til ca. 12 mm; og opdeler partiklerne i enhedsdoser. I dette aspekt af frembringelsen opnås en forholdsvis kontinuerlig fremstillingsprocedure.

31 DK 2007 00214 U3 [0121 ] Diameteren af ekstruderens åbning eller afgangsport kan også justeres for at variere tykkelsen af de ekstruderede strenge. Endvidere behøver ekstruderens afgangsdel ikke at være rund; den kan være aflang, rektangulær etc. De afgående strenge kan reduceres til partikler ved anvendelse af en "hot wire cutter", guillotine etc.

[0122] Det smeiteekstruderede multipartikelformede system kan for eksempel være i form af granuler, sfæroider eller pellets afhængigt af ekstruderens afgangsåbning. I den foreliggende frembringelses sammenhæng skal udtrykkene "smelteekstruderet multipartikelformet stof eller stoffer" og smel-teekstruderet multipartikelformet system eller systemer" og "smeiteekstruderede partikler" henvise til en flerhed af enheder, fortrinsvis inden for et interval af samme størrelse og/ellerform og indeholdende én eller flere aktive midler og ét eller flere excipienser, fortrinsvis indeholdende et hydrofobt materiale som beskrevet heri. I denne henseende vil de smeiteekstruderede multipartikelformede stoffer ligge inden for et interval fra ca. 0,1 til ca. 12 mm i længde og have en diameter på fra ca. 0,1 til ca. 5 mm. Desuden skal det forstås, at de smeiteekstruderede multipartikelformede stoffer kan have enhver geometrisk form inden for dette størrelsesinterval. Alternativt kan eks-trudatet ganske enkelt udskæres i ønskede længder og opdeles i enhedsdoser af det terapeutisk aktive middel uden behov for et sfæroniseringstrin.

[0123] I ét foretrukket tilfælde anvendes orale dosisformer således, at de inkluderer en effektiv mængde smeiteekstruderede multipartikelformede stoffer i en kapsel. For eksempel kan der anbringes en flerhed af de smeiteekstruderede multipartikelformede stoffer i en gelatinekapsel i en mængde, der er tilstrækkelig til at give en effektiv dosis med vedvarende afgivelse ved indtagelse og kontakt med mavesaft.

[0124] I et andet foretrukket tilfælde komprimeres en passende mængde af det multipartikelformede ekstrudat til en oral tablet under anvendelse af konventionelt tabletteringsudstyr ved anvendelse af standardteknikker. Teknikker og sammensætninger til fremstilling af tabletter (komprimerede og støbte), 32 DK 2007 00214 U3 kapsler (hård og blød gleatine) og piller er også beskrevet i Reminaton's Pharmaceutical Sciences. (Arthur Osol, redaktør), 1553-1593 (1980).

[0125] I endnu et foretrukket tilfælde kan ekstrudatet formes til tabletter som angivet i US patent nr. 4,957,681 (Klimesch, et al.), beskrevet nærmere ovenfor.

[0126] Eventuelt kan de smelteekstruderede multipartikelformede systemer med vedvarende afgivelse overtrækkes, eller gelatinekapslen indeholdende de multipartikelformede stoffer kan yderligere overtrækkes med et overtræk med vedvarende afgivelse, såsom de oven for beskrevne overtræk med vedvarende afgivelse. Sådanne overtræk omfatter fortrinsvis en tilstrækkelig mængde hydrofobt materiale til at opnå et vægtforøgelsesniveau på fra ca. 2 til ca, 30 procent, om end overtrækket kan være større afhængigt blandt andet af den ønskede afgivelseshastighed.

[0127] De smelteekstruderede dosisformer kan yderligere omfatte kombinationer af smelteekstruderede partikler før indkapsling. Desuden kan enhedsdosisformerne også inkludere en mængde af et middel med umiddelbar afgivelse til prompte afgivelse. Midlet med umiddelbar afgivelse kan inkorporeres for eksempel som små pellets i en gelatinekapsel, eller kan overtrækkes på overfladen af de multipartikelformede stoffer efter fremstilling af dosisformerne (for eksempel overtræk med vedvarende afgivelse eller matrixbaseret). Enhedsdosisformerne ifølge den foreliggende frembringelse kan også indeholde en kombination af kugler med vedvarende afgivelse og matrix multipartikelformede stoffer til opnåelse af en ønsket effekt.

[0128] Formuleringerne med vedvarende afgivelse afgiver fortrinsvis mid-let/midlerne langsomt, for eksempel når de indtages og udsættes for mavesaft og derefter for tarmvæsker. Den vedvarende afgivelsesprofil for de smelteekstruderede formuleringer ifølge frembringelsen kan ændres ved for eksempel at variere mængde af retarder, dvs. hydrofobt materiale, ved at variere mængden af plastificeringsmiddel i forhold til hydrofobt materiale, ved in- 33 DK 2007 00214 U3 kludering af yderligere ingredienser eller excipienser, ved at ændre fremstillingsmetoden etc.

[0129] I andre tilfælde fremstilles det smelteekstmderede materiale uden inkludering af oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm, der derefter kan tilsættes til ekstrudatet. Sådanne formuleringer vil typisk have midlerne sammenblandet med det ekstruderede ma-trixmateriale, og derefter ville blandingen blive tabletteret for at tilvejebringe en formulering med langsom afgivelse.

OVERTRÆK

[0130] Dosisformerne kan eventuelt overtrækkes med ét eller flere materialer, der er egnede til at regulere afgivelse eller til at beskytte formuleringen. I én udførelsesform tilvejebringes overtræk for at tillade enten pH-afhængig eller pH-uafhængig afgivelse. Et pH-afhængigt overtræk tjener til at afgive det aktive stof i ønskede områder af mavetarmkanalen (MT), foreksempel maven eller tyndtarmen, således at der fås en absorptionsprofil, der er i stand til at give en patient mindst ca. otte timers og fortrinsvis ca. tolv timers og op til ca. fireogtyve timers analgesi. Når der ønskes et pH-uafhængigt overtræk, designes overtrækket således, at der opnås optimal afgivelse uanset pH-ændringer i den omgivende væske, for eksempel MT-kanalen. Det er også muligt at formulere sammensætninger, der afgiver en del af dosis i ét ønsket område af Ml-kanalen for eksempel maven, og afgiver resten af dosis i et andet område af MT-kanalen, for eksempel tyndtarmen.

[0131] Formuleringer, der benytter pH-afhængige overtræk for at opnå formuleringer, kan også bibringe en gentagelsesaktionseffekt, hvorved ubeskyttet lægemiddel overtrækkes over enteroovertrækket og afgives i maven, mens resten, der er beskyttet af enteroovertrækket, afgives længere nede i mavetarmkanalen. Overtræk, der er pH-afhængige, kan anvendes i henhold til den foreliggende frembringelse og omfatter shellak, celluloseacetatphthalat (CAP), polyvinylacetatphthalat (PVAP), hydroxypropyl- 34 DK 2007 00214 U3 methylcellulosephthalat, og methacrylsyreestercopolymerer, zein og lignende.

[0132] I visse foretrukne tilfælde overtrækkes substratet (for eksempel tab-letkæmekugle, matrixpartikel) indeholdende oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm deraf med et hydrofobt materiale valgt blandt (i) en alkylcellulose; (ii) en acrylpolymer; eller (iii) blandinger deraf. Overtrækket kan påføres i form at en organisk eller vandig opløsning eller dispersion. Overtrækket kan påføres for at opnå en vægtforøgelse på fra ca. 2 til ca. 25 % af substratet for at opnå en ønsket vedvarende afgivelsesprofil. Overtræk opnået fra vandige dispersioner er beskrevet nærmere for eksempel i US patent nr. 5,273,760 og 5,286,492.

[0133] Andre eksempler på formuleringer og overtræk med vedvarende afgivelse, som kan anvendes ifølge den foreliggende frembringelse omfatter dem, der er beskrevet i US patent nr. 5,324,351,5,356,467 og 5,472,712.

ALKYLCELLULOSEPOLYMERER

[0134] Celluloseholdige materialer og polymerer, herunder alkylcelluloser, giver hydrofobe materialer, som er velegnede til overtrækning af kuglerne ifølge frembringelsen. Blot som et eksempel er én foretrukket alkylcellulose-holdig polymer ethylcellulose, om end fagmanden vil forstå, at andre cellulose- og/eller alkylcellulosepolymerer umiddelbart kan anvendes, alene eller i enhver kombination, som hele eller en del af et hydrofobt overtræk ifølge frembringelsen.

AKRYLPOLYMERER

[0135] I andre foretrukne tilfælde er det hydrofobe materiale omfattende overtrækket med vedvarende afgivelse en farmaceutisk acceptabel acrylpolymer, herunder men ikke begrænset til acrylsyre og methacrylsyrecopolyme-rer, methylmethacrylatcopolymerer, ethoxyethylmethacrylater, cyanoethyl- 35 DK 2007 00214 U3 methacrylat, poly(acrylsyre), poly(imethacrylsyre), methacrylsyrealkylamidco-polymer, poly(methylmethacrylat), polymethacrylat, poly(methylmethacrylat) copolymer, polyacrylamid, aminoalkylmethacrylatcopolymer, po-ly(methacrylsyreanhydrid), og glycidylmethacrylatcopolymerer.

[0136] I visse foretrukne tilfælde består acrylpolymeren af en eller flere am-moniummethacrylatcopolymerer. Ammoniummethacrylatcopolymerer er velkendte inden for området og er beskrevet i NF XVII som fuldt polymeriserede copolymerer af acryl- og methacrylsyreesterer med et lavt indhold af kvater-nære ammoniumgrupper.

[0137] For at opnå en ønskelig opløsningsprofil kan det være nødvendigt at inkorporere to eller flere ammoniummethacrylatcopolymerer med forskellige fysiske egenskaber, såsom forskellige molforhold af de kvaternære ammoniumgrupper i forhold til de neutrale (meth)acrylesterer.

[0138] Visse methacrylsyrepolymerer af estertypen er anvendelige til fremstilling af pH-afhængige overtræk, der kan anvendes i henhold til den foreliggende frembringelse. For eksempel er der en familie af copolymerer syntetiseret fra diethylaminoethylmethacrylat og andre neutrale methacrylesterer, også kendt som methacrylsyrecopolymerer eller polymere methacrylater, kommercielt tilgængelige som Eudragit® fra Rohm Tech, Inc. Der findes flere forskellige typer Eudragit®. For eksempel er Eudragit® et eksempel på en methacrylsyrecopolymer, der kvælder og opløses i sure medier. Eudragit® L er en methacrylsyrecopolymer, der ikke kvælder ved ca. pH < 5,7 og er opløselig ved ca. pH > 6. Eudragit® S kvælder ikke ved ca. pH < 6,5 og er opløselig ved ca. pH > 7. Eudragit® RL og Eudragit® RS ervandkvældbare, og den mængde vand, som disse polymerer absorberer, er pH-afhængig, men dosisformer overtrukket med Eudragit® RL og RS er pH-uafhængige.

[0139] I visse foretrukne tilfælde omfatter acrylovertrækket en blanding af to acrylharpikslakker, der er kommercielt tilgængelige fra Rohm Pharma under handelsnavnene henholdsvis Eudragit® RL30D og Eudragit® RS30D.

36 DK 2007 00214 U3

Eudragit® RL30D og Eudragit® RS30D er copolymerer af acryl- og methacryisyreesterer med lavt indhold af kvatemære ammoniumgrupper, hvor molforholdet mellem ammoniumgrupper og de resterende neutrale {meth)acrylesterer er 1:20 i Eudragit ® RL30D og 1:40 i Eudragit® RS30D. Middelmolekylvægten erca. 150 000. Kodebetegnelserne RL (høj permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) henviser til disse midlers permeabilitets-egenskaber. Eudragit® RL/RS-blandinger er uopløselige i vand og fordøjelsesvæsker. Men overtræk dannet fra samme er kvældbare og permeable i vandige opløsninger og fordøjelsesvæsker.

[0140] Eudragit® RL/RS-dispersioneme ifølge den foreliggende frembringelse kan blandes sammen i ethvert ønsket forhold for ultimativt at opnå en formulering med vedvarende afgivelse, der har en ønskelig opløsningsprofil. Ønskelige formuleringer med vedvarende afgivelse kan for eksempel fås fra et retarderovertræk opnået fra 100 % Eudragit® RL, 50 % Eudragit® RL og 50 % Eudragit® RS, og 10 % Eudragit RLEudragit® 90 % RS. En fagmand inden for området vil selvfølgelig vide, at andre acrylpomymerer også kan anvendes, såsom for eksempel Eudragit® L.

PLASTIFICERINGSMIDLER

[0141] I udførelsesformer, hvor overtrækket omfatter en vandig dispersion af et hydrofobt materiale, vil inkluderingen af en effektiv mængde af et plastifi-ceringsmiddel i den vandige dispersion af hydrofobt materiale yderligere forbedre de fysiske egenskaber hos overtrækket med vedvarende afgivelse. Da ethylcellulose har en relativt høj glasovergangstemperatur og ikke danner fleksible film under normale overtrækningsbetingelser, er det for eksempel foretrukket at inkorporere et plastificeringsmiddel i et ethylcelluloseovertræk indeholdende overtræk med vedvarende afgivelse før anvendelse af samme som et overtræksmateriale. Generelt er mængden af plastificeringsmiddel inkluderet i et overtræk baseret på koncentrationen af filmdanneren, for ek- 37 DK 2007 00214 U3 sempel oftest fra ca. 1 til ca. 50 vægt-% af filmdanneren. Koncentration af plastificeringsmidlet kan imidlertid kun bestemmes ordentligt efter omhyggelig eksperimenteren med den bestemte overtræksopløsning og påføringsmåde.

[0142] Eksempler på egnede plastificeringsmidler for ethylcellulose omfatter vanduopløselige plastificeringsmidler, såsom dibutylasebacat, diethyl-phthalat, triethylcitrat, tributylcitrat og triacetin, om end det er muligt, at andre vanduopløselige plastificeringsmidler (såsom acetylerede monoglycerider, pthalatesterer, castorolie etc.) kan anvendes. Triethylcitrat er et særligt foretrukket plastificeringsmiddel for de vandige dispersioner af ethylcellulose ifølge den foreliggende frembringelse.

[0143] Eksempler på egnede plastificeringsmidler for acrylpolymereme ifølge den foreliggende frembringelse omfatter, men er ikke begrænset til, citronsyreesterer, såsom triethylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutylphthalat, og eventuelt 1,2-propylenglycol. Andre plastificeringsmidler, der har vist sig at være egnede til at øge elasticiteten af de fra acrylfilm formede film, såsom Eudragit® RL/RS lakopløsninger, omfatter polyethylenglycoler, propylen-glycol, diethylphthalat, castorolie og triacetin. Triethylcitrat er et særligt foretrukket plastificeringsmiddel for de vandige dispersioner af ethylcellulose ifølge den foreliggende frembringelse.

[0144] Det har desuden vist sig, at tilsætning af en lille mængde talcum reducerer den vandige dispersions tilbøjelighed til at klæbe under processer-ing, og virker som et polermiddel.

OSMOTISKE DOSISFORMER MED VEDVARENDE AFGIVELSE

[0145] Dosisformer med vedvarende afgivelse kan også fremstilles som osmotiske dosisformuleringer. De osmotiske dosisformer omfatter fortrinsvis 38 DK 2007 00214 U3 en tolags kærne omfattende et lægemiddellag (indeholdende oxycodon-hydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm) og et afgivelses- eller skubbelag, hvor tolags-kærnen er omgivet afen semipermeabel væg og eventuelt har mindst én passage anbragt deri.

[0146] Udtrykket "passage" omfatter, således om det anvendes i denne frembringelses sammenhæng, et hul, en åbning, en boring, en pore, et porøst element, gennem hvilket oxycodonhydrochlorid med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan pumpes, diffundere eller migrere gennem en fiber, et kapillærrør, en porøs belægning, en porøs indsats, en mikroporøs del eller en porøs sammensætning. Passagen kan også omfatte en forbindelse, der eroderer eller læskes fra væggen i det flydende brugsmiljø, for at tilvejebringe mindst én passage. Repræsentative forbindelser til at danne en passage omfatter eroderbar poly(glycol)syre, eller poly(mælke) syre i væggen; et gelatinøst filament; en vandfjembar poly(vinylalkohol); læskbare forbindelser, såsom væskefjembare poredannende poly-saccharider, syrer, salte eller oxider. En passage kan dannes ved at læske en forbindelse fra væggen, såsom sorbitol, sucrose, lactose, maltose eller fructose, til dannelse af en dimensional pore-passage med vedvarende afgivelse. Dosisformen kan fremstilles med én eller flere passager i anbragt med afstand i forhold til hinanden på én eller flere flader af dosisformen. En passage og udstyr til at danne en passage er beskrevet i US patent nr.

3,845,770, 3,916,899,4,063,064 og 4,088,864. Passager omfattende dimensioner med vedvarende afgivelse med en størrelse, form og tilpasning som en afgivende-pore dannet ved vandig læskning til tilvejebringelse af en afgivende-pore med en vedvarende afgivelseshastighed er beskrevet i US patent nr. 4,200,098 og 4,285,987.

[0147] I visse udførelsesformer kan lægemiddellaget også omfatte mindst én polymer hydrogel. Polymer hydrogelen kan have en gennemsnitsmolekylvægt på mellem ca. 500 og ca. 6 000 000. Eksempler på polymere a 39 DK 2007 00214 U3 hydrogeler omfatter, men er ikke begrænset til, en maltodextrinpolymer med formlen (CeH^OsVHfeO, hvor n er 3 til 7 500, og maltodextrinpolymeren omfatter en 500 til 1 250 000 antalsgenemsnitsmolekylvægt; et poly(alkylenoxid) repræsenteret for eksempel ved et poly(ethylenoxid) og et poly(propylenoxid) med en 50 000 til 750 000 vægtgennemsnitsmolekylvægt og mere specifikt repræsenteret ved et poly(ethylenoxid) på mindst en af 100 000, 200 000, 300 000 eller 400 000 vægtgennemsnitsmolekylvægte; en alkalicarboxyl-alkylcellulose, hvor alkali er natrium eller kalium, alkyl er methyl, ethyl, propyl eller butyl med 10 000 til 175 000 vægtgennemsnitsmolekylvægt; og en copolymer af ethylen-acrylsyre, herunder methatryl- og ethacrylsyre på 10 000 til 500 000 antalsgennemsnitsmolekylvægt.

[0148] I visse udførelsesformer omfatter afgivelses- eller skubbelaget en osmopolymer. Eksempler på en osmopolymer omfatter, men er ikke begrænset til, et medlem valgt fra gruppen bestående af et polyalkylenoxid og en carboxyalkylcellulose. Polyalkylenoxidet har en 1 000 000 til 10 000 000 vægtgennemsnitsmolekylvægt. Polyalkylenoxidet kan være et medlem valgt fra gruppen bestående af polymethylenoxid, polyethylenoxid, polypropyleno-xid, polyethylenoxid med en 1 000 000 gennemsnitsmolekylvægt, polyethylenoxid omfattende en 5 000 000 gennemsnitsmolekylvægt, polyethylenoxid omfattende en 7 000 000 gennemsnitsmolekylvægt, tværbundet polymethylenoxid med en 1 000 000 gennemsnitsmolekylvægt, og polypropylenoxid med 1 200 000 gennemsnitsmolekylvægt. Typisk osmopolymercarboxyalkyl-cellulose omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående af alkalicarboxyal-kylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, kaliumcarboxymethylcellulose, natriumcarboxyethylcellulose, lithiumcarboxymethylcellulose, natrium-carboxyethylcellulose, carboxyalkylhydroxyalkylcellulose, carboxymethyl-hydroxyethylcellulose, carboxyethylhydroxyethylcellulose og carboxymethyl-hydroxypropylcellulose. Osmopolymererne anvendt til forskydningslaget udviser en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg. Osmopolymererne opsuger væske i dosisform, hvorved de kvælder og ekspanderer som 40 DK 2007 00214 U3 en osmotisk hydrogel (også kendt som osmogel), hvorved de skubber oxy-codonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm deraf fra den osmotiske dosisform.

[0149] Skubbelaget kan også omfatte én eller flere osmotisk effektive forbindelser, også kendt som osmagenter og som osmotisk effektive opløste stoffer. De optager en omgivende væske, for eksempel fra mavetarmkanalen, i dosisformen og bidrager til forskydningslagets afgivelseskinetik. Eksempler på osmotisk aktive forbindelser omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående af osmotiske salte og osmotiske kulhydrater. Eksempler på specifikke osmagenter omfatter, men er ikke begrænset til, natriumchlorid, kaliumchlorid, magnesiumsulfat, lithiumphosphat, lithiumchlorid, natrium-phosphat, kaliumsulfat, natriumsulfat, kaliumphosphat, glucose, fructose og maltose.

[0150] Skubbelaget kan eventuelt omfatte en hydroxypropylcellulose med en antalsgennemsnitsmolekylvægt på fra 9 000 til 450 000. Hydroxypropyl-alkylcellulosen et repræsenteret ved et medlem valgt fra gruppen bestående af hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylethylcelluiose, hydroxypropyl-isopropylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose og hydroxypropylpentyl-cellulose.

[0151] Skubbelaget kan eventuelt omfatte et ikke-toksisk farvestof eller farve. Eksempler på farvestoffer eller farver omfatter, men er ikke begrænset ti! Food and Drug Administration Colorant (FD&C), såsom FD&C nr. 1 blå farve, FD&C nr. 4 rød farve, rød jernoxid, gul jernoxid, titandioxid, carbon black, og indigo.

[0152] Skubbelaget kan eventuelt også omfatte en antioxidant til at hæmme oxidationen af ingredienser. Nogle eksempler på antioxidanter omfatter, men er ikke begrænset til, et medlem valgt fra gruppen bestående af ascorbin- 41 DK 2007 00214 U3 syre, ascorbylpalmitat, butyleret hydroxyanisol, en blanding af 2 og 3 tertiær-butyl-4-hydroxyanisol, butyleret hydroxytoluen, natrium isoascorbat, dihydro-guaresyre, kaliumsorbat, natriumbisulfat, natriummetabisolfat, sorbinsyre, kaliumascorbat, vitamin E, 4-chlor-2,6-ditertiær butylphenol, alfatocopherol og propylgallat.

[0153] I visse alternative tilfælde omfatter dosisformen en homogen kærne omfattende oxycodonhydrochlorid med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm, en farmaceutisk acceptabel polymer (for eksempel po-lyethylenoxid), eventuelt et sprængmiddel (for eksempel polyvinylpyrrolidon), eventuelt en absorptionsfremmer (for eksempel en fedtsyre, et overfladeaktivt middel, et cheleringsmiddel, et galdesalt etc.) Den homogene kærne er omgivet af en semipermeabel væg med en passage (som defineret ovenfor) til afgivelse af oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm.

[0154] I visse tilfælde omfatter den semipermeable væg et medlem valgt fra gruppen bestående af en celluloseesterpolymer, en celluloseetherpolymer og en cellulose ester-ether polymer. Repræsentative vægpolymerer omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående af celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluioseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tricellulosealkenylater, og mono-, di-, og tricellulosealkinylater. Den til den foreliggende frembringelse anvendte poly(cellulose) omfatter et antalsgennemsnitsmolekylvægt på 20 000 til 7 500 000.

[0155] Yderligere semipermeable polymerer omfatter til denne frembringelses sammenhæng acetaldehyddimethycelluloseacetat, celluloseacetatethy-Icarbamate, celluloseacetatmethylcarbamat, cellulosediacetat, propyl-carbamat, celiuloseacetatdiethylaminoacetat, semipermeabelt polyamid, semipermeabelt polyurethan, semipermeabelt sulfoneret polystyren, semipermeabel tværbundet polymer dannet ved copræcipitation af en polyanion og 42 DK 2007 00214 U3 en polykation som beskrevet i US patent nr. 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 og 3,546,876, semipermeable polymerer som beskrevet af Loeb og Sourirajan i US patent nr. 3,133,132, semipermeable tvær-bundne polystyrener, semipermeabelt tværbundet poly(natriumstyren-sulfonat), semipermeabelt tværbundet poly(vinylbenzyltrimethylammonium-chlorid), og semipermeable polymerer med en væskepermeabilitet på fra 2,5x10‘8 til 2,5x10'2 (cm2/hratm) udtrykt per atmosfære af hydrostatisk eller osmotisk trykforskel over den semipermeable væg. Andre polymerer, der er anvendelige i den foreliggende frembringelse, er kendt inden for teknikken i US patent nr. 3,845,770, 3,916,899 og 4,160,020, og i Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. og W.J.Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

[0156] I visse tilfælde er den semipermeable væg fortrinsvis ikke-toksisk, Inert, og den bibeholder sin fysiske og kemiske integritet under lægemidlets dispenseringstid. I visse udførelsesformer omfatter dosisformen et bindemiddel. Et eksempel på et bindemidler omfatter, men er ikke begrænset til, en terapeutisk acceptabel vinylpolymer med en 5 000 til 350 000 viskositetsgennemsnitsmolekylvægt, repræsenteret ved et medlem valgt fra gruppen bestående af poly-n-vinylamid, poly-n-vinylacetamid, poly(vinylpyrrolidon), også kendt som poly-n-vinylpyrrolidon, poly-n-vinylcaprolacton, poly-n-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon, og poly-n-vinyl-pyrrolidoncopolymerer med et medlem valgt fra gruppen bestående af vinylacetat, vinylalkohol, vinylchlorid, vinylfluorid, vinylbutyrat, vinyllaureat, og vinylstearat. Andre bindemidler omfatter for eksempel akacie, stivelse, gelatine og hydroxypropylalkylcellulose med en gennemsnitsmolekylvægt på 9 200 til 250 000.

[0157] I visse tilfælde omfatter dosisformen et smøremiddel, der kan anvendes ved fremstillingen af dosisformen for at forhindre klæbning til formens side eller trykflader. Eksempler på smøremidler omfatter, men er ikke begrænset til, magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, calciumstearat, 43 DK 2007 00214 U3 magnesiumoleat, oleinsyre, kaliumoleat, caprylsyre, natriumstearylfumarat og magnesiumpalmitat.

[0158] I visse foretrukne tilfælde omfatter den foreliggende frembringelse en terapeutisk sammensætning omfattende en mængde oxycodonhydrochlorid med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm ækvivalent med 10 til 40 mg oxycodonhydrochlorid, 25 til 500 mg poly(alkylenoxid med en gennemsnitsmolekylvægt på 150 000 til 500 000,1 til 50 mg polyvinylpyrrolidon med en gennemsnitsmolekylvægt på 40 000, og 0 til ca. 7,5 mg af et smøremiddel.

SUPPOSITORIER

[0159] Formuleringerne med vedvarende afgivelse kan formuleres som et farmaceutisk suppositorium til rektal indgivelse omfattende en egnet supposi-toriebasis og oxycodonhydrochlorid med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm. Fremstilling af suppositorieformuleringer med vedvarende afgivelse er beskrevet i for eksempel US patent nr. 5,215,758.

[0160] Inden absorption skal lægemidlet være i opløsning. I tilfældet suppositorier skal opløsning ske efter opløsning af suppositoriebasisen eller smeltning af basisen og efterfølgende fordeling af lægemidlet fra suppositoriebasisen ind i rektalvæsken. Absorptionen af lægemidlet i kroppen kan ændres ved hjælp af suppositoriebasisen. Den bestemte suppositoriebasis, der skal anvendes sammen med et bestemt lægemiddel, skal således vælges, idet man tager lægemidlets fysiske egenskaber i betragtning. For eksempel vil lipidopløselige lægemidler ikke umiddelbart deles ind i rektalvæsken, men lægemidler, der kun er tungtopløselige i lipidbasisen, vil umiddelbart fordeles ind i rektalvæsken.

44 DK 2007 00214 U3

[0161] Blandt de forskellige faktorer, der påvirker lægemidlernes opløsningstid (eller afgivelseshastighed), er overfladearealet af det lægemiddelstof, der udsættes foropløsningssolventmidlet, opløsningens pH, stoffets solubilitet i det specifikke opløsningsmiddelmedium, og drivkræfteme i mætningskoncentrationen af opløste materialer i opløsningsmiddelmediet. Generelt omfatter faktorer, der påvirker absorptionen af lægemidler fra suppositorier, som indgives rektalt, suppositorievehikel, absorptionsstedets pH, læge-middel-pKa, ioniseringsgrad og lipidsolubilitet.

[0162] Den valgte suppositoriebasis skal være kompatibel med det aktive stof ifølge den foreliggende frembringelse. Endvidere er suppositoriebasisen fortrinsvis ikke-toksisk og ikke-irriterende for slimhinder, smelter eller opløses i rektalvæsker, og er stabil under lagring.

[0163] I visse foretrukne tilfælde for både vandopløselige og vand uopløselige lægemidler omfatter suppositoriebasisen en fedtsyrevoks valgt fra gruppen bestående af mono-, di- og triglycerider af mættede, naturlige fedtsyrer med kædelængden C12 til C18.

[0164] Ved fremstilling af suppositorierne kan der anvendes andre excipien-ser. For eksempel kan der anvendes en voksart til at forme den korrekte form til indgivelse ad rektal vej. Dette system kan også anvendes uden voks men med tilsætning af fortyndingsmiddel fyldt i en gelatinekapsel til både rektal og oral indgivelse.

[0165] Eksempler på egnede kommercielt tilgængelige mono-, di- og triglycerider omfatter mættede naturlige fedtsyrer af 12-18 carbonatomkæden, der sælges under handelsnavnet Novata TM (type AB, AB, B, BC BD, BBC, E, BCF, C, D og 299), fremstillet af Henkel, og Witepsol TM (type H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 og E85), fremstillet af Dynamit Nobel.

45 DK 2007 00214 U3

[0166] Andre farmaceutisk acceptable suppositoriebasiser kan helt eller delvis erstatte ovennævnte mono-, di-, og triglycerider. Mængden af base i suppositoriet bestemmes af dosisformens størrelse (dvs. faktiske vægt), mængden af base (for eksempel alginat) og anvendt lægemiddel. Generelt er mængden af suppositoriebasis fra ca. 20 procent til ca. 90 procent efter vægt af suppositoriets totalvægt. Fortrinsvis er mængden af suppositoriebasis i suppositoriet fra ca. 65 procent til ca. 80 procent efter vægt af suppositoriets totalvægt.

YDERLIGERE UDFØRELSESFORMER

[0167] Oxycodonhydrochloridet med et 14-hydroxycodeinonniveau på mindre end 25 ppm kan anvendes som substitut for oxycodonhydrochloridet i ethvert eksisterende kommercielt produkt, såsom foreksempel Tylox®, Roxi-lox®, Roxicet®, Percocet®, Oxycet®, Percodan®, Roxycodon® OxyContin® og OxylR®. Sådanne formuleringer er listet i PDR 58th Edition (2004) og FDA Orange Book.

[0168] De efterfølgende eksempler illustrerer forskellige aspekter af den foreliggende frembringelse. De skal ikke på nogen måde overhovedet fortolkes som begrænsende for kravene.

EKSEMPEL 1

[0169] I eksempel 1 blev 37,7 g oxycodon HCI (35,4 g tør basis, ca. 500 ppm 14-hydroxycodeinon) anbragt i en 500 ml Parr reaktionskolbe og kombineret med 0,55 g 5 % Pd/C-katalysator, 50 % water wet (Johnson Matthey type 87 L), og 182,2 g 61,9 % isopropanol/vand (w/w). Blandingen blev anbragt under en inert atmosfære og opvarmet under rystning til 45-50 °C. Efter opløsning af alt udgangsmateriale blev trykket i kolben lukket ud i atmosfæ- 46 DK 2007 00214 U3 ren, og det blev påført hydrogentryk (45 PSIG) i 4 timer. Ved slutningen af hydrogeneringen blev hydrogen udluftet, og opløsningen fik lov til at køle af til rumtemperatur.

[0170] Næste dag blev blandingen opvarmet til 75 °C for at opløse de krystalliserede faststoffer og blev derefter sugefiitreret over en 0,2 pm PTFE membran ind i en 1 I cylindrisk kolbe forsynet med kappe (udstyret med en kondensator, en nitrogenatmosfære, en mekanisk omrører, en type K termo-kobling, en programmerbar kølerecirkulator). Parr kolben blev skyllet med afioniseret vand (11,7 g), som blev tilsat til 1 L kolben gennem filteret. Isopropanol (334,7 g) blev tilsat til kolben, og blandingen blev opvarmet igen under omrøring til 75 °C og blev holdt til opløsning af eventuelle krystalliserede faststoffer. Opløsningen blev afkølet under omrøring til 0-10 °C i løbet af 8 timer (lineær rampe) og holdt ved 0-10 °C i 20 timer. Det krystalliserede faststof blev derefter opsamlet med sugefiltrering og vasket med 107 g koldt 95:5 isopropanol/vand (w/w).

[0171] For at fjerne isopropanol fra produktet blev opløsningsmiddel-wet materialet overført til en tørrepande og anbragt i en vakuumekssikkator med en åben beholder med afioniseret vand. Faststoffet blev holdt på denne måde under vakuum natten over. Materialet blev derefter tørret under vakuum ved 60 °C.

[0172] Analyse af det tørrede materiale under anvendelse af metoden med lavt 14-hydroxycodeinon ifølge Eksempel 4 gav et resultat på 6 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0173] Analyse af det tørrede materiale under anvendelse af metoden i Eksempel 6 nedenfor gav et resultat på < 5 ppm codeinon og 8 ppm 14-hydroxycodeinon.

47 DK 2007 00214 U3 EKSEMPEL 2

[0174] I Eksempel 2 blev 35,0 g oxycodon HCI (33,3 g tør basis, ca. 4000 ppm 14-hydroxycodeinon) anbragt i en 500 ml Parr reaktionskolbe og kombineret med 0,49 g 5 % Pd/C-katalysator, 50 % water wet (Johnson Matthey type 87 L), og 159,9 g 62,3 % isopropanol/vand. Blandingen blev anbragt under en inert atmosfære og opvarmet under rystning til 45-50 °C. Efter opløsning af udgangsmaterialet blev trykket i kolben udluftet i atmosfæren, og det blev påført hydrogentryk (45 PSIG). Efter rystning i 5,25 timer blev hydrogen udluftet, og opløsningen fik lov til at køle af til rumtemperatur. Blandingen blev opvarmet igen næste dag, og hydrogenering fortsattes i 4,75 timer.

[0175] Blandingen blev opvarmet til 75 °C og derefter sugefiltreret over en 0,2 μιτι PTFE membran ind i en 11 cylindrisk kolbe forsynet med kappe (udstyret med et destillationshoved, en nitrogenatmosfære, en mekanisk omrører, en type K termokobling, en programmerbar kølerecirkulator). Parr kolben blev skyllet med afioniseret vand (11,7 g), som blev tilsat til 1 L kolben gennem filteret.

[0176] Isopropanol (295,6 g) blev tilsat til kolben, og blandingen blev opvarmet til kogning (ca. 81 °C). For at fjerne vand og øge udbyttet blev isopropanol/vandazeotrop destilleret fra kolben, indtil der var opsamlet 305,7 g. Frisk isopropanol (305,6 g) blev tilsat, og destillationshovedet blev fjernet og erstattet med en kondensator.

[0177] Blandingen blev afkølet under omrøring fra kogning til 0-10 °C i løbet af 8 timer (lineær rampe) og holdt ved 0-10 °C i 20 timer. Det krystalliserede faststof blev derefter opsamlet med sugefiltrering og vasket med 107 g koldt 95:5 isopropanol/vand. Materialet blev tørret som beskrevet i Eksempel 1.

48 DK 2007 00214 U3

[0178] Analyse af det tørrede materiale under anvendelse af metoden med lavt 14-hydroxycodeinon ifølge Eksempel 4 gav et resultat på < 5 ppm 14-hydroxycodeinon.

5 [0179] Analyse af det tørrede materiale under anvendelse af metoden i Ek sempel 6 nedenfor gav et resultat på < 5 ppm codeinon og < 5 ppm 14-hydroxycodeinon.

EKSEMPEL 3 10 [0180] I Eksempel 3 blev 27,83 g oxycodon fri base, water wet (24,57 g tør basis, 0,0779 mol, ca. 3000 ppm 14-hydroxycodeinon), 39,8 g afioniseret vand, 81,9 g isopropanol, 0,49 g 5 % Pd/C katalysator, 50 % water wet (Johnson Matthey type 87L) og kone. HCI (11,3 g, 0,117 mol, 1,50 ækvivalenter baseret på 37,7 % HCI assay) kombineret i en 50 ml Parr rystekolbe. 15

[0181] Blandingen blev anbragt under en inert atmosfære og opvarmet til 75 °C med omrystning. Trykket i kolben blev lettet, og systemet blev sat under tryk med hydrogen (45 PSIG). Opløsningen blev holdt under disse betingelser i 21,7 timer. Analyse med HPLC viste, at forholdet mellem 8,14- 20 dihydroxy-7,8-dihydrocodeinintoppens område og oxyeodons blev reduceret fra 0,29 % til 0,04 % i løbet af denne periode.

[0182] Hydrogentrykket blev luftet ud, og systemet blev sat under en inert atmosfære. For at forhindre yderligere dehydratisering af eventuelt resteren- 25 de 8,14-dihydroxy-7,8-dihydrocodeinon blev opløsningens pH justeret fra 0,5 til 1,8 med 20,7 g NaOH-mættet isopropanol (noget fast natriumhydroxid var også til stede).

[0183] Opløsningen blev genopvarmet til 75 °C, og derefter trykfiltreret gen-30 nem et 0,2 pm PTFE membranfilter anbragt i "heat-traced" 47 mm SS filterholder ind i en 500 ml cylindrisk reaktor forsynet med kappe (kondensator, 49 DK 2007 00214 U3 N2, mekanisk omrører, programmerbar kølerecirkulator). Parr kolben blev skyllet med 8,6 g afioniseret vand, der blev tilsat til kolben gennem filteret.

[0184] Isopropanol (222,5 g) blev tilsat til opløsningen i kolben, og resulterende slam blev opvarmet til ca. 75 °C for at genopløse faststofferne. Da den ønskede temperatur var nået, blev opløsningen holdt i to timer (for at simulere typiske processeringstider). Intet 14-hydroxycodeinon blev detekteret i en prøve af krystallisationsblandingen efter dette hold.

[0185] Cirkulatoren blev indstillet til at køle fra 80 °C til 0 °C i løbet af 8 timer. Ca. 24 efter start af afkølingsprogrammet blev faststofferne opsamlet med sugefiltrering og vasket tre gange med 95:5 isopropanol/vand (232,8 g i alt). Materialet blev tørret som beskrevet i Eksempel 1.

[0186] Analyse af det tørrede materiale under anvendelse af metoden med lavt 14-hydroxycodeinon i Eksempel 4 nedenfor gav et resultat på 5 ppm 14-hydroxycodeinion.

[0187] Analyse af det tørrede materiale under anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel 6 nedenfor vag et resultat på < 5 ppm codeinon og 10 ppm 14-hydroxycodeinon.

EKSEMPEL 4

[0188] Analyse af prøve for at bestemme 14-hydroxycodeinonniveau.

[0189] Produkterne fra Eksempel 1 -3 blev analyseret for at bestemme niveauet af 14-hydroxycodeinon under 100 dele per million (PPM) niveau ved hjælp af en HPLC-metode under anvendelse af en Waters Atlantis 5 pm dC18,3 X 250 mm søjle holdt ved 50 °C og isokratisk eluering under anvendelse af pH 9,35,17 mM ammoniumcarbonatpuffer og methanol (60:40).

50 DK 2007 00214 U3

Kvantificering blev opnået ved at måle topområderesponset med UV detek-tion ved 220 nm under anvendelse af ekstern standard. Denne metode anvendte mobil fase med volatile komponenter, som er kompatible med LC/MS-analyse.

[0190] De anvendte reagenser var som følger: 1. Ammoniumcarbonat, analytisk reagenskvalitet (Aldrich); 2. Water, HPLC-kvalitet; 3. Methanol, HPLC-kvalitet; 4. Eddikesyre, reagenskvalitet (J.T. Baker Glacial Acetic Acid); 5. Ammoniumhydroxid, reagenskvalitet; 6: Phosphorsyre, ca. 85 %, A.C.S. reagens; 7. Hydroxycodeinionreferencemateriale fra Albany Molecular Research, Inc.

[0191] Det anvendte udstyr var som følger: A. HPLC-svstem 1. HPLC-system, der var i stand til at give 0,4 mL/min. mobil fase (Waters Alliance); 2. UV/Visibel detektor indstillet til at monitorere elueringsmidlet ved 220 nm (Waters 2487 UV/Vis); 3. Autosampler, der var i stand til at injicere 6 pL; 4. Integrator eller egnet datarecordersystem (Waters Millennium 32 chromatograf-systern.); 5. Waters, Atlantis dC18 søjle, 3 x 250 mm, 5 pm; 6. Søjlevarmer, der var i stand til at opretholde en konstant temperatur på 50 °C; 7. On-line vakuumafgasser.

51 DK 2007 00214 U3 B. Udstyr til fremstilling af mobil fasø 1. pH-måler, fortrinsvis med automatisk temperaturkompensation (ATC); 2. Ultrasonisk bad, Model 5200, Branson; 3. 0,45-μηη membranfiltre tii vandigt opløsningsmiddel, Whatman eller Millipore, celluloseacetat eller nylon.

Opløsninger

[0192] 17 nM ammoniumcarbonat, pH 9,35 1,6 ± 0,1 g ammoniumcarbonat blev afvejet og anbragt i et 1-L bægerglas.

1 000 ml vand blev tilsat til bægerglasset og omrørt med en magnetisk omrører, indtil ammoniumcarbonatet var opløst. pH blev justeret til 9,35 - 9,40 med ammoniumhydroxid.

B. Mobil fase 400 ml HPLC-kvalitet methanol blev blandet med 600 ml 17mM ammoniumcarbonat, pH 9,35-9,40 fremstillet ovenfor. Blandingen blev filtreret gennem opløsningsmiddelmembranfiltre og derefter afgasset under anvendelse afen on-line vakuumafgasseri HPLC-systemet.

C. 0.85 % phosphorsvreopløsninq 10,0 ml 85 % H3PO4 blev pipetteret ind i en 1 liter måleflaske og fortyndet til volumen med vand og blandet omhyggeligt.

D. 14-hvdroxvcodeinon arbeidsreferencestandardopløsninaer En 14-hydroxycodeinonsandardudgangsopløsning blev fremstillet ved at afveje 25 ± 2 mg 14-hydroxycodeinonreferencemateriale og overføre det til en 250 ml måleflaske. Ca. 100 ml 0,85 % H3P04-opløsning blev tilsat til flasken og sonificeret i ca. 2 minutter, eller indtil det var opløst. Opløsningen 52 DK 2007 00214 U3 blev fortyndet til volumen med 0,85 % H3P04-opløsning og blandet omhyggeligt. Dette var 14-hydroxycodeinonstandardudgangsopløsningen.

En arbejdsopløsning af 100 ppm 14-hydroxycodeinonstandardopløsning til systemegnethed blev fremstillet ved at pipettere 5,0 ml af 14-hydroxy-codeinonstandardudgangsopløsningen ind i en 100 ml måleflaske, fortynde opløsningen til volumen med vand og blande omhyggeligt.

En arbejdsopløsning af 10 ppm 14-hydroxycodeinonstandardopløsning til sensitivitet blev fremstillet ved at pipettere 5,0 ml 14-hydroxycodeinon-standardarbejdsopløsning ind i en 50 ml måleflaske, fortynde opløsningen til volumen med vand og blande omhyggeligt.

En hydroxycodeinonstandardudgangsopløsning blev fremstillet ved at afveje 25 ± 2 mg hydrocodonreferencemateriale og overføre indholdet ind i en 250 ml måleflaske. Ca. 100 ml 0,85 % H3P04-opløsning blev tilsat til flasken og sonificeret i ca. 2 minutter, eller indtil det var opløst. Opløsningen blev fortyndet til volumen med 0,85 % H3P04-opløsning og blandet omhyggeligt.

E. Hydrocodonarbejdsreferencestandardopløsning Hydrocodonstandardudgangsopløsning blev fremstillet ved at afveje 25 ± 2 mg hydrocodonreferencemateriale og overføre indholdet ind i en 250 ml måleflaske. Ca. 100 ml 0,85 % H3P04-opløsning blev tilsat til flasken og sonificeret i ca. 2 minutter, eller indtil det var opløst. Opløsningen blev fortyndet til volumen med 0,85 % H3P04-opløsning og blandet omhyggeligt.

F. Prøveopløsninger

En prøveopløsning blev fremstillet ved at afveje ca. 250 mg oxyco-don APl-prøve ind i et sinctillationshætteglas. 5,0 ml vand blev pipetteret ind i hætteglasset for at opløse prøven. Hætteglasset blev lukket tæt med prop og 53 DK 2007 00214 U3 sonificeret i ca. 5 minutter, eller indtil prøven var opløst. Indholdet blev derefter rystet og blandet omhyggeligt.

G. Resolutionstestblandinas- (RTM) opløsning

En opløsning indeholdende to komponenter, 14-hydroxycodelnon og hydrocodon blev fremstillet ud fra de respektive standardudgangsopløsninger.

Resolutionstestblandingen (RTM) blev fremstillet ved separat at pipettere 10,0 ml af hver hydrocodonstandardudgangsopløsning oven for og 14-hydroxycodeinon oven for ind i samme 100 ml måleflaske og fortyndet til volumen med en tilstrækkelig mængde vand og blandet omhyggeligt.

H. HPLC-betingelser HPLC-betingelserne var følgende: Søjle: Waters, Atlantis dC18, 3 x 250 mm, 5 pm.

Søjletemperatur: 50 °C

Detektorbølgelængde: 220 nm

Injektionsvolumen: 6 μΙ

Kvantificering: Topområde af 14-hydroxycodeinon

Mobil fase: (60:40) 17 mM ammoniumcarbonat, pH

Flowhastighed: Kørselstid: 9,35-9,40: methanol 0,4 ml/min.

70 minutter for prøverne og 40 minutter for standard- og RTM-opløsningerne.

I. Resolutionstestblandinas- (RTM1 test

Inden systemegnethedstesten blev udført blev en ny søjle ækvilibre-ret natten over (mindst 12 timer) med at pumpe mobil fase gennem den ved 0,4 ml/min. Da den nye søjle var ækvilibreret, blev 6 μΙ RTM-opløsning injice- 54 DK 2007 00214 U3 ret i det ækvilibrerede system for at sikre, at de to eluerede komponenttoppe ikke interfererede med hinanden. En typisk separation af systemegnetheds-testopløsningen er vist i Figur 3.

5 J. Svstemeanethedstest

Der blev udført en systemegnethedstest ved at injicere 100 ppm 14-hydroxycodeinonstandardarbejdsopløsningen ind i systemet og ved at gennemføre systemegnethedstesten som beskrevet i USP <621 > ved at udføre seks forskellige kørsler med 6 pL injektioner. Systemegnetheds-10 testresultaterne opfyldte følgende kriterier anført i Tabel 1 nedenfor.

TABEL 1

Test nr. Systemegnethedstest Specifikation 1 RSD af topområder for 14-hydroxycodeinon (1) RSD < 3,0 % 2 RSD af retentionstid for 14-hydroxycodeinon (1) RSD < 2,0 % 3 Søjlevirkningsfuldhed (Teoretiske plader af 14-hydroxycodeinon) (1) N > 2000 4 Resolution mellem 14-hydroxycodeinon og hydrocodon (2) R> 1,5 5 Signal-støj-forhold (3) S/N > 10 15 Note: (1) 100 ppm 14-hydroxycodeinonstandardarbejdsopløsningen til test nr 1-3 blev anvendt.

(2) RTM for test nr. 4 blev anvendt.

55 55DK 2007 00214 U3 (3) 10 ppm 14-hydroxycodeinonstandardarbejdsopløsningen til test nr. 5 blev anvendt.

[0193] Inden forsøget blev startet, injiceredes 6 pi vand for at sikre, at der ikke var nogen interfererende toppe, der coeluerede med toppen for 14-hydroxycodeinon. Følgende procedure blev derefter udført.

[0194] 100 ppm 14-hydroxycodeinonstandardarbejdsopløsningen blev injiceret seks gange i forskellige kørsler, og systemet blev checket forat verificere, at det opfyldte systemegnethedstestspecifikationerne som anført for test nr. 1,2 og 3 i Tabel 1 ovenfor.

[0195] RTM-opløsningen blev injiceret og kørt én gang i HPLC-systemet for at bekræfte, at systemet opfyldte systemegnethedstestspecifikationeme som anført for test nr. 4 i Tabel 1 ovenfor.

[0196] 10 ppm 14-hydroxycodeinonstandardarbejdsopløsningen blev injiceret og kørt én gang i HPLC-systemet for at bekræfte, at systemet havde sig-nal-støj-forhold S/N større end eller lig med 10 som anført i specifikationen for test nr. 5 i Tabel 1 ovenfor.

[0197] Da systemet havde bestået alle ovennævnte tests, blev følgende HPLC-procedure udført.

[0198] 100 ppm 14-hydroxtycodeinonstandardarbejdsopløsningen og 10 ppm 14-hydroxycodeinonstandardarbejdsopløsningen blev hver injiceret separat. Begge standardarbejdsopløsninger blev anvendt til at kvantificere prøverne. Indstillings- og integrationsparametrene er anført i Tabel 2 nedenfor.

56 DK 2007 00214 U3 TABEL 2

Integrationsindstilling Minimumområde Minimumhøjde Grænse Topbredde

Parametre 0 0 2 90,00 Hæmning af integration: 0,01 til 20 min. Eliminerer opløsningsmiddelfront

[0199] Typiske HPLC-chromatogrammer for 100 ppm 14-hydroxy-5 codeinonstandardarbejdsopløsningen og oxycodon API prøveopløsningen er vist i henholdsvis Figur 4 og Figur 5. Retentionstider for 14-hydroxycodeinon og andre beslægtede stoffer er anført i Tabel 3 nedenfor.

TABEL 3 0

Top-ID Relativ retentionstid versus oxycodon (RRT)

Oxycodon-N-oxid (ONO) 0,16

Noroxycodon 0,31

Oxymorphon 0,45 7,8-dihydra-8,14-dihydroxycodeinon 0,58 (DDC) 0,73 0,79 0,96 0,95 1.0 1,89 14-hydroxycodein 14-hydroxycodeinon 6-a-oxycodol

Hydrocodon

Oxycodon

Thebain 57 DK 2007 00214 U3 Følgende beregninger blev udført under anvendelse af de oven for opnåede resultater.

Med anvendelse af Millennium® software blev parametrene indlagt som følger: 5 I prøvesættet blev standardkoncentrationeme for begge arbejdsstandarder (10 og 100 ppm) beregnet som følger: 100 PPM std.konc. = W*m korrigeret for renhed x 0,05 10 250 10 PPM std.konc. = Wsm korrigeret for renhed x 0.005 250 15

Hvor Wstd er vægten af standard.

Følgende blev også indlagt: 20 Prøvens vægt = vægt af prøve i mg

Fortynding = 5 ml (prøvefortynding) Mærkningskrav = 0,0001 (for at omregne resultaterne til PPM).

[0200] Mængden af 14-hydroxycodeinon (forkortet OHC) i oxycodonprøve i 25 ppm kan bestemmes automatisk ud fra en lineær kalibreringskurve under anvendelse af de to standarder (100 PPM og 10 PPM) og den i nedenstående udregning anvendte ligning.

30 PPM af 140HC= X D x 1000000 Hældning Wsam

Hvor: 58 DK 2007 00214 U3

ASam = topområde af 140HC

Yintercept = Y intercept fra en lineær regressionslinje under anvendelse af de to standarder 5 Hældning - hældning fra en lineær regressionslinje under anvendelse af de to standarder D = 5,0 (prøvefortyndingsfaktor)

Wsam = prøvens vægt i mg

1 000 000 = Omregningsfaktor for at omregne resultatet til PPM

10 EKSEMPEL 5 [0201J 3,0 g oxycodonhydrochloridsalt indeholdende 154 ppm 14-hydroxy-15 codeinon blev opløst i 20 ml vand til tilvejebringelse af en klar opløsning i en 250 ml Parr reaktionskolbe. Der blev tilsat 0,05 g 5 % Pd/C katalysator, 50 % water wet (Johnson Matthhey type 87L) og 1 ml myresyre 88 % til opløsningen. Blandingen blev anbragt under en inert atmosfære uden hydrogen-fødning og derpå opvarmet til 45 °C - 50 °C. Efter omrysten i 2 timer blev en 20 prøve udtaget for at checke 14-hydroxycodeinons forsvinden. Prøven viste intet 14-hydroxycodeinon ved hjælp af HPLC-metoden beskrevet i Eksempel 4 ovenfor.

[0202] Opløsningen blev derefter sugefiltreret over en 0,2 micron PTFE-25 membran for at fjerne katalysatoren. En alikvot på 2 ml blev udtaget af ca.

18 ml filtratopløsning. Til denne opløsning blev der tilsat 2,0 ml isopropyl-alkohol for at opnå en klar opløsning efterfulgt af 4,0 ml ethylacetat. Opløsningen blev omrørt, afkølet og holdt ved 0-5 °C i 20 timer til opnåelse af oxy-codonhydrochloridkrystaller. Det krystallinske faststof blev isoleret ved suge-30 filtrering. Det våde faststof blev tørret i en ovn ved 50 °C og 10 mmHg tryk. Det tørrede faststof vejede 0,12 g.

59 59DK 2007 00214 U3

[0203] Analyse under anvendelse af HPLC-metoden i Eksempel 4 ovenfor indikerede, at ca. 11 ppm 14-hydroxycodeinon var til stede i oxycodon-hydrochloridsaltsammensætningen. I en anden alikvot på 2 ml af filtratopløsningen blev der tilsat 16-18 ml isopropylalkohol til den koncentrerede oxyco-donhydrochloridopløsning efterfulgt af krystallisation og tørring. Proceduren gav oxycodonhydrochloridsalt indeholdende ca. 6,8 ppm 14-hydroxycodeinon.

EKSEMPEL 6

[0204] Analyse af prøve for at bestemme 14-hydroxycodeinon og co-deinon

[0205] Produkterne ifølge Eksempel 1-3 blev analyseret ved hjælp af følgende alternative metode for at bestemme mængden af tilstedeværende codeinon og 14-hydroxycodeinon. Denne metode anvender en Waters Sym-metry C18 søjle holdt ved 40 °C med isokratisk eluering under anvendelse af en mobil fase af natriumphosphatpuffer, natriumdodecylsulfat (SDS), aceto-nitril (ACN) og methanol (MeOH).

De anvendte reagenser var følgende: 1. Water, HPLC-kvalitet eller ækvivalent; 2. Phosphorsyre, 85 %, HPLC-reagenskvalitet eller ækvivalent; 3. Natriumphosphat monobasisk monohydrat, enzym-kvalitet eller ækvivalent; 4. Natriumdodecylsulfat (99 %+), Ultrapure, Fluka eller ækvivalent; 5. Acetonitril, HPLC-kvalitet eller ækvivalent; 6. Methanol, HPLC-kvalitet eller ækvivalent; 7. Natriumhydroxid, ACS-reagenskvalitet eller ækvivalent; 60 DK 2007 00214 U3 8. Oxycodon HCI med lav ABUK til anvendelse som del af matricen i standardpræparation; 9. Codeinonreferencemateriale fra Rhodes Technologies eller ækvivalent; 10.14-hydroxycodeinonreferencemateriale fra Albany Molecular Research eller ækvivalent.

Det anvendte udstyr var følgende: A. HPLC-svstem

Til denne analyse blev der anvendt et HPLC-system med en dobbelt- bølgelængde-detektor, som kunne arbejde under isokratiske betingelser ved en flowhastighed på 0,7 ml per minut med UV-detektion @ 220 nm, og en søjletemperatur på 40 °C.

B. Mobil fase filtreringssvstem

Til denne analyse blev der anvendt et HPLC-vakuum filtreringsapparat med et nylonmembranfilter (0,45 pm).

Opløsninger i. 50 % natriumhydroxidopløsning (w/v) 50 g natriumhydroxidpellets blev afvejet og overført til en 100 ml måleflaske. 60 ml vand blev derefter tilsat og sonificeret, indtil pelletene var helt opløst. Pelletene blev fortyndet til volumen med vand og blandet godt. (Kommercielt tilgængelig 50 % w/v NaOH-opløsning kan også anvendes).

ii. Phosphorsyreopløsning I (-8,5 % H3PO4) 61 DK 2007 00214 U3 10 ml koncentreret fosforsyre (85 %) blev overført til en 100 ml måleflaske indeholdende ca. 50 ml vand. Volumenet blev fortyndet med vand og derefter blandet.

iii. Phosphorsyreopløsning II (‘0,85 % H3PO4) 10 ml 85 % phosphorsyre blev pipetteret ind i en 1000 ml måleflaske, fortyndet til volumen med vand og blandet godt. Dette var fortyndingsmidlet for prøven og standardpræparationen.

iv. Mobil fase 3,45 g ± natriumphosphat monobasisk monohydrat blev afvejet ind i en 1 I kolbe. 1000 ml vand blev tilsat og derpå omrørt med en magnetisk omrører, indtil det var opløst. 5,41 g natriumdodecylsulfat blev tilsat og blandet godt, indtil det var opløst. Denne opløsning blev filtreret under anvendelse af vakuumfiltrering med et 0,45 pm nylonmembranfilter. pH af denne opløsning blev indstillet med 50 % NaOH-opløsning til en endelig pH på 7,50 ± 0,05.

722,5 ml af ovennævnte opløsning blev derefter blandet med 157,5 ml ace-tonitril, og derefter blev der tilsat 120 ml methanol til opløsningerne og blandet godt. Den endelige pH blev justeret til 7,80 ± 0,01 med *8,5 % phosphorsyreopløsning. Den mobile fase blev sonificeret i ca. 5 minutter til fjernelse af opløst luft.

i. Standardopløsninaspræparation udregnet relativt til tørrede prøver

A. Codeinon/14-hydroxycoedinon Udgangsopløsning I

62 DK 2007 00214 U3 25 ± 1 mg af både codeinon- og 14-hydroxycodeinonreferencematerialer blev afvejet og overført til en 100 ml måleflaske, fortyndet til volumen og opløst med -0,85 % phosphorsyreopløsning II.

ii. 100 ppm Udgangsstandard II

1 ml udgangsopløsning I blev pipetteret ind i en 50 ml måleflaske, fortyndet til volumen med -0,85 % posphorsyreopløsning II og derpå blandet.

iii. 10 ppm arbejdsstandard III

500 ± 5 mg oxycodon lav ABUK materiale blev afvejet ind i en 10 ml måleflaske. 1 ml udgangsstandard II blev pipetteret og fortyndet til volumen med -0,85 % phosphorsyreopløsning II og blandet.

iv. Oxycodonopløsning uden tilsætning 500 ± 5 mg oxycodon lav ABUK materiale blev afvejet ind i en 10 ml måleflaske, fortyndet til volumen med -0,85 % phosphorsyreopløsning II og blandet. (Denne opløsning blev brugt til at udregne restindholdet af både codeinon og 14-hydroxycodeinon i arbejdsstandarden).

E. Resolutionstestblanding (RTM) 1,0 ml af codeinon/14-hydroxycodeinonudgangsopløsning I blev pipetteret ind i en 50 ml måleflaske. Under anvendelse af en mikropipette blev 100 μΙ af oxycodonopløsningen uden tilsætning overført og fortyndet til volumen med -0,85 % phosphorsyreopløsning II. Koncentrationen af codeinon, 14-hydroxycodeinon og oxycodon varca. 100 ppm.

63 DK 2007 00214 U3 F. Prøvepræparationer i. 50 mg/ml oxycodon HCL-prøveopløsning 5 500 ± 5 mg oxycodon HCI blev afvejet, in duplo, ind i separate 10 ml målefla sker for hver af prøverne 1,2 og 3. Oxycodon HCI blev derefter fortyndet til volumen med den -0,85 % phosphorsyreopløsning II og rystet rundt for at opløse prøven. En tilstrækkelig mængde af denne prøve blev overført til et HPLC-hætteglas til injektion.

10 G. HPLC-betinaelser HPLC-betingelseme var indstillet som følger: 15 TABEL 4. HPLC-betingelser

Parameter Betingelse HPLC-søjle Symmetri C«, 3,0 x 150 mm, 3,5 pm partikelstørrelse Mobil fase 18 mM phosphat/13 mM SDS pH=7,50: ACN: MeOH (72,25:15,75:12,0) pH 7,80 ± 0,01 Strømningshastighed1 0,7 mL/min. Søjletemperatur 40 °C Detektion 220 nm Injektionsvolumen 5 pL Kørselstid 50 minutter 20

Parameter kan justeres til opnåelse af retentionstider.

64 DK 2007 00214 U3 H. S vstemea nethed Én injektion (5-μΙ) af en blindopløsning (-0,85 % phosphorsyreopløsning II) blev tillavet, efterfulgt af én injektion af RTM for at bestemme, om der var 5 nogen interfererende toppe i blindopløsningen. Der blev lavet 6 injektioner af arbejdsstandard III. Systemegnethedsinjektioneme blev derpå testet for at verificere, at de opfyldte systemegnethedskriterieme som vist i Tabel 2.

TABEL 5 Systemegnethedskriterier 10

Godkendelseskriterier NLT 8 NLT2 0,7-2,0 ca. 0,44 Oa. 0,85 NMT 20 %

Parameter

Resolution mellem codeinon og 14- hydroxy-codeinon

Resolution mellem 14-hydroxycodeinon og oxy-codon

Restfaktor for oxycodon Relative retentionstider for codeinon baseret på oxycodon

Relative retentionstider for 14-hydroxycodeinon baseret på oxycodon %RSD af 6 systemegnethedsinjektioner for codeinon og 14-hydroxycodeinon

De forventede retentionstider var som følger:

Komponenter Forventede retentionstider 15 Codeinon 14 ±2 min 14-hydroxycodeinon 27 + 4 min

Oxycodon 32 ± 6 min 65 DK 2007 00214 U3 I. Iniektionsprocedure

Da søjlen var ækvilibreret, blev prøven og standardopløsningerne injiceret i henhold til følgende sekvens i Tabel 6: 5

Tabel 6

Blind (fortyndingsmiddel) Resolutionsopløsning Arbejdsstandard III

Blind (fortyndingsmiddel)

Oxycodonopløsning uden tilsætning

Prøve 1 Præp# 2

Arbejdsstandard III

Prøve 1 Præp# 2

Prøve 2 Præp# 1

Prøve 2 Præp# 2

Arbejdsstandard III

Prøve 3, Præp#1

Prøve 3, Præp# 2

Arbejdsstandard III

1 injektion 1 injektion 6 injektioner til RSD, sidste 2 injektioner til kalibrering 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner 2 injektioner

Codeinon- og 14-hydroxycodeinontoppene blev identificeret ved anvendelse 10 af de relative retentionstider, som omtalt ovenfor.

Udregninger

[0206] Responserne for codeinon- og 14-hydroxycodeinontoppe blev målt 15 og optegnet. Indholdet af codeinon og 14-hydroxycodeinon blev udregnet i ppm under anvendelse af følgende ligning: 66 66DK 2007 00214 U3 ppm = Rs x Wstd x 1 x _1_ x _J_ x 10 x 1 000 000 RstdxWs 100 50 10 1 1 ppm = Rs x Wstd x 200 Rstd x Ws

Hvor:

ppm= dele per million codeinon eller 14-hydroxycodeinon i oxycodon HCI

Rs= respons af codeinon eller 14-hydroxycodeinon i prøveopløsning

Rstd= Respons af codeinon eller 14-hydroxycodeinon i standardopløsning minus responset fra standard uden tilsætning

Wstd = Vægt af standard, korrigeret for renhed, mg

Ws = Vægt af prøve, mg 1000000= Omregningsfaktor for ppm % codeinon/14-hydroxycodeinon = ppm /10 000

[0207] Resultaterne for Eksempel 1 under anvendelse af proceduren i Eksempel 6 gav et resultat på < 5 ppm codeinon og 8 ppm 14-hydroxycodeinon.

DK 2007 00214 U3 67

[0208] Resultaterne for Eksempel 2 under anvendelse af proceduren i Eksempel 6 gav et resultat på < 5 ppm codeinon og < 5 ppm 14-hydroxycodeinon.

5 [0209] Resultaterne for Eksempel 3 under anvendelse af proceduren i Ek sempel 6 gav et resultat på < 5 ppm codeinon og 10 ppm 14-hydroxycodeinon.

[0210] Mange andre variationer af den foreliggende frembringelse vil være indlysende for fagfolk inden for området og forudses at ligge inden for omfanget af de vedføjede krav.

10

Claims (9)

68 68DK 2007 00214 U3

1. Oxycodonhydrochloridsammensætning med et 14-hydroxycodeinon-niveau i en mængde på mindre end 25 ppm.

2. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med et 14-hydroxy-codeinonniveau i en mængde på mindre end 15 ppm.

3. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med et 14-hydroxy-codeinonniveau i en mængde på mindre end 10 ppm.

4. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med et 14-hydroxy-codeinonniveau i en mængde på mindre end 5 ppm.

5. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med en nedre grænse på 0,25 ppm 14-hydroxycodeinon.

6. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med en nedre grænse på 0,5 ppm 14-hydroxycodeinon.

7. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med en nedre grænse på 1 ppm 14-hydroxycodeinon.

8. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med en nedre grænse på 2 ppm 14-hydroxycodeinon.

9. Oxycodonhydrochloridsammensætning ifølge krav 1 med en nedre grænse på 5 ppm 14-hydroxycodeinon.