ES2632496T3 - Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco - Google Patents

Eliminación de peróxido de un vehículo de administración de fármaco Download PDF

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Abstract

Una formulación que comprende: (i) acetato isobutirato de sacarosa; (ii) un disolvente farmacéuticamente aceptable; y (iii) peróxido; en la que la cantidad de peróxido en la formulación es menor de 20 ppm.

Description

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DESCRIPCION
Eliminacion de peroxido de un vehfculo de administracion de farmaco Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a metodos para reducir los niveles de peroxido en preparaciones no polimericas y a composiciones usadas en y preparadas mediante tales metodos.
Antecedentes de la invencion
El acetato isobutirato de sacarosa ("SAIB") es un lfquido hidrofobo con solubilidad en agua limitada. Es soluble en un gran numero de disolventes biocompatibles. El SAIB tiene una propiedad inusual - experimenta un cambio drastico en la viscosidad con pequenas adiciones de calor o con la adicion de disolventes. Es un lfquido muy viscoso, que tiene una viscosidad de aproximadamente 3200 poise a 37 °C. El SAIB se produce mediante la esterificacion controlada de azucar natural (sacarosa) con anhfdridos acetico e isobutfrico. El SAIB se metaboliza a sacarosa, acido acetico y acido isobutfrico.
El SAIB no es toxico por via oral y actualmente se usa para estabilizar emulsiones en la industria alimentaria. En un ejemplo, el SAIB se encuentra habitualmente en la industria de las bebidas, donde se usa como agente de carga para ayudar a estabilizar la formula final de la bebida. Asimismo, se ha informado que el SAIB es util como un excipiente para farmacos de tipo sistema gelificante que permite una liberacion sostenida o controlada del farmaco. Cuando esta en solucion o en emulsion, el SAIB puede aplicarse mediante inyeccion o pulverizacion en aerosol. El SAIB es compatible con los esteres de celulosa y otros polfmeros, lo que puede afectar a la velocidad de administracion de la sustancia. En un ejemplo, el SAIB es el ingrediente principal para el sistema de administracion de farmaco SABER, que consiste tambien en un disolvente farmaceuticamente aceptable.
Los sistemas de administracion de farmaco, incluyendo sistemas de administracion de SAIB, aun se ven enfrentados a diversas cuestiones de inestabilidad del farmaco, puesto que tales sistemas se consideran para periodos de administracion de farmaco cada vez mas duraderos. La inestabilidad del farmaco puede ocurrir a traves de numerosos factores, incluyendo desnaturalizacion, precipitacion, oxidacion, agregacion y otros. En particular, un numero de excipientes usados para facilitar el suministro y liberacion de farmacos tienen peroxidos o son susceptibles de formacion de peroxidos, lo que puede conducir a la oxidacion del ingrediente activo en la formulacion. En el ejemplo de SAIB, la presencia de peroxidos es perjudicial para un farmaco incorporado en una formulacion de farmaco SAIB puesto que es probable que el farmaco experimente degradacion oxidativa. De esta manera, para formular cualquier formulacion de farmaco basada en SAIB que proporcione un entorno suficientemente estable para facilitar la administracion de un farmaco, los niveles de peroxido deben reducirse.
No se conoce un proceso para la eliminacion de peroxidos a partir de SAIB actualmente, a pesar de la disponibilidad de procesos para la eliminacion de peroxidos desde otros materiales tales como polfmeros. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de una formulacion de farmaco de SAIB que tenga propiedades mejoradas para reducir la degradacion del farmaco en su interior.
Sumario de la invencion
Un aspecto de la presente invencion comprende una formulacion que comprende acetato isobutirato de sacarosa y peroxido, en la que la cantidad de peroxido en la formulacion es menor de 20 ppm. La formulacion puede comprender opcionalmente menos de 10 ppm de peroxido o menos de 5 ppm de peroxido. La formulacion opcionalmente puede ser un vehfculo de administracion de farmaco que comprende adicionalmente un farmaco. El farmaco opcionalmente puede seleccionarse de entre peptidos, polipeptidos, protefnas, acidos nucleicos, virus, anticuerpos y pequenas moleculas susceptibles de oxidacion. El farmaco puede seleccionarse opcionalmente de entre esteroides, AINEs, factores de crecimiento, hormonas, agentes antitumorales, antibioticos, analgesicos, anestesicos locales, agentes antivirales, antipsicoticos, anticoagulantes y oligonucleotidos para terapia genica.
En otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un dispositivo de administracion medica que comprende una formulacion de la invencion, en el que la formulacion es un vehfculo de administracion de farmaco que comprende ademas un farmaco. Opcionalmente, el dispositivo medico de administracion puede estar en forma de un estent de elucion de farmaco, un cateter o un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba.
Breve descripcion de los dibujos
La invencion se ilustra a modo de ejemplo y no pretende estar limitada por las figuras adjuntas.
La Figura 1 ilustra un grafico de barras de los resultados del estudio I - Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado.
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La Figura 2 ilustra un grafico de barras SAIB tratado con alumina.
La Figura 3 ilustra un grafico de barras SAIB tratado con alumina.
La Figura 4 ilustra un grafico de barras SAIB no tratado.
La Figura 5 ilustra un grafico de barras SAIB no tratado.
La Figura 6 ilustra un grafico de barras SAIB tratado con metabisulfito sodico.
La Figura 7 ilustra un grafico de barras que proporciona comparaciones de la oxidacion de omega-IFN en SAIB tratado con metabisulfito sodico y no tratado.
La Figura 8 ilustra un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba, siendo Duros® un ejemplo, que facilita la administracion in vivo de un agente activo en un vehfculo de SAIB.
Descripcion detallada de las realizaciones ilustrativas
En un aspecto de la presente divulgacion, se proporcionan metodos para preparar formulaciones de la presente invencion, tratando formulaciones de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) que se van a usar como vehfculos de administracion de farmaco que comprenden anadir una cantidad de una sal bisulfito eficaz para eliminar sustancialmente el peroxido de las formulaciones, comprendiendo la sal bisulfito, metabisulfito sodico, metabisulfito potasico, bisulfito sodico o bisulfito potasico, o una combinacion de los mismos. Preferentemente, la sal bisulfito es metabisulfito sodico. Puede usarse una relacion que varfa de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4 (peso: volumen) de SAIB: solucion acuosa de sal bisulfito ("sal bisulfito acuosa"). Preferentemente, la sal bisulfito es una sal metabisulfito. En algunas realizaciones, la sal bisulfito es preferentemente metabisulfito sodico. Preferentemente, la relacion de sal bisulfito acuosa a SAIB es 1:1. En un ejemplo, para purificar 1 kg de SAIB a un volumen de solucion de metabisulfito sodico puede prepararse hasta 1 litro, y se uso una proporcion aproximada de 1:1 de SAIB: metabisulfito acuoso. La sal bisulfito acuosa en SAIB pude ser desde aproximadamente el 0,1 % en peso para un volumen de agua (p/v) hasta aproximadamente 50 % p/v; preferentemente, de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 30 % p/v. En algunas realizaciones, la sal bisulfito acuosa preferentemente es de aproximadamente 1 % p/v a aproximadamente 15 % p/v. En algunas realizaciones, la sal bisulfito acuosa es una solucion de aproximadamente 5 % p/v en agua.
El metodo elimina el peroxido hasta un nivel que es al menos menor del 50 % de los niveles antes del metodo o niveles de partida y, preferentemente, menor del 20 % de los niveles de partida. En algunas realizaciones, el peroxido se elimina a menos del 10 % de los niveles de partida, mientras que en algunas realizaciones el metodo elimina el peroxido a un nivel que es menor del 5 % de los niveles de partida. Adicionalmente, el metodo puede eliminar el peroxido de manera que la formulacion de SAIB resultante contiene peroxido en cantidades menores de 20 ppm y, preferentemente menos de 10 ppm. En lagunas realizaciones, el metodo elimina el peroxido para dar como resultado una formulacion de SAIB que contiene menos de 5 ppm. En algunas realizaciones, la formulacion de SAIB resultante de este metodo pude servir como un vehfculo de administracion de farmaco para su uso con un dispositivo de administracion medica, que incluye un estent de elucion de farmaco, un cateter u otros implantes de administracion de farmaco. En un ejemplo, la formulacion de SAIB puede cargarse en un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba del tipo desvelado en la patente de Estados Unidos n.° 6.395.292, por ejemplo. Preferentemente, el dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba es un dispositivo Duros® (Alza Corporation, Mountain View, California). En otras realizaciones, la formulacion de SAIB puede servir como un deposito de farmaco para administracion de farmaco.
En algunas realizaciones, la etapa de anadir la sal bisulfito comprende mezclar una solucion de la sal bisulfito con la formulacion de acetato isobutirato de sacarosa. La formulacion de SAIB puede estar comprendida adicionalmente de un co-disolvente, que puede seleccionarse de entre un numero de disolventes incluyendo disolventes farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, hexano, acetato de etilo, etanol, benzoato de bencilo, N-metil pirrolidona, y alcohol isopropflico, entre otros. Preferentemente, el co-disolvente es hexano o acetato de etilo. Asimismo, algunas realizaciones comprenden la etapa adicional de eliminar la sal bisulfito de la formulacion. Esta etapa de eliminacion comprende lavar la formulacion con agua para eliminar la sal bisulfito. En las realizaciones que incorporan la etapa de lavado, puede utilizarse una etapa adicional de secado de la formulacion sobre sulfato de magnesio para eliminar el agua. Como alternativa, puede usarse tambien cloruro de calcio anhidro, sulfato de calcio anhidro, gel de sflice activado, pentoxido de fosforo o secado a vacfo, o una combinacion de los mismos para eliminar el agua. En realizaciones alternativas, puede usarse glicerina para lavar la formulacion a la que se ha anadido bisulfito para eliminar la sal bisulfito. Posteriormente, la glicerina residual se pude eliminar por lavado con agua y despues secado para eliminar el agua.
En algunos aspectos de la presente divulgacion, los metodos para eliminar sustancialmente peroxido de una formulacion de acetato de isobutirato de sacarosa (SAIB) que comprende las etapas de anadir la sal bisulfito acuosa, lavar la formulacion y secar la formulacion se repiten al menos una vez. Las etapas pueden repetirse para reducir adicionalmente los niveles de peroxido en la formulacion de SAIB.
de los resultados del estudio IIa de los resultados del estudio IIb de los resultados del estudio III de los resultados del estudio VIb de los resultados del estudio VIa
Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en Estabilidad del interferon omega en
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En otro aspecto, la presente invencion incluye un vehfculo de administracion de farmaco que comprende SAIB que proporciona una estabilidad prolongada de un farmaco que se tiene que administrar manteniendo niveles sustancialmente reducidos de peroxido, tratando el vehfculo de administracion de farmaco con metabisulfito sodico. La estabilidad prolongada comprende oxidacion reducida, desamidacion o agregacion, por ejemplo dimerizacion del farmaco durante periodos de tiempo prolongados en los que el farmaco esta dentro de un entorno del vehfculo de administracion. Preferentemente, una estabilidad prolongada significa oxidacion reducida. Los periodos de tiempo ampliados pueden ser periodos de aproximadamente una semana a unos pocos meses y hasta aproximadamente un ano. Preferentemente, la estabilidad prolongada se pone de manifiesto por mejoras significativas en la oxidacion, desamidacion o niveles de agregacion del farmaco cuando el vehfculo de administracion se ha tratado con una sal bisulfito frente a un vehfculo de administracion no tratado. En algunas realizaciones preferidas, la estabilidad prolongada se caracteriza como una oxidacion aproximadamente un 50 % menor, una desamidacion aproximadamente un 33 % menor o una dimerizacion aproximadamente un 75 % menor en comparacion con los vehfculos de administracion no tratados. El farmaco puede seleccionarse de entre cualquier material biomolecular conocido y deseado que pueda actuar como terapeuticos y otros agentes terapeuticamente activos que son susceptibles de degradacion oxidativa. Como se usa en este documento, la expresion "material biomolecular" se refiere a peptidos, polipeptidos, protefnas, acidos nucleicos, virus, anticuerpos, moleculas pequenas susceptibles de oxidacion y cualquier otro agente activo de origen natural, producido sinteticamente o producido recombinantemente que incluya acido nucleico o aminoacido. En algunas realizaciones, por ejemplo, los farmacos pueden seleccionarse de entre los siguientes: un esteroide, AINEs, peptidos, protefnas tales como factores de crecimiento u hormonas, agentes antitumorales, antibioticos, analgesicos, anestesicos locales, agentes antivirales, antipsicoticos, anticoagulantes, oligonucleotidos para terapia genica, moleculas pequenas activas y otros.
Como se usa en este documento, el termino "eliminar" y todas las variaciones del mismo, se refiere a disminuir en cualquier grado medible el nivel de peroxido presente en una formulacion de farmaco. La expresion "eliminar sustancialmente" se usa en este documento para describir una disminucion drastica en el nivel de peroxido presente en una formulacion de farmaco, tal como una formulacion de SAIB. La disminucion drastica es al menos un 50 % de sus niveles originales (niveles antes del tratamiento) y en algunos casos es del 10 % de los niveles originales. En los aspectos preferidos de la presente divulgacion, la expresion "eliminacion sustancial" describe una disminucion a menos del 5 % de los niveles originales.
Como se usa en este documento, la expresion "vehfculo de administracion de farmaco" o "vehfculo de administracion" se refiere a una formulacion que es biocompatible y se usa para llevar un farmaco sin reaccionar con el propio farmaco. Asimismo, el vehfculo no altera o altera mfnimamente la actividad del farmaco. Adicionalmente, el vehfculo permite el transporte del farmaco in vivo y el suministro eventual del farmaco a un sitio biologico para efecto terapeutico.
Como se usa en este documento, la expresion "estabilidad prolongada" se usa para hacer referencia al efecto de estabilizacion de los vehfculos de administracion de farmaco de la presente invencion sobre el farmaco transportado. La estabilidad prolongada puede ponerse de manifiesto por mejoras significativas en la oxidacion, desamidacion o agregacion del farmaco durante periodos de tiempo prolongados.
Ejemplos
Se han investigado diferentes enfoques para la eliminacion de peroxidos del SAIB, como se indica en la Tabla 1. Preparacion de la suspension
Cada uno de los experimentos implicaba partfculas de protefna que consistfan en interferon omega, que se suspendieron en SAIB a una carga de partfcula del 4 % o el 10 % en peso. Las suspensiones se prepararon en una caja seca en atmosfera de nitrogeno a 45 °C. La suspension se mezclo durante 15 minutos mientras se mantenfa la temperatura. La mezcla de suspension se realizo a mano. Las alfcuotas de las suspensiones preparadas se transfirieron a viales de vidrio transparentes de tapa corrugada y se sellaron en atmosfera de nitrogeno. Cada alfcuota contenfa al menos seis miligramos de protefna para permitir el ensayo de estabilidad por triplicado. Estas muestras se almacenaron en un horno a 40 °C. Las muestras se extrajeron a intervalos regulares (como se indica en la Tabla 1) y se analizaron para el contenido de interferon omega y la pureza se evaluo usando HPLC de fase inversa y cromatograffa de exclusion por tamano.
Cromatograffa de exclusion por tamano
Se uso cromatograffa de exclusion por tamano (SEC) para supervisar el contenido de interferon omega y la pureza en las formulaciones. Los porcentajes de monomero y dfmero en la formulacion se cuantificaron usando SEC. La estabilidad del interferon omega se juzgo usando una tecnica cromatografica basada HPLC de fase inversa (HPLC- fi) que indica estabilidad. Esta tecnica se uso para supervisar la oxidacion, desamidacion y formacion de una especie desconocida del interferon omega en las formulaciones. El contenido de peroxido del vehfculo se determino usando EP 2002, 2.5.5 (Metodo A con auto valoracion). Vease Extra Pharmacopoeia, Edicion 2002, ensayo del contenido y pureza del interferon omega mediante cromatograffa de exclusion por tamano (SEC).
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Cromatograffa ifquida de alto rendimiento de fase inversa
Ensayo de pureza e identidad del interferon omega recombinante en sistemas en suspension por cromatograffa
ifquida de alto rendimiento de fase inversa (HPLC-fi).
La estabilidad el interferon omega se superviso en dos lotes diferentes de SAIB no tratado (tal cual se recibio) y en
SAIB tratado (retirada de peroxido), cuando se aplico tratamiento.
Los estudios se esbozan a continuacion:
• Estudio I: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD1030507) durante 2 semanas
• Estudio IIa: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD1030507) con alumina neutra por calentamiento y estabilidad en este SAIB tratado durante 4 semanas
• Estudio IIb: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD1030507) con alumina neutra en presencia de etanol y estabilidad en este SAIB tratado durante 4 semanas
• Estudio III: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD2032663) durante 2 semanas
• Estudio IV: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con alumina basica por calentamiento
• Estudio V: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con una solucion de metionina acuosa al 10 % por calentamiento
• Estudio VIa: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % y estabilidad en SAIB tratado durante 8 semanas
• Estudio VIb: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD2032663) durante 8 semanas
Tabla 1. Detalles sobre estudios de estabilidad de interferon omega en SAIB
Estudio n.°
SAIB (Lote n.°) Tratamiento Carga de partfculas Puntos temporales Ensayos
I
TD1030507 No tratado 4 % 0, 4, 7, 14 dfas SEC, HPLC-FI
IIa
TD1030507 Tratado con alumina neutra por calentamiento 10 % 0, 2, 4 semanas SEC, HPLC-FI
IIb
TD1030507 Tratado con alumina neutra por usando etanol 10 % 0, 2, 4 semanas SEC, HPLC-FI
III
TD2032663 No tratado 10 % 0, 1, 2 semanas SEC, HPLC-FI
IV
TD2032663 Tratado con alumina basica por calentamiento NA NA NA
V
TD2032663 Tratado con solucion acuosa de metionina al 10 % NA NA NA
VIa
TD2032663 Tratado con hexano y metabisulfito sodico 10 % 0, 1, 2, 4, 8 semanas SEC, HPLC-FI
VIb
TD2032663 No tratado 10 % 0, 1, 2, 4, 8 semanas SEC, HPLC-FI
Materiales y equipo
Las siguientes tablas, Tabla 2 y Tabla 3, proporcionan una lista de materiales y equipo que puede utilizarse para realizar los experimentos descritos a continuacion.
_____________________Tabla 2. Lista de materiales_____________________
Materiales
Partfculas de interferon omega secadas por pulverizacion SAIB, Eastman Chemical Company Oxido de aluminio (en polvo)
Etanol, absoluto, graduacion de 100 %, AAPER
Materiales
Oxido de aluminio, basico, actividad normal I, 50-200 pm, Sorbent Technologies Oxido de aluminio, basico, Super I, 50 -200 pm, Sorbent Technologies Metionina, USP, Ph Eur, JP
__________________Tabla 3. Lista de equipos
Equipo
Limpiador ultrasonico Branson modelo 2510 Caja seca VAC
Balanza gama delta Mettler AT261
Balanza Mettler PJ3000
Balanza analftica electronica Sartorius Genius
Placa caliente
Horno (40 °C)
Filtro Millipore, hidrofilo blanco, disco Durapore, SLVP, 25 mm, 5 D Filtro de membrana PTFE, 0,2 Dm, sis'
Ejemplo 1 (Referencia- no es parte de la invencion)
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Estudio I: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD1030507) durante 2 semanas
Tabla 4. Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado (lote n.°: 1030507) - Estudio I
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (AR 48452) (partfculas de protefna)*** 4 dfas AR48424 7 dfas AR48562 14 dfas AR48450
Ensayo (%) % omega-IFN
NA 0,59* (0,02) 0,72 (0,00) 0,68 (0,00)
Pureza
93,37 (0,40) 89,06 (0,46) 87,65 (0,06) 87,67 (0,26)
% Oxidado
2,8 (0,71) 7,21 (0,88) 7,79 (1,09) 8,31 (0,10)
% Desamidado
0,8 (0,02) 1,21 (0,00) 1,28 (0,01) 1,63 (0,03)
% Desconocido
3,03 (0,62) 2,25 (0,66) 3,27 (0,79) 2,39 (0,38)
*Muestreado raspando las paredes del recipiente, por lo que los valores podrfan no ser representativos del conjunto
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Analisis por SEC (n=3)**
Inicial (AR 48452) (partfculas de protefna)*** 4 dfas AR48424 7 dfas AR48562 14 dfas AR48450
% Monomero
100,00 (0,00) 99,96 (0,01) 99,60 (0,02) 99,40 (0,00)
% Dfmero
ND 0,04 (0,00) 0,38 (0,01) 0,58 (0,02)
Desconocido
ND ND 0,01 (0,00) 0,01 (0,01)
ND = No detectado,
**desviacion tfpica entre parentesis; *** partfculas de protefna - t =0 para la suspension
El estudio de estabilidad preliminar del interferon omega en SAIB no tratado (lote n.° TD1030507, valor de peroxido - 71,4 ppm) duro mas de 2 semanas. Los resultados indicaron que hasta el 8,31 % del interferon omega se oxido en dos semanas, que corresponde a un aumento del 5,51 % con respecto a las partfculas (oxidacion del 2,8 % a t=0).
15 Vease la Tabla 4, Figura 1. Adicionalmente, ocurrio un pequeno aumento en el porcentaje de la forma desamidada (+ 0,83 %) de interferon omega y el dfmero (+ 0,58 %). El alto nivel de oxidacion puede atribuirse al alto contenido de peroxido de SAIB.
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Ejemplo 2 (Referencia - no es parte de la invencion)
Estudios IIa y IIb: Estabilidad de SAIB (lote n.° TD1030507) tratado con alumina neutra con calentamiento o alumina neutra en presencia de etanol durante 4 semanas
Tratamiento de SAIB con alumina neutra con calentamiento
El SAIB se calento a 75 °C. Se anadio alumina (15 % p/p) al SAIB calentado. La mezcla se agito durante 40 minutos y se filtro a traves de un filtro de 5,0 Hm El TSAIB tratado se recogio despues, se muestreo para el ensayo de
peroxido y se uso para la preparacion de la suspension para el ensayo de estabilidad.
Tratamiento de SAIB con alumina neutra en presencia de etanol
El SAIB se mezclo con 15 % de etanol absoluto para reducir la viscosidad. Se anadio alumina basica (15 % p/p) al SAIB que contenfa etanol. La mezcla resultante se agito durante 1 hora y se filtro a traves de un filtro de 0,2 Hm. El SAIB filtrado se puso durante una noche al vacfo a 60 °C para retirar el etanol. Este SAIB tratado despues se recogio, se muestreo para el ensayo de peroxido y se uso para la preparacion de la suspension para el ensayo de estabilidad.
Tabla 5. Estabilidad del interferon omega en SAIB tratado con alumina (lote n.°: 1030507) - Estudios IIa y IIb
SAIB tratado con alumina neutra por calentamiento - Estudio IIa
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de protefna)
Inicial (t = 0) AR 48570 2 semanas AR 48572 1 mes AR 48565
Ensayo (%) % Pureza omega-IFN % Oxidado % Desamidado % Desconocido
NA 89,08 (0,56) 1,72 (0,12) 1,49 (0,01) 7,70 (0,45) 1,68 (0,01) 87,56 (0,47) 3.45 (0,06) 1.46 (0,03) 7,52 (0,45) 1,70 (0,00) 83,90 (0,15) 6,85(0,14) 1,84 (0,03) 7,41 (0,01) 1,72 (0,01) 82,97 (0,50) 7,39 (0,21) 2,42 (0,05) 7,22 (0,46)
Analisis por SEC (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 48570 2 semanas AR 48572 1 mes AR 48565
% Monomero % Dfmero Desconocido
100,00 (0,00) trazas 0,00 100,00 (0,00) 0,00 0,00 99,89 (0,01) 0,11 (0,01) 0,00 99,50 (0,02) 0,50 (0,02) 0,00
SAIB tratado con alumina neutra por usando etanol - Estudio IIb
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de Inicial (t=0) 2 semanas 1 mes
protefna) AR 48570 AR 48572 AR 48565
Ensayo (%)
NA 1,66 (0,02) 1,70 (0,01) 1,70 (0,00)
% Pureza omega-IFN
89,08 ,(0,56) 88,12 (0,49) 83,76 (0,09) 82,65 (0,19)
% Oxidado
1,72 (0,12) 3,08 (0,07) 6,98 (0,12) 7,42 (0,10)
% Desamidado
1,49 (0,01) 1,47 (0,01) 1,88 (0,02) 2,45 (0,09)
% Desconocido
7,70 (0,45) 7,32 (0,48) 7,38 (0,02) 7,48 (0,05)
Analisis por SEC (n=3)**
Inicial (t=0) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 48570 2 semanas AR 48572 1 mes AR 48565
% Monomero % Dfmero Desconocido
100,00 (0,00) trazas 0,00 100,00 (0,00) 0,00 0,00 99,87 (0,01) 0,13 (0,01) 0,00 99,43 (0,02) 0,57 (0,02) 0,00
**desviacion tfpica entre parentesis
Se ensayo la estabilidad del interferon omega en SAIB tratado con alumina. Despues de un mes en el SAIB tratado con alumina neutra (Estudio IIa y IIb), la oxidacion del interferon omega aumento en aproximadamente un 5,7 % tanto para IIa y IIb. Esto indica que el tratamiento de la alumina de SAIB no mejoro la estabilidad del interferon omega en SAIB. Vease la Tabla 5. Ademas, este analisis se refleja tambien en el alto contenido de peroxido del SAIB tratado con alumina (66,3 y 62,9 ppm, respectivamente). El tratamiento con alumina neutra no fue eficaz para
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disminuir el contenido de peroxido.
Ejemplo 3 (Referencia - no es parte de la invencion)
Estudio III: Estabilidad en SAIB no tratado (lote n.° TD2032663) durante 2 semanas
Tabla 6. Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado (lote n.°: 2032663) - Estudio III
Analisis por HPLC-FI (n=3)**
Inicial (t=0) (AR 48217) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 49640 1 semana AR 49644 2 semanas AR 49647
Ensayo (%)
NA 1,69 (0,01) 1,70 (0,00) 1,68 (0,01)
% Pureza omega-IFN
88,98 (0,09) 88,21 (0,03) 84,95 (0,58) 83,71 (0,48)
% Oxidado
1,63 (0,04) 3,20 (0,03) 6,39 (0,05) 7,21 (0,10)
% Desamidado
1,45 (0,01) 1,66 (0,01) 1,45 (0,40) 1,84 (0,03)
% Desconocido
7,94 (0,12) 6,93 (0,04) 7,22 (0,45) 7,24 (0,45)
Analisis por SEC (n: -3)**
Inicial (t=0) (AR 48217) (partfculas de protefna)
Inicial (t=0) AR 49640 1 semana AR 49644 2 semanas AR 49647
% Monomero
99,93 (0,01) 99,83 (0,02) 99,75 (0,01) 99,51 (0,01)
% Dfmero
0,07 (0,01) 0,17 (0,02) 0,25 (0,01) 0,49 (0,01)
Desconocido
ND ND ND ND
ND = No detectado *n=6
**desviacion tfpica entre parentesis
Se ensayo de nuevo la estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado. Los resultados de un estudio de estabilidad de dos semanas (Estudio III) de interferon omega en SAIB (lote n.° TD 2032663) son comparables con los estudios I y II. Vease la Tabla 6, Figura 4. Se encontro que la cantidad de oxidacion habfa aumentado en un 5,58 %, mientras que la desamidacion aumento en un 0,39 % y la dimerizacion aumento en un 0,42 %,
Ejemplo 4 (Referencia - no es parte de la invencion)
Estudio IV: Tratamiento de SAIB (lote n.° TD2032663) con alumina basica con calentamiento o con una solucion acuosa de metionina al 10 %
Tratamiento de SAIB con alumina basica con calentamiento
El SAIB se calento a 90 °C. La alumina basica (15 % p/p) se anadio al SAIB calentado. Se usaron dos calidades diferentes de alumina - Super Basico I y Actividad Convencional Basica I. La mezcla resultante se agito durante 40 minutos. La mezcla despues se centrifugo a 4.000 rpm mientras que la temperatura se mantuvo a 75 °C. Despues de la centrifugacion, el sobrenadante se recogio y se muestreo para el analisis de peroxido.
Tratamiento de SAIB con una solucion acuosa de metionina al 10 %
Una parte del SAIB se agito vigorosamente con 4 partes de solucion acuosa de metionina al 10 % a 80 °C durante 45 minutos usando un agitador magnetico. (El agua evaporada se repuso segun fue necesario). Posteriormente, la solucion de metionina se decanto. El SAIB despues se lavo con 4 partes de agua por agitacion durante 15 minutos a 70 - 80 °C. Esta etapa de lavado se realizo tres veces. El SAIB se coloco durante una noche en un horno de vacfo a 70 °C para retirar el agua residual y, posteriormente, se muestreo para el analisis de peroxido.
Se determino que el contenido de peroxido de SAIB tratado con alumina basica o con una solucion acuosa de metionina era de 109,3 y 95,7 respectivamente (Estudios IV y V), lo que indicaba que estos enfoques no eran satisfactorios para la retirada de peroxidos. Vease la Figura 7.
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Ejemplo 5
Estudios Via y VIb: Estabilidad de SAIB (lote n.° TD2032663) tratado con solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % o no tratado durante 8 semanas
Tratamiento de SAIB con solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % en presencia de hexano
El SAIB se disolvio en dos partes de hexano. La solucion resultante se trato con una solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 % por agitacion vigorosa. La capa acuosa se retiro y la capa de SAIB se lavo con agua. La capa de SAIB se seco con MgSO4. El hexano se retiro del SAIB por evaporacion al vacfo a 50 °C. El SAIB tratado se muestreo para el analisis de peroxido y se uso para la preparacion de la suspension para el ensayo de estabilidad.
Tabla 7. Estabilidad del interferon omega en SAIB no tratado y SAIB tratado - Estudios VIa y VIb Estabilidad de _______________________omega-IFN en SAIB no tratado (Lote: TD 2032663)_______________________
Inicial (t=0) Partfculas de protefna An Inicial (t=0) alisis por HPLC-F 1 semana (n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
Ensayo (%) % omega-IFN % Oxidado % Desamidado % Desconocido
11,45 (0,24) 88,91 (0,39) 1,90 (0,39) 2,02 (0,01) 7,17 (0,44) 1,00 (0,01) 87,29 (0,25) 3,38 (0,19) 2,15 (0,03) 7,18 (0,47) 1,00 (0,01) 83,10 (0,08) 7,86 (0,14) 2,24 (0,09) 6,80 (0,02) 1,00 (0,01) 81,62 8,54 (0,07) 2,59 (0,15) 7,25 (0,36) 0,94 (0,01) 80,17 8,94 (0,08) 3,33 (0,04) 7,55 (0,05) 0,94 (0,03) 79,35 8,86 (0,06) 4,46 (0,07) 7,33 (0,47)
Inicial (t=0) Partfculas de protefna y Inicial (t=0) Analisis por SEC ( 1 semana n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
% Monomero % Dfmero Desconocido
99,67 (0,01) 0,25 (0,01) 0,08 (0,00) 99,57 (0,02) 0,31 (0,02) 0,12 (0,01) 99,16 (0,01) 0,72 (0,01) 0,12(0,00) 98,93 1,01 (0,04) 0,06 (0,00) 99,15 0,47 (0,05) 0,38 (0,02) 97,18 2,53 (0,13) 0,30 (0,05)
Nota: El contenido de omega en la suspension era del 1,00 % y no el 1,66 % porque las partfculas contenfan 11,45 % de omega y la carga de partfculas en suspension era del 10 %.
Estabilidad de omega-IFN en SAIB tratado (Lote: TD 2032663)
Inicial (t=0) Partfculas de protefna An Inicial (t=0) alisis por HPLC-F 1 semana (n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
Ensayo (%) % omega-IFN % Oxidado % Desamidado % Desconocido
11,45 (0,24) 88,91 (0,39) 1,90 (0,39) 2,02 (0,01) 7,17 (0,44) 1,17 (0,01) 88,11 (0,35) 2,69 (0,17) 2,26 (0,04) 6,97 (0,39) 1,15 (0,00) 86,25 (0,41) 3,26 (0,07) 2,81 (0,01) 7,68 (0,37) 1,16 (0,00) 85,83 3,46 (0,09) 2,94 (0,04) 7,77 (0,38) 1,15 (0,00) 85,41 3,56 (0,05) 3,21 (0,06) 7,81 (0,45) 1,14 (0,01 84,52 4,16 (0,11) 3,64 (0,06) 7,77 (0,55)
Inicial (t=0) Partfculas de protefna y Inicial (t=0) Analisis por SEC ( 1 semana n=3)** 2 semanas 4 semanas 8 semanas
AR 48219 AR 48445 AR48441 AR 48440 AR 50132 AR 50161
% Monomero % Dfmero Desconocido
99,67 (0,01) 0,25 (0,01) 0,08 (0,00) 99,59 (0,02) 0,35 (0,02) 0,05 (0,00) 99,34 (0,02) 0,53 (0,02) 0,13 (0,01) 99,41 0,54 (0,02) 0,05 (0,01) 99,42 0,29 (0,01) 0,29 (0,01) 99,00 0,94 (0,06) 0,06 (0,01)
Nota: El contenido de omega en la suspension era del 1,17 % y no el 1,66 % porque las partfculas contenfan 11,45 % de omega y la carga de partfculas en suspension era del 10 %.
**desviacion tfpica entre parentesis
El estudio de estabilidad (Estudios VIa y VIb, Tabla 7, Figuras 5 - 7) realizado en SAIB tratado (solucion acuosa de metabisulfito sodico al 5 %) y SAIB no tratado muestra que los niveles de oxidacion se reducen a las 8 semanas, junto con la reduccion de los niveles de peroxido - 4,16 % en SAIB tratado frente a 8,86 % en SAIB no tratado, equivalente a un cambio del 2,26 % y del 6,96 %, respectivamente, a partir de valores t=0 de las partfculas de protefna. (Para todos los cambios relativos presentados en este documento, los cambios se basan en las diferencias entre los valores porcentuales, por ejemplo, oxidacion porcentual, a tn y t=0 de las partfculas a diferencia del cambio porcentual relativo del valor a t=0). La desamidacion aumento en un 2,44 % y un 1,62 % en SAIB no tratado y tratado, respectivamente. La dimerizacion aumento en un 2,28 % y un 0,59 % en el % de SAIB no tratado y tratado, respectivamente. Las cantidades de compuestos desconocidos no cambiaron significativamente con el tiempo, lo
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que indica que la extension de la oxidacion, desamidacion y dimerizacion en SAIB tratado (valor de peroxido bajo de 2,6 ppm) era menor que en el material no tratado. Este tratamiento disminuyo el contenido de peroxido sustancialmente.
Tabla 8. Contenido de peroxido de SAIB
Estudio n.°
SAIB (Lote n.°) Tratamiento Valor de peroxido (ppm)* Numeros de AR
I
TD1030507 No tratado 71,4 48557
IIa
TD1030507 Tratado con alumina neutra 66,3 48568
IIb
TD1030507 Tratado con alumina neutra usando etanol 62,9 48568
III
TD2032663 No tratado 115,9 48581
IV
TD2032663 Tratado con alumina basica por calentamiento 109,3 48581
V
TD2032663 Tratado con solucion acuosa de metionina al 10 % 95,7 48446
VIa.
TD2032663 Tratado con hexano y metabisulfito sodico 2,6 49648
VIb
TD2032663 No tratado 115,9** 48581
*actividad oxidativa equivalente a peroxido de hidrogeno (n =1) **contenido de peroxido determinado durante el Estudio III
Como se muestra en la Figura 7, junto con los datos proporcionados en la Tabla 8, el tratamiento con una solucion acuosa de metabisulfito sodico fue eficaz para reducir significativamente los niveles de peroxido de 115,9 ppm a 2,6 ppm - casi 45 veces o una disminucion de 45 veces. En comparacion, el tratamiento con alumina neutra, ya sea con calor o con etanol, dio como resultado solo un cambio nominal en los niveles de peroxido - una disminucion del 7 % o 12 %, respectivamente. Ademas, el tratamiento con alumina basica con calor o metionina acuosa al 10 % solo dio como resultado un cambio nominal en los niveles de peroxido - una disminucion del 6 % o del 18 %, respectivamente.
La Figura 8 ilustra un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba para administrar una formulacion de SAIB que actua como un vehfculo de administracion de farmaco, con un agente activo en su interior. Representado en la Figura 8 se muestra un dispositivo implantable accionado por osmoticamente por una bomba 10 que comprende un deposito impermeable 12. El deposito 12 esta dividido en dos camaras por un piston 16. La primera camara 18 esta adaptada para contener una formulacion de SAIB 19 que contiene un agente activo 20 y la segunda camara 21 esta adaptada para contener un agente de embebido de fluido. Una salida de regulacion de retrodifusion 22 esta insertada en el extremo abierto de la primera camara 18 y una membrana semipermeable 24 encierra el extremo abierto de la segunda camara 21. El piston 16 se dirige hacia el extremo abierto de la primera camara 18 mediante la presion osmotica generada por el agente de embebido de fluido en la segunda camara 21. La presion creada por el piston 16 puede forzar los contenidos en la primera camara 18 fuera de la abertura, es decir, la formulacion de SAIB 19 que comprende agentes activos 20. La velocidad de liberacion del agente activo puede estar gobernada por la velocidad de bombeo osmotica.
Debe apreciarse tambien que ciertas caracterfsticas de la invencion que, por claridad, se han descrito anteriormente en el contexto de diferentes realizaciones, tambien pueden proporcionarse en combinacion en una unica realizacion. A la inversa, diversas caracterfsticas de la invencion que, por brevedad, se describen en el contexto de una unica realizacion, pueden proporcionarse tambien por separado o en cualquier subcombinacion. Adicionalmente, las referencias a valores indicados en intervalos incluyen todos y cada uno de los valores dentro de ese intervalo, a menos que claramente se exprese de otra manera.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion que comprende:
    (i) acetato isobutirato de sacarosa;
    (ii) un disolvente farmaceuticamente aceptable; y
    (iii) peroxido;
    en la que la cantidad de peroxido en la formulacion es menor de 20 ppm.
  2. 2. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende menos de 10 ppm de peroxido.
  3. 3. La formulacion de la reivindicacion 2, que comprende menos de 5 ppm de peroxido.
  4. 4. La formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el disolvente farmaceuticamente aceptable comprende un disolvente seleccionado de entre N-metil pirrolidona, hexano, acetato de etilo, etanol, benzoato de bencilo y alcohol isopropflico.
  5. 5. La formulacion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la formulacion comprende ademas un farmaco.
  6. 6. La formulacion de la reivindicacion 5, en la que el farmaco se selecciona de entre peptidos, polipeptidos, protefnas, acidos nucleicos, virus, anticuerpos y moleculas pequenas susceptibles de oxidacion.
  7. 7. La formulacion de la reivindicacion 5, en la que el farmaco se selecciona de entre esteroides, AINEs, factores de crecimiento, hormonas, agentes antitumorales, antibioticos, analgesicos, anestesicos locales, agentes antivirales, antipsicoticos, anticoagulantes y oligonucleotidos para terapia genica.
  8. 8. Un dispositivo medico de administracion que comprende la formulacion de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.
  9. 9. El dispositivo medico de administracion de la reivindicacion 8, que esta en forma de un estent de elucion de farmaco, un cateter o un dispositivo implantable accionado osmoticamente por una bomba.
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