KR20080059149A - 약물 전달 비히클로부터의 과산화물 제거 - Google Patents

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군잔 주나카
마이클 에이. 데스자딘
존 패트릭 카
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Abstract

본 발명은 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 제제 중의 과산화물 수준 감소 방법 및 이러한 방법에 사용되고 이러한 방법으로 제조된 조성물에 관한 것이다.
수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 과산화물, 약물 전달 비히클, 중아황산 염, 메타중아황산나트륨

Description

약물 전달 비히클로부터의 과산화물 제거 {PEROXIDE REMOVAL FROM DRUG DELIVERY VEHICLE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2005년 7월 26일자로 출원한 미국 가출원 제60/702,546호 및 2006년 7월 24일자로 출원한 미국 출원 제11,492,153호의 이점을 출원하며, 상기 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 비-중합체성 제제 중의 과산화물 수준 감소 방법 및 이러한 방법에 사용되고 이러한 방법으로 제조된 조성물에 관한 것이다.
수크로스 아세테이트 이소부티레이트 ("SAIB", Sucrose acetate isobutyrate)는 수용성이 제한적인 소수성 액체이다. 이것은 수많은 생체적합성 용매에 가용성이다. SAIB는 독특한 성질을 가져서, 약간의 열을 가하거나 용매를 첨가하는 것으로도 점도에 큰 변화가 일어난다. 이것은 점성이 매우 높은 액체로서 37℃에서의 점도가 대략 3200 포아즈이다. SAIB는 천연 당 (수크로스)과 아세트산 무수물 및 이소부티르산 무수물과의 에스테르화를 제어하여 생성된다. SAIB는 수크로스, 아세트산 및 이소부티르산으로 대사된다.
SAIB는 먹어도 무해하며, 현재 식품 산업에서 에멀젼을 안정화하는데 이용되고 있다. 한 예에서, SAIB는 통상적으로 음료 산업에 사용되어 최종 음료제의 안정화를 돕기 위한 증량제(weighting agent)로서 사용된다. 또한, SAIB는 약물이 지속 방출 또는 제어 방출되도록 하는 겔화 시스템-유형의 약물 부형제로서 유용한 것으로 보고된 바 있다. 용액 또는 에멀젼 중에서는 SAIB가 주사 또는 에어로졸 분무로 적용될 수 있다. SAIB는 셀룰로스 에스테르 및 물질의 전달 속도에 영향을 줄 수 있는 다른 중합체와 상용가능하다. 한 예에서, SAIB는 SABER 약물 전달 시스템의 주요 성분이며, 제약상 허용가능한 용매를 구성하기도 한다.
SAIB 전달 시스템 등을 비롯한 약물 전달 시스템은, 이러한 시스템에서는 약물 전달 지속기간이 점점 더 길어진다고 여겨지기 때문에 여전히 약물 불안정성에 관한 여러가지 사안에 직면해 있다. 약물 불안정성은 변성, 침전, 산화, 응집 등을 비롯한 수많은 인자로 인해 야기될 수 있다. 특히, 약물의 전달 및 방출을 용이하게 하는데 사용되는 수많은 부형제는 과산화물을 함유하거나 또는 과산화물을 형성하기 쉬우며, 이것은 제제 중 활성 성분의 산화를 초래할 수 있다. SAIB의 예에서 과산화물의 존재는 SAIB 약물 제제에 혼입된 약물에 유해한데, 이는 상기 약물에서 산화적 분해가 일어나기 쉽기 때문이다. 따라서, 약물 전달을 용이하게 하기에 충분히 안정적인 환경을 제공하는 SAIB 기재의 임의의 약물 제제를 제제화하기 위해서는 과산화물 수준이 감소되어야 한다.
현재로는, 중합체와 같은 다른 물질로부터의 과산화물을 제거하는데 이용가능한 방법은 있지만, SAIB에서 과산화물을 제거하는 방법으로 알려진 것은 없다. 따라서, SAIB 약물 제제 내의 약물 분해를 감소시키는 개선된 성질을 갖는 SAIB 약물 제제가 여전히 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면은 약물 전달 비히클로서 사용될 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 제제에 과산화물을 실질적으로 제거하는데 유효한 양의 중아황산 염을 첨가하는 단계를 포함하며, 상기 중아황산 염이 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인, 상기 SAIB 제제의 처리 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 과산화물의 수준이 실질적으로 감소된 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하고, 약물 전달 비히클 중의 과산화물 수준을 실질적으로 감소시키는데 유효한 양의 중아황산 염으로 처리되어 생체내 전달될 약물의 지속적인 안정성을 제공하도록 개질되어 있으며, 상기 중아황산 염이 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 약물 전달 비히클이 제공된다.
본 발명을, 첨부한 도면으로 예를 들어가며 설명하지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
도 1은 연구 I의 결과인 미처리 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성에 대한 막대 그래프를 예시한다.
도 2는 연구 IIa의 결과인 알루미나 처리된 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정 성에 대한 막대 그래프를 예시한다.
도 3은 연구 IIb의 결과인 알루미나 처리된 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성에 대한 막대 그래프를 예시한다.
도 4는 연구 III의 결과인 미처리 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성에 대한 막대 그래프를 예시한다.
도 5는 연구 VIb의 결과인 미처리 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성에 대한 막대 그래프를 예시한다.
도 6은 연구 VIa의 결과인 메타중아황산나트륨 처리된 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성에 대한 막대 그래프를 예시한다.
도 7은 메타중아황산나트륨 처리된 SAIB 및 미처리 SAIB 중 오메가-IFN의 산화를 비교하는 막대 그래프를 예시한다.
도 8은 SAIB 비히클 중 활성제의 생체내 전달을 용이하게 하는 일례로서 삼투성 펌프로 구동되는 이식가능한 장치인 듀로스(Duros)®를 예시한다.
본 발명의 한 측면에서, 약물 전달 비히클로서 사용될 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 제제로부터 과산화물을 실질적으로 제거하는데 유효한 양의 중아황산 염을 첨가하는 단계를 포함하며, 상기 중아황산 염이 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인, 상기 SAIB 제제의 처리 방법이 제공된다. 바람직하게는, 중아황산 염은 메타중아황산나트륨이다. 약 1:1 내지 약 1:4 (중량:부피) 범위 비율의 SAIB:중아황산 염 수용액 ("수성 중아황산 염")이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 중아황산 염은 메타중아황산 염이다. 일부 실시양태에서, 중아황산 염은 바람직하게는 메타중아황산나트륨이다. 바람직하게는, 수성 중아황산 염:SAIB의 비율은 1:1이다. 일례에서, SAIB 1 kg을 정제하기 위해서는, 메타중아황산나트륨 용액의 부피를 최대 1 리터까지 구성할 수 있고, SAIB:수성 메타중아황산나트륨의 대략적인 비율로는 1:1을 사용한다. SAIB 중 수성 중아황산 염은 물 부피에 대하여 약 0.1％ 중량 (w/v) 내지 약 50％ w/v, 바람직하게는 약 0.5％ w/v 내지 약 30％ w/v일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 중아황산 염은 바람직하게는 약 1％ w/v 내지 약 15％ w/v이다. 일부 실시양태에서, 수성 중아황산 염은 물 중 약 5％ w/v 용액이다.
상기 방법은, 과산화물을 상기 방법 수행 이전의 수준 또는 출발 수준의 적어도 50％ 미만인 수준, 바람직하게는 출발 수준의 20％ 미만인 수준으로 제거한다. 일부 실시양태에서, 과산화물은 출발 수준의 10％ 미만으로 제거된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 과산화물을 출발 수준의 5％ 미만인 수준으로 제거한다. 추가로, 상기 방법은 생성되는 SAIB 제제가 과산화물을 20 ppm 미만, 바람직하게는 10 ppm 미만의 양으로 함유하도록 과산화물을 제거할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 생성되는 SAIB 제제가 과산화물을 5 ppm 미만으로 함유하도록 과산화물을 제거한다. 일부 실시양태에서, 이 방법으로 생성되는 SAIB 제제는 약물 방출 스텐트, 카테터 또는 다른 약물 전달 이식물 등을 비롯한 의료 전달 장치 사용시의 약물 전달 비히클로서 작용할 수 있다. 일례에서, SAIB 제제는 예를 들어 미국 특허 제6,395,292호에 개시된 유형의 삼투성 펌프로 구동되는 이식가능한 장치에 적재될 수 있다. 바람직하게는, 삼투성 펌프로 구동되는 이식가능한 장치는 듀로스® 장치 (미국 캘리포니아주 마운틴 뷰에 소재하는 알자 코포레이션(Alza Corporation))이다. 다른 실시양태에서, SAIB 제제는 약물 전달용 약물 저장부(drug depot)로 작용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 중아황산 염을 첨가하는 단계는 중아황산 염의 용액을 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 제제와 혼합하는 것을 포함한다. SAIB 제제는 보조용매를 추가로 포함할 수 있는데, 이러한 보조용매는 제약상 허용가능한 용매, 예컨대 특히 헥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 벤질 벤조에이트, N-메틸 피롤리돈 및 이소프로필 알콜 등을 비롯한 수많은 용매로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 보조용매는 헥산 또는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제제를 진공 처리하여 보조용매를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 또한, 일부 실시양태는 상기 제제로부터 중아황산 염을 제거하는 추가의 단계를 포함한다. 이러한 제거 단계는 상기 제제를 물로 세척하여 중아황산 염을 제거하는 것을 포함한다. 세척 단계를 포함하는 실시양태에서는 상기 제제를 황산마그네슘 상에서 건조시키는 추가의 단계를 이용하여 물을 제거할 수 있다. 별법으로, 무수 염화칼슘, 무수 황산칼슘, 활성 실리카겔 또는 오산화인을 사용하거나, 진공하에서의 건조 또는 이들의 조합을 이용하여 물을 제거할 수도 있다. 별법의 실시양태에서, 글리세린을 사용하여 중아황산-첨가된 상기 제제를 세척하여 중아황산 염을 제거할 수 있다. 이후, 물로 세척한 후에 건조시켜 물을 제거함으로써 잔류 글리세린을 제거해낼 수 있다.
본 발명의 일부 측면에서, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 제제 (SAIB)에 수성 중아황산 염을 첨가하는 단계, 상기 제제를 세척하는 단계, 및 상기 제제를 건조시키는 단계를 포함하는, 상기 SAIB 제제로부터 과산화물을 실질적으로 제거하는 방법은 1회 이상 반복된다. 상기 단계들을 반복하여 SAIB 제제 중의 과산화물 수준을 추가로 감소시킬 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 과산화물의 실질적으로 감소된 수준을 유지함으로써 전달될 약물의 지속적인 안정성을 제공하는 SAIB를 포함하며, 메타중아황산나트륨으로 처리된 약물 전달 비히클을 포함한다. 지속적인 안정성은, 연장된 기간에 걸쳐 전달 비히클의 환경 내에 있는 약물의 산화 감소, 탈아미드화 감소, 또는 응집 감소, 예를 들어 이량체화 감소를 포함한다. 바람직하게는, 지속적인 안정성은 산화 감소이다. 연장된 기간은 약 1주 내지 수 개월, 및 최대 약 1년까지의 기간일 수 있다. 바람직하게는, 지속적인 안정성은 전달 비히클이 중아황산 염으로 처리된 경우가 미처리 전달 비히클의 경우에 비해 약물이 산화, 탈아미드화 또는 응집 수준에 있어서 유의하게 개선되는 것으로서 입증된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 지속적인 안정성은 미처리 전달 비히클에 비해 약 50％ 더 적은 산화, 약 33％ 더 적은 탈아미드화 또는 약 75％ 더 적은 이량체화를 특징으로 한다. 약물은, 산화적 분해에 감수성이 있는 치료제 및 기타 치료 활성제로 작용할 수 있는 임의의 공지되고 원하는 생체분자 물질로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체분자 물질"은 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 바이러스, 항체, 산화에 감수성이 있는 소분자(small molecule) 및 핵산 또는 아미노산을 포함하는 임의의 기타 천연 유래의 활성제, 합성하여 생산된 활성제 또는 재조합으로 생성된 활성제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 약물은 스테로이드, NSAIDS, 펩티드, 단백질, 예를 들어 성장 인자 또는 호르몬, 항-종양제, 항생제, 진통제, 국소 마취제, 항-바이러스제, 항-정신병제, 항응고제, 유전자 요법용 올리고뉴클레오티드, 활성 소분자 등 중에서 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제거하는" 및 이것의 모든 변형 형태는 약물 제제 중에 존재하는 과산화물의 수준을 임의의 측정가능한 정도 만큼 감소시키는 것을 지칭한다. 용어 "실질적으로 제거하는"는, 본원에서 약물 제제, 예를 들어 SAIB 제제 중에 존재하는 과산화물의 수준에 있어서의 급격한 감소를 기재하는데 사용된다. 급격한 감소는 원래 수준 (처리 전 수준)의 50％ 이상이고, 일부 예에서는 원래 수준의 10％이다. 본 발명의 바람직한 측면에서, "실질적인 제거"는 원래 수준의 5％ 미만으로의 감소를 기재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물 전달 비히클" 또는 "전달 비히클"은 생체적합성이고 해당 약물과 반응하지 않으면서 상기 약물을 운반하는데 사용되는 제제를 지칭한다. 또한, 비히클은 약물의 활성을 변경시키지 않거나 최소로만 변경시킨다. 추가로, 비히클은 약물이 생체내로 수송되고 최종적으로 치료 효과를 위한 생물학적 부위에 약물이 전달되도록 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "지속적인 안정성"은 본 발명의 약물 전달 비히클이 운반되는 약물에 미치는 안정화 효과를 지칭하는데 사용된다. 지속적인 안정성은, 연장된 기간에 걸쳐 약물이 산화, 탈아미드화 또는 응집에 있어서 유의하게 개선되는 것으로 입증될 수 있다.
하기 표 1에 기재한 바와 같이, SAIB로부터의 과산화물 제거에 관하여 여러가지 접근법으로 조사하였다.
현탁액의 제조
각 실험은 오메가-인터페론로 구성된 단백질 입자를 포함하였고, 이것을 SAIB 중에 4 중량％ 또는 10 중량％의 입자 적재율로 현탁하였다. 상기 현탁액은 건조 박스에서 질소하에 45℃에서 제조되었다. 상기 온도를 유지하면서, 이 현탁액을 15분 동안 혼합하였다. 현탁액 혼합은 손으로 수행하였다. 제조된 현탁액으로부터의 분취액을 투명한 크림프-탑(crimp-top) 유리 바이알로 옮기고 질소하에 밀봉하였다. 각각의 분취액은 단백질을 6 mg 이상 함유하여, 3벌의 안정성 시험을 수행하였다. 이들 샘플을 40℃ 오븐에 보관하였다. 샘플을 규칙적인 간격 (표 1에 나타낸 바와 같음)으로 꺼내어 오메가-인터페론 함량에 대하여 분석하였고, 순도는 역상 HPLC 및 크기 배제 크로마토그래피로 평가하였다.
크기 배제 크로마토그래피
크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 이용하여 제제 중의 오메가-인터페론 함량 및 순도를 모니터링하였다. 제제 중 단량체 및 이량체의 비율(％)은 SEC으로 정량하였다. 오메가-인터페론의 안정성은 역상 HPLC (rp-HPLC)를 기재로 하여 안정성을 나타내는 크로마토그래피 기술로 판단하였다. 상기 기술은 상기 제제 중 오메가-인터페론의 산화, 탈아미드화 및 미지의 종의 형성을 모니터링하는데 이용되었다. 비히클의 과산화물 함량은 EP 2002, 2.5.5 (자가 적정을 이용한 방법 A)를 이용하여 측정하였다. 문헌 [Extra Pharmacopoeia. 2002 Ed. Content and purity assay of omega-interferon by size exclusion chromatography (SEC)]을 참조한다.
역상 고성능 액체 크로마토그래피 : 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (rp-HPLC)에 의한, 현탁액 시스템 중 오메가-인터페론 재조합체의 순도 검정 및 확인.
오메가-인터페론의 안정성을, 2가지 상이한 제조 번호(lot, lot #)의 미처리 SAIB (입수한 대로의 SAIB) 및 처리된 SAIB (처리 적용시; 과산화물 제거)에서 모니터링하였다.
본 연구는 하기와 같이 요약된다:
● 연구 I: 미처리 SAIB (제조 번호 TD1030507) 중 2주 동안의 안정성.
● 연구 IIa: SAIB (제조 번호 TD1030507)를 가열하여 중성 알루미나로 처리하고, 이와 같이 처리된 SAIB 중 4주 동안의 안정성.
● 연구 IIb: SAIB (제조 번호 TD1030507)를 에탄올의 존재하에 중성 알루미나로 처리하고, 이와 같이 처리된 SAIB 중 4주 동안의 안정성.
● 연구 III: 미처리 SAIB (제조 번호 TD2032663) 중 2주 동안의 안정성.
● 연구 IV: SAIB (제조 번호 TD2032663)를 가열하여 염기성 알루미나로 처 리.
● 연구 V: SAIB (제조 번호 TD2032663)를 가열하여 10％ 메티오닌 수용액으로 처리.
● 연구 VIa: SAIB (제조 번호 TD2032663)를 5％ 메타중아황산나트륨 수용액으로 처리하고, 처리된 SAIB 중 8주 동안의 안정성.
● 연구 VIb: 미처리 SAIB (제조 번호 TD2032663) 중 8주 동안의 안정성.
SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성 연구에 대한 상세사항
연구 번호 SAIB (제조 번호) 처리 입자 적재율 시점 시험
I TD1030507 미처리 4％ 제0일, 제4일, 제7일, 제14일 SEC, RP-HPLC
IIa TD1030507 가열하여 중성 알루미나 처리 10％ 제0주, 제2주, 제4주 SEC, RP-HPLC
IIb TD1030507 에탄올 존재하에 중성 알루미나 처리 10％ 제0주, 제2주, 제4주 SEC, RP-HPLC
III TD2032663 미처리 10％ 제0주, 제1주, 제2주 SEC, RP-HPLC
IV TD2032663 가열하여 염기성 알루미나 처리 NA NA NA
V TD2032663 10％ 메티오닌 수용액 처리 NA NA NA
VIa TD2032663 헥산 및 메타중아황산나트륨 처리 10％ 제0주, 제1주, 제2주, 제4주, 제8주 SEC, RP-HPLC
VIb TD2032663 미처리 10％ 제0주, 제1주, 제2주, 제4주, 제8주 SEC, RP-HPLC
물질 및 장치
하기 표 2 및 표 3은 하기하는 실험 수행에 이용될 수 있는 물질 및 장치의 목록을 제공한다.
물질 목록
물질
분무 건조된 오메가-인터페론 입자
SAIB, 이스트맨 케미칼 컴퍼니(Eastman Chemical Company)
산화알루미늄 (분말)
무수 에탄올, 200 프루프, AAPER
염기성 산화알루미늄, 표준 활성 I, 50 내지 200 ㎛, 소르벤트 테크놀로지스(Sorbent Technologies)
염기성 산화알루미늄, 수퍼(Super) I, 50 내지 200 ㎛, 소르벤트 테크놀로지스
메티오닌, USP, Ph Eur, JP
장치 목록
장치
브란손 울트라소닉 클리너 모델 2510(Branson Ultrasonic Cleaner Model 2510)
VAC 건조 박스
메틀러(Mettler) AT261 델타 레인지 저울(Delta Range Balance)
메틀러 PJ3000 저울
사르토리우스 제니우스(Sartorius Genius) 전자 분석 저울
핫 플레이트
오븐 (40℃)
밀리포어(Millipore) 필터, 백색 친수성, 듀라포어 디스크(Durapore Disc), SLVP, 25 mm, 5 ㎛
PTFF 막 필터, 0.2 ㎛, 티탄(Titan) 여과 시스템
실시예 1
연구 I: 미처리 SAIB (제조 번호 TD1030507 ) 중 2주 동안의 안정성
Figure 112008013644819-PCT00001
미처리 SAIB (제조 번호 TD1030507, 과산화물 값 - 71.4 ppm) 중 오메가 인터페론의 기본적인 안정성 연구는 2주에 걸쳐 수행되었다. 그 결과는 오메가-인터페론의 최대 8.31％가 2주 내에 산화되었음을 나타내었고, 이는 입자와 관련하여 5.51％의 증가 (t = 0에서 2.8％ 산화)에 상응한다. 표 4와 도 1을 참조한다. 추가로, 오메가-인터페론의 탈아미드화 형태 (+ 0.83％) 및 이량체 (+ 0.58％)의 비율에 약간의 증가가 있었다. 이러한 높은 수준의 산화는 SAIB의 높은 과산화물 함량으로 인한 것일 수 있다.
실시예 2
연구 IIa 및 연구 IIb : 가열하여 중성 알루미나로 처리하거나, 또는 에탄올의 존재하에 중성 알루미나 처리된 SAIB (제조 번호 TD1030507 ) 중 4주 동안의 안정성
가열하여 중성 알루미나 처리된 SAIB
SAIB를 75℃로 가열하였다. 가열된 SAIB에 알루미나 (15％ w/w)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40분 동안 교반하고, 75℃에서 5.0 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 이와 같이 처리된 SAIB를 모아 과산화물 시험용으로 샘플링하고, 이것을 사용하여 안정성 시험용 현탁액을 제조하였다.
에탄올의 존재하에 중성 알루미나 처리된 SAIB
SAIB를 15％ 무수 에탄올과 혼합하여 점도를 감소시켰다. 에탄올을 함유하는 SAIB에 중성 알루미나 (15％ w/w)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 여과된 SAIB를 밤새 진공하에 60℃에 두어 에탄올을 제거하였다. 이어서, 이와 같이 처리된 SAIB를 모아 과산화물 시험용 샘플링하고, 이것을 사용하여 안정성 시험용 현탁액을 제조하였다.
Figure 112008013644819-PCT00002
Figure 112008013644819-PCT00003
알루미나 처리된 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성을 시험하였다. 중성 알루미나 처리된 SAIB (연구 IIa 및 연구 IIb) 중에서 1개월이 지난 후에 오메가-인터페론의 산화율은 연구 IIa와 연구 IIb 둘다에서 약 5.7％ 증가하였다. 이것은 SAIB의 알루미나 처리가 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성을 개선시키지 못하였음을 나타낸다. 표 5를 참조한다. 추가로, 상기 분석은 또한 알루미나 처리된 SAIB의 높은 과산화물 함량 (각각 66.3 ppm 및 62.9 ppm)을 보여주었다. 중성 알루미나를 사용한 처리는 과산화물 함량 감소에 효과적이지 않았다.
실시예 3
연구 III : 미처리 SAIB (제조 번호 TD2032663 ) 중 2주 동안의 안정성
Figure 112008013644819-PCT00004
미처리 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성을 다시 시험하였다. SAIB (제조 번호 TD2032663) 중 오메가-인터페론에 대한 2주 동안의 안정성 연구 (연구 III) 결과는 연구 I 및 연구 II와 유사하였다. 표 6 및 도 4를 참조한다. 산화율은 5.58％ 증가한 반면에 탈아미드화율은 0.39％ 증가하였고 이량체화율은 0.42％ 증가한 것으로 나타났다.
실시예 4
연구 IV 및 연구 V: 가열하여 염기성 알루미나로 처리하거나, 또는 10％ 메티오닌 수용액 처리된 SAIB (제조 번호 TD2032663 )
가열하여 염기성 알루미나 처리된 SAIB
SAIB를 90℃로 가열하였다. 가열된 SAIB에 염기성 알루미나 (15％ w/w)를 첨가하였다. 2종의 상이한 등급의 알루미나를 사용하였다 - 베이직 수퍼 I(Basic Super I) 및 베이직 스탠다드 액티비티 I(Basic Standard Activity I). 생성된 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 4000 rpm에서 원심분리하면서, 온도는 75℃로 유지하였다. 원심분리 후, 상등액을 모아서 과산화물 분석용으로 샘플링하였다.
10％ 메티오닌 수용액 처리된 SAIB
SAIB 1 부를 10％ 메티오닌 수용액 4 부와 함께 80℃에서 45분 동안 자성 교반기를 사용하여 격렬하게 진탕시켰다. (증발된 물은 필요에 따라 보충하였음) 이후에는 메티오닌 용액을 기울여 따라냈다. 이어서, SAIB를 70℃ 내지 80℃에서 15분 동안 진탕시켜서 물 4 부로 세척하였다. 이러한 세척 단계를 3회 수행하였다. SAIB를 밤새 70℃ 진공 오븐에 두어 잔류 물을 제거하고, 이후에는 과산화물 분석용으로 샘플링하였다.
염기성 알루미나로 처리하거나 메티오닌 수용액으로 처리한 SAIB의 과산화물 함량은 각각 109.3 및 95.7 (연구 IV 및 연구 V)인 것으로 측정되었고, 이는 이러한 접근법이 과산화물 제거에 성공적이지 않았음을 나타낸다. 도 7을 참조한다.
실시예 5
연구 VIa 및 연구 VIb : 5％ 메타중아황산나트륨 수용액 처리 또는 미처리 SAIB (제조 번호 TD2032663 ) 중 8주 동안의 안정성
헥산 존재하에 5％ 메타중아황산나트륨 수용액 처리된 SAIB
SAIB를 헥산 2부 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 5％ 메타중아황산나트륨 수용액을 처리하면서 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 제거하고 SAIB 층을 물로 세척하였다. SAIB 층을 MgSO4로 건조시켰다. 진공하에 50℃에서 증발시켜 SAIB로부터 헥산을 제거하였다. 처리된 SAIB를 과산화물 분석용으로 샘플링하고, 이것을 사용하여 안정성 시험용 현탁액을 제조하였다.
미처리 SAIB 및 처리된 SAIB 중 오메가-인터페론의 안정성 - 연구 VIa 및 연구 VIb
Figure 112008013644819-PCT00005
주석: 현탁액 중 오메가 함량은 1.00％였고 1.66％가 아니었음. 이는 상기 입자가 11.45％ 오메가를 함유하고 현탁액 중 입자의 적재율이 10％였기 때문임.
Figure 112008013644819-PCT00006
주석: 현탁액 중 오메가 함량은 1.17％였고 1.66％가 아니었음. 이는 상기 입자가 11.45％ 오메가를 함유하고 현탁액 중 입자의 적재율이 10％였기 때문임.
** 괄호 안은 표준 편차
처리된 (5％ 메타중아황산나트륨 수용액) SAIB 및 미처리 SAIB에 대하여 수행된 안정성 연구 (연구 VIa 및 연구 VIb, 표 7, 도 5 내지 도 7)는 제8주에 산화 수준이 감소되면서 과산화물 수준도 감소되었음을 보여주었다 - 처리된 SAIB에서는 4.16％ vs . 미처리 SAIB에서는 8.86％였으며, 이는 단백질 입자의 t = 0 값으로부터 각각 2.26％ 및 6.96％의 변화에 해당한다 (본원에서 보고된 모든 상대적 변화율에 있어서, 그 변화율은 해당 입자의 tn 및 t = 0일 때의 백분율(％) 값, 예를 들어 산화율(％) 사이의 차이를 기준으로 하며, 이는 t = 0일 때 값으로부터의 상대적 변화율(％)과는 대조적임). 탈아미드화는 미처리 SAIB 및 처리된 SAIB 각각에서 2.44％ 및 1.62％ 증가하였다. 이량체화는 미처리 SAIB 및 처리된 SAIB 각각에서 2.28％ 및 0.59％ 증가하였다. 미지 물질의 양은 시간에 따라 유의하게 변화되지 않았으며, 이것은 처리된 SAIB (2.6 ppm의 낮은 과산화물 값)에서의 산화, 탈아미드화 및 이량체화 정도가 미처리 물질에서보다 더 낮다는 것을 나타낸다. 이러한 처리는 과산화물 함량을 실질적으로 감소시켰다.
Figure 112008013644819-PCT00007
도 7 및 표 8의 데이타에서 나타난 바와 같이, 메타중아황산나트륨 수용액 처리는 과산화물 수준을 115.9 ppm에서 2.6 ppm으로 유의하게 감소시키는데 효과적이었다 - 거의 45배 감소 또는 거의 1/45로 감소. 비교하자면, 가열하거나 에탄올을 병용한 중성 알루미나 처리는 과산화물 수준에 있어서 오직 명목상의(nominal) 변화만을 야기하였다 - 각각 7％ 또는 12％ 감소. 추가로, 가열하거나 10％ 수성 메티오닌을 병용한 염기성 알루미나 처리는 과산화물 수준에 있어서 오직 명목상의 변화만을 야기하였다 - 각각 6％ 또는 18％ 감소.
도 8은 활성제를 함유하며 약물 전달 비히클로서 작용하는 SAIB 제제를 전달하기 위한, 삼투성 펌프로 구동되는 이식가능한 장치를 예시한다. 도 8에는 불투과성 저장고 (12)를 포함하는 것으로 표시된, 삼투성 펌프로 구동되는 이식가능한 장치 (10)가 도시되어 있다. 상기 저장고 (12)는 피스톤 (16)에 의해 2개의 챔버로 나뉜다. 제1 챔버 (18)는 활성제 (20)를 함유하는 SAIB 제제 (19)를 함유하도록 되어 있고, 제2 챔버 (21)는 유체 흡수제를 함유하도록 되어 있다. 역확산 조절 배출구 (22)는 제1 챔버 (18)의 개방 말단에 삽입되어 있고, 반투과성 막 (24)은 제2 챔버 (21)의 개방 말단을 밀폐한다. 제2 챔버 (21)에 있는 유체 흡수제에 의해 생성된 삼투압으로 인해 피스톤 (16)은 제1 챔버 (18)의 개방 말단 쪽으로 이동한다. 피스톤 (16)에 의해 생겨난 압력은 제1 챔버 (18)의 함유물, 즉 활성제 (20)를 함유하는 SAIB 제제 (19)를 개구부 밖으로 배출시킬 수 있다. 활성제의 방출 속도는 삼투압 펌프작동 속도에 의해 결정될 수 있다.
명백성을 위해서 별개의 실시양태로 상기한 본 발명의 특정한 특징들이 조합되어 하나의 실시양태로 제공될 수도 있음을 이해할 것이다. 반대로, 간결성을 위해서 하나의 실시양태로 기재한 본 발명의 각종 특징 역시 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수도 있다. 추가로, 범위로 언급한 값은, 달리 명확하게 표현되지 않는다면 해당 범위에 속하는 각각의 값 및 모든 값을 포함한다.
본 명세서에서 인용되거나 기재된 각각의 특허 문헌, 특허 출원서 및 공개 문헌의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.

Claims (25)

  1. 약물 전달 비히클로서 사용될 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 제제에 과산화물을 실질적으로 제거하는데 유효한 양의 중아황산 염을 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 중아황산 염이 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인, 약물 전달 비히클로서 사용될 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 제제의 처리 방법.
  2. 제1항에 있어서, 중아황산 염이 메타중아황산나트륨인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 과산화물을 중아황산 염의 첨가 이전에 상기 제제 중에 존재하던 수준의 10％ 이하인 수준으로 제거하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 과산화물을 제거하여 과산화물이 5 ppm 미만인 제제가 생성되도록 하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 제제가 삼투성 펌프로 구동되는 이식가능한 장치 사용시의 약물 전달 비히클로서 작용하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 첨가 단계가 중아황산 염의 용액을 수크로스 아세테이트 이 소부티레이트 제제와 혼합하는 것을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제제가 헥산, 에틸 아세테이트, 에탄올, 벤질 벤조에이트, N-메틸 피롤리돈 또는 이소프로필 알콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 보조용매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 보조용매가 헥산 또는 에틸 아세테이트인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 제제를 진공 처리하여 보조용매를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제를 물로 세척하여 중아황산 염을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제제를 글리세린으로 세척하여 중아황산 염을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 제제를 황산마그네슘, 무수 염화칼슘, 무수 황산칼슘, 활성 실리카겔, 오산화인 또는 진공, 또는 이들의 조합을 이용하여 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 제제를 황산마그네슘으로 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 중아황산 염을 첨가하는 단계, 제제를 세척하는 단계, 및 제제를 건조시키는 단계를 1회 이상 반복하는 방법.
  15. 과산화물의 수준이 실질적으로 감소된 수크로스 아세테이트 이소부티레이트를 포함하고, 약물 전달 비히클 중의 과산화물 수준을 실질적으로 감소시키는데 유효한 양의 중아황산 염으로 처리되어 있으며, 상기 중아황산 염이 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인, 생체내 전달될 약물용 약물 전달 비히클.
  16. 제15항에 있어서, 중아황산 염이 메타중아황산나트륨인 약물 전달 비히클.
  17. 제15항에 있어서, 지속적인 안정성이 약물의 산화 감소, 탈아미드화 감소 또는 응집 감소를 포함하는 것인 약물 전달 비히클.
  18. 제15항에 있어서, 지속적인 안정성이 약물의 산화 감소인 약물 전달 비히클.
  19. 제15항에 있어서, 과산화물의 실질적으로 감소된 수준이 약물 전달 비히클 중 20 ppm 이하의 수준인 약물 전달 비히클.
  20. 제15항에 있어서, 과산화물의 실질적으로 감소된 수준이 약물 전달 비히클 중 10 ppm 이하의 수준인 약물 전달 비히클.
  21. 제15항에 있어서, 과산화물의 실질적으로 감소된 수준이 약물 전달 비히클 중 5 ppm 이하의 수준인 약물 전달 비히클.
  22. 제15항에 있어서, 중아황산 염 처리가 약물 전달 비히클로부터의 중아황산 염 제거를 포함하는 것인 약물 전달 비히클.
  23. 제15항에 있어서, 약물 저장부(drug depot)로 기능하도록 개질된 것인 약물 전달 비히클.
  24. 제15항에 있어서, 이식가능한 장치로부터 전달되도록 개질된 것인 약물 전달 비히클.
  25. 제24항에 있어서, 이식가능한 장치가 삼투성 펌프로 구동되는 이식가능한 장치인 약물 전달 비히클.
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