ES2595375T3 - Método para la preparación de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona - Google Patents

Método para la preparación de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona Download PDF

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Abstract

Un método para la preparación de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3- diona, en donde (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona se sintetiza a partir de anhídrido 3-acetamidoftálico y una sal de aminoácido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metilsulfonil)-et-2-ilamina, en donde la sal de aminoácido quiral es una sal de N-acetil-L-leucina.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona
1. CAMPO DE LA INVENClON
La invencion se refiere a metodos para la preparacion del enantiomero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
2. ANTECEDENTES DE LA INVENClON
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citocina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares como respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-a es capaz de potenciar la mayona de los procesos celulares, tales como diferenciacion, reclutamiento, proliferacion y degradacion proteolttica. A bajos niveles, el TNF-a confiere proteccion frente a agentes infecciosos, tumores y lesion de los tejidos. Pero el TNF-a tambien tiene un papel en muchas enfermedades. Cuando se administra a mairuferos o seres humanos, el TNF-a causa o agrava la inflamacion, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulacion y respuestas en fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque. La produccion potenciada o no regulada de TNF-a ha estado implicada en varias enfermedades y afecciones medicas, por ejemplo, canceres, tales como tumores solidos y tumores nacidos en la sangre; enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva; y enfermedades vmcas, geneticas, inflamatorias, alergicas y autoinmunes.
El adenosm monofosfato 3',5'-dclico (AMPc) tambien tiene un papel en muchas enfermedades y afecciones, tales, pero no limitadas a, asma e inflamacion y otras afecciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha mostrado que la elevacion del AMPc en los leucocitos inflamatorios inhibe su activacion y la subsiguiente liberacion de mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF-a y NF-kB. Los niveles aumentados de AMPc tambien conducen a la relajacion del musculo liso de las vfas aereas.
Se cree que el principal mecanismo celular para la inactivacion del AMPc es la ruptura de AMPc por una familia de isoenzimas a las que se denomina nucleotido fosfodiesterasas dclicas (PDE, en sus siglas en ingles) (Beavo y Reitsnyder, Trends in Pham., 11, 150-155, 1990). Hay once familias de PDE conocidas. Esta reconocido, por ejemplo, que la inhibicion de PDE tipo IV es particularmente eficaz tanto en la inhibicion de la liberacion de mediador inflamatorio como en la relajacion del musculo liso de las vfas aereas (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Por lo tanto, los compuestos que inhiben la PDE4 (PDE IV) espedficamente, pueden inhibir la inflamacion y ayudar a la relajacion del musculo liso de las vfas aereas con un mmimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los inhibidores de la PDE4 actualmente usados adolecen de accion selectiva a dosis terapeuticas aceptables.
El cancer es una enfermedad particularmente devastadora, y los aumentos en sangre de los niveles de TNF-a estan implicados en el riesgo y la extension del cancer. Normalmente, en sujetos sanos, las celulas cancerosas dejan de sobrevivir en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el revestimiento de los vasos sangumeos actua como una barrera para la extravasacion de la celula tumoral. Pero se ha mostrado que los niveles aumentados de citocinas aumentan sustancialmente la adhesion de las celulas cancerosas al endotelio in vitro. Una explicacion es que las citocinas, tales como TNF-a, estimulan la biosmtesis y expresion de un receptor de la superficie celular llamado ELAM-1 (molecula de adhesion de leucocitos al endotelio). El ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesion de celulas que dependen del calcio, conocida como LEC-CAMs, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante la respuesta inflamatoria, el ELAM-1 sobre las celulas endoteliales funciona como un “receptor de migracion dirigida” para los leucocitos. Recientemente, se ha mostrado que el ELAM-1 sobre las celulas endoteliales media en la adhesion aumentada de las celulas de cancer de colon al endotelio tratado con citocinas (Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306).
Las enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las afecciones relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), sepsis, psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto y enfermedad pulmonar obstructiva cronica, y las enfermedades pulmonares inflamatorias cronicas tambien son indisposiciones extendidas y problematicas. El TNF-a tiene un papel central en la respuesta inflamatoria y la administracion de sus antagonistas bloquea las respuestas cronica y aguda en modelos animales de enfermedad inflamatoria.
La produccion potenciada o no regulada de TNF-a ha estado implicada en enfermedades vmcas, geneticas, inflamatorias, alergicas y autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: VIH; hepatitis; smdrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorcion del hueso; enfermedades pulmonares obstructivas cronicas; enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas; asma; dermatitis; fibrosis qrnstica; choque septico; sepsis; choque endotoxico; choque hemodinamico; smdrome de sepsis; lesion por reperfusion postisquemica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrotica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artnticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad intestinal inflamatoria; esclerosis multiple; lupus sistemico eritematoso; ENL en lepra; lesiones por radiacion; asma y lesion alveolar por hiperoxia. Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664 y Hinsaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotoxico); Dezube et al., 1990, Lancet,
5
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335:662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (smdrome de dificultad respiratoria del adulto); Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518; Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016 y Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorcion del hueso); Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339, y Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al., 1989, PNAS 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas que proceden del VIH).
Los compuestos farmaceuticos que pueden bloquear la actividad o inhibir la produccion de ciertas citocinas, incluyendo el TNF-a, pueden ser agentes terapeuticos beneficiosos. Muchos inhibidores de molecula pequena han mostrado una capacidad para tratar o impedir las enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-a (para una revision, vease el trabajo de Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Una de tales clases de moleculas son las fenetilsulfonas sustituidas descritas en el documento de patente de Estados Unidos numero 6.020.358.
El documento con numero de patente de Estados Unidos 6.011.050 describe un procedimiento para la preparacion de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
3. COMPENDIO DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere a un metodo para la preparacion de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona, en donde la (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin- 1,3-diona se sintetiza a partir de anhudrido 3-acetamidoftalico y una sal de aminoacido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4- metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina, en donde la sal de aminoacido quiral es una sal de N-acetil-L-leucina. En ciertas realizaciones del metodo, se realiza una reaccion de acoplamiento en presencia de acetico acido. En otras ciertas realizaciones del metodo, la sal de aminoacido quiral es (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2- ilamina N-acetil-L-leucina obtenida mediante la resolucion de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina con N-acetil-L-leucina en metanol. Segun una realizacion particular, el metodo comprende hacer reaccionar (S)-2-(3- etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina con anhudrido 3-acetamidoftalico en presencia de acido acetico en donde, preferentemente, la reaccion se lleva a cabo en acido acetico como disolvente, bajo condiciones de reflujo.
La presente invencion tambien se refiere a (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L- leucina.
Ademas, la presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina, que comprende la resolucion de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metilsulfonil)-et-2-ilamina con N-acetil-L-leucina en metanol.
Tambien se describen en esta memoria, metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos que emplean un enantiomero de un compuesto de fenetilsulfona sustituido y sales, hidratos, solvatos, clatratos, profarmados y polimorfos del mismo, farmaceuticamente aceptables, y metodos para reducir el nivel de citocinas y sus precursores en mairnferos. La descripcion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un enantiomero de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y un vehuculo farmaceuticamente aceptable. La descripcion se refiere adicionalmente a un enantiomero de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona sustancialmente exento de su otro enantiomero.
La descripcion se refiere particularmente al enantiomero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona. Este compuesto es cree que tiene una mayor potencia y otros beneficios en comparacion con su racemato — 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
La descripcion incluye el uso del enantiomero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona para tratar o prevenir enfermedades o trastornos mejorados por la inhibicion de la produccion de TNF-a en marnfferos. En ciertos aspectos descritos, este tratamiento incluye la reduccion o evitacion de efectos adversos. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, canceres, incluyendo pero no limitados a, cancer de cabeza, tiroides, cuello, ojo, piel, boca, garganta, esofago, pecho, hueso, sangre, medula osea, pulmon, colon sigmoideo, recto, estomago, prostata, mama, ovarios, rinon, hugado, pancreas, cerebro, intestino, corazon, adrenal, tejido subcutaneo, ganglios linfaticos, corazon y combinaciones de los mismos. Canceres espedficos que pueden ser tratados por este metodo son mieloma multiple, melanoma maligno, glioma maligno, leucemia y tumores solidos.
La descripcion tambien incluye el uso del enantiomero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona en el tratamiento o la prevencion de enfermedades cardiacas, que incluyen pero no se limitan a insuficiencia cardfaca congestiva, cardiomiopatfa, edema pulmonar, choque septico mediado por endotoxinas, miocarditis vmca aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco e infarto de miocardio.
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La descripcion tambien incluye el uso del enantiomero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona para tratar enfermedades o trastornos mejorados por la inhibicion de PDE4. Por ejemplo, estos compuestos y composiciones pueden ser utiles para tratar o prevenir enfermedades vmcas, geneticas, inflamatorias, alergicas y autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: VIH; hepatitis; smdrome de distres respiratorio en el adulto; enfermedades de resorcion osea; enfermedades pulmonares obstructivas cronicas; enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas; dermatitis; enfermedad inflamatoria de la piel, dermatitis atopica, fibrosis qmstica; choque septico; sepsis; choque endotoxico; choque hemodinamico; smdrome de sepsis; lesion por reperfusion posterior a isquemia; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrotica; caquexia; rechazo de injerto incluyendo enfermedad de injerto contra huesped; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artnticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria intestinal; esclerosis multiple; lupus eritematoso sistemico; eritema nodoso leproso (ENL) en la lepra; lesion por radiacion; asma; y lesion alveolar hiperoxica.
En todavfa otro aspecto descrito actualmente, el enantiomero (+) estereomericamente puro de 2-[1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona tambien es util en el tratamiento o la prevencion de infecciones microbianas o los smtomas de infecciones microbianas, que incluyen pero no se limitan a infecciones bacterianas, infecciones micoticas, malaria, infecciones micobacterianas e infecciones oportunistas resultantes de VIH.
La descripcion incluye ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitaria unica compuestas por un enantiomero de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona y polimorfos, profarmacos, sales, hidratos, clatratos y solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto distinto, la descripcion incluye el enantiomero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
La invencion incluye un metodo para producir un enantiomero estereomericamente puro de 2-[1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona que comprende poner en contacto 1-(3-etoxi-4- metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina con un aminoacido quiral y poner en contacto el producto de la primera etapa con N-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-4-il)-acetamida. En una realizacion relacionada, la invencion incluye una sal quiral de 1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etilamina.
3.1. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 ilustra la preparacion del enantiomero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
La FIG. 2 ilustra el efecto del enantiomero descrito sobre neutrofilia inducida por LPS en los pulmones de hurones conscientes.
3.2. DEFINICIONES
Tal y como se usa en esta memoria, la expresion “Compuesto A” se refiere a una forma enantiomericamente pura de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona que sale de una columna de HPLC aproximadamente a los 25,4 minutos cuando esa columna es una columna de HPLC quiral Ultron Chiral ES-OVS de 150 mm x 4,6 mm (Agilent Technology), el eluyente es 15:85 etanol:KH2PO4 20 mM a pH 3,5, y la longitud de onda de observacion es 240 nm. El espectro de 1H RMN del Compuesto A es sustancialmente el siguiente: 8(CDCla): 1,47 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,07-4,15 (q, 2H), 4,51-4,61 (dd, 1H), 5,84-5,90 (dd, 1H), 6,82-8,77 (m, 6h), 9,46 (s, 1H). El espectro de 13C RMN del Compuesto A es sustancialmente el siguiente: 8(DMSO-d6): 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48. El Compuesto A disuelto en metanol tambien rota el plano de la luz polarizada en la direccion (+).
Sin estar limitados por la teona, se cree que el Compuesto A es S-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona}, que tiene la siguiente estructura:
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Tal y como se usa en esta memoria, el termino “paciente” se refiere a un mamffero, particularmente un ser humano.
Tal y como se usa en esta memoria, la expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de acidos o bases no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos y bases inorganicos y acidos y bases organicos. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables apropiadas para el compuesto descrito incluyen sales metalicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales organicas hechas de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaha. Los acidos no toxicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, acidos inorganicos y organicos tales como acido acetico, algmico, antranflico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, dtrico, etenosulfonico, formico, fumarico, furoico, galacturonico, gluconico, glucuronico, glutamico, glicolico, bromddrico, clorddrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, rntrico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosforico, propionico, salidlico, estearico, sucdnico, sulfanflico, sulfurico, acido tartarico y acido p-toluensulfonico. Acidos no toxicos espedficos incluyen acidos clorddrico, bromddrico, fosforico, sulfurico y metanosulfonico. Ejemplos de sales espedficas por lo tanto incluyen sales de hidrocloruro y de mesilato.
Tal y como se emplea en este documento y a menos que se indique lo contrario, el termino "profarmaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo bajo condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos del Compuesto A que incluyen restos biohidrolizables, tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizables. Los profarmacos se pueden preparar normalmente usando metodos bien conocidos, tales como los descritos por 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff compilador, 5a ed. 1995).
Tal y como se emplea en este documento y a menos que se indique lo contrario, las expresiones "amida biohidrolizable", "ester biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significan una amida, ester, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que o bien: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como absorcion, duracion de la accion o inicio de la accion; o 2) es biologicamente inactivo, pero in vivo se convierte en el compuesto biologicamente activo. Ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen pero no estan limitados a esteres de alquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxi, alquil esteres de alquil acilamino y esteres de colina. Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoacido, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoacidos, hidroxialquilaminas, aminas heterodclicas y heteroaromaticas y aminas de polieter.
Tal y como se emplea en este documento y a menos que se indique lo contrario, la expresion "estereomericamente pura" significa una composicion que comprende un estereoisomero de un compuesto y que esta substancialmente exenta de otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estara sustancialmente exenta del enantiomero opuesto del compuesto. Una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales, estara sustancialmente exenta de otros diastereoisomeros del compuesto. Un compuesto tfpico estereomericamente puro comprende mas de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos del 20% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, mas preferiblemente mas de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisomeros del
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compuesto, aun mas preferiblemente mas de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto y lo mas preferiblemente mas de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto.
Tal y como se emplea en este documento y a menos que se indique lo contrario, la expresion "enantiomericamente pura" significa una composicion estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral.
Tal y como se emplea en este documento, la expresion "efectos adversos" incluye, pero no se limita a toxicidades gastrointestinales, renales y hepaticas, leucopenia, incrementos en los tiempos de sangrado debido a, por ejemplo, trombocitopenia, y prolongacion de la gestacion, nauseas, vomitos, somnolencia, astenia, mareos, teratogenicidad, smtomas extrapiramidales, acatisia, cardiotoxicidad incluyendo alteraciones cardiovasculares, inflamacion, disfuncion sexual masculina y niveles elevados de enzimas hepaticas en el suero. La expresion "toxicidades gastrointestinales" incluye pero no se limita a erosiones y ulceras gastricas e intestinales. La expresion "toxicidad renal" incluye pero no se limita a afecciones tales como necrosis papilar y nefritis intersticial cronica.
Tal y como se emplea en este documento y a menos que se indique lo contrario, las expresiones "reducir o evitar los efectos adversos" y "que reduce o evita los efectos adversos" significan la reduccion de la gravedad de uno o mas efectos adversos, tal y como se han definido en este documento.
Cabe senalar que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, se concede mas peso a la estructura representada. Ademas, si la estereoqmmica de una estructura o de una porcion de una estructura no se indica, por ejemplo, con lmeas en negrita o punteadas, la estructura o la porcion de la estructura se debe interpretar como que incluye todos los estereoisomeros de la misma.
4. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Esta invencion se refiere a un metodo para la preparacion de Compuesto A estereomericamente puro, que es un enantiomero de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, substancialmente exento de su otro enantiomero. Tambien se describen metodos que emplean, y composiciones que comprenden el Compuesto A estereomericamente puro A. Por ejemplo, la descripcion incluye el uso in vitro e in vivo del Compuesto A y la incorporacion del Compuesto A en composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion unitaria unicas, utiles en el tratamiento y la prevencion de una variedad de enfermedades y trastornos. Las enfermedades y trastornos que son mejorados por la reduccion de los niveles de TNF-a o la inhibicion de PDE4 son bien conocidos en la tecnica y se describen en este documento. Metodos espedficos descritos en esta memoria reducen o evitan los efectos adversos asociados con compuestos utilizados como inhibidores de TNF-a. Otros metodos espedficos reducen o evitan los efectos adversos asociados con el uso de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolin-1,3-diona racemica.
Los metodos espedficos que se describen en esta memoria incluyen metodos de tratamiento o prevencion de enfermedades y trastornos, que incluyen pero no se limitan a, canceres de tumor solido, canceres transmitidos por sangre y enfermedades inflamatorias.
Las formas farmaceuticas y de dosificacion que comprenden el Compuesto A o un polimorfo, profarmaco, sal, clatrato, solvato o hidrato del mismo farmaceuticamente aceptables, se pueden utilizar en los metodos descritos en esta memoria.
Sin estar limitado por una teona, se cree que el Compuesto A puede inhibir la produccion de TNF-a. En consecuencia, un primer aspecto que se describe en esta memoria se refiere a un metodo para inhibir la produccion de TNF-a que comprende poner en contacto una celula que muestra una produccion anormal de TNF-a con una cantidad eficaz de Compuesto A estereomericamente puro, o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable. En un aspecto particular, la descripcion se refiere a un metodo para inhibir la produccion de TNF-a que comprende poner en contacto una celula de mairnfero que muestra una produccion anormal de TNF-a, con una cantidad eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable.
La descripcion tambien se refiere a un metodo de tratamiento o prevencion de trastornos que mejoran con la reduccion de los niveles de TNF-a en un paciente, que comprende administrar a un paciente que requiere tal tratamiento o prevencion, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto descrito en este documento se refiere a un metodo de tratamiento o prevencion del cancer, que incluye pero no se limita a tumor solido, tumor transmitido por sangre, leucemias y, en particular, mieloma multiple en un paciente que comprende la administracion a un paciente que requiere tal tratamiento o prevencion, de una cantidad terapeuticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable; en particular en donde el paciente es un mamffero.
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En otro aspecto, la descripcion se refiere a un metodo para inhibir PDE4, que comprende poner en contacto PDE4 con una cantidad eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable..
En otro aspecto, la descripcion se refiere a un metodo para controlar los niveles de AMPc en una celula que comprende poner en contacto una celula con una cantidad eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable. Tal y como se emplea en este documento, la expresion "controlar los niveles de AMPc" incluye la prevencion o reduccion de la tasa de degradacion de adenosm monofosfato 3',5'-dclico (AMPc) en una celula o aumentar la cantidad de adenosm monofosfato 3',5'-dclico presente en una celula, preferiblemente una celula de mairnfero, mas preferiblemente una celula humana. En un metodo particular, la tasa de degradacion del AMPc se reduce en aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200 o 500 por ciento, en comparacion con la tasa en celulas comparables que no se han puesto en contacto con un compuesto que ya se haya descrito.
Otro aspecto descrito en este documento se refiere a un metodo de tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos mejorados por la inhibicion de PDE4 en un paciente, que comprende administrar a un paciente que requiera un tratamiento o prevencion de este tipo, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable. Los trastornos mejorados por la inhibicion de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, asma, inflamacion (p. ej., inflamacion debida a reperfusion), enfermedades pulmonares obstructivas cronicas o agudas, enfermedades inflamatorias pulmonares agudas o cronicas, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet o colitis.
Otro aspecto descrito en este documento se refiere a un metodo de tratamiento o prevencion de la depresion, asma, inflamacion (p. ej., dermatitis de contacto, dermatitis atopica, psoriasis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria de la piel, inflamacion debida a reperfusion), enfermedades pulmonares obstructivas cronicas o agudas, enfermedades inflamatorias cronicas o pulmonares, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet o colitis en un paciente, que comprende administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento o prevencion, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable; en particular en donde el paciente es un mai^ero.
Un aspecto distinto descrito en este documento incluye metodos de tratamiento o prevencion de smdrome mielodisplasico (MDS), que comprenden administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento o prevencion, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable. MDS se refiere a un grupo diverso de trastornos de celulas madre hematopoyeticas. MDS se caracteriza por una medula celular con alteracion de la morfologfa y la maduracion (dismielopoyesis), citopenias de la sangre periferica y un riesgo variable de progresion a leucemia aguda, que es el resultado de una produccion ineficaz de celulas sangumeas. Vease, Te Merck Manual 953 (17a ed. 1999) y List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424.MDS
Un aspecto distinto descrito en esta memoria incluye metodos de tratamiento o prevencion de una enfermedad mieloproliferativa (MPD), que comprende administrar a un paciente que requiere dicho tratamiento o prevencion, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable. Una enfermedad mieloproliferativa (MPD) se refiere a un grupo de trastornos caracterizados por anomalfas clonicas de la celula madre hematopoyetica. Vease, p. ej., Current Medical Diagnosis & Treatment, pags. 499 (37a ed., Tierney et al. compilador, Appleton & Lange, 1998).
La descripcion tambien incluye un metodo de tratamiento, prevencion o control del smdrome de dolor regional complejo, que comprende administrar a un paciente que requiere tal tratamiento, prevencion o control, una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable. En un aspecto espedfico descrito en este documento, la administracion es antes, durante o despues de una cirugfa o fisioterapia dirigida a reducir o evitar un smtoma del smdrome de dolor regional complejo en el paciente.
En los metodos particulares descritos en esta memoria, el Compuesto A estereomericamente puro, o un polimorfo, profarmaco, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable, se administra conjuntamente con al menos un agente terapeutico adicional. Ejemplos de agentes terapeuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, farmacos contra el cancer, antiinflamatorios, antihistammicos y descongestionantes.
4.1 sJntesis y preparacion
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racemica se prepara facilmente usando los metodos del documento de patente de Estados Unidos n° 6.020.358.
El Compuesto A se puede aislar del compuesto racemico por metodos conocidos en la tecnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, la formacion de sales quirales y el uso de cromatograffa quiral o lfquida de alta resolucion
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“HPLC” y la formacion y cristalizacion de sales quirales. Veanse, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) y Wilen S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
En un metodo espedfico, el Compuesto A se sintetiza a partir de anddrido 3-acetamidoftalico y una sal de aminoacido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina. Las sales de aminoacido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con los isomeros L de alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ornitina, acido 4-aminobutmco, acido 2-aminoisobutmco, acido 3-aminopropionico, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, acido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina y N-acetil-leucina. Una sal de aminoacido quiral espedfica es la sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina, mediante la resolucion de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina y N-acetil-L-leucina en metanol.
4.2 METODOS DE TRATAMIENTO
La descripcion incluye metodos de tratamiento y prevencion de enfermedades o trastornos que mejoran con la reduccion de los niveles de TNF-a en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento o prevencion una cantidad terapeuticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable.
Los trastornos que mejoran con la inhibicion de TNF-a incluyen, pero no se limitan a: enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardfaca congestiva, cardiomiopatfa, edema pulmonar, choque septico mediado por endotoxinas, miocarditis viral aguda, rechazo de alotrasplante de corazon e infarto de miocardio; tumores solidos, que incluyen pero no se limitan a, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogenico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de ovario, cancer de prostata, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales, adenocarcinoma, carcinoma de glandulas sudonparas, carcinoma de glandula sebacea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cancer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmon, carcinoma de celulas pequenas de pulmon, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acustico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma; y tumores nacidos en la sangre que incluyen pero no se limitan a, leucemia linfoblastica aguda "LlA", leucemia linfoblastica aguda de linfocitos B, leucemia linfoblastica aguda de linfocitos T, leucemia mieloblastica aguda "LMA", leucemia promielodtica aguda "LPA", leucemia monoblastica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia megacarioblasticac aguda, leucemia mielomonodtica aguda, leucemia no linfodtica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielodtica cronica "LMC", leucemia linfodtica cronica "LLC", leucemia de celulas pilosas, mieloma multiple y leucemias agudas y cronicas, por ejemplo, leucemia linfoblastica, mielogena, linfodtica y mieloctica.
Los metodos espedficos descritos en esta memoria comprenden ademas la administracion de un agente terapeutico adicional (es decir, un agente terapeutico que no sea el Compuesto A). Ejemplos de agentes terapeuticos adicionales incluyen, pero no estan limitados a farmacos contra el cancer tales como, pero limitados a: agentes alquilantes, mostazas de nitrogeno, etileniminas, metilmelaminas, alquil sulfonatos, nitrosoureas, triazenos, analogos de acido folico, analogos de pirimidina, analogos de purina, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antibioticos, inhibidores de la topoisomerasa y vacunas contra el cancer.
Agentes terapeuticos adicionales espedficos incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona;
aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodico; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; sodio fosfato de estramustina; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rlL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-I a; interferon gamma-I b; iproplatina; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de
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meclormetina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; acido micofenolico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porffmero sodico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatino; clorhidrato de zorrubicina. Otros farmacos contra el cancer incluyen pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de LLA-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; acido aminonolevulmico; amrrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista de D; antagonista de G; antarelix; protema 1 morfogeneticas anti-dorsalizacion; antiandrogeno, carcinoma prostatico; antiestrogeno; antineoplaston; oligonucleotidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; acido apurmico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados betalactamicos; beta-aletina; betaclamicina B; acido betulmico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartflago; carzelesina; inhibidores de la cinasa de casema (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; analogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; analogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolftico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; analogo de estramustina; agonistas de estrogenos; antagonistas de estrogenos; etanidazol; fosfato de etoposido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutation; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; acido ibandronico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina; agonistas de interferon; interferones; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferon alfa leucocitario; leuprolida + estrogeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; analogo lineal de poliamina; peptido disacarido lipofllico; compuestos lipofflicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofillna; peptidos ltticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa matricial; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; Inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario desemparejado; mitoguazona; mitolactol; analogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina corionica humana; monofosforil lfpido A + pared celular de miobacteria sk; mopidamol; inhibidor del gene de resistencia a multifarmacos; terapia basada en el supresor 1 de tumores multiples; agente anticancengeno de mostaza; micaperoxido B; extracto de la pared celular de micobacterias; miriaporona; N- acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; acido neridronico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de oxido mtrico; nitroxido antioxidante; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleotidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocinas oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; analogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; acido pamidronico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosan sodico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol penlico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminogeno; complejo de platino; compuestos de platino, complejo de platino-triamina; porffmero sodico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador basado en protema A; inhibidor de protema cinasa C; inhibidores de protema cinasa C, microalgal; inhibidores de protema tirosina fosfatasa; inhibidores de fosforilasa de nucleosido de purina; purpurinas;
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pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la farnesil protema transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimeticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleotidos de sentido; inhibidores de la transduccion de senales; moduladores de la transduccion de senales; protema que se une a antfgeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sodico; fenilacetato sodico; solverol; protema que se une a somatomedina; sonermina; acido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de celulas madre; inhibidores de la division celular de celulas madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo del peptido intestinal vasoactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sinteticos; talimustina; metiodida tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sodico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimetico de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoietina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; etil etiopurpurina de estano; tirapazamina; bicloruro titanoceno; topsentina; toremifeno; factor totipotente de celulas madre; inhibidores de la traduccion; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de cinasa de tirosina; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia genica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimalamero de zinostatina.
La descripcion incluye ademas un metodo de tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos que mejoran con la inhibicion de PDE4 en un paciente que comprende administrar a un paciente que requiera dicho tratamiento o prevencion, una cantidad terapeuticamente eficaz de Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable. Los trastornos mejorados por la inhibicion de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, asma, inflamacion, enfermedad pulmonar obstructiva cronica o aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar cronica o aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet, colitis, colitis ulcerosa y artritis o inflamacion debida a reperfusion. En otro aspecto descrito, la enfermedad o el trastorno que se va a tratar o prevenir es la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Metodos espedficos descritos en esta memoria pueden implicar la administracion de un agente terapeutico adicional tal como: pero no limitado a, farmacos antiinflamatorios, antihistammicos y descongestivos. Ejemplos de estos agentes terapeuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a: antihistammicos que incluyen pero no se limitan a, etanolaminas, etilenediaminas, piperazinas y fenotiazinas; farmacos antiinflamatorios; AINEs, que incluyen pero no se limitan a, aspirina, salicilatos, paracetamol, indometacina, sulindac, etodolac, fenamatos, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozin, piroxicam, meloxicam, derivados de pirazolon; y esteroides que incluyen pero no se limitan a, esteroides corticales y esteroides adrenocorticales.
Los metodos espedficos descritos en este documento evitan o reducen las interacciones entre farmacos y otros efectos adversos asociados con agentes utilizados en el tratamiento de tales trastornos, incluyendo feniletilsulfonas sustituidas racemicas. Sin estar limitado por ninguna teona, el Compuesto A estereomericamente puro puede proporcionar una eficacia terapeutica mejorada globalmente, o un mdice terapeutico, frente a la 2-[1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racemica. Por ejemplo, una cantidad mas pequena del farmaco se puede administrar en algunas circunstancias para alcanzar el mismo nivel de eficacia.
Tal como se ha indicado anteriormente, el compuesto activo descrito en esta memoria (es decir, el Compuesto A) se puede utilizar en el tratamiento o la prevencion de una amplia gama de enfermedades y afecciones. Sin embargo, la magnitud de una dosis profilactica o terapeutica de un determinado ingrediente activo descrito en esta memoria, para el tratamiento agudo o cronico de una enfermedad o afeccion puede variar con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o afeccion y la ruta por la que se administra el ingrediente activo. La dosis y tal vez la frecuencia de la dosis, tambien vanan segun la edad, el peso corporal y la respuesta de cada paciente. Los regfmenes de dosificacion apropiados pueden ser facilmente seleccionados por los expertos en la tecnica, teniendo en consideracion tales factores. En general, el intervalo de dosis diaria recomendada para las afecciones descritas en esta memoria, se encuentra dentro del intervalo desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa, proporcionados como una dosis unica una vez al dfa, preferentemente como dosis divididas a lo largo de un dfa. Mas espedficamente, la dosis diaria se administra dos veces al dfa en dosis igualmente divididas. En concreto, un intervalo de dosis diaria debe ser desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por dfa, mas concretamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por dfa. En concreto, la dosis diaria puede administrarse en formas de dosificacion de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg. En el tratamiento del paciente, la terapia debe iniciarse a una dosis inferior, tal vez desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg y aumentarla si es necesario hasta desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa en una dosis unica o dosis divididas, dependiendo de la respuesta general del paciente. Alternativamente, la dosis diaria es de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg.
Puede ser necesario utilizar dosificaciones del ingrediente activo fuera de los intervalos descritos en esta memoria
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en algunos casos, como sera evidente para los expertos con habilidad ordinaria en la tecnica. Ademas, se observa que el medico clmico o de cabecera sabra como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente.
Las expresiones "cantidad terapeuticamente eficaz", "cantidad profilacticamente eficaz" y "cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz", tal y como se emplean en esta memoria, incluyen las cantidades de dosificacion descritas anteriormente y las pautas de frecuencia de la dosis. Diferentes cantidades terapeuticamente eficaces pueden ser aplicables para diferentes enfermedades y afecciones, como es conocido por los expertos ordinarios en la tecnica. Asimismo, cantidades suficientes para tratar o evitar tales trastornos pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir efectos adversos asociados con 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin- 1,3-diona racemica, tambien se incluyen en las cantidades de dosificacion descritas anteriormente y las pautas de frecuencia de la dosis.
4.3 COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion unitaria que comprenden el Compuesto A, o un polimorfo, profarmaco, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable se describen a continuacion. Las formas de dosificacion individuales descritas en esta memoria pueden adecuadas para administracion oral, a traves de la mucosa (incluyendo rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, inyeccion de bolo, intraarterial o intravenosa), sublingual, transdermica, bucal o topica.
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en esta memoria comprenden Compuesto A estereomericamente puro o un profarmaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en esta memoria tambien comprenden tfpicamente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Una composicion farmaceutica particular descrita en esta memoria comprende un Compuesto A estereomericamente puro, o un polimorfo, profarmaco, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmaceuticamente aceptable y al menos un agente terapeutico adicional. Ejemplos de agentes terapeuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a: farmacos contra el cancer y terapias anti-inflamacion que incluyen, pero no se limitan a los mencionados en la seccion 4.2.
Las formas de dosificacion unitarias descritas en esta memoria son adecuados para administracion oral, a traves de la mucosa (incluyendo nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutanea, intravenosa, inyeccion de bolo, intramuscular o intraarterial) o transdermica a un paciente. Ejemplos de formas de dosificacion incluyen pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; capsulas, tales como capsulas de gelatina elastica suave; pfldoras; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; unguentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; apositos; cremas; tiritas; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores); geles; formas de dosificacion lfquida adecuadas para administracion oral o mucosa a un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones lfquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificacion lfquida conveniente para la administracion parenteral a un paciente; y solidos esteriles (por ejemplo, solidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificacion lfquida convenientes para la administracion parenteral a un paciente.
La composicion, la forma y el tipo de formas de dosificacion descritas en esta memoria variaran tfpicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificacion usada en el tratamiento agudo de la inflamacion o un trastorno relacionado puede contener cantidades mayores de uno o varios de los ingredientes activos, que las que comprende una forma de dosificacion usada en el tratamiento cronico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificacion parenteral puede contener cantidades menores de uno o varios de los ingredientes activos, que las que comprende una forma de dosificacion oral usada en el tratamiento de la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en las que las formas de dosificacion espedficas descritas en esta memoria variaran de una a otra, seran facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion tfpicas comprenden uno o mas excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos por los expertos en la tecnica farmaceutica, y en esta memoria se proporcionan ejemplos no limitativos de excipientes apropiados. Si un excipiente particular es apropiado para la incorporacion en una composicion farmaceutica o una forma de dosificacion depende de varios factores bien conocidos en la tecnica, incluyendo, pero no limitados a, el modo en que la forma de dosificacion se administrara a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificacion oral tales como comprimidos, pueden contener excipientes no apropiados para el uso en formas de dosificacion parenteral. La idoneidad de un excipiente particular tambien puede depender de los ingredientes activos espedficos en la forma de dosificacion.
Las composiciones exentas de lactosa descritas en esta memoria pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la tecnica y estan listados, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden un ingrediente activo, un ligante/carga y un lubricante en
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cantidades farmaceuticamente compatibles y farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion exentas de lactosa preferidas comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta descripcion incluye ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de algunos compuestos. Por ejemplo, la adicion de agua (por ejemplo, 5%) esta ampliamente aceptada en las tecnicas farmaceuticas como medio para simular un almacenamiento a largo plazo, con el fin de determinar caractensticas tales como la vida util de almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Vease, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a ed. Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pags. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposicion de algunos compuestos. Asf, el efecto del agua sobre una formulacion puede ser de gran importancia puesto que la hidratacion y/o humedad se encuentran comunmente durante la fabricacion, manejo, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion anhidras descritas en esta memoria se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad o baja hidratacion. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se supone un contacto sustancial con la hidratacion y/o humedad durante la fabricacion, envasado y/o almacenamiento.
Una composicion farmaceutica anhidra debena prepararse y almacenarse de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales conocidos que evitan la exposicion al agua, de forma que se pueden incluir en kits formularios apropiados. Ejemplos de un envasado apropiado incluyen, pero no se limitan a, hojas metalicas hermeticamente cerradas, plasticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases blister y presentacion entre dos hojas.
La descripcion incluye ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas compuestos que reducen la tasa a la que se descompondra un ingrediente activo. Tales compuestos, a los que se hace referencia en esta memoria como “estabilizadores”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones de sal.
Igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y los tipos espedficos de ingredientes activos en una forma de dosificacion pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la via a traves de la cual se administra a los pacientes. Sin embargo, una dosificacion tfpica descrita en esta memoria comprende Compuesto A, o una sal, solvato, clatrato, hidrato, polimorfo o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable, esta dentro del intervalo desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg por dfa, administrada como una unica dosis una vez al dfa por la manana, pero preferiblemente como dosis divididas a lo largo del dfa, tomadas con alimento. Mas espedficamente, la dosis diaria se administra dos veces al dfa en dosis igualmente divididas. Espedficamente, un intervalo de dosis diaria debena ser desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg por dfa, mas espedficamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por dfa. Al controlar al paciente, la terapia debena iniciarse a una dosis mas baja, quizas aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, y ser aumentada si fuera necesario hasta aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1000 mg por dfa, como una dosis unica o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente.
4.3.1. FORMAS DE DOSIFICACION ORAL
Las composiciones farmaceuticas descritas en esta memoria que son adecuadas para administracion oral, se pueden presentar como formas de dosificacion discretas, tales como, pero no limitadas a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, capsulas y lfquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificacion contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y se pueden preparar por metodos farmaceuticos bien conocidos por los expertos en la tecnica. Vease generalmente Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificacion oral tfpicas descritas en esta memoria se preparan combinando el (los) ingrediente(s) activo(s) en una mezcla por adicion mtima con al menos un excipiente segun tecnicas de formulacion farmaceutica convencionales. Los excipientes pueden estar en una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Por ejemplo, los excipientes apropiados para uso en formas de dosificacion lfquidas o en aerosol orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes apropiados para uso en formas de dosificacion oral solidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, capsulas o comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, ligantes y agentes disgregantes.
Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas en cuyo caso se emplean excipientes solidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante tecnicas acuosas o no acuosas convencionales. Tales formas de dosificacion se pueden preparar
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mediante cualquiera de los metodos farmaceuticos. En general, las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion se preparan mezclando uniforme e mtimamente por adicion los ingredientes activos con vehmulos Kquidos, soportes solidos finamente divididos o ambos y despues conformando el producto en la presentacion deseada, si fuera necesario.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por compresion o moldeo. Los comprimidos prensados se pueden preparar comprimiendo en una maquina apropiada los ingredientes activos en forma fluida, tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una maquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Ejemplos de excipientes que se pueden usar en las formas de dosificacion oral descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, ligantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los ligantes apropiados para uso en composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion incluyen, pero no se limitan a, almidon de mafz, almidon de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, alginato sodico, acido algmico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidon pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, n° 2208, 2906, 29l0), celulosa microcristalina, y sus mezclas.
Ejemplos de cargas apropiadas para uso en las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato calcico (por ejemplo, granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolm, manitol, acido silfcico, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, y sus mezclas. El ligante o la carga en las composiciones farmaceuticas descritas en esta memoria esta presente tipicamente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso de la composicion farmaceutica o la forma de dosificacion.
Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 Y AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y sus mezclas. Un ligante espedfico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de bajo contenido de humedad apropiados incluyen AVICEL-PH-103® y Starch 1500 LM.
Los disgregantes se usan en las composiciones descritas en esta memoria para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un ambiente acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante se pueden disgregar en el almacenamiento, mientras que aquellos que contengan demasiado poco pueden no disgregarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por tanto, para formar las formas de dosificacion oral solidas descritas en esta memoria debena usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado elevada ni demasiado poca para alterar negativamente la liberacion de los ingredientes activos. La cantidad de disgregante usada vana basada en el tipo de formulacion, y es facilmente discernible para las personas con una experiencia normal en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas tfpicas comprenden desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, espedficamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los disgregantes que se pueden usar en las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, acido algmico, carbonato calcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, polacrilm potasico, almidon glicolato sodico, almidon de patata o tapioca, almidon pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus mezclas.
Los lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, estearato calcico, estearato magnesico, aceite mineral, aceite mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, acido estearico, laurilsulfato sodico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sflice Siloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sflice sintetica (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dioxido de silicio pirogeno vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y sus mezclas. Cuando se utiliza, los lubricantes se usan tfpicamente en una cantidad menor que aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion en las que se incorporan.
4.3.2 FORMAS DE DOSIFICACION DE LIBERACION RETARDADA
Los ingredientes activos descritos en esta memoria se pueden administrar por medios de liberacion controlada o mediante dispositivos de administracion que son muy conocidos por las personas con experiencia normal en la tecnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en los documentos de patente de Estados Unidos n° 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Tales formas de dosificacion se pueden usar para proporcionar liberacion lenta o controlada de uno o mas ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices
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polimericas, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, revestimientos multicapas, micropartfculas, liposomas, microesferas, o una combinacion de los mismos para proporcionar el perfil de liberacion deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberacion controlada apropiadas conocidas por personas con experiencia normal en la tecnica, incluyendo las descritas en esta memoria, se pueden seleccionar facilmente para uso con los ingredientes activos descritos en esta memoria. La descripcion, por lo tanto, abarca formas de dosificacion unitarias apropiadas para administracion oral, tales como, pero no limitadas a, comprimidos, capsulas, comprimidos recubiertos de gelatina, y comprimidos oblongos que estan adaptadas para una liberacion controlada.
Todos los productos farmaceuticos de liberacion controlada tienen un objetivo comun de mejorar la terapia con farmacos sobre la conseguida por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparacion de liberacion controlada disenada optimamente en tratamientos medicos se caracteriza por un mmimo de sustancia de farmaco que se emplea para curar o controlar el estado de salud en una minima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberacion controlada incluyen una actividad extendida del farmaco, frecuencia de dosificacion reducida y conformidad mejorada del paciente. Ademas, las formulaciones de liberacion controlada se pueden usar para afectar al tiempo de comienzo de accion u otras caractensticas, tales como niveles en sangre del farmaco y, por lo tanto, pueden afectar a la aparicion de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayona de las formulaciones de liberacion controlada estan disenadas para liberar inicialmente una cantidad de farmaco (ingrediente activo) que produce rapidamente el efecto terapeutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico durante un extenso periodo de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de farmaco en el cuerpo, el farmaco se debe liberar desde la forma de dosificacion a una velocidad que sustituya la cantidad de farmaco que esta siendo metabolizada y excretada del cuerpo. La liberacion controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante diversas condiciones, incluyendo, pero no limitandose a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiologicas o compuestos.
4.3.3. FORMAS DE DOSIFICACION PARENTERAL
Las formas de dosificacion parenteral pueden ser administradas a los pacientes por diferentes vfas incluyendo, pero no limitadas a, subcutanea, intravenosa (incluyendo inyeccion de bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administracion evita tfpicamente las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificacion parenteral son preferiblemente esteriles o capaces de ser esterilizadas antes de la administracion a un paciente. Ejemplos de formas de dosificacion parenteral incluyen, pero no estan limitadas a, soluciones listas para inyeccion, productos secos listos para disolver o suspender en un vetnculo farmaceuticamente aceptable para inyeccion, suspensiones listas para inyeccion y emulsiones.
Los vetnculos adecuados que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificacion parenteral descritas en esta memoria son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyeccion USP; vetnculos acuosos tales como, pero no limitados a, inyeccion de cloruro de sodio, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de dextrosa y cloruro de sodio, inyeccion de Ringer lactado; vetnculos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etflico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vetnculos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o mas de los ingredientes activos descritos en esta memoria tambien pueden ser incorporados en las formas de dosificacion parenteral descritas en esta memoria.
4.3.4. FORMAS DE DOSIFICACION TRANSDERMICA, TOPICA Y MUCOSA
Las formas de dosificacion transdermica, topica y mucosa descritas en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftalmicas, esprais, aerosoles, cremas, lociones, unguentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por un experto en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea y Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificacion adecuadas para el tratamiento de tejidos de la mucosa en la cavidad oral pueden ser formuladas como enjuagues bucales o geles orales. Ademas, las formas de dosificacion transdermica incluyen el "tipo deposito" o "tipo matriz", que se puede aplicar a la piel y usar durante un penodo de tiempo espedfico para permitir la penetracion de una cantidad deseada de ingredientes activos.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vetnculos y diluyentes) y otros materiales que pueden ser usados para proporcionar formas de dosificacion transdermica, topica y mucosa incluidos en esta descripcion, son bien conocidos por los expertos en la tecnica farmaceutica y dependen del tejido particular al que se va a aplicar una determinada composicion farmaceutica, o forma de dosificacion. Con ello en mente, los excipientes tfpicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para crear lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas, que no son toxicos y son farmaceuticamente aceptables. Se pueden anadir tambien hidratantes o humectantes a las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion, si se desea. Ejemplos de estos
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ingredientes adicionales son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
Dependiendo del tejido espedfico que se va a tratar, pueden utilizarse componentes adicionales antes de, junto con o despues del tratamiento con ingredientes activos descritos en esta memoria. Por ejemplo, se pueden utilizar potenciadores de la penetracion para ayudar en la entrega de los ingredientes activos en el tejido. Los potenciadores de la penetracion adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleflo y tetrahidrofurilo; sulfoxidos de alquilo como dimetilsulfoxido; dimetilacetamida; dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (povidona, polividona); urea; y varios esteres de azucar hidrosolubles o insolubles como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan).
El pH de una composicion farmaceutica o una forma dosificacion, o del tejido al que se aplica la composicion farmaceutica o la forma dosificacion, tambien se puede ajustar para mejorar la entrega de uno o mas ingredientes activos. Del mismo modo, la polaridad de un vehfculo disolvente, su fuerza ionica o la tonicidad se puede ajustar para mejorar la entrega. Compuestos tales como estearatos pueden anadirse tambien a composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion para modificar ventajosamente la hidrofilia o la lipofilia de uno o mas ingredientes activos con el fin de mejorar la entrega. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehfculo lipfdico para la formulacion, como un agente emulgente o tensioactivo y como un agente de mejora de la entrega o mejora de la penetracion. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos, se puede utilizar para ajustar aun mas las propiedades de la composicion resultante.
4.3.5. KITS
Tfpicamente, los ingredientes activos descritos en esta memoria preferentemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma via de administracion. Esta descripcion abarca por lo tanto kits que, cuando son utilizados por el medico, pueden simplificar la administracion de cantidades adecuadas de ingredientes activos a un paciente.
Un kit tfpico descrito en este documento comprende una forma de dosificacion unitaria del Compuesto A, o una sal, solvato, hidrato, clatrato, polimorfo o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable y una forma de dosificacion unitaria de un segundo ingrediente activo. Ejemplos de segundos ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a, los mencionados en la seccion 4.2 anterior.
Los kits descritos en esta memoria pueden comprender adicionalmente dispositivos que se utilizan para administrar el o los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringuillas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits descritos en esta memoria pueden comprender ademas vehfculos farmaceuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o mas ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en forma solida que debe ser reconstituido para una administracion parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehfculo adecuado en el que el ingrediente activo se puede disolver para formar una solucion esteril exenta de partfculas que es conveniente para la administracion parenteral. Ejemplos de vehfculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyeccion USP; vehfculos acuosos tales como, pero no limitados a, inyeccion de cloruro de sodio, inyeccion de Ringer, inyeccion de dextrosa, inyeccion de dextrosa y cloruro de sodio e inyeccion de Ringer lactado; vehfculos miscibles en agua, tales como pero no limitados a, alcohol etflico, polietilenglicol y polipropilenglicol; vehfculos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato bendlico.
5. EJEMPLOS
5.1. EJEMPLO DE REFERENCIA 1: SfNTESIS DE 2-[1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-METILSULFONILETIL]-4- ACETILAMINOISOINDOLIN-1,3-DIONA
Se calento a reflujo durante 15 h una solucion agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y anhfdrido 3-acetamidoftalico (751 mg, 3,66 mmol) en acido acetico (20 ml). El disolvente se elimino a vado para proporcionar un aceite. La cromatograffa del aceite resultante proporciono el producto como un solido amarillo (1,0 g, 59% de rendimiento): pf 144°C; rH NMR (CDCla) 6 1,47 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 2,88 (s, 3H, CH3), 3,75 (dd, J=4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH3), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H, CH2), 5,87 (dd, J=4,3, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 1H, Ar) 7,09-7,11 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J=7 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J=8 Hz, 1H, Ar), 8,74 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 9,49 (br s, 1H, NH); 13C NMR (CDCla) 6 14,61, 24,85, 41,54, 48,44, 54,34, 55,85, 64,43, 111,37, 112,34, 115,04, 118,11, 120,21, 124,85, 129,17, 130,96, 136,01, 137,52, 148,54, 149,65, 167,38, 169,09, 169,40. Analisis calculado para C22H24NO7S: C, 57,38, H, 5,25, N, 6,08. Encontrado: C, 57,31; H, 5,34; N, 5,83.
5.2. EJEMPLO 2: SfNTESIS DE (+)2-[1-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-2-METILSULFONILETIL]-4-
ACETILAMINOISOINDOLIN-1,3-DIONA
Preparacion de acido 3-aminoftalico
Se cargaron Pd al 10%/C (2,5 g), acido 3-nitroftalico (75,0 g, 355 mmol) y etanol (1,5 l) en un hidrogenador Parr de
2.5 l, bajo atmosfera de nitrogeno. Se cargo hidrogeno al recipiente de reaccion hasta 379,23 kPa. La mezcla se agito durante 13 horas, manteniendo la presion de hidrogeno entre 344,75 y 379,23 kPa. Se libero el hidrogeno y la mezcla se purgo con nitrogeno 3 veces. La suspension se filtro a traves de un lecho de celite y se enjuago con
5 metanol. El filtrado se concentro in vacuo. El solido resultante se volvio a suspender en eter y se aislo por filtracion a vado. El solido se seco in vacuo hasta un peso constante, dando 54 g (84% de rendimiento) de acido 3- aminoftalico como un producto amarillo. 1H NMR (DMSO-da) 6: 3,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 8-10 (br s, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) 6:112,00, 115,32, 118,20, 131,28, 135,86, 148,82, 169,15, 170,09.
Preparacion de anh^drido 3-acetamidoftalico
10 Se equipo un matraz de 1 l, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecanico, termometro y condensador y se cargo con acido 3-aminoftalico (108 g, 596 mmol) y anhfdrido acetico (550 ml). La mezcla de reaccion se calento hasta reflujo durante 3 horas, se enfrio hasta temperatura ambiente y adicionalmente hasta 0-5°C durante otra hora. El solido cristalino se recogio por filtracion a vado y se lavo con eter. El producto solido se seco in vacuo a temperatura ambiente hasta un peso constante, dando 75 g (61% de rendimiento) de anhfdrido 3-acetamidoftalico 15 como un producto blanco. 1H NMR (CDCls) 6: 2,21 (s, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).
Resolucion de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina
Se equipo un matraz de 3 l, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecanico, termometro y condensador y se cargo con 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina (137,0 g, 500 mmol), N-acetil-L-leucina (52 g, 300 mmol) y metanol (1,0 l). La suspension agitada se calento hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla agitada se 20 dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La suspension se filtro y se lavo con metanol (250 ml). El solido se seco al aire y despues se seco in vacuo a temperatura ambiente hasta un peso constante, dando 109,5 g (98% de rendimiento) del producto crudo (85,8% de ee). El solido crudo (55,0 g) y metanol (440 ml) se llevaron hasta reflujo durante 1 hora, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se agitaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La suspension se filtro y 25 la torta del filtro se lavo con metanol (200 ml). El solido se seco al aire y despues se seco in vacuo a 30°C hasta un peso constante, dando 49,6% (90% de recuperacion) de sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2- ilamina-N-acetil-L-leucina (98,4% de ee). HPLC quiral (1/99 EtOH/KH2PO4 20 mM a pH 7,0, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technologies, 150 mm x 4,6 mm, 0,5 ml/min, a 240 nm): 18,4 min (isomero S, 99,2%), 25,5 min (isomero R, 0,8%).
30 Preparacion de Compuesto A
Se equipo un matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecanico, termometro y condensador. El recipiente de reaccion se cargo con sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina (25 g, 56 mmol, 98% de ee), anhfdrido 3-acetamidoftalico (12,1 g, 58,8 mmol) y acido acetico glacial (250 ml). La mezcla se puso a reflujo por la noche y despues se enfrio hasta <50°C. El disolvente se elimino 35 in vacuo, y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La solucion resultante se lavo con agua (250 ml x 2), NaHCO3 acuoso saturado (250 ml x 2), salmuera (250 ml x 2) y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se evaporo in vacuo y el residuo se recristalizo en un disolvente binario que contema etanol (150 ml) y acetona (75 ml). El solido se aislo por filtracion a vado y se lavo con etanol (100 ml x 2). El producto se seco in vacuo a 60°C hasta un peso constante, dando 19,4 g (75% de rendimiento) de (S)-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfoniletil]-4- 40 acetilaminoisoindolin-1,3-diona con 98% de ee. La HPLC quiral (15/85 de EWH/KH2PO4 20 mM a pH 0,5, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technology, 150 mm x 4,6 mm, 0,4 ml/min, a 240 nm): 25,4 min (isomero S, 98,7%),
29.5 min (isomero R, 1,2%). 1H NMR (CDCla) 6 1,47 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,07-4,15 (q, 2H), 4,51-4,61 (dd, 1H), 5,84-5,90 (dd, 1H), 6,82-8,77 (m, 6H), 9,46 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) 6: 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02,
45 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48.
5.3. EJEMPLO DE REFERENCIA 3: INHIBICION DE TNF-a
Ensayo de TNF-a inducido por LPS en sangre completa humana
La capacidad de los compuestos para inhibir la produccion de TNF-a inducida por LPS por la sangre completa humana se midio esencialmente como se describe a continuacion para el ensayo de TNF-a inducido por LPS en 50 CMSP humanas, excepto que se uso sangre completa recien extrafda en vez de CMSP. (George Muller, et al., 1999, Biooganic & Medicinal Chemistry Letters 9; 1625-1630). CI50 de TNF-a inducido por LPS de sangre humana completa - 294 nM.
Inhibicion de TNF-a de suero inducido por LPS en raton
Se sometieron a ensayo compuestos en este modelo de animal segun los metodos previamente descritos (Corral 55 et al., 1996, Mol. Med. 2:506-515). Inhibicion de TNF-a de suero inducido por LPS en raton (ED50, mg/kg, p.o.)=0,05.
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Produccion de TNF-a inducida por LPS
El lipopolisacarico (LPS) es una endotoxina producida por bacterias gram-negativas tales como E. coli que induce la produccion de muchas citocinas proinflamatorias, incluyendo el TNF-a. En celulas mononucleadas de sangre periferica (CMSP), el TNF-a producido en respuesta a LPS se obtiene a partir de monocitos, que comprenden aproximadamente 5-20% de las CMSP totales. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para inhibir la produccion de TNF-a inducida por LPS a partir de CMSP como se ha descrito previamente (Muller et al., 1996, J. Med. Chem. 39:3238). Las CMSP de donantes normales se obtuvieron por centrifugacion de densidad Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, EE UU). Las celulas se cultivaron en RPMI (Life Technologies, Grand Island, NY, EE UU) complementadas con AB 10%±suero humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, EE UU), 2 mg de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (Life Technologies).
Se colocaron en placa CMSP (2 x 105 celulas) en placas de cultivo de tejidos Costar de fondo plano, de 96 pocillos (Corning, NY, eE UU) por triplicado. Las celulas se estimularon con LPS (Sigma, St. Louis, MO, EE UU) a 100 ng/ml en ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos (Celgene Corp., Warren, NJ, EE UU) se disolvieron en DMSO (Sigma) y se hicieron posteriores diluciones en medio de cultivo inmediatamente antes del uso. La concentracion en DMSO final en todas las muestras fue 0,25%. Los compuestos se anadieron a las celulas 1 hora antes de la estimulacion con LPS. Las celulas se incubaron durante 18-20 horas a 37°C a 5% de CO2 y despues se recogieron los lfquidos sobrenadantes, se diluyeron con medio de cultivo y se sometieron a ensayo para determinar los niveles de TNF-a mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, EE UU). IC50 de TNF-a inducido por LPS = 77 nM.
Produccion de TNF-a inducida por IL-1p
Durante el curso de enfermedades inflamatorias, la produccion de TNF-a se estimula a menudo mediante la citocina 1L-1p, mas que por LPS obtenido a partir de bacterias. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para inhibir la produccion de TNF-a inducida por IL-1p de CMSP humanas como se ha descrito anteriormente para la produccion de TNF-a inducida por LPS, excepto que las CMSP se aislaron de unidades de fuentes de leucocitos (Sera-Tec Biologicals, North Brunswick, NJ, EE UU) por centrifugacion sobre Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, EE UU), se colocaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 celulas/pocillo en medio RPMl-1640 (Bio Whittaker, Walkersville, Maryland, EE Uu) que conteman suero bovino fetal al 10% termoinactivado (Hyclone), L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina (medio completo), se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 pM, por duplicado, a una concentracion final de DMSO de 0,1% a 37°C, en una incubadora humidificada a 5% de CO2 durante 1 hora, despues se estimularon con 50 ng/ml de 1L-1p recombinante humano (Endogen) durante 18 horas. CI50 de TNF-a inducido por 1L-1p = 83 nM.
5.4. EJEMPLO DE REFERENCIA 4: SELECTIVIDAD DE PDE
Ensayos con enzima PDE1, 2, 3, 5 y 6
Se sometio a ensayo la especificidad de los compuestos para PDE4 probando a una unica concentracion (10 pM) frente a PDE1 bovina, PDE2, PDE3 y PDE5 humana de plaquetas humanas (Hidaka y Asano 1976, Biochem. Biophys. Acta 429:485, y Nicholsen et al., 1991 Trends Pharmaco. Sci. 12:19), y PDE6 de segmentos externos de bastoncillos de retina bovina (Baehr et al. 1979, J. Biol. Chem. 254:11669, y Gillespie et al. 1989, Mol. Pharm. 36:773). Los resultados se enumeran en la Tabla 1.
Ensayo con enzima PDE7
La PDE7 es una PDE selectiva de AMPc expresada principalmente en linfocitos T y en musculo esqueletico. Las citocinas obtenidas a partir de linfocitos T tales como IL-2 e IFN-y son potencialmente regulables por medio de la inhibicion de PDE7. Se purifico PDE7 a partir de linfocitos T humanos Hut78 mediante cromatograffa de intercambio anionico como se ha descrito anteriormente (Bloom y Beavo 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:14188-14192). Se sometieron a ensayo compuestos frente a la preparacion de PDE7 en presencia de AMPc 10 nM como se describe para PDE4 en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
Compuesto Racemico Compuesto A Compuesto B*
Inhibicion de PDE
CI50 de PDE4 (de celulas U937) (nM)
81,8 73,5 611
PDE1 (% inhib a 10 pM)
9% 23% 27%
PDE2 (% inhib a 10 pM)
19% 6% 10%
PDE3 (% inhib a 10 pM)
21% 20% 31%
PDE5 (% inhib a 10 pM)
3% 3% -9%
Compuesto Racemico Compuesto A Compuesto B*
Inhibicion de PDE
PDE6 (% inhib a 10 jM)
ND -6% 10%
CI50 de PDE7 (nM)
22110 20500 ND
Relaciones espedficas de PDE de los datos anteriores (*veces)
PDE4/PDE1
> 2700 > 500 > 50
PDE4/PDE2
> 800 >10000 > 260
PDE4/PDE3
> 670 > 1200 > 45
PDE4/PDE5
>12000 > 30000 > 39000
PDE4/PDE6
ND > 40000 > 250
CI50 de PDE7/CI50 de PDE4
270 279 ND
* El Compuesto B es el enantiomero opuesto del Compuesto A
5.5. EJEMPLO DE REFERENCIA 5: INHIBICION DE PDE4
Ensayo enzimatico con PDE4 (obtenida a partir de celulas U937)
Se purifico la enzima PDE4 de celulas monocfticas humanas U937 mediante cromatograffa de filtracion en gel 5 como se ha descrito anteriormente (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones con fosfodiesterasa se llevaron a cabo en Tris HCl 50 mM pH 7,5, MgCh 5 mM, AMPc 1 jM, [3H]-AMPc 10 nM durante 30 min a 30°C, terminaron por ebullicion, se trataron con veneno de serpiente a 1 mg/ml, y se separaron usando resina de intercambio ionico AG-IXS (BioRad) como se describe (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones consumieron menos del 15% del sustrato disponible. Los resultados se 10 enumeran en la Tabla 1.
5.6. EJEMPLO DE REFERENCIA 6: ENSAYOS CON LINFOCITOS T HUMANOS
Produccion de IL-2 e IFN-y inducida por EEB
La enterotoxina estafilococica B (EEB) es un superantigeno derivado de la bacteria gram-positiva Staphylococcus aureus. La EEB proporciona el estfmulo fisiologico espedfico apropiado para los linfocitos T que expresan cadenas 15 Vp del receptor de linfocitos T particular. Se aislaron CMSP humanas (que consisten aproximadamente en 50% de linfocitos T) de unidades de leucocitos fuentes como se ha descrito anteriormente y se colocaron en placa en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 celulas/pocillo en medio completo, se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 jM, por duplicado, a una concentracion final de DMSO de 0,1% a 37°C, en una incubadora humidificada a 5% de CO2 durante 1 hora, despues se estimularon con 100 20 ng/ml de EEB (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EE UU) durante 18 horas. Se midieron los niveles de IL-2 e IFN-y mediante ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE UU). CI50 de IL-2 = 291 nM; CI50 de IFN-y = 46 nM.
5.7. EJEMPLO DE REFERENCIA 7: ENSAYOS DE ELEVACION DE AMPc
Elevacion de AMPc inducida por PGE2
La prostaglandina E2 (PGE2) se une a los receptores de prostanoides en los monocitos, linfocitos T y otros 25 leucocitos y, en consecuencia, eleva los niveles intracelulares de AMPc, dando como resultado la inhibicion de las respuestas celulares. La combinacion de PGE2 y un inhibidor de la PDE4 eleva sinergicamente los niveles de AMPc en estos tipos de celulas, y la elevacion de AMPc en CMSP producida por los inhibidores de la PDE4 en presencia de PGE2 es proporcional a la actividad inhibitoria de ese inhibidor de la PDE4. El AMPc intracelular se midio en CMSP humanas del modo siguiente. Se aislaron CMSP como se ha descrito anteriormente y se colocaron 30 en placa en placas de 96 pocillos a 1 x 106 celulas por pocillo en RPMI-1640. Las celulas se pretrataron con compuestos a 100, 10, 1, 0,1, 0,01 y 0 jM en una concentracion final de 2% de DMSO, por duplicado, a 37°C, en una incubadora humidificada a 5% de CO2 durante una hora. Las celulas se estimularon despues con PGE2 (10 jM) (Sigma) durante 1 h. Las celulas se lisaron con HCl, concentracion final 0,1 N, para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa y las placas se congelaron a -20°C. El AMPc producido se midio usando el kit de Inmunoensayo 35 (R&D Systems) de aMpc (pH bajo). La CE50 de AMPc de CmSp para el racemato es 3,09 jM. La CE50 de AMPc de CMSP para el Compuesto A es 1,58 jM
La elevacion del AMPc en neutrofilos humanos se midio del modo siguiente. Se separaron CMSP de leucocitos fuente (Sera-Tec Biologicals) por centrifugacion sobre Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia). El sedimento de eritrocito/celula polimorfonuclear (PMN) resultante se volvio a suspender en Hank's Balanced Salt Solution (Bio 40 Whittaker) y se mezclo con un volumen igual de Dextrano T-500 al 3% (Amersham Pharmacia) en solucion salina al 0,9%. Los eritrocitos se dejaron sedimentar durante 20 minutos y las PMN se separaron y centrifugaron a 120 rpm durante 8 minutos a 4°C. Los eritrocitos restantes se lisaron en solucion salina al 0,2% fria durante 30 segundos, y las celulas se restauraron hasta isotonicidad mediante la adicion de un volumen igual de solucion salina al 1,6%. Las PMN se centrifugaron a 1200 rpm durante 8 minutos a 4°C, despues se volvieron a suspender 45 en RPMI-1640 y se sometieron a ensayo para determinar la elevacion de AMPc como se ha descrito para las
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CMSP anteriormente. Se encontro que las PMN eran aproximadamente neutrofilos con 74% de CD18/CD11b+, 71% de CD16+CD9+ por citometna de flujo en un FACSCalibur (Becton Dickinson, San Jose, CA, EE UU). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Produccion de LTB4 inducida por fMLF
La N-formil-metionina-leucina-fenilalanina (fMLF) es un peptido obtenido a partir de bacterias que activa los neutrofilos para desgranularse, migrar y adherirse rapidamente a celulas endoteliales y liberar leucotrieno LTB4, un producto del metabolismo del acido araquidonico y el mismo un quimioatrayente de neutrofilos. Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar la capacidad para bloquear la produccion de LTB4 de neutrofilo inducida por fMLF como se ha descrito anteriormente (Hatzelmann y Schudt 2001, J. Pharm. Exp. Ther. 297:267-279), con las siguientes modificaciones. Los neutrofilos se aislaron como se ha descrito anteriormente y se volvieron a suspender en solucion salina tamponada con fosfato sin calcio o magnesio (Bio Whittaker) que contema HEPES pH 7,2 10 mM, y se colocaron en placa en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una concentracion de 1,7 x 106 celulas/pocillo. Las muestras se trataron con timerosal 50 pM (Sigmna)/CaCl2 1 mM/MgCh 1 mM durante 15 minutos a 37°C, 5% de CO2, despues se trataron con compuestos a 1000, 200, 40, 8, 1,6, 0,32, 0,064 y 0 pM en una concentracion final de DMSO de 0,01%, por duplicado, durante 10 minutos. Los neutrofilos se estimularon con fLMF 1pM durante 30 minutos, despues se lisaron mediante la adicion de metanol (20% de concentracion final) y se congelaron en un bano de hielo seco/isopropanol durante 10 minutos. Los lisados se almacenaron a -70°C hasta que se midio el contenido en LTB4 por ELISA de LTB4 competitivo (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Produccion de IL-8 inducida por Zimosano
El Zimosano A, o la levadura Saccharomyces cerevisiae destruida termicamente, se une a la molecula de adhesion Mac-1 sobre la superficie del neutrofilo y pone en funcionamiento la fagocitosis, activacion de la celula y produccion de IL-8. La produccion de IL-8 inducida por Zimosano se midio como se ha descrito anteriormente (Au et al., 1998, Brit. J. Pharm. 123:1260-1266) con las siguientes modificaciones. Se purificaron neutrofilos humanos como se ha descrito anteriormente, se colocaron en placa en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 105 celulas/pocillo en medio completo, se trataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 pM, por duplicado, en una concentracion final de DMSO de 0,1%, durante 1 hora a 37°C, 5% de CO2. Los neutrofilos se estimularon despues con Zimosano A (Sigma) hervido, no opsonizado, a 2,5 x 105 partfculas/pocillo durante 18 horas. Se recolectaron los lfquidos sobrenadantes y se sometieron a ensayo para determinar IL-8 por ELISA (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Expresion de CD18/CD11b inducida por fMLF
Se midio la expresion de CD18/CD11b (Mac-1) sobre neutrofilos como se ha descrito anteriormente (Derian et al., 1995, J. Immunol.: 154:308-317) con las siguientes modificaciones. Se aislaron neutrofilos como se ha descrito anteriormente, despues se volvieron a suspender en medio completo a 1 x 106 celulas/ml, se pretrataron con compuestos a 10, 1, 0,1, 0,01 y 0 pM, por duplicado, a una concentracion final de DMSO de 0,1%, durante 10 minutos a 37°C, 5% de CO2. Las celulas se estimularon despues con fMLF 30 nM durante 30 minutos y despues se enfriaron hasta 4°C. Las celulas se trataron con IgG de conejo (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, EE UU) (10 pg/1 x 106 celulas) para bloquear los receptores de Fe, se tineron con CD18-FITC y CD11b-PE (Becton Dickinson) y se analizaron mediante citometna de flujo en un FACSCalibur. La expresion de CD18/CD11b (fluorescencia media) en ausencia de estimulacion se resto de todas las muestras para obtener las curvas de inhibicion y calcular los CI50. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Adhesion a CEVUH inducida por fMLF
Se usaron celulas endoteliales de vena umbilical humana (CEVUH) como sustrato para la adhesion de neutrofilos como se ha descrito anteriormente (Derian et al., 1995, J. Immunol.: 154:308-317) con las siguientes modificaciones. Las celulas CEVUH se obtuvieron de Anthrogenesis (Cedar Knolls, NJ, EE UU), y los neutrofilos no se trataron con citocalasina B. Las celulas se trataron con compuestos a 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 y 0 pM, en una concentracion final de DMSO de 0,1%, por duplicado, durante 10 minutos, se estimularon con fMLF 500 nM durante 30 minutos, y se lavaron dos veces con PBS antes de medir la fluorescencia en un lector de placas FLX800 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT, EE UU). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Ensayos con neutrofilos humanos (todos los valores en nM)
CE50 de AMPc inducido por PGE2
CI50 de LTB4 inducido por fMLF
CI 50 de IL-8 inducido por Zimosano
CI 50 de la expresion de CD18 inducida por fMLF
CI 50 de la expresion de CD11b inducida por fMLF
CI 50 de la adhesion a CEVUH inducida por fMLF
Compuesto
Racemico
12589
20,1
ND
ND
ND
ND
Compuesto
A
4570
2,48
94
390
74
150
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5.8. EJEMPLO DE REFERENCIA 8: SOLUBILIDAD ACUOSA
Se midieron solubilidades en equilibrio en tampon acuoso a pH 7,4. El tampon a pH 7,4 se prepare ajustando el pH de una solucion de NaH2PO4 0,07 M hasta 7,4 con NaOH 10 N. La fuerza ionica de la solucion era 0,15. Al menos 1 mg de polvo se combino con 1 ml de tampon para hacer una mezcla >1 mg/kg. Estas muestras se sacudieron durante >2 horas y se dejaron reposar por la noche a temperatura ambiente. Las muestras se filtraron despues a traves de un filtro de jeringa de nailon de 0,45 pm que se saturo primero con la muestra. El filtrado se muestreo dos veces, consecutivamente. El filtrado se sometio a ensayo por HPLC frente a patrones preparados en metanol al 50%. El Compuesto A terna una solubilidad acuosa 3,5 veces mayor que la mezcla racemica. Solubilidad del Compuesto A medida = 0,012 mg/ml; mezcla racemica = 0,0034 mg/ml.
5.9. EJEMPLO DE REFERENCIA 8: MODELO EN HURON DE NEUTROFILIA DE PULMON INDUCIDA POR LPS
Se ha usado el modelo de huron consciente para investigar los efectos antiinflamatorios, emeticos y de comportamiento de los inhibidores de la PDE4 cuando se administran por la ruta oral (p.o.). De estos experimentos se puede determinar un mdice terapeutico (IT) para cada inhibidor de la PDE4. El mdice terapeutico ha sido calculado dividiendo la dosis umbral para producir episodios emeticos y cambios de comportamiento por la dosis antiinflamatoria (dosis que produce el 50% de inhibicion de la neutrofilia inducida por LPS).
Manejo de animales
Hurones macho (Mustela Pulorius Euro, que pesaban 1-2 kg). Los hurones fueron suministrados tanto por Bury Green Farm como por Misay Consultanci. Despues del transporte, los animales se dejaron aclimatar en las camaras de estancia durante un periodo no menor que 7 dfas. La dieta comprendfa comida peletizada C de dieta SDS dada a discrecion con comida para gatos Whiskers dada 3 veces por semana. El agua era agua potable de calidad para animales pasteurizada y se cambiaba cada dfa.
Dosificacion con inhibidor de la PDE4
Los inhibidores de la PDE4 se administraron oralmente (p.o.), a dosis inicialmente de 1-10 g/kg, pero posteriormente hasta 30 mg/kg con el fin de establecer si el IT era 10 o mayor, y/o a dosis menores para establecer la dosis minima para producir el 50% de inhibicion de la neutrofilia. Se mantuvo en ayuno a los hurones por la noche pero se les dejo libre acceso al agua. Los animales fueron dosificados oralmente con vehmulo o inhibidor de la PDE4 usando una aguja de dosificacion de 15 cm que se paso por debajo de la parte trasera de la garganta al esofago. Despues de la dosificacion, se devolvio a los animales a las cajas de estancia equipadas con puertas Perspex para permitir la observacion, y se les proporciono libre acceso al agua. Despues de la dosificacion, los animales fueron observados constantemente y se registro cualquier emesis o cambio en el comportamiento. Se dejo acceder a los animales a la comida 60-90 minutos despues de la dosificacion p.o.
Exposicion a LPS
Treinta minutos despues de la dosificacion p.o. con el compuesto o vehreulo testigo, se colocaron los hurones en recipientes Perspex sellados y se expusieron a un aerosol de LPS (100 pg/ml) durante 10 minutos. Los aerosoles de LPS se generaron mediante un nebulizador (De Vilbiss, EE UU) y este se dirigio dentro de la camara de exposicion Perspex. Despues de un periodo de exposicion de 10 minutos, los animales se devolvieron a las cajas de estancia y se les dejo libre acceso al agua y, en una etapa posterior, a la comida. Se continuo la observacion durante un periodo de al menos 2,5 horas tras la dosificacion p.o. y se registraron los episodios emeticos y los cambios de comportamiento.
Lavado broncoalveolar
Seis horas despues de la exposicion a LPS se sacrificaron los animales por sobredosis de pentobarbitona sodica administrada intraperitonealmente. Se inserto una canula despues en la traquea con tubo de polipropileno y se lavaron los pulmones dos veces con 20 ml de solucion salina tamponada con fosfato (STF) con heparina (10 unidades/ml).
Muestreo de sangre / extirpacion de tejido
Se extrajo una muestra de sangre terminal (10 ml) por puncion cardiaca transtoracica. La sangre se centrifugo a 2500 rpm durante 15 minutos y el plasma se separo y almaceno a -20°C. El cerebro tambien se extirpo y se congelo a -20°C para un analisis del contenido de compuestos.
Recuento de celulas
Las muestras del lavado broncoalveolar (LBA) se centrifugaron a 1500 rpm durante 5 minutos. Se separo el lfquido sobrenadante y el sedimento de celulas resultante se volvio a suspender en 1 ml de STF. Se prepare un frotis de
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celulas del fluido resuspendido y se tino con tintura de Leishmans para permitir el recuento de celulas diferencial. Se hizo un recuento de celulas total usando la muestra resuspendida restante. A partir de esto, se determino el numero total de neutrofilos en el LBA.
Parametros medidos
1. % de inhibicion de neutrofilia pulmonar inducida por LPS.
2. Episodios emeticos - se conto el numero de vomitos y nauseas.
3. Cambios de comportamiento - Se anotaron los siguientes efectos de comportamiento: salivacion, jadeos, aranazos en la boca, postura aplastada, ataxia, lomo arqueado y marcha hacia atras. Cualquier cambio de comportamiento fue semicuantificado aplicando una valoracion de la gravedad (leve, moderado o grave).
4. Se calculo el IT como la mayor dosis encontrada que no produda episodios emeticos, dividida por la menor dosis encontrada que inhibfa la neutrofilia pulmonar en 50% o mas.
El efecto del Compuesto A sobre la neutrofilia inducida por LPS en los pulmones de hurones conscientes se muestra en la Fig. 1.
Emesis y cambios de comportamiento
Despues de la dosificacion p.o. de la PDE4, se observaron los hurones durante al menos 2 horas y se registraron los episodios emeticos (vomitos y nauseas) y los cambios de comportamiento.
No se observaron episodios emeticos (nauseas o vomitos) en los hurones pretratados p.o. con el vetnculo relevante (acetona/cremofor/agua destilada). En una pequena proporcion de los animales tratados con testigo (7/22), se vieron cambios de comportamiento leves (lamido de labios y marcha hacia atras).
El Compuesto A (0,1-3 mg/kg, p.o.) no produjo episodios emeticos (nauseas y vomitos). Se observaron algunos cambios de comportamiento (postura aplastada, lamido de labios y marcha hacia atras) y se clasificaron como leves. A 10 mg/kg en 2/6 hurones, se observaron algunas nauseas pero no emesis marcada junto con salivacion y cambios de comportamiento (valorados como leves o moderados). A la dosis mas alta sometida a ensayo (30 mg/kg) se observo emesis de moderada a marcada en 3/4 animales junto con cambios de comportamiento pronunciados. Estos datos se resumen en la Tabla III.
Tabla III. Huron consciente: Episodios emeticos y cambios de comportamiento despues de la administracion oral de Compuesto A.
Tratamiento/ Dosis (mg/kg)
Vomitos Nauseas Salivacion Jadeo Aranado de la boca Postura aplastada Ataxia Lamido de los labios Marcha hacia atras
Vehiculo (acetona/ cremofor/ H2O destil.)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (6/22) Leve (7/22)
Compuesto A (0,1 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (2/5) Ninguno Leve (4/5) Leve (3/5)
Compuesto A (0,3 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (2/6) Ninguno Leve (3/6) Leve (4/6)
Compuesto A (1 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (2/6) Ninguno Leve (6/6) Leve (4/6)
Compuesto A (3,0 mg/kg)
Ninguno Ninguno Ninguno Ninguno Leve (1/8) Marcado (7/8) Ninguno Leve (2/8) Moderado (5/8)
Compuesto A (10 mg/kg)
Ninguno Leve (2/6) Leve (1/6) Ninguno Leve (1/6) Marcado (6/6) Ninguno Moderado (5/6) Marcado (6/6)
Compuesto A (30 mg/kg)
Moderad o -£34)________ Marcado (3/4) Moderado (3/4) Leve (1/4) Marcado (4/4) Marcado (4/4) Leve (3/4) Moderado (4/4) Leve (2/4)
Se observaron los animales hasta 3 horas despues de la dosificacion. Los numeros entre parentesis se refieren al numero de animales que respondieron. Los numeros de animales en cada grupo vanan de 4-22.
Calculo del Indice Terapeutico
A partir de estos experimentos, se determino un mdice terapeutico (IT) para cada compuesto dividiendo la dosis umbral para inducir episodios emeticos por el valor de ED50 para inhibir la neutrofilia pulmonar. El calculo del IT se resume en la Tabla IV. El Compuesto A tema un IT de 12, no produciendo episodios emeticos a una dosis antiinflamatoria de 1 mg/kg.
5 Tabla IV. Resumen de las dosis eficaces (DE50) para la inhibicion de la neutrofilia pulmonar inducida por LPS y la induccion de emesis y el mdice terapeutico derivado de estos valores.
Compuesto
Inhibicion de neutrofilia inducida por LPS (DE50, mg/kg) Dosis emetica umbral (mg/kg) Indice terapeutico
Compuesto A
0,8 10 12
5.10. EJEMPLO DE REFERENCIA9: CAPSULA DE DOSIFICACION DE 200 MG
La Tabla V ilustra una formulacion de carga y una formulacion de dosificacion unica para una unidad de dosis unica 10 de Compuesto A de 200 mg, es decir, aproximadamente 40 por ciento en peso, en una capsula de tamano n° 0.
Tabla V. Formulacion para una capsula de 200 mg
Material
Porcentaje en peso Cantidad (mg/capsula) Cantidad (kg/carga)
Compuesto A
40,0% 200 mg 16,80 kg
Almidon de mafz pregelatinizado, NF5
9,5% 297,5 mg 24,99 kg
Estearato magnesico
0,5% 2,5 mg 0,21 kg
Total
100,0% 500 mg 42,00 kg
Los componentes de almidon de mafz pregelatinizado (SPRESS B-820) y Compuesto A se pasan a traves de un tamiz de 710 pm y despues se cargan en un Diffusion Mixer con una insercion deflectora y se mezclan durante 15 15 minutos. El estearato magnesico se pasa a traves de un tamiz de 210 pm y se anade al Diffusion Mixer. La mezcla se encapsula despues en una capsula de tamano n° 0, 500 mg por capsula (tamano de la carga 8400 capsulas) usando una maquina de llenado de capsulas tipo Dosator.
5.11. EJEMPLO DE REFERENCIA 10: FORMA DE DOSIFICACION ORAL DE 100 MG
La Tabla VI ilustra una formulacion de carga y una formulacion de unidad de dosis unica que contiene 100 mg de 20 Compuesto A.
Tabla VI. Formulacion para un comprimido de 100 mg
Material
Porcentaje en peso Cantidad (mg/comprimido) Cantidad (kg/carga)
Compuesto A
40% 100,00 20,00
Celulosa microcristalina, NF
53,5% 133,75 26,75
Tensioactivo Pluronic F-68
4,0% 10,00 2,00
Croscarmelosa sodica Tipo A, NF
2,0% 5,00 1,00
Estearato magnesico, NF
0,5% 1,25 0,25
Total
100,0% 250,00 mg 50,00 kg
Los componentes celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica y Compuesto A se pasan a traves de un tamiz de tamano de malla n° 30 (aproximadamente 430 pm hasta aproximadamente 655 pm). El tensioactivo Pluronic F-68® 25 (fabricado por JRH Biosciences, Inc. de Lenexa, KS) se pasa a traves de un tamiz de tamano de malla n° 20 (aproximadamente 457 pm hasta aproximadamente 1041 pm). El tensioactivo Pluronic F-68® y 0,5 kg de croscarmelosa sodica se cargan en un mezclador de volteo de camaras gemelas de 15,1 l y se mezclan durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se transfiere despues a un mezclador de volteo de camaras gemelas de 84,96 litros donde se anade y mezcla la celulosa microcristalina durante aproximadamente 5 minutos. La talidomida 30 se anade y mezcla durante 25 minutos adicionales. Esta mezcla previa se pasa a traves de un compactador de rodillo con un molino de martillos unido a la descarga del compactador de rodillo y se lleva de vuelta al mezclador de volteo. La croscarmelosa solida y el estearato magnesico residuales se anaden al mezclador de volteo y se
mezclan durante aproximadamente 3 minutos. La mezcla final se comprime en una prensa de comprimidos rotatoria con 250 mg por comprimido (tamano de la carga 200.000 comprimidos).
5.12. EJEMPLO DE REFERENCIA 11: FORMA DE DOSIFICACION EN AEROSOL
Se prepara un concentrado combinando el Compuesto A y una porcion de 12,6 kg de tricloromonofluorometano en 5 un recipiente de acero inoxidable sellado equipado con un mezclador de alto cizallamiento. La mezcla se lleva a cabo durante aproximadamente 20 minutos. La suspension a granel se prepara despues en un recipiente sellado combinando el concentrado con el resto de los propulsores en un deposito de producto a granel que esta a temperatura controlada de 21 hasta 27°C y presion controlada a 2,8 hasta 4,8 bar. Se preparan recipientes de aerosol de 17 ml que tienen una valvula dosificadora que esta disenada para proporcionar 100 inhalaciones de la 10 composicion descrita en esta memoria. Cada recipiente esta provisto con lo siguiente:
Compuesto A tricloromonofluormetano diclorodifluormetano diclorotetrafluoretano
0,0120 g 1,6939 g 3,7175 g 1,5766 g
15
total
7,0000 g

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la preparacion de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3- diona, en donde (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona se sintetiza a
    5 partir de anhudrido 3-acetamidoftalico y una sal de aminoacido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metilsulfonil)-et-2-ilamina, en donde la sal de aminoacido quiral es una sal de N-acetil-L-leucina.
  2. 2. El metodo segun la reivindicacion 1, en donde se lleva a cabo una reaccion de acoplamiento en presencia de acido acetico.
  3. 3. El metodo segun la reivindicacion 1, en donde la sal de aminoacido quiral es (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- 10 (metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina obtenida mediante la resolucion de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-
    (metilsulfonil)-et-2-ilamina con N-acetil-L-leucina en metanol.
  4. 4. El metodo segun la reivindicacion 1, que comprende hacer reaccionar (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina con anhfdrido 3-acetamidoftalico en presencia de acido acetico.
  5. 5. El metodo segun la reivindicacion 4, en donde la reaccion se lleva a cabo en acido acetico como disolvente en 15 condiciones de reflujo.
  6. 6. (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina.
  7. 7. Un metodo para la preparacion de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina, que comprende la resolucion de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina con N-acetil-L-leucina en metanol.
    20
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