KR19990067248A

KR19990067248A - 이미다조퀴나졸린 유도체

Info

Publication number: KR19990067248A
Application number: KR1019980703207A
Authority: KR
Inventors: 야스오 오노다; 유지 노모또; 데쓰지 오오노; 고지 야마다; 미찌오 이찌무라
Original assignee: 히라타 다다시; 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 1997-08-29
Publication date: 1999-08-16
Also published as: AU724809B2; AU4032397A; CA2236012A1; HUP9900790A3; US6127541A; EP0863144A4; WO1998008848A1; HUP9900790A2; EP0863144A1; NO981946D0; NO981946L; NZ330292A

Abstract

시클릭 구나노신 3',5'-1인산 (cGMP) 특이적 포스포디에스테라제에 강력하고 선택적인 억제 효과를 가지고, 예를 들어, 혈전증, 협심증, 고혈압, 심부전 및 동맥 경화, 천식등과 같은 심혈관증의 치료 또는 완화 및 성적 임포텐츠의 치료에 유용한 하기 화학식 (I) 로 표현된 이미다조퀴나졸린 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염. 상기 화학식에서, R¹은 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 트리시클로알킬등을 나타내고, R²는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 비시클로알킬, 임의로 치환된 트리시클로알킬, 임의로 치환된 저급 알케닐, 임의로 치환된 아르알킬등을 나타내고, R³은 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 시클로 알킬, 임의로 치환된 비시클로 알킬, 임의로 치환된 트리사이클로알킬, 임의로 치환된 저급 알케닐, 임의로 치환된 아르알킬등을 나타내거나 또는 R²및 R³는 서로 같이 N 을 가져서 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고 ; X 는 O 또는 S 를 나타낸다.

Description

이미다조퀴나졸린 유도체

cGMP는 세포 내의 신호 변환에 있어 2차 전달자로서 중요한 역할을 한다. cGMP를 퇴화시키고 세포 내의 cGMP의 농도를 증가시키며, 내피 유도 완화 인자(EDRF), 니트로 혈관 확장제 또는 심방성 나트륨 배설 펩타이드의 영향을 강화하는 효소인 (cGMP)- 특정 PDE의 억제제는 항-혈소판 활동, 항-혈관수축 활동 및 혈관 확장 활동을 보이며, 혈전증, 협심증, 고혈압, 울혈성 심부전, 후-PCTA 재협착, 말초 혈관증, 동맥 경화증 등과 같은 심장 혈관 질환, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비(鼻) 카타르 등과 같은 염증성 알레르기 질환, 과민성 장 증후군 등과 같은 소화관 질환, 녹내장, 임포텐스등을 치료하는 데에 유용한 역할을 한다. 이미다조[4,5-g] 퀴나졸린 유도체들의 PDE 억제 활동 및 아데노신 수용체 길항적 작용은 J.Med.Chem.,29, 972 (1986), J.Med.Chem.,32, 972(1986), J.Org.Chem.,51,616 (1986) 및 상기 참고 문헌 내에 언급되어 있다. 그러나, 상기 화합물들은 특별하게 강한 PDE 억제제도 아니고 또는 선택적 cGMP-특정 PDE 억제제 작용을 나타내지도 않는다.

더 나아가, 8-아닐리노-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5g]퀴나졸린-2-온 유도체들이 유럽특허 EP-635507에 개시되어 있다. 그러나, EP 635057에 언급된 화합물들 중 8번 위치의 치환체는 아닐리노기에 제한되어 있다. 더 나아가, 유럽 특허 EP 635507 내에는 화합물들의 PDE 억제 활동에 관한 언급이 없다.

또한, cCMP-특정 PDE 억제 효과를 지닌 2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5g]퀴나졸린 유도체들은 WO95/06648에 개시되어 있다. 그러나, WO95/06648에 나타난 화합물들에 있어 8번 위치의 치환체가 아르알킬인 상기의 경우에 있어, 상기 아르알킬의 아릴 잔기의 치환체는 디메틸아미노 등과 같은 디알킬-치환된 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸에 제한되어 있다. 상기에 있어 아르알킬의 아릴 잔기내의 치환체가 몰포리노, 피페리디노 및 티오몰포리노와 같은 환상 아미노기들을 지닌 모노알킬-치환된 아미노 또는 상기 화합물들인 것은 없다.

지금까지 공지된 PDE 억제제는 cGMP-특정 PDE 뿐만 아니라, 비슷한 효소인 환상 아데노신 3´,5´-모노포스페이트(cAMP) 특정 PDE도 억제하므로 cGMP 뿐만 아니라 cAMP의 농도도 상승시키므로 부작용등을 유발한다. 더 나아가, 상기의 억제적 작용은 아직은 충분하지 않아 보다 더 유효하고 선택적인 화합물이 기대 및 요구된다.

본 발명은 이미다조퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 상기의 염들에 관련된 것으로 상기 화합물은 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)-특정 포스포디에스테라제(PDE) 억제 효과를 갖는 것이고, 혈전증, 협심증, 고혈압, 심부전, 동맥 경화 등과 같은 심장 질환 뿐만 아니라 천식, 임포텐스등의 치료 및 개선에 유용하다.

본 발명은 이미다조퀴나졸린 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 상기의 염들에 관련된 것으로, 상기 유도체들은 유효하고 선택적인 cGMP-특정PDE 억제 활동, 즉, 세포내의 cGMP 농도를 증가시키고 내피 유도 완화 인자(EDRF), 니트로 혈관 확장제 또는 심방성 나트륨 배설 증가 펩타이드의 효과를 강화시키고 항-혈소판 활동, 항-혈관수축 활동 및 혈관확장 활동을 보이며, 혈전증, 협심증, 고혈압, 울혈성 심부전, 후 재협착, 말초 혈관증, 동맥 경화증 등과 같은 심장 혈관 질환, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비 카타르 등과 같은 염증성 알레르기 질환, 과민성 장 증후군 등과 같은 소화관 질환, 녹내장, 임포텐스등을 치료하는 데에 유용한 역할을 하는 활동을 가진다.

본 발명은 하기의 화학식 I에 의해 대표되는 이미다조퀴나졸린 유도체에 관련되어 있다.

식 중, R¹은 수소, 치환 또는 미치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 환상알킬, 치환 또는 미치환 비시클로알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 벤조시클로알케닐, 치환 또는 미치환 저급 알케닐, 치환 또는 미치환 아르알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴을 나타내고, R²는 수소 또는 치환 또는 미치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 시클로 알킬, 치환 또는 미치환 비시클로알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 벤조시클로알케닐, 치환 또는 미치환 저급 알케닐, 치환 또는 미치환 아르알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴을 나타내고, R³은 수소, 치환 또는 미치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 시클로 알킬, 치환 또는 미치환 비시클로 알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 벤조시클로알케닐, 치환 또는 미치환 저급 알케닐, 치환 또는 미치환 아르알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴을 나타내며, 또는 R²및 R³가 합쳐서 치환 또는 미치환 N-함유 헤테로시클릭기를 나타내고, X 는 O 또는 S, 또는 약제학적으로 허용가능한 상기의 염들을 나타낸다.

이후로, 화학식 (I)에 의해 대표되는 화합물들은 화합물 (I) 이라고 한다.

화학식 (I) 기들의 정의에 있어서, 저급 알킬은 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 및 이소옥틸 등을 포함한다. 시클로 알킬은 탄소수가 3 내지 8인 시클로 알킬기로서, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 비시클로알킬은 탄소수가 7 내지 10 인 비시클로알킬기로서, 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 및 비시클로[3.3.1]노닐을 포함한다. 트리시클로알킬은 탄소수가 9 내지 12인 트리시클로알킬기로서 예를 들어, 트리시클로[3.3.1.1^3.7] 데실, 트리시클로[3.3.1.0^3.7] 노닐, 트리시클로[5.4.0.0^2.9] 운데실을 포함한다. 벤조시클로알케닐은 탄소수가 8 내지 12 인 벤조시클로알케닐기로서 예를 들면, 벤조시클로부테닐, 인다닐 및 벤조시클로옥테닐을 포함한다. 저급 알케닐은 탄소수가 2 내지 6 인 직쇄 또는 측쇄의 알케닐기로서 예를 들면, 비닐, 알릴, 프로페닐, 메타크릴, 부테닐, 크로틸, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. 아르알킬은 탄소수가 7 내지 15 인 아르알킬기로서, 예를 들어 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴 및 나프틸메틸을 포함한다. 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 헤테로알킬은 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인도릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 이미다졸리닐을 포함한다. 수산기 포함-저급 알킬은 1 내지 3 개의 수산기로 치환된 저급알킬기로서, 예를 들면, 하이드로시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 2-하이드록시 부틸 및 5- 하이드록시 펜틸을 포함한다. N-함유 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 몰포리노, 티오몰포리노, 호모피페라지닐, 이미다조릴, 1-퍼하이드로아제피닐, 1-퍼하이드로아조시닐 및 테트라하이드로이소퀴놀릴을 포함한다.

치환된 저급 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 비시클로알킬 또는 치환된 트리시클로알킬은 같거나 다른 1 내지 3개의 치환기, 예를 들어 시클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 하이드록시알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 모노알킬-치환된 아미노, 디알킬-치환된 아미노, 모노알릴-치환된 아미노, 디알릴-치환된 아미노, 니트로, 할로겐, 치환되거나 미치환 헤테로아릴, 치환되거나 미치환 지환족 헤테로시클릭기 등이다. 저급 알콜시, 저급 알콕시카보닐, 모노알킬-치환된 아미노 및 디알킬-치환된 아미노는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬과 같은 의미를 지닌다. 모노아릴-치환 아미노 및 디아릴-치환 아미노는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 지닌다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 동일하다. 지환족헤테로시클 기의 예로는 테트라하이드로푸릴, 피페리디노, 피페리딜, 몰포리노, 몰포리닐, 티오몰포리노, 티오몰포리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 및 테트라하이드로이소퀴놀릴 등이다. 치환된 지환족 헤테로시클릭기의 치환체는 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. 치환된 지환족 헤테로시클릭기는 예를 들어 N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-메틸호모피페라지닐, N-페닐피페라지닐 및 N-벤질피페라지닐을 포함한다.

치환된 벤조시클로알케닐, 치환된 저급알케닐, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 N-함유 헤테로시클릭기는 같거나 다른 1 내지 5개의 치환체들, 예를 들어, 저급 알킬, 하이드록시, 상기에 정의된 바와 같은 하이드록시-함유 저급알킬기, 저급 알콕시, 저급알콕시알킬, 카르복시, 저급알콕시카르보닐, 아미노, 모노알킬-치환 아미노, 디알킬-치환된 아미노, 니트로, 설프아마이드, 할로겐 및 트리플루오로메틸을 가진다. 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 저급 알콕시카르보닐, 모노알킬-치환된 아미노 및 디알킬-치환된 아미노의 알킬 잔기는 상기에 정의된 저급 알킬과 같은 의미를 지닌다. 할로겐은 상기에 정의된 할로겐과 같은 의미를 지닌다. 치환된 N-함유 헤테로시클릭기들의 바람직한 예는 N-메틸피페라지닐, N-에틸 피페라지닐, N-메틸호모피페라지닐, N-페닐피페라지닐, N-벤질피페라지닐 및 벤질피페리디노이다.

화합물 (I) 의 약제학적으로 허용 가능한 염들은 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산 부가염들 및, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 글리옥시레이트, 아스파르테이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트등과 같은 유기산염이다.

이어서, 화합물 (I) 의 제조 방법에 대하여 하기에 설명한다.

방법 1-1

화합물 (I) 을 제조하기 위한 출발 화합물(Ⅲ)은 하기의 반응식 1에 의해 제조가능하다.

(상기 식에서 R¹R²및 R³은 상기에 정의된 바와 같다)

출발 물질(Ⅱ)은 공지된 방법 [J.Org.Chem., 40, 356 (1975), 등]에 따라서 제조한다.

화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅱ)를 1당량 내지 과량의 일반식 R₁NH₂에 의해 표시된 아민(R₁은 상기에서 정의된 바와 같다) 반응시키거나, 또는 에탄올, 부탄올 또는 디메틸술폭사이드와 같은 용매 내에서의 상기 수용액을 필요하다면 밀폐 용기(밀폐된 관 내에서)를 사용하여 상온 내지 150℃에서 1 내지 24시간동안 반응시킴에 의해 얻을 수 있다.

화합물(Ⅳ)는 화합물(Ⅲ)을, 필요하다면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 용매 없이, 또는 임의로 N,N-디메틸 포름아마이드를 함유한 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄을 용매로 하여 염소화제, 예를 들어 포스포러스옥시클로라이드, 티오닐클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 용매 존재시, 상온 내지 사용된 용매의 끓는 점에서, 또는 용매를 사용하지 않을 경우, 상온 내지 사용된 염소화제의 끓는 점에서 1 내지 24 시간 반응시킴에 의해 얻을 수 있다.

화합물(Ⅵ)은 화합물(Ⅳ)와 1당량 내지 과량의 화합물 (Ⅴ)[식 중, R²및R³는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 가진다]을, 필요하다면 3 내지 10 당량의 염기 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매 내에서 상온 내지 사용된 용매의 끓는점에서 30 분 내지 24시간 동안 반응시켜 제조할 수 있다. 출발 물질(Ⅴ)는 참고예에 서술된 방법 또는 그것과 비슷한 방법에 따라 수득할 수 있다. 화합물 (Ⅵ)는 그들의 NR²R³을 적당한 보호기로 보호한 후, 환원 반응을 거친다.

화합물 (Ⅷ)은 촉매 환원을 위한 촉매, 예를 들어 탄소 위에 지지체 중량의 1/100 내지 1/10으로 존재하는 팔라듐 촉매의 존재 하에 용매, 예를 들어 물, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 N,N-디메틸포름아마이드의 용매 내에서 수소 분위기 또는 수소 기체 흐름 하에 상온 내지 사용된 용매의 끓는 점에서 3 내지 24 시간 교반하에 반응시키는 화합물 (Ⅵ)의 촉매 환원에 의해 또는 철/페릭클로라이드 등 (페릭클로라이드를 1 내지 4 당량의 환원된 철 당, 지지체 중량의 1/100 내지 1/10으로 첨가한다)의 환원제의 존재 하에 에탄올을 함유한 물, 물 등의 용매 내에서 상온 내지 사용된 용매의 끓는 점 사이에서 1 내지 10 시간 교반하에 반응시키는 화합물 (Ⅵ)의 환원에 의해 수득할 수 있다.

방법 1-2

X가 O(산소)를 나타내는 화합물 (Ia)는 화합물(Ⅶ)를 출발물질로 하여 하기의 반응식 2 에 따라 제조 가능하다.

(식 중, R¹,R²및 R³은 상기에 정의된 바와 같은 의미를 지닌다)

화합물 (Ia)는 화합물 (Ⅶ)을 필요하다면 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에 불활성 용매 내에서 1 내지 10 당량의 카보닐화제, 예를 들어 N,N′-카보닐디이미다졸, 포스젠, 유레아, 알킬 클로로카르보네이트, 아릴클로로카르보네이트 등으로 환화 (cyclization) 시켜 수득할 수 있다. 상기 염기들의 예에는 트리에틸아민, 피리딘 등이 있다. 불활성 용매의 예에는 물, 알콜들(메탄올, 에탄올등), 비극성 용매들(에틸아세테이트, 에테르 등) 자유 수소가 없는(aprotic) 극성 용매들(아세토니트릴, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등) 및 할로겐화 탄화 수소 들(디클로로메탄, 크로로포름 등)이 있다. 반응은 0℃ 내지 사용된 용매의 끓는점 사이에서 수행하여 10 분 내지 48시간 내에 완료된다.

NR²R³가 적절한 보호기로 보호되어 있는 화합물 (Ⅵ)의 경우 바람직한 화합물들은 방법 1-1의 환원 반응 및 방법 1-2의 카르보닐화 반응후 보호기를 제거함에 의해 수득할 수 있다.

방법 1-3

X가 S(황)인 화합물 (Ib)는 화합물 (Ⅶ)를 출발물질로 하여 하기와 같은 반응식 3 으로부터 제조된다.

(식 중, R¹,R²및 R³은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 지닌다)

화합물 (Ib)는 화합물 (Ⅶ)를 티오카보닐화제, 예를 들어 1 내지 10 당량의 N,N′-티오카보닐디이미다졸, 티오포스젠 또는 10 내지 200 당량의 이황화탄소등으로 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에 비활성 용매 내에서 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 염기들 및 비활성 용매들의 예에는 화합물 (Ia)를 준비하기 위한 방법 1-2에서 서술된 바와 같은 종류들이 있다. 반응은 0℃ 내지 사용된 용매의 끓는점에서 진행되며 10 분 내지 48시간 내에 완료된다.

NR²R³이 적절한 보호기로 보호되어 있는 화합물 (Ⅵ)의 경우 바람직한 화합물들은 방법 1-1의 환원 반응 및 방법 1-3의 티오카르보닐화 반응에 의해서도 얻을 수 있다.

상기 공정에서 중간체 및 바람직한 화합물들은 유기 합성 화학에서 기존에 사용되고 있는 정제 방법, 예를 들어, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정 및 여러 가지 종류의 크로마토그래피 등에 의해 분리 및 정제가 가능하다. 중간체들은 정제 없이 이어지는 반응에 사용될 수도 있다.

화합물 I 중에서 어떤 것들은 구조(configurational) 이성질체들, 기하학적 이성질체들, 광학 이성질체들 또는 토토머들을 가질 수 있다. 본 발명은 상기의 가능한 모든 이성질체 및 상기의 혼합물들을 포함한다.

화합물 I의 염이 바람직하고, 화합물 I이 바람직한 염들의 형태로 제조되는 경우, 다음과 같은 정제 방법을 사용한다. 화합물 I 이 자유로운 형태로 수득되고 상기의 염들이 요구되는 경우, 화합물 I 을 적절한 용매 내에 용해 또는 분산시키고, 이어서 분리 및 정제 가능한 염을 형성하는 산의 첨가가 이어진다.

화합물 I 및 약제학적으로 허용 가능한 상기의 염들은 물 또는 여러 가지 용매들의 부가물일 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 범위 안이다.

본 발명에 있어서 수득되는 화학식 I의 화합물의 예는 표 1에 나타나 있다.

발명을 실시하기 위한 최상의 양태

대표적인 화합물 (Ⅰ) 의 PDE 억제 활성 및 약물학적 활성은 이후 시험예에서 좀 더 자세하게 기술된다.

시험예 1 개의 기관의 평활근에서 유래한 PDE 에 대한 억제 활성

(1) 효소의 정제

문헌 [Torphy 등, Mol. Pharmacol., 37, 206 (1990)] 의 방법에 따라, 개의 기관의 평활근으로부터 PDE V (cGMP-특이적 PDE) 를 정제한다.

(2) PDE 활성의 측정

문헌 [J. D. Corbin 등, Methods Enzymol., 159, 457 (1988), Academic Press 사, New York] 의 방법에 기초하여 활성을 측정한다. 기질로서 1.0 μM [³H]cGMP 를 사용하여 측정을 수행하고, 하기의 조성을 갖는 완충액중에서 반응을 수행한다 : 50 mM N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 (pH 7.2), 1 mM MgCl₂, 0.1 mg/ml 대두 트립신 억제제.

반응은 효소의 첨가에 의해 시작되고 30 ℃ 에서 10 내지 30 분간 반응시킨 후 염산의 첨가에 의해 중단된다. 그 다음, 수산화 나트륨을 첨가하여 중화하고 5'-뉴클레오티다제를 사용하여 5'-GMP 를 구아노신으로 전환한다. 반응 용액을 DEAE-세파덱스 A-25 칼럼을 통과시킨다. [³H]구아노신을 증류수로 용리하고 액체 섬광 계수기 (liquid scintillation counter) 로 방사능을 측정한다. 억제제는 1.7% DMSO 에 녹인다.

PDE 억제 활성 결과는 표 2 에 나타낸다.

PDE V 억제 활성

화합물 번호	억제율 (%) 화합물 농도 : 1 nM
3	62
6	37
22	91
24	88
27	97
30	97
33	98
34	95
35	95

시험예 2 쥐에서의 저혈압 효과

우레탄으로 마취시킨 수컷 스프라크-다우리(Spraque-Dawley) 쥐 (그룹 당 두 마리의 쥐) 를 반듯이 누운 자세로 고정시키고, 기관내로 캐뉼라를 삽입하고 10 mg/kg 의 주기적인 부피 및 60 호흡/분의 조건하에서 인공적으로 쥐를 신선한 공기로 정화한다. 혈압을 측정하고 약을 투여하기 위해 각각 경동맥과 십이지장에 캐뉼라를 삽입한다. 약은 증류수에 녹이고 상기 캐뉼라를 사용하여 십이지장으로 투여한다. 투약후 30 분까지의 평균 혈압 (mBP) 을 측정하고 투약전 값 (100%) 으로부터 최대 감소율 (%) 을 측정한다. 증류수 투여의 경우, 30 분 동안 mBP 에 아무런 변화도 없었다.

결과는 표 3 에 나타낸다.

저혈압 활성

화합물 번호	최대 감소율 (%)쥐, 10 mg/kg, i.d. N=2
2	19.7
15	19.8
36	17.6
40	16.1

시험예 3 쥐에서 향상된 해면압과 팽창의 지속 효과

수컷 스프라크-다우리(Spraque-Dawley) 쥐를 목뒤로 피하 주입된 우레탄으로 마취시킨다 (1.3 g/kg). 회음 절개를 하고 페니스의 오른쪽 하퇴를 노출시킨다. 해면압의 측정을 위해, 헤파린 용액으로 충전된 폴리에틸렌 튜브 (PE50) 에 부착된 바늘 (25G) 을 오른쪽 하퇴로 주입한다. 폴리에틸렌 튜브를 압력 변환기 (MPC-500, Millar Instrument사제) 와 연결시키고, 증폭기 (AP-621G, Nihon Kohden사제) 로 해면압을 증폭하고 펜 기록기 (LR4220, Yokokawa Denki사제) 상에 기록한다. 복부를 절개하고 전립선상의 해면 신경을 노출시킨다. 신경을 2극 텅스텐 전극위에 두고, 전기 자극기 (SEN-3201, Nihon Koden사제) 로 50 초간 전류 펄스 (진동수 : 20 Hz, 지속시간 : 0.2 ms, 강도 : 3 내지 5 V) 를 주어 자극하여, 해면압의 증가를 유도한다. 시험 화합물을 1 mg/ml 의 농도로 증류수 (DW) 나 0.01 N 염산에 녹이고 바늘 (27G) 을 사용하여 해면체로 주입한다 (0.02 ml/쥐). 증류수 (DW) 또는 시험 화합물의 투여 전 및 6분 후 (6-분), 신경을 자극하고, 향상된 해면압 (DCP) 및 팽창 지속 시간 (DT) 을 측정한다. DT 는 자극의 시작에서부터 자극이 끝난 후 해면압 피크의 50% 까지의 시간으로 정의된다.

결과는 표 4 에 나타낸다.

쥐에서 향상된 해면압과 팽창의 지속에 대한 효과

화합물 번호	DCP (mmHg)	DT (초)
화합물 번호	전	6-분	전	6-분
34 (20㎍/쥐)	23.9±2.0	31.1±4.7	3.3±0.9	16.9±2.4	N=5
대조군 (DW)	25.9±3.9	26.8±4.4	2.8±0.3	3.0±0.7	N=5
26 (20㎍/쥐)	21.5	27.7	3.8	22.9	N=2
35 (20㎍/쥐)	22.6	21.2	1.6	8.1	N=2
대조군 (0.01N HCl)	20.2	19.2	3.2	3.3	N=2

화합물 (Ⅰ) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 정상적으로 사용되는 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 주사제, 적제(滴劑), 시럽, 설하 정제, 각종 크림제, 좌약 등으로 조제될 수 있으며, 수득되는 제제는 적하 또는 도포에 의해 경구 또는 비경구적, 예컨대 근육내, 정맥내, 동맥내로 투여되거나, 좌약에 의해 직장으로 투여될 수 있다. 이러한 경구 또는 비경구적 제제로의 조제는 정상적으로 공지의 방법을 사용한다. 제제는 각종 부형제, 윤활제, 결합제, 분해제, 현탁제, 등장제, 유화제 등을 함유할 수 있다.

제제용으로 사용되는 담체의 예로는 물, 주사용 증류수, 생리 식염수, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 녹말, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산염, 탈크, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산수소 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 우레아, 실리콘 수지, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세르산 에스테르 등이 있다.

투여량 및 투여횟수는 투여 방식, 나이, 환자의 몸무게 및 상태, 등에 따라 다르다. 정상적으로, 0.05 내지 5 g/60 kg/일의 경구적 투여량이 적합하다. 적하의 경우, 투여량은 0.01 내지 5 mg/kg/분의 범위가 바람직하고, 하루당 경구적 복용량의 제한선을 넘지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 특정 구현예는 하기의 실시예와 참고예에서 설명된다.

실시예와 참고예에서 사용되는 양성자 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 측정은 270 MHz 에서 수행되었다. 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 낮은 장쪽으로 1/백만 (ppm) 단위로 표현된다. 피크 모양은 하기와 같이 표현된다:

s : 하나(singlet), d : 둘(doublet), t : 셋(triplet), m : 다수(multiplet), br : 넓은(broad).

참고예 1

2-메틸아미노벤조니트릴

아세토니트릴 (100 ml) 에 2-플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 82.8 mmol) 을 녹이고, 40% 메틸아민 수용액 (200 ml) 을 여기에 첨가하고, 60 ℃ 에서 밤새도록 교반한다. 여기에 40% 메틸아민 수용액 (100 ml) 을 추가로 첨가하고, 60 ℃ 에서 9 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득된 잔류물에 물을 첨가한 다음, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 건조한 후 (무수 황산 마그네슘 사용), 건조제를 여과 제거하고, 유기층을 감압하에서 농축한다. 수득된 오일성 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (물질을 클로로포름/헥산 = 1/2 에서 클로로포름/헥산 = 1/1 이 될 때까지 클로로포름 농도를 증가시키면서 용리한다) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (5.38 g, 49 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 2.87 (3H, d, J=5.0Hz), 4.70 (1H, q, J=5.0Hz), 6.61-6.69 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m).

참고예 2

4-메틸아미노벤조니트릴

참고예 1 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 40% 메틸아민 수용액으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 2.87 (3H, d, J=5.0Hz), 4.39 (1H, br), 6.55 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz).

참고예 3

4-벤질아미노벤조니트릴

아세토니트릴 (60 ml) 에 4-플루오로벤조니트릴 (6.0 g, 49.5 mmol) 을 녹이고, 벤질아민 (10.6 g, 98.9 mmol) 을 여기에 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 일간 교반한다. 반응을 완결하기 위해, 벤질아민 (21.2 g, 198 mmol) 을 추가로 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 일간 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 잔류물에 물을 첨가한 다음, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 건조한 후 (무수 황산 마그네슘 사용), 건조제를 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축한다. 수득된 오일성 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (물질을 클로로포름/헥산 = 1/2 에서 클로로포름/헥산 = 1/1 이 될 때까지 클로로포름 농도를 증가시키면서 용리한다) 로 정제하여 표제 화합물을 수득한다 (7.42 g, 72 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 4.32 (2H, d, J=4.7Hz), 4.80 (1H, br), 6.55 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.37 (7H, m).

참고예 4

4-이소프로필아미노벤조니트릴

참고예 3 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 이소프로필아민으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 1.23 (6H, d, J=6.6Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 4.22 (1H, br), 6.53 (2H, d, J=8.9Hz), 7.38 (2H, d, J=8.9Hz).

참고예 5

4-프로필아미노벤조니트릴

참고예 3 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 n-프로필아민으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 0.99 (3H, t, J=7.4Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 3.06-3.34 (2H, m), 4.50 (1H, br), 6.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz).

참고예 6

4-에틸아미노벤조니트릴

참고예 1 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 70% 에틸아민 수용액으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 3.13-3.23 (2H, m), 4.22 (1H, br), 6.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6Hz).

참고예 7

2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴

참고예 3 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 2.48-2.56 (4H, m), 2.68 (2H, t, J=6.2Hz), 3.20-3.27 (2H, m), 3.73-3.80 (4H, m), 5.36 (1H, br), 6.62-6.70 (2H, m), 7.35-7.41 (2H, m).

참고예 8

2-(3-모르폴리노프로필아미노)벤조니트릴

참고예 3 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 1.79-1.92 (2H, m), 2.46-2.55 (6H, m), 3.22-3.35 (2H, m), 3.75-3.86 (4H, m), 5.67 (1H, br), 6.61-6.70 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m).

참고예 9

2-(2-히드록시에틸아미노)벤조니트릴

참고예 3 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 에탄올아민으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 3.30-3.36 (2H, m), 3.43 (1H, br), 3.80-3.85 (2H, m), 5.02 (1H, t, J=5.0Hz), 6.60-6.67 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m).

참고예 10

4-(2-히드록시에틸아미노)벤조니트릴

참고예 3 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 에탄올아민으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ(ppm) : 3.26-3.32 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 6.58 (2H, d, J=8.9Hz), 7.39 (2H, d, J=8.9Hz).

참고예 11

2-(2-메톡시에틸아미노)벤조니트릴

참고예 3 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 2-메톡시에틸아민으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 3.38 (2H, t, J=5.4Hz), 3.41 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=5.4Hz), 4.86 (1H, br), 6.65-6.70 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m).

참고예 12

2-모르폴리노벤조니트릴

아세토니트릴 (50 ml) 에 2-플루오로벤조니트릴 (1.21 g, 1.00 mmol) 을 녹이고, 모르폴린 (33 ml, 377 mmol) 을 여기에 첨가하고, 110 ℃ 에서 이틀밤을 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축하여 오일성 물질을 수득하고, 수득된 오일성 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 : 클로로포름) 로 정제하여, 오일성 물질로서 표제 화합물을 수득한다 (1.80 g, 95 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 3.15-3.23 (4H, m), 3.83-3.97 (4H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m).

참고예 13

2-(4-에톡시카르보닐피페리디노)벤조니트릴

참고예 12 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 에틸 이소니페코테이트로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 1.92-2.10 (4H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.44-7.56 (2H, m).

참고예 14

2-피페리디노벤조니트릴

참고예 12 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 1.54-1.62 (2H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 3.11-3.16 (4H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.40-7.51 (2H, m).

참고예 15

2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조니트릴

참고예 12 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 2.36 (3H, s), 2.60-2.65 (4H, m), 3.21-3.26 (4H, m), 6.97-7.03 (2H, m), 7.45-7.56 (2H, m).

참고예 16

2-티오모르폴리노벤조니트릴

참고예 12 에서와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴과 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 2.84-2.88 (4H, m), 3.42-3.47 (4H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J=6.9Hz), 7.58 (1H, d, J=6.9Hz).

참고예 17

3-모르폴리노벤조니트릴

아세토니트릴 (40 ml) 에 3-플루오로벤조니트릴 (4.35 g, 36.0 mmol) 을 녹이고, 모르폴린 (110 ml, 1.25 mol) 을 여기에 첨가하고, 110 ℃ 에서 3 일 밤낮으로 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 오일성 물질을 수득하고, 수득된 오일성 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 : 클로로포름) 로 정제하여, 오일성 물질로서 표제 화합물을 수득한다 (1.80 g, 27 %).

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 3.15-3.19 (4H, m), 3.83-3.88 (4H, m), 7.09-7.18 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz).

참고예 18

3-모르폴리노벤조니트릴

3-시아노페놀 (1.77 g, 14.9 mmol) 및 트리에틸아민 (6.30 ml, 45.2 mmol) 을 염화 메틸렌 (75 ml) 에 녹이고 아르곤 기체 대기중에서 -10 ℃ 에서 교반한다. 염화 메틸렌 (15 ml) 에 녹인 트리플루오로아세트산 무수물 (3.79 ml, 22.5 mmol) 의 용액을 상기물에 적가하고, 첨가가 끝난 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 농축 잔류물에 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거하고 여액을 농축한다. 수득된 농축 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 (클로로포름/메탄올 = 100), 오일성 물질을 수득한다. 수득된 오일성 물질을 아세토니트릴 (40 ml) 에 녹인다. 여기에 모르폴린 (33.0 ml, 378 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 가열하면서 3 일간 교반한다. 용매 및 미반응 시약을 감압하에서 증류 제거하고, 농축된 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 건조하고 (황산 나트륨으로 건조), 건조제를 제거한 다음, 여액을 농축한다. 수득된 농축 여액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 클로로포름/헥산 = 1/2) 로 정제하여, 오일성 물질로서 표제 화합물을 수득한다 (0.74 g, 26 %).

참고예 19

3-피페리디노벤조니트릴

참고예 17 에서와 유사한 방법으로, 3-플루오로벤조니트릴과 피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 1.55-1.73 (6H, m), 3.17-3.23 (4H, m), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m).

참고예 20

3-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조니트릴

참고예 17 에서와 유사한 방법으로, 3-플루오로벤조니트릴과 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 2.35 (3H, s), 2.55-2.60 (4H, m), 3.21-3.25 (4H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.28-7.31 (1H, m).

참고예 21

4-모르폴리노벤조니트릴

참고예 12 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 모르폴린으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 3.26-3.30 (4H, m), 3.83-3.87 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=8.9Hz), 7.51 (2H, d, J=8.9Hz).

참고예 22

4-피페리디노벤조니트릴

참고예 12 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 피페리딘으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 1.60-1.75 (6H, m), 3.30-3.38 (4H, m), 6.83 (2H, d, J=8.9Hz), 7.45 (2H, d, J=8.9Hz).

참고예 23

4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조니트릴

참고예 12 에서와 유사한 방법으로, 4-플루오로벤조니트릴과 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 합성한다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm) : 2.35 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 3.31-3.39 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=8.9Hz), 7.49 (2H, d, J=8.9Hz).

참고예 24

4-(1-피롤리디닐)벤조니트릴

참고예 12 와 유사한 방법에 따라 4-플루오로벤조니트릴 및 피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성한다.

참고예 25

4-티오모르폴리노벤조니트릴

참고예 12 와 유사한 방법에 따라 4-플루오로벤조니트릴 및 티오모르폴린으로부터 표제 화합물을 합성한다.

참고예 26

7-에틸아미노-6-니트로-4-3(H)-퀴나졸리논 (WO95/06649 에 기재된 화합물)

7-클로로-6-니트로-4-3(H)-퀴나졸리논 (20.0 g, 88.7 mmol) 을 n-부탄올 (150 ml) 에 현탁시키고, 여기에 70 % 에틸아민 수용액 (120 ml) 를 첨가한 후, 혼합물을 15 분 동안 교반하여 맑은 용액을 얻고, 이것을 관에 넣고 봉합하여 오일욕 (온도는 100 ℃ 로 고정한다) 에서 9 시간 동안 가열한다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물은 방치하여 냉각시키고 황색 고체 (첫 번째 고체) 를 침전시킨 후 여과 제거한다. 첫 번째 고체는 메탄올 및 에테르로 세척하고 건조시켜 목적한 표제 화합물을 얻는다 (8.27 g, 40 %). 첫 번째 고체 수득시 얻어진 여액은 농축하여 결정을 얻고 이를 여과 제거한 후, 상기와 동일한 과정을 반복하여 목적한 표제 화합물로서 두 번째 고체를 얻는다 (5.84 g, 24 %).

참고예 27

4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

7-에틸아미노-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논 (30.0 g, 128 mmol) 을 옥시염화인 (270 ml, 2.90 mol) 에 현탁시키고, 그 혼합물을 110 ℃ 의 아르곤 기체 분위기에서 2 시간 동안 가열한다 (맑은 용액 형성). 출발 물질이 사라진 것을 확인한 후, 미반응 옥시염화인을 감압하에 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 공비혼합한 후, 잔류 유성 물질을 최소 필요량의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 얻어진 테트라히드로푸란 용액은 충분한 양의 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 (무수 황산마그네슘에서) 건조시키고, 건조제는 여과제거한다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 얻는다 (33.4 g).

참고예 28

7-에틸아미노-4-(2-메틸아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

리튬 알루미늄 수소화물 (3.28 g, 86.4 mmol) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 현탁시킨 후, 아르곤 기체 분위기에서 빙냉하에 교반한다. 여기에, 참고예 1 에서 얻은 2-메틸아미노벤조니트릴 (3.80 g, 28.8 mmol) 의, 테트라히드로푸란 (30 ml) 에 용해시킨 용액을 적가하고 또한 일부씩 가한다. 완전히 첨가한 후, 용액을 가열 환류하에 3 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 용액을 냉각시키고 여기에 발포가 중지될 때까지 황산나트륨 12수화물을 일부씩 가한다. 그런 다음, 불용물들은 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 유성 2-메틸아미노벤질아민을 얻는다.

생성된 물질 및 트리에틸아민 (20.0 ml, 143 mmol) 을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 용해시키고, 여기에 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 (실시예 27 에서 얻어진 화합물, 6.47 g, 25.6 mmol) 을 가한 후, 실온에서 밤 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 반응 잔류물에 물을 첨가한 다음, 침전된 고체를 여과 제거한다. 그 후, 이들을 에테르-메탄올로 세척하여 표제 화합물을 얻는다 (6.88 g, 76 %).

참고예 29

7-에틸아미노-4-(4-메틸아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 2 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 30

4-(4-벤질아미노벤질아미노)-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 3 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 31

7-에틸아미노-4-(4-이소프로필아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 4 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 32

7-에틸아미노-6-니트로-4-(4-프로필아미노벤질아미노)퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 5 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 33

7-에틸아미노-4-(4-에틸아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 6 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 34

7-에틸아미노-4-[2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 7 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 35

7-에틸아미노-4-[2-(3-모르폴리노프로필아미노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 8 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 36

7-에틸아미노-4-[2-(2-히드록시에틸아미노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 9 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 37

7-에틸아미노-4-[4-(2-히드록시에틸아미노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 10 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 38

7-에틸아미노-4-[2-(2-메톡시에틸아미노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 11 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 39

7-에틸아미노-4-(2-모르폴리노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

리튬 알루미늄 수소화물 (6.36 g, 168 mmol) 을 건조 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 현탁시킨 후, 아르곤 기체 분위기에서 빙냉하에 교반한다. 여기에, 참고예 12 에서 얻은 2-모르폴리노벤조니트릴 (9.56 g, 50.8 mmol) 의, 테트라히드로푸란 (150 ml) 에 용해시킨 용액을 30 분에 걸쳐 적가한다. 완전히 첨가한 후, 용액을 가열 환류하에 2 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 용액을 냉각시키고 여기에 발포가 중지될 때까지 황산나트륨 12수화물을 일부씩 가한다. 그런 다음, 불용물들은 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 유성 2-모르폴리노벤질아민을 얻는다.

생성된 물질 및 트리에틸아민 (35.4 g, 253 mmol) 을 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 용해시키고, 여기에 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 (7.34 g, 30.6 mmol) 을 가한 후, 실온에서 밤 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100) 로 정제하여 표제 화합물을 얻는다 (7.17 g, 60 %).

참고예 40

7-에틸아미노-4-[2-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 13 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 41

7-에틸아미노-6-니트로-4-(2-피페리디노벤질아미노)퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 14 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 42

7-에틸아미노-4-[2-(4--메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-6-퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 15 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 43

7-에틸아미노-6-니트로-4-(2-티오모르폴리노벤질아미노)퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 16 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 44

7-에틸아미노-4-(3-모르폴리노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 17 및 18 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 45

7-에틸아미노-6-니트로-4-(3-피페리디노벤질아미노)퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 19 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 46

7-에틸아미노-4-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 20 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 47

7-에틸아미노-4-(4-모르폴리노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 21 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 48

7-에틸아미노-6-니트로-4-(4-피페리디노벤질아미노)퀴나졸린

참고예 39 과 유사한 방법에 따라, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 22 의 화합물이 리튬 알루미늄 수소화물에 의해 환원된 후 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻는다.

참고예 49

7-에틸아미노-4[4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 23 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.39(3H, t, J=7.3Hz), 2.37(3H, s), 2.55-2.62(4H, m), 3.18-3.33(4H, m), 3.38(2H, q, J=7.3Hz), 4.74(2H, d, J=5.OHz), 6.15(lH, br), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 6.99(lH, s), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(lH, br), 8. 55(lH, s), 8.69(lH, s).

참고예 50

7-에틸아미노-6-니트로-4-[4-(1-피롤리디닐)벤질아미노)퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 24 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.30(3H, t, J=7.lHz), 1.91-2.00(4H, m), 3.17- 3.22 (4H, m), 3.32-3.41(3H, m), 4.62(2H, d, J=5. 6Hz), 6.48(2H, d, J=8.6Hz), 6.84(lH, s), 7.19(2H, d, J=8.6Hz), 7.73(lH, t, J=5.6Hz), 8.27(lH, s), 8.32(lH, s).

참고예 51

7-에틸아미노-6-니트로-4-(4-티오모르폴리노벤질아미노)퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 25 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm) 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 2.72-2.77(4H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.55-3.61(4H, m), 4.74(2H, d, J=4.9Hz), 5.96(lH, br), 6.90(2H, d, J=8. 9Hz), 7.00(lH, s), 7.30(2H, d, J=8.9Hz), 7.69(lH, br), 8.56(lH, s), 8.65(lH, s).

참고예 52

2-[N-(2-히드록시에틸)메틸아미노]벤조니트릴

참고예 3 과 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 N-메틸에탄올아민으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 2.60(lH, br), 3.02(3H, s), 3.49(2H, t, J=5.8Hz), 3.87(2H, t, J=5.8Hz), 6.89(lH, dd, J=7.3Hz, 7.6Hz), 7.01(lH, d, J=8.6Hz), 7.39-7.52(2H, m).

참고예 53

7-에틸아미노-4-{2-[N-(2-히드록시에틸)메틸아미노]벤질아미노}-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 52 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.37(3H, t, J=7.lHz), 1.95(lH, br), 2.75(3H, s), 3.19(2H, t, J=5. OHz), 3.27-3.38(2H, m), 3. 85(2H, t, J=5.OHz), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 6.88(lH, s), 7.14(lH, dd, J=7.3Hz, 7.3Hz), 7.23-7.32(2H, m), 7.46(lH, d, J=7.3Hz), 7.63(lH, br), 8.20(lH, br), 8.45(lH, s), 8.96(lH, s).

참고예 54

4-(3-히드록시메틸피페리디노)벤조니트릴

참고예 3 과 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-플루오로벤조니트릴 및 3-히드록시메틸피페리딘으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.20-1.32(lH, m), 1.56-1.73(lH, m), 1.74-1.95 (4H, m), 2.72-2.80(lH, m), 2.87-2.98(lH, m), 3.47-3.76(3H, m), 3.86-3.92(lH, m), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 7.44(2H, d, J=8.9Hz).

참고예 55

7-에틸아미노-4-[4-(3-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 54 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.00-1.15(lH, m), 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 1.36- 1.72(4H, m), 2.34-2.39(lH, m), 2.57-2.66(lH, m), 3.18-3.40(4H, m), 3.50-3.56(lH, m), 3.62-3.66(lH, m), 4.45-4.49(lH, m), 4.64(2H, d, J=5.4Hz), 6.85(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.9Hz), 7.21(2H, d, J=8.9Hz), 7.71(lH, br), 8.32(lH, s), 9.09(lH, t, J=5.4Hz), 9.27(lH, s).

참고예 56

2-(l-이미다졸릴)벤조니트릴

2-플루오로벤조니트릴(0.70 g, 5.78 mmol) 을 아세토니트릴(1 ml) 에 용해시키고, 이미다졸의 소듐 염(1.34 g, 14.8 mmol) 을 거기에 첨가한 다음, 100 ℃ 에서, 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(샘플은 클로로포름/헥산=1/2 에서 100 % 클로로포름으로 클로로포름이 증가하는 농도로 용리된다) 에 의해 정제되어 표제 화합물(0.96 g, 98 %) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 7.26(lH, s), 7.37(lH, s), 7.41-7.57(2H, m), 7.72 -7.87(3H, m).

참고예 57

7-에틸아미노-4-[2-(l-이미다졸릴)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 56 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.lHz), 3.35-3.40(2H, m), 4.56 (2H, d, J=5.3Hz), 6.86(lH, s), 7.09(lH, s), 7.34-7.55(5H, m), 7.76(lH, t, J=5.3Hz), 7.92(lH, s), 8.27(lH, s), 9.13(lH, t, J=5.2Hz), 9.28(lH, s).

참고예 58

2-(l-퍼히드로아조시닐)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 헵타메틸렌이민로부터 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.55-1.65(6H, m), 1.76-1.82(4H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 6.64(lH, dd, J=6.9Hz, 7.9Hz), 6.80(lH, d, J=8.6Hz), 7.25-7.34(lH, m), 7.43(lH, d, J=7.9Hz).

참고예 59

4-[2-(l-퍼히드로아조시닐)벤질아미노]-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 58 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.36(3H, t, J=7.lHz), 1.68-1.72(10H, m), 3.14- 3.15 (4H, m), 3.27-3.32(2H, m), 4.96(2H, d, J=5.3Hz), 6.92(lH, s), 7.00-7.06(lH, m), 7.24-7.33(3H, m), 7.48(lH, br), 7.64(lH, br), 8.48(lH, s), 8.77(lH, s).

참고예 60

2-프로필아미노벤조니트릴

참고예 3 과 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 n-프로필아민으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.00(3H, t, J=7. 3Hz), 1.58-1.72(2H, m), 3.10- 3.15(2H, m), 4.55(lH, br), 6.58-6.65(2H, m), 7.32-7.38(2H, m).

참고예 61

7-에틸아미노-6-니트로-4-(2-프로필아미노벤질아미노)퀴나졸린

참고예 28 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 60 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.lHz), 1.51-1.59(2H, m), 2.98-3.02(2H, m), 3.33-3.41(2H, m), 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 5.61(lH, br), 6.51-6.58(2H, m), 6.86(lH, s), 7.06-7.15(2H, m), 7.78(lH, t, J=5.3Hz), 8.35(lH, s), 9.10(lH, t, J=5.6Hz), 9.25(lH, s).

참고예 62

2-이소프로필아미노벤조니트릴

참고예 3 과 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 이소프로필아민으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.23(6H, d, J=6.3Hz), 3.61-3.75(lH, m), 4.40(lH, br), 6.57-6.66(2H, m), 7.30-7.37(2H, m).

참고예 63

7-에틸아미노-4-(2-이소프로필아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

참고예 28 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 62 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.08(6H, d, J=6.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.34-3.40(2H, m), 3.43-3.59(lH, m), 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 5.51(lH, br), 6.51-6.58(2H, m), 6.86(lH, s), 7.06-7.17(2H, m), 7.77(lH, t, J=5.3Hz), 8.37(lH, s), 9.07(lH, t, J=5.6Hz), 9.24(lH, s).

참고예 64

2-(3-히드록시메틸피페리디노)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 3-(히드록시메틸)피페리딘으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.23-1.33(1H, m), 1.72-1.85(3H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 2.80-2.94(2H, m), 3.35-3.52(2H, m), 3.59-3.74(2H, m), 6.90-7.05(2H, m), 7.43-7.56(2H, m).

참고예 65

7-에틸아미노-4-[2-(3-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 64 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.07-1.12(lH, m), 1.30(3H, t, J=7.lHz), 1.64- 1.90(4H, m), 2.42-2.51(lH, m), 2.60-2.68(lH, m), 2.99-3.04(lH, m), 3.06-3.20(lH, m), 3.31-3.45(4H, m), 4.48(lH, t, J=5.3Hz), 4.85(2H, d, J=5.3Hz), 6.87(lH, s), 6.99(lH, dd, J=7.3Hz, 7.3Hz), 7.11(lH, d, J=6.9Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.75(lH, t, J=5.3Hz), 8.32(lH, s), 9.11(lH, t, J=5.6Hz), 9.32(lH, s).

참고예 66

3-(4-에톡시카르보닐피페리디노)벤조니트릴

참고예 17과 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 3-플루오로벤조니트릴 및 에틸 이소니페코테이트으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7. 3Hz), 1.77-1.92(2H, m), 1.95- 2.07(2H, m), 2.42-2.54(lH, m), 2.81-2.91(2H, m), 3.62-3.70(2H, m), 4.15(2H, q, J=7.3Hz), 7.05-7.14(3H, m), 7.27-7.34(lH, m).

참고예 67

7-에틸아미노-4-[3-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

참고예 39 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 66 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.20-1.50(5H, m), 1.71-1.77(2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 3.26-3.43(5H, m), 3.64-3.69(2H, m), 4.45(lH, t, J=5.3Hz), 4.69(2H, d, J=5.6Hz), 6.72-6.86(3H, m), 6.95(lH, s), 7.13(lH, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.75(lH, t, J=5.6Hz), 8.32(lH, s), 9.17(lH, t, J=5.8Hz), 9.30(lH, s).

참고예 68

2-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 4-(2-히드록시에틸)피페리딘로부터 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.49-1.62(6H, m), 1.82-1.87(2H, m), 2.75- 2.83(2H, m), 3.56-3.61(2H, m), 3.72-3.77(2H, m), 6.93-7.01(2H, m), 7.42-7.56(2H, m).

참고예 69

7-에틸아미노-4-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]벤질아미노}-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 68 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.26-1.60(7H, m), 1.74-1.79(2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.05-3.13(2H, m), 3.32-3.52(5H, m), 4.33(lH, t, J=5.2Hz), 4.84(2H, d, J=5.4Hz), 6.87(lH, s), 6.93-7.02(lH, m), 7.12(lH, d, J=7.4Hz), 7.19-7.28(2H, m), 7.74(lH, t, J=5.2Hz), 8.32(lH, s), 9.07(lH, t, J=5.4Hz), 9.31(lH, s).

참고예 70

2-(4-에톡시카르보닐-l-피페라지닐)벤즈알데히드

2-플루오로벤즈알데히드(3.0 g, 24.2 mmol), 1-(에톡시카르보닐)피페라진(4.2 ml, 28.7 ml), 및 칼슘 카르보네이트(2.46 g, 24.6 mmol) 를 120 ℃ 에서, 7.5 시간 동안 디메틸술폭시드(12 ml) 에서 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 불용성 물질을 여과제거하고, 수득한 여과물을 물과 에틸 아세테이트를 거기에 첨가해서 추출한다. 유기층을 무수 황상 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축해서 오일성 물질을 수득하였다. 수득한 오일성 물질을 실리카겔 칼럼 크로마코그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트=4/1 에서 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제해서 표제 화합물 (4.29 g, 68 %) 을 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 3.03-3.07(4H, m), 3.67- 3.71(4H, m), 4.14(2H, q, J=7.3Hz), 7.10-7.19(2H, m), 7.52(lH, dd, J=7.6Hz, 7.9Hz), 7.83(lH, d, J=7. 6Hz), 10.35(lH, s).

참고예 71

4-[2-(4-에톡시카르보닐-l-피페라지닐)벤질아미노]-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

참고예 70 에서 수득된 화합물(2.5 g, 9.54 mmol) 을 에탄올(25 ml) 에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드(0.862 g, 12.4 mmol) 및 소듐 카르보네이트(1.32 g, 12.5 mmol) 를 거기에 첨가한 다음, 실온에서, 밤새 교반한다. 반응이 완결된 후, 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 농축해서 오일성 물질을 수득하였다. 탄소 촉매(2.30 g) 상의 10 % 팔라듐을 메탄올(100 ml) 중 수득한 오일성 물질에 첨가하고, 혼합물을 실온에서, 밤새, 수소 대기에서 교반한다. 반응이 완결된 후, 촉매를 필터로 여과제거한다. 수득한 여과물, 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린(2.00 g, 7.92 mmol) 및 트리에틸아민(5.50 ml, 40.3 mmol) 을 농축해서 수득된 화합물(2.1 g) 을 테트라히드로푸란(50 ml) 에서, 밤새 교반한다. 반응을 완결한 후, 반응 용액을 농축하고, 수득한 오일성 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제해서 표제 화합물(1.53 g, 40 %) 을 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.lHz), 1.29(3H, t, J=7.lHz), 2.85-2.89(4H, m), 3.38(2H, q, J=7.lHz), 3.43-3.57(4H, m), 4.07(2H, q, J=7.lHz), 4.87(2H, d, J=5.3Hz), 6.87(lH, s), 7.05(lH, dd, J=6.9Hz, 7.9Hz), 7.16(lH, d, J=7.9Hz), 7.22-7.28(2H, m), 7.77 (1H, t, J=5.3Hz), 8.33(lH, s), 9.14(lH, t, J=5.3Hz), 9.32(lH, s).

참고예 72

2-에틸아미노벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물을 2-플루오로벤조니트릴 및 70 % 에틸아민 수용액로부터 수득하였다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 3.13-3.21(2H, m), 4.55(lH, br), 6.58-6.64(2H, m), 7.28-7.37(2H, m).

참고예 73

7-에틸아미노-4-(2-에틸아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 72 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.17(3H, t, J=7.lHz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 3.04-3.17(2H, m), 3.33-3.43(2H, m), 4.64(2H, d, J=5.9Hz), 5.62(lH, br), 6.52-6.59(2H, m), 6.87(lH, s), 7.07-7.15(2H, m), 7.78(lH, t, J=5.3Hz), 8.36(lH, s), 9.11(lH, t, J=5.9Hz), 9.25(lH, s).

참고예 74

2-시클로펜틸아미노벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-클로로벤조니트릴 및 시클로펜틸아민으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.45-1.81(6H, m), 1.98-2.15(2H, m), 3.78- 3.87(lH, m), 4.52(lH, br), 6.59-6.69(2H, m), 7.27-7.38(2H, m).

참고예 75

4-(2-시클로펜틸아미노벤질아미노)-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 74 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.lHz), 1.39-1.65(6H, m), 1.85- 1.90(2H, m), 3.33-3.43(2H, m), 3.72-3.80(lH, m), 4.65(2H, d, J=5.9Hz), 5.60(lH, d, J=5.9Hz), 6.52-6.58(2H, m), 6.86(lH, s), 7.07-7.17(2H, m), 7.76(lH, t, J=5.3Hz), 8.35(lH, s), 9.06(lH, t, J=5.9Hz), 9.24(lH, s).

참고예 76

2-부틸아미노벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 부틸아민으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 0.95(3H, t, J=7. 3Hz), 1.35-1.48(2H, m), 1.56- 1.67(2H, m), 3.13-3.18(2H, m), 4.52(lH, br), 6.59-6.64(2H, m), 7.31-7.38(2H, m).

참고예 77

4-(2-부틸아미노벤질아미노)-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린, 그리고 참고예 76 의 화합물이 리튬 알루미늄 히드라이드에 의해 환원된 후에 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.25-1.37(5H, m), 1.46- 1.57(2H, m), 2.95-3.05(2H, m), 3.38(2H, q, J=6.9Hz), 4.64(2H, d, J=5.9Hz), 5.53(lH, br), 6.51-6.59(2H, m), 6.87(lH, s), 7.06-7.15(2H, m), 7.77(lH, t, J=5.3Hz), 8.35(lH, s), 9.08(lH, t, J=5.9Hz), 9.25(lH, s).

참고예 78

2-(l-피롤리디닐)벤조니트릴

실시예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 피롤리딘으로부터 합성된다.

¹H-NMR(CDC1₃) δ (ppm): 1.95-2.02(4H, m), 3.35-3.61(4H, m), 6.56- 6.66(2H, m), 7.28-7.34(lH, m), 7.40-7.44(lH, m).

참고예 79

7-에틸아미노-6-니트로-4-[2-(1-피롤리디닐)벤질아미노]퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 78 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.29(3H, t, J=7.lHz) , 1.87-1.92(4H, m) , 3.13-3.18(4H, m) , 3.34-3.44(2H, m) , 4.76(2H, d, J=5.3Hz) , 6.82-6.87(2H, m), 6.98(lH, d, J=7.6Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.75(lH, t, J=5.4Hz), 8.32(lH, s), 9.11(lH, t, J=5.3Hz), 9.33(lH, s).

참고예 80

2-시클로헥실아미노벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 시클로헥실아민으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1. 16 - 1. 45 (5H, m) , 1. 62 - 1. 6 7 (lH, m) , 1.75-1.82(2H, m), 1.99-2.04(2H, m), 3.30-3.37(lH, m), 4.45(lH, m), 6.57-6.67(2H, m), 7.30-7.39(2H, m).

참고예 81

4-(2-시클로헥실아미노벤질아미노)-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 80 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆,)δ(ppm) : 1.05 -1.18 (3H, m), 1.20 - 1.37 (5H, m), 1.55-1.69(3H, m), 1.85-1.89(2H, m), 3.15-3.24(lH, m), 3.33-3.43(2H, m), 4.64(2H, d, J=5.6Hz), 5.50(lH, d, J=7.3Hz), 6.50-6. 58 (2H, m), 6. 87 (lH, s) , 7.05-7.18 (2H, m), 7.77 (lH, t, J=5.lHz),.8.37(lH, s), 9.06(lH, t, J=5.6Hz), 9.24(lH, s).

참고예 82

2-(4-에틸-l-피페라지닐)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 4-에틸피페라진을 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1. 13 (3H, t, J=7. 3Hz), 2. 50 (2H, q, J=7 .3Hz), 2.66-2.70 (4H, m), 3.24-3.28 (4H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.45-7.60(2H, m).

참고예 83

7-에틸아미노-4-[2-(4-에틸-l-피페라지닐)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 82 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz.), 1.28 (3H, t, J=7.lHz), 2.39 (2H, q, J=7.3Hz), 2.50-2.60(4H, m), 2.85-2.93 (4H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 4.84 (2H, d, J=5. 3Hz), 6. 87 (1H, s), 7.02(lH, dd, J=6.6Hz, 6.9Hz), 7.15(lH, d, J=6.9Hz), 7.16-7.24(2H, m) , 7.75(1H, t, J=5.3Hz) , 8.32(lH, s) , 9.08(lH, br), 9.31(lH, s).

참고예 84

2-(2-메틸프로필아미노)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제화합물을 2-플루오로벤조니트릴 및 이소부틸아민으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 0.99(6H, d, J=7.6Hz), 1.80-1.97(lH, m), 2.97-3.00(2H, m), 4.61(lH, br), 6.58-6.64(2H, m), 7.31-7.37(2H, m).

참고예 85

7-에틸아미노-4-[2-(2-메틸프로필아미노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 84 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 0. 86 (6H, d, J=6. 6Hz) , 1. 28 (3H, t, J=7. lHz), 1. 75-1.86 (lH, m), 2.86-2.88 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 4.66 (2H, d, J=5. 9Hz), 5.63 (lH, t, J=5. lHz), 6.49-6.55 (2H, m), 6.85 (lH, s), 7.05-7.17(2H, m), 7.76(lH, t, J=5.3HZ), 8.35(lH, s), 9.07(lH, t, J=5.9Hz), 9.24(lH, s).

참고예 86

2-(l-퍼벤조아제피닐)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 헥사메틸렌이민으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1.59-1.64(4H, m) , 1.86-1.87(4H, m), 3.52-3.65(4H, m), 6.61-6.72(lH, m), 6.84(lH, d, J=8.6Hz), 7.29-7.36(lH, m), 7.45(lH, d, J=7.9Hz).

참고예 87

4-[2-(l-퍼히드로아제피닐)벤질아미노]-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 86 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.29(3H, t, J=7.2Hz) , 1.61-1.90(8H,m), 3.06-3.14(4H, m), 3.33-3.44(2H, m), 4.85(2H, d, J=5.4Hz), 6.87 (lH, s), 6.93-6.99 (lH, m), 7.09-7.22 (3H, m), 7.74 (lH, t,J=5.4Hz), 8.32(lH, s), 9.06(lH, t, J=5.4Hz), 9.32(lH, s).

참고예 88

2-(l-트리시클로[3.3.1.1^3.7]데실)아미노벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제화합물을 2-플루오로벤조니트릴 및 1-아다만탄아민으로부터 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1.67-1.76(7H, m) , 1.99-2.01(6H, m) , 2.15-2.22(2H, m) , 4.38(lH, br) , 6.64(lH, dd, J=7.6Hz, 7.6Hz) , 7.01(lH, d, J=8.6Hz), 7.26-7.38(2H, m).

참고예 89

7-에틸아미노-6-니트로-4-[2-(l-트리시클로[3.3.1.1^3.7]데실)아미노벤질아미노]퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 88 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.27(3H, t, J=7.3Hz) , 1.56-1.70(6H, m), 1.80-1.90(6H, m), 2.00-2.09(3H, m), 3.32-3.43(2H, m), 4.68(2H, d, J=5.9Hz), 4.95(lH, br), 6.62(lH, dd, J=7.3Hz, 7.6Hz), 6.87(lH, s), 6.92(lH, d, J=7.6Hz), 7.07(lH, dd, J=7. 3Hz, 7. 6Hz), 7.19 (lH, d, J=7. 6Hz), 7.77 (lH, t, J=5. 3Hz) , 8.36(lH, s), 9.04(lH, t, J=5.9Hz), 9.26(lH, s).

참고예 90

2-(4-히드록시부틸아미노)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 4-히드록시부틸아민으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ (ppm) : 1.62 -1.79 (4H, m) , 3.20 - 3.25 (2H, m), 3.67-3.72(2H, m), 6.61-6.67(2H, m), 7.33-7.40(2H, m).

참고예 91

7-에틸아미노-4-[2-(4-히드록시부틸아미노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 90 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.27(3H, t, J=6.9Hz), 1.45-1.64(4H, m), 3.00-3.08(2H, m), 3.33-3.47(4H, m), 4.40(lH, t, J=5.0Hz) , 4.63(2H, d, J=5.6Hz), 5.62(lH, br), 6.52-6.55(2H, m), 6.85(lH, s), 7.06-7.15(2H, m), 7.76(lH, t, J=5.3Hz), 8.36(lH, s), 9.08(lH, t, J=5.6Hz), 9.24(lH, s).

참고예 92

6-니트로-7-프로필-4(3H)-퀴나졸린

7-클로로-6-니트로-4(3H)-퀴나졸린 (5g, 22.2 mmol) 을 140℃ 에서 디메틸술폭시드 (15 ml) 중에서 가열한다. 여기에 n-프로필아민 (5 ml, 60.8 mmol) 을 동일온도에서 가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 반응을 종결한후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 침전된 결정을 수집하고, 메탄올로 세정및 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ (ppm) : 0.98 (3H, t, J=7. 4Hz), 1.63 -1.74 (2H, m), 3.31-3.39(2H, m), 6.91(lH, s), 8.08(lH, s), 8.15(lH, t, J=5.3Hz), 8.73(lH, s), 12.00(lH, br).

참고예 93

4-[2-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-6-니트로-7-프로필아미노퀴나졸린

참고예 92 에서 수득한 화합물 (1.2 g, 4.84 mmol) 을 옥시염화인(11 ml, 118 mmol) 에 현탁시키고, 혼합물을 아르곤 가스 분위기하 110℃ 에서 2 시간동안 가열하여 투명용액을 형성시킨다. 출발물질이 사라진 것을 확인한후, 비반응된 옥시염화인을 감압하 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 공비시킨후, 생성된 유성 물질을 필요 최소량의 테트라히드로푸란중에 용해시킨다. 수득한 테트라히드로푸란 용액을 충분한 양의 탄산수소나트륨과 함께 빙냉수에 부은후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 건조시키고 (무수 황산마그네슘상에서), 건조제를 여거한다. 여과물을 감압하 농축하여 오렌지색 고형물 (1.39 g) 을 수득하였다.

표제 화합물은 상기 오렌지색 고형물 (1.39 g) 및 참고예 13 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆,) δ(ppm): 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.63(3H, m), 1.66-1.79(4H, m), 2.62-2.70(2H, m), 3.06-3.15(2H, m), 3.29-3.36(4H, m), 4.41(lH, t, J=5.lHz), 4.84(2H, d, J=5.3Hz), 6.87 (1H, s), 6.96-7.09 (lH, m), 7.11-7.25 (3H, m), 7.83 (lH, t, J=5. 4Hz), 8. 33 (lH, s), 9.11 (1H, t, J=5. 3Hz), 9. 32 (1H, s).

참고예 94

2-(4-메틸-l-호모피페라지닐)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 4-메틸호모피페라진으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 2.01-2.10 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.67(2H, m), 2.80-2.84(2H, m), 3.59-3.68(2H, m), 3.69-3.71(2H, m), 6.71-6.78(lH, m), 6.85(lH, d, J=8.6Hz), 7.33-7.45(lH, m), 7.47(IH, d, J=7.9Hz).

참고예 95

7-에틸아미노-4-[2-(4-메틸-l-호모피페라지닐)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물을 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 94 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득한다

¹H-NMR (DMSO-d₆)δ (ppm) : 1. 31 (3H, t, J=7. lHz), 2.,10 - 2.27 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.09-3.18 (2H, m), 3.20-3.42 (8H, m), 4.87 (2H, d, J=4. 3Hz), 6.87 (lH, s), 7.04-7.10 (lH, m), 7. 21- 7. 30 (3H, m) , 7.76(lH, t, J=5.lHz), 8.33(lH, s), 9.17(lH, t, J=4.3Hz), 9.36(lH, s).

참고예 96

2-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노]벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 2.50 (lH, br), 3.34 - 3.47 (3H, m) , 3.60-3.69(2H, m), 3.70-3.80(4H, m), 6.67-6.70(2H, m), 7.35-7.42(2H, m).

실시예 97

7-에틸아미노-4-{2-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노]벤질아미노}-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 96 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 1. 27 (3H, t, J=7. lHz) , 3. 21-3. 30 (2H, m), 3.36-3.45(6H, m), 3.58(2H, t, J=5.8Hz), 4.56(lH, br), 4. 63 (2H, d, J=5. 9Hz) , 5. 67 (lH, br) , 6. 55-6. 61(2H, m) , 6. 87 (lH, s), 7.08-7.16(2H, m), 7.77(lH, t, J=5.3Hz), 8.38(lH, s), 9.10(lH, t, J=5.9Hz), 9.26(lH, s).

참고예 98

7-메틸아미노-6-니트로-4(3H)-퀴나졸린

7-클로로-6-니트로-4(3H)-퀴나졸린 (6.06 g, 26.9 mmol) 을 110℃ 에서 디메틸술폭시드(20 ml) 중에서 가열한다. 여기에 40 % 메틸아민 수용액 (80 ml) 을 동일한 온도에서 간헐적으로 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 반응이 종결된후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 침전된 결정을 수집, 메탄올로 세정 및 건조시킨다 (5.38g).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 3.04(3H, d, J=4.0Hz), 6.90(lH, s), 8.24(lH, s), 8.28(lH, br), 8.81(lH, s), 12.00(lH,br).

참고예 99

4-[2-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-7-메틸아미노-6-니트로퀴나졸린

참고예 98 에서 수득한 화합물 (7.0 g, 31.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 ml, 57.4 mmol) 를 옥시염화인 (80 ml, 858 mmol) 에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤가스 분위기하 110℃ 에서 2 시간동안 가열하여 투명 용액을 형성시킨다. 출발물질이 사라진 것을 확인한후, 비반응된 옥시염화인을 감압하 제거한다. 잔류물을 톨루엔과 공비시킨후, 생성된 유성 물질을 필요 최소량의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 수득한 테트라히드로푸란 용액을 충분량의 탄산 수소나트륨과 함께 빙냉수에 부은후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 건조시키고 (무수 황산마그네슘상에서), 건조제를 여거한다. 여과물은 감압하 농축하여 오렌지색 고형물을 수득하였다.

표제 화합물은 상기 오렌지색 고형물 및 참고예 13 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.28 - 1.56 (3H, m), 1.71- 1.80 (2H, m) , 2.52-2.73(2H, m), 2.99(3H, d, J=4.6Hz), 3.01-3.12(2H, m), 3.23-3.42 (2H, m) , 4. 47 (lH, br), 4. 84 (2H, d, J=5. 3Hz), 6. 82 (lH,s), 6.96 - 7.02 (lH, m), 7.11- 7.25 (3H, m), 7.93 (lH, br), 8.28 (lH,s), 9.08(lH, t, J=5.3Hz), 9.31(lH, s).

참고예 100

2-(2-푸릴메틸아미노)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 2-(아미노메틸)푸란으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 4. 41 (2H, s), 4.60 (lH, br), 6.25-6.27(lH, m), 6.32-6.34(lH, m), 6.68-6.77(2H, m), 7.35-7.41(3H, m).

참고예 101

7-에틸아미노-4-[2-(2-푸릴메틸아미노)벤질아미노-6-니트로퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 100 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1.39(3H, t, J=7.lHz) , 3.31-3.41(2H,m), 4.28(2H, s), 4.84(2H, s), 6.18-6.20(lH, m), 6.29-6.32(lH,m), 6.68-6.74(2H, m) , 7.03(lH, s), 7.19-7.31(4H, m), 7.73(lH,br), 8.24(lH, s), 8.78(lH, s), 9.26(lH, s).

참고예 102

2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 3.07-3.11(2H, m), 3.65-3.69(2H, m), 4.41(2H, s), 6.93-6.99(lH, m), 7.05-7.21(5H, m), 7.43-7.50(lH, m), 7.58(lH, dd, J=1.7Hz, 7.6Hz).

참고예 103

7-에틸아미노-6-니트로-4-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)벤질아미노]퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 102 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1. 38 (3H, t, J=7.3Hz), 3.10-3.15(2H, m), 3.31-3.42(4H, m), 4.21(2H, s), 5.01(2H, d, J=4.0Hz), 6.98(lH,s), 7.00-7.20(5H, m) , 7.25-7.39(3H, m) , 7.65(lH, br), 8.11(lH, t, J=4.0Hz), 8.41(lH, s), 8.47(lH, s).

참고예 104

2-(2-테트라히드로푸릴메틸아미노)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 2-(테트라히드로푸릴)메틸아민으로부터 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1. 60 -1. 7 3 (lH, m), 1.86 - 2.11 (3H, m) , 3.17-3.24(lH, m), 3.31-3.47(lH, m), 3.75-3.81(lH, m), 3.83-3.96(lH, m), 4.09-4.19(lH, m), 4.39(lH, br), 6.63-6.72(2H, m), 7.27-7.40(2H, m).

참고예 105

7-에틸아미노-6-니트로-4-[2-(2-테트라히드로푸릴메틸아미노)벤질아미노]퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 104 내 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1. 40 (3H, t, J=7. 3Hz) , 1. 53-1. 63 (lH, m), 1.80-2.01(3H, m), 3.03-3.11(lH, m), 3.20-3.26(lH, m), 3.32-3.43(2H, m), 3.64-3.78(2H, m), 4.02-4.09(lH, m), 4.83(2H, br), 5.20(lH, s), 6.66-6.73(2H, m), 6.80(lH, s), 7.02(lH, s), 7.19-7.26(2H, m), 7.72(lH, br), 8.53(lH, s), 8.79(lH, s.).

참고예 106

2-(2-티에닐메틸아미노)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 20-플루오로벤조니트릴 및 2-아미노메틸티오펜으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 4. 61 (2H, s) , 5. 60 (lH, br) , 6. 69- 6.75(2H, m), 6.95-7.03(2H, m), 7.24(lH, d, J=7.6Hz), 7.34-7.43(2H, m).

참고예 107

7-에틸아미노-6-니트로-4-[2-(2-티에닐메틸아미노)벤질아미노]퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 106 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1. 39 (3H, t, J=7. 3Hz), 3.29 - 3.39 (2H, m), 4.47 (2H, d, J=4. 3Hz) , 4.83 (2H, d, J=5.9Hz) , 6.08 (lH, br) , 6.40(lH, t, J=4.3Hz), 6.69-6.75(2H, m), 6.91-6.95(3H, m), 7.17-7. 26 (3H, m) , 7. 68 (lH, t, J=5. 9Hz), 8.11 (lH, s), 8. 79 (lH, s).

참고예 108

2-(2-페닐아미노에틸아미노)벤조니트릴

참고예 12 와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물은 2-플루오로벤조니트릴 및 N-페닐에틸렌디아민으로부터 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 3.41- 3.65 (4H, m), 3.80 (lH, br), 4.79(lH, br), 6.67-6.80(5H, m), 7.16-7.24(2H, m), 7.34-7.41(2H, m).

참고예 109

7-에틸아미노-6-니트로-4-[2-(2-페닐아미노에틸아미노)벤질아미노]퀴나졸린

표제 화합물은 4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 108 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨후 수득한 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) : 1.36 (3H, t, J=7. 3Hz), 3.23 - 3.43 (7H, m), 4.80 (2H, d, J=4.6Hz), 5.60(lH, br), 6.45-6.49(2H, m), 6.59-6.69(3H, m), 6.80-6.92(2H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.17 - 7.25 (2H, m), 7.65 (lH, t, J=4. 6Hz) , 8. 35 (lH, s), 8. 70 (lH, s).

참고예 110

2-(4-히드록시메티피페리디노)벤조니트릴

리튬 알루미늄 히드리드(0.90 g, 23.7 mmol)를 테트라히드로푸란(20 ml) 에 현탁화시키고, 아르곤 가스 대기에서 빙냉하에 교반한다. 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시킨, 참고예 13 에서 생성된 2-(4-에톡시카르보닐피페리디노)벤조니트릴(6.00 g, 23.3 mmol)의 용액을 여기에 일부분씩 적가한다. 첨가가 완료된 후, 용액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 거품이 멈출 때 까지 소듐 술페이트 데카히드레이트를 일부분씩 가한다. 그 후에, 불용물들을 여과하여 제거하고 여액을 농축하여 표제 화합물(5.0 g)을 수득한다.

참고예 111

2-(4-메톡시메틸피페리디노)벤조니트릴

참고예 110 에서 생성된 화합물(2.94 g, 13.6 mmol)을 빙냉하에 N,N-디메틸포름아미드(14 ml)에 용해시키고, 소듐 히드리드(오일 중 40 %, 0.83 g, 21 mmol)을 여기에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 메틸 요오드(1.3 ml, 20.9 mmol)을 여기에 가한다. 그 후에, 혼합물을 60 ℃에서 20 분 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 에테르로 추출한 후, 유기층을 건조(무수 황산 마그네슘으로)하고 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 표제 화합물(3.01 g, 96 %)을 수득한다.

참고예 112

7-에틸아미노-4-[2-(4-메톡시메틸피페리디노)벤질아미노]-6-니트로퀴나졸린

4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 111 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드리드로 환원하여 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

참고예 113

2-(4-에톡시메틸피페리디노)벤조니트릴

참고예 111 과 유사한 방법에 따라, 참고예 110 에서 생성된 화합물 및 에틸 요오드로부터 표제 화합물을 수득한다.

참고예 114

4-[2-(4-에톡시메틸피페리디노)벤질아미노]-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 113 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드리드로 환원하여 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

참고예 115

4-(2-아미노벤질아미노)-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린(5.00 g, 19.8 mmol), 트리에틸아민(8.3 ml, 60.9 mmol), 및 2-아미노벤질아민(2.9 g, 23.8 mmol)을 테트라히드로푸란 내에서 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응이 완결된 후에, 용액을 감압 하에 농축시켜, 생성된 고체를 메탄올로 세척하여 표제 화합물(5.23 g, 78 %)를 수득한다.

참고예 116

4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질아미노]-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

참고예 115 의 화합물(2.50 g, 7.40 mmol)을 테트라히드로푸란(150 ml)에 현탁화시키고, 디-t-부틸 디카르보네이트(7.2 ml, 31.3 mmol) 및 트리에틸아민(3.80 ml, 27.3 mmol)을 여기에 가하고, 실온에서 하룻 밤 동안 교반한다. 반응이 완결된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 고체를 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 표제 화합물(2.80 g, 87 %)을 수득한다.

참고예 117

8-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온

참고예 116 의 화합물(1.50 g, 3.42 mmol)을 메탄올(50 ml)과 테트라히드로푸란(75 ml)의 혼합 용매에 현탁화시키고, 탄소상 10 % 팔라듐 촉매(0.2 g)를 여기에 가하고, 혼합물을 수소 가스 대기 중에 하룻밤 동안 교반한다. 반응이 완결된 후에, 촉매를 여과시켜 제거하고, 카본 디술피드(10 ml, 166 mmol) 및 트리에틸아민(10.0 ml, 71.8 mmol)을 여액에 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응이 완결된 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 생성된 고체를 메탄올로 세척하고, 재결정(N,N-디메틸포름아미드/물)으로 정제하여 표제 화합물(1.04 g, 68 %)을 수득한다.

참고예 118

2-시클로부틸아미노벤조니트릴

참고예 12 와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴 및 시클로부틸아민으로부터 표제 화합물을 합성한다.

참고예 119

4-(2-시클로부틸아미노벤질아미노)-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 118 의 화합물을 리튬 히드리드로 환원한 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

참고예 120

2-(엑소-2-비시클로[2.2.1]헵틸아미노)벤조니트릴

참고예 12 와 유사한 방법으로, 2-플루오로벤조니트릴 및 엑소-2-아미노노보란으로부터 표제 화합물을 합성한다.

참고예 121

4-[2-(엑소-2-비시클로[2.2.1]헵틸아미노)벤질아미노]-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린

4-클로로-7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린 및 참고예 120 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 1

3-에틸-8-(2-메틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 1)

참고예 28 에서 생성된 7-에틸아미노-4-(2-메티아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린(4.00 g, 11.4 mmol)을 메탄올(100 ml) 및 테트라히드로푸란(150 ml)의 혼합 용매에 현탁화시킨다. 탄소상 10 % 팔라듐 촉매(0.40 g)를 이 현탁액에 가하고, 혼합물을 수소 가스 대기 중에 하룻밤 동안 교반한다. 빈응이 완결된 후에, 촉매를 여과제거하고 생성된 여액을 동량으로 이분한다. 이 중 하나를 감압 하에 농축하고, 생성된 농축 잔류물을 아세토니트릴(100 ml)에 용해시키고, N, N'-카르보닐디이미다졸(2.80 g, 17.3 mmol)을 여기에 가하고, 가열 환류하면서 5 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올 = 100)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(1.31 g)를 수득한다. 생성된 유리 염기를 메탄올(50 ml)에 현탁화시키고, 과량의 4 N 염산-에틸 아세테이트를 얼음으로 냉각하면서 가한다. 용액을 반량으로 농축하고 침전 결정을 에테르-에탄올로 세척하여 표제 화합물(1.48 g, 62 %)을 수득한다.

실시예 2

3-에틸-8-(4-메틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 2)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 29 에서 생성된 화합물을 출발 물질로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 3

8-(4-벤질아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 3)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 30 에서 생성된 화합물을 출발 물질로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 4

3-에틸-8-(4-이소프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 4)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 31 에서 생성된 화합물을 출발 물질로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 5

3-에틸-8-(4-프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 5)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 32 에서 생성된 화합물을 출발 물질로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 6

3-에틸-8-(4-에틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 6)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 33 에서 생성된 화합물을 출발 물질로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 7

3-에틸-8-[2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 3 히드로클로라이드(화합물 7)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 34 에서 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 8

3-에틸-8-[2-(3-모르폴리노프로필아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 5)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 35 에서 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 9

3-에틸-8-[2-(2-히드록시에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 9)

참고예 36에서 생성된 화합물(0.91 g, 2.38 mmol)을 메탄올(90 ml) 및 테트라히드로푸란(72 ml)의 혼합 용매에 현탁화시키고, 탄소상 10 % 팔라듐(수분 함량 50 %, 0.50 g)을 여기에 가하고, 혼합물을 수소 가스 대기 중에 하룻밤 동안 교반한다. 반응 완결 후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 생성된 여액을 감압 하에 농축시킨다. 생성된 농축 잔류물을 N,N-디메틸아세타미드에 용해시키고(37 ml), 우리아(1.21 g, 20.1 mmol)을 여기에 가하고, 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후에 160 ℃에서 6 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후에, 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올 = 20)으로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기(0.45 g)를 수득한다. 생성된 유리 염기를 메탄올(10 ml)에 현탁화시키고, 과량의 4 N 염산-에틸 아세테이트를 얼음으로 냉각시키면서 가한다. 용액을 반량으로 농축시키고, 침전 결정을 에테르-메탄올로 세척하여 표제 화합물(0.28 g, 26 %)을 수득한다.

실시예 10

3-에틸-8-[2-(2-메톡시에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 10)

실시예 1 과 유사한 방법으로, 참고예 38 에서 생성된 화합물을 출발 물질로 표제 화합물을 수득한다.

실시예 11

3-에틸-8-(2-모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 1 히드로클로라이드(화합물 11)

참고예 39에서 생성된 7-에틸아미노-4-(2-모르폴리노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린(3.10 g, 7.60 mmol)을 메탄올(100 ml) 및 테트라히드로푸란(150 ml)의 혼합 용매에 현탁화시킨다. 탄소상 10 % 팔라듐 촉매(0.31 g)를 이 현탁액에 가하고, 혼합물을 수소 가스 대기 하에 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후에, 촉매를 여과하여 제거하고, 생성된 여액을 동량으로 이분한다. 이 중 하나를 감압 하에 농축하고, 생성된 농축 잔류물을 아세토니트릴(100 ml)에 용해시키고, N,N'-카르복시디이미다졸(1.80 g, 11.1 mmol)을 가하고, 가열 환류하여 6 시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후에, 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 고체를 수집하여 물과 메탄올로 세척한다. 고체를 건조하여 표제 화합물의 유리 염기(1.27 g)를 수득한다. 생성된 유리 염기를 메탄올(50 ml)에 현탁화시키고, 과량의 4 N 염산-에틸 아세테이트를 여기에 빙냉하에 가한다. 용액을 반량으로 농축시키고 침전 결정을 에테르-에탄올로 세척하여 표제 화합물(1.50 g, 89 %)을 수득한다.

실시예 12

3-에틸-8-[2-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드(화합물 12)

실시예 9 와 유사한 방법으로 참고예 40 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 13

3-에틸-8-(2-피페리디노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 13)

실시예 11 과 유사한 방법으로, 참고예 41 에서 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 14

3-에틸-8-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 3 히드로클로라이드 (화합물 14)

실시예 11 과 유사한 방법으로, 참고예 42 에서 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 15

3-에틸-8-(2-티오모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 1 히드로클로라이드 (화합물 15)

실시예 11 과 유사한 방법으로, 참고예 43 에서 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 16

3-에틸-8-(3-모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 16)

실시예 11 과 유사한 방법으로, 참고예 44 에서 생성된 화합물로부터 표제 화합물을 수득한다.

실시예 17

3-에틸-8-(3-피페리디노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-일 2 염산염 (화합물 17)

실시예 11과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 45에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 18

3-에틸-8-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-일 3 염산염 (화합물 18)

실시예 11과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 46에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 19

3-에틸-8-(4-피페리디노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-일 2 염산염 (화합물 19)

실시예 11과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 48에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 20

3-에틸-8-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-일 3 염산염 (화합물 20)

실시예 11과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 49에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 21

3-에틸-8-(4-티오모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-일 2 염산염 (화합물 21)

실시예 11과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 51에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 22

3-에틸-8-(2-메틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 22)

참고예 28에서 수득된 7-에틸아미노-4-(2-메틸아미노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린 (4.00 g, 11.4 mmol)을 메탄올 (100 ㎖)과 테트라히드로푸란 (150 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시켰다. 탄소 촉매제 (0.40 g)의 10% 팔라듐을 상기 현탁액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 수소가스 대기에서 밤새 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된후, 촉매를 거름 보조제로 여과-제거하고 그리고 이 여과물을 똑같이 반으로 나누었다. 트리에틸아민 (1.60 ㎖, 11.5 mmol)과 이황화탄소 (5.10 ㎖, 84.7 mmol)를 상기 1/2의 여과물(농축되지 않음)중 어느 하나에 첨가시키고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매는 감소된 압력하에서 제거되었고, 에테르를 잔류물에 첨가하고, 그리고 침전된 결정을 모아 건조시켜 표제 화합물의 유리 염기 (2.40 g)이 제조되었다. 결과의 유리 염기를 메탄올 (80 ㎖)에서 현탁하고, 그리고 빙냉하에 과량의 4 N 염산-에틸 아세트산을 첨가하였다. 용액을 1/2로 농축하고 그리고 침전된 결정을 에테르-에탄올로 세척하여 표제 화합물이 제조되었다 (2.15 g, 86%).

실시예 23

3-에틸-8-(4-메틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 23)

참고예 29에서 수득된 화합물 (5.40 g, 15.3 mmol)을 메탄올 (700 ㎖)과 테트라히드로푸란 (900 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시켰다. 탄소 촉매제 (0.81 g)의 10% 팔라듐을 상기 현탁액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 수소가스 대기에서 3.5 시간동안 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된후, 촉매를 거름 보조제로 여과-제거하고 그리고 트리에틸아민 (13.6 ㎖, 97.7 m mol)과 이황화탄소 (51.0 ㎖, 847 mmol)를 상기 3/4의 여과물에 첨가시키고 그리고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완결하기위해, 이황화탄소 (50.0 ㎖, 830 mmol)를 이 반응에 첨가하고, 더나아가서 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매는 감소된 압력하에서 제거되었고, 결과의 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 80)하여 표제 화합물의 유리 염기가 제조되었다 (1.05 g). 결과의 유리 염기를 메탄올 (100 ㎖)에서 현탁하고, 그리고 빙냉하에 과량의 4 N 염산-에틸 아세트산을 첨가하였다. 용액을 1/2로 농축하고 그리고 침전된 결정을 에테르-에탄올로 세척하여 표제 화합물이 제조되었다 (0.780 g, 16%).

실시예 24

8-(4-벤질아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 24)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 30에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 25

3-에틸-8-(4-이소프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 25)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 31에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 26

3에틸-8-(4-프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 26)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 32에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

FAB-질량: 계산된 C₂₁H₂₄N₆S의 m/z 392, 393(M + 1)이 관찰.

실시예 27

3-에틸-8-(4-에틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 27)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 33에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 28

3-에틸-8-[2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 염산염 (화합물 28)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 34에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 29

3-에틸-8-[2-(3-모르폴리노프로필아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 염산염 (화합물 29)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 35에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 30

3-에틸-8-[2-(2-히드록시에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 30)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 36에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 31

3-에틸-8-[4-(2-히드록시에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 31)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 37에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 32

3-에틸-8-[2-(2-메톡시에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 32)

실시예 22와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 38에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 33

3-에틸-8-(2-모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 1 염산염 (화합물 33)

참고예 39에서 수득된 7-에틸아미노-4-(2-모르폴리노벤질아미노)-6-니트로퀴나졸린 (2.00 g, 4.90 mmol)을 메탄올 (100 ㎖)과 테트라히드로푸란 (150 ㎖)의 혼합 용매에 현탁시켰다. 탄소 촉매제 (0.20 g)의 10% 팔라듐을 상기 현탁액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 수소가스 대기에서 밤새 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된후, 촉매를 거름 보조제로 여과-제거하고 그리고 트리에틸아민 (1.40 ㎖, 10.1 mmol)과 이황화탄소 (3.00 ㎖, 49.9 mmol)를 결과의 여과물에 첨가시키고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완결하기위해, 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매는 감소된 압력하에서 제거되었고, 결과의 고체를 모았다. 고체를 N,N-디메틸포름알데히드에서 재결정화 (두번)시키고 그리고 더나아가서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 (용리액: 클로로포름/메탄올 = 100)하여 표제 화합물의 유리 염기가 제조되었다. 결과의 유리 염기를 메탄올 (50 ㎖)에서 현탁하고, 그리고 빙냉하에 과량의 4 N 염산-에틸 아세트산을 첨가하였다. 용액을 1/2로 농축하고 그리고 침전된 결정을 모아서 표제 화합물이 제조되었다 (1.66 g, 74%).

FAB-질량: 계산된 C₂₂H₂₄N₆OS의 m/z 420, 421(M + 1)이 관찰.

실시예 34

3-에틸-8-[2-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 34)

실시예 33과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 40에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

FAB-질량: 계산된 C₂₄H₂₈N₆OS의 m/z 448, 449(M + 1)이 관찰.

실시예 35

3-에틸-8-(2-피페리디노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 염산염 (화합물 35)

실시예 33과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 41에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

FAB-질량: 계산된 C₂₃H₂₆N₆S의 m/z 418, 419(M + 1)이 관찰.

실시예 36

3-에틸-8-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 염산염 (화합물 36)

실시예 33과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 참고예 42에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 37

3-에틸-8-(2-티오모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 1 히드로클로라이드(화합물 37)

실시예 43 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 43 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 1.33(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.72∼2.91(4H, m), 3.15∼3.20(4H, m), 4.36(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.04(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.07(1H, dd, J = 7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.21∼7.33(3H, m), 7.76(1H, s), 8.42(1H, s), 8.84(1H, s), 10.55(1H, t, J = 5.4 Hz), 13.70(1H, s).

실시예 38

3-에틸-8-(3-모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 38)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 44 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.33(3H, t, J = 7.2 Hz) , 3.20∼3.25(4H, m), 3.80∼3.90(4H, m), 4.36(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.94(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.01(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.10(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22∼7.31(2H, m), 7.73(1H, s), 8.40(1H, s), 8.85(1H, s), 10.70(1H, t, J = 5.4 Hz), 13.70(1H, s).

FAB-MASS: C₂₂H₂₄N₆OS 에 대한 m/z 측정치 420, 관측치 421(M+l).

실시예 39

3-에틸-8-(3-피페리디노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 39)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 45 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.32(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66∼2.13(6H, m), 3.44∼3.62(4H, m), 4.36(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.98(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36∼7.50(2H, m), 7.55∼7.73(2H, m), 7.78∼7.90(1H, m), 8.40(1H, s), 8.88(1H, s), 10.80(1H, br), 13.75(1H, s).

FAB-MASS: C₂₃H₂₆N₆S 에 대한 m/z 측정치 418, 관측치 419(M+l).

실시예 40

3-에틸-8-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 히드로클로라이드 (화합물 40)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 46 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm) : 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72(3H, s), 3.06∼3.13(4H, m), 3.39∼3.42(2H, m), 3.68∼3.71(2H, m), 4.27(2H, q, J = 7.1Hz), 4.83(2H, d, J = 5.3 Hz), 6.79∼6.86(2H, m), 7.00(1H, s), 7.14(1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.65(1H, s), 8.33(1H, s), 8.77(1H, s), 10.65(1H, t, J = 5.3 Hz), 13.65(1H, s).

실시예 41

3-에틸-8-(4-모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 41)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 47 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMS0-d₆) δ (ppm): 1.30(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.14∼3.16(4H, m), 3.76∼3.80(4H, m), 4.34(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87(2H, d, J = 5.6 Hz), 7.07(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72(1H, s), 8.38(1H, s), 8.86(1H, s), 10.70(1H, br), 13.76(1H, s).

실시예 42

3-에틸-8-(4-피페리디노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 42)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 48 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50∼1.79(2H, m), 1.80∼2.10(4H, m), 3.50∼3.90(4H, m), 4.36(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.97(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.56(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.70∼7.87(3H, m), 8.41(1H, s), 8.86(1H, s), 10.83(1H, br), 13.76(1H, s).

실시예 43

디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 히드로클로라이드 (화합물 43)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 49 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.80(3H, s), 3.06∼3.21(4H, m), 3.41∼3.49(2H, m), 3.75∼3.80(2H, m), 4.33(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74(1H, s), 8.39(1H, s), 8.86(1H, s), 10.72(1H, t, J = 5.6 Hz), 13.75(1H, s).

실시예 44

3-에틸-8-[4-(1-피롤리디놀)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 44)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 50 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.99∼2.05(4H, m), 3.20∼3.30(4H, m), 4.34(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.85(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.70∼6.78(2H, m), 7.29∼7.39(2H, m), 7.73(1H, s), 8.38(1H, s), 8.85(1H, s), 10.68(1H, t, J = 5.6 Hz), 13.72(1H, s).

실시예 45

3-에틸-8-(4-티오모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 45)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 51에서 수득된합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85∼3.05(4H, m), 3.55∼3.70(4H, m), 4.35(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.91(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.30∼7.52(4H, m), 7.74(1H, s), 8.39(1H, s), 8.86(1H, s), 10.75(1H, t, J = 5.4 Hz), 13.74(1H, s).

실시예 46

3-에틸-8-{2-[N-(2-히드록시에틸)메틸아미노]벤질아미노}-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 46)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 53 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.25(3H, s), 3.80∼3.90(4H, m), 4.20(1H, br), 4.35(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13(2H, br), 7.35∼7.60(3H, m), 7.75∼7.80(2H, m), 8.45(1H, s), 8.99(1H, s), 11.07(1H, s), 13.70(1H, s).

실시예 47

3-에틸-8-[4-(3-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 47)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 55에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80∼2.15(3H, m), 2.20∼2.60(3H, m), 3.40∼4.00(6H, m), 4.34(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.96(2H, d, J = 5.6 Hz), 7.53∼7.79(5H, m), 8.29(1H, s), 8.87(1H, s), 10.75(1H, br), 13.70(1H, s).

실시예 48

3-에틸-8-(4-모르폴리노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 48)

실시예 1 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 47 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J = 6.9 Hz), 3.17∼3.20(4H, m), 3.84∼3.97(6H, m), 4.87(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24∼7.27(2H, m), 7.39∼7.43(2H, m), 7.53(1H, s), 8.22(1H, s), 8.79(1H, S), 10.02(1H, br), 12.03(1H, s).

실시예 49

3-에틸-8-[4-(2-히드록시에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 49)

실시예 9 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 37 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.26∼3.30(2H, m), 3.64∼3.68(2H, m), 3.93(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.07(1H, br), 4.91(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.50(1H, br), 7.38(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52(1H, s), 8.23(1H, s), 8.80(1H, s), 10.70(1H, br), 12.04(1H, s).

실시예 50

3-에틸-8-[2-(1-이미다졸릴)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 3 히드로클로라이드 (화합물 50)

실시예 1 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 57 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J = 7.3 Hz), 3.93(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.74(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.54∼7.65(4H, m), 7.80(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90(1H, s), 8.12(1H, s), 8.25(1H, s), 8.71(1H, s), 9.61(1H, s), 10.86(1H, t, J = 5.3 Hz), 12.05(1H, s).

실시예 51

3-에틸-8-[2-(1-이미다졸릴)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 히드로클로라이드 (화합물 51)

실시예 22 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 57 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.30(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.34(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.78(2H, d, J = 5.O Hz), 7.53∼7.67(3H, m), 7.77∼7.82(2H, m), 7.90(1H, s), 8.10(1H, s), 8.41(1H, s), 8.77(1H, s), 9.60(1H, s), 10.94(1H, br), 13.78(1H, s).

실시예 52

8-[2-(1-퍼히드로아조시닐)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 52)

실시예 1 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 59 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.28(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60∼1.90(10H, m), 3.10∼3.30(4H, m), 3.96(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.00∼7.40(4H, m), 7.56(1H, s), 8.25(1H, s), 8.79(1H, s), 10.54(1H, br), 12.03(1H, s).

실시예 53

8-[2-(1-퍼히드로아조시닐)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 53)

실시예 22 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 59 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60∼1.90(10H, m), 3.15∼3.30(4H, m), 4.35(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.05∼7.42(4H, m), 7.82(1H, s), 8.48(1H, s), 8.85(1H, s), 10.81(1H, br), 13.80(1H, s).

실시예 54

3-에틸-8-(2-프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 54)

실시예 1 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 61 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 0.94(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70∼1.78(2H, m), 3.20∼3.26(2H, m), 3.91(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.80(1H, br), 4.93(2H, d, J = 4.3 Hz), 6.95∼7.05(1H, m), 7.10∼7.20(1H, m), 7.29(1H, dd, J = 5.9 Hz, 7.3 Hz), 7.39(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53.(1H, s), 8.23(1H, s), 8.82(1H, s), 10.74(1H, br), 12.01(1H, s).

실시예 55

3-에틸-8-(2-프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 55)

실시예 22 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 61 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 0.96(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69∼1.78(2H, m), 3.20∼3.26(2H, m), 4.34(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50(1H, br), 4.96(2H, br), 6.90∼7.00(1H, m), 7.01∼7.15(1H, m), 7.26∼7.38(2H, m), 7.78 (1H, s), 8.45(1H, s), 8.90(1H, s), 10.88(1H, br), 13.78(1H, s).

실시예 56

3-에틸-8-(2-이소프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 56)

실시예 22 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 63 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.27∼1.35(9H, m), 3.60∼4.00(2H, m), 4.35(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01(2H, br), 7.10∼7.22(1H, m), 7.23∼7.48(3H, m), 7.77(1H, s), 8.44(1H, s), 8.91(1H, s), 10.90(1H, br), 13.81(1H, s).

실시예 57

3-에틸-8-[2-(3-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 57)

실시예 9 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 65 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.27(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.75∼2.20(3H, m), 2.80∼3.20(3H, m), 3.30∼3.55(4H, m), 3.85∼4.20(4H, m), 5.08(2H, br), 7.17∼7.50(4H, m), 7.56(1H, s), 8.22(1H, s), 8.81(1H, s), 10.60(1H, br), 12.03(1H, s).

실시예 58

3-에틸-8-[3-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 58)

실시예 33 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 67에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.30(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.70∼2.00(4H, m), 3.40∼3.80(8H, m), 4.35(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.98(2H, d, J = 5.6 Hz), 7.46∼7.49(2H, m), 7.60∼7.95(3H, m), 8.43(1H, s), 8.88(1H, s), 10.87(1H, br), 13.79(1H, s).

실시예 59

3-에틸-8-(2-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 59)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 69 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46∼1.56(2H, m), 1.60∼2.00(4H, m), 3.10∼3.43(5H, m), 3.45∼3.52(2H, m), 4.35(2H, q, J = 6.9 Hz), 4,50(1H, br), 5.10(2H, br), 7.20∼7.52(4H, m), 7.79(1H, s), 8.42(1H, s), 8.88(1H, s), 10.70(1H, br), 13.76(1H, s).

실시예 60

3-에틸-8-(2-이소프로필아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 60)

실시예 1 의 것과 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 63 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.25∼1.33(9H, m), 3.75∼3.90(1H, m), 3.95(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27(1H, br), 4.97(2H, br), 7.00∼7.48(4H, m), 7.49(1H, s), 8.18(1H, s), 8.86(1H, s), 10.60(1H, br), 12.00(1H, s).

실시예 61

3-에틸-8-(2-에틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 61)

실시예 1 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 73 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.25∼1.37(6H, m), 3.35∼3.46(2H, m) 3.95(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.60(1H, br), 4.98(2H, br), 7.05∼7.15(1H, m), 7.15∼7.37(2H, m), 7.44(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52(1H, s), 8.23(1H, s), 8.85(1H, s), 10.71(1H, s), 12.01(1H, s).

실시예 62

3-에틸-8-(2-에틸아미노벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 62)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 73 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.28∼1.34(6H, m), 3.18∼3.31(2H, m), 4.20(1H, br), 4.36(2H, q, J = 7.O Hz), 4.95(2H, br), 6.85∼7.20(2H, m), 7.25∼7.40(2H, m), 7.72(1H, s), 8.41(1H, s), 8.90(1H, s), 10.70(1H, br), 13.76(1H, s).

실시예 63

3-에틸-8-[2-(3-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 63)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 65 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.32(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72∼2.15(3H, m), 2.70∼3.00(2H, m), 3.15∼3.46(4H, m), 4.10-4.50(5H, m), 5.11(2H, d, J = 5.O Hz), 7.10∼7.50(4H, m), 7.79(1H, s), 8.43(1H, s), 8.87(1H, s), 10.84(1H, br), 13.75(1H, s).

실시예 64

8-(2-시클로펜틸아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 64)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 75 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51∼1.80(6H, m), 1.90∼2.05(2H, m), 3.90∼4.00(1H, m), 4.36(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50(1H, br), 4.98(2H, br), 6.95∼7.15(2H, m), 7.28∼7.35(2H, m), 7.74(1H, s), 8.41(1H, s), 8.91(1H, s), 10.77(1H, s), 13.77(1H, s).

실시예 65

8-(2-부틸아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 65)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 77 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 0.91(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28∼1.42(5H, m), 1.64∼1.72(2H, m), 3.21∼3.27(2H, m), 4.35(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50(1H, br), 4.94(2H, br), 6.90∼7.05(2H, m), 7.25∼7.35(2H, m), 7.74(1H, s), 8.42(1H, s), 8.90(1H, s), 10.79(1H, br), 13. 78(1H, s).

실시예 66

3-에틸-8-[2-(1-피롤리디닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 66)

실시예 1 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 79 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.28(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05∼2.17(4H, m), 3.45∼3.60(2H, m), 3.96(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.96∼4.00(2H, m), 5.08(2H, br), 7.07∼7.45(4H, m), 7.50(1H, s), 8.19(1H, s), 8.84(1H, s), 10.60(1H, br), 11.99(1H, s).

실시예 67

8-(2-부틸아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 67)

실시예 1 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 77 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 0.92(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33∼1.47(2H, m), 1.68∼1.80(2H, m), 3.26∼3.33(2H, m), 3.95(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60(1H, br), 4.97(2H, d, J = 4.3 Hz), 7.00∼7.10(1H, m), 7.12∼7.20(1H, m), 7.25∼7.35(1H, m), 7.42(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52(1H, s), 8.22(1H, s), 8.84(1H, s), 10.68(1H, t, J = 4.3 Hz), 12.00(1H, s).

실시예 68

8-(2-시클로헥실아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 68)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 81 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24∼1.46(7H, m), 1.48∼1.67(2H, m), 1.70∼1.82(2H, m), 2.03∼2.08(2H, m), 3.44∼3.52(1H, m), 4.20(1H, br), 4.36(2H, q, J = 7.3 Hz), 5.02(2H, s), 7.11∼7.33(3H, m), 7.44∼7.48(1H, m), 7.74(1H, s), 8.41(1H, s), 8.91(1H, s), 10.80(1H, s), 13.75(1H, s).

실시예 69

8-(2-시클로헥실아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 69)

실시예 1 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 81 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.24∼1.31(6H, m), 1.54∼1.63(3H, m), 1.77∼1.82(2H, m), 2.05∼2.09(2H, m), 3.45∼3.60(1H, m), 3.95(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.45(1H, br), 5.02(2H, d, J = 4.6 Hz), 7.21∼7.45(3H, m), 7.51∼7.54(2H, m), 8.22(1H, s), 8.85(1H, s), 10.72(1H, t, J = 4.6 Hz), 12.01(1H, s).

실시예 70

3-에틸-8-[2-(1-피롤리디닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 70)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 출발 물질로서 참고예 79 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05∼2.25(4H, m), 3.60∼3.85(4H, m), 4.36(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.17(2H, br), 7.27∼7.45(1H, m), 7.48∼7.65(3H, m), 7.76(1H, s), 8.43(1H, s), 8.90(1H, s), 10.92(1H, br), 13.86(1H, s).

실시예 71

3-에틸-8-[2-(4-에틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 3 히드로클로라이드 (화합물 71)

실시예 1 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 83 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 1.25∼1.36(6H, m), 3.18∼3.46(8H, m), 3.54∼3.58(2H, m), 3.95(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.03(2H, d, J = 5.6 Hz), 7.10(1H, dd, J = 7.6 HZ, 8.2Hz), 7.22(1H, d, J = 6.9 Hz), 7.28∼7.34(2H, m), 7.57(1H, s), 8.26(1H, s), 8.80(1H, s), 10.51(1H, t, J = 5.6 Hz), 12.05(1H, s).

실시예 72

3-에틸-8-[2-(2-메틸프로필아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로라이드 (화합물 72)

실시예 1 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 85 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ (ppm): 0.99(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.04∼2.10(1H, m), 3.06∼3.09(2H, m), 3.94(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.90(2H, d, J = 5.3 Hz), 6.40(1H, br), 6.88∼6.92(1H, m), 6.95∼7.02(1H, m), 7.24(1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54(1H, s), 8.24(1H, s), 8.84(1H, s), 10.70(1H, t, J = 5.3 Hz), 12.02(1H, s).

실시예 73

8-[2-(1-퍼히드로아제피닐)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로라이드 (화합물 73)

실시예 22 의 것과 거의 유사한 방식에 따라, 표제 화합물을 참고예 87 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 74

8-(2-시클로펜틸아미노벤질아미노)-3에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로리드 (화합물 74)

실시예 1 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 75 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 75

3-에틸-8-[2-(1-트리시클로[3.3.1.1^3.7]데실)아미노벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 75)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 89 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 76

3-에틸-8-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]벤질아미노}-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-온 2 히드로클로리드 (화합물 76)

실시예 9 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 69 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 77

3-에틸-8-[2-[4-에틸-1-피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 77)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 83 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 78

3-에틸-8-[2-(2-메틸프로필아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 78)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 85 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 79

3-에틸-8-[2-(4-히드록시부틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 79)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 91 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 80

8-[2-(4-히드록시메틸피페리디노)벤질아미노]-3-프로필-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 80)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 93 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 81

3-[2-(1-퍼히드로아제피닐)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 81)

실시예 1 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 87 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 82

3-에틸-8-[2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 히드로클로리드 (화합물 82)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 95 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 83

3-에틸-8-{2-[2-(2-히드록시에톡시)에틸아미노]벤질아미노)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 83)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 97 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 84

3-에틸-8-[2-(4-메틸-1-호모피페라지닐)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 3 히드로클로리드 (화합물 84)

실시예 1 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 95 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 85

8-[2-(4-히드록시메틸피페라디노)벤질아미노]-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 85)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 99 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 86

3-에틸-8-[2-(2-푸릴메틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 86)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 101 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 87

3-에틸-8-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 1 히드로클로리드 (화합물 87)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 103 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 88

3-에틸-8-[2-(2-테트라히드로푸릴메틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 88)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 105 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 89

3-에틸-8-[2-(2-티에닐)메틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 89)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 107 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 90

3-에틸-8-[2-(2-페닐아미노에틸아미노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 90)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 109 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 91

3-에틸-8-[2-(4-메톡시메틸피페리디노)벤질아미노]-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 91)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 112 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 92

8-[2-(4-에톡시메틸피페리디노)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 92)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 114 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 93

8-(2-아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 93)

참고예 117 에서 수득된 화합물 (0.58 g, 1.29 mmol) 을 메탄올 (40 ㎖) 에 현탁하고, 4 N 염산-아세트산 에틸 (10 ㎖) 을 빙냉하에서 혼합물에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물의 온도를 점진적으로 상승시키고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용액을 농축하고, 침전된 고체를 여과제거하고 메탄올-에테르로써 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 94

8-(2-시클로부틸아미노벤질아미노)-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 78)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 119 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 95

8-[2-엑소-(2-비시클로[2.2.1]헵틸아미노)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 95)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 121 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

실시예 96

8-[2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤질아미노]-3-에틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2-티온 2 히드로클로리드 (화합물 96)

실시예 22 에서와 거의 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 참고예 71 에서 수득된 화합물로부터 수득하였다.

약리학적 조제 1 (정제)

하기 조성물을 가진 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다.

화합물 33 100 ㎎

락토오스 60 ㎎

감자 전분 30 ㎎

폴리비닐 알콜 2 ㎎

마그네슘 스테아레이트 1 ㎎

타르 안료 극소량

약리학적 조제 2 (분말)

하기 조성물을 가진 분말을 통상적인 방법으로 제조하였다.

화합물 34 150 ㎎

락토오스 280 ㎎

약제학적 조제 3 (시럽)

하기 조성물을 가진 시럽을 통상적인 방법으로 제조하였다.

화합물 33 100 ㎎

정련 백당 40 g

에틸 p-히드록시벤조에이트 40 ㎎

프로필 p-히드록시벤조에이트 10 ㎎

딸기향 0.1 cc

총량을 물을 첨가함으로써 100 cc 로 조절하였다.

본 발명에 따라, 강력하고 선택적인 시클릭 구나노신 3',5'-1인산 (cGMP) 특이적 포스포디에스테라제 (PDE) 억제 활성을 가지고, 세포내 cGMP 의 농도를 상승시키고, 내피-유도된 이완 인자 (EDRF), 니트로계 혈관 확장약 또는 심방성 나트륨 이뇨펩티드의 효과를 증강시키고, 항-혈소판 활성, 항-혈관연축 및 혈관 확장 활성을 나타내고, 혈전증, 협심증, 고혈압, 울혈성 심부전을 포함하는 심부전, PTCA 후 재협착, 말초혈관증, 동맥 경화등의 심혈관증, 기관지염, 만성천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 카타르등의 염증 알레르기성 질환, 과민성 장 증후군등의 소화관 질환, 녹내장, 또는 임포텐츠의 치료, 또는 완화에 유용한 이미다조퀴나졸린 유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Claims

하기 화학식 (I) :

화학식 (I)

(식 중, R¹은 수소, 치환 또는 미치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 시클로알킬, 치환 또는 미치환 비시클로알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 벤조시클로알케닐, 치환 또는 미치환 저급 알케닐, 치환 또는 미치환 아르알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴을 나타내고, R²는 수소 또는 치환 또는 미치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 시클로 알킬, 치환 또는 미치환 비시클로알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 벤조시클로알케닐, 치환 또는 미치환 저급 알케닐, 치환 또는 미치환 아르알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴을 나타내고, R³은 수소, 치환 또는 미치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 시클로 알킬, 치환 또는 미치환 비시클로 알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 벤조시클로알케닐, 치환 또는 미치환 저급 알케닐, 치환 또는 미치환 아르알킬, 치환 또는 미치환 아릴, 또는 치환 또는 미치환 헤테로아릴을 나타내며, 또는 R²및 R³가 서로 결합되어 치환 또는 미치환 N-함유 헤테로시클릭기를 나타내고, X는 O 또는 S, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염들을 나타낸다) 로 표현된 이미다조퀴나졸린 유도체.
제 1 항에 있어서, R³는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R²는 치환 또는 미치환 저급 알킬이고, R³는 히드록시-함유 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R²및 R³가 결합되어 치환 또는 미치환 N-함유 헤테로시클릭 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹은 치환 또는 미치환 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, X 는 S 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹은 치환 또는 미치환 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7 항에 있어서, R²는 수소, 치환 또는 미치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 시클로알킬, 치환 또는 미치환 비시클로알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 저급 알케닐 또는 치환 또는 미치환 아르알킬을 나타내고, 및 R³는 수소, 치환 저급 알킬, 치환 또는 미치환 시클로알킬, 치환 또는 미치환 비시클로알킬, 치환 또는 미치환 트리시클로알킬, 치환 또는 미치환 저급 알케닐 또는 치환 또는 미치환 아르알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 7 항에 있어서, R²및 R³가 결합되어 치환 또는 미치환 N-함유 헤테로시클릭기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.