ES2331991T3 - (+)-2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil)-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona para usar en el tratamiento de la psoriasis mediante administracion oral. - Google Patents

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Abstract

Uso de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para uso para tratar psoriasis, en el que el medicamento se prepara para administración oral.

Description

(+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona para usar en el tratamiento de la psoriasis mediante administración oral.
1. Ámbito de la invención
La invención se refiere a métodos de usar y composiciones que comprenden el enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilamino-isoindolin-1,3-diona.
2. Antecedentes de la invención
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha) es una citoquina que es liberada principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-\alpha es capaz de potenciar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. A bajos niveles, el TNF-\alpha confiere protección frente a agentes infecciosos, tumores y daño de los tejidos. Pero el TNF-\alpha también tiene un papel en muchas enfermedades. Cuando se administra a mamíferos o seres humanos, el TNF-\alpha causa o agrava inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas en fase aguda similares a las vistas durante infecciones agudas y estados de choque. La producción potenciada o no regulada de TNF-\alpha ha estado implicada en varias enfermedades y estados de salud médicos, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores nacidos en la sangre; enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva; y enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes.
El adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (cAMP, en sus siglas en inglés) también juega un papel en muchas enfermedades y estados de salud, tales, pero no limitados a, asma e inflamación y otros estados de salud (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF-\alpha y NF-\kappaB. Los niveles aumentados de cAMP también conducen a la relajación del músculo liso de las vías aéreas.
Se cree que el principal mecanismo celular para la inactivación del cAMP es la ruptura de cAMP por una familia de isoenzimas a las que se refiere como nucleótido fosfodiesterasas cíclicas (PDE, en sus siglas en inglés) (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pham., 11, 150-155, 1990). Hay once familias de PDE conocidas. Está reconocido, por ejemplo, que la inhibición de PDE tipo IV es particularmente eficaz tanto en la inhibición de la liberación de mediador inflamatorio como en la relajación del músculo liso de las vías aéreas (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Por lo tanto, los compuestos que inhiben la PDE4 (PDE IV) específicamente, pueden inhibir la inflamación y ayudar a la relajación del músculo liso de las vías aéreas con un mínimo de efectos secundarios no deseados, tales como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los inhibidores de la PDE4 actualmente usados adolecen de acción selectiva a dosis terapéuticas
aceptables.
El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y los aumentos en sangre los niveles de TNF-\alpha están implicados en el riesgo de y la extensión del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas dejan de sobrevivir en el sistema circulatorio, siendo una de las razones que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como una barrera a la extravasación de la célula tumoral. Pero los niveles aumentados de citoquinas se ha demostrado que aumentan sustancialmente la adhesión de las células cancerosas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tales como TNF-\alpha, estimulan la biosíntesis y expresión de un receptor de la superficie celular llamado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocitos al endotelio). El ELAM-1 es un miembro de una familia de receptores de adhesión de células que dependen del calcio, conocida como LEC-CAMs, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante la respuesta inflamatoria, el ELAM-1 sobre las células endoteliales funciona como un "receptor de asentamiento" para los leucocitos. Recientemente, se demostró que el ELAM-1 sobre las células endoteliales mediaba la adhesión aumentada de las células de cáncer de colon al endotelio tratado con citoquinas (Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306).
Las enfermedades inflamatorias tales como la artritis, los estados artríticos relacionados (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa), sepsis, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas también son indisposiciones extendidas y problemáticas. El TNF-\alpha juega un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas crónica y aguda en modelos animales de la enfermedad inflamatoria.
La producción potenciada o no regulada de TNF-\alpha ha estado implicada en enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción del hueso; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; asma; dermatitis; fibrosis quística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; daño de reperfusión postisquemica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; estados artríticos, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad intestinal inflamatoria; esclerosis múltiple; lupus sistémico eritematoso; ENL en lepra; daños por radiación; asma y daño alveolar por hiperoxia. Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664 y Hinsaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico); Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (síndrome de dificultad respiratoria del adulto); Bertolini et al., 1986, Nature 319:516-518; Johnson et al., 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016 y Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorción del hueso); Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339, y Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn); Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol. 142, 431-438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al., 1989, PNAS 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas que resultan del VIH).
Los compuestos farmacéuticos que pueden bloquear la actividad o inhibir la producción de ciertas citoquinas, incluyendo el TNF-\alpha, pueden ser terapéuticos beneficiosos. Muchos inhibidores de molécula pequeña han demostrado una capacidad para tratar o impedir las enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-\alpha (para una revisión, véase el trabajo de Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Una de tales clases de moléculas son las fenetilsulfonas sustituidas descritas en la patente de Estados Unidos número 6.020.358.
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3. Sumario de la invención
Esta invención se refiere al uso de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilamino-isoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para uso para tratar psoriasis, en la que el medicamento se prepara para administración oral. Se cree que el enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona tiene potencia aumentada y otros beneficios comparado con su racemato 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias que comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura y polimorfos, sales, hidratos y solvatos de la misma farmacéuticamente aceptables.
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3.1 Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 ilustra la preparación de enantiómero (+) de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona.
La Fig. 2 ilustra el efecto del enantiómero de la invención sobre neutrofilia inducida por LPS en los pulmones de hurones conscientes.
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3.2 Definiciones
Como se usa en esta memoria descriptiva, la expresión "Compuesto A" se refiere a la forma estereoméricamente pura de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona que sale de una columna de HPLC a alrededor de 25,4 minutos cuando esa columna es una columna de HPLC quiral Ultron Chiral ES-OVS de 150 mm x 4,6 mm (Agilent Technology), el eluyente es 15:85 etanol:KH_{2}PO_{4} 20 mM a pH 3,5, y la longitud de onda de observación es 240 nm. El espectro de ^{1}H NMR del Compuesto A es sustancialmente el siguiente: \delta(CDCl_{3}): 1,47 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,07-4,15 (q, 2H), 4,51-4,61 (dd, 1H), 5,84-5,90 (dd, 1H), 6,82-8,77 (m, 6H), 9,46 (s, 1H). El espectro de ^{13}C NMR del Compuesto A es sustancialmente el siguiente: \delta(DMSO-d_{6}): 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48. El Compuesto A disuelto en metanol también rota el plano de la luz polarizada en la dirección (+).
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Sin estar limitados por la teoría, se cree que el Compuesto A es S-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona}, que tiene la siguiente estructura:
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1 
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Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "paciente" se refiere a un mamífero, particularmente un ser humano.
Como se usa en esta memoria descriptiva, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables apropiadas para el compuesto de la presente invención incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas hechas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, y p-toluensulfónico. Ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Ejemplos de sales específicas por lo tanto incluyen sales de hidrocloruro y de mesilato.
Como se usa en esta memoria descriptiva y a menos que se indique de otra forma, la expresión "estereoméricamente pura" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente exenta de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente exenta del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente exenta de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende mayor que alrededor de 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menor que alrededor de 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente mayor que alrededor de 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menor que alrededor de 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, incluso más preferiblemente mayor que alrededor de 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menor que alrededor de 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferiblemente mayor que alrededor de 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menor que alrededor de 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto.
Como se usa en esta memoria descriptiva y a menos que se indique de otra forma, la expresión "enantioméricamente pura" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral.
Debería notarse que, si hay discrepancia entre una estructura dibujada y un nombre dado a esa estructura, se acuerda que la estructura dibujada tenga más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, líneas en negrita o de trazos, la estructura o porción de la estructura tiene que interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de ella.
4. Descripción detallada de la invención
Este invención se refiere a Compuesto A estereoméricamente puro, que es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable, para uso para tratar la psoriasis mediante administración oral. Y una composición farmacéutica para uso para tratar la psoriasis que comprende (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilamino-isoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración oral.
La invención se refiere además al uso del Compuesto A, o de un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para uso para tratar la psoriasis, en el que el medicamento se prepara para administración oral.
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4.1 Síntesis y preparación
La 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica se prepara fácilmente usando los métodos de la patente de Estados Unidos nº 6.020.358, que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia.
El Compuesto A se puede aislar del compuesto racémico por técnicas conocidas en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, la formación de sales quirales y el uso de cromatografía quiral o líquida de alta resolución "HPLC" y la formación y cristalización de sales quirales. Véanse, por ejemplo, los trabajos de Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) y Wilen S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
En un método específico, el Compuesto A se sintetiza a partir de anhídrido 3-acetamidoftálico y la sal de aminoácido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina. Las sales de aminoácido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con los isómeros L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminopropiónico, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cistéico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina y N-acetil-leucina. Una sal de aminoácido quiral específica es la sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina, que se resuelve a partir de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina y N-acetil-L-leucina en metanol.
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4.2 Métodos de tratamiento
La invención abarca el uso de Compuesto A, o de un polimorfo, sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para uso para tratar la psoriasis, en la que el medicamento se prepara para administración oral.
Sin estar limitados por ninguna teoría, el Compuesto A estereoméricamente puro puede proporcionar además una eficacia terapéutica mejorada global, o índice terapéutico, sobre la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona racémica. Por ejemplo, en algunas circunstancias se puede administrar una cantidad más pequeña del fármaco para alcanzar el mismo nivel de eficacia.
Como se declara más arriba, el compuesto activo de la invención (es decir, el Compuesto A), se puede usar para la fabricación de un medicamento para tratar la psoriasis, en el que el medicamento se preparara para administración oral. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de Compuesto A en la gestión aguda o crónica de una enfermedad o estado de salud variará, no obstante, con la naturaleza y gravedad de la enfermedad o estado de salud. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, también variará según la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Los regímenes de dosificación apropiados se pueden seleccionar fácilmente por los expertos en la técnica teniendo en consideración tales factores. En general, el intervalo de dosis diaria recomendada para los estados de salud descritos en esta memoria descriptiva entran dentro del intervalo de desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 1000 mg por día, dados como una única dosis una vez al día, preferiblemente como dosis divididas a lo largo del día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria debería ser desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 500 mg por día, más específicamente, entre alrededor de 10 mg y alrededor de 200 mg por día. Específicamente, la dosis diaria se puede administrar en formas de dosificación de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg. Al controlar al paciente, la terapia debería ser iniciada a una dosis más baja, quizás alrededor de 1 mg hasta alrededor de 25 mg, y ser aumentada si fuera necesario hasta alrededor de 200 mg hasta alrededor de 1000 mg por día o como una dosis única o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Por otra parte, la dosis diaria es desde 0,01 mg/kg hasta
100 mg/kg.
Puede ser necesario usar dosificaciones del ingrediente activo fuera de los intervalos descritos en esta memoria descriptiva en algunos casos, como será evidente para los de experiencia normal en la técnica. Además, se advierte de que el clínico o médico que trata sabrá cuándo y cómo interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.
Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz", "cantidad profilácticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz", como se usan en esta memoria descriptiva, abarcan las cantidades de dosificación y programas de frecuencia de dosis anteriormente descritos.
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4.3 Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria que comprenden Compuesto A, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable para uso para tratar la psoriasis están abarcadas por la invención. Las formas de dosificación individuales de la invención se preparan para administración oral.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden Compuesto A estereoméricamente puro o un polimorfo, sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también comprenden típicamente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formas de dosificación unitarias de la invención se preparan para administración oral a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen: comprimidos y cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda.
La composición y forma de las formas de dosificación de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de la inflamación puede contener cantidades mayores del ingrediente activo que comprenda que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Éstas y otras formas en las que variarán de una a otra las formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, el trabajo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son muy conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia, y en esta memoria descriptiva se dan ejemplos no limitativos de excipientes apropiados. Si un excipiente particular es apropiado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de varios factores muy conocidos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, el modo en que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como comprimidos, pueden contener excipientes no apropiados para uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación.
Las composiciones exentas de lactosa de la invención pueden comprende excipientes que son muy conocidos en la técnica y están listados, por ejemplo, en la U.S. Pharmacopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden un ingrediente activo, un ligante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación exentas de lactosa preferidas comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) está ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como medio de simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida útil de almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, el trabajo de Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª ed. Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pgs. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran significado puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidros si se espera el contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debería prepararse y almacenarse se forma que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales conocidos para impedir la exposición al agua de forma que se puedan incluir en kits formularios apropiados. Ejemplos de envasado apropiado incluyen, pero no se limitan a, hojas metálicas herméticamente cerradas, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), envases blíster, y envases de varias capas.
La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, a los que se refiere en esta memoria descriptiva como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.
Las formas de dosificación típicas de la invención comprenden Compuesto A, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, entran dentro del intervalo desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 1000 mg por día, dados como una única dosis una vez al día por la mañana, pero preferiblemente como dosis divididas a lo largo del día tomadas con alimento. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, una intervalo de dosis diaria debería ser desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 500 mg por día, más específicamente, entre alrededor de 10 mg y alrededor de 200 mg por día. Al controlar al paciente, la terapia debería iniciarse a una dosis más baja, quizás alrededor de 1 mg hasta alrededor de 25 mg, y ser aumentada si fuera necesario hasta alrededor de 200 mg hasta alrededor de 1000 mg por día o como una dosis única o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente.
4.3.1. Formas de dosificación oral
Las composiciones farmacéuticas de la invención que se preparan para dosificación oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y se pueden preparar por métodos de farmacia muy conocidos para los expertos en la técnica. Véase generalmente el trabajo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificación oral típicas de la invención se preparan combinando el (los) ingrediente(s) activo(s) en una mezcla íntima con al menos un excipiente según técnicas de combinación farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, excipientes apropiados para uso en formas de dosificación líquidas o en aerosol orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes apropiados para uso en formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, capsulas o comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes y agentes de desintegración.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, soportes sólidos finamente divididos o ambos y después conformando el producto en la presentación deseada, si fuera necesario.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes activos en forma fluida, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que se pueden usar en las formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no se limitan a, ligantes, cargas, desintegradores y lubricantes. Los ligantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y sus mezclas.
Ejemplos de cargas apropiadas para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en esta memoria descriptiva incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y sus mezclas. El ligante o la carga en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente desde alrededor de 50 hasta alrededor de 90 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 Y AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y sus mezclas. Un ligante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de bajo contenido de humedad apropiados incluyen AVICEL-PH-103^{TM} y Starch 1500 LM.
Los desintegradores se usan en las composiciones de la invención para dar comprimidos que se desintegren cuando se expongan a un ambiente acuoso. Los comprimidos que contengan demasiado desintegrador se pueden desintegrar en el almacenamiento, mientras que aquellos que contengan demasiado poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por tanto, para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención debería usarse una cantidad suficiente de desintegrador que no sea ni demasiado ni demasiado poco para alterar negativamente la liberación de los ingredientes activos. La cantidad de desintegrador usada varía basada en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los de experiencia normal en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprende desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrador, específicamente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrador.
Los desintegradores que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilín potásico, almidón glicolato sódico, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus mezclas.
Los lubricantes que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice Syloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y sus mezclas. Si se usa uno cualquiera, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad menor que alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
4.3.2 Formas de dosificación de liberación retardada
Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración que son muy conocidos para los de experiencia normal en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos números 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566, cada una de las cuales se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia. Tales formas de dosificación se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para dar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los de experiencia normal en la técnica, incluyendo las descritas en esta memoria descriptiva, se pueden seleccionar fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención, por lo tanto, abarca formas de dosificación unitarias apropiadas para administración oral, tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de gelatina, y comprimidos oblongos que están adaptadas para liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un fin común de mejorar la terapia con medicamentos sobre la conseguida por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en tratamientos médicos se caracteriza por un mínimo de sustancia medicamento que se emplea para curar o controlar el estado de salud en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del medicamento, frecuencia de dosificación reducida y conformidad del paciente aumentada. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar al tiempo de comienzo de acción u otras características, tales como niveles en sangre del medicamento y, por lo tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de medicamento (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de medicamento para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un extenso periodo de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de medicamento en el cuerpo, el medicamento se debe liberar de la forma de dosificación a una velocidad que sustituya la cantidad de medicamento que está siendo metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular mediante diversas condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
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5. Ejemplos 5.1. Ejemplo 1 Síntesis de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona
Se calentó a reflujo durante 15 h una solución agitada de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-metilsulfoniletilamina (1,0 g, 3,7 mmol) y anhídrido 3-acetamidoftálico (751 mg, 3,66 mmol) en ácido acético (20 ml). El disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite. La cromatografía del aceite resultante dio el producto como un sólido amarillo (1,0 g, 59% de rendimiento): pf 144ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH_{3}), 2,26 (s, 3H, CH_{3}), 2,88 (s, 3H, CH_{3}), 3,75 (dd, J=4,4, 14,3 Hz, 1H, CHH), 3,85 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H, CH_{2}), 5,87 (dd, J=4,3, 10,5 Hz, 1H, NCH), 6,82-6,86 (m, 1H, Ar) 7,09-7,11 (m, 2H, Ar), 7,47 (d, J=7 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J=8 Hz, 1H, Ar), 8,74 (d, J=8 Hz, 1H, Ar), 9,49 (br s, 1H, NH); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 14,61, 24,85, 41,54, 48,44, 54,34, 55,85, 64,43, 111,37, 112,34, 115,04, 118,11, 120,21, 124,85, 129,17, 130,96, 136,01, 137,52, 148,54, 149,65, 167,38, 169,09, 169,40. Análisis calculado para C_{22}H_{24}NO_{7}S: C, 57,38, H, 5,25, N, 6,08. Encontrado: C, 57,31; H, 5,34; N, 5,83.
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5.2. Ejemplo 2 Síntesis de (+)2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona Preparación de ácido 3-aminoftálico
Se cargaron Pd al 10%/C (2,5 g), ácido 3-nitroftálico (75,0 g, 355 mmol) y etanol (1,5 l) en un hidrogenador Parr de 2,5 l, bajo atmósfera de nitrógeno. Se cargó hidrógeno al recipiente de reacción hasta 379,23 kPa. La mezcla se sacudió durante 13 horas, manteniendo la presión de hidrógeno entre 344,75 y 379,23 kPa. Se liberó el hidrógeno y la mezcla se purgó con nitrógeno 3 veces. La suspensión se filtró a través de un lecho de celite y se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró in vacuo. El sólido resultante se volvió a suspender en éter y se aisló por filtración a vacío. El sólido se secó in vacuo hasta un peso constante, dando 54 g (84% de rendimiento) de ácido 3-aminoftálico como un producto amarillo. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 3,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 8-10 (br s, 2H). ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta:112,00, 115,32, 118,20, 131,28, 135,86, 148,82, 169,15, 170,09.
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Preparación de anhídrido 3-acetamidoftálico
Se equipó un matraz de 1 l, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecánico, termómetro y condensador y se cargó con ácido 3-aminoftálico (108 g, 596 mmol) y anhídrido acético (550 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y adicionalmente hasta 0-5ºC durante otra hora. El sólido cristalino se recogió por filtración a vacío y se lavó con éter. El producto sólido se secó in vacuo a temperatura ambiente hasta peso constante, dando 75 g (61% de rendimiento) de anhídrido 3-acetamidoftálico como un producto blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,21 (s, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).
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Resolución de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina
Se equipó un matraz de 3 l, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecánico, termómetro y condensador y se cargó con 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina (137,0 g, 500 mmol), N-acetil-L-leucina (52 g, 300 mmol) y metanol (1,0 l). La suspensión agitada se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla agitada se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con metanol (250 ml). El sólido se secó al aire y después se secó in vacuo a temperatura ambiente hasta peso constante, dando 109,5 g (98% de rendimiento) del producto crudo (85,8% de ee). El sólido crudo (55,0 g) y metanol (440 ml) se llevaron hasta reflujo durante 1 hora, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se agitaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con metanol (200 ml). El sólido se secó al aire y después se secó in vacuo a 30ºC hasta peso constante, dando 49,6% (90% de recuperación) de sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina-N-acetil-L-leucina (98,4% de ee). HPLC quiral (1/99 EtOH/KH_{2}PO_{4} 20 mM a pH 7,0, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technologies, 150 mm x 4,6 mm, 0,5 ml/min, a 240 nm): 18,4 min (isómero S, 99,2%), 25,5 min (isómero R, 0,8%).
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Preparación de Compuesto A
Se equipó un matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo redondo, con un agitador mecánico, termómetro y condensador. El recipiente de reacción se cargó con sal (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina (25 g, 56 mmol, 98% de ee), anhídrido 3-acetamidoftálico (12,1 g, 58,8 mmol) y ácido acético glacial (250 ml). La mezcla se puso a reflujo por la noche y después se enfrió hasta < 50ºC. El disolvente se eliminó in vacuo, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua (250 ml x 2), NaHCO_{3} acuoso saturado (250 ml x 2), salmuera (250 ml x 2) y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó in vacuo y el residuo se recristalizó en un disolvente binario que contenía etanol (150 ml) y acetona (75 ml). El sólido se aisló por filtración a vacío y se lavó con etanol (100 ml x 2). El producto se secó in vacuo a 60ºC hasta peso constante, dando 19,4 g (75% de rendimiento) de (S)-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona con 98% de ee. La HPLC quiral (15/85 de EtOH/KH_{2}PO_{4} 20 mM a pH 0,5, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technology, 150 mm x 4,6 mm, 0,4 ml/min, a 240 nm): 25,4 min (isómero S, 98,7%), 29,5 min (isómero R, 1,2%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,47 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,68-3,75 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,07-4,15 (q, 2H), 4,51-4,61 (dd, 1H), 5,84-5,90 (dd, 1H), 6,82-8,77 (m, 6H), 9,46 (s, 1H). ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48.
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5.3. Ejemplo 3 Inhibición de TNF-\alpha Ensayo de TNF-\alpha inducido por LPS en sangre entera humana
La capacidad de los compuestos para inhibir la producción de TNF-\alpha inducida por LPS por la sangre entera humana se midió esencialmente como se describe a continuación para el ensayo de TNF-\alpha inducido por LPS en CMSP humanas, excepto que se usó sangre entera recién extraída en vez de CMSP. (George Muller, et al., 1999, Biooganic & Medicinal Chemistry Letters 9; 1625-1630). IC_{50} de TNF-\alpha inducido por LPS de sangre humana entera - 294 nM.
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Inhibición de TNF-\alpha de suero inducido por LPS en ratón
Se ensayaron compuestos en este modelo de animal según los métodos previamente descritos (Corral et al., 1996, Mol. Med. 2:506-515). Inhibición de TNF-\alpha de suero inducido por LPS en ratón (ED_{50}, mg/kg, p.o.)=0,05.
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Producción de TNF-\alpha inducida por LPS
El lipopolisacárico (LPS) es una endotoxina producida por bacterias gram-negativas tales como E. coli que induce la producción de muchas citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo el TNF-\alpha. En células mononucleadas de sangre periférica (CMSP), el TNF-\alpha producido en respuesta a LPS se deriva de monocitos, que comprenden aproximadamente 5-20% de las CMSP totales. Los compuestos se ensayaron para determinar la capacidad para inhibir la producción de TNF-\alpha inducida por LPS a partir de CMSP como se describe previamente (Muller et al., 1996, J. Med. Chem. 39:3238). Las CMSP de donantes normales se obtuvieron por configuración de densidad Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, EE UU). Las células se cultivaron en RPMI (Life Technologies, Grand Island, NY, EE UU) suplementadas con AB 10%\pmsuero humano (Gemini Bio-products, Woodland, CA, EE UU), 2 mg de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina (Life Technologies).
Se colocaron en placa CMSP (2 x 10^{5} células) en placas de cultivo de tejidos Costar de fondo plano, de 96 pocillos (Corning, NY, EE UU) por triplicado. Las células se estimularon con LPS (Sigma, St. Louis, MO, EE UU) a 100 ng/ml en ausencia o presencia de compuestos. Los compuestos (Celgene Corp., Warren, NJ, EE UU) se disolvieron en DMSO (Sigma) y se hicieron posteriores diluciones en medio de cultivo inmediatamente antes del uso. La concentración en DMSO final en todas las muestras fue 0,25%. Los compuestos se añadieron a las células 1 hora antes de la estimulación con LPS. Las células se incubaron durante 18-20 horas a 37ºC a 5% de CO_{2} y después se recogieron los líquidos sobrenadantes, se diluyeron con medio de cultivo y se ensayaron para determinar los niveles de TNF-\alpha mediante ELISA (Endogen, Boston, MA, EE UU). IC_{50} de TNF-\alpha inducido por LPS = 77 nM.
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Producción de TNF-\alpha inducida por IL-1\beta
Durante el curso de enfermedades inflamatorias, la producción de TNF-\alpha se estimula a menudo mediante la citoquina 1L-1\beta, más bien que por LPS derivado de bacterias. Los compuestos se ensayaron para determinar la capacidad para inhibir la producción de TNF-\alpha inducida por IL-1\beta de CMSP humanas como se describe anteriormente para la producción de TNF-\alpha inducida por LPS, excepto que las CMSP se aislaron de unidades de fuentes de leucocitos (Sera-Tec Biologicals, North Brunswick, NJ, EE UU) por centrifugación sobre Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, EE UU), se colocaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 10^{5} células/pocillo en medio RPMI-1640 (Bio Whittaker, Walkersville, Maryland, EE UU) que contenían suero bovino fetal inactivado 10% por calor (Hyclone), L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina (medio completo), se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 \muM, por duplicado, a una concentración final de DMSO de 0,1% a 37ºC, en una incubadora humidificada a 5% de CO_{2} durante 1 hora, después se estimularon con 50 ng/ml de 1L-1\beta recombinante humano (Endogen) durante 18 horas. IC_{50} de TNF-\alpha inducido por 1L-1\beta = 83 nM.
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5.4. Ejemplo 4 Selectividad de PDE Ensayos con enzima PDE1, 2, 3, 5 y 6
Se ensayó la especificidad de los compuestos para PDE4 probando a una única concentración (10 \muM) frente a PDE1 bovina, PDE2, PDE3 y PDE5 humana de plaquetas humanas (Hidaka and Asano 1976, Biochem. Biophys. Acta 429:485, y Nicholsen et al., 1991 Trends Pharmaco. Sci. 12:19), y PDE6 de segmentos externos de bastoncillos de retina bovina (Baehr et al. 1979, J. Biol. Chem. 254:11669, y Gillespie et al. 1989, Mol. Pharm. 36:773). Los resultados se listan en la Tabla 1.
Ensayo con enzima PDE7
La PDE7 es una PDE selectiva de cAMP expresada principalmente en células T y en músculo esquelético. Las citoquinas derivadas de células T tales como IL-2 e IFN-\gamma son potencialmente regulables por medio de la inhibición de PDE7. Se purificó PDE7 de células T humanas Hut78 mediante cromatografía de intercambio aniónico como se describe previamente (Bloom and Beavo 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:14188-14192). Se ensayaron compuestos frente a la preparación de PDE7 en presencia de cAMP 10 nM como se describe para PDE4 en la Tabla 1 siguiente.
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TABLA 1
2 
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5.5. Ejemplo 5 Inhibición de PDE4 Ensayo con enzima PDE4 (derivada de células U937)
Se purificó la enzima PDE4 de células monocíticas humanas U937 mediante cromatografía de filtración en gel como se describe previamente (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones con fosfodiesterasa se llevaron a cabo en Tris HCl 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, cAMP 1 \muM, [^{3}H]-cAMP 10 nM durante 30 min a 30ºC, terminada por ebullición, tratada con veneno de serpiente a 1 mg/ml, y separada usando resina de intercambio iónico AG-IXS (BioRad) como se describe (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674). Las reacciones consumieron menor que 15% del sustrato disponible. Los resultados se listan en la Tabla 1.
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5.6. Ejemplo 6 Ensayos con células T humanas Producción de IL-2 e IFN-\gamma inducida por EEB
La enterotoxina estafilocócica B (EEB) es un superantígeno derivado de la bacteria gram-positiva Staphylococcus aureus. La EEB proporciona el estímulo fisiológico específico apropiado para las células T que expresan cadenas V\beta del receptor de células T particular. Se aislaron CMSP humanas (que consisten aproximadamente en 50% de células T) de unidades de leucocitos fuentes como se describe anteriormente y se colocaron en placa en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 10^{5} células/pocillo en medio completo, se pretrataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 \muM, por duplicado, a una concentración final de DMSO de 0,1% a 37ºC, en una incubadora humidificada a 5% de CO_{2} durante 1 hora, después se estimularon con 100 ng/ml de EEB (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EE UU) durante 18 horas. Se midieron los niveles de IL-2 e IFN-\gamma mediante ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE UU). IC_{50} de IL-2 = 291 nM; IC_{50} de IFN-\gamma = 46 nM.
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5.7. Ejemplo 7 Ensayos de elevación de cAMP Elevación de cAMP inducida por PGE_{2}
La prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) se une a los receptores de prostanoides en los monocitos, células T y otros leucocitos y, en consecuencia, eleva los niveles intracelulares de cAMP, dando como resultado la inhibición de las respuestas celulares. La combinación de PGE_{2} y un inhibidor de la PDE4 eleva sinérgicamente los niveles de cAMP en estos tipos de células, y la elevación de cAMP en CMSP producida por los inhibidores de la PDE4 en presencia de PGE_{2} es proporcional a la actividad inhibitoria de ese inhibidor de la PDE4. El cAMP intracelular se midió en CMSP humanas como sigue. Se aislaron CMSP como se describe anteriormente y se colocaron en placa en placas de 96 pocillos a 1 x 10^{6} células por pocillo en RPMI-1640. Las células se pretrataron con compuestos a 100, 10, 1, 0,1, 0,01 y 0 \muM en una concentración final de 2% de DMSO, por duplicado, a 37ºC, en una incubadora humidificada a 5% de CO_{2} durante una hora. Las células se estimularon después con PGE_{2} (10 \muM) (Sigma) durante 1 h. Las células se lisaron con HCl, concentración final 0,1 N, para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa y las placas se congelaron a -20ºC. El cAMP producido se midió usando el kit de Inmunoensayo (R&D Systems) de cAMP (pH bajo). La EC_{50} de cAMP de CMSP para el racemato es 3,09 \muM. La EC_{50} de cAMP de CMSP para el Compuesto A es 1,58 \muM
La elevación del cAMP en neutrófilos humanos se midió como sigue. Se separaron CMSP de leucocitos fuente (Sera-Tec Biologicals) por centrifugación sobre Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia). El pelet de eritrocito/célula polimorfonuclear (PMN) resultante se volvió a suspender en Hank's Balanced Salt Solution (Bio Whittaker) y se mezcló con un volumen igual de Dextrano T-500 al 3% (Amersham Pharmacia) en solución salina al 0,9%. Los eritrocitos se dejaron sedimentar durante 20 minutos y las PMN se separaron y centrifugaron a 120 rpm durante 8 minutos a 4ºC. Los eritrocitos restantes se lisaron en solución salina al 0,2% fría durante 30 segundos, y las células se restauraron hasta isotonicidad mediante la adición de un volumen igual de solución salina al 1,6%. Las PMN se centrifugaron a 1200 rpm durante 8 minutos a 4ºC, después se volvieron a suspender en RPMI-1640 y se ensayaron para determinar la elevación de cAMP como se describe para las CMSP anteriormente. Se encontró que las PMN eran aproximadamente neutrófilos 74% CD18/CD11b^{+}, 71% CD16^{+}CD9^{+} por citometría de flujo en un FACSCalibur (Becton Dickinson, San José, CA, EE UU). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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Producción de LTB4 inducida por fMLF
La N-formil-metionina-leucina-fenilalanina (fMLF) es un péptido derivado de bacterias que activa los neutrófilos para desgranularse, migrar y adherirse rápidamente a células endoteliales y liberar leucotrieno LTB4, un producto del metabolismo de ácido araquidónico y él mismo un quimioatrayente de neutrófilos. Los compuestos se ensayaron para determinar la capacidad para bloquear la producción de LTB4 de neutrófilo inducida por fMLF como se describe previamente (Hatzelmann and Schudt 2001, J. Pharm. Exp. Ther. 297:267-279), con las siguientes modificaciones. Los neutrófilos se aislaron como se describe anteriormente y se volvieron a suspender en solución salina tamponada con fosfato sin calcio o magnesio (Bio Whittaker) que contenía HEPES pH 7,2 10 mM, y se colocaron en placa en palcas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a una concentración de 1,7 x 10^{6} células/pocillo. Las muestras se trataron con timerosal 50 \muM (Sigmna)/CaCl_{2} 1 mM/MgCl_{2} 1 mM durante 15 minutos a 37ºC, 5% de CO_{2}, después se trataron con compuestos a 1000, 200, 40, 8, 1,6, 0,32, 0,064 y 0 \muM en una concentración final de DMSO de 0,01%, por duplicado, durante 10 minutos. Los neutrófilos se estimularon con fLMF 1 \muM durante 30 minutos, después se lisaron mediante la adición de metanol (20% de concentración final) y se congelaron en un baño de hielo seco/isopropanol durante 10 minutos. Los lisados se almacenaron a -70ºC hasta que se midió el contenido de LTB4 por ELISA de LTB4 competitivo (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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Producción de IL-8 inducida por Zymosan
El Zyosan A, o la levadura Saccharomyces cerevisiae inertizada térmicamente, se une a la molécula de adhesión Mac-1 sobre la superficie del neutrófilo y pone en funcionamiento la fagocitosis, activación de la célula y producción de IL-8. La producción de IL-8 inducida por Zymosan se midió como se describe previamente (Au et al., 1998, Brit. J. Pharm. 123:1260-1266) con las siguientes modificaciones. Se purificaron neutrófilos humanos como se describe anteriormente, se colocaron en placa en palcas de cultivo de tejidos de 96 pocillos a 3 x 10^{5} células/pocillo en medio completo, se trataron con compuestos a 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0 \muM, por duplicado, en una concentración final de DMSO de 0,1%, durante 1 hora a 37ºC, 5% de CO_{2}. Los neutrófilos se estimularon después con Zymosan A (Sigma) hervido, no opsonizado, a 2,5 x 10^{5} partículas/pocillo durante 18 horas. Se recolectaron los líquidos sobrenadantes y se ensayaron para determinar IL-8 por ELISA (R&D Systems). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Expresión de CD18/CD11b inducida por fMLF
Se midió la expresión de CD18/CD11b (Mac-1) sobre neutrófilos como se describe previamente (Derian et al., 1995, J. Immunol.: 154:308-317) con las siguientes modificaciones. Se aislaron neutrófilos como se describe anteriormente, después se volvieron a suspender en medio completo a 1 x 10^{6} células/ml, se pretrataron con compuestos a 10, 1, 0,1, 0,01 y 0 \muM, por duplicado, a una concentración final de DMSO de 0,1%, durante 10 minutos a 37ºC, 5% de CO_{2}. Las células se estimularon después con fMLF 30 nM durante 30 minutos y después se enfriaron hasta 4ºC. Las células se trataron con IgG de conejo (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, EE UU) (10 \mug/1 x 10^{6} células) para bloquear los receptores de Fe, se tiñeron con CD18-FITC y CD11b-PE (Becton Dickinson), y se analizaron mediante citometría de flujo en un FACSCalibur. La expresión de CD18/CD11b (fluorescencia media) en ausencia de estimulación se restó de todas las muestras para obtener las curvas de inhibición y calcular los_{ }IC_{50}. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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Adhesión a CEVUH inducida por fMLF
Se usaron células endoteliales de vena umbilical humana (CEVUH) como sustrato para la adhesión de neutrófilos como se describe previamente (Derian et al., 1995, J. Immunol.: 154:308-317) con las siguientes modificaciones. Las células CEVUH se obtuvieron de Anthrogenesis (Cedar Knolls, NJ, EE UU), y los neutrófilos no se trataron con citocalasina B. Las células se trataron con compuestos a 10, 1, 0,1, 0,01, 0,001 y 0 \muM, en una concentración final de DMSO de 0,1%, por duplicado, durante 10 minutos, se estimularon con fMLF 500 nM durante 30 minutos, y se lavaron dos veces con PBS antes de medir la fluorescencia en un lector de placas FLX800 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT, EE UU). Los resultados se muestran en la Tabla 2.
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TABLA 2
3 
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5.8. Ejemplo 8 Solubilidad acuosa
Se midieron solubilidades en equilibrio en tampón acuoso a pH 7,4. El tampón a pH 7,4 se preparó ajustando el pH de una solución de NaH_{2}PO_{4} 0,07 M hasta 7,4 con NaOH 10 N. La fuerza iónica de la solución fue 0,15. Al menos 1 mg de polvo se combinó con 1 ml de tampón para hacer una mezcla > 1 mg/kg. Estas muestras se sacudieron durante > 2 horas y se dejaron reposar por la noche a temperatura ambiente. Las muestras se filtraron después a través de un filtro de jeringa de nailon de 0,45 \mum que se saturó primero con la muestra. El filtrado se muestreó dos veces, consecutivamente. El filtrado se ensayó por HPLC frente a patrones preparados en metanol al 50%. El Compuesto A tenía una solubilidad acuosa 3,5 veces mayor que la mezcla racémica. Solubilidad de Compuesto A medida = 0,012 mg/ml; mezcla racémica = 0,0034 mg/ml.
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5.9. Ejemplo 9 Modelo de hurón de neutrofilia de pulmón inducida por LPS
Se ha usado el modelo de hurón consciente para investigar los efectos antiinflamatorio, emético y de comportamiento de los inhibidores de la PDE4 cuando se administran por la ruta oral (p.o.). De estos experimentos se puede determinar un índice terapéutico (IT) para cada inhibidor de la PDE4. El índice terapéutico ha sido calculado dividiendo la dosis umbral para producir episodios eméticos y cambios de comportamiento por la dosis antiinflamatoria (dosis que produce el 50% de inhibición de la neutrofilia inducida por LPS).
Manejo de animales
Hurones macho (Mustela Pulorius Euro, que pesaban 1-2 kg). Los hurones fueron suministrados tanto por Bury Green Farm como por Misay Consultancy. Después del transporte, los animales se dejaron aclimatar en las cámaras de estancia durante un periodo no menor que 7 días. La dieta comprendía comida peletizada C de dieta SDS dada a discreción con comida para gatos Whiskers dada 3 veces por semana. El agua era agua potable de calidad para animales pasteurizada y se cambiaba cada día.
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Dosificación con inhibidor de la PDE4
Los inhibidores de la PDE4 se administraron oralmente (p.o.), a dosis inicialmente de 1-10 g/kg, pero posteriormente hasta 30 mg/kg con el fin de establecer si el IT era 10 o mayor, y/o a dosis menores para establecer la dosis mínima para producir el 50% de inhibición de la neutrofilia. Se mantuvo en ayuno a los hurones por la noche pero se les dejó libre acceso al agua. Los animales fueron dosificados oralmente con vehículo o inhibidor de la PDE4 usando una aguja de dosificación de 15 cm que se pasó por debajo de la parte trasera de la garganta al esófago. Después de la dosificación, se devolvió a los animales a las cajas de estancia equipadas con puertas Perspex para permitir la observación, y se les dio libre acceso al agua. Después de la dosificación, los animales fueron observados constantemente y se registró cualquier emesis o cambio en el comportamiento. Se dejó acceder a los animales a la comida 60-90 minutos después de la dosificación p.o.
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Exposición a LPS
Treinta minutos después de la dosificación p.o. con el compuesto o vehículo testigo, se colocaron los hurones en recipientes Perspex sellados y se expusieron a un aerosol de LPS (100 \mug/ml) durante 10 minutos. Los aerosoles de LPS se generaron mediante un nebulizador (De Vilbiss, EE UU) y éste se dirigió dentro de la cámara de exposición Perspex. Después de un periodo de exposición de 10 minutos, los animales se devolvieron a las cajas de estancia y se les dejó libre acceso al agua y, en una etapa posterior, a la comida. Se continuó la observación durante un periodo de al menos 2,5 horas tras la dosificación p.o. y se registraron los episodios eméticos y los cambios de comportamiento.
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Lavado broncoalveolar
Seis horas después de la exposición a LPS se sacrificaron los animales por sobredosis de pentobarbitona sódica administrada intraperitonealmente. Se insertó una cánula después en la tráquea con tubo de polipropileno y se lavaron los pulmones dos veces con 20 ml de solución salina tamponada con fosfato (STF) con heparina (10 unidades/ml).
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Muestreo de sangre/separación de tejido
Se extrajo una muestra de sangre terminal (10 ml) por punción cardiaca transtorácica. La sangre se centrifugó a 2500 rpm durante 15 minutos y el plasma se separó y almacenó a -20ºC. El cerebro también se separó y congeló a -20ºC para análisis de contenido de compuestos.
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Recuento de células
Las muestras de lavado broncoalveolar (LBA) se centrifugaron a 1500 rpm durante 5 minutos. Se separó el líquido sobrenadante y el pelet de células resultante se volvió a suspender en 1 ml de STF. Se preparó un frotis de células del fluido resuspendido y se tiñó con tintura de Leishmans para permitir el recuento de células diferencial. Se hizo un recuento de células total usando la muestra resuspendida restante. A partir de esto, se determinó el número total de neutrófilos en el LBA.
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Parámetros medidos
1. % de inhibición de neutrofilia pulmonar inducida por LPS.
2. Episodios eméticos - se contó el número de vómitos y náuseas.
3. Cambios de comportamiento - Se anotaron los siguientes efectos de comportamiento: salivación, jadeos, arañazos en la boca, postura aplastada, ataxia, lomo arqueado y marcha hacia atrás. Cualquier cambio de comportamiento fue semicuantificado aplicando una valoración de gravedad (leve, moderado o grave).
4. Se calculó el IT como la mayor dosis encontrada que no producía episodios eméticos dividida por la menor dosis encontrada que inhibía la neutrofilia pulmonar en 50% o más.
El efecto del Compuesto A sobre la neutrofilia inducida por LPS en los pulmones de hurones conscientes se muestra en la Fig. 1.
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Emesis y cambios de comportamiento
Después de la dosificación p.o. de la PDE4, se observaron los hurones durante al menos 2 horas y se registraron los episodios eméticos (vómitos y nauseas) y los cambios de comportamiento.
No se observaron episodios eméticos (náuseas o vómitos) en los hurones pretratados p.o. con el vehículo relevante (acetona/cremofor/agua destilada). En una pequeña proporción de los animales tratados con testigo (7/22), se vieron cambios de comportamiento leves (lamido de labios y marcha hacia atrás).
El Compuesto A (0,1-3 mg/kg, p.o.) no produjo episodios eméticos (náuseas y vómitos). Se observaron algunos cambios de comportamiento (postura aplastada, lamido de labios y marcha hacia atrás) y se clasificaron como leves. A 10 mg/kg en 2/6 hurones, se observaron algunas náuseas pero no emesis marcada junto con salivación y cambios de comportamiento (valorados como leves o moderados). A la dosis más alta ensayada (30 mg/kg) se observó emesis moderada a marcada en 3/4 animales junto con cambios de comportamiento pronunciados. Estos datos se resumen en la Tabla III.
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TABLA III Hurón consciente: Episodios eméticos y cambios de comportamiento después de la administración oral de Compuesto A
4 
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Se observaron los animales hasta 3 horas después de la dosificación. Los números entre paréntesis se refieren al número de animales que respondieron. Los números de animales en cada grupo varían desde 4-22.
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Cálculo del Índice Terapéutico
A partir de estos experimentos, se determinó un índice terapéutico (IT) para cada compuesto dividiendo la dosis umbral para inducir episodios eméticos por el valor de ED_{50} para inhibir la neutrofilia pulmonar. El cálculo del IT se resume en la Tabla IV. El compuesto A tenía un IT de 12, no produciendo episodios eméticos a una dosis antiinflamatoria de 1 mg/kg.
TABLA IV Resumen de las dosis efectivas (ED_{50}) para la inhibición de la neutrofilia pulmonar inducida por LPS y la inducción de emesis y el índice terapéutico derivado de estos valores
5 
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5.10. Ejemplo 10 Cápsula de dosificación de 200 mg
La Tabla V ilustra una formulación de carga y una formulación de dosificación única para una unidad de dosis única de Compuesto A de 200 mg, es decir, alrededor de 40 por ciento en peso, en una cápsula de tamaño nº 0.
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TABLA V Formulación para una cápsula de 200 mg
6 
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Los componentes de almidón de maíz pregelatinizado (SPRESS B-820) y Compuesto A se pasan a través de un tamiz de 710 \mum y después se cargan en un Diffusion Mixer con una inserción deflectora y se mezclan durante 15 minutos. El estearato magnésico se pasa a través de un tamiz de 210 \mum y se añade al Diffusion Mixer. La mezcla se encapsula después en una cápsula de tamaño nº 0, 500 mg por cápsula (tamaño de la carga 8400 cápsulas) usando una máquina de llenado de cápsulas tipo Dosator.
\newpage
5.11. Ejemplo 11 Forma de dosificación oral de 100 mg
La Tabla VI ilustra una formulación de carga y una formulación de unidad de dosis única que contiene 100 mg de Compuesto A.
TABLA VI Formulación para un comprimido de 100 mg
7
Los componentes celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y Compuesto A se pasan a través de un tamiz de malla nº 30 (alrededor de 430 \mum hasta alrededor de 655 \mum). El tensioactivo Pluronic F-68® (fabricado por JRH Biosciences, Inc. de Lenexa, KS) se pasa a través de un tamiz de malla nº 20 (alrededor de 457 \mum hasta alrededor de 1041 \mum). El tensioactivo Pluronic F-68® y 0,5 kg de croscarmelosa sódica se cargan en un mezclador de volteo de cámaras gemelas de 15,1 l. y se mezclan durante alrededor de 5 minutos. La mezcla se transfiere después a un mezclador de volteo de cámaras gemelas de 84,96 litros donde se añade y mezcla la celulosa microcristalina durante alrededor de 5 minutos. La talidomida se añade y mezcla durante 25 minutos adicionales. Esta mezcla previa se pasa a través de un compactador de rodillo con un molino de martillos unido a la descarga del compactador de rodillo y se lleva de vuelta al mezclador de volteo. La croscarmelosa sólida y el estearato magnésico residuales se añaden al mezclador de volteo y se mezclan durante alrededor de 3 minutos. La mezcla final se comprime en una prensa de comprimidos rotatoria con 250 mg por comprimido (tamaño de la carga 200.000 comprimidos).
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5.12. Ejemplo 12 Forma de dosificación en aerosol
Se prepara un concentrado combinando el Compuesto A y una porción de 12,6 kg de tricloromonofluormetano en un recipiente de acero inoxidable sellado equipado con un mezclador de alto cizallamiento. La mezcla se lleva a cabo durante alrededor de 20 minutos. La suspensión a granel se prepara después en un recipiente sellado combinando el concentrado con el resto de los propulsores en un depósito de producto a granel que está a temperatura controlada de 21 hasta 27ºC y presión controlada a 2,8 hasta 4,8 bar. Se preparan recipientes de aerosol de 17 ml que tienen una válvula dosificadora que está diseñada para proporcionar 100 inhalaciones de la composición de la invención. Cada recipiente está provisto con lo siguiente:
8

Claims (5)

1. Uso de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para uso para tratar psoriasis, en el que el medicamento se prepara para administración oral.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento es un comprimido o cápsula.
3. (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable, para uso para tratar psoriasis por administración oral.
4. Una composición farmacéutica para uso para tratar psoriasis que comprende (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona estereoméricamente pura, o un polimorfo, sal, solvato o hidrato de la misma farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica se prepara para administración oral.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicha composición farmacéutica es un comprimido o cápsula.
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